JP2018154573A - プロテオグリカン含有易崩壊性錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】プロテオグリカンを含有する易崩壊性錠剤の提供。【解決手段】６〜１０質量％のプロテオグリカンにソルビトール等の糖アルコール、炭酸塩又は炭酸水素塩等の発泡成分と有機酸等の酸成分及びデンプン、加工デンプン、セルロース、セルロース誘導体等の崩壊剤を含み、日本薬局方に基づいて試験するとき、錠剤を構成する素錠の崩壊時間が３０分を超えない易崩壊性錠剤。【選択図】なし

Description

本発明は、プロテオグリカン含有易崩壊性錠剤に関する。

プロテオグリカンは、一定の結合様式を持った分子の総称で、コアタンパク質のアミノ酸であるセリンと糖質のキシロース←ガラクトース←ガラクトース←グルクロン酸が結合しコンドロイチン硫酸などの２糖単位で連続する多糖体が結合した化合物である。
プロテオグリカンは、重要な生体成分であり、主要な各種臓器、脳、皮膚を始めとした体全体の組織中の細胞外マトリックスや細胞表面に存在するほか、関節軟骨の主成分としても存在している。さらにプロテオグリカンは、組織形成や伝達物質としての役割など、組織維持修復に関係する成分でもある。また、プロテオグリカンは、コラーゲンやヒアルロン酸とマトリックスを作ることで身体組織や皮膚組織を維持している。
各組織のプロテオグリカンは、その組織細胞で合成される。
構造上のプロテオグリカンの定義は、コアタンパクを持ち、４０万ダルトン以上の高分子であり、少なくても１つ以上の末端活性部位を保有していることである。プロテオグリカンは、いくつかのグリコサミノグリカンから成り立っており、そのグリコサミノグリカンの例はアグリカンやバーシカン等を含み、スモールロイシンリッチプロテオグリカンはデコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ルミカン等を含むことが知られている。

近年、鮭などの軟骨組織から効率よくプロテオグリカンを抽出精製する技術が開発され、食品や医薬品、化粧品の原料として供給されている（特許文献１〜３参照）。
プロテオグリカンの用途として、抗炎症作用を有するグルコサミン化合物の効果増強（特許文献４）、アスコルビン酸の経時的安定性を保つための用途（特許文献５）、皮膚バリア機能増強（特許文献６）、関節機能改善（特許文献７）など様々な用途が提案されている。
プロテオグリカンを経口で投与する場合、種々の賦形剤を配合し、錠剤とすることが一般的に採用される。

特開２００２−６９０９７号公報 特開２０１２−２０１６１４号公報 国際公開第２０１１／００７８８５号 特開２０１６−８８８７０号公報 特開２０１４−１４３７２号公報 特開２０１７−７９６６号公報 特開２０１７−１４１６４号公報

本発明者は、プロテオグリカンを高濃度に含有する錠剤を設計し、種々の試験に供したところ、プロテオグリカン特有の問題に直面した。すなわち、プロテオグリカンは上記したように複雑な高分子構造を有する生体成分であるため、水と反応して強固なゲルを形成し、このゲルが水に溶解あるいは分散しない。このために、これを高配合した錠剤は、品質管理上に必要な崩壊性に劣ることが判明した。また保存中に水と反応して、崩壊性を失うことが判明した。特にプロテオグリカンを６質量％以上配合すると、日本薬局方に定める試験法に則って試験したところ、錠剤として好ましい崩壊性を有しない。本発明はこのような問題点を解決するためになされたものである。
すなわち、本発明は、プロテオグリカンを含有する易崩壊性錠剤を提供することを課題とする。
また本発明は、プロテオグリカンを高含有する錠剤であって、３０分以内に崩壊する易崩壊性錠剤を提供することを課題とする。

本発明の主な構成は以下の通りである。
（１）プロテオグリカン、糖アルコール、発泡成分と酸成分及び崩壊剤を含有する易崩壊性錠剤。
（２）プロテオグリカンを６〜１０質量％含有する（１）記載の錠剤。
（３）糖アルコールがソルビトールである（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）酸成分が有機酸、発泡成分が炭酸塩又は炭酸水素塩である（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）崩壊剤がデンプン、加工デンプン、セルロース、セルロース誘導体から選択されるいずれか１以上の物質である（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）日本薬局方に基づいて試験するとき、錠剤を構成する素錠の崩壊時間が３０分を超えない（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。

本発明により、プロテオグリカンを主成分とする易崩壊性錠剤を得ることができる。

本発明は、プロテオグリカンを主成分として含有する易崩壊性錠剤に関する。
本発明の錠剤の構成と成分について説明する。
本発明でいう易崩壊性錠剤とは、日本薬局方で定める素錠の崩壊性試験を行うとき３０分を超えずに崩壊する錠剤をいう。
本発明の錠剤は、主成分としてプロテオグリカンを高含有している。プロテオグリカンの含有量は、４質量％以上であり、好ましくは６〜１０質量％を含有する。
プロテオグリカンは、魚類や哺乳動物の軟骨から抽出されたものであればどのような由来であっても使用可能である。また、特許文献１〜３に記載の方法で抽出して得ることができる。また、食品又はサプリメント原料として市販されているものであれば、本発明に使用できる。
市販されている原料用プロテオグリカンとして株式会社アンチエイジング・プロ[商品名：ＳＣＰコンプレックス−ＬＳ]（鮭鼻軟骨由来の高分子プロテオグリカン３０％含有物）、[商品名：プロテオグリカン−ＬＳ]（鮭鼻軟骨由来の分子量１２０万ダルトンの非変性プロテオグリカン９０％以上含有物）、メディエンス株式会社 [商品名：プロテオグリカンＥ]（イカ頭部軟骨抽出物プロテオグリカン８５％含有物）、一丸ファルコス株式会社 [商品名：プロテオグリカンＦ]、バイオマテックジャパン株式会社 [商品名：ナチュラルプロテオグリカン]（鮭鼻軟骨由来プロテオグリカン８０％含有物）、日本薬品株式会社 [商品名：プロテオグリカン複合体８０]（プロテオグリカン４０％含有物）を例示することができる。

本発明においては、前記含有量のプロテオグリカンの錠剤に速やかな崩壊性を付与するために必須の構成成分として、糖アルコール、崩壊剤、発泡成分及び酸成分を配合させなければならない。
糖アルコールは、口腔内で溶解すると冷涼感を与えるため、口腔内崩壊錠に配合される。本発明において、糖アルコールは、食品や医薬品に使用されるものであればどのようなものでもよい。代表的な糖アルコールとしてキシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトールを例示できる。これらの糖アルコールの中でもソルビトールが特に好ましい。４〜６炭糖アルコールは一般的に親水性が強く、錠剤に速やかに水が浸透し、錠剤の崩壊を促進する。糖アルコールは、錠剤中に５〜２５質量％、好ましくは１０〜１５質量％配合する。しかし糖アルコールの配合だけでは所望する崩壊性を、プロテオグリカンを含有する錠剤に付与することができない。

崩壊剤は、錠剤の崩壊剤として使用されているものであれば本発明に使用可能である。デンプン類、加工デンプン類、デキストリン、セルロース、セルロース誘導体等が好ましく使用可能である。なかでもデンプン類がより好ましく、アミロペクチン含有量の高いもち米デンプン（ワキシーライススターチ）やモチトウモロコシデンプン（ワキシーコーンスターチ）が特に好ましい。アミロペクチン含有量の高いワキシースターチを加工した口腔内速崩壊錠用の崩壊剤として販売されているワキシーコーンスターチの球状成型物であるエフメルトＦ１（富士化学工業株式会社製）を使用してもよい。エフメルトと同等の組成の崩壊剤は特開２０１６−１７４６１６号にしたがって調製することができる。
崩壊剤は、５〜３５質量％、好ましくは１０〜２５質量％を配合する。
なお、本発明においては、崩壊剤の配合だけではプロテオグリカンを含有する錠剤に所望する崩壊性を付与することはできない。必ず糖アルコール、発泡成分と酸成分が共存することが必要である。

本発明でいう、発泡成分とは酸性条件下で二酸化炭素ガスを発生させる化合物をいう。このような化合物として、製剤上で用いられるものとして炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを例示できる。またホタテ貝殻の粉末であるホタテ末を使用してもよい。なかでもホタテ末は錠剤に好ましい崩壊性を付与できる。ホタテ末はホタテカルシウムとも呼ばれている。ホタテ末の一般的製法は、ホタテ貝殻を選別、粗砕、篩別した後、例えば２００℃で乾熱殺菌し、所定の粒度になるように粉砕して製造される。
本発明にあっては、発泡成分として５〜２０質量％、好ましくは５〜１７質量％、特に好ましくは９〜１３質量％配合する。発泡剤は、次に述べる酸成分が溶解すると酸性溶液となり、この酸性溶液と反応して炭酸ガスを発生させ、内部から発生するガス圧によって錠剤の崩壊を促進する。

酸成分は、上記のとおり水に溶解して酸性溶液となって発泡剤から炭酸ガスを発生させる。食用可能な有機酸又は有機酸塩であればどのようなものであっても使用可能である。なかでも、クエン酸又はクエン酸ナトリウムが好ましい。
本発明にあっては、２〜１０質量％、好ましくは３〜９質量％、特に好ましくは５〜７質量％配合する。
なお、酸成分と発泡成分を含む錠剤としては、いわゆる発泡錠が公知である。しかし単なる発泡錠の形態では、下記に説明する試験例のとおりプロテオグリカンを含む錠剤においては、必要な崩壊性を有しない。

本発明の錠剤には、必要によっては、生理活性成分やビタミン類、ミネラル類を配合することができる。生理活性成分としては、ヒアルロン酸やコラーゲンなどの高分子化合物、グルコサミン等の消炎作用を有する化合物等を配合することができる。
また ビタミン類としては、例えば、アスタキサンチン、ビタミンＡ、β−カロチン、ルテイン、ゼアキサンチン等のカロチノイド類、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸セトチアミン等のビタミンＢ１もしくはその誘導体又はそれらの塩、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酪酸リボフラビン等のビタミンＢ２もしくはその誘導体又はそれらの塩、アスコルビン酸やアスコルビン酸グルコシド、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル等のビタミンＣ誘導体、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ類等が挙げられる。
ミネラル類としては、前記の炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウムに加えて、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなどのカルシウム塩、さらにはピロリン酸第一鉄、酸化マグネシウム、硫酸亜鉛及び乳清ミネラルなどの金属塩や含有物を添加することもできる。
さらに本発明の錠剤を製造するに当たり、錠剤の崩壊性を損なわないものであれば、錠剤成型に必要な各種賦形剤や滑沢剤、結着剤（結合剤）、流動化剤、甘味剤、着色剤等を配合することができる。またコーティングを行い、コーティング錠や被覆錠とすることも可能である。

本発明の錠剤は、必要な成分を秤量し、粉混合し、打錠成型装置を用いて打錠するか、あるいは粉混合後に水又はアルコールをバインダーとして造粒し、この造粒物を打錠成型して製造することができる。

以下に実施例・比較例及びそれを用いた試験例を示し、本発明を具体的に説明する。
１．錠剤の基本設計と製造、並びに錠剤の硬度、摩損度、崩壊性試験
下記の表１の組成で錠剤を調製した。この錠剤は、胃内で溶解することを前提とし、６０分以内で崩壊するように考慮した。また錠剤の直径（φ）８ｍｍ、１２Ｒ、２００ｍｇ／錠を基本設計とした。

表１の組成の原料を秤量し常法により混合粉末とした。この混合粉末を、単発打錠機（岡田精工社製）を用い、１０００ｋｇｆの打錠圧で成型した。この錠剤中にはプロテオグリカンを８質量％含有している。得られた錠剤（素錠）を製造直後、及びアルミ袋で密封し５０℃のインキュベータ中で１週間放置した（２５℃４．５か月相当）錠剤を、それぞれ硬度、摩損度、崩壊性を測定した。硬度及び崩壊性は、日本薬局方に定める試験法（ディスクを使用しない）に従って測定した。また錠剤の摩損度は、日本薬局方に参考情報として記載された方法にしたがって測定した。

２．錠剤の硬度・摩損度・崩壊性
錠剤の硬度・摩損度・崩壊性試験結果
それぞれの試験結果を下記の表２に示す。

錠剤は、硬度及び摩損度は必要な条件を満たしていた。しかし、崩壊性は局方試験の定める条件（素錠では３０分）を経過しても崩壊しなかった。すなわち、錠剤に崩壊性成分として配合されるカルボキシメチルセルロースカルシウムの配合では、所望するような３０分以内の易崩壊性を達成できなかった。

３．糖アルコール、崩壊剤、酸成分、発泡剤（酸成分と発泡成分）の添加が崩壊性に及ぼす効果試験
糖アルコールとしてソルビトール又はエリスリトール、崩壊剤としてワキシーコーンスターチ、発泡剤（酸成分としてクエン酸、発泡成分としてホタテ末（炭酸カルシウム））を用い、それぞれの成分の単独又は併用による錠剤（素錠）の崩壊性に及ぼす効果を評価した。
試験組成は、下記の表３のとおりである。また錠剤の製造条件及び試験項目と測定条件は１と同様とした。なお５０℃の保存試験は、実際の使用条件を想定した過酷試験の保存期間である７日間（１週間）とした。

４．結果
試験結果を表４に示す。

各成分の単独配合（試験例１〜３）では、打錠直後の崩壊性はコーティング錠剤の条件である６０分以内であったが、素錠錠剤の条件である３０分以内に崩壊しなかった。５０℃１週間保存した錠剤はいずれもコーティング錠剤の条件である６０分以内に崩壊しなかった。
また試験例４（崩壊剤と糖アルコール）、試験例５（糖アルコールと発泡成分及び酸成分）の組み合わせでも同様の結果であった。
一方、試験例７、試験例８のように崩壊剤、糖アルコール、発泡成分・酸成分を含む場合、５０℃７週間保存した錠剤であっても３０分以内に崩壊する。
以上の試験結果から、プロテオグリカンを主成分として含有する錠剤は、保存中に崩壊性を失うことが判明した。
また、プロテオグリカン含有錠剤（素錠、即ち、コーティングを施していない錠剤）の崩壊時間を３０分以内とするためには、錠剤中に崩壊剤、糖アルコール、発泡成分・酸成分を配合する必要があることが判明した。

Claims (6)

1. プロテオグリカン、糖アルコール、発泡成分と酸成分及び崩壊剤を含有する易崩壊性錠剤。
2. プロテオグリカンを６〜１０質量％含有する請求項１記載の錠剤。
3. 糖アルコールがソルビトールである請求項１又は２に記載の錠剤。
4. 酸成分が有機酸、発泡成分が炭酸塩又は炭酸水素塩である請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
5. 崩壊剤がデンプン、加工デンプン、セルロース、セルロース誘導体から選択されるいずれか１以上の物質である請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
6. 日本薬局方に基づいて試験するとき、錠剤を構成する素錠の崩壊時間が３０分を超えない請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。