JP2018095631A - フェノール誘導体製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 高収率、高純度、かつ悪臭を伴うことのない、エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体からフェノール誘導体を製造する方法を提供する。
【解決手段】 エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体からフェノール誘導体を製造する際に、炭素数が１０から２０である直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩を用いることにより、前記課題を解決する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体からフェノール誘導体を製造する方法であって、炭素数が１０から２０である直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩を用いることによって、高収率、高純度であり、かつ悪臭を伴うことなく製造する方法に関するものである。

各種フェノール誘導体は、医薬品や農薬等における中間体として有用であり、これらの分野で広く利用されている。このフェノール性水酸基は反応性の高い官能基であるため、各種置換基の導入や各種反応を行う際に、反応性の低い官能基（保護基）に変換されることが多い。この保護基は必要な反応が終了した後、脱保護反応を行うことでフェノール誘導体としている。このフェノール性水酸基の保護基としては、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等が利用されているが、試薬の取り扱い易さや価格の面からメチル基が多用され、メトキシフェニル誘導体として各種反応に供されている。

このメチル基の脱保護反応試薬としては、三臭化ホウ素や塩化アルミニウムなどのルイス酸が用いられている。特許文献１では、塩化アルミニウムを用いた反応が報告されている。しかしながら、エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体に対して、これらルイス酸を用いると、脱保護のみならず官能基のエーテル結合の開裂を伴う副反応が進行するため、目的とするフェノール誘導体を高収率、高純度で得ることができないことが問題となっていた。

この対策のために、低分子チオールのアルカリ金属塩が脱保護反応試薬として用いられている。この試薬はメトキシフェニル誘導体のメチル基に対して選択的に反応するため、目的とするエーテル官能基を有するフェノール誘導体を高収率、高純度で得ることができる。特許文献２では、エタンチオールおよび水素化ナトリウムを用いた反応が報告されている。しかしながら、低分子チオールに由来する強烈な悪臭（ガス漏れ臭）が発生するため、反応操作時における臭いの閉じ込めのため特殊な設備や対応が必要であり、さらに廃液や設備などの消臭操作が必要であることが問題となっていた。

特開平９−２５５６１２号公報 特許第４５６７１０７号公報

医薬品や農薬等の製造分野において、中間体として有用であるフェノール誘導体の効率のよい製造方法が求められている。そこで本発明の目的は、高収率、高純度であり、かつ悪臭を伴うことない、フェノール誘導体の製造方法を提供することである。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を行なった結果、エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体からフェノール誘導体を製造する際に、炭素数が１０から２０である直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩を用いることにより、高収率、高純度であり、かつ悪臭を伴うことなく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は以下のとおりである。
（１）炭素数が１０から２０である直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩の存在下で、一般式（Ｉ）

で表されるエーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体（式中、Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基である。また、Ｒ^１、Ｒ^２は一体となり、環状エーテルを形成することもできる。Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアリール基である。）を、脱メチル化することを特徴とする、一般式（ＩＩ）

で表されるフェノール誘導体（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３と同じである。）の製造方法。
（２）エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体が、一般式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^３と同じである。Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基である。）で表され、
フェノール誘導体が、一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^３と同じである。Ｒ^４およびＲ^５は、前記一般式（ＩＩＩ）のＲ^４およびＲ^５と同じである。）で表される、
（１）に記載のフェノール誘導体の製造方法。
（３）エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体が、一般式（Ｖ）

（式中、Ｒ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^３と同じである。）で表され、
フェノール誘導体が、一般式（ＶＩ）

（式中、Ｒ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^３と同じである。）で表される、
（１）に記載のフェノール誘導体の製造方法。

以下、本発明を詳細に説明する。

置換基のアルキル基としては、炭素数１〜２０個の直鎖状、分枝鎖状、または環状のアルキル基をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコサニル等の直鎖の基、又はこれらのアルキル基が適宜分枝状に結合した基（例えばｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等）、又は環状になった基（例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等の単環やビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、アダマンチル等の複環）を例示することができる。これらのアルキル基は、さらに置換基を有していてもよく、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基、ハロゲン原子等が置換していてもよい。

アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル基等の炭素数６〜２０個の芳香族炭化水素基、および、フリル、チエニル、ピリジル基等のように環内に１〜５個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有するヘテロアリール基等を挙げることができる。

ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素等が例示できる。

またＲ^１、Ｒ^２が一体となった環状エーテルとしては、例えばジヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロオキセピン等をあげることができる。

本発明で用いる直鎖脂肪族チオールは、炭素数が１０から２０であることを特徴とする。炭素数が１０未満の直鎖脂肪族チオールは揮発性が高くなるので異臭が発生しやすく、炭素数が２０を超えた直鎖脂肪族チオールは室温で固体となってしまい、フェノール誘導体の精製上、取扱いが困難となるためである。炭素数が１０から２０である直鎖脂肪族チオールとしては、１−デカンチオール、１−ウンデカンチオール、１−ドデカンチオール、１−トリデカンチオール、１−テトラデカンチオール、１−ペンタデカンチオール、１−ヘキサデカンチオール、１−ヘプタデカンチオール、１−オクタデカンチオール、１−ノナデカンチオール、１−エイコサンチオールを挙げることができる。

本発明の直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩を用いることができる。直鎖脂肪族チオールと水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシリチウム、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等と反応させることにより直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩を得ることができる。この直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩は、精製して反応に用いてもよく、精製せずに反応に用いてもよい。

本発明の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒等を用いることができる。なお、反応は１００℃〜１５０℃で行うことが好ましい。

本発明のフェノール誘導体の製造方法は、高収率、高純度、かつ悪臭を伴うことなく製造できるため、エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体からフェノール誘導体を効率よく製造できる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は本実施例により限定されるものではない。

４−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランは特許第４５６７１０７号公報記載の方法にて合成した。

（実施例１）
室温にて、ｔ−ブトキシカリウム ４．３０ｇ（３８．３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ５０ｍＬに投入した。この液に１−ドデカンチオール ７．８０ｇ（３８．５４ｍｍｏｌ）を添加して室温にて３０分撹拌し、１−ドデカンチオール カリウム塩を得た。この反応溶液に４−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン ５．００ｇ（１９．２０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルホルムアミド ２５ｍＬを添加し、１１０℃にして３時間加熱した。この反応溶液に飽和食塩水 １００ｍＬを加え、酢酸エチル １００ｍＬにて抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥した後に濃縮を行い、微黄色油状物を得た。この微黄色油状物をシリカゲルカラムにて精製し、４−ｔ−ブチル−５−（３−ヒドロキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランを白色結晶４．５６ｇ、収率９６．４％で得た。なお、この反応の全工程を通じて悪臭は発生しなかったので、特別な消臭操作を必要としなかった。

（実施例２）
室温にて、ｔ−ブトキシカリウム ４．３０ｇ（３８．３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ５０ｍＬに投入した。この液に１−デカンチオール ６．７２ｇ（３８．５４ｍｍｏｌ）を添加して室温にて３０分撹拌し、１−デカンチオール カリウム塩を得た。この反応溶液に４−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン ５．００ｇ（１９．２０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルホルムアミド ２５ｍＬを添加し、１１０℃にして３時間加熱した。この反応溶液に飽和食塩水 １００ｍＬを加え、酢酸エチル １００ｍＬにて抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥した後に濃縮を行い、微黄色油状物を得た。この微黄色油状物をシリカゲルカラムにて精製し、４−ｔ−ブチル−５−（３−ヒドロキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランを白色結晶４．５３ｇ、収率９５．８％で得た。なお、この反応の全工程を通じて悪臭は発生しなかったので、特別な消臭操作を必要としなかった。

（実施例３）
室温にて、ｔ−ブトキシカリウム ４．３０ｇ（３８．３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ２５ｍＬに投入した。この液に１−エイコサンチオール １２．１２ｇ（３８．５４ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルホルムアミド ２５ｍＬを添加して室温にて３０分撹拌し、１−エイコサンチオール カリウム塩を得た。この反応溶液に４−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン ５．００ｇ（１９．２０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルホルムアミド ２５ｍＬを添加し、１１０℃にして３時間加熱した。この反応溶液に飽和食塩水 １００ｍＬを加え、酢酸エチル １００ｍＬにて抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥した後に濃縮を行い、微黄色油状物を得た。この微黄色油状物をシリカゲルカラムにて精製し、４−ｔ−ブチル−５−（３−ヒドロキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランを白色結晶４．５４ｇ、収率９６．０％で得た。なお、この反応の全工程を通じて悪臭は発生しなかったので、特別な消臭操作を必要としなかった。

（比較例１）
室温にて、水素化ナトリウム（６０％油性） １．７２ｇ（４３．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ５０ｍＬに投入した。この液にエタンチオール ２．８１ｇ（４５．２３ｍｍｏｌ）を添加して室温にて３０分撹拌し、エタンチオール ナトリウム塩を得た。この反応溶液に４−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン ５．００ｇ（１９．２０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルホルムアミド ２５ｍＬを添加し、１５０℃にして３時間加熱した。この反応溶液に飽和食塩水 １００ｍＬを加え、酢酸エチル １００ｍＬにて抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥した後に濃縮を行い、微黄色油状物を得た。この微黄色油状物をシリカゲルカラムにて精製し、４−ｔ−ブチル−５−（３−ヒドロキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランを白色結晶４．４１ｇ、収率９３．２％で得た。なお、エタンチオールに由来する強烈な悪臭（ガス漏れ臭）が発生し、反応、抽出、濃縮および精製時の臭いの閉じ込め対応が必要であった。また、廃液の消臭処理に３００ｍＬ、器具の消臭処理に１，０００ｍＬの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素（Ｃｌ）：５．０＋％）が必要であった。

（比較例２）
室温にて、１−ブタンチオール ナトリウム塩 ４．９５ｇ（４４．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ５０ｍＬに投入した。この液に４−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン ５．００ｇ（１９．２０ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルホルムアミド ２５ｍＬを添加し、１５０℃にして３時間加熱した。この反応溶液に飽和食塩水 １００ｍＬを加え、酢酸エチル １００ｍＬにて抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥した後に濃縮を行い、微黄色油状物を得た。この微黄色油状物をシリカゲルカラムにて精製し、４−ｔ−ブチル−５−（３−ヒドロキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランを白色結晶３．９０ｇ、収率８２．５％で得た。なお、１−ブタンチオール ナトリウム塩に由来する強烈な悪臭（ガス漏れ臭）が発生し、反応、抽出、濃縮および精製時の臭いの閉じ込め対応が必要であった。また、廃液の消臭処理に３００ｍＬ、器具の消臭処理に１，０００ｍＬの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素（Ｃｌ）：５．０＋％）が必要であった。

（比較例３）
ジクロロメタン ３５ｍＬに４−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン ５．００ｇ（１９．２０ｍｍｏｌ）を溶解させ、５℃に冷却した。この液に三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液）３０ｍＬ（３０．００ｍｍｏｌ）を添加し、５℃にして３時間撹拌した。この反応溶液に飽和食塩水１００ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬにて抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥した後に濃縮を行い、こげ茶色油状物を得た。このこげ茶色油状物をシリカゲルカラムにて精製し、４−ｔ−ブチル−５−（３−ヒドロキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランを微茶色粉末１．９７ｇ、収率４１．６％で得た。なお、ヘキサンと酢酸エチルを用いた再結晶を行ったが、微茶色粉末のままであり、白色結晶を得ることはできなかった。

（比較例４）
室温にて、塩化アルミニウム（無水） ６．９１ｇ（５１．８３ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン １５ｍＬに投入した。この液に４−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン ５．００ｇ（１９．２０ｍｍｏｌ）を溶解させたクロロベンゼン ２５ｍＬを添加し、７５℃にして３時間加熱した。この反応溶液に飽和食塩水１００ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬにて抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥した後に濃縮を行い、こげ茶色油状物を得た。このこげ茶色油状物をシリカゲルカラムにて精製し、４−ｔ−ブチル−５−（３−ヒドロキシ）フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランを黄色油状物１．０３ｇ、収率２１．８％で得た。なお、ヘキサンと酢酸エチルを用いた再結晶を行ったが、黄色油状物のままであり、白色結晶を得ることはできなかった。

実施例１から３、比較例１から４の結果を表１に示す。

実施例１から３においては、収率９５．５％以上、形状は白色結晶であり、高収率、高純度、かつ悪臭を伴うことのなく目的物を得ることができた。それに対して低分子チオールのアルカリ金属塩を用いた比較例１および２では、収率８０％以上、形状は白色結晶と高収率、高純度であったが、低分子チオールに由来する強烈なガス漏れ臭が発生したため、臭気対策に多大な労力を要した。また、ルイス酸である三臭化ホウ素を用いた比較例３では収率４１．６％であり、シリカゲルカラム精製と再結晶操作の実施後も、形状は微茶色粉末であり、高収率、高純度に目的物を得ることができなかった。別のルイス酸である塩化アルミニウム（無水）を用いた比較例４では収率２１．８％であり、シリカゲルカラム精製と再結晶操作の実施後も、形状は黄色油状物であり、比較例３よりも悪化する結果となった。

表１から明らかなように、炭素数が１０から２０である直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩を用いる製法は、高収率、高純度、かつ悪臭を伴うことが無い、優れたエーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体からフェノール誘導体を製造する方法である。

Claims (3)

1. 炭素数が１０から２０である直鎖脂肪族チオールのアルカリ金属塩の存在下で、一般式（Ｉ）
   

   

   で表されるエーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体（式中、Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基である。また、Ｒ^１、Ｒ^２は一体となり、環状エーテルを形成することもできる。Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアリール基である。）を、
   脱メチル化することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
   

   

   で表されるフェノール誘導体（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３と同じである。）の製造方法。
2. エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体が、一般式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^３と同じである。Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基である。）で表され、
   フェノール誘導体が、一般式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^３と同じである。Ｒ^４およびＲ^５は、前記一般式（ＩＩＩ）のＲ^４およびＲ^５と同じである。）で表される、
   請求項１に記載のフェノール誘導体の製造方法。
3. エーテル官能基を有するメトキシフェニル誘導体が、一般式（Ｖ）
   

   

   （式中、Ｒ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^３と同じである。）で表され、
   フェノール誘導体が、一般式（ＶＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^３は、前記一般式（Ｉ）のＲ^３と同じである。）で表される、
   請求項１に記載のフェノール誘導体の製造方法。