JP2017531678A - Ｎｉｋ阻害剤としての新規のピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、哺乳動物の治療または予防に有用な医薬品、特に、癌、炎症性疾患、代謝異常および自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−また、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製する方法、ならびに、そのような化合物または医薬組成物の、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の予防または治療のための使用に関する。

Description

本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製する方法、ならびに、そのような化合物および医薬組成物の、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の予防または治療のための使用に関する。

本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌および炎症性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、アポトーシス、および発癌に関係する各種遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化反応およびタンパク質分解を含む連続事象により厳密に制御されるシグナル伝達経路である。ＮＩＫはＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。古典的および非古典的の２つのＮＦ−κＢシグナル伝達経路がある。ＮＩＫは両方で役割を有するが、ＩＫＫαをリン酸化する非古典的シグナル伝達経路では不可欠なものであり、ｐ１００を部分タンパク質分解し、ｐ５２を遊離させる。これは、その後、ＲｅｌＢとヘテロ二量体化し、核内に移動し、遺伝子を発現させる。非古典的経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンフォトキシンβ受容体リガンド、およびＴＮＦ関連のアポトーシスの弱い誘導因子（ＴＷＥＡＫ）などの少数のリガンドのみによって活性化され、これらのリガンドによる経路の活性化にＮＩＫが必要であることが示されている。その重要な役割のために、ＮＩＫの発現は厳密に調節されている。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質濃度は非常に低い。これは、ユビキチンリガーゼであって、ＮＩＫ分解作用を有する、ある範囲のＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）とＮＩＫタンパク質との相互作用のためである。非古典的経路がリガンドによって刺激されると、活性化された受容体がＴＲＡＦを得ようとし、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を解離させ、それによりＮＩＫ濃度が増加すると考えられている。（Ｔｈｕ ａｎｄ Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆ．Ｒ．２０１０，２１，２１３−２２６）

癌細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路をブロックすることにより、細胞の増殖を停止させ、死に至らしめ、他の抗癌治療作用に対する感受性を高められることが、研究により明らかとなった。悪性血液疾患および固形腫瘍の両方の発症におけるＮＩＫの役割が明らかとなった。

多発性骨髄腫では、古典的および非古典的経路の関与につながる多様な遺伝子異常により、ＮＦ−κＢ経路が調製不全となる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００７，１２，１１５−１３０；Ｋｅａｔｓ ｅｔ ａｌ．ｉｂｉｄ ２００７，１２，１３１−１４４；Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０，１１５，３５４１−３５５２）。骨髄腫患者のサンプルは、しばしばＮＩＫ活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、（ＴＲＡＦ結合ドメインが喪失したＮＩＫタンパク質を生じさせる）転座、（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）突然変異、またはＴＲＡＦ機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がＮＩＫに依存しており、ＮＩＫ活性能がｓｈＲＮＡまたは化合物阻害によって低下するなら、これらの細胞株では、ＮＦ−κＢシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示した（Ａｎｎｕｚｉａｔａ ２００７）。

同様に、ＴＲＡＦの突然変異およびＮＩＫ濃度の上昇もまた、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者からのサンプルで見られた。ＨＬ患者由来の細胞株の再度の増殖は、ｓｈＲＮＡおよび化合物によるＮＩＫ機能の阻害を受けやすい（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｒｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｐａｐｅｒ，２０１２，ＤＯＩ １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。

ＮＩＫ濃度は、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞でも増加し、ｓｈＲＮＡでＮＩＫを標的とすると、インビボでＡＴＬの増殖を抑えた（Ｓａｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００８，１１１，５１１８−５１２９）。粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫において、再発性転座ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）によって作られたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合癌タンパク質が、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のアルギニン３２５位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。ＮＩＫの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解（ＴＲＡＦ結合領域の欠損による）に抵抗するＣ末端ＮＩＫフラグメントが生じる。この切断されたＮＩＫの存在は、構成的な非古典的ＮＦ−κＢシグナル伝達、強化されたＢ細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、ＮＩＫ阻害剤は難治性のｔ（１１；１８）−陽性ＭＡＬＴリンパ腫の新しい治療法となり得るであろう（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３１，４６８−４７２）。

ＮＩＫは、構成的なＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）により、自己由来Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用を介して、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞中に異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株および患者の腫瘍細胞中におけるＮＩＫの蓄積から、構成的なＮＩＫキナーゼの活性化は、異常なリンパ腫細胞の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構である可能性が高いことが示唆された。増殖アッセイによれば、ＧＣＢ−およびＡＢＣ−様ＤＬＢＣＬ細胞中で、ＮＩＫキナーゼタンパク質の発現を阻害するようｓｈＲＮＡを使用すると、インビトロでリンパ腫細胞の増殖が抑えられ、ＮＩＫ誘導ＮＦ−κＢ経路の活性化がＤＬＢＣＬの増殖に重大な役割を有していることを暗示している（Ｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１１，１１７，２００−２１０）。

先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるＮＩＫの役割は血液細胞に限らず、報告によれば、ある種の膵臓癌細胞株でＮＩＫタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖はＮＩＫのｓｉＲＮＡ処理に敏感であるとされている（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏ．２００９，３８８，９６−１０１）。ＮＦ−κＢの構成的な活性化は、基底様サブタイプの乳癌細胞株の増殖に優先的に関係し、特定株のＮＩＫタンパク質濃度を増大させる（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２０１０．１０１，２３９１−２３９７）。ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ解析により、メラノーマ腫瘍では、良性組織と比べると、統計的に有意なＮＩＫ発現の亢進があることが明らかになった。さらに、ＮＩＫをノックダウンするのにｓｈＲＮＡ手法が使用され、そうして得られたＮＩＫ枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで、増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行の遅延および腫瘍増殖の減退を示した（Ｔｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１１，１−１３）。ＮＦ−κＢが、非小細胞肺癌組織標本および細胞株で、しばしば構成的に活性化されることが、豊富な証拠によって示された。ＲＮＡｉでＮＩＫを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性ＮＳＣＬＣ細胞増殖の効率に影響を及ぼした。

さらに、研究により、ＮＦ−κＢが炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御することが示され、また、ＮＦ−κＢシグナル伝達が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、ＮＩＫを阻害し、そのことによってＮＦ−κＢのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患および障害に対して治療効果を有する。

調節不全のＮＦ−κＢの活性化は結腸炎および結腸癌と関連しており、Ｎｌｒｐ１２欠損マウスは大腸炎および大腸炎関連結腸癌に非常に罹りやすいことが示されている。これに関して、ＮＬＲＰ１２が、ＮＩＫおよびＴＲＡＦ３との相互作用およびそれらの調節を介してＮＦ−κＢ経路の負の調節剤として機能すること、また炎症および炎症関連腫瘍形成に関連するクリティカルパスのチェックポイントとして機能することが研究で示された（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１２，３６，７４２−７５４）。

腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの病気で、炎症性刺激に応答して分泌される。結腸上皮細胞およびマウスの線維芽細胞における一連の実験では、ＴＮＦ−αは、ＮＦ−κＢ活性化の非古典的経路を介して炎症カスケードを刺激し、核内のＲｅｌＢおよびｐ５２を増加させて、アポトーシスおよび炎症の両方を仲介する。ＴＮＦ−αはＴＲＡＦのユビキチン化を誘発し、それはＮＩＫと相互作用し、リン酸化ＮＩＫ濃度を増大させる（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２８５，３９５１１−３９５２２）。

炎症応答は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の重要な構成要素であるので、グラム陰性菌の分類不能のヘモフィルスインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）菌の感染後に病気を悪化させる点においてＮＩＫが重要な役割を有していることが示されている（Ｓｈｕｔｏ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２００１，９８，８７７４−８７７９）。同様に煙草の煙（ＣＳ）は、ＣＯＰＤおよび肺癌などの慢性炎症性肺疾患の最も重要な発症原因のいくつかであると考えられている、多くの反応性酸素／窒素化学種、反応性アルデヒドおよびキノンを含有する。喫煙者およびＣＯＰＤ患者の肺抹消部で、ＮＩＫおよびｐ−ＩＫＫα濃度の増加が観察されている。さらに、ＣＳまたはＴＮＦαに応答して、内因性ＮＩＫが炎症促進性遺伝子のプロモータ部位に補充され、ヒストンの翻訳後修飾を誘導し、そのことにより、遺伝子の発現プロファイルを修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１１，６（８）：ｅ２３４８８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。細胞死を誘発した酸化ストレスのインビトロモデル（ＣＯＰＤのモデルとして）でｓｈＲＮＡスクリーンを使用し、ストレスに対する細胞応答を調節する遺伝子を特定するために、ヒト用の新薬の開発につながるようなゲノムのｓｉＲＮＡライブラリーを調べた。ＮＩＫは、このスクリーンで、慢性肺疾患の上皮アポトーシスを調節する新しい潜在的治療標的として特定された遺伝子の一つであった。（Ｗｉｘｔｅｄ ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ２０１０，２４，３１０−３１８）。

糖尿病患者は、炎症に伴う様々な追加的な症状の発現に悩まされることがある。そのような余病の１つは心血管疾患であり、糖尿病の大動脈組織でｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／βおよびｐ−ＩκＢ−α濃度が上昇することが示されている（Ｂｉｔａｒ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１０，８６，８４４−８５３）。同様にＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を伴うメカニズムを介して、腎近位尿細管上皮細胞の炎症促進性応答を調節することが示されている。このことは、腎臓尿細管上皮における糖尿病誘発性の炎症を調節する際に、ＮＦ−κＢの非古典的経路の活性化が果たす役割を示唆するものである（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．２０１１，１−９）。同じグループは、非古典的ＮＦ−κＢ経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にＮＩＫが重要な役割を果たしていることをインビトロで示し、ＮＩＫが肥満および２型糖尿病における炎症関連インスリン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１１，１５２，３６２２−３６２７）。

ＮＦ−κＢは自己免疫および関節リウマチ（ＲＡ）骨破壊の両方において重要な成分である。機能性ＮＩＫ欠損マウスは、抹消リンパ節、欠陥ＢおよびＴ細胞、ならびにＮＦ−κＢリガンドの損傷した受容体活性化因子を有しない―刺激された破骨細胞形成。Ａｙａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５，１８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを使用して、マウス炎症性関節炎モデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルを既成抗体により開始した。それには受容者の無処置の好中球と補体系を必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋コントロールと同程度の炎症を有したが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく骨びらんも少なかった。対照的に、Ｎｉｋ−／−マウスは抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）に完全に耐性があり、これには無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能を必要とする。さらに、Ｎｉｋ＋／＋脾臓細胞またはＴ細胞のＲａｇ２−／−マウスへの移入はＡＩＡへの感受性を与えたが、Ｎｉｋ−／−細胞の移入ではそうではなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ Ｔ細胞受容体およびＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスで発生した、遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）欠損ＮＩＫのＯＣ−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、ＮＩＫの構成的な活性化が、破骨細胞形成および骨吸収の両方を、基底状態で、かつ炎症性刺激に応答して亢進することを示した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１０，５，１−９，ｅ１５３８３）．したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫および骨破壊成分の中でＮＩＫは重要であり、これらの病気に対して潜在的治療標的を代表するものであると結論した。

Ｔ細胞のＮＩＫ濃度を操作することは治療上の価値を有し得るという仮説も提出されている。Ｔ細胞のＮＩＫの活性を減退させると、古典的ＮＦ−κＢ活性化阻害剤のように免疫系を厳しく無力化することはせずに、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）および移植拒絶反応のような自己免疫およびアロレスポンスを顕著に改善する。

国際公開第２０１０／０４２３３７号パンフレットには新規の、ＮＩＫ阻害活性を有する６−アザインドールアミノピリミジン誘導体が記載されている。
国際公開第２００９／１５８０１１号パンフレットには、キナーゼ阻害剤としてアルキニルアルコールが記載されている。
国際公開第２０１２／１２３５２２号パンフレットには、６，５−複素環プロパルギルアルコール化合物およびその使用が記載されている。

本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物

その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ^１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ^９；
Ｒ^９は、水素原子およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ^３は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ_３〜６シクロアルキル基；Ｃ_１〜６アルキル基；Ｈｅｔ^４；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基；−ＯＣ_１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ_１〜６アルキル；ならびにＮＲ^３ａＲ^３ｂおよび−ＯＣ_１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ^４は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、水素原子；シアノ基；Ｃ_１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基；−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−ＯＣ_１〜４アルキルおよびＨｅｔ^５の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ^５は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ^６は、水素原子；Ｈｅｔ^２；Ｒ^８；１つのＨｅｔ^３で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂおよび−ＯＲ^６ｃから独立にＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ^２は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ^３は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ^８は、フッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から選択される］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

接頭後の「Ｃ_ｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用されるとき、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、例えば、Ｃ_１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ_３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。

「Ｃ_１〜４アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを示す。

「Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、Ｃ_１〜４アルキルで定義される基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルブチル基などを示す。

「Ｃ_２〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルブチル基などを示す。

「Ｃ_３〜６シクロアルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、３〜６個の炭素原子を有する、環状の飽和した炭化水素基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などを示す。

「Ｃ_１〜４アルキルオキシ」という用語は、基または基の一部として、式−ＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃはＣ_１〜４アルキル基である）を有する基を指す。好適な
Ｃ_１〜４アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキシとも称する）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。

「１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、本明細書で定義された通りの、１つもしくは複数の水素原子が他の基で置き換えられたＣ_１〜６アルキル基を指す。したがって、その用語には、一置換Ｃ_１〜６アルキル基が含まれ、また多置換Ｃ_１〜６アルキル基も含まれる。１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の水素原子が置換基で置き換えられてよく、したがって、完全または部分置換のＣ_１〜６アルキル基は、１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の置換基を有し得る。置換基が例えばフッ素原子であるそのような基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロエチル基などが挙げられる。

一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基の１つ以上の水素原子、特に１〜４個の水素原子、好ましくは１〜３つの水素原子、より好ましくは１つの水素原子が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離および治療薬への製剤化に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものとする。

置換基および／または可変要素の組み合わせは、その組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合においてのみ許容可能である。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離および治療薬への製剤化に十分に耐え得る堅牢な化合物を示すものとする。

Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）はカルボニル部分を示す。

Ｓ（Ｏ）_２またはＳＯ_２はスルホニル部分を示す。

「Ｈｅｔ^ｘ」（ここで、ｘは整数、すなわちＨｅｔ^ｘはＨｅｔ^１ａ、Ｈｅｔ^１ｂ、Ｈｅｔ^２ａ，．．．を指す）、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリール」という用語に包含される置換基は、他に特に規定されない限り、式（Ｉ）の分子の残りの部分に、必要に応じて、任意の利用可能な環炭素またはヘテロ原子により結合し得る。

置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。

任意の変数が、任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。

任意の変数が、任意の式（例えば、式（Ｉ））に複数回出現する場合、各定義は、独立している。

本明細書で使用されるとき、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実験の対象（ｏｂｊｅｃｔ）である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用されるとき、用語「治療に有効な量」は、治療される疾患または障害の症状の緩和または改善を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または薬剤の量を意味する。

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られる製品を包含するものとする。

用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。

「（本）発明の化合物」または「（本）発明による化合物」という用語は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むものとする。

本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。

以上または以下の記載において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性形態を含むものとする。

以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。

本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として含む。

鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。

アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異生体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合に係る回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。

ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。

二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。

したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。

それらの全ての用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にｔｒａｎｓ異性体を含まないことを意味する。

式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性体型で存在する場合もある。このような形態は、たとえ上記式（Ｉ）に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、１つの化合物は、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。

医薬で使用される場合、本発明の化合物の塩は、毒性のない「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用となることがある。本化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより生成することができる酸付加塩が挙げられる。

逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。

さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられる。

薬学的に許容される塩の製造に使用し得る代表的な酸としては、以下：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基としては、以下：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

逆に、前記塩形態は、適切な酸による処理により遊離酸形態に変換することができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。

本願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述するとき、元素は、天然存在度であれ同位体濃縮形態であれ、天然起源または合成的に製造された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射性同位体で標識した式（Ｉ）の化合物は、^２Ｈ（Ｄ）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は^２Ｈである。特に、重水素化化合物が本発明の範囲に含まれるものとする。

本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ^１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ^９；
Ｒ^９は、水素原子およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ^３は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ_３〜６シクロアルキル基；Ｃ_１〜６アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基；−ＯＣ_１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ_１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ^３ａＲ^３ｂおよび−ＯＣ_１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、水素原子；シアノ基；Ｃ_１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基；ならびに−ＮＲ^５ａＲ^５ｂおよび−ＯＣ_１〜４アルキルの群から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６は、水素原子；Ｈｅｔ^２；Ｒ^８；１つのＨｅｔ^３で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂおよび−ＯＲ^６ｃから独立にＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ^２は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ^３は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ^８は、フッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から選択される］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態、［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
Ｈｅｔ^１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ^９；
Ｒ^９は、水素原子およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ^３は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ_３〜６シクロアルキル基；Ｃ_１〜６アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基；−ＯＣ_１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ_１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、および−ＯＣ_１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、水素原子；シアノ基；Ｃ_１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基；ならびに−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、および−ＯＣ_１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６は、水素原子；Ｈｅｔ^２；Ｒ^８；１つのＨｅｔ^３で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂおよび−ＯＲ^６ｃから独立にＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ^２は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣアルキル基、
および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ^３は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、
１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、
１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル、
および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ^８は、フッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択される］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ^１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ^３は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基；Ｃ_１〜６アルキル基；Ｈｅｔ^４；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基、−ＯＣ_１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ_１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、および−ＯＣ_１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ^４は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択される、ヘテロアリール基であり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、水素原子；シアノ基；Ｃ_１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−ＯＣ_１〜４アルキルおよびＨｅｔ^５の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ^５は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ^６は、水素原子；Ｈｅｔ^２、Ｒ^８、１つのＨｅｔ^３で置換されてもよいＣ_１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂおよび−ＯＲ^６ｃから独立にＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜６アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ^２は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ^３は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ^８は、フッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ^１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＣＲ^９であり；
Ｒ^９は、水素原子およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ^３は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ_３〜６シクロアルキル基；Ｃ_１〜６アルキル基；Ｈｅｔ^４；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基；−ＯＣ_１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ_１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、および−ＯＣ_１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ^４は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択される、ヘテロアリール基であり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、水素原子；シアノ基；Ｃ_１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基；−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−ＯＣ_１〜４アルキル、およびＨｅｔ^５の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ^５は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ^６は、水素原子；Ｈｅｔ^２、Ｒ^８；１つのＨｅｔ^３で置換されてもよいＣ_１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂおよび−ＯＲ^６ｃの群から独立に選択されるＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ^２は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ^３は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、
１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ^８は、フッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択される］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル基であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、およびＣ_３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＲ^９であり；
Ｒ^９は、ハロゲン原子、特にフッ素原子であり；
Ｒ^３は、水素原子であり；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、水素原子であり；
Ｒ^６は、Ｈｅｔ^２、および１つの−ＯＲ^６ｃで置換されたＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６ｃは、Ｃ_１〜６アルキル基であり；
Ｈｅｔ^２は、それぞれＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、
および１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル基およびＣ_３〜６シクロアルキル基から選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される：
（ａ）Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル基であり；
（ｂ）Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル基およびＣ_３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
（ｃ）Ｘは、ＮまたはＣＲ^９であり；
（ｄ）Ｒ^９は、ハロゲン原子、特にフッ素原子であり；
（ｅ）Ｒ^３は、水素原子であり；
（ｆ）Ｒ^４は、水素原子であり；
（ｇ）Ｒ^５は、水素原子であり；
（ｈ）Ｒ^６は、Ｈｅｔ^２、および１つの−ＯＲ^６ｃで置換されたＣ_２〜６アルキル基であり；
（ｉ）Ｒ^６ｃは、Ｃ_１〜６アルキル基であり；
（ｊ）Ｈｅｔ^２それぞれは、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および
１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
（ｋ）Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル基およびＣ_３〜６シクロアルキル基の群から選択される。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択される。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択される。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３〜６シクロアルキル基を形成する。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｈｅｔ^１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘは、Ｎである。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｘは、ＮまたはＣＦである。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、ＸはＣＲ^９である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、ＸはＣＦである。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^３は水素原子であり、Ｒ^５水素原子である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^６はＨｅｔ^２である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^６は、Ｈｅｔ^２であり；但し
Ｈｅｔ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および
１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^６は、１つの−ＯＲ^６ｃで置換されたＣ_２〜６アルキル基であり、但し、
Ｒ^６ｃは、Ｃ_１〜６アルキル基である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^６は、Ｈｅｔ^２、および１つの−ＯＲ^６ｃで置換されたＣ_２〜６アルキル基の群から選択される。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^６は、Ｈｅｔ^２、および１つの−ＯＲ^６ｃで置換されたＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ^６ｃは、Ｃ_１〜６アルキル基であり；
Ｈｅｔ^２は、それぞれＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および
１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ^６ｃは、
Ｃ_１〜６アルキル基、特にメチル基である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｈｅｔ^３は任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^６は、

の群から選択される。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ^６は、

の群から選択される。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ^６は水素原子以外である。本発明の具体的な化合物としては、

その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。

合成方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた方法で調製することができる。以下のスキームは単に本発明の例を単に示すものであって、代表することが意図されており、本発明を決して限定するものではない。

本明細書において、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「Ｅｔ_３Ｎ」はトリエチアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「［Ｉｒ（ＯＭｅ）ｃｏｄ］_２」は（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマーを意味する。

スキーム１は式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７およびＸは、式（Ｉ）で定義された通りである］の調製方法を示す。式（ＩＩ）［式中、ＬＧ^１は、ハロゲン原子またはトリフラートなどの脱離基である］の中間体は、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、例えば、アセトニトリル中でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＣｕＩ、およびＥｔ_３Ｎなどの塩基を使用して、加熱しながら、式（ＩＩＩ）のアルキンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^１およびＲ^２式（Ｉ）で定義された通りである）のアルキンは、商業的に入手可能であり、または知られた方法で調製することができる。

スキーム２は式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７およびＸは、式（Ｉ）で定義された通りである］の他の調製方法を示す。式（ＩＶ）の中間体を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＣｕＩ、およびＥｔ_３Ｎなどの塩基を用いて、式（ＩＩＩ）のアルキンと反応させることにより、式（Ｖ）のアルコールを得ることができる。１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、好適に保護された式（ＶＩＩ）の窒素種、例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどを使用して、式（Ｖ）の中間体をブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応させることにより、式（ＶＩ）の中間体が得られる。ＤＣＭ中でＴＦＡを使用するなどの好適な条件下、保護基を除去することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。

式（Ｉ）のさらなる化合物は、標準的化学により、本発明の範囲内の化合物の官能基を処理することにより調製することができる。そのような処理としては、限定はされないが、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アミド化および脱水などが挙げられる。そのような変換には、保護基の使用が必要になる場合がある。

スキーム３は式（ＩＩ）の中間体［式中、Ｒ^３〜Ｒ^７およびＸは式（Ｉ）で定義された通りであり、ＬＧ^１は前に定義された通りである］の調製方法を示す。式（ＩＶ）の化合物を、塩基性条件下、例えば、ＮＭＰなどの好適な溶媒中でピリジンを使用して、加熱しながら、３，４，５−トリメトキシベンジルアミンと反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。３，４，５−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、ＴＦを使用して、加熱しながら除去することにより、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。

スキーム４は式（ＩＶ）の中間体［式中、Ｒ^３〜Ｒ^７およびＸは式（Ｉ）で定義された通りであり、ＬＧ^１は前に定義された通りである］の調製方法を示す。式（Ｘ）の中間体を、パラジウムを触媒とする鈴木カップリング条件下、例えば、水および１，４ジオキサンを溶媒として、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎａ_２ＣＯ_３を使用して、式（ＩＸ）のボロン酸エステルと共に加熱することにより、式（ＩＶ）の中間体が得られる。

式（Ｘ）の中間体［式中、Ｒ^７は式（Ｉ）で定義された通りである］は商業的に入手可能であり、または知られた方法で調製することができる（Ｂａｒａｌｄｉａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，２０，１０４６−１０５９）。

スキーム５は、式（ＩＶ）の中間体［式中、Ｒ^３〜Ｒ^７およびＸは式（Ｉ）で定義された通りであり、ＬＧ^１は前に定義された通りである］のさらなる調製方法を示す。式（Ｘ）の中間体を、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、ヘキサメチルジチンと共に加熱することにより、式（ＸＩ）の中間体が得られる。式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ヨードおよび水酸化カリウムの混合物で処理することにより調製することができる。式（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）の中間体を、スティル型カップリング条件下、例えば、１，４−ジオキサンを溶媒として、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）を使用して加熱することにより、式（ＩＶ）の中間体が得られる。

スキーム６は、式（ＩＸ）の中間体［式中、Ｒ^３〜Ｒ^６およびＸは式（Ｉ）で定義された通りであり、ＬＧ^１は前に定義された通りである］の調製方法を示す。式（ＸＩＩ）の中間体を、イリジウムを触媒として用いる条件下、例えば、［Ｉｒ（ＯＭｅ）ｃｏｄ］_２４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジルなどの適切なリガンドと共に用い、溶媒としてシクロヘキサンを用いて、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの適切なホウ素種と共に加熱することにより、式（ＩＸ）のホウ酸エステルが得られる。

スキーム７は、式（ＸＩＩ）の中間体［式中、Ｒ^３〜Ｒ^６およびＸは式（Ｉ）で定義された通りであり、ＬＧ^１は前に定義された通りである］の調製方法を示す。式（ＸＩＩＩ）の中間体を、Ｒ^６−ＬＧ^２（ＸＩＶ）［式中、ＬＧ^２はハロゲン原子、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である］などの塩基性条件下、例えば、ＤＭＦ中で炭酸セシウムを使用して、加熱しながら好適な求電子剤で処理することにより、式（ＸＩＩ）の中間体が得られる。

式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＩＶ）の中間体［式中、Ｒ^３〜Ｒ^６およびＸは式（Ｉ）で定義された通りであり、ＬＧ^１およびＬＧ^２は前に定義された通りである］は、商業的に入手可能であり、または知られた方法で調製することができる（Ｍｅｒｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔ．２０１３，６９，４７６７−４８３４；Ｔａｂｅｒａ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔ．２０１１ ６７，７１９５−７２１０）。

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物、またはその調製に使用する中間体は、縮合、置換、酸化、還元、または開裂反応を用いる、１つ以上の標準合成法によってさらに誘導体化し得ることは理解されていよう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング法が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分割法にしたがって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできる。

本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級もしくは第二級アミン）を保護することは必要であり得る。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製法の条件によって変わってくるであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する要求は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

本発明の化合物は、本明細書に示した一般的な方法により、商業的に入手可能な出発物質から調製することができる。

薬効薬理
本発明の化合物が、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）を阻害することが明らかとなった。本発明による化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明による化合物およびその医薬組成物は、血液系腫瘍または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記血液系腫瘍は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択され、ある特定の実施形態において、マントル細胞リンパ腫である。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。

治療（または抑止）し得る癌の例としては、上皮癌、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌（例えば、結腸線癌、結腸線腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）癌（消化管（ｇａｓｔｒｉｃ）癌としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉由来の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；あるいはカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

したがって、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の、薬剤を製造するための使用に関する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらはＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響され、または促進される）、改善、制御または発症する危険性の低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらはＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響され、または促進される）、改善、制御、発症する危険性の低減に使用する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の使用に関する。

本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明はまた、前述の病態のいずれか１つを治療または予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。

本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。

式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する。

前記方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。

したがって、本発明はまた、前述の疾患のいずれかを治療する方法であって、本発明の化合物の治療に有効な量を、必要としている患者に投与することを含む方法に関する。

当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量が、十分な治療活性を有するだけの量であること、そして、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の状態に応じて、この量が変わってくることを認識しているであろう。一般に、本明細書中に言及した疾患を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。

そのような疾患の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明の化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療する特定の疾患または疾病に応じて変化し得る。治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られた容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。

本発明はまた、本明細書で言及した疾患を予防または治療するための組成物を提供する。前記組成物は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。

有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載の方法などの方法を用いて調製することができる。治療に有効な量の特定の化合物は、塩基形態または付加塩形態で、有効成分として、薬学的に許容される担体と念入りな混合物中で合わせられ、投与に所望される調製物の形態に依存して多岐にわたる形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼薬を介したもの、またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが好ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位剤形であり、その場合には、固体医薬担体が当然用いられる。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造することができる。注射用縣濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。経皮投与に適した組成物においては、担体は、任意選択的に少量の任意の性質の、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない好適な添加剤と組み合わせて、任意選択的に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、または軟膏として投与し得る。

投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で上述の医薬組成物を処方することが特に有利である。本明細書中の記載および特許請求の範囲で使用される場合の単位剤形は、各単位が、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生じさせるために算出された所定量の有効成分を含有する単位投与として好適な物理学的に個別の単位を指す。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ ｐａｃｋｅｔ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ）がある。

本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレーを介したもの、点眼薬またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために使用され得る。本化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。

本発明の化合物は単独で、または１種以上の追加治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、本発明による化合物と１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与、および本発明による化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬を錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、または各薬剤を個別の経口投与製剤として投与してもよい。

上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤と組み合わせで有利に利用され得る。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）としては下記のものが挙げられるが、それらに限定はされない：
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、クイジノスタット、トリコスタンチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化砒素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−サリドマイド、レナリドマイド；
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド性チトクロームＰ４５０ １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７、２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。

したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患した患者の治療に同時に、個別に、もしくは逐次に使用するための組み合わせ製剤としての、第１の有効成分として本発明による化合物を含み、さらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含む製品に関する。

１種以上の他の薬剤および本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されてもよく、どちらの順序でも順に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間、量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画は、投与される個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療する個々の腫瘍、ならびに治療する個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投与量および投与計画は、当業者であれば、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定し得る。
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者であれば決定し得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られている通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療する個々の病態、治療する病態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、さらにより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。

白金配位化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、またカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

タキサン化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、パクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

カンプトテシン化合物は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、イリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、またテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、具体的には、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、またビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投よ量で、具体的には、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投よ量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投よ量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シクロホスアミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルマスティンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量、またロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療される状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で、１日２回、経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。エキセメスタン、１日１回、約２５ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。

抗体は、体表面積の１平方メール当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、または、それと異なるならば、当該技術分野で知られているように、投与することが有利である。トラスツズマブは、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には、２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。これらの投与量は、１治療コースで、例えば１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返されてもよい。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらに生成することなく使用した。

本明細書において、「Ｃｓ_２ＣＯ_３」という用語は炭酸セシウムを意味し、「Ｅｔ_３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィーを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｎａ_２ＳＯ_４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジノンを意味し、「Ｒ_ｔ」は保持時間を意味し、「ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥ」はＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）シリカプロピルスルホン酸強陽イオン交換カラムを意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「キサントホス」は［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートを意味する。中間体および本発明の化合物の構造において、重水素（^２Ｈ）は、元素記号Ｄで示す。

下記の実施例で、中間体または化合物が完全に記述された実施例の反応手順にしたがって調製されたとき、これは中間体または化合物が、参照された実施例に類似した反応手順で調製されたことを意味する（しかし、必ずしも同一ではない）。

中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製

アルゴン雰囲気下、−７８℃で、撹拌した（メチルジフェニルシリル）アセチレン（４．９５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１５．５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）で、温度を−７０℃未満に維持しながら処理した。１時間後、混合物をアセトン−ｄ_６（１．９５ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物に水を加えて反応を停止させ、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して精製し、無色の油として所期の生成物（６．３１ｇ、９８％）を得た。

実施例Ａ２
ａ）中間体２の調製

周囲温度で、撹拌した５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．２２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、水酸化カリウム（２．５３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ヨード（３．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をまとめて塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を水で沈澱させて、オレンジ色の固体として所期の生成物（３．３９ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝３．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３／３２５．

ｂ）中間体３の調製

撹拌した中間体２（３．３９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）懸濁液を０℃で、ＤＭＡＰ（０．１２８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６６ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）およびニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた混合物を周囲温度にまで加温し、１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で沈澱させて、淡黄色の固体として所期の生成物（４．２４ｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝４．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３／４２５．

ｃ）中間体４の調製

アルゴン雰囲気下、脱ガスした、５，７−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、脱ガスした、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、中間体３（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、チオフェンカルボン酸銅（０．００９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）の混合物で処理し、得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで沈澱させて、黄色固体として所期の生成物（０．１４ｇ、６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝４．５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３／４６５／４６７．

ｄ）中間体５の調製

窒素雰囲気下、撹拌した中間体４（０．７４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液を５℃で、ＴＦＡ（３．０ｍｌ、３９．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏで沈澱させて、淡黄色の固体として所期の生成物（０．８０ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝３．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３／３６５／３６７．

ｅ）中間体６の調製

撹拌した中間体５（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．０８ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．７２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで沈澱させて、固体を得た。固体を濾過によって回収し、水およびアセトンで順次洗浄して、茶色の固体として所期の生成物（０．３２ｇ、６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝３．５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５／４３７／４３９．

ｆ）中間体７の調製

撹拌した中間体６（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（０．６３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（４．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１８５℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、淡黄色の固体として所期の生成物（０．１５ｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９６／５９８．

ｇ）中間体８の調製

窒素雰囲気下、撹拌した中間体７（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．０ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間、加熱還流した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、次いで、Ｅｔ_２Ｏで沈澱させて、茶色の固体として所期の生成物（０．０４ｇ、４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．７９および１．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６／４１８．

実施例Ａ３
ａ）中間体９の調製

脱ガスした、５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、４，４，−ジｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（０．９０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および シクロヘキサン（５００ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で、ジ−μ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（１．１２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２２ｍｌ、８４１ｍｍｏｌ）で順次処理し、得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜１：１）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（５０．０ｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝４．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３／４２５．

ｂ）中間体１０の調製

脱ガスした、中間体９（１．１６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、５，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９．０ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）上に注いだ。得られた固体を濾過によって回収し、水およびＥｔ_２Ｏで順次洗浄した。固体をＴＦＡ（７．０ｍｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、所期の生成物（０．９２ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝３．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８９／３９１／３９３．

ｃ）中間体１１の調製

撹拌した中間体１０（０．９２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．３５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で２．０時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで沈澱させ、淡黄色の固体として所期の生成物（０．５７ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝４．０２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１／４６３／４６５．

ｄ）中間体１２の調製

撹拌した、中間体１１（０．５５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−ブタ−３−イン−２−オール（０．１６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．６０ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（８．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により９０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＭｅＯＨとＤＣＭの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、淡黄色固体として所期の生成物（０．２２ｇ、０．４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝３．１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１／４９３．

適当な出発物質を用い、中間体１０と類似した反応手順に従って中間体１３を調製した（表１）。

適当な出発物質を用い、中間体１１と類似した反応手順に従って中間体１４を調製した（表２）。

適当な出発物質を用い、中間体１２と類似した反応手順に従って中間体１５〜１８を調製した（表３）。

実施例Ａ４
ａ）中間体１９の調製

周囲温度で、撹拌した５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、水酸化カリウム（２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ヨード（４．４５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をまとめて５％ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物（１．８８ｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝３．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］⁻＝３３８／３４０．

ｂ）中間体２０の調製

中間体１９（２９．４ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１６．５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６．８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．６４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（５２ｍｌ）の混合物を、０℃で１時間、その後、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を結晶化によりＥｔＯＡｃと石油エーテル（体積で１：１）から精製して、淡黄色の固体として所期の生成物（２０ｇ、４７％）を得た。

実施例Ａ５
ａ）中間体２１の調製

脱ガスした、５，７−ジクロロ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（０．３０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６．０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で７時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾液を真空中で濃縮して、茶色の固体として所期の生成物（０．１７ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝３．７６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４５／３４７．

ｂ）中間体２２の調製

脱ガスした、中間体２０（０．２３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、中間体２１（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、チオフェンカルボン酸銅（０．００９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）の混合物を、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで沈澱させて、淡褐色固体として所期の生成物（０．２６ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝４．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４８／５５０／５５２．

ｃ）中間体２３の調製

中間体２２（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の混合物の溶液を、撹拌しながら、周囲温度で、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．４６ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を４５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＣと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２で沈澱させ、黄色固体として所期の生成物（０．２１ｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝３．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４／３９６／３９８．

ｄ）中間体２４の調製

中間体２３（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液を、周囲温度で、撹拌しながら、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、混合物を１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．０９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で２．０時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで沈澱させて、黄色固体として所期の生成物（０．２１ｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝４．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６６／４６８／４７０．

ｅ）中間体２５の調製

撹拌した中間体２４（０．６２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（１．３１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（９．０ｍｌ）の混合物を、１４０℃で３７時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ ＳＰＥカラムで、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出し精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、アンモニアの２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液と、ＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して精製し、淡黄色の油として所期の生成物（０．８３ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝２．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２７／６２９．

ｆ）中間体２６の調製

窒素雰囲気下、撹拌した中間体２５（０．８３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．５ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製し、黄色の泡状物として所期の生成物（０．５３ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７／４４９．

適当な出発物質を用い、中間体２１と類似した反応手順に従って中間体２７を調製した（表４）。

適当な出発物質を用い、中間体２２と類似した反応手順に従って中間体２８を調製した（表５）。

適当な出発物質を用い、中間体２３と類似した反応手順に従って中間体２９を調製した（表６）。

適当な出発物質を用い、中間体２５と類似した反応手順に従って中間体３０および３１を調製した（表７）。

適当な出発物質を用い、中間体２６と類似した反応手順に従って中間体３２および３３を調製した（表８）。

実施例Ａ６
ａ）中間体３４の調製

撹拌した中間体１３（１．７０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．６３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、１０５℃で６．０時間加熱した。３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの第２の部分（０．３２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．２５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０５℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＤＣＭの間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＭｅＯＨとＤＣＭの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、所期の生成物（１．７９ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝４．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２／５３４／５３６．

ｂ）中間体３５の調製

窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体３４（１．７９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、ＴＦＡ（２．０ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、所期の生成物（１．８４ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝２．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２／４３４／４３６．

ｃ）中間体３６の調製

窒素雰囲気中、周囲温度で、撹拌した中間体３５（１．８４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７ｍｌ）と酢酸（８．０ｍｌ）の混合物の溶液を、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２．９３ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌した後、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５５℃で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭと２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＭｅＯＨとＤＣＭの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、淡黄色固体として所期の生成物（０．５５ｇ、３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２／４７４／４７６．

適当な出発物質を用い、中間体３４と類似した反応手順に従って中間体３７〜３９を調製した（表９）。

適当な出発物質を用い、中間体３５と類似した反応手順に従って中間体４０〜４２を調製した（表１０）。

実施例Ａ７
ａ）中間体４３の調製

窒素雰囲気中、周囲温度で、撹拌した中間体３５（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）の溶液を、酢酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびナトリウム三アセトキシボロハイドライド（０．２８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で順次処理し、得られた混合物を４時間撹拌した。混合物を、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製し、淡黄色固体として所期の生成物（０．２６ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８６／４８８／４９０．

適当な出発物質を用い、中間体４３と類似した反応手順に従って中間体４４〜４６を調製した（表１１）。

化合物の調製
本明細書に示す化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、^１Ｈ ＮＭＲの積分により決定されたものであり、^１Ｈ ＮＭＲの結果と共に報告する。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。

実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製

撹拌した、中間体８（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．０１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製した。さらに、Ｅｔ_２Ｏで沈澱させて精製し、淡黄色固体として所期の生成物（０．０２ｇ、５０％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．

適当な出発物質を用い、実施例Ｂ１と類似した反応手順に従って化合物２〜４を調製した（表１２）。

実施例Ｂ２
ａ）化合物５の調製

脱ガスした、中間体４４（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体１（０．０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１５ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（３．０ｍｌ）および１．０ＭのＴＢＡＦ・ＴＨＦ（０．０８ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨで洗浄後、２．０Ｍのアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出して精製した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより、０．１％のギ酸を含有するＭｅＣＮと水との混合物で抽出して精製し（体積で１：９〜３：１、２０分かけて）、淡黄色の固体として所期の生成物を得た（０．０２ｇ、３２％、ギ酸１．０当量を含む）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．

適当な出発物質を用い、実施例Ｂ２と類似した反応手順に従って化合物６および７を調製した（表１３）。

実施例Ｂ３
ａ）化合物８の調製

脱ガスした、中間体１２（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．０３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波照射により１１０℃で３０分間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８．０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、クロロホルムと水の間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによっり、ＭｅＣＮと０．１％の水酸化アンモニウムを含む水との混合物で溶出して精製し（体積で１：９〜１９：１、２０分かけて）、淡黄色の固体として所期の生成物（０．０８ｇ、３９％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．９３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．３６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．８４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２．

適当な出発物質を用い、実施例Ｂ３と類似した反応手順に従って化合物９〜１２を調製した（表１４）。

分析の部
ＬＣＭＳ
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析（ＬＣＭＳ）実験を行った。

方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ １５２５ ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｌｕｎａ ３ミクロン ３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．５分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。

方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０５０ ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｌｕｎａ ３ミクロン ３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．３分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。

方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ １１００ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロン ３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．５分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。

方法Ｄ：クォータナリーポンプとＰＤＡ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ １１００ ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ ６５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロン ３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．３分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。

方法Ｅ：ＰＤＡ ＵＶ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。ＬＣは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７ミクロン Ｃ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ １．７ミクロン ＲＰ１８カラム、またはＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＴ １．８ミクロンカラムを使用して行った。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有しており、流速０．４ｍＬ／分で４０℃に維持した。最初の０．４分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の５．２分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに０．８分間一定に保持した。

ＮＭＲデータ
本明細書のＮＭＲ実験は、周囲温度において４００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａスペクトロメータを用いて行った。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。ＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用した。

本明細書で示す化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、^１Ｈ ＮＭＲの積分により決定したものである。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。

化合物２
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．３６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．

化合物３（ギ酸０．７当量）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，０．７Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．３３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ），４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝３．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．
第２のバッチを単離したところ、０．６当量のギ酸が存在した。

化合物４（ギ酸１．０当量）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．８５（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝３．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．

化合物６
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８２．

化合物７
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．４３ （ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．１３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９４．

化合物９
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．３５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６０．

化合物１０
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．２９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．３２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３７（ｍ，４Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８３．

化合物１１
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．４４−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．１４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝１．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．

化合物１２（ギ酸１．０当量）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｂｒ． ｓ， １Ｈ），５．４０−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．４７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝１．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．

薬理の部
生物学的アッセイＡ
組み換えヒトＮＦ−ｋａｐｐａＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）の自己リン酸化活性の阻害（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αスクリーン）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓとした。アッセイは、３８４ウェルＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中で行った。インキュベーションは、化合物、２５マイクロＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）および０．２ｎＭ ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４から構成された。インキュベーションは、ＧＳＴ−タグ付きＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加により開始させ、２５℃で１時間行ない、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＫＫ Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインＡ受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ_１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ_５０を決定した。

生物学的アッセイＢ
Ｌ３６３細胞におけるＰ−ＩＫＫα値に対する化合物の効果
試験した全化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）は、ＧｌｕｔａＭａｘおよび１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ １６４０培地（ＰＡＡ）で培養した。細胞は、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中、３７℃で、１ｍｌ当たり０．２×１０^６個〜１×１０_６個の密度に常に維持した。細胞は週に２回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、１ウェル当たり７５μｌの体積の培養液および２５μｌの１μｇ／ｍｌ濃度組み換えヒトＢ−細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）の１ｍｌ当たり２×１０^６個の割合で、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ １６７００８）に播種した。播種した細胞を、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。薬剤および／または溶媒（２０μｌ）を加えて最終体積を１２０μｌにした。２時間処理した後、プレートをインキュベータから取り出し、３０ｌの５×溶解緩衝液を添加して細胞を溶解させた後、プレート振盪器により４℃で１０分間振盪した。このインキュベーションの最後に、４℃で２０分間、８００ｘｇの遠心分離を行い、溶解物に対し、抗ウサギ抗体を付着させたＭｅｓｏｓｃａｌｅプレートでサンドイッチイムノアッセイを行いＰ−ＩＫＫα値を評価した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、８点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して化合物を試験した。各実験では、コントロール（ＭＧ１３２およびＢＡＦＦを含むが、試験用薬剤は含まない）およびブランクのインキュベーション（ＭＧ１３２、ＢＡＦＦおよび１０μＭ ＡＤＳ１２５１１７を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度）も並行して試験した。全てのコントロールおよび試料値からブランクのインキュベーション値を減じた。ＩＣ_５０を決定するために、コントロールのＰ−ＩＫＫα値の％阻害対Ｌｏｇ_１０化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。

生物学的アッセイＣ
ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞に対する抗増殖活性の決定
試験化合物は全て、ＤＭＳＯに溶解し、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は０．３％（体積／体積）であった。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率を評価した。２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補強したＲＰＭＩ１６４０培養液で、ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞（ＤＳＭＺ）を培養した。細胞は、３７℃、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中、常に懸濁細胞として維持した。細胞は、週に２回、０．２×１０^６／ｍｌの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中に細胞を播種した。播種に用いた密度は、全体積７５μｌの培養液中へ、ウェル当たり２，０００〜６，０００細胞の範囲であった。２４時間後、薬剤および／または溶媒（２５μｌ）を加えて最終体積を１００μｌにした。７２時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約１０分間室温と平衡化させた。各ウェルに１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えてカバー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐｓｅａｌ）をし、プレート振盪器で１０分間振盪した。ＨＴＳ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は９点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して試験した。各実験では、コントロール（薬剤を含まない）およびブランクインキュベーション（化合物の添加時に読み取られる細胞を含有）を並行して試験した。全てのコントロールおよび試料値からブランク値を減じた。各試料について、細胞増殖の平均値（相対的な光の単位で）を、コントロールの細胞増殖の平均値に対する百分率で表した。

上記アッセイにおける本発明の化合物のデータを、表１５に示す（表１５の値は、その化合物の全バッチに対する全測定の平均値である）。

仮想的な組成物実施例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体または立体異性形態を含む式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物に関し；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。

本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計で２００ｍｇになるまで
２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでの残部を含有するように調製する。
３．注射剤
非経口組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
４．軟膏剤
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 合計で１００ｇになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   
   の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態［式中、
   Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
   または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３〜６シクロアルキル基を形成し；
   Ｈｅｔ^１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
   Ｘは、ＮまたはＣＲ^９；
   Ｒ^９は、水素原子およびハロゲン原子から選択され；
   Ｒ^３は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ_３〜６シクロアルキル基；Ｃ_１〜６アルキル基；Ｈｅｔ^４；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基；−ＯＣ_１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ_１〜６アルキル；ならびにＮＲ^３ａＲ^３ｂおよび−ＯＣ_１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基の群から選択され；
   Ｈｅｔ^４は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
   Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基から選択され；
   Ｒ^４は、水素原子であり；
   Ｒ^５は、水素原子；シアノ基；Ｃ_１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基；−ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、−ＯＣ_１〜４アルキルおよびＨｅｔ^５の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
   Ｈｅｔ^５は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
   Ｒ^６は、水素原子；Ｈｅｔ^２；Ｒ^８；１つのＨｅｔ^３で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂおよび−ＯＲ^６ｃから独立にＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜６アルキル基から選択され；
   Ｈｅｔ^２は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
   Ｈｅｔ^３は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
   Ｒ^８は、フッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル基であり；
   Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および
   １つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から選択される］、
   または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
2. 式中、
   Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
   または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３〜６シクロアルキル基を形成し；
   Ｈｅｔ^１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
   Ｘは、ＮまたはＣＲ^９であり；
   Ｒ^９は、水素原子およびハロゲン原子から選択され；
   Ｒ^３は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ_３〜６シクロアルキル基；Ｃ_１〜６アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基；−ＯＣ_１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ_１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ^３ａＲ^３ｂおよび−ＯＣ_１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基から選択され；
   Ｒ^４は、水素原子であり；
   Ｒ^５は、水素原子；シアノ基；Ｃ_１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基；ならびに−ＮＲ^５ａＲ^５ｂおよび−ＯＣ_１〜４アルキルの群から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜４アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^６は、水素原子；Ｈｅｔ^２；Ｒ^８；１つのＨｅｔ^３で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂおよび−ＯＲ^６ｃから独立にＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ_１〜６アルキル基から選択され；
   Ｈｅｔ^２は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
   Ｈｅｔ^３は、それぞれフッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
   Ｒ^８は、フッ素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＯＣ_１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル基であり；
   Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つの−ＯＣ_１〜４アルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル基であり；
   Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基およびＣ_３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
   Ｘは、ＮまたはＣＲ^９であり；
   Ｒ^９は、ハロゲン原子、特にフッ素原子であり；
   Ｒ^３は、水素原子であり；
   Ｒ^４は、水素原子であり；
   Ｒ^５は、水素原子であり；
   Ｒ^６は、Ｈｅｔ^２、および１つの−ＯＲ^６ｃで置換されたＣ_２〜６アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^６ｃは、Ｃ_１〜６アルキル基であり；
   Ｈｅｔ^２は、それぞれＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、および１つのＣ_３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ_１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
   Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル基およびＣ_３〜６シクロアルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
4. 式中、Ｒ^３は水素原子であり、かつＲ^５は水素原子である、請求項１に記載の化合物。
5. 式中、Ｒ^６は、Ｈｅｔ^２、および１つの−ＯＲ^６ｃで置換されたＣ_２〜６アルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^６は
   
   の群から選択される、請求項５に記載の化合物。
7. 式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル基の群から選択され；
   Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ^１の群から選択され；
   または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ_３〜６シクロアルキル基を形成している、請求項１に記載の化合物。
8. Ｘは、Ｎである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｘは、ＣＲ^９である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
10. 前記化合物は、
    
    その互変異性体および立体異性形態、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
12. 医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. 癌の予防または治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. 癌の予防または治療に使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
15. 温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記動物に請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。