JP2017529370A - Ｎ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの新規キラル合成 - Google Patents

Abstract

本発明は、保護／脱保護工程の使用を避けた、式Ｉ【化１】のＮ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン新規キラル合成に関する。【選択図】図なし

Description

本発明は、保護／脱保護工程の使用を避けた、式Ｉ

のＮ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの新規キラル合成に関する。

ａ）（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン中間体の合成と、続くｂ）標準的なＮ−アシル化とを含む、Ｎ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成（スキーム１）：

が、文献に開示される。

キラルな（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン中間体の合成の工程ａ）に概略的に関連する異なる合成手法は、文献で知られている。以下の実施例及び提供される関連手法の実験条件は、例示に過ぎない。

方法Ａ（ｉ）（スキーム２参照）において、［１，２，４］トリアゾロピラジンコアＩＩＩａ（ｉ）が、当業者に周知の手順を使用して、２−ヒドラジドピラジンのアセチル化（工程１）、続く環化脱水反応（工程２）により形成される。この技法は、最初に、Ｎｅｌｓｏｎ及びＰｏｔｔｓにより開発された（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，３２４３−３２４８）。Ｈ_２／Ｐｄを用いたピラジン環のその後の還元は、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジンを産する（工程３）。この方法は、文献に詳述され、例えば、シタグリプチンのメルク合成（Ｍｅｒｃｋ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）で使用されている（Ｈａｎｓｅｎらの、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５，９，６３４−６３９及びその参考文献）。

しかし、既存の文献を精査すると、ｉ）この手順が一般的に、Ｒ^１＝Ｈである基質（すなわち、キラルでない類似体、スキーム２参照）と共に使用されること、及びｉｉ）（方法Ａ（ｉ）の）一般式ＩＶａ（ｉ）のキラルな［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジン変異体を調製することへのこの方法の適用は、開示されていないことが分かる。この技法におけるＲ^１≠Ｈであるピラジン基質の例が不足しているのは、ピラジン還元工程の難しさに因る可能性があり、これに関して注目すべきは、Ｈａｎｓｅｎらにより報告された最適化プロセススケールアップ法において、ピラジン（Ｒ^１＝Ｈ）還元（スキーム２の工程３）がたった５１％の収率で進行したという事実である。化学収率の問題に加えて、Ｒ^１≠Ｈである［１，２，４］トリアゾロピラジン基質の還元を介したキラル基質を入手する手段には、（収率とキラル純度との両方の点で）効果的な不斉水素化反応条件というさらなる課題が求められるであろうし、これは、本出願人の知る限り、現在、既知の手段ではない。そのため、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジン構造体のキラル合成のための方法Ａ（ｉ）の適用は、これまでのところ、未知である。

方法Ａ（ｉｉ）（スキーム３参照）は、Ｒ^１≠Ｈの置換［１，２，４］トリアゾロピラジン基質の還元を回避する、方法Ａ（ｉ）の変形である。

この方法は、メルクのグループにより、シタグリプチンに関する彼らの研究論文で、報告されており（例えば、Ｋｏｗａｌｃｈｉｃｋらの、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，５９３４−５９３９参照）、一般式ＩＶａ（ｉｉ）で図示されるＢｏｃ保護中間体は、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下で、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化され、続いて、これにより生じた陰イオンを、ハロゲン化アルキルなどの求電子試薬で処理する（スキーム３の工程４）。この技法のキラル変異体は、文献で報告されていない。

牧野及び加藤による初期研究（特開平６−１２８２６１号、１９９４年）に誘発され、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジンの合成に向けたまた別の代替手法が、鍵となる試薬として、クロロメチルオキサジアゾール類を使用して開発された（Ｂａｌｓｅｌｌｓら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，１０３９−１０４２）。この技法（方法Ｂ）をスキーム４で以下に図示する。

しかし、Ｂａｌｓｅｌｌｓらに報告されるように、この手法は、主に、電子求引性の強いＲ^２＝ＣＦ_３基がクロロメチルオキサジアゾール試薬にあるときに高い収率で進行する。加えて、当該著者により提案される機構は、不可能でなければ、ＩＶｂ中間体をキラル合成（スキーム４参照）するため、この方針を適用する可能性は低いであろう。実際、現行文献には、ラセミまたはアキラル生成物のみがそのような手法を使用して記載される。そのため、キラルな［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジン構造体の調製に向けた、方法Ｂの適用は、全く開示されていない。

構造体を含有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジンの調製のための別の周知の方法をスキーム５で以下に示す（方法Ｃ）。

アセチルヒドラジンをピペラジノイミダートに添加し（工程１）、続いて、環化脱水し、融合トリアゾロ環を形成する（工程２）。この方法は、文献に明確に文書化されるが（例えば、ＭｃＣｏｒｔ及びＰａｓｃａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，４４４３−４４４６；Ｂｒｏｃｋｕｎｉｅｒらの国際公開第０３／０８２８１７Ａ２号；Ｃｈｕ−Ｍｏｙｅｒらの米国特許第６，４１４，１４９Ｂ１号；Ｂａｎｋａらの国際公開第２００９／０８９４６２Ａ１号）、ラセミまたはアキラル構造体を介してのみ例示される。本出願人の知る限り、キラルなピペラジノン（スキーム５のＩｃ）から開始することによりキラル生成物を得るために、この方法を適用することについての公開された報告で本出願人が知っているものはない。

概括的方法Ｃを介した（Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン化合物の合成は、本出願人名義の国際特許出願第２０１１／１２１１３７号に以前に記載されている。この出願に開示される調製をスキーム６に図示する。

Ｂｏｃ保護ケトピペラジン１．２を調製し、その後、メーヤワイン試薬（例えば、Ｅｔ_３ＯＢＦ_４）を使用して、イミノエーテル１．３に変換した。アシルヒドラジド１．４と、前述のイミノエーテルとの間の環化脱水を、強制的加熱還流条件下、または、通常かなり長期の反応時間（数日の場合が多い）、密閉管でマイクロ波を過照射することによるかのいずれかで、実施した。マイクロ波の照射を使用した場合、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護は、当該環化脱水工程中に生じた。そのため、脱保護工程は、通常、実施する必要がなかった（すなわち、スキーム６における、１．３＋１．４→１．６）。しかし、加熱環化脱水条件を利用したときには、Ｂｏｃ脱保護工程を要した（すなわち、１．３＋１．４→１．５→１．６）。

上記スキーム６に記したように、工程２及び工程３には、例えば、医薬有効成分の調製を伴うような再現性のある様式でキラル中間体または生成物を生成する必要がある使用への当該手順の適用を著しく制限するといった欠点がある。工程２は、ピペラジノイミダート形成（すなわち、１．２→１．３）であり、工程３は、当該イミダートとアセチルヒドラジンとの間の環化脱水工程（すなわち、１．３＋１．４→１．５）である。

スキーム６の手順の重大な不利益は、不斉炭素中心のラセミ化が、工程２〜工程３において、頻繁に生じたことである。その結果、当該手順は、キラル純度が許容範囲に稀にしかならない最終生成物を供した。実際、一段と頻繁に、スキーム６の手順は、当業者によって本質的にラセミであるとみなされる一般式１．７により表される最終生成物を生成した。このように、この方法は、キラル中間体（スキーム６の１．３、１．５、１．６）を確実に供せず、そのため、一般式１．７により表されるキラル生成物を得るために信頼性をもって使用することができないため、当該方法は、医薬有効成分を調製することに実際に使用することができない。

スキーム６の手順の別の不利益は、環化脱水工程（スキーム６の１．３＋１．４→１．５）に要する過剰に長期の反応時間である。式中、Ｒ＝Ｈである一般式ＩＩｃ（スキーム５）で表されるアキラル基質を用いる場合とは異なり、式中、Ｒ≠Ｈである一般式ＩＩｃ（スキーム５）で表される基質、すなわち、より立体的に混み合った類似体を用いて、（強制的反応条件下で（以下参照））最大数日を常に要した。そのような非常に長期の反応時間（数日）は、臨床試験のための医薬有効成分の調製に要するｃＧＭＰスケールアップ合成などの場合には実用的でない。

上記段落にて暗示したように、スキーム６の手順において、環化脱水工程は、極度に強制的な条件を要した。そのため、還流（長期間）で、または、（実験的安全性の限度内での）本質的に最も実現性のあるマイクロ波（密閉容器）の照射の利用をさらに伴い、昇温状態の使用を要することがあった。

本出願人は、ラセミな５，６，７，（８−メチル）−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンからのラセミ合成、それに続く、スキーム６の一般式１．７で図示される、目的とする最終生成物の形成後の付加的なキラル分取ＨＰＬＣ精製工程を再調査した。初期研究及び開発段階では小規模で実現可能であったが、そのような手法は、時間、費用、及び例えば、医薬有効成分のｃＧＭＰスケールアップなどの必要性への一般的な適用性の点で、スケーラビリティの問題を提起する。

そして、５，６，７，（８−置換）−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン中間体の改善されたキラル合成は、本出願人名義の国際公開第２０１３／０５０４２４号に記載されている。

この方法は、Ｎ−Ｃｓｐ^２保護基であるスキーム６のＢｏｃ保護基をＮ−Ｃｓｐ^３保護基、好ましくは、ＤＭＢ、ＰＭＢ、またはＴＭＢなどのベンジルの保護基に換えた、スキーム６に図示される方法の変形である。

そのようなＮ−Ｃｓｐ^３保護基の使用が観察され、５，６，７，（８−置換）−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンキラル中間体が、良好な鏡像体過剰率で、再現性のある様式で提供された。ラセミ化が生じたとしても最小の状態で、立体化学の保持が観察された。

国際公開第２０１３／０５０４２４号に記載の方法は、Ｎ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのキラル合成を可能とするが、本出願人は、プロセス、とりわけラセミ化を最小限としつつ、時間、費用、工程の数の点で、そのスケーラビリティをさらに向上させる研究を実施した。それら化合物が、ニューロキニン３受容体（ＮＫ−３）への選択的アンタゴニストとして有用であり、そのため、医薬有効成分としてそのような生成物の開発に向け、そのような改善した合成手順を実用性のあるものにするため、これは、尚のこと重要である。

前述したすべての方法に反して、本発明の新規キラル合成手順は、まず、Ｎ−アシル化工程、続いて、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンコアの作製を含む（スキーム７）。

キラルでない基質（すなわち、Ｒ^１＝Ｈ）の合成については、Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ（国際公開第２０１０／１２５１０２Ａ１号）に記載されているが、この方針は、Ｎ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのキラル合成には、全く適用されなかった。スキーム６の方法に対して上記で説明したように、Ｂｏｃ Ｎ−Ｃｓｐ^２保護基（Ｎ−Ｂｏｃなど）を用いたアミンの窒素原子の保護により、先に報告した条件下でのラセミ化が非実用的に高いレベルで頻繁に起こった。前述した先の調査結果にもかかわらず、さらなる試みにより、より厳密に制御された、より穏和な実験条件（低温及び短い反応時間）での、Ｎ−Ｂｏｃ保護基またはＮ−ベンゾイル置換などの特定のＮ−Ｃｓｐ^２基の存在により、依然として、許容できる低さ（＜５％）のラセミ化を伴う、最終生成物を得られるということが明らかになった。しかし、それらの後者の調査結果も、ニューロキニン３受容体へのアンタゴニストとして本出願人が目的とする対象構造に実用的に有益となるには、５員複素環の性質次第であった。全体として、前述の結果は、当業者にとって予期せぬものである。

したがって、本発明の新規合成手順は、生成費用に有益な強い影響を与えるであろう、さらなる保護／脱保護工程の必要性を除去しつつ、キラル純度が非常高い状態で、所望の最終対象を供するという明確な利点を提供する。

本発明は、一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；より好ましくは、Ｒ^１はメチルであり；
Ｒ^２は、アルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり；より好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；さらに好ましくは、Ｒ^２はメチルであり；
Ａｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトリル、及びチオフェン−２−イルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニル基であり；好ましくは、Ａｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトリル、及びチオフェン−２−イルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニル基であり；より好ましくは、Ａｒは、ＨまたはＦで置換されるフェニル基であり；
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳもしくはＯである；またはＸ^１はＳであり、Ｘ^２はＮであり；

は、Ｘ^１及びＸ^２に応じて単結合または二重結合を表す）のキラルなＮ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンまたはその溶媒和物を調製するプロセスであって、
ａ）式Ａ：

（式中、Ｒ^１は上記定義のとおりである）の化合物を式Ｂ：

（式中、Ａｒは上記定義のとおりであり；Ｙは、ヒドロキシル、またはハロであり、好ましくは、ハロはＦもしくはＣｌであり；より好ましくは、ＹはヒドロキシルまたはＣｌであり、さらに好ましくは、ＹはＣｌである）の化合物と反応させ、式Ｃ：

の化合物を得る工程と、
ｂ）式Ｄ：

（式中、Ａｒ及びＲ^１は上記定義のとおりであり、Ｒ^３はＣ１−Ｃ２アルキルである）の化合物を得るために、式Ｃの化合物をトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル硫酸エステル、（Ｃ１−Ｃ２）クロロギ酸エステル、またはＰＣｌ_５／ＰＯＣｌ_３／（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルを用いて、塩基存在下で変換する工程と、
ｃ）式Ｉの化合物またはその溶媒和物を得るために、式Ｄの化合物を式Ｅ：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＲ^２は上記定義のとおりである）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と反応させる工程とを含むプロセスに関する。

本発明によれば、各工程の反応は、制御された穏和な実験条件下で行われる。とりわけ、反応は、有機溶媒の沸点以下の温度、好ましくは室温で行われる。

一実施形態において、プロセスは保護基を使用しない。

一実施形態において、プロセスは出発物質に関して、立体化学を保持して進行する。

本発明に係るプロセスは、好ましくは、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを提供する。

本発明は、キラル中間体の合成にも関する。

一実施形態において、プロセスは、式Ｃ：

（式中、Ｒ^１及びＡｒは上記定義のとおりである）のキラル化合物またはその溶媒和物を提供する。

１つの好ましい実施形態において、化合物Ｃは、式Ｃ−ｂ２：

を有する。

本発明は、式Ｄ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＡｒは上記定義のとおりである）の化合物またはその溶媒和物にも関する。

１つの好ましい実施形態において、化合物Ｄは、式Ｄ−１：

を有する。

式Ｃ及び式Ｄの好ましい化合物は、得られる立体異性体が（Ｒ）−エナンチオマーのものである。

本発明は、薬剤、医薬組成物、または医薬有効成分の製造のための、プロセスにより提供される化合物またはその溶媒和物の使用にも関する。

プロセス
本発明は、保護／脱保護工程の使用を避け、そのため、費用効果を向上しつつ、高いキラル純度を成し得ることが可能な、Ｎ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン化合物の新規キラル合成に関する。とりわけ、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；より好ましくは、Ｒ^１はメチルであり；
Ｒ^２は、アルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり；より好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；さらに好ましくは、Ｒ^２はメチルであり；
Ａｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトリル、及びチオフェン−２−イルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニル基であり；好ましくは、Ａｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトリル、及びチオフェン−２−イルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニル基であり；より好ましくは、Ａｒは、ＨまたはＦで置換されるフェニル基であり；
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳもしくはＯである；またはＸ^１はＳであり、Ｘ^２はＮであり；

は、Ｘ^１及びＸ^２に応じて単結合または二重結合を表す）のＮ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン化合物またはその溶媒和物を調製するプロセスであって、
ａ）式Ａ：

（式中、Ｒ^１は上記定義のとおりである）の化合物を式Ｂ：

（式中、Ａｒは上記定義のとおりであり；Ｙは、ヒドロキシル、またはハロであり、好ましくは、ハロはＦもしくはＣｌであり；より好ましくは、ＹはヒドロキシルまたはＣｌであり、さらに好ましくは、ＹはＣｌである）の化合物と反応させ、式Ｃ：

の化合物を得る工程と、
ｂ）式Ｄ：

（式中、Ａｒ及びＲ^１は上記定義のとおりであり、Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである）の化合物を得るために、式Ｃの化合物をトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル硫酸エステル、（Ｃ１−Ｃ２）クロロギ酸エステル、またはＰＣｌ_５／ＰＯＣｌ_３／（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルを用いて、塩基存在下で変換する工程と、
ｃ）式Ｉの化合物またはその溶媒和物を得るために、式Ｄの化合物を式Ｅ：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＲ^２は上記定義のとおりである）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と反応させる工程とを含むプロセスに関する。

本発明のプロセスについての以下の記載は、記載されるすべての実施形態を含む、上記のように定義される本発明のプロセスに適用される。

第１実施形態によれば、プロセスは、制御された穏和な実験条件下で行われる。

上記のように定義されるプロセスのアミドカップリング工程ａ）は、有機の、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリルから選択される無水の溶媒で、好ましくはジクロロメタンで行われることが有益である。

反応は、有機溶媒の沸点以下の温度で、好ましくは室温で行われることが有益である。

本明細書で使用される際、用語「室温」とは、１０℃〜３０℃の間に含まれる温度、好ましくは２０±５℃を意味する。

Ｙがハロである式Ｂの化合物の場合、反応は、ジ−iso−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンからなる群から選択される塩基、好ましくはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われる。Ｙがヒドロキシルである式Ｂの化合物の場合、反応は、当業者にとって既知の反応条件下で、クロロギ酸イソブチル、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＥＰＢＴなど、いわゆる活性化基を使用し従来のアミド結合形成試薬（複数可）を介して形成された化合物の活性化された無水誘導体、エステル誘導体、アシル尿素誘導体において行われる。好ましい実施形態によれば、式Ｂの化合物において、Ｙはハロであり、反応は、ジ−iso−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンからなる群から選択される塩基、好ましくはＮ−メチルモルホリンの存在下で行われる。

式Ｃの中間体は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー、及び／または沈殿、及び／または研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）、及び／または濾過、及び／または再結晶化により任意に精製されてもよい。

プロセスの第２工程、工程ｂ）は、式Ｃのケトピペラジン化合物の式Ｄのイミノエーテルへの変換である。

工程ｂ）は、キラリティを著しく損なうことなく進行し、本明細書に定義されるように、良好なエナンチオマー純度の対応生成物をもたらすこととなる。

トリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩（メーヤワイン型試薬）、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキル硫酸エステル、または（Ｃ１−Ｃ２）クロロギ酸エステル、またはＰＣｌ_５／ＰＯＣｌ_３／（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルの使用、好ましくはトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩（メーヤワイン型試薬）または（Ｃ１−Ｃ２）アルキル硫酸エステル、より好ましくはトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩、さらに好ましくはＥｔ_３ＯＢＦ_４などのトリ（Ｃ２アルキル）オキソニウム塩が手順に関与する。

上述のように、工程ｂ）は、塩基の存在下で行われる。

以下でさらに論じるように、工程ｂ）をＮａ_２ＣＯ_３などの弱塩基添加物なしに、行うとき、より完全な変換に向けた補助のため、式Ｃの３−置換−ピペラジン−２−オンに対し、少なくとも２当量のトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩を使用することを要する。

いかなる理論にも縛られるものではないが、本出願人は、ＨＢＦ_４などの酸の形成が感湿性のあるトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩（メーヤワイン型試薬）の使用に伴う副産物であることがあると信じている。ｉ）明白な理論的根拠または詳細な実験条件を提示してはいないが、メーヤワイン試薬の使用と併せて、Ｎａ_２ＣＯ_３などの弱塩基の使用を例証する２つの参照文献（（ａ）Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，５７３１−５７３５；（ｂ）Ｋｅｎｄｅら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，３２０５−３２０８）が存在することは興味深いことである。広範囲にわたる反応最適化実験後、本出願人は、メーヤワイン試薬に対する塩基、とりわけＮａ_２ＣＯ_３の添加がラセミ化を最小限とすることを助長したことを発見した。本出願人は、弱塩基添加物、とりわけＮａ_２ＣＯ_３の使用が、完了に向けた反応の加速をも助長すると思われ、ひいてはそのような反応におけるラセミ化を最小限とすることに寄与し得ることをさらに観察した。

塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムからなる群から選択されることが有益であり、好ましくは、塩基は炭酸ナトリウムである。

好ましい実施形態において、塩基であるトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩に対して１〜５、好ましくは約１．８モル当量が使用される。

トリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩は、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートからなる群から選択されることが有益であり、好ましくはトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩は、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートである。有益な実施形態において、３−置換−ピペラジン−２−オンに対し、１〜２、好ましくは約１．２５当量のトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩が使用される。

イミノエーテル合成工程ｂ）は、有機の、好ましくは無水の溶媒、好ましくはジクロロメタンにて行われることが有益である。

反応は、有機溶媒の沸点以下の温度で行われることが有益であり、好ましくは、反応は室温で行われる。

式Ｄの中間体は、シリカゲルでのフラッシュまたはカラムクロマトグラフィーにより任意に精製されてもよい。

プロセスの第３工程、工程ｃ）は、式Ｄのイミノエーテルと、式Ｅのアシルヒドラジドまたはその塩もしくは溶媒和物との間の濃縮による式Ｉのトリアゾロピペラジン化合物の調製である。

工程ｃ）は、一般的に５０℃〜１３５℃の間、好ましくは５０℃〜９０℃の間に含まれる温度で行われ、より好ましくは、温度は、約７０℃である。

式Ｉの化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー、及び／または沈殿、及び／または研和、及び／または濾過、及び／または再結晶化により任意に精製されてもよい。

本発明のプロセスは、再現性のある様式で、最大９７％、あるいはそれ以上の良好な鏡像体過剰率を有する式Ｉの化合物またはその溶媒和物を提供する。

本発明のプロセスは、軽微な副反応としてラセミ化が生じる範囲を除いて、出発物質に対し立体化学を保持して進行し、そのため、環の８位における構成は、前述のキラル出発物質の構成により定まる。

有益な実施形態によれば、キラルな３−置換−ピペラジン−２−オン出発物質を使用することで、本発明のプロセスは、プロセスの間に起こるラセミ化を最小限とすることにより、Ｎ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを入手する手段を提供する。

式Ｉの化合物
本発明のプロセスは、式Ｉの化合物を提供し、好ましくは、当該化合物は（Ｒ）−エナンチオマーである。

本発明によれば、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ’：

（式中、
Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；より好ましくは、Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は、アルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり；より好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；さらに好ましくは、Ｒ^２は、メチルであり；
Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトリル、またはチオフェン−２−イル；好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトリル、またはチオフェン−２−イル；より好ましくは、ＨまたはＦを表し；
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳもしくはＯである；またはＸ^１はＳであり、Ｘ^２はＮである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、及びＲ_ｃは、上記定義のとおりである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉａの好ましい化合物は、式Ｉａ’：

（式中、
Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；より好ましくは、Ｒ^１はメチルであり；
Ｒ^２は、アルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり；より好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；さらに好ましくは、Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、及びＲ_ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトリル、またはチオフェン−２−イル；好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトリル、またはチオフェン−２−イル；より好ましくはＨまたはＦを表す）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態によれば、Ｉａ及びＩａ’の好ましい化合物並びにその薬学的に許容可能な溶媒和物は、
Ｒ^１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；好ましくは、Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２がメチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、、１、１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチル；好ましくは、Ｒ^２がメチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；より好ましくは、Ｒ^２がメチルであり；
Ｒ_ａがＨ、Ｆ、またはメチルであり；
Ｒ_ａ’がＨであり；
Ｒ_ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはメトキシであり；
Ｒ_ｂ’がＨまたはＦであり；
Ｒ_ｃがＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルのものである。

一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ−１：

（式中、
Ｒ_ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり；好ましくは、Ｒ_ｃは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；より好ましくは、Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は、アルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキル、好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり；より好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；さらに好ましくは、Ｒ^２は、メチルである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉａ−１の好ましい化合物は、式Ｉａ−１’：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ_ｃは、式Ｉａ−１で定義したとおりである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉａの好ましい化合物は、式Ｉａ−２：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ、及びＲ^２は、式Ｉ’で定義したとおりである）
のもの及び薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉａ−２の好ましい化合物は、式Ｉａ−２’：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ、及びＲ^２は、式Ｉ’で定義したとおりである）のもの及び薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態によれば、式Ｉａ−２及びＩａ−２’の好ましい化合物及び薬学的に許容可能な溶媒和物は、
Ｒ^２が、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり；より好ましくは、Ｒ^２がメチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；さらに好ましくは、Ｒ^２がメチルであり；
Ｒ_ａがＨであり；
Ｒ_ａ’がＨであり；
Ｒ_ｂがＨであり；
Ｒ_ｂ’がＨであり；
Ｒ_ｃがＦであるものである。

一実施形態において、式Ｉａの好ましい化合物は、式Ｉａ−３：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ、及びＲ^１は、式Ｉ’で定義したものである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉａ−３の好ましい化合物は、式Ｉａ−３’：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ、及びＲ^１は、式Ｉ’で定義したものである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｂ：

（式中、
Ｒ_ｃは、Ｆまたはチオフェン−２−イルであり；好ましくは、Ｒ_ｃはＦであり、
Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ^２は、メチル、エチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルであり、好ましくは、Ｒ^２は、メチルまたはエチルであり、好ましくは、Ｒ^２はメチルである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態によれば、式Ｉｂの化合物は、Ｒ^２がメチルであるとき、Ｒ_ｃはチオフェン−２−イルである化合物を含まない。

一実施形態において、式Ｉｂの好ましい化合物は、式Ｉｂ’：

（式中、Ｒ_ｃ及びＲ^２は、式Ｉｂで定義したとおりである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉｂ’の好ましい化合物は、Ｒ^２がメチルであるとき、Ｒ_ｃはＦであるものである。

一実施形態において、式Ｉｂ’の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１：

（式中、Ｒ^２は、式Ｉｂで定義したとおりである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｃ：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ、Ｒ^１、及びＲ^２は、式Ｉ’で定義したとおりである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｉｃの好ましい化合物は、式Ｉｃ’：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ、Ｒ^１、及びＲ^２は、式Ｉｃで定義した通りである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

式Ｉｃ及びＩｃ’の好ましい化合物、並びにその薬学的に許容可能な溶媒和物は、
Ｒ_ａが、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり；
Ｒ_ａ’がＨであり；
Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメトキシであり；
Ｒ_ｂ’が、ＨまたはＦであり；
Ｒ_ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、またはニトリルであり；
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはヒドロキシエチルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであるものである。

本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、以下の表１に列挙するものである。

表１において、用語「Ｃｐｄ」は、化合物を意味する。

表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を使用して命名された。

合成中間体
別の態様において、本発明は、特に、本発明のプロセスによれば、式Ｉの化合物の合成のための中間体を提供する。

とりわけ、本発明のプロセスは、一般式Ｃ：

（式中、Ａｒ及びＲ^１は、式Ｉで定義したとおりである）の化合物及びその薬学的に許容可能な溶媒和物を提供する。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物またはその溶媒和物は、式Ｃ−ａ：

（式中、
Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキル、好ましくは、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチルであり；より好ましくは、Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、及びＲ_ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトリル、またはチオフェン−２−イル；好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトリル、またはチオフェン−２−イル；より好ましくは、ＨまたはＦ）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｃの化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物またはその溶媒和物は、式Ｃ−ｂ：

（式中、Ｒ_ｃ及びＲ^１は、式Ｃ−ａで定義したものである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物及びその溶媒和物は、式Ｃ−ｂ’：

（式中、Ｒ_ｃ及びＲ^１は、式Ｃ−ａで定義したとおりである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物およびその溶媒和物は、式Ｃ−ａ−１：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、およびＲ_ｃは、式Ｃ−ａで定義したとおりである）のものおよびその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物およびその溶媒和物は、式Ｃ−ａ−１’：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’、およびＲ_ｃは、式Ｃ−ａで定義したとおりである）のものおよびその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物及びその溶媒和物は、式Ｃ−ｂ１：

（式中、Ｒ_ｃは、式Ｃ−ａで定義したとおりである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物及びその溶媒和物は、式Ｃ−ｂ１’：

（式中、Ｒ_ｃは、式Ｃ−ａで定義したとおりである）のもの及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物及びその溶媒和物は、式Ｃ−ｂ２：

の化合物である。

一実施形態において、式Ｃの好ましい化合物及びその溶媒和物は、式Ｃ−ｂ２’：

の化合物及びその薬学的に許容可能な溶媒和物である。

本発明のプロセスは、一般式Ｄ：

（式中、Ａｒ及びＲ^１は、上記定義のとおりであり、Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容可能な溶媒和物をも提供する。

好ましい実施形態において、式Ｄの化合物は、式Ｄ−１（（３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン）：

の化合物である。

一実施形態において、式Ｄの化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。

定義
本発明において、以下の用語は、以下の意味を有する。

数字の前にある用語「約」は、当該数値の値の±１０％を意味する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ及びクロロである。

単独での、または別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（式中、ｎは、１以上の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。概して、本発明のアルキル基は、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）、好ましくは１〜３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３）、より好ましくは１〜２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ２）を含む。アルキル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい。適切なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。

単体のまたは組み合わせた用語「ハロアルキル」は、上記定義のように、１つまたは複数の水素をハロゲンに換えた、上記定義のような意味を有するアルキルラジカルを指す。そのようなハロアルキルラジカルの非限定例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び１，１，１−トリフルオロエチルなどを含む。

用語「アルコキシ」は、アルキルが上記定義の通りである任意の−Ｏ−アルキル基を指す。適切なアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｆ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｎ−ペントキシを含む。

用語「アルコキシアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりである任意の−アルキル−Ｏ−アルキル基を指す。

用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりである任意の−アルキル−ＯＨ基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキル」は、任意の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＯＨを指す。

用語「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル硫酸エステル」は、アルキルが上記定義のとおりである任意の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−ＳＯ_３ ⁻化合物を指す。

用語「（Ｃ１−Ｃ２）クロロギ酸エステル」は、アルキルが上記定義のとおりである任意の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−ＣＯＣｌ化合物を指す。

用語「トリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩」は、アルキルが上記定義のとおりである［Ｃ１−Ｃ２）アルキル］_３−Ｏ^＋の任意の塩を指す。

本明細書で使用される際、用語「チオフェン−２−イル」は、式

（式中、矢印は、結合点を定める）の基を意味する。

本明細書で使用される際、用語「エステル」または「複数のエステル」は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル非置換フェニルオキシカルボニル、または非置換フェニル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシカルボニルからなる群から選択される基を意味する。適切なエステル基は、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、ｓ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及びフェネチルオキシカルボニルを含み、このうち、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルが好ましい。

用語「保護基」は、化学合成において、特定の官能基を保護するために使用される適切な有機部分を指す。本発明において、保護基は、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリル、ジフェニル−フォスフィラミド（ＤＰＰ）及び／または２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）から選択される有機部分を指す。

本発明のＮ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのための番号付けスキームを以下に示す。

式Ｉ及びその下位概念の式の化合物は、８位に不斉炭素中心を含有し、そのため、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーとして存在することがある。環の８位とＲ^１との間の結合を示すため、８位の隣の星

と共に、実線を使用することにより、エナンチオマーが区別され、そのため、そのラセミ混合物が除外されることがわかる。

環の８位とＲ^１との間の結合に対する実線の楔形

は、（Ｓ）−エナンチオマーを示すために使用され、環の８位とＲ^１との間の結合に対する点線の楔形

は、（Ｒ）−エナンチオマーを示すために使用される。

用語「溶媒和物」は、本明細書では、化学量論量または準化学量論量の、エタノールなどの１つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒を含有する本発明における化合物を記載するために使用される。用語「水和物」は、当該溶媒が水である場合を指す。

式Ｉの化合物への言及はすべて、その溶媒和物、多成分複合体、及び液晶への言及を含む。

本発明の化合物は、式Ｉのすべての多形及びその晶癖、プロドラッグ及びその異性体（互変異性体を含む）、並びに、同位体標識化合物を含む、先に定義したような、式Ｉ、式Ｃ、及び式Ｄの化合物を含む。

また、本発明の化合物の塩に関しては、本発明が、広義には、例えば、本発明の化合物の単離及び／または精製で使用されることがある塩をも含むことに留意すべきである。例えば、任意に活性のある酸または塩基で形成される塩は、上記Ｅの化合物の任意に活性のある異性体の分離を容易にすることができるジアステレオマーの塩を形成するために使用されてもよい。

実施例
本発明は、以下の実施例を参照すればより理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を表すことを意図しており、本発明の範囲を限定するものと意図してはいない。

化学的実施例
実施例の部分に記載するように、反応スキームは、例として、可能性のある異なる手法を例証する。

報告される温度はすべて摂氏温度（℃）で表され、特に明記しない限り、すべての反応を室温（ＲＴ）で行った。

全ての反応後に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ＴＬＣプレート、シリカゲル６０ Ｆ_２５４、Ｍｅｒｃｋ社）を行い、それを使用して反応をモニターし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー条件を確立した、本発明で使用した他のすべてのＴＬＣ展開剤／可視化技術、実験準備または精製手順は、具体的で詳細に記載されない場合、当業者にとって既知であると推測され、ｉ）Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．；Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ-Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ”，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７２；ｉｉ）Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅａｒｓｏｎ Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ：Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９などの標準的な参照マニュアルに記載される。

通常、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ社のＬＣＭＳでＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルを得た。Ａｇｉｌｅｎｔ社の装置は、オートサンプラー１２００、バイナリーポンプ１１００、紫外線多波長検出器１１００、及び６１００ シングル四重極質量分析計を備える。使用したクロマトグラフィーカラムは、Ｓｕｎｆｉｒｅ ３．５μｍ，Ｃ１８，寸法３．０×５０ｍｍであった。通常使用した溶出剤は、溶液Ａ（０．１％ ＴＦＡ水溶液）と溶液Ｂ（０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ溶液）の混合物であった。以下のように、毎分１．３ｍＬの流速でグラジエントを適用した。グラジエントＡ：溶液Ｂ ５％の初期条件を０．２分間維持し、６分で溶液Ｂ ９５％まで直線的に増加させ、９５％で１．７５分間維持し、０．２５分で初期条件に戻し、２．０分間維持した。グラジエントＢ：溶液Ｂ ５％の初期条件を０．２分間維持し、２．０分で９５％まで直線的に増加させ、９５％で１．７５分間維持し、０．２５分で初期条件に戻し、２分間維持した。

キラル純度は、キラルＨＰＬＣを使用して測定され、手動または自動（オートサンプラー１１００）注入機能を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００（バイナリーポンプ及び紫外線多波長検出器）で実行された。使用したカラムは、アイソクラティック定組成モードのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ，４．６×２５０ｍｍである。各分離の特異性に基づき、溶出剤を選択した。使用したキラルＨＰＬＣ法のさらなる詳細を以下に提供する。
方法Ａ： カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ，４．６×２５０ｍｍ、溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９８：２ｖ／ｖ）＋０．１％のＤＥＡ、流速：毎分１．０ｍＬ；２５４ｎｍでＵＶ検出；室温のカラム、サンプル溶媒として溶出剤を使用した。
方法Ｂ：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、溶出剤：ＭＴＢＥ＋０．１％のＤＥＡ、流速：毎分１．０ｍＬ；２５４ｎｍでＵＶ検出、室温のカラム、サンプル溶媒として溶出剤を使用した。

^１Ｈ（３００ＭＨｚ）、^１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ）、及び^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＲＸ ３００の装置で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で表される。ＮＭＲスペクトルで観察された多重度の省略形は、ｓ（単一線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）である。

溶媒、試薬、及び出発物質は、特に定めのない限り、販売業者から購入し受け取ったものを使用した。

以下の略語を使用する。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ｅｅ：鏡像体過剰率
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｌ：リットル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｉｎ：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｐ：ＨＰＬＣ−ＭＳで測定した２５４ｎｍまたは２１５ｎｍでのＵＶ純度
ＲＴ：室温

ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（ケンブリッジ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入したＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２（登録商標）を使用して本出願で開示されるすべての化合物を命名した。

概括的方法Ａ：Ｃを生成するケトピペラジンＡのＢによるアシル化

概括的方法Ａを中間体（Ｒ）−４−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチルピペラジン−２−オン（すなわち、Ａｒが４−Ｆ−Ｐｈであり、Ｒ^１が（Ｒ）−Ｍｅである化合物Ｃ）の合成により例証する。

市販の無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルピペラジン−２−オン（１４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、４−メチルモルホリン（１２．８ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を１分間にわたり滴加し、続いて、４−フルオロベンゾイルクロリド（１４．５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、ＨＣｌ（１Ｍ、１５０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｍ、１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧（１〜２ｍｂａｒ）下で濾過蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（１４０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３１５ｍＬ）の加熱混合物中で可溶化した。その後、ペンタン（３５０ｍＬ）を白濁した溶液が得られるまで添加した。室温で５分、４℃（フリーザー）で１４時間後、白色結晶を濾過で取り除き、ペンタン（１４０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空（１〜２ｍｂａｒ、４０℃）下で１時間乾燥させ、白色の針状結晶体を生成した。収率：２７．６ｇ、９５％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｐ＞９９％、ｔ_Ｒ＝１．８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３７；キラルＨＰＬＣ−方法Ａ：％ｅｅ＞９９．９；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．４（ｂｓ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），１．５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ−９７．４（ｓ，１Ｆ）。

概括的方法Ｂ：アシル化ケトピペラジンＣからのイミノエーテルＤ形成

概括的方法Ｂを中間体（Ｒ）−（３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（すなわち、Ａｒが４−Ｆ−Ｐｈであり、Ｒ^１が（Ｒ）−Ｍｅである化合物Ｄ）の合成により例証する。

ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、（Ｒ）−４−（４−フルオロベンゾイル）−３−メチルピペラジン−２−オン（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を一度で添加し、続いて、市販のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を一度で添加した。その後、反応混合物を室温で４５分間さらに攪拌し、その上で、反応混合物を塩水（２０ｍＬ）を用いて希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いてさらに抽出した。有機層をまとめ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、その後、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で精製し、所望の生成物を無色油として生成した。収率：０．１６ｇ、４７％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｐ＝９６％，ｔ_Ｒ＝１．８分、（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋：２８３；キラルＨＰＬＣ−方法Ｂ：％ｅｅ＞９９．９；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ−９６．７（ｓ，１Ｆ）．

概括的方法Ｃ：イミノエーテルＤからのトリアゾロピペラジンＩ形成

概括的方法Ｃを（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（８−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（すなわち、化合物１：Ａｒが４−Ｆ−Ｐｈであり、Ｒ^１が（Ｒ）−Ｍｅであり、Ｒ^２がＭｅであり、Ｘ^１＝Ｎ及びＸ^２＝Ｓの化合物Ｉ）の合成により例証する。

室温の（Ｒ）−（３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）（４−フルオロフェニル）（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボヒドラジド（０．１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を一度で添加した。混合物を市販の無水ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）を用いて希釈し、得られた混合物を５時間７０℃まで加熱した。

反応混合物を、その後、室温に達するようにし、その上で、溶媒を減圧（１〜２ｍｂａｒ）下で除去した。粗残渣を、その後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、これにより得られた有機層をＮａＯＨ（１Ｍ、２５ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ、２５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を、その後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧（１〜２ｍｂａｒ）下で濃縮し、所望の生成物を無色油として生成した。収率：０．１０ｇ、４５％。

化合物１：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｐ＝９４％，ｔ_Ｒ＝２．１分，（Ｍ＋Ｈ）^＋：３５９；キラルＨＰＬＣ：％ｅｅ＝９６．７；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ−９８．４（ｓ，１Ｆ）。

概括的方法Ｃを使用して、特定の目的のための試薬から、以下の化合物も調製された。

化合物２：３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボヒドラジド由来（６０℃で４８時間、粗化合物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９９／１）上で精製した）。収率：０．１４ｇ、５３％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｐ＞９８％，ｔ_Ｒ＝２．０分，（Ｍ＋Ｈ）^＋：３４３；キラルＨＰＬＣ：％ｅｅ＝９２．０；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ−９８．３（ｓ，１Ｆ）。

Claims (14)

1. 一般式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
   Ｒ^２は、アルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルキルであり；
   Ａｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトリル、及びチオフェン−２−イルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニル基であり；
   Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＳもしくはＯである；またはＸ^１はＳであり、Ｘ^２はＮであり；
   

   

   は、Ｘ^１及びＸ^２に応じて単結合または二重結合を表す）のキラルなＮ−アシル−（３−置換）−（８−置換）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンまたはその溶媒和物を調製するプロセスであって、
   ａ）式Ａ：
   

   

   （式中、Ｒ^１は、上記定義のとおりである）の化合物を式Ｂ：
   

   

   （式中、Ａｒは上記定義のとおりであり、Ｙは、ヒドロキシルまたはハロである）の化合物と反応させ、式Ｃ：
   

   

   の化合物を得る工程と、
   ｂ）式Ｄ：
   

   

   （式中、Ａｒ及びＲ^１は上記定義のとおりであり、Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである）の化合物を得るため、前記式Ｃの化合物をトリ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキソニウム塩、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル硫酸エステル、（Ｃ１−Ｃ２）クロロギ酸エステル、またはＰＣｌ_５／ＰＯＣｌ_３／（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルを用いて、塩基存在下で変換する工程と、；
   ｃ）式Ｉの化合物またはその溶媒和物を得るため、前記式Ｄの化合物を式Ｅ
   

   

   （式中、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＲ^２は上記定義のとおりである）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と反応させる工程とを含むプロセス。
2. 出発物質に対して立体化学を保持して進行する、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記各工程の反応は、制御された穏和な実験条件下で行われる、請求項１及び請求項２のいずれか１項に記載のプロセス。
4. 前記反応は、有機溶媒の沸点以下の温度で行われる、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のプロセス。
5. 前記プロセスは、保護基を使用しない、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載のプロセス。
6. 前記工程ｂ）における前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムからなる群より選択される、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のプロセス。
7. 前記式Ｉの化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載のプロセス。
8. 前記式Ｉの化合物は、
   

   

   である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載のプロセス。
9. 前記式Ｉの化合物は、
   

   

   である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載のプロセス。
10. 式Ｃ：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
    Ａｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトリル、及びチオフェン−２−イルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニル基である）の化合物またはその溶媒和物。
11. 式Ｃ−ｂ２：
    

    

    を有する、請求項１０の化合物。
12. 式Ｄ：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
    Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
    Ａｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトリル、及びチオフェン−２−イルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニル基である）の化合物またはその溶媒和物。
13. 式Ｄ−１：
    

    

    を有する、請求項１２に記載の化合物。
14. 得られる立体異性体は、（Ｒ）−エナンチオマーである、請求項１０〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。