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JP2017524004A - ビスモデギブの多成分結晶及び選択された共結晶形成剤又は溶媒 - Google Patents

ビスモデギブの多成分結晶及び選択された共結晶形成剤又は溶媒 Download PDF

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JP2017524004A JP2017506903A JP2017506903A JP2017524004A JP 2017524004 A JP2017524004 A JP 2017524004A JP 2017506903 A JP2017506903 A JP 2017506903A JP 2017506903 A JP2017506903 A JP 2017506903A JP 2017524004 A JP2017524004 A JP 2017524004A
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Abstract

本発明は、主に、式１の化合物並びに共結晶形成剤及び溶媒からなる群から選択される第２の化合物を含む多成分結晶に関する。本発明に更にかかる多成分結晶を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は前記多成分結晶の製造方法に関する。本発明はまた、疾患を治療するために前記多成分結晶又は医薬組成物を使用する複数の態様に関する。

Description

発明の詳細な説明
ビスモデギブは、国際公開第０６／０２８９５９号（WO Patent Publication No. 06/028959）に初めて開示された。ビスモデギブ、化学的には２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジン−２−イルフェニル）−４−メチルスルホニルベンズアミドは、以下の構造式で表される：
Figure 2017524004
ビスモデギブはジェネンテック（ロシュ）社が製造し、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）（結晶性ビスモデギブを有効成分として含む）の商品名で販売されている活性医薬成分である。Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）は、基底細胞癌（ＢＣＣ）の治療薬として承認された経口ヘッジホッグシグナル経路阻害剤である。
本発明は、主に、式１の化合物（上記参照）並びに共結晶形成剤及び溶媒からなる群から選択される第２化合物を含む多成分結晶に関する。
本発明は更に前記多成分結晶を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、前記多成分結晶の製造方法にも関する。本発明はまた、疾患を治療するために前記多成分結晶又は医薬組成物を使用する幾つかの態様に関する。本発明の更なる詳細並びに更なる態様を本明細書において以下に記載する。
ビスモデギブは、高浸透性であるが低溶解度のＢＣＳクラスＩＩの化合物であり、ここで高められた溶解度又は溶解速度は生物学的利用能に関して重要な利点をもたらし得る。
ビスモデギブは結晶の遊離塩基として存在することが知られている。ビスモデギブの塩は米国特許第７，８８８，３６４号明細書（US 7,888,364 B2）に記載されているが、規定されていない。特に、ＨＣｌ塩は中間体として記載されているが、特性決定されていない。共結晶又は溶媒和物は全く報告されていない。
ビスモデギブの溶解度は、ｐＨ７では０．１μｇ／ｍＬであり、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）についてｐＨ１で０．９９ｍｇ／ｍＬであると報告されている。単回投与後の絶対バイオアベイラビリティは３１．８％であると報告されており、２７０ｍｇよりも高い単回投与では暴露は線形的ではない。Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）カプセルには食品ラベルは付いていない。連続１日１回投与後の推定消失半減期（ｔ１／２）は、単回投与後４日目と１２日目である（処方情報の重要点：経口使用のためのＥＲＩＶＥＤＧＥ（登録商標）（ビスモデギブ）カプセル；改訂版：０１／２０１２）。
新規な共結晶又は溶媒和物の発見と調製は、医薬品の性能プロファイルを改善する機会を提供する。これは、製剤科学者が、改善された特性を有する医薬品有効成分（ＡＰＩ）の新規な剤形を設計するために使用できる技術／材料の知識の幅を広げる。ビスモデギブなどのＡＰＩの最も重要な特徴の１つはバイオアベイラビリティであり、これは水溶性によって決まることが多い。
ビスモデギブのような化合物は、別個の結晶構造並びに融点、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、ラマンスペクトル及び固体ＮＭＲスペクトルなどの物理的特性を有する様々な結晶形を生み出し得る。１つの結晶形が別の結晶形とは異なる熱的挙動をもたらし得る。熱的挙動は、毛細管融点、熱重量測定（ＴＧ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技術によって並びに結晶多形を区別するために使用されてきた結晶形態の溶媒の含有量によって実験室で測定することができる。
ビスモデギブ及び選択された共結晶形成剤又は溶媒を含む多成分結晶は、溶解速度のプロファイルを改善し且つビスモデギブの吸湿性の制御を可能にする。
従って、上記の欠点を回避するために、ビスモデギブを含む多成分結晶が必要である。特に、本発明の課題は、最適化された製造、製剤、安定性及び／又は生物学的有効性を有するビスモデギブの多成分結晶を提供することである。
発明の概要
本発明は、式１の化合物（ＩＮＮ：ビスモデギブ）：
Figure 2017524004
 並びに共結晶形成剤及び溶媒からなる群から選択される第２の化合物を含む、新規な多成分結晶を提供する。
これらの多成分結晶を含有する新規な医薬組成物及びそのような多成分結晶の製造方法並びに疾患を治療するための前記多成分結晶又は組成物を使用する態様も本明細書に記載されている。
発明の詳細な説明
本発明は、式１の化合物（ＩＮＮ：ビスモデギブ）：
Figure 2017524004
 並びに共結晶形成剤及び溶媒からなる群から選択される第２の化合物を含む多成分結晶に関する。
本明細書に開示された固体形態（ビスモデギブ及び選択された共結晶形成剤又は溶媒を含む多成分結晶）は、溶解度、溶解速度、吸湿性、貯蔵安定性、バイオアベイラビリティ、純度、精製等に関してビスモデギブと比較して利点をもたらす。このことは、新規な固体形態がより高い溶解性、より高い溶解速度、より低い吸湿性、より良い貯蔵安定性、より高いバイオアベイラビリティ、より低い変動性を伴うバイオアベイラビリティ、より高い純度又はより良好な精製特性を有することを意味する。
本発明の意味において、共結晶形成剤は、式１の化合物と共結晶を形成する固体状態の任意の化合物である。従って、本発明の意味において、溶媒は液体状態の化合物である。
好ましくは、共結晶形成剤は、マレイン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、ソルビトール及びキシリトールからなる群から選択される。好ましくは、溶媒はベンジルアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選択される。
好ましくは、多成分結晶は、ビスモデギブと第２の化合物とのモル比が３：１〜１：３の範囲にあることを特徴とする。
好ましい実施形態では、第２の化合物はマレイン酸であり、１つの多成分結晶は、次の６．７、１０．７、１３．１、１５．８、１８．０、１９．５、２０．１、２０．４、２１．８、２２．３、２５．４、２６．１、２７．０、２７．４、２７．９、２８．３、２９．０、２９．３に位置するピークから選択される少なくとも１つ、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（゜２θ±０．２゜２θ（ＣｕＫα線）で表される）を示すＰＸＲＤパターンを有する。
別の好ましい実施形態では、第２の化合物はＮ−シクロヘキシルスルファミン酸であり、１つの多成分結晶は、次の７．９、１１．３、１２．１、１３．４、１５．８、１６．０、１６．８、１７．６、１８．６、１９．０、１９．９、２１．３、２１．７、２２．０、２４．６、２４．８、２６．１、２６．７に位置するピークから選択される又は次の６．４、１２．８、１８．５、１９．２、２１．６、２６．０に位置するピークから選択される少なくとも１つ、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（゜２θ±０．２゜２θ（ＣｕＫα線）で表される）を示すＰＸＲＤパターンを有する。
別の好ましい実施形態では、第２の化合物はソルビトールであり、１つの多成分結晶は、次の９．８、１１．４、１２．１、１３．４、１６．０、１６．９、１７．４、１７．７、１８．１、１９．１、１９．５、２０．０、２１．５、２２．０、２４．７、２４．９、２６．１、２６．７に位置するピークから選択される少なくとも１つ、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（゜２θ±０．２゜２θ（ＣｕＫα線）で表される）を示すＰＸＲＤパターンを有する。
別の更に好ましい実施形態では、第２の化合物はキシリトールであり、１つの多成分結晶は、次の９．７、１１．４、１２．１、１３．４、１６．０、１６．８、１７．４、１７．６、１８．０、１９．０、１９．８、２１．５、２２．０、２２．５、２３．７、２４．６、２４．８、２６．１、２６．７、２７．０、３１．５、３２．９に位置するピークから選択される少なくとも１つ、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（゜２θ±０．２゜２θ（ＣｕＫα線）で表される）を示すＰＸＲＤパターンを有する。
別の好ましい実施形態では、第２の化合物はベンジルアミンであり、１つの多成分結晶は、次の９．８、１１．３、１２．０、１３．５、１６．０、１６．７、１７．３、１７．６、１７．９、１８．９、２０．７、２１．５、２１．９、２２．７、２４．３、２４．７、２６．１、２６．８、２７．１、２８．３、２８．６に位置するピークから選択される少なくとも１つ、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（゜２θ±０．２゜２θ（ＣｕＫα線）で表される）を示すＰＸＲＤパターンを有する。
更に別の好ましい実施形態では、第２の化合物はトリエタノールアミンであり、１つの多成分結晶は、次の９．４、１０．７、１１．５、１２．１、１３．７、１４．３、１５．７、１６．０、１６．６、１７．３、１８．０、１８．９、２１．４、２２．２、２３．１、２３．９、２４．４、２５．６、２５．９、２７．３、２７．７、２８．４に位置するピークから選択される少なくとも１つ、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（゜２θ±０．２゜２θ（ＣｕＫα線）で表される）を示すＰＸＲＤパターンを有する。
本発明の好ましい実施形態では、１つの多成分結晶は、特定の結晶について上に列挙した全ての特徴的なピークを示すＰＸＲＤパターンを有する、上記で特徴付けられたものから選択される。
本発明の別の課題は、（本明細書に記載の）本発明による多成分結晶を得る方法であって、以下の工程：
ａ）式１の化合物（ＩＮＮ：ビスモデギブ）
Figure 2017524004
 を固体として又は溶液中に準備すること；
ｂ）マレイン酸、Ｎ−シクロヘキシル−スルファミン酸、ソルビトール、キシリトール、ベンジルアミン又はトリエタノールアミンを工程ａ）の化合物／組成物に添加すること；
ｃ）任意に工程ｂ）の組成物を濃縮するか又は工程ｂ）の組成物に貧溶媒を添加すること；
ｄ）結晶化すること；
ｅ）任意に工程ｄ）の得られた懸濁液を蒸発乾固するか又は平衡化すること；及び
ｆ）得られた沈殿物を単離すること
を含む前記方法である。
本発明の意味において、貧溶媒とは、溶液を別の溶媒に添加する時に沈殿を生じる溶媒である。
本発明の多成分結晶は一般に０．１〜１００μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、好ましくは１〜１０μｍのメジアン径を有する典型的な粒径分布を有する微粉末として得られる。この粒度範囲は、製剤プロセスにおいて良好な取り扱い性を保持しながら、迅速な溶解プロファイルを保証する。
本発明の多成分結晶は、これまでに知られている他の形態のビスモデギブと同様に医薬組成物に使用され得る。また、本発明による多成分結晶は、純粋な有効成分を製造するための中間体又は出発材料として使用され得る。
本発明の更なる態様は、医薬組成物であって、有効成分として、本発明による多成分結晶、好ましくは本明細書において好ましいものとして上記に記載された多成分結晶を含み、好ましくは１つ、２つ、３つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤、及び／又は更なる成分、特に１つ、２つ、３つ又はそれ以上の医薬賦形剤を更に含む、前記医薬組成物である。
構成成分中の多成分結晶の量は、投与期間中の製剤の種類や所望の投与量に依存する。各経口製剤における多成分結晶中のビスモデギブの量は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２５０ｍｇ、特に５０〜２００ｍｇであってよい。
経口製剤（本発明による好ましい医薬組成物として）は、カプセル、錠剤、丸薬及びトローチなどの固形製剤、又は液体懸濁製剤であってもよい。
本発明による多成分結晶は粉末、顆粒、懸濁液の形で直接使用され得るか、又はそれらは、成分を混合し、任意にそれらを細かく分割し、次に例えば硬質若しくは軟質のゼラチンから構成されるカプセルに充填し、錠剤、丸剤若しくはトローチを圧縮する際に、他の薬学的に許容される成分と一緒に組み合わされ得るか、又は懸濁液中に懸濁され得る。コーティングは丸剤に圧縮成形された後に適用され得る。
薬学的に許容される成分は、様々な種類の製剤についてよく知られており、例えば天然又は合成ポリマーなどのバインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味剤及び他の香味剤、コーティング材料、防腐剤、染料、増粘剤、補助剤、抗菌剤、及び様々な製剤タイプのための担体であってよい。
バインダーの例は、トラガカントガム、アカシア、デンプン、ゼラチン、及び生分解性ポリマー、例えば、ジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール及び／又は脂肪族ヒドロキシルカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル；ジカルボン酸、アルキレンジアミン及び／又は脂肪族アミノカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド；対応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。生分解性ポリマーは、直鎖状、分枝鎖状又は架橋状であってよい。具体例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。他のポリマーの例は、水溶性ポリマー、例えばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びその混合ポリマー、ポリアクリルアミド及びヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はアミド、ポリアクリル酸及びそのエステル又はアミド、ポリビニルアルコール及びそのエステル又はそのエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン、及び天然ポリマー、例えばキトサン、カラゲナン又はヒアルロン酸である。
賦形剤の例は、リン酸塩、例えばリン酸二カルシウムである。
崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム又はアルギン酸である。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であってよい。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチルサルフェート、デシルサルフェート、ドデシルサルフェート、テトラデシルサルフェート、ヘキサデシルサルフェート、及びオクタデシルサルフェート、オレイン酸Ｎａ又はカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及びタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸、胆汁酸及びその塩、例えばコール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ひまし油及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪族アルコール、コレステロール、グリセロールモノオレアート又はジオレアート及びグリセロールモノパルミテート又はジパルミテート、及びポリオキシエチレンステアレートである。
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルタムである。
香味剤の例は、ペパーミント、冬緑油又はフルーツフレーバー、例えばチェリー若しくはオレンジのフレーバーである。
コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、シェラック、砂糖又は生分解性ポリマーである。
防腐剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール及びチメロサールである。
補助剤の例は芳香剤である。
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸及び脂肪酸塩、エステル、及び脂肪族アルコールである。
固体担体の例は、タルク、クレー、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、シリカ、アルミナ等である。
本発明による製剤は、等張剤、例えば糖、緩衝液又は塩化ナトリウムも含有し得る。
本発明の多成分結晶は、水性環境下で崩壊して飲料溶液をもたらし得る、発泡性錠剤又は粉末としても配合され得る。
最も好ましい経路は経口投与である。投与量は単位剤形で簡便に提示することができ、薬学の分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る。
当然ながら、カプセル剤は、ゼラチン又は他の従来のカプセル化材料で作られ得るカプセル内に固体組成物を含有するであろう。錠剤及び粉末は被覆され得る。錠剤及び粉末は腸溶性コーティングで被覆され得る。腸溶性被覆粉末形態は、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、及び類似の材料を含むコーティングを有してよく、所望の場合、それらは適切な可塑剤及び／又は増量剤と共に使用されてよい。被覆された錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有するか又は腸溶性コーティングを有する粉末又は顆粒を含む錠剤であってもよい。
本発明の多成分結晶及びその製剤は、それぞれ、他の治療薬と組み合わせて投与することもでき、所与の状態を治療する及び／又は併用療法を提供するのに有効である。
本発明の多成分結晶及びそれぞれの医薬組成物は、基底細胞癌（ＢＣＣ）の治療に有用である。
本発明の多成分結晶は、単一成分として又は他の固体形態との混合物として使用されてよく、結晶性又は非晶質であってもよい。
上記に鑑みて、本発明はまた、薬剤として使用するための、好ましくは癌の治療に使用するための、特に基底細胞癌（ＢＣＣ）の治療に使用するための本発明の多成分結晶及び本発明による医薬組成物に関する。
以下において、本発明を例示する選択された実施例によって本発明をさらに詳しく説明する。
どこに記載されていても、以下において、特に断らない限り、室温は２２〜２５℃の範囲の温度を表し、周囲温度は２５±１０℃として定義されており、パーセンテージは質量％で示す。
略語：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ 核磁気共鳴（Ｈ−ＮＭＲはプロトンＮＭＲを指す）
ＴＧ 熱重量測定
ｒ．ｈ． 相対湿度（特に示されない限り、空気）
ｖ／ｖ 体積／体積
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
装置：
粉末Ｘ線回折：
測定を、ブラッグ−ブレンターノ反射ジオメトリーにおいてＣｕＫα線を用いるPanalytical X’Pert Pro回折計（製造業者：パナリティカル（Panalytical）社）で行った。一般的に、２θの値は±０．１゜〜０．２゜の誤差の範囲内で正確である。相対ピーク強度は、同じ結晶形の異なる試料に関して結晶の様々な選択配向性のためにかなり変化し得る。平らな表面を得るためにわずかな圧力をかける以外に特別な処理を行わずに試料を調製した。一般に、深さ０．１〜１．０ｍｍのシリコン単結晶試料ホルダーを使用した。管電圧及び電流は、それぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。回折パターンを２θ＝３゜〜３５゜の範囲で０．０１６７゜ずつ記録した。試料を測定中に回転させた。
熱重量測定：
熱重量測定は、加熱時の試料の質量損失を監視することができる周知の方法である。熱重量測定をＳｅｉｃｏ ＴＧ／ＤＴＡ７２００で行った。測定を、窒素雰囲気下にて昇温速度１０℃／分で３０℃〜４１０℃以下の範囲で白金るつぼを用いて行った。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
ＤＳＣをＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２３ｅモジュールで行った。試料を、クリンプされているが通気性のあるアルミパンに置いた。加熱速度は毎分１０℃であり、試料を１５０ｍＬ／分の窒素気流に曝した。
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、重水素化溶媒を使用してＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００分光器で記録した。
溶媒：全ての実験に対して標準グレードの溶媒を使用する。
図１は、ビスモデギブマレイン酸共結晶１：２のＰＸＲＤパターン；ＣｕＫα線を示す。 図２は、ビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶形ＡのＰＸＲＤパターン；ＣｕＫα線を示す。 図３は、ビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶形ＢのＰＸＲＤパターン；ＣｕＫα線を示す。 図４は、ビスモデギブソルビトール共結晶１：１のＰＸＲＤパターン；ＣｕＫα線を示す。 図５は、ビスモデギブキシリトール共結晶１：１のＰＸＲＤパターン；ＣｕＫα線を示す。 図６は、ビスモデギブベンジルアミン共結晶２：１のＰＸＲＤパターン；ＣｕＫα線を示す。 図７は、ビスモデギブトリエタノールアミン共結晶のＰＸＲＤパターン；ＣｕＫα線を示す。
実施例：
ビスモデギブマレイン酸共結晶１：２
ビスモデギブマレイン酸共結晶１：２を、ビスモデギブとマレイン酸から調製する。ＰＸＲＤパターンを図１に示す。特徴的なＰＸＲＤピーク（゜２θ±０．２゜２θで表される；ＣｕＫα線）が、６．７、１３．１、１５．８、１９．５、２７．０で、特に６．７、１０．７、１３．１、１５．８、１８．０、１９．５、２０．１、２０．４、２１．８、２２．３、２５．４、２６．１、２７．０、２７．４、２７．９、２８．３、２９．０、２９．３で観測される。ＰＸＲＤパターンは、単結晶構造の結果に従う（第１表）。共結晶は単結晶空間群Ｐ２１で結晶化する。共結晶の化学量論は結晶構造によって証明され得る。結晶構造は、プロトン化／脱プロトン化がないことも示す。単位格子定数を第１表に示す。
Figure 2017524004
実施例１：
ビスモデギブ３１４ｍｇとマレイン酸８６ｍｇを、マレイン酸で飽和したトルエンに２日間懸濁し、濾過し、乾燥させる。
ＴＧデータは、１００℃〜１１８℃で約２．３質量％の質量損失を示し、これは残りの溶媒に起因する。ＤＳＣデータは約１１５℃（９９Ｊ／ｇ）で始まる唯一の吸熱ピークを示す。
Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ビスモデギブとマレイン酸とのモル比が約１：１．３であることを示す。しかしながら、単結晶Ｘ線データでは１：２の比が確認されている（第１表）。
実施例２：
ビスモデギブ２００ｍｇとマレイン酸１１０ｍｇを、酢酸エチル３ｍｌに懸濁し、撹拌し、７５℃に加熱し、この温度で１時間保持する。温度を約１０℃／分で下げる。固体をろ過して乾燥させる。
収量：約１７０ｍｇ（約５５％）
ＴＧデータは、分解が始まる１２０℃まで質量損失を全く示さない。
実施例３：
ビスモデギブ５００ｍｇとマレイン酸２７５ｍｇを酢酸エチル３ｍｌに懸濁し、撹拌し、７５℃に加熱し、この温度で１時間維持する。温度を約１０℃／分で下げる。固体をろ過して乾燥させる。
収量：約５５２ｍｇ（約５５％）。
Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ビスモデギブとマレイン酸とのモル比が約１：２であることを示す。ＴＧデータは、分解が始まる１２０℃まで質量損失を全く示さない。ＤＳＣデータは、約１２６℃（１３８Ｊ／ｇ）で始まる最初の吸熱ピークを示す。
ビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶
２つの形のビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶を調製することができる。
ａ）ビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶形Ａ
ビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶形Ａ、比率１：１を、ビスモデギブとＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸から調製する。
ＰＸＲＤパターンを図２に示す。特徴的なＰＸＲＤピーク（゜２θ±０．２゜２θで表される；ＣｕＫα線）が、１３．４、１６．８、２２．０、２４．８、２６．１で、特に７．９、１１．３、１２．１、１３．４、１５．８、１６．０、１６．８、１７．６、１８．６、１９．０、１９．９、２１．３、２１．７、２２．０、２４．６、２４．８、２６．１、２６．７で観測される。
ビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶形Ａの単結晶が得られる。共結晶の化学量論は結晶構造によって証明され得る。
実施例４：
ＶＩＳ２８１ｍｇとＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸２１９ｍｇをトルエン中の飽和Ｎ−シクロヘキシル−スルファミン酸溶液に２日間懸濁し、濾過し、乾燥させる。
Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ビスモデギブとＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸とのモル比が約１：１であることを示す。
ＴＧデータは、室温〜１３０℃で約３．３質量％の質量損失を示す。ＤＳＣデータは、約１２３℃（９５Ｊ／ｇ）で始まる最初の吸熱事象を示す。
ｂ）ビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶形Ｂ
ビスモデギブＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸共結晶形Ｂを、ビスモデギブとＮ−シクロヘキシルスルファミン酸から調製する。
ＰＸＲＤパターンを図３に示す。特徴的なＰＸＲＤピーク（゜２θ±０．２゜２θで表される；ＣｕＫα線）が６．４、１２．８、１８．５、１９．２、２１．６、２６．０で観測される。ビスモデギブＮ−シクロヘキシルスルファミン酸共結晶形Ｂの単結晶が得られる。共結晶の化学量論は結晶構造によって証明され得る。
実施例５：
ビスモデギブ２００ｍｇとＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸１７０ｍｇを、酢酸エチル３ｍＬに懸濁し、７５℃で２４時間撹拌する。温度を約１０℃／分で下げる。固体をろ過して乾燥させる。
収量：約２１２ｍｇ
ビスモデギブソルビトール共結晶１：１
ビスモデギブソルビトール共結晶１：１を、ビスモデギブとソルビトールから調製する。ＰＸＲＤパターンを図４に示す。特徴的なＰＸＲＤピーク（゜２θ±０．２゜２θで表される；ＣｕＫα線）が１３．４、１６．０、１６．９、２１．５、２２．０で、特に９．８、１１．４、１２．１、１３．４、１６．０、１６．９、１７．４、１７．７、１８．１、１９．１、１９．５、２０．０、２１．５、２２．０、２４．７、２４．９、２６．１、２６．７で観測される。ビスモデギブソルビトール共結晶１：１の単結晶が得られる。共結晶の化学量論は結晶構造によって証明され得る。
実施例６：
ＶＩＳ２８０ｍｇとソルビトール１２０ｍｇを、トルエンに２日間懸濁し、ろ過し、乾燥させる。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ビスモデギブとソルビトールとのモル比が約１：１であることを示す。ＴＧデータは、１００℃〜１６０℃で約７質量％（トルエン０．５モル）の質量損失を示す。ＤＳＣデータは、約９６℃（４９Ｊ／ｇ）で始まる最初の吸熱ピークと１５６℃（３５Ｊ／ｇ）と１８１℃（５８Ｊ／Ｃ）で始まる更なる吸熱ピークを示す。
ビスモデギブキシリトール共結晶１：１
ビスモデギブキシリトール共結晶１：１を、ビスモデギブとキシリトールから調製する。ＰＸＲＤパターンを図５に示す。特徴的なＰＸＲＤピーク（゜２θ±０．２゜２θで表される；ＣｕＫα線）が９．７、１３．４、１６．０、２１．５、２４．６で、特に９．７、１１．４、１２．１、１３．４、１６．０、１６．８、１７．４、１７．６、１８．０、１９．０、１９．８、２１．５、２２．０、２２．５、２３．７、２４．６、２４．８、２６．１、２６．７、２７．０、３１．５、３２．９で観測される。
ビスモデギブキシリトール共結晶１：１の単結晶が得られる。共結晶の化学量論は結晶構造によって証明され得る。
実施例７：
ＶＩＳ２９４ｍｇとキシリトール１０６ｍｇをトルエンに２日間懸濁し、ろ過し、乾燥させる。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ビスモデギブとキシリトールとのモル比が約１：１であることを示す。
ＴＧデータは、１００℃〜１５０℃で約７質量％（トルエン０．５モル）の質量損失を示す。ＤＳＣデータは、約９２℃（５２Ｊ／ｇ）で始まる最初の吸熱ピークと１５５℃（３１Ｊ／ｇ）及び１７８℃（５５Ｊ／ｇ）で始まる更なる吸熱ピークを示す。
ビスモデギブベンジルアミン溶媒和物２：１
ビスモデギブベンジルアミン溶媒和物２：１を、ベンジルアミン中のビスモデギブ懸濁液から調製する。
ＰＸＲＤパターンを図６に示す。特徴的なＰＸＲＤピーク（゜２θ±０．２゜２θで表される；ＣｕＫα線）が９．８、１３．５、１６．０、１８．９、２１．９、２４．７で、特に９．８、１１．３、１２．０、１３．５、１６．０、１６．７、１７．３、１７．６、１７．９、１８．９、２０．７、２１．５、２１．９、２２．７、２４．３、２４．７、２６．１、２６．８、２７．１、２８．３、２８．６で観測される。ＰＸＲＤパターンは、単結晶構造の結果に従う（第２表）。
ビスモデギブベンジルアミン溶媒和物２：１の単結晶が得られる。共結晶が単結晶空間群Ｐ２１で結晶化する。単位格子定数を第２表に示す。溶媒和物の化学量論は結晶構造によって証明され得る。
Figure 2017524004
実施例８：
ビスモデギブ２００ｍｇをベンジルアミン０．２５ｍＬに懸濁し、室温で３日間撹拌し、ろ過し、真空乾燥させる。
Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ビスモデギブとベンジルアミンとのモル比が約２：１であることを示す。
ＴＧデータは、１００℃〜１７０℃で約１１．４％の質量損失（理論ベンジルアミン含有率１１．３％）を示す。閉じたサンプルパンのＤＳＣデータは、約１５１℃（７２Ｊ／ｇ）で始まる最初の吸熱ピークを示す。
実施例９：
ビスモデギブ２００ｍｇをベンジルアミン２５５ｍｇとヘプタン１ｍＬに懸濁し、５０℃で２８時間撹拌する。温度を約１０℃／分で下げる。固体をろ過して乾燥させる。
ＴＧデータは、１００℃〜１７０℃で約１０．８％の質量損失（理論ベンジルアミン含有率１１．３％）を示す。閉じたサンプルパンのＤＳＣデータは、約１５０°Ｃ（９６Ｊ／ｇ）で始まる最初の吸熱ピークを示す。
実施例１０：
ビスモデギブ２６０ｍｇを、ベンジルアミン４３４ｍｇとヘプタン２ｍＬに懸濁し、５０℃で２４時間撹拌し、温度を２５℃〜５０℃で５日間循環させ、ろ過し、真空乾燥させる。
ビスモデギブトリエタノールアミン溶媒和物
ビスモデギブトリエタノールアミン溶媒和物は、ビスモデギブとトリエタノールアミンから調製され得る。
ＰＸＲＤパターンを図７に示す。特徴的なＰＸＲＤピーク（２θ±０．２゜２θで表される；ＣｕＫα線）が９．４、１１．５、２１．４、２３．９、２５．９で、特に９．４、１０．７、１１．５、１２．１、１３．７、１４．３、１５．７、１６．０、１６．６、１７．３、１８．０、１８．９、２１．４、２２．２、２３．１、２３．９、２４．４、２５．６、２５．９、２７．３、２７．７、２８．４で観測される。
ビスモデギブトリエタノールアミン溶媒和物の単結晶が得られる。溶媒和物の化学量論は結晶構造によって証明され得る。
実施例１１：
ビスモデギブ３００ｍｇを、トリエタノールアミン７３０ｍｇとアセトン１ｍＬに懸濁し、室温で１４日間撹拌し、濾過し、乾燥させる。
Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ビスモデギブとトリエタノールアミンとのモル比が約１：０．９であることを示す。
ＴＧデータは、室温〜１００℃で約２．１％の質量損失を示し、更なる顕著な質量損失は１５０℃まで示さない。閉じたサンプルパンのＤＳＣデータは、約１３５℃（７７Ｊ／ｇ）で始まる最初の吸熱ピークを示す。

Claims (15)

  1. ビスモデギブとしても知られる式１の化合物
    Figure 2017524004
     並びに
    共結晶形成剤及び溶媒からなる群から選択される第２の化合物を含む、多成分結晶。
  2. 前記共結晶形成剤がマレイン酸、Ｎ−シクロヘキシル−スルファミン酸、ソルビトール及びキシリトールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の多成分結晶。
  3. 前記溶媒がベンジルアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の多成分結晶。
  4. 前記ビスモデギブと前記第２の化合物とのモル比が３：１〜１：３の範囲にあることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の多成分結晶。
  5. 前記第２の化合物がマレイン酸であり、前記多成分結晶が、ＣｕＫα線を用いて゜２θ±０．２゜２θで表される、少なくとも１つの特徴的なピークを示すＰＸＲＤパターンを有し、前記ピークが、次の６．７、１０．７、１３．１、１５．８、１８．０、１９．５、２０．１、２０．４、２１．８、２２．３、２５．４、２６．１、２７．０、２７．４、２７．９、２８．３、２９．０、２９．３に位置するピークから選択されることを特徴とする、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の多成分結晶。
  6. 前記第２の化合物がＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸であり、前記多成分結晶が、ＣｕＫα線を用いて゜２θ±０．２゜２θで表される、少なくとも１つの特徴的なピークを示すＰＸＲＤパターンを有し、前記ピークが、次の７．９、１１．３、１２．１、１３．４、１５．８、１６．０、１６．８、１７．６、１８．６、１９．０、１９．９、２１．３、２１．７、２２．０、２４．６、２４．８、２６．１、２６．７に位置するピークから選択されることを特徴とする、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の多成分結晶。
  7. 前記第２の化合物がＮ−シクロヘキシル−スルファミン酸であり、前記多成分結晶が、ＣｕＫα線を用いて゜２θ±０．２゜２θで表される、少なくとも１つの特徴的なピークを示すＰＸＲＤパターンを有し、前記ピークが、次の６．４、１２．８、１８．５、１９．２、２１．６、２６．０に位置するピークから選択されることを特徴とする、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の多成分結晶。
  8. 前記第２の化合物がソルビトールであり、前記多成分結晶が、ＣｕＫα線を用いて゜２θ±０．２゜２θで表される、少なくとも１つの特徴的なピークを示すＰＸＲＤパターンを有し、前記ピークが、次の９．８、１１．４、１２．１、１３．４、１６．０、１６．９、１７．４、１７．７、１８．１、１９．１、１９．５、２０．０、２１．５、２２．０、２４．７、２４．９、２６．１、２６．７に位置するピークから選択されることを特徴とする、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の多成分結晶。
  9. 前記第２の化合物がキシリトールであり、前記多成分結晶が、ＣｕＫα線を用いて゜２θ±０．２゜２θで表される、少なくとも１つの特徴的なピークを示すＰＸＲＤパターンを有し、前記ピークが、次の９．７、１１．４、１２．１、１３．４、１６．０、１６．８、１７．４、１７．６、１８．０、１９．０、１９．８、２１．５、２２．０、２２．５、２３．７、２４．６、２４．８、２６．１、２６．７、２７．０、３１．５、３２．９に位置するピークから選択されることを特徴とする、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の多成分結晶。
  10. 前記第２の化合物がベンジルアミンであり、前記多成分結晶が、ＣｕＫα線を用いて゜２θ±０．２゜２θで表される、少なくとも１つの特徴的なピークを示すＰＸＲＤパターンを有し、前記ピークが、次の９．８、１１．３、１２．０、１３．５、１６．０、１６．７、１７．３、１７．６、１７．９、１８．９、２０．７、２１．５、２１．９、２２．７、２４．３、２４．７、２６．１、２６．８、２７．１、２８．３、２８．６に位置するピークから選択されることを特徴とする、請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の多成分結晶。
  11. 前記第２の化合物がトリエタノールアミンであり、前記多成分結晶が、ＣｕＫα線を用いて゜２θ±０．２゜２θで表される、少なくとも１つの特徴的なピークを示すＰＸＲＤパターンを有し、前記ピークが、次の９．４、１０．７、１１．５、１２．１、１３．７、１４．３、１５．７、１６．０、１６．６、１７．３、１８．０、１８．９、２１．４、２２．２、２３．１、２３．９、２４．４、２５．６、２５．９、２７．３、２７．７、２８．４に位置するピークから選択されることを特徴とする、請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の多成分結晶。
  12. 有効成分として、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の多成分結晶を含み、好ましくは更に１つ、２つ、３つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤、及び／又は更なる成分、特に１つ、２つ、３つ又はそれ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 前記組成物における多成分結晶中のビスモデギブの全量が０．１〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２５０ｍｇ、特に５０〜２００ｍｇの範囲にある、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 薬剤として使用するための、好ましくは癌の治療に使用するための、特に基底細胞癌の治療に使用するための請求項１から１１までのいずれか１項に記載の多成分結晶、又は請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の多成分結晶を得る方法であって、以下の工程：
    ａ）ビスモデギブとしても知られる、式１の化合物
    Figure 2017524004
     を固体として又は溶液中に準備すること；
    ｂ）マレイン酸、Ｎ−シクロヘキシル−スルファミン酸、ソルビトール、キシリトール、ベンジルアミン又はトリエタノールアミンを工程ａ）の化合物／組成物に添加すること；
    ｃ）任意に工程ｂ）の組成物を濃縮するか又は工程ｂ）の組成物に貧溶媒を添加すること；
    ｄ）結晶化すること；
    ｅ）任意に工程ｄ）の得られた懸濁液を蒸発乾固するか又は平衡化すること；及び
    ｆ）得られた沈殿物を単離すること
    を含む、前記方法。
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