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JP2017039758A - 生分解性薬物送達組成物 - Google Patents

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JP2017039758A JP2016203985A JP2016203985A JP2017039758A JP 2017039758 A JP2017039758 A JP 2017039758A JP 2016203985 A JP2016203985 A JP 2016203985A JP 2016203985 A JP2016203985 A JP 2016203985A JP 2017039758 A JP2017039758 A JP 2017039758A
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Abstract

【課題】新規生分解性薬物送達組成物の提供。【解決手段】ポリエステルとポリエチレングリコールを含むトリブロックコポリマー、及びポリエステルとエンドキャップポリエチレングリコールを含むジブロックコポリマー、さらに薬学的活性成分を含む生分解性薬物送達組成物。【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、ポリエステルとポリエチレングリコールを含むトリブロックコポリマー、及
びポリエステルとエンドキャップポリエチレングリコールを含むジブロックコポリマー、
さらに薬学的活性成分を含む生分解性薬物送達組成物に関する。この製剤におけるトリブ
ロックコポリマーのジブロックコポリマーに対する比は、1：3〜1：8、又は1：1〜1：19
、又は3：2〜1：19である。また、このような生分解性薬物組成物を有機溶媒を用いて生
産する方法も開示される。
（本発明の背景）
ジブロック及びトリブロックコポリマーなどの薬物送達システムは、様々な薬物を送達
するために使用されており、一般的には、特定の薬物を、該薬物が疎水性薬物又は親水性
薬物のいずれであっても送達するために製剤される。薬物の溶解性によって、このような
薬剤は、ポリマーの濃度、使用されるポリマーの種類、ポリマーの分子量、及び製剤に使
用される溶媒が異なる。
薬物が送達される環境の種類も、薬物送達システムの製剤における重要な検討事項であ
る。したがって、温度感受性ポリマー、相感受性ポリマー（phase sensitive polymer）
、pH感受性ポリマー、及び感光性ポリマーを用いて調製される薬物送達組成物が存在する
。例えば、K. Al-Tahami及びJ. Singhの文献、「ペプチド及びタンパク質のスマートポリ
マーベースの送達システム（Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and P
roteins）」、Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1 : pages: 65- 71 Be
ntham Science Publishers, LTD. 2007を参照されたい。
米国特許第6,592,899号は、疎水性薬物の親水性環境への溶解度を向上させるためにブ
ロックコポリマーと組み合わせられたPLA/PLGAオリゴマーを説明している。より詳細には
、このポリマー組成物は、400〜10,000ダルトンの分子量を有するポリエステルオリゴマ
ー、及び生分解性AB型、ABA型、又はBAB型ブロックコポリマーを有する。疎水性A部分は
、ポリエステルであり、親水性B部分は、2,400〜4,999ダルトンの分子量を有するポリエ
チレングリコールである。このポリマー組成物は、水性環境で溶解する。
米国特許第6,541,033号は、生理活性物質、例えば、レプチンの徐放のために、PLA又は
PLGAとPEGのブロックコポリマーからなる、温度感受性の生分解性ヒドロゲルをベースと
した徐放医薬組成物を説明している。徐放は、1週間又はそれ以上、好ましくは最大1ヶ月
の期間である。
トリブロックコポリマーを含むヒドロゲルは、米国特許第6,350,812号に説明されてい
る。このようなヒドロゲルは、少なくともコポリマーの水重量に等しい水重量を維持する
ソフトヒドロゲルである。
上記の特許及び文献はいずれも、注入可能であり、in situで形を形成し、生分解性で
あり、体内に注入されると固形インプラントになる薬物送達組成物を説明していない。本
発明の生分解性薬物組成物は、トリブロックコポリマー及びジブロックコポリマーを含み
、ジブロックコポリマーがリザーバとして機能し、トリブロックコポリマーが製剤のフレ
ームとしての役割を果たし、ジブロックコポリマーの寿命を延ばすように製剤されている
。
さらに、本発明の生分解性薬物送達組成物は、薬物の初期バースト放出を低減し、長期
に亘り薬物の放出率を調節する長期間作用する製剤とすることができる。この現象は、薬
物放出曲線の平坦化に例示されている。
（発明の概要）
本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以
下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマ
ー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポ
リマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中
で1：1〜1：19又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）
少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以
下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマ
ー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（
b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：
8である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成
分を含む。
本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以
下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v及びxは、エステル反復単位であり、wはエチレンオキ
シド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）
以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数
であり、zはエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（
b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：1〜1：
19又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1
つの薬学的活性成分を含む。
本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成物は、（a）以
下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシ
ド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以
下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、z
はエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分
解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：8である、
該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポ
リマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分
解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーで
あって：
PEGy-PLAz
式中、y及びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブ
ロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物
組成物中で1：6であり、該ジブロック中のPEGがエンドキャップされている、該生分解性
ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性
薬物送達組成物。
生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポ
リマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分
解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーで
あって：
PEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポ
リマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1
：6であり、該ジブロック中のPEGがエンドキャップされている、該生分解性ジブロックコ
ポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成
物。
なお別の態様では、生分解性薬物送達組成物が提供され、該生分解性薬物送達組成物は
：（a）全組成物の2.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性
トリブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xで
ある、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の
量で存在する、以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
PEGy-PLAz
式中、y及びzは3〜237の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポ
リマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比fが、前記生分解性薬物組成物中で
1：4、又は3：2〜1：19、又は1：1〜1：19であり、該ジブロック中のPEGがエンドキャッ
プされている、該生分解性ジブロックコポリマー、並びに（c）全組成物の1％〜20％（w
％/w％）の量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分、又は1〜200mg/mlの量で存在す
る少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
なお別の態様では、生分解性薬物送達組成物が提供され、該生分解性薬物送達組成物は
：（a）全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性
トリブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分
解性トリブロックコポリマー；（b）全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する
、以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
PEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポ
リマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1
：4であり、該ジブロック中のPEGがエンドキャップされている、該生分解性ジブロックコ
ポリマー、並びに（c）全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する少なくとも1つの
薬学的活性成分、又は1〜200mg/mlの量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分を含む
。
別の態様では、生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性ト
リブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分
解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーで
あって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは3〜237の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポ
リマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1
：1〜1：19又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少な
くとも1つの薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
別の態様では、生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性ト
リブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分
解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーで
あって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポ
リマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1
：6である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性
成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
別の態様では、生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性ト
リブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分
解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーで
あって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブ
ロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物
組成物中で1：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの
薬学的活性成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
別の態様では、生分解性薬物送達組成物であって：（a）以下の式を有する生分解性ト
リブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分
解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーで
あって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポ
リマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1
：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの薬学的活性
成分を含む、該生分解性薬物送達組成物。
本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物において、トリブロックコポリマーでは
0.5〜3.5又は0.5〜22.3、ジブロックコポリマーでは2〜6又は0.8〜13の乳酸のエチレンオ
キシドに対するモル比を有し得る。
別の態様では、本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物において、トリブロック
コポリマーでは0.5〜22.3、ジブロックコポリマーでは0.8〜13の乳酸のエチレンオキシド
に対するモル比を有し得る。
なお別の態様では、本発明の生分解性薬物送達組成物は、該組成物において、トリブロ
ックコポリマーでは0.5〜2.5、ジブロックコポリマーでは3〜5の乳酸のエチレンオキシド
に対するモル比を有し得る。
一態様では、生分解性薬物送達組成物は、動物又は植物の体内に注入されると硬化イン
プラントとなる注入可能な液体である。
なお別の態様では、生分解性送達薬物組成物は、動物又は植物の体の表面又は内部に適
用できるように空間的製剤として使用することができる。例えば、生分解性薬物送達組成
物は、手術中に投与して創傷を治療するか、又は植物の内部に投与してウイルスを治療す
ることができる。
別の態様では、生分解性薬物組成物は、小さい固体粒子として調製され、動物又は植物
の体の傷害部位に直接適用される。
別の態様では、生分解性薬物組成物は、ロッドインプラントの形態である。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：（i）有機溶媒中に、（a）
以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリ
マー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：3〜1
：8（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；並びに（ii）少
なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程を含む、該方法が、
本発明のなお別の態様である。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：（i）有機溶媒中に、（a）
以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシ
ド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、z
はエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：1〜1：19又は3
：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；並びに（
ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程を含む、該方
法が、本発明のなお別の態様である。
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供
し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコ
ポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリ
マー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（
（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つ
の薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発
させる工程を含む。
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供
し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコ
ポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
90の範囲の反復単位の数でありv＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマ
ー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは3〜237の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：1〜1
：19又は3：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程
；（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに
（iii）前記溶媒を蒸発させる工程を含む。
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供
し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコ
ポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシ
ド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、z
はエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（（a）：（b
））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つの薬学的活
性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発させる工程
を含む。
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供
し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコ
ポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシ
ド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数であり、z
はエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（（a）：（b
））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つの薬学的活
性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発させる工程
を含む。
上記の方法では、有機溶媒は、全組成物の40％〜74％（w％/w％）の量で存在し得る。
溶媒の混合物を使用することもできる。
他の態様及び実施態様は、以下に説明される、又は以下の好適な実施態様の説明から容
易に想到されるであろう。
図1は、比が1：0（-ο-）、1：2（-△-）、1：4（-・-）、1：6（-▼-）、及び1：9（-*-）の40％P6R1（TB）：dP2R4（DB）をベースとした製剤からの薬物の一定期間（日数）に亘るin vitro放出率を示すグラフである。このグラフは、TB：DBをベースとした製剤が30日を超えて放出を継続することを示している。 図2は、図1の候補製剤からの一定期間（日数）に亘るin vitro累積放出率曲線を示すグラフである。このグラフは、初期バーストが低減され、薬物放出曲線が、トリブロックコポリマー組成物単独と比較して、トリブロックコポリマーとジブロックコポリマー組成物の組み合わせで平坦化していることを例示している。1：9の曲線が1：4の曲線に重なっていることに留意されたい。 図3は、トリブロックコポリマーのジブロックコポリマーに対する比が1：0〜0：1の様々な比である40％P6R1（TB）；dP2R4（DB）をベースとした製剤の注入性を示すグラフである。このグラフは、全ての製剤が、従来の注射器を用いて注入可能であることを例示している。 図4は、本発明の様々な組成物の候補製剤からの一定期間（日数）に亘るin vitro累積放出率曲線を示すグラフである。番号177、246、224、225、及び250で示されている組成物は、表1に説明されている。 図5は、製剤1グラム当たり1時間当たりのマイクログラム（μg/h/製剤1g）での候補製剤からのin vitro放出率を示すグラフである。番号177、246、224、225、及び250で示されている組成物は、表1に説明されている。 図6は、一定期間（日数）に亘るM53血漿濃度をミリリットル当たりナノグラム（ng/ml）で示すグラフである。0日目は、組成物が皮下投与された日である。番号177、246、224、225、及び250で示されている組成物は、表1に説明されている。 図7は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R5（4単位のエチレンオキシドと24単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図8は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R14（4単位のエチレンオキシドと58単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図9は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.2R22（4単位のエチレンオキシドと89単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図10は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.4R4（9単位のエチレンオキシドと41単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図11は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.4R7（9単位のエチレンオキシドと67単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図12は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R1（13単位のエチレンオキシドと26単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図13は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R3（13単位のエチレンオキシドと40単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図14は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP0.6R4（13単位のエチレンオキシドと55単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図15は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R2（22単位のエチレンオキシドと47単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図16は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R3（22単位のエチレンオキシドと68単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図17は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP1R4（22単位のエチレンオキシドと88単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図18は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R2（45単位のエチレンオキシドと88単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図19は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R3（45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図20は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP2R5（45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図21は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R1（68単位のエチレンオキシドと66単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図22は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R2（68単位のエチレンオキシドと154単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図23は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP3R3（68単位のエチレンオキシドと218単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図24は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R0.9（136単位のエチレンオキシドと125単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図25は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R1.6（136単位のエチレンオキシドと218単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図26は、様々なジブロックコポリマーと混合されたトリブロックコポリマーP6R2（136単位のエチレンオキシドと272単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図27は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.4R6（7単位のエチレンオキシドと42単位の乳酸）と混合されたトリブロックコポリマーP2R4（45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図28は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.6R5（12単位のエチレンオキシドと54単位の乳酸）と混合されたトリブロックコポリマーP2R4（45単位のエチレンオキシドと157単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図29は、異なる比でジブロックコポリマーdP0.2R13（3単位のエチレンオキシドと39単位の乳酸）と混合されたトリブロックコポリマーP2R5（45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るアセトアミノフェンのin vitro累積放出率を示すグラフである。 図30は、製剤番号33（10％BN/8％P2R2/32％dP0.4R10）、製剤番号47（10％BN/8％P2R2/32％dP1R3）、及び製剤番号58（10％BN/10％P0.4R8/40％dP1R2）からの一定期間（日数）に亘るブプレノルフィンのin vitro放出率を示すグラフである。 図31は、製剤番号33（10％BN/8％P2R2/32％dP0.4R10）、製剤番号47（10％BN/8％P2R2/32％dP1R3）、及び製剤番号58（10％BN/10％P0.4R8/40％dP1R2）が注射されたラットにおける一定期間（日数）に亘るブプレノルフィンの血漿濃度を示すグラフである。 図32は、異なる比でジブロックポリマーdP0.2R13（3単位のエチレンオキシドと39単位の乳酸）と混合されたトリブロックポリマーP2R5（45単位のエチレンオキシドと216単位の乳酸）（詳細は表2を参照）をベースとした製剤からの一定期間（日数）に亘るリスペリドンのin vitro放出率を示すグラフである。 図33は、製剤番号10（5％RSP/16％P2R2/24％dP2R2/DMSO）、製剤番号29（10％RSP/24％P1R4/16％dP0.4R5/DMSO）、及び製剤番号31（10％RSP/18％P2R4/12％dP0.4R5/DMSO）が注射されたラットにおける一定期間（日数）に亘るリスペリドン及び9-OHリスペリドンの血漿濃度を示すグラフである。 図34は、製剤番号7（5％IVM/15％P3R3/25％dP0.4R5/DMSO）、製剤番号9（5％IVM/15％P2R4/25％dP2R3/DMSO）、及び製剤番号10（5％IVM/15％P2R5/25％dP2R2/DMSO）が注射されたイヌにおける一定期間（日数）に亘るイベルメクチンの血漿濃度を示すグラフである。
（好適な実施態様の詳細な説明）
本明細書で使用される用語「生分解性」は、トリブロック及びジブロックコポリマーが
一定期間後に、in vivoで侵食又は分解されて、小さい非毒性成分が生成することを意味
する。
用語「非経口投与（parental administration）」は、筋内投与、腹膜内投与、腹内投
与、皮下投与、静脈内投与、及び動脈内投与を含む。用語「非経口投与」はまた、皮内投
与、陰茎海綿体内投与、硝子体内投与、脳内投与、くも膜下投与、硬膜外投与、及び骨内
投与も含む。
用語「動物」は、動物界の全てのメンバーを含む。
本明細書で使用される用語「植物」は、植物界の全てのメンバーを含む。
「活性成分」は、様々な内科的疾患を治療するための薬物又は薬剤を意味する。したが
って、活性成分、薬物、及び薬剤は、互換的に使用される。本明細書で使用される用語、
薬物又は活性成分は、限定されるものではないが、動物又は植物の体に局所的又は全身的
に作用する生理活性物質又は薬理的活性物質を含む。少なくとも1つの活性成分が、本発
明の生分解性薬物組成物中に存在する。
本明細書で使用される「疾患」は、感染、食事、又はプロセスの誤った作用によって引
き起こされる、人間、動物、又は植物における任意の障害を意味する。
用語「インプラント」は、注入可能であり、in situで形を形成し、生分解性であり、
体内に注入されると固形インプラントになる薬物送達組成物を意味する。したがって、合
成される製剤は、過度の力を加えなくてもシリンジで容易に注射できるように液体である
。
用語「空間的製剤」は、動物又は植物の体の表面又は内部に適用することができ、かつ
必ずしもシリンジで投与する必要がない任意の製剤を含む。
本明細書で使用される用語「反復単位」は、ポリマーの基本的な繰り返し単位である。
「エンドキャップポリエチレングリコール」（cPEG）は、1つのヒドロキシル末端基が
反応したPEGを指し、アルコキシキャップPEG、ウレタンキャップPEG、エステルキャップP
EG、及び同様の化合物を含む。キャップを形成する基は、環状エステル、例えば、ラクチ
ド、グリコラクチド（glycolactide）、及びカプロラクトンなど、又は他のエステル、及
びこれらの混合物と反応しやすい化学的機能を含まない化学基である。エンドキャップPE
Gポリマーのラクチドとの反応により、ジブロックcPEG-PLAコポリマーが生成する。
本明細書で使用されるポリエチレングリコールは、本明細書ではPEGと省略され、ポリ
（エチレンオキシド）又はポリ（オキシエチレン）とも呼ばれ、これらの用語は、本発明
では互換的に使用される。
省略形「PLA」は、ポリ（乳酸）を指す。
省略形「PLGA」は、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）を指す。
省略形「T」又は「TB」は、トリブロックコポリマー（複数可）を指し、省略形「D」又
は「DB」は、ジブロックコポリマー（複数可）を指す。
本明細書で使用される用語「ジブロック」は、例えば、エンドキャップPEG-ポリエステ
ルコポリマーを指す。「mPEG」は、メトキシポリエチレングリコールを指す。
用語「トリブロック」は、例えば、ポリエステル-PEG-ポリエステルコポリマーを指す
。
LA/EO比は、生分解性薬物送達組成物中に存在する乳酸単位のエチレンオキシド単位に
対するモル比を指す。これは、NMRによって実験に基づいて決定される。組み合わせトリ
ブロックコポリマーのLA/EOモル比は、0.5〜3.5の範囲とすることができる。別の態様で
は、トリブロックにおけるLA/EOモル比は、本明細書に記載される生分解性薬物送達組成
物では0.5〜2.5の範囲とすることができる。なお別の態様では、トリブロックにおけるLA
/EO比は、0.5〜22.3の範囲とすることができる。
ジブロックにおけるLA/EO比は、2〜6の範囲とすることができる。別の態様では、ジブ
ロックにおけるLA/EO比は、生分解性薬物送達組成物では3〜5の範囲とすることができる
。別の態様では、ジブロックにおけるLA/EO比は、0.8〜13の範囲とすることができる。
重合度又はDPは、重合反応中の時間tにおける平均ポリマー鎖における反復単位の数で
ある。例えば、PEGの重合度は、約45〜170である、又は4〜273もしくは3〜45とすること
ができ、PLAでは、重合度は、約84〜327の範囲とすることができる、又は24〜682もしく
は7〜327とすることができる。
したがって、本発明は、トリブロックコポリマー及びジブロックコポリマーを含む生分
解性薬物組成物に関する。生分解性トリブロックコポリマーは、式：Av-Bw-Axを有し、式
中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは、例え
ば、4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである。wは、PEGの
重合度（反復単位の数）である。DP-PEGの重合度は、PEG分子量をEO単位分子量（44Da）
で除して求められる。v＋xは、PLAの重合度（反復単位の数）に等しい。DP-PLAは、DP-PE
GにLA/EO比を乗じて求められる。
しかしながら、トリブロック組成物におけるv、w、及びxの反復単位の数は、活性成分
放出の目標時間、及び活性成分自体の種類によって異なり得る。したがって、トリブロッ
クにおけるv、w、及びxの反復単位の数を、8〜1090、10〜850、20〜700、30〜650の範囲
として、v＝x又はv≠xとすることができる。例えば、wを273としてx＋yを682とし、v＝x
もしくはv≠xとする、又はwを136としてx＋yを273とし、v＝xもしくはv≠xとする、又はw
を45.5としてx＋yを546とする、又はwを273としてx＋yを136とすることができる。
トリブロックにおけるPEGのサイズは、194Da〜12,000Daの範囲とすることができる。
トリブロックにおけるポリエステルは、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン（PCL）
、ポリグリコール酸（PGA）、又はポリヒドロキシアルカノエート（PHA）とすることがで
きる。一実施態様では、使用されるポリエステルは、ポリ乳酸である。
次いで、トリブロックコポリマーを、式：Cy-Azを有する生分解性ジブロックコポリマ
ーであって、式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコール
であり、y及びzは7〜371又は3〜327の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロック
コポリマーと組み合わせる。この組み合わせは、トリブロックコポリマーのジブロックコ
ポリマーに対する比が、1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19の範囲である。
エンドキャップポリエチレングリコールの例として、アルコキシキャップPEG、例えば
、メトキシPEG又はエトキシPEG、ウレタンキャップPEG、エステルキャップPEG、アミンキ
ャップPEG、及びアミドキャップPEGが挙げられる。エンドキャップPEGのこの列記は、全
てを網羅するものではなく、当業者であれば、列記されていないさらなるエンドキャップ
PEGを認識するであろう。
しかしながら、ジブロック組成物におけるy及びzの反復単位の数（重合度（DP））も異
なり得る。したがって、yを、例えば、7〜43又は3〜45の範囲とし、zを、32〜123又は7〜
327の範囲とすることができる。例えば、yを25としてzを123とする、yを34.5としてzを12
3とする、又はyを45としてzを32とすることができる。DP-PEGの重合度は、キャップPEGの
PEG分子量をEO単位分子量（44Da）で除して求められる。DP-PLAは、DP-PEGにLA/EO比を乗
じて求められる。
ジブロック中のポリエステルは、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリ
グリコール酸（PGA）、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）（PLGA）、又はポリヒドロキシア
ルカノエート（PHA）とすることができる。一実施態様では、使用されるポリエステルは
、ポリ乳酸である。別の態様では、該ポリエステルは、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）で
ある。
別の態様では、本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成
物は、（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
90又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチ
レンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー
；（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数
であり、zはエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（
b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：
8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並び
に（c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
別の態様では、本発明は、生分解性薬物送達組成物を提供し、該生分解性薬物送達組成
物は、式：PLAv-PEGw-PLAxを有する生分解性トリブロックコポリマーであって、式中、v
、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該
生分解性トリブロックコポリマー；式：mPEGy-PLAzを有する生分解性ジブロックコポリマ
ーであって、式中、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、該生分解性
トリブロックコポリマーと該生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物
組成物中で1：6である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに少なくとも1つの薬学
的活性成分を含む。
別の態様では、（a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
PLAv-PEGw-PLAx
式中、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xで
ある、該生分解性トリブロックコポリマー；（b）以下の式を有する生分解性ジブロック
コポリマーであって：
mPEGy-PLAz
式中、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブ
ロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物
組成物中で1：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに（c）少なくとも1つの
薬学的活性成分を含む生分解性薬物送達組成物。
（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーと
の比は、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19で
ある。一実施態様では、生分解性トリブロックコポリマーと生分解性CAジブロックコポリ
マーとの比は、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、及び1：8の群、又は1：1、1：2、1：3、
1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1
：16、1：17、1：18、及び1：19の群から選択される。この比は、3：2とすることもでき
る。別の態様では、該トリブロックの該ジブロックに対する比は1：6である。
ポリエステル鎖の長さは、そのポリエステルのエチレンオキシドに対するモル比によっ
て決まり、このモル比は、トリブロックコポリマーでは0.5〜3.5、又は0.5〜2.5、又は0.
5〜22.3であり、ジブロックコポリマーでは3〜5、又は2〜6、又は0.8〜13である。したが
って、例えば、ポリ乳酸が使用される場合は、その鎖長は、乳酸/エチレンオキシドモル
比によって決まる。同様に、ポリグリコール酸が使用される場合は、その鎖長は、ポリグ
リコール酸/エチレンオキシドモル比、又はポリカプロラクトン/エチレンオキシドモル比
、又はポリヒドロキシアルカノエート（olyhydroxyalkanoate）/エチレンオキシドモル比
によって決まる。ポリ（乳酸-コ-グリコール）酸が使用される場合は、その鎖長は、LA＋
G/EOの比によって決まる。
エンドキャップポリエチレングリコールの質量は、164Da〜2,000Da、又は100Da〜2kDa
の範囲とすることができる。この質量は、下限の100〜300Daの範囲、又は1kDa〜2kDaの範
囲とすることができる。
ポリエチレングリコール鎖のサイズは、生分解性薬物送達組成物中で200Da〜12kDaの範
囲である、又はこのサイズは、400Da〜12kDa、もしくは194Da〜12kDaの範囲とすることが
できる。
ポリマーは、該組成物の総重量の20％〜50％（w％/w％）の量で存在する。別の態様で
は、生分解性薬物組成物中に存在するポリマーの総重量は、該組成物の総重量の30％〜50
％（w％/w％）である。なお別の態様では、ポリマーは、生分解性薬物組成物の総重量の4
0％〜50％（w％/w％）で該組成物中に存在する。
したがって、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の3.0％〜45％（w％/w％）
の量で存在する。別の態様では、トリブロックコポリマーは、該組成物の総重量の6％〜1
0％（w％/w％）の量で存在する。なお別の態様では、トリブロックコポリマーは、該組成
物の総重量の20％〜40％（w％/w％）の量で存在する。
同様に、ジブロックコポリマーは、生分解性薬物組成物の総重量の8％〜50％（w％/w％
）の量で該組成物中に存在することができる。別の態様では、ジブロックコポリマーは、
該組成物の総重量の10％〜20％（w％/w％）の量で存在する。なお別の態様では、ジブロ
ックコポリマーは、該組成物の総重量の20％〜40％（w％/w％）の量で存在する。
少なくとも1つの薬学的活性成分が、トリブロック：ジブロック生分解性薬物送達組成
物中に封入されている。本発明に使用される代表的な薬物及び生理活性物質として、限定
されるものではないが、ペプチド薬、タンパク質薬、脱感作薬、抗原、ワクチン、ワクチ
ン抗原、抗感染薬、抗生物質、抗菌物質、抗アレルギー薬、抗糖尿病薬、ステロイド性抗
炎症薬、うっ血除去薬、縮瞳薬、抗コリン作用薬、交感神経様作用薬、鎮静薬、催眠薬、
精神賦活薬、精神安定薬、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン、黄体ホルモン薬、
体液薬（humoral agent）、プロスタグランジン、鎮痛薬、コルチコステロイド、鎮痙薬
、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン
病薬、抗高血圧薬、βアドレナリン遮断薬、栄養剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬
、殺虫剤、駆虫薬（antihelminthic agent）、及びベンゾフェナントリジンアルカロイド
が挙げられる。
したがって、薬物の組み合わせも、本発明の生分解性薬物送達組成物に使用することが
できる。例えば、紅斑性狼瘡の治療を必要とする場合、本発明では、非ステロイド性抗炎
症薬、及びコルチコステロイドを一緒に投与することができる。
獣医用薬剤、例えば、蠕虫の治療用の医薬又は動物用ワクチンも、本発明の一部である
。
例えば、ポチウイルス科（Potyviridae）ウイルス、ジェミニウイルス科（Geminivirid
ae）ウイルス、ブニヤウイルス（Bunyaviridiae）科のトスポウイルス属（Tospovirus ge
nus）ウイルス、及びバナナ条斑ウイルスに対する植物用ウイルス薬剤も本発明に包含さ
れる。また、タバコモザイクウイルス、カブクリンクルウイルス、大麦黄化萎縮ウイルス
、リングスポットウォーターメロンウイルス（ring spot watermelon virus）、及びキュ
ウリモザイクウイルスに対する薬剤も、本発明の生分解性薬物送達組成物に使用すること
ができる。
当業者であれば、水性環境で放出され得るほかの薬物又は生理活性物質を上述の送達シ
ステムに利用することができるであろう。また、様々な形態の薬物又は生理活性物質も使
用することができる。これらは、限定されるものではないが、非荷電性分子、分子複合体
、塩、エーテル、エステル、アミドなどの形態を含み、これらは、動物又は植物に注入さ
れるか、或いは動物もしくは植物の体の表面もしくは内部に適用することができるような
空間的製剤として、又はロッドインプラントとして使用されると、生物学的に活性化され
る。
活性成分の薬学的有効量は、活性成分、動物又は植物の病状の程度、及び活性成分の送
達に必要な時間によって異なり得る。シリンジ針から注入される許容し得る溶液粘度又は
分散粘度のポリマー溶液を除き、また、それが動物又は植物に過剰摂取させることなく病
状を効果的に治療することができる限り、ポリマー溶液に含められる活性成分の量に決定
的な上限はない。送達システムに含められる活性成分の下限は、単に活性成分の活性及び
治療に必要な時間の長さによって決まる。
例えば、一部の活性成分は、10〜200mg/mlで生分解性薬物送達組成物中に存在し得る。
別の態様では、薬物は、10〜40μg/mlの量で存在するはずである。小分子の場合、例えば
、活性成分は、1ml当たり100〜200mgの高い量で添加することができる。
一般に、薬学的活性成分は、該組成物の総重量の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する
。別の態様では、該活性成分は、該組成物の総重量の1％〜4％（w％/w％）存在する。別
の態様では、該活性成分は、該組成物の総重量の2％〜4％（w％/w％）で存在する。なお
別の態様では、該活性成分は、小分子であり、該組成物の総重量の10％〜20％（w％/w％
）の量で存在する。
本発明の生分解性薬物送達組成物では、薬学的有効量が、長期間に亘って徐々に放出さ
れ得る。この徐放は、連続又は不連続、線形又は非線形であり得、トリブロックコポリマ
ー及びジブロックコポリマーの組成によって異なり得る。したがって、ポリエチレングリ
コール含量と比べたトリブロック及びジブロックコポリマーの乳酸含量、並びに生分解性
薬物組成物中に存在するトリブロック及びジブロックコポリマーの量が多ければ多いほど
、活性成分又は薬物の放出期間が長くなる。言い換えれば、LA/EOモル比が高ければ高い
ほど、そしてトリブロック及びジブロックコポリマーの重量百分率が大きければ大きいほ
ど、該活性成分が該薬物組成物から放出されるのにかかる時間が長くなる。
必要とされる治療の種類及び使用される生分解性薬物送達組成物によって7日間〜1年以
上の期間に亘って、活性成分を放出させることができる。一態様では、生分解性薬物送達
組成物は、少なくとも7日間に亘って活性成分を送達することができる。別の態様では、
生分解性薬物送達組成物は、少なくとも30日間に亘って活性成分を送達することができる
。一態様では、生分解性薬物送達組成物は、少なくとも90日間に亘って活性成分を送達す
ることができる。なお別の態様では、生分解性薬物送達組成物は、1年以上に亘って活性
成分を送達することができる。
生分解性薬物送達組成物は、室温で注入可能な液体とし、過度の力を加えなくてもシリ
ンジで注入することができる。しかしながら、このような生分解性薬物送達組成物はまた
、in situで形を形成し、生分解性であり、動物又は植物に注入されると固形インプラン
トになる。或いは、生分解性薬物組成物は、固形として生産され、小粒子として調製され
、そして粉末として使用され、傷害部位に振りかけられる。別の態様では、該薬物送達組
成物は、皮下又は体の別の区画内に植え込むことができるロッドインプラントである。別
の態様では、該薬物送達組成物は、薄膜として調製して適用することができる。なお別の
態様では、生分解性送達薬物組成物は、動物又は植物の体の表面又は内部に適用すること
ができるように、空間的製剤として使用することができる。生分解性薬物送達組成物は、
眼を含め、体のどこにでも適用することができる。
生分解性薬物送達組成物は、医薬として許容し得る担体、アジュバント、又は賦形剤を
さらに含み得る。許容し得る担体は、生理食塩水、及び緩衝生理食塩水などとすることが
できる。許容し得る担体は、生分解性薬物送達組成物が、薬物並びにジブロックコポリマ
ー及びトリブロックコポリマーで製剤されてから、該生分解性薬物送達組成物に添加する
ことができる。
アジュバントは、薬物を混合するときに同時に製剤することができる。これに関連して
、使用できるアジュバントは、ミョウバン、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム、MP
L（商標）、CpGモチーフ、修飾毒素（modified toxin）、サポニン、内因性刺激アジュバ
ント、例えば、サイトカイン、フロイント完全及び不完全アジュバント、ISCOM型アジュ
バント、及びムラミルペプチドなどである。
賦形剤は、必要に応じて生分解性薬物送達組成物中の活性成分の送達を変更することが
できる任意の希釈剤、追加の溶媒、充填剤、又は結合剤とすることができる。例として、
少量のトリグリセリド、例えば、トリアセチン又はトリプロピオニンが挙げられる。本発
明のこの生分解性薬物送達組成物に使用することができる量は、12％〜20％（w％/w％）
の範囲で異なり得る。一態様では、トリアセチンを、17.0％（w％/w％）で製剤に添加す
ることができる。別の態様では、トリプロピオニン（本明細書ではTriproと省略）を、16
％（w％/w％）で添加することができる。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法も本発明に包含される。この方法は：
（i）有機溶媒中に、（a）式：Av-Bw-Axを有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであ
って、式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びx
は4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマ
ー；並びに（b）式：Cy-Azを有する生分解性ジブロックコポリマーであって、式中、Aは
ポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜37
1又は3〜237の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：3〜1
：8、又は1：1〜1：1：19、又は3：2〜1：19のトリブロック対ジブロックの比で溶解して
、ポリマー混合物を生成する工程；並びに少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマ
ー混合物に添加する工程を含む。
本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：（i）有機溶媒中に、（a）
以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
90又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチ
レンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマ
ー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数
であり、zはエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：3〜1
：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混
合物を生成する工程；並びに（ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合
物に添加する工程を含む、該方法が、本発明のなお別の態様である。
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供
し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコ
ポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
90又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロ
ックコポリマー；並びに（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって
：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371又は3〜137の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマー
を、1：4（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少な
くとも1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶
媒を蒸発させる工程を含む。
なお別の態様では、本発明は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供
し、前記方法は：（i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコ
ポリマーであって：
Av-Bw-Ax
式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは6〜10
90の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチレンオキシ
ド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並びに
（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
Cy-Az
式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
びzは7〜371又は3〜237の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数
であり、zはエステル反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：4（
（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；（ii）少なくとも1つ
の薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに（iii）前記溶媒を蒸発
させる工程を含む。
別の実施態様は、本発明の生分解性薬物送達組成物を調製する方法を提供し、前記方法
は：（i）有機溶媒中に、（a）式：Av-Bw-Axを有する生分解性ABA型ブロックコポリマー
あって、式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及び
xは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマ
ー；並びに（b）式：Cy-Azを有する生分解性ジブロックコポリマーであって、式中、Aは
ポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜37
1又は3〜237の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：6の
トリブロック対ジブロックの比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；少なくとも
1つの薬学的活性成分を前記ポリマー混合物に添加する工程；並びに前記溶媒を蒸発させ
る工程を含む。この態様では、生分解性薬物送達組成物中に溶媒が全く存在しない。
本明細書に記載される方法に使用することができる有機溶媒は、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（Diglyme）、ジエチレング
リコールモノエチルエーテル（DEGMEE）、ジメチルイソソルビド（DMI）、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）、酢酸エチル、安息香酸エチル、乳酸エチル、酢酸エチレングリコール
モノエチルエーテル、グリセロールホルマール、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、N-エチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリジノン（NMP）、ピロリドン-2、テ
トラグリコール、トリアセチン、トリブチリン、トリプロピオニン（tripro）、又はトリ
エチレングリコールジメチルエーテル（triglyme）、及びこれらの混合物：の群から選択
される。
有機溶媒は、全組成物の40％〜74％（w％/w％）の量で存在する。別の態様では、生分
解性薬物送達組成物の調製に使用される有機溶媒は、全組成物の50％〜60％（w％/w％）
の量で存在する。なお別の態様では、生分解性薬物送達組成物の調製に使用される溶媒は
、全組成物の60％〜70％（w％/w％）の量で存在する。
一部のmPEG-OHには、少量のOH-PEG-OHが夾雑している。本発明の方法に従い、夾雑した
mPEG-OHを用いると、最終産物は、少量のPLA-PEG-PLAが夾雑したmPEG-PLAとなり、このmP
EG-PLAは、本発明に包含される。
本発明の別の態様は、生分解性薬物組成物の製造でのジブロック及びトリブロックコポ
リマーの使用である。これに関連して、生物分解性トリブロックコポリマーは、式：Av-B
w-Axを有し、式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、
及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである。ポリエ
ステルは、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリグリコール酸（PGA）、
又はポリヒドロキシアルカノエート（PHA）とすることができる。一実施態様では、使用
されるポリエステルは、ポリ（乳）酸である。
次いで、トリブロックコポリマーが、生分解性ジブロックコポリマーと組み合わせられ
、該生分解性ジブロックコポリマーは、式：Cy-Azを有し、式中、Aはポリエステルであり
、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及びzは7〜371又は3〜237の範囲
の反復単位の数である。ポリエステルは、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン（PCL）
、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）（PLGA）、又はポリヒドロ
キシアルカノエート（PHA）とすることができる。一実施態様では、使用されるポリエス
テルは、ポリ（乳）酸である。
（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーと
の比は、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：8である。一実施態様では、生分解性トリ
ブロックコポリマーと生分解性CAジブロックコポリマーとの比は、1：3、1：4、1：5、1
：6、1：7、及び1：8の群、又は1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：
9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、及び1：19の群
から選択される。別の態様では、該トリブロックの該ジブロックに対する比は1：6である
。この比は、3：2とすることもできる。
ポリエステル鎖の長さは、そのポリエステルのエチレンオキシドに対するモル比によっ
て決まり、このモル比は、トリブロックでは0.5〜3.5、又は0.5〜2.5、又は0.5〜22.3で
あり、ジブロックでは3〜5、又は2〜6、又は0.8〜13である。
エンドキャップポリエチレングリコールの質量は、100Da〜2kDa、又は164Da〜2kDaの範
囲とすることができる。この質量は、100〜300Daの範囲、又は1kDa〜2kDaの範囲とするこ
とができる。
ポリエチレングリコール鎖のサイズは、生分解性薬物送達組成物中で200Da〜12kDaの範
囲である、又はこのサイズは、400Da〜12kDa、もしくは194Da〜12kDaの範囲とすることが
できる。
本発明の多数の実施態様及び/又は態様を説明してきた。しかしながら、本発明の概念
及び範囲から逸脱することなく様々な変更が可能であることを理解されたい。
（実施例1-ポリマー合成）
コポリマーは、多少の変更が加えられて、引用により本明細書中に組み込まれている米
国特許第6,350,812号に説明されている方法によって合成された。典型的には、必要量のP
EG（トリブロックコポリマーを提供する）又はメトキシ-PEG（ジブロックコポリマーを提
供する）を、反応容器内で65℃で加熱し、真空下で2時間乾燥させた。DL-ラクチド（目標
のLA/EOモル比に対応する）及び乳酸亜鉛（ラクチドの量の1/1000）を添加した。反応混
合物を、最初に3回の短い真空/N2サイクルによって脱水した。該反応混合物を140℃で加
熱し、真空下で急速に脱気した。反応を、一定の窒素流（0.2バール（0.02Mpa））下で、
140℃で4日間行なった。該反応物を室温まで冷却し、その後、その内容物をアセトンに溶
解し、エタノールで沈殿させた。続いて、得られた産物を、減圧下で乾燥させた。この最
終産物を、その乳酸含量について1H NMRによって特徴付けた。本明細書に記載されるトリ
ブロックPLA-PEG-PLAポリマーは、PxRyとして表され、式中、xはPEG鎖のサイズをkDaで表
したものであり、yはLA/EOモル比である。本明細書に記載されるジブロックmPEG-PLAポリ
マーは、dPxRyとして表され、式中、xはPEG鎖のサイズをkDaで表したものであり、yはLA/
EOモル比である。
（実施例2-ペプチドM53に特有の製剤の調製）
ここで説明する製剤は、薬物としてGLP-1類似体のペプチドM53を含むポリマーの有機溶
液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコポリマーとトリブロッ
クコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.57グラムの生体適合性溶媒
に、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。該溶媒は、単一溶媒か又は溶媒の組み合わ
せのいずれかとした。翌日、20mgの薬物を該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで
撹拌した。薬物が溶媒に溶解しなかった場合は、薬物が懸濁したポリマー溶液が得られた
。或いは、薬物を生体適合性溶媒に溶解又は懸濁してから、ポリマー（複数可）を添加し
た。この製剤を、使用の前にシリンジに充填した。
（実施例3-調製された製剤）
実施例1及び2に従って、M53ペプチドの様々な製剤を調製した。該製剤を表1に示す。
Figure 2017039758
Figure 2017039758
（実施例4-アセトアミノフェン製剤の調製）
ここで説明する製剤は、薬物としてアセトアミノフェンを含む、実施例1と同様に調製
されたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロック
コポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55
グラムのジメチルスルホキシド、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。翌日、50mgの
アセトアミノフェンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。この製剤
を、使用の前にシリンジに充填した。様々な製剤の組成が以下の表2に示され、使用され
る溶媒はDMSOである。
図7〜図26は、これらの製剤の結果を例示し、15のトリブロックコポリマーと20のジブ
ロックコポリマーの可能な全ての組み合わせを示している。
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
（実施例5-ブプレノルフィン製剤の調製）
ここで説明する製剤は、薬物としてブプレノルフィンを含む、実施例1と同様に調製さ
れたポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコ
ポリマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラ
ムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。翌日、100mgの
ブプレノルフィンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。この製剤を
、使用の前にシリンジに充填した。
3種類の製剤を、in vivo実験のために選択した。これらの製剤の組成は、以下の表3に
示されている。これらの製剤を、ブプレノルフィン100mg/kgの最終用量で雄ラット（200
〜250グラム）の肩甲骨間の空間に皮下注射した。血液サンプルを定期的に採取し、LC/MS
/MSによってブプレノルフィンの濃度を分析した。
これらの製剤が以下の表3に示されている。
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
Figure 2017039758
これらの製剤の結果が、図30及び図31に例示されている。
（実施例6-リスペリドン製剤の調製）
ここで説明する製剤は、薬物としてリスペリドンを含む、実施例1と同様に調製された
ポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコポリ
マーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.5グラムの
ジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。翌日、100mgのリス
ペリドンを該ポリマー溶液に添加し、撹拌した。この製剤を、使用の前にシリンジに充填
した。
3種類の製剤を、in vivo実験のために選択した。これらの製剤の組成は、以下の表4に
示されている。これらの製剤を、リスペリドン21mg/kgの最終用量で雄ラット（300グラム
）の肩甲骨間の空間に皮下注射した。血液サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによって
リスペリドン及び9-OHリスペリドンの濃度を分析した。
これらの製剤が以下の表4に示されている。
Figure 2017039758
Figure 2017039758
これらの製剤の結果が、図32及び図33に例示されている。
（実施例7-イベルメクチン製剤の調製）
ここで説明する製剤は、薬物としてイベルメクチンを含む、実施例1と同様に調製され
たポリマーの有機溶液をベースとした。典型的には、規定された質量比のジブロックコポ
リマーとトリブロックコポリマーの混合物に対応する0.4グラムのポリマーを、0.55グラ
ムのジメチルスルホキシドに、一定の磁気撹拌下、室温で一晩溶解した。翌日、50mgのイ
ベルメクチンを該ポリマー溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。3種類の製剤を
、in vivo実験のために選択した。これらの製剤の組成は、以下の表5に示されている。こ
れらの製剤を、イベルメクチン0.6mg/kgの最終用量で雄イヌ（10〜17kg）の肩甲骨間の空
間に皮下注射した。血液サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによってイベルメクチンの
濃度を分析した。
これらの製剤が以下の表5に示されている。
Figure 2017039758
これらの結果が、図34に例示されている。
（実施例8-異なる組成物の注入性）
トリブロック（TB）とジブロック（DB）との比が異なる製剤を用いて、様々な製剤の注
入性を試験した。トリブロックコポリマーP6R1（TB）とジブロックコポリマーdP2R4（DB
）との混合物をベースとした異なるDMSO溶液を調製した。
50％（重量％/重量％）のポリマー/製剤質量をこれらの粘度実験に使用した。この実験
に使用されたトリブロックのジブロックに対する重量％/重量％は次の通りとした：50wt
％：0wt％、45wt％：5wt％、20wt％：5wt％、35wt％：15wt％、15wt％：10wt％、25wt％
：25wt％、10wt％：15wt％、15wt％：35wt％、5wt％：20wt％、5wt％：45wt％、及び0wt
％：50wt％。
注入性の結果が図3に示されている。
（実施例9-in vitro放出アッセイ）
100〜500mgの製剤を、20〜50mlの生理緩衝液に添加した。使用した生理緩衝液は、pH7.
4のクレブス/リンガー/トリス（KRT)緩衝液（143mM 塩化ナトリウム、5.1mM 塩化カリウ
ム、2.7mM 塩化カルシウム、1.34mM 硫酸マグネシウム、25mM Tris-Cl pH7.4、及び0.1％
アジ化ナトリウム）50mlを含むKRTとした。注入すると、溶媒が製剤から拡散し、残った
ポリマーが、水性環境内に固形生分解性インプラントを形成した。
薬物の放出のためにシンク条件を維持するべく、放出媒体を、37℃、180rpm（Unimax 1
010装置, Heidolph）の一定の振盪下に維持した。所定の時間間隔で媒体を収集して、HPL
Cによって分析した。製剤から放出された、GLP-1類似体ペプチドM53の量を、校正曲線か
ら算出した。M53の濃度は、0〜5mg/mlの範囲、又は0〜200μg/mlの範囲であった。
これらの結果が、図4及び図5に示されている。図5は、表1に示されている製剤177、224
、225、246、及び250の放出率を例示し、図4は、示された製剤からの薬物の累積放出を示
している。
GPL-1類似体がポリマー溶液に含められた場合、GPL-1類似体は、ポリマーマトリックス
が固化するときに該ポリマーマトリックス内に封入された。次いで、薬物が、マトリック
ス内の拡散によって、又はマトリックスの生分解によって放出された。
（実施例10-薬物動態試験）
いくつかの製剤を、ラットにおける薬物動態試験で検査した。表1に示されている177、
224、225、246、及び250の製剤である、動物1匹当たり1mgの薬物を含む組成物を、ラット
に皮下投与した。血液サンプルを、異なる時点でEDTA管に収集し、遠心分離し、各時点の
血漿を保持した。血漿サンプルを、LC/MS/MSによって分析し、薬物含量について定量した
。結果は、一定時間に亘って測定された血漿のng/mlとして表される。
1つの薬物動態試験の結果が図6に示されている。この図に示されているように、5つの
製剤のうちの3つの製剤は、30ng/ml未満の中程度の初期薬物バースト放出があったが、28
日よりも長い間、0.1ng/mlよりも高い血漿濃度を維持した。
（実施例11-血糖値）
2型糖尿病患者の血糖値を治療の前に測定する。治療をしない対照群をこの試験に用い
る。男女両方の患者をこの実験に用いる。ただし、患者は、2型糖尿病を有し、35〜60歳
とする。
GPL-1類似体を、実施例1及び2に従って製剤し、該GPL-1類似体は、表1の番号230の化学
的特徴を有する。次いで、得られた注入可能な液体を、8mg/mlの用量で数人の患者に注射
する。対照群には、PBSを投与する。
次いで、血糖値及びフルクトサミンの量を、30日間に亘って1週間に2回、食前と食後2
時間後に測定する。治療後の血糖の量を測定し、この結果を平均する。これらの値は、表
6に示されている。
Figure 2017039758
食前の血糖値の正常な結果は、80〜120mmol/lの範囲である。食後の血糖値の正常な結
果は、160mmol/l以下のはずである。正常なフルクトサミンレベルは265未満である。265
〜280は、優れた血糖管理を示唆し；280〜500は、良好な血糖管理を示唆し；320〜340は
、適正な血糖管理を示唆し；350超は、不十分な血糖管理を示唆する。
患者4には、プラセボを投与した。
これらの結果は、本発明の生分解性薬物送達組成物が投与された場合、2型糖尿病の治
療に有効であることを示している。
様々な好適な実施態様に関して本発明を説明してきたが、当業者であれば、本発明の範
囲から逸脱することなく様々な変更、置換、省略、及び改変が可能であることを理解する
であろう。したがって、本発明の範囲は、その等価物を含む、特許請求の範囲の範囲によ
って限定されるものとする。

Claims (30)

  1. 生分解性薬物送達組成物であって：
    （a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
    Av-Bw-Ax
    式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
    90又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロ
    ックコポリマー；
    （b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
    Cy-Az
    式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
    びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポ
    リマーと（b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中
    で1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリ
    マー；並びに
    （c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
  2. 生分解性薬物送達組成物であって：
    （a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
    Av-Bw-Ax
    式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
    90又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v及びxはエステル反復単位であり、wはエチ
    レンオキシド反復単位であり、v＝x又はv≠xである、該生分解性トリブロックコポリマー
    ；
    （b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
    Cy-Az
    式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
    びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、yはエチレンオキシド反復単位の数
    であり、zはエステル反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロックコポリマーと（
    b）の生分解性CAジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組成物中で1：3〜1：
    8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19である、該生分解性ジブロックコポリマー；並び
    に
    （c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
  3. 前記組成物が、室温で注入可能な液体であり、体内に注入されるとインプラントを形成
    するか、又は小さい固体粒子、もしくはロッドインプラント、もしくは空間的製剤である
    、請求項1又は請求項2記載の生分解性薬物送達組成物。
  4. 前記ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレ
    ンアジペート、ポリ（乳酸-コ-グリコリド）酸、及びポリヒドロキシアルカノエートから
    なる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  5. 前記（a）の生分解性トリブロックコポリマーと前記（b）の生分解性CAジブロックコポ
    リマーとの比が、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：
    11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、及び1：19の群から選択される
    か、又は3：2である、請求項1〜4のいずれか1項記載の生分解性薬物組成物。
  6. ポリエチレングリコール鎖のサイズが、200Da〜12kDa又は194Da〜12kDaの範囲であり、
    エンドキャップポリエチレングリコール鎖のサイズが、100Da〜2kDa又は164〜2kDaの範囲
    である、請求項1〜5のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  7. 医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の生分解性
    薬物送達組成物。
  8. 前記少なくとも1つの薬学的活性成分が、全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在
    する、請求項1〜7のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  9. 前記ポリマーが、全組成物の20％〜50％（w％/w％）の量で存在する、請求項1〜8のい
    ずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  10. 前記トリブロックコポリマーが、全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、
    請求項1〜9のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  11. 前記ジブロックコポリマーが、全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、請
    求項1〜10のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  12. 前記組成物中のポリエステル反復単位のエチレンオキシドに対するモル比が、前記トリ
    ブロックでは0.5〜3.5又は0.5〜22.3であり、前記ジブロックでは2〜6又は0.8〜13である
    、請求項1〜11のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  13. 生分解性薬物送達組成物であって：
    （a）以下の式を有する生分解性トリブロックコポリマーであって：
    PLAv-PEGw-PLAx
    式中、v、w、及びxは4〜1090又は6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xで
    ある、該生分解性トリブロックコポリマー；
    （b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
    mPEGy-PLAz
    式中、y及びzは、3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリ
    ブロックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬
    物組成物中で1：6である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
    （c）少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
  14. 生分解性薬物送達組成物であって：
    （a）全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性
    トリブロックコポリマーであって：
    PLAv-PEGw-PLAx
    式中、v、w、及びxは6〜1090の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである、該生分
    解性トリブロックコポリマー；
    （b）全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、以下の式を有する生分解性
    ジブロックコポリマーであって：
    mPEGy-PLAz
    式中、y及びzは3〜237又は7〜37の範囲の反復単位の数であり、（a）の生分解性トリブロ
    ックコポリマーと（b）の生分解性ジブロックコポリマーとの比が、前記生分解性薬物組
    成物中で1：4である、該生分解性ジブロックコポリマー；並びに
    （c）全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する少なくとも1つの薬学的活性成分
    を含む、前記生分解性薬物送達組成物。
  15. 前記組成物が、室温で注入可能な液体であり、体内に注入されるとインプラントを形成
    するか、又は小さい固体粒子、もしくはロッドインプラント、もしくは空間的製剤である
    、請求項13又は請求項14記載の生分解性薬物送達組成物。
  16. 前記ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレ
    ンアジペート、ポリ（乳酸-コ-グリコリド）酸、及びポリヒドロキシアルカノエートから
    なる群から選択される、請求項13〜15のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  17. 前記（a）の生分解性トリブロックコポリマーと前記（b）の生分解性CAジブロックコポ
    リマーに対する比が、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10
    、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、及び1：19の群から選択
    されるか、又は3：2である、請求項13〜16のいずれか1項記載の生分解性薬物組成物。
  18. ポリエチレングリコール鎖のサイズが、200Da〜12kDa又は194Da〜12kDaの範囲であり、
    エンドキャップポリエチレングリコール鎖のサイズが、100Da〜2kDa又は164〜2kDaの範囲
    である、請求項13〜17のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  19. 医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項13〜18のいずれか1項記載の生分解
    性薬物送達組成物。
  20. 前記薬学的活性成分が、全組成物の1％〜20％（w％/w％）の量で存在する、請求項13〜
    19のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  21. 前記ポリマーが、全組成物の20％〜50％（w％/w％）の量で存在する、請求項13〜20の
    いずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  22. 前記トリブロックコポリマーが、全組成物の3.0％〜45％（w％/w％）の量で存在する、
    請求項13〜21のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  23. 前記ジブロックコポリマーが、全組成物の8.0％〜50％（w％/w％）の量で存在する、請
    求項13〜22のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  24. 前記組成物中のポリエステル反復単位のエチレンオキシドに対するモル比が、前記トリ
    ブロックコポリマーでは0.5〜3.5又は0.5〜22.3であり、前記ジブロックコポリマーでは2
    〜6又は0.8〜13である、請求項13〜23のいずれか1項記載の生分解性薬物送達組成物。
  25. 請求項1又は請求項2記載の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：
    （i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであっ
    て：
    Av-Bw-Ax
    式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
    90又は6〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並び
    に（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
    Cy-Az
    式中、Aはポリエステルであり、Cはエンドキャップポリエチレングリコールであり、y及
    びzは3〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマー
    を、1：3〜1：8、又は1：1〜1：19、又は3：2〜1：19（（a）：（b））の比で溶解して、
    ポリマー混合物を生成する工程；並びに
    （ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を該ポリマー混合物に添加する工程を含む、前
    記方法。
  26. 請求項1又は請求項2記載の生分解性薬物送達組成物を調製する方法であって：
    （i）有機溶媒中に、（a）以下の式を有する生分解性ABA型ブロックコポリマーであっ
    て：
    Av-Bw-Ax
    式中、Aはポリエステルであり、Bはポリエチレングリコールであり、v、w、及びxは4〜10
    90又は6〜1090の範囲の反復単位の数である、該生分解性ABA型ブロックコポリマー；並び
    に（b）以下の式を有する生分解性ジブロックコポリマーであって：
    Cy-Az
    式中、Aはポリエステルであり、Cはメトキシ-ポリエチレングリコールであり、y及びzは3
    〜237又は7〜371の範囲の反復単位の数である、該生分解性ジブロックコポリマーを、1：
    6（（a）：（b））の比で溶解して、ポリマー混合物を生成する工程；
    （ii）少なくとも1つの薬学的活性成分を該ポリマー混合物に添加する工程；並びに
    （iii）該溶媒を蒸発させる工程を含む、前記方法。
  27. 前記有機溶媒が、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジエチレングリコールジメ
    チルエーテル（Diglyme）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（DEGMEE）、ジメ
    チルイソソルビド（DMI）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、安息香酸エチ
    ル、乳酸エチル、酢酸エチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロールホルマール
    、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N-エチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-
    ピロリジノン（NMP）、ピロリドン-2、テトラグリコール、トリアセチン、トリブチリン
    、トリプロピオニン、又はトリエチレングリコールジメチルエーテル（triglyme）、及び
    これらの混合物：の群から選択される、請求項25又は請求項26記載の方法。
  28. 前記有機溶媒が、全組成物の40％〜74％（w％/w％）の量で存在する、請求項25〜27の
    いずれか1項記載の方法。
  29. v、x、及びzが、エステル反復単位であり、w及びyが、エチレンオキシド反復単位であ
    る、請求項25〜28のいずれか1項記載の方法。
  30. 動物又は植物の疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項
    記載の生分解性薬物送達組成物の使用。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA113549C2 (xx) * 2012-06-27 2017-02-10 Біорозкладений засіб доставки лікарських засобів для гідрофобних композицій
EP2935311B1 (en) 2012-12-20 2021-03-31 Amgen Inc. Apj receptor agonists and uses thereof
EP2896402A1 (en) 2014-01-20 2015-07-22 Vect-Horus Activated neurotensin molecules and the uses thereof
US10251937B2 (en) 2014-01-27 2019-04-09 Medincell Retro-inverso analogs of spadin display increased antidepressant effects
FR3027522B1 (fr) 2014-10-27 2016-12-09 I Ceram Composition poreuse chargee en principe actif
WO2016144182A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Xpand Biotechnology B.V. Anhydrous biocompatible composite materials
TWI798161B (zh) 2015-09-21 2023-04-11 瑞士商梯瓦製藥國際有限公司 持續釋放的奧氮平調配物
ES2964696T3 (es) * 2015-11-16 2024-04-09 Medincell S A Un método para morselizar y/o dirigir principios farmacéuticamente activos al tejido sinovial
KR102615354B1 (ko) 2016-11-16 2023-12-21 페르시카 파마슈티컬스 리미티드 요통을 위한 항생제 제형
CA3057438A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulaitons
US11612563B2 (en) * 2017-07-17 2023-03-28 Medincell Pharmaceutical composition
KR20200060729A (ko) 2017-10-04 2020-06-01 패션 케미칼즈 게엠베하 운트 코. 카게 신규한 폴리락트산의 에스테르 및 이의 조성물
GB201900258D0 (en) 2019-01-08 2019-02-27 Medincell Pharmaceutical composition
EP4027973B8 (en) 2019-09-13 2025-12-17 Medincell S.A. Drug delivery formulations
CN110638963A (zh) * 2019-11-01 2020-01-03 慧生医学科技(徐州)有限公司 一种可降解缓释药物组合物及制备方法
GB202010340D0 (en) * 2020-07-06 2020-08-19 Medincell Pharmaceutical composition
WO2022129417A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Medincell Methods and compositions for the prophylactic treatment of sars-cov-2 virus (covid-19)
EP4277661A1 (en) 2021-01-18 2023-11-22 Anton Frenkel Pharmaceutical dosage form
BR112023018652A2 (pt) 2021-03-17 2023-10-03 Medincell S A Formulação injetável de ação prolongada compreendendo risperidona e polímeros biodegradáveis
CA3217538A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Medincell Sa New formulation
EP4366726A1 (en) 2021-07-06 2024-05-15 Mark Hasleton Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome
CA3226943A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Medincell S.A. Pharmaceutical composition
WO2024052920A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Programmable stimuli-responsive polymeric formulations
WO2024149778A1 (en) 2023-01-10 2024-07-18 Medincell Sa Olanzapine compositions and methods of use
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations
WO2025224317A1 (en) * 2024-04-25 2025-10-30 Medincell S.A. A method for targeting pharmaceutically active principle in total knee replacement
WO2026013080A1 (en) 2024-07-08 2026-01-15 InnoCore Technologies Holding B.V. Pharmaceutical composition based on biodegradable polymers comprising polyoxazoline

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02242996A (ja) * 1988-05-23 1990-09-27 Procter & Gamble Co:The 混合完成紙料から形成された吸収性構造
JPH09505286A (ja) * 1993-11-19 1997-05-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類
JP2000503663A (ja) * 1996-05-07 2000-03-28 アルカーメス コントロールド セラプティックス インク セカンド 微粒子
JP2000514457A (ja) * 1996-07-11 2000-10-31 ライフ・メディカル・サイエンシーズ，インコーポレイテッド 術後の癒着形成を減少または排除するための方法および組成物
JP2005524730A (ja) * 2002-05-03 2005-08-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリマー性マイクロエマルション
JP2007512094A (ja) * 2003-11-20 2007-05-17 アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド 乳酸のポリマーを含む埋め込み型用具用コーティングおよびこのコーティングの製造方法
JP2007513226A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 ラボファーマ インコーポレイテッド 両親媒性ポリ（ｎ−ビニル−２−ピロリドン）コポリマーの調整法
JP2008542293A (ja) * 2005-05-23 2008-11-27 ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション 超音波増強ナノ粒子媒介性薬物送達のためのエコー形成性マイクロバブルおよびマイクロエマルジョン
JP2009515669A (ja) * 2005-11-17 2009-04-16 ゾゲニクス インコーポレーティッド 無針注射による粘性製剤の送達方法
JP2010513954A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 ノバルティス アーゲー 光誘起逐次重合に基づく眼用デバイスの製造

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE37983T1 (de) 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
US5071643A (en) 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
US5632727A (en) 1988-10-03 1997-05-27 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5221534A (en) * 1989-04-26 1993-06-22 Pennzoil Products Company Health and beauty aid compositions
US5077049A (en) 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium
USRE37950E1 (en) 1990-04-24 2002-12-31 Atrix Laboratories Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
KR0148704B1 (ko) 1994-01-10 1998-08-17 김상응 생체분해성 약물전달용 고분자
ATE317690T1 (de) 1994-04-08 2006-03-15 Qlt Usa Inc Flüssige zusammensetzungen zur arzneistoffabgabe
WO1996021427A1 (en) 1995-01-09 1996-07-18 Atrix Laboratories, Inc. Liquid polymer delivery system
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
FR2741628B1 (fr) 1995-11-29 1998-02-06 Centre Nat Rech Scient Nouveaux hydrogels a base de copolymeres trisequences et leur application notamment a la liberation progressive de principes actifs
IL118235A0 (en) 1996-05-13 1996-09-12 Univ Ben Gurion Composition and method for forming biodegradable implants in situ and uses of these implants
US6541033B1 (en) 1998-06-30 2003-04-01 Amgen Inc. Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin
US6261583B1 (en) 1998-07-28 2001-07-17 Atrix Laboratories, Inc. Moldable solid delivery system
US6143314A (en) 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6565874B1 (en) 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
KR100416242B1 (ko) 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
KR100446101B1 (ko) 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US7160551B2 (en) 2002-07-09 2007-01-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Injectable system for controlled drug delivery
US20060034889A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-16 Macromed, Inc. Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof
US20090004243A1 (en) 2007-06-29 2009-01-01 Pacetti Stephen D Biodegradable triblock copolymers for implantable devices
AR070033A1 (es) 2007-11-06 2010-03-10 Panacea Biotec Ltd Composiciones inyectables, sus procesos y usos
JP2010215562A (ja) 2009-03-17 2010-09-30 Kansai Univ 膨隆剤組成物および膨隆剤製造方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02242996A (ja) * 1988-05-23 1990-09-27 Procter & Gamble Co:The 混合完成紙料から形成された吸収性構造
JPH09505286A (ja) * 1993-11-19 1997-05-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイクロカプセル封入された３−ピペリジニル−置換１，２−ベンズイソオキサゾール類及び１，２−ベンズイソチアゾール類
JP2000503663A (ja) * 1996-05-07 2000-03-28 アルカーメス コントロールド セラプティックス インク セカンド 微粒子
JP2000514457A (ja) * 1996-07-11 2000-10-31 ライフ・メディカル・サイエンシーズ，インコーポレイテッド 術後の癒着形成を減少または排除するための方法および組成物
JP2005524730A (ja) * 2002-05-03 2005-08-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリマー性マイクロエマルション
JP2007512094A (ja) * 2003-11-20 2007-05-17 アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド 乳酸のポリマーを含む埋め込み型用具用コーティングおよびこのコーティングの製造方法
JP2007513226A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 ラボファーマ インコーポレイテッド 両親媒性ポリ（ｎ−ビニル−２−ピロリドン）コポリマーの調整法
JP2008542293A (ja) * 2005-05-23 2008-11-27 ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション 超音波増強ナノ粒子媒介性薬物送達のためのエコー形成性マイクロバブルおよびマイクロエマルジョン
JP2009515669A (ja) * 2005-11-17 2009-04-16 ゾゲニクス インコーポレーティッド 無針注射による粘性製剤の送達方法
JP2010513954A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 ノバルティス アーゲー 光誘起逐次重合に基づく眼用デバイスの製造

Also Published As

Publication number Publication date
JP6134269B2 (ja) 2017-05-24
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EA027046B1 (ru) 2017-06-30
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BR112013016662A2 (pt) 2016-10-04
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MA34832B1 (fr) 2014-01-02
EP3257498B1 (en) 2019-04-24

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