JP2016538288A

JP2016538288A - 多価不飽和ヒドロキシ脂肪酸の薬学的に許容される塩

Info

Publication number: JP2016538288A
Application number: JP2016530882A
Authority: JP
Inventors: マンクメハル; コウグフランデビッド; ドウネスビル
Original assignee: ディグニティサイエンシスリミテッド
Priority date: 2013-11-15
Filing date: 2014-11-17
Publication date: 2016-12-08
Also published as: US10544088B2; US10017453B2; ES2727387T3; US20150152034A1; EP3546446A1; JP6818851B2; CN109232278A; EP3068757A1; WO2015071766A1; JP2020055825A; EP3068757B1; EP3878835A1; JP2021073194A; US20180118655A1; US20200181064A1; CN105899485B; CN105899485A

Abstract

本開示は、１５−リポキシゲナーゼ産物の薬学的に許容される安定した塩形態、例えば、１５−ＨＥＴｒＥリジン塩、それを含む組成物、及びそれを作製し、使用する方法を提供する。
【選択図】図２８

Description

優先権の主張
本出願は、２０１３年１１月１５日出願の米国仮特許出願第６１／９０４，６００号に対する優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれ、依拠される。

発明の分野
本開示は、概して、１５−リポキシゲナーゼ産物の薬学的に許容される安定した塩形態に関する。

酵素は、高度に選択的な触媒であり、生化学反応の速度及び特異性の両方を大幅に加速する。酵素反応において、基質と呼ばれるプロセスの開始時の分子は、産物と呼ばれる異なる分子に変換される。

リポキシゲナーゼは、多価不飽和脂肪酸の酸化を触媒する酵素である。１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯＸ）は、リノレン酸、ジホモ−γリノレン酸、エイコサペンタエン酸、及びアラキドン酸などの基質の、それぞれの産物１３−ＨＯＤＥ、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、及び１５−ＨＥＴＥへの酸化を触媒する１つのそのような酵素である。

１５−ＬＯＸは、アラキドン酸の、１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ）を含む様々な生物活性代謝物への変換に関与する。１５−ＨＥＴＥは、気管支収縮、粘液分泌、及び好酸球遊走に寄与することによって、喘息などの気道及びアレルギー性疾患の病因と関係があるとされている。１５−ＨＥＴＥは、炎症促進性反応と関係があるとされているが、他の１５−ＬＯＸ産物、例えば、１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＨＥＴｒＥ、及び１３−ＨＯＤＥは、抗炎症作用を有することが示されており、医療的に有用であり得る。

参照により組み込まれる１５−ＬＯＸ産物の可能性のある医療的に有用な適応の例としては、ざ瘡治療（米国特許第８，２９３，７９０号）、紅斑治療（米国特許出願公開第２０１３／０１０１５３３号）、抗菌薬（米国特許出願公開第２０１２／０２６４７０５号）、脂肪肝治療（英国特許第１３００６２８．３号）、神経障害治療（国際公開第２０１０／１２５３３０Ａ１号）、及び皮膚炎症のための治療（米国特許第８，５３６，２２３号）が挙げられるが、これらに限定されない。

１５−ＬＯＸ代謝の産物は、室温で不安定であり、−２０℃以下の温度で保管される必要がある。この不安定性のために、１５−ＬＯＸ産物は、医療用途のために製剤化されていない。下に示されるように、これらの化合物に関する問題は、１５−ＬＯＸ由来のヒドロキシル基が、脂肪酸のカルボキシル基とのエステル結合を形成することによって脂肪酸二量体を形成する傾向である。

不安定性及び二量体形成のために、それらが医薬品として開発される可能性が課題であった。１５−ＬＯＸ産物の薬学的に許容される安定した形態が、本明細書に記載される。

本開示は、１５−リポキシゲナーゼ脂肪酸産物の安定した薬学的に有用な塩を含む組成物を提供する。

本発明は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物も提供する。

いくつかの実施形態では、脂肪酸は、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥである。別の実施形態では、塩形態は、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥのナトリウムまたはリジン塩である。特定の実施形態では、本発明は、１５−ＨＥＴｒＥのリジン塩である。

１５−ＨＥＴｒＥのＸ線粉末回折パターンを示す。

−７０℃から２００℃まで１０℃／分の速度での１５−ＨＥＴｒＥの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

−７５℃から１５０℃まで２００℃／分の速度での１５−ＨＥＴｒＥの高速示差走査熱量測定（高速ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

５００ＭＨｚでのｄ_４−メタノール中のＨＥＴｒＥのプロトン−ＮＭＲスペクトルを示す。

１５−ＨＥＴｒＥのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

遊離酸形態の１５−ＨＥＴｒＥ（上パネル）のＸ線粉末回折パターンの、炭酸水素ナトリウム（中間パネル）及び１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩（下パネル）との比較を示す。

遊離酸形態の１５−ＨＥＴｒＥ（上スペクトル）のプロトンＮＭＲスペクトルの、１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩（下スペクトル）との比較を示す。

１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸（上パネル）、塩クラッキングによって調製されたリジン（２番目のパネル）、リジン一水和物（３番目のパネル）、及び１５−ＨＥＴｒＥリジン塩（下パネル）のＸ線粉末回折パターンの比較を示す。

リジン（上スペクトル）、１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸（中間スペクトル）、及び１５−ＨＥＴｒＥリジン塩（下スペクトル）のプロトンＮＭＲスペクトルの比較を示す。

１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

１５−ＨＥＴｒＥリジン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸（上パネル）、塩クラッキングによって調製されたオルニチン（中間パネル）、及び１５−ＨＥＴｒＥオルニチン塩（下パネル）のＸ線粉末回折パターンの比較を示す。

オルニチン（上スペクトル）、１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸（中間スペクトル）、及び１５−ＨＥＴｒＥオルニチン塩（下スペクトル）のプロトンＮＭＲスペクトルの比較を示す。

１５−ＨＥＴｒＥオルニチン塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

３０℃から３００℃まで１０℃／分の速度での１５−ＨＥＴｒＥオルニチン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸（上パネル）、ピペラジン（中間パネル）、及び１５−ＨＥＴｒＥピペラジン塩（下パネル）のＸ線粉末回折パターンの比較を示す。

１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸（上スペクトル）及び１５−ＨＥＴｒＥピペラジン塩（下スペクトル）のプロトンＮＭＲスペクトルの比較を示す。

一次赤色板を用いた（図２０Ａ）及び交差偏光を用いた（図２０Ｂ）１５−ＨＥＴｒＥリジン塩、一次赤色板を用いた（図２０Ｃ）及び交差偏光を用いた（図２０Ｄ）１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩、一次赤色板を用いた（図２０Ｅ）及び交差偏光を用いた（図２０Ｆ）１５−ＨＥＴｒＥオルニチン塩、ならびに一次赤色板を用いた（図２０Ｇ）及び交差偏光を用いた（図２０Ｈ）１５−ＨＥＴｒＥピペラジン塩の１０倍拡大画像を示す。

動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析前（上パネル）及び分析後（下パネル）の１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のＸ線粉末回折パターンの比較を示す。

ｄ_４−メタノール中の１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。

１５−ＨＥＴｒＥリジン塩の熱重量／示差熱分析（「ＴＧ／ＤＴＡ」）サーモグラムを示す。

３０℃から３００℃まで１０℃／分の速度での１５−ＨＥＴｒＥリジン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

３０℃（図２５Ａ）、１２０℃（図２５Ｂ）、２００℃（図２５Ｃ）、及び溶融後の周囲温度（図２５Ｄ）での１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のホットステージ顕微鏡観察画像を示す。

１５−ＨＥＴｒＥリジン塩の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線を示す。

−２０℃、２〜８℃、及び２５℃で最大２４週間保管されたときの１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸（「１５−ＨＥＴｒＥＦＦＡ」）、ならびに４０℃及び７５％ＲＨで（「１５−ＨＥＴｒＥリジン塩４０／７５」）、また２０℃及び６０％ＲＨ（「１５−ＨＥＴｒＥリジン塩２０／６０」）で、窒素ガス下でキャップされた状態で保管されたときの１５−ＨＥＴｒＥリジン塩の安定性を示す。

１５−ＨＥＴｒＥ及びメグルミン（上パネル）ならびにメグルミン（下パネル）から単離された固形物のＸ線粉末回折パターンの比較を示す。

１５−ＨＥＴｒＥ及びメグルミンから単離された固形物のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。

一次赤色板（図３１Ａ）を用いて、及び交差偏光（図３１Ｂ）を用いて捕捉された１５−ＨＥＴｒＥメグルミン塩の１０倍顕微鏡写真を示す。

１３−ＨＯＤＥは、リノール酸に対する１５−ＬＯＸの作用によって形成される。リノール酸は、１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸（１３−ＨＯＤＥ）に酸化される。本明細書で使用される場合、「１３−ＨＯＤＥ」という用語は、その遊離酸形態の１３−ＨＯＤＥを指す。

１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸（「１５−ＨＥＴｒＥ」または「ＨＥＴｒＥ」）は、ジホモ−γリノール酸（ＤＧＬＡ）の１５−ＬＯＸ誘導体である。１５−ＨＥＴｒＥは、当該技術分野における方法に従ってＤＧＬＡから合成され得る。本明細書で使用される場合、「１５−ＨＥＴｒＥ」という用語は、その遊離酸形態の１５−ＨＥＴｒＥ（例えば、１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸）を指す。

１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸（「１５−ＯＨＥＰＡ」）は、ＥＰＡの１５−ＬＯＸ誘導体である。１５−ＯＨＥＰＡは、当該技術分野において既知の方法に従ってＥＰＡから合成され得る。本明細書で使用される場合、「１５−ＯＨＥＰＡ」という用語は、その遊離酸形態の１５−ＯＨＥＰＡ（例えば、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸）を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に有用な」という用語は、他の薬学的成分と化学的に及び物理的に相溶性（例えば、実質的に混和性及び／もしくは非反応性）である化合物及び／もしくは組成物、または一般的な保管条件（例えば、室温もしくは冷蔵）下で商業的に実現可能な貯蔵寿命をもたらすのに十分な期間にわたって、概して安定している薬学的組成物を指す。

様々な実施形態では、本発明は、１３−ＨＯＤＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＨＥＴｒＥ、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物、例えば、局所送達可能な組成物を提供する。

一実施形態では、本開示は、例えば、ある量（例えば、治療有効量）の１３−ＨＯＤＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＨＥＴｒＥの塩形態またはそれらの組み合わせを含む、局所用薬学的組成物を提供する。一実施形態では、本薬学的組成物は、約０．１重量％〜約２０重量％の１３−ＨＯＤＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＨＥＴｒＥ、またはそれらの組み合わせ、例えば、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．
４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．７重量％、約５．８重量％、約５．９重量％、約６重量％、約６．１重量％、約６．２重量％、約６．３重量％、約６．４重量％、約６．５重量％、約６．６重量％、約６．７重量％、約６．８重量％、約６．９重量％、約７重量％、約７．１重量％、約７．２重量％、約７．３重量％、約７．４重量％、約７．５重量％、約７．６重量％、約７．７重量％、約７．８重量％、約７．９重量％、約８重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％、約９重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１０重量％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％、約１０．５重量％、約１０．６重量％、約１０．７重量％、約１０．８重量％、約１０．９重量％、約１１重量％、約１１．１重量％、約１１．２重量％、約１１．３重量％、約１１．４重量％、約１１．５重量％、約１１．６重量％、約１１．７重量％、約１１．８重量％、約１１．９重量％、約１２重量％、約１２．１重量％、約１２．２重量％、約１２．３重量％、約１２．４重量％、約１２．５重量％、約１２．６重量％、約１２．７重量％、約１２．８重量％、約１２．９重量％、約１３重量％、約１３．１重量％、約１３．２重量％、約１３．３重量％、約１３．４重量％、約１３．５重量％、約１３．６重量％、約１３．７重量％、約１３．８重量％、約１３．９重量％、約１４重量％、約１４．１重量％、約１４．２重量％、約１４．３重量％、約１４．４重量％、約１４．５重量％、約１４．６重量％、約１４．７重量％、約１４．８重量％、約１４．９重量％、約１５重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約１５．９重量％、約１６重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６．３重量％、約１６．４重量％、約１６．５重量％、約１６．６重量％、約１６．７重量％、約１６．８重量％、約１６．９重量％、約１７重量％、約１７．１重量％、約１７．２重量％、約１７．３重量％、約１７．４重量％、約１７．５重量％、約１７．６重量％、約１７．７重量％、約１７．８重量％、約１７．９重量％、約１８重量％、約１８．１重量％、約１８．２重量％、約１８．３重量％、約１８．４重量％、約１８．５重量％、約１８．６重量％、約１８．７重量％、約１８．８重量％、約１８．９重量％、約１９重量％、約１９．１重量％、約１９．２重量％、約１９．３重量％、約１９．４重量％、約１９．５重量％、約１９．６重量％、約１９．７重量％、約１９．８重量％、約１９．９重量％、または約２０重量％の１３−ＨＯＤＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＨＥＴｒＥ、またはそれらの組み合わせを含む。

当業者に既知の任意の薬学的に許容される賦形剤が、本開示による薬学的組成物において使用されてよい。治療用及び化粧品組成物において使用するために選択される任意の賦形剤は、薬学的に及び／または化粧品的に許容され、治療用組成物が使用される形態、例えば、クリーム、ゲル、エマルション、油、ローションなどに適しているべきである。好ましくは、賦形剤は、所望の粘土及び適用の容易性を提供するのに適切な量で使用されるときに、皮膚に対する親和性を有し、十分に耐用性があり、安定している。単なる一例として、本開示による薬学的組成物は、界面活性剤、保存剤、香味剤、共溶剤、粘度助剤、懸濁助剤、及び親油相のうちの１つ以上を含んでよい。

別の態様では、本発明は、治療有効量の１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含む、薬学的組成物を提供する。１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態は、その組成物中、ならびに本明細書に記載される方法及び使用において唯一の重要有効成分であり得る。１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態は、唯一の有効成分であり得る。代替として、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態は、疾患または障害を治療するために、共製剤化または共投与のために他の薬剤と組み合わせられ得る。追加の活性剤が使用される場合、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態は、単一投薬単位として共に製剤化され得るか、または協調投与、併用投与、もしくは同時投与のための２つから複数の投薬単位として製剤化され得る。

様々な実施形態では、本発明は、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含む薬学的組成物、例えば、経口的に送達可能な組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、治療有効量の１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含む。一実施形態では、本薬学的組成物は、約０．１重量％〜約９９．９重量％、約１重量％〜約９５重量％、または約５重量％〜約９０重量％の１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態、例えば、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．５％、または約９９．９重量％の１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含む。

一実施形態では、本薬学的組成物は、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７１重量％、少なくとも約７２重量％、少なくとも約７３重量％、少なくとも約７４重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約７６重量％、少なくとも約７７重量％、少なくとも約７８重量％、少なくとも約７９重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８１重量％、少なくとも約８２重量％、少なくとも約８３重量％、少なくとも約８４重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約８６重量％、少なくとも約８７重量％、少なくとも約８８重量％、少なくとも約８９重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９１重量％、少なくとも約９２重量％、少なくとも約９３重量％、少なくとも約９４重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、少なくとも約９９．５重量、または約９９．９重量の１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含む。

一実施形態では、本薬学的組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％の１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含む。

別の実施形態では、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態は、本発明の組成物中に約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約５０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約５４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５００ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約５５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約５７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約５８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約５９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約６０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約６２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約６３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約６４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５００ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約６５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約６７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約６８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約６９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約７０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約７２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約７３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約７４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５００ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約７５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約７７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約７８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約７９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８０００ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約８０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約８２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約８３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約８４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５００ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約８５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約８７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約８８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約８９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９０００ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約９０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約９２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約９３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約９４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５００ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約９５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約９７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約９８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約９９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇ、または約１０，０００ｍｇの量で存在する。

一実施形態では、本発明の組成物中に存在する１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態は、少なくとも９０重量％の１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含む。１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含有する組成物は、さらに高い純度、例えば、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９７重量％の１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、または１３−ＨＯＤＥの塩形態を含むことができる。

一実施形態では、本開示は、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩を提供する。いくつかの実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、塩は、１５−リポキシゲナーゼ産物のリジン塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、１５−リポキシゲナーゼ産物のナトリウム塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、１５−リポキシゲナーゼ産物のオルニチン塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、１５−リポキシゲナーゼ産物のピペラジン塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、１５−リポキシゲナーゼ産物のメグルミン塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、遊離酸形態の１５−リポキシゲナーゼ産物をさらに含む。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム、リジン、オルニチン、ピペラジン、メグルミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、塩は、リジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、オルニチンである。いくつかの実施形態では、塩は、ピペラジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、メグルミン塩である。いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物は、１３−ＨＯＤＥ、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＨＥＴＥ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物は、１３−ＨＯＤＥである。いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物は、１５−ＨＥＴｒＥである。いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物は、１５−ＯＨＥＰＡである。いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物は、１５−ＨＥＴＥである。

いくつかの実施形態では、本開示は、１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸の塩を提供する。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、塩は、リジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、オルニチン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、ピペラジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、メグルミン塩である。

いくつかの実施形態では、本開示は、１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸の塩を提供する。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、塩は、リジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、オルニチン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、ピペラジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、メグルミン塩である。

いくつかの実施形態では、本開示は、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｚ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸の塩を提供する。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、塩は、リジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、オルニチン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、ピペラジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、メグルミン塩である。

いくつかの実施形態では、本開示は、１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸の塩を提供する。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、塩は、リジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、オルニチン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、ピペラジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、メグルミン塩である。

いくつかの実施形態では、本開示は、１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸、１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｚ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸、及び／または１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸の塩を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩を含むか、またはナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、塩は、リジン塩を含むか、またはリジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、オルニチン塩を含むか、またはオルニチン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、ピペラジン塩を含むか、またはピペラジン塩である。いくつかの実施形態では、塩は、メグルミン塩を含むか、またはメグルミン塩である。

いくつかの実施形態では、本開示は、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態は、１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸、１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｚ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸、及び／または１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸のうちのいずれか１つ以上の塩を含む。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、賦形剤をさらに含む。

いくつかの実施形態では、少なくとも約４週間の保管後、本薬学的組成物は、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態の初期量の少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０週間の保管後、本薬学的組成物は、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態の初期量の少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約２４週間の保管後、本薬学的組成物は、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態の初期量の少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む。前述の実施形態のうちのいずれかでは、本薬学的組成物は、２〜８℃、２０℃、２５℃、または４０℃で保管されてよい。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、６０％ＲＨまたは７５％ＲＨで保管される。

いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩の治療有効量を含む。いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態の治療有効量は、約０．１重量％〜約２０重量％である。

いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、局所投与に好適な形態である。

いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態は、薬学的組成物中の唯一の重要有効成分または唯一の有効成分である。他の実施形態では、本薬学的組成物は、追加の活性剤をさらに含む。

いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態及び追加の活性剤は、単一投薬単位として共に製剤化される。いくつかの実施形態では、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態及び追加の活性剤は、協調投与、併用投与、または同時投与のための少なくとも２つの投薬単位として製剤化される。

本発明は、本明細書に開示される１５−ＬＯＸ産物の塩形態の有効量を、疾患または障害の治療または軽減を必要とする対象に投与することを含む、疾患または障害の治療または軽減を必要とする対象において１５−ＬＯＸ産物に反応性の疾患または障害を治療または軽減するための治療方法を含む。

投与方法は、本発明の化合物または組成物の有効量を、治療過程中の異なる時点で、または併用形態で同時に投与することを含む。本発明の方法は、全ての既知の治療的治療レジメンを含む。

「有効量」は、対象において所望の生物学的反応を引き出す原薬（すなわち、本発明の１５−ＬＯＸ産物の塩形態）の量を意味する。かかる反応は、治療される疾患または障害の症状の軽減を含む。かかる治療方法における１５−ＬＯＸ産物の開示される塩形態の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明は、慢性障害もしくは疾患または感染の治療または軽減を必要とする対象において慢性障害もしくは疾患または感染を治療または軽減するための組成物の調製のための、１５−ＬＯＸ産物の開示される塩形態の使用を含み、本組成物は、１５−ＬＯＸ産物の開示される塩形態のうちの１つ以上、及び任意選択の薬学的に許容される担体の混合物を含む。

「薬学的に許容される担体」は、動物またはヒトに適切に投与されたとき、有害反応をもたらさず、原薬（すなわち、本発明の１５−ＬＯＸ産物の塩形態）のビヒクルとして使用される、本発明の組成物の製剤化において使用するために十分な純度及び品質である化合物及び組成物を意味する。「薬学的に許容される担体」は、（ｉ）その意図される目的に対して組成物を不適切にすることなく、組成物の他の成分と相溶性であり、（ｉｉ）過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激、及びアレルギー反応）なしに、本明細書に提供されるように対象に使用するために好適である、材料を含んでもよい。副作用は、それらの危険性が組成物によってもたらされる有益性を上回るとき、「過度」である。薬学的に許容される担体の非限定例として、無制限に、リン酸緩衝生理食塩溶液、滅菌等張性生理食塩水、水、及び例えば、油／水エマルション及びマイクロエマルションなどのエマルションなどの標準薬学的担体のうちのいずれかが挙げられる。

「薬学的に許容される希釈剤」は、動物またはヒトに適切に投与されたとき、有害反応をもたらさず、原薬（すなわち、本発明の１５−ＬＯＸ産物の塩形態）の希釈剤として使用される、本発明の組成物の製剤化において使用するために十分な純度及び品質である、化合物及び組成物を意味する。

したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される薬学的組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ざ瘡、紅斑、感染、脂肪肝、神経障害、及び皮膚炎症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態の治療有効量を提供するのに十分な量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。

いくつかの実施形態では、本開示は、１５−ＬＯＸ化合物（例えば、１３−ＨＯＤＥ、１５−ＨＥＴｒＥ、または１５−ＯＨＥＰＡ）を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、対応する１５−ＬＯＸ前駆体化合物（例えば、リノール酸、ＤＧＬＡ、またはＥＰＡ）を、酸素の存在下でリポキシゲナーゼ（例えば、リポキシゲナーゼを含む組成物）と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、酸素は、気圧よりも高い圧力（例えば、２〜３バール）で、任意選択で還元剤（例えば、システイン）の存在下で存在し、１５−ＬＯＸ化合物を形成する。いくつかの実施形態では、塩形成剤及び１５−ＬＯＸ化合物を混合することを含む、塩形成ステップが実行される。いくつかの実施形態では、この塩形成ステップは、無酸素または実質的に無酸素条件下で実行される。いくつかの実施形態では、塩形成ステップは、１５−ＬＯＸ前駆体化合物をリポキシゲナーゼと接触させるステップと同じまたは異なる容器内で実行される。いくつかの実施形態では、この方法は、結果として生じる１５−ＬＯＸ化合物塩を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、１５−ＬＯＸ化合物塩のクロマトグラフ的精製を含まない。

いくつかの実施形態では、この方法は、ＤＧＬＡを、塩基性ｐＨ（例えば、約９〜１０）で化学量論過剰のシステインの存在下、（例えば、約２バール、約２．５バール、または約３バールで）加圧された酸素のブランケット下で化学量論過剰のリポキシゲナーゼと接触させることを含み、ＤＧＬＡの消費が完了するまで撹拌される。いくつかの実施形態では、この方法は、約ｐＨ３〜４への酸性化（例えば、適量の固形クエン酸を添加することによって）、及び濾液中に含有される１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸を単離することをさらに含む。いくつかの実施形態では、その後、濾液から単離された１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸は、例えば同じまたは別個の容器内で無酸素または実質的に無酸素条件下、Ｌ−リジンなどの塩形成剤に曝露することによって塩形成ステップに供される。いくつかの実施形態では、結果として生じる塩（例えば、リジン塩）を、溶剤（例えば、ＭｔＢＥ）で１回〜約４回洗浄する。いくつかの実施形態では、結果として生じる１５−ＨＥＴｒＥリジン塩は、クロマトグラフ的精製技法を使用せずに、少なくとも９０％、少なくとも約９２％、または少なくとも９５％の純度を有する。

実施例１：１５−ＨＥＴｒＥの塩
２４の共形成体及び酸を使用して、１５−ＨＥＴｒＥの安定した形態をスクリーニングしたが、大部分が油またはゲルをもたらした。向上した取り扱い特性を有する塩、すなわち、ナトリウム、オルニチン、リジン、メグルミン、及びピペラジンがスクリーニングから単離されたが、全て貧結晶性であった。５つの塩のうちの４つは粘性固形物であったが、リジン塩は粉末として存在し、周囲温度で真空下、８日間にわたって化学的に安定していた。

^１これらの共形成体は、薬学的に許容されていないが、製造のための取り扱いが向上し得るかどうかを見るために調べた。

実施例２：１５−ＨＥＴｒＥ油の特徴付け
１５−ＨＥＴｒＥは粘性の油であり、ＸＲＰＤ分析によってＸ線非晶質であることが確認された（図１）。材料の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析中に熱事象は観察されなかった（図２）。１５−ＨＥＴｒＥの可能性のあるガラス転移（Ｔｇ）は、−５２℃での超ＤＳＣ分析によって示された。より高温でさらなる熱事象が示されたが、さらなる分析がされておらず、それらの原因は不明である（図３）。材料の^１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、それが分子構造と一致していることを示した（図４）。１５−ＨＥＴｒＥのＦＴ−ＩＲスペクトルを図５に表す。遊離酸のカルボニル伸縮は、１７０７ｃｍ^−１で可視であった。

実施例３：受け取った状態の１５−ＨＥＴｒＥの可溶性スクリーニング
１５−ＨＥＴｒＥの可溶性は、アリコート添加法を使用して１０の溶剤中で推定された。１５−ＨＥＴｒＥは、試験したすべての溶剤中で混和性であることが見出され、全ての場合において高い可用性を示した。しかしながら、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート（「ＨＦＩＰＡ」）と組み合わされたとき、透明、無色から血のような赤色、暗紫色／黒色への急速な色変化が観察された。これは、１５−ＨＥＴｒＥの分解に起因すると考えられたため、ＨＦＩＰＡを１５−ＨＥＴｒＥのいかなるさらなる研究にも使用しなかった。可溶性データを、下記の表２に示す。

これらの実験は、ゲルまたは油を産生した。ＸＲＰＤによるこれらの材料の分析は、それらがＸ線非晶質材料またはＸ線非晶質材料及び共形成体で構成されることを示した。４つの共形成体は、固形または半固形であり、出発物質、すなわちＮａＨＣＯ_３、オルニチン、リジン、及びピペラジンを超える向上した取り扱い特性を有する。

実施例４：１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩
ＮａＨＣＯ_３及び１５−ＨＥＴｒＥを使用して実施例１により調製された材料は、エタノール／水共溶剤系の蒸発後にオフホワイトの蝋状固形物として単離された。エタノール中の溶解に続く蒸発が、材料の取り扱い性を向上させた。無秩序材料もまた、ＭＴＢＥを用いたスラリー化によって単離された。

この材料は、ＸＲＰＤによって分析されたとき、非常に無秩序な結晶性材料で構成されることが見出された（図６）。いくらかの非晶質含有物も存在し得る。

材料の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて観察されたピークシフトは、ナトリウム塩形成を示唆した（図７）。

ナトリウム塩の試料のＦＴ−ＩＲ分析は、１７０７ｃｍ^−１で遊離酸中に存在するカルボニル伸縮を示さず、塩形成を示唆している（図８）。

１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩のＤＳＣ分析は、７１．３℃の開始温度でわずかな吸熱を示した（図９）。この吸熱は、遊離酸の熱分析中に観察されなかった（例えば、図２〜３を参照）。

実施例５：１５−ＨＥＴｒＥリジン塩
リジン及び１５−ＨＥＴｒＥを使用して実施例１により調製された材料。この材料は、エタノール／水共溶剤系の蒸発からオフホワイトの粉末状固形物として単離された。エタノール中の溶解に続く蒸発が、材料の取り扱い性を向上させた。

この材料は、ＸＲＰＤによって分析されたとき、無秩序な結晶性材料で構成されており、いくらかの非晶質含有物を含有してもよい（図１０）。低角度での等間隔の回折ピークは、液晶などの中間相の形成を示唆する。

同じＸＲＰＤパターンは、蒸発、粉砕、及び音波処理（未希釈及び溶剤を用いる）を含む多くの実験から観察された。

材料の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて観察された１５−ＨＥＴｒＥ及びリジンのピークシフトは、可能性のある塩形成を示した（図１１）。１５−ＨＥＴｒＥ：リジンの比は、０．９：１であった。

リジン塩の試料のＦＴ−ＩＲ分析は、１７０７ｃｍ^−１で遊離酸中に存在する強いカルボニル伸縮が消滅していたことを示し、塩形成を示唆している（図１２）。

１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のＤＳＣ分析は、それぞれ８７．１℃及び１１５．５℃の開始温度で２つのわずかな吸熱を示した（図１３）。これらの吸熱は、遊離酸の熱分析中に観察されなかった（例えば、図２〜３を参照）。

実施例６：１５−ＨＥＴｒＥオルニチン塩
オルニチン及び１５−ＨＥＴｒＥを使用して実施例１により調製された材料は、エタノール／水共溶剤系の蒸発後にオフホワイトの蝋状／油性固形物として単離された。エタノール中の溶解に続く蒸発が、材料の取り扱い性を向上させた。この材料は、ＸＲＰＤによって分析されたとき、非常に無秩序な結晶性材料で構成されており、いくらかの非晶質含有物を含有してもよい（図１４）。

同じＸＲＰＤパターンは、蒸発、粉砕、沈殿、及び音波処理（未希釈及び溶剤を用いる）を含む多くの実験から観察された。

１５−ＨＥＴｒＥ及びオルニチン両方のピークシフトは、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて観察され、可能性のある塩形成を示した（図１５）。ＨＥＴｒＥ：オルニチンの比は、１：０．８として測定された。

オルニチン塩の試料のＦＴ−ＩＲ分析は、１７０７ｃｍ^−１で遊離酸中に存在する強いカルボニル伸縮が消滅していたことを示し、塩形成を示唆している（図１６）。

１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のＤＳＣ分析は、それぞれ３４．７℃及び約１２０℃の開始温度で２つの吸熱を示した（図１７）。第１の吸熱は、材料の融解に起因し得るが、第２のより大きな吸熱は、材料の分解に起因し得る。これらの吸熱は、遊離酸の熱分析中に観察されなかった（例えば、図２〜３を参照）。

実施例７：ＨＥＴｒＥピペラジン塩
未希釈のピペラジン及び１５−ＨＥＴｒＥの音波処理に続いて、１：１の酢酸イソブチル及びエタノール共溶剤系の蒸発から黄色の半固形材料が単離された。

ＸＲＰＤ分析は、塩が非常に無秩序な結晶性材料で構成されていたことを示した（図１８）。いくらかの非晶質含有物が存在してもよい。

ピークシフトが、疑いのある塩の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて観察され、塩形成を示唆している（図１９）。１５−ＨＥＴｒＥ：ピペラジンの比は、１：０．６６であった。

実施例８：１５−ＨＥＴｒＥのナトリウム、リジン、オルニチン、及びピペラジン塩の特性
実施例４〜７により調製された１５−ＨＥＴｒＥ塩の特性を、互いに、及び１５−ＨＥＴｒＥ遊離酸ＡＰＩと比較した。ナトリウム塩、オルニチン塩、及びピペラジン塩は、それぞれ粘着性または蝋状固形物であったが、リジン塩は粉末として作製され得、周囲温度で真空下、８日間にわたって化学的に安定していた。

表３は、スクリーニング中に評価された各塩の特性を比較し、結晶性、外観、ＮＭＲによる溶剤含有量、化学的安定性、調製方法、及びＮＭＲ分析による化学量論組成を含む。

リジン塩は、取り扱い易い粉末として調製することができ、様々な方法によって作製されるため、開発のための最良の候補を代表する。塩形成は、^１Ｈ−ＮＭＲ及びＦＴ−ＩＲ分光法によって確認され、塩は、等モル化学量論組成を呈した。

ナトリウム塩は、蝋状固形物であり、多くの異なる方法によって作製されているため、バックアップ候補としてさらなる研究に使用された。化学量論組成は、ＮＭＲ分光法によって決定することができなかった。

オルニチン塩は、非常に粘着性であり、経時的に黄呈色を示したため、さらなる研究に推奨されなかった。ピペラジン塩は、最も乏しい取り扱い特性を呈し、恐らくは水分の取り込みに起因する、周囲温度での空気への曝露時に流動するように見える粘着性の半固形材料であった。

各塩の顕微鏡撮影画像を図２０Ａ〜Ｈに示す。各塩の画像は、結晶性含有物と非晶質含有物との間の対比を強調する一次赤色フィルターを用いて、また用いずに交差偏光下で撮像された。スケールバーの長さは、２００μｍを表す。明色は、結晶性の証拠である。

実施例９：１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のスケールアップ
スラリー化方法は、ＥｔＯＡｃを溶剤として使用してリジン塩を調製するために以前に使用されていた回転蒸発方法の代替として見出されたが、スケールアップしたときに塩を生成することができなかった。９％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃへの添加は、８００ｍｇスケールで純度９６％の塩を生成した。安定性研究を、リジン塩について開始した（２０℃／６０％ＲＨ空気／Ｎ_２及び４０℃／７５％ＲＨ空気／Ｎ_２、開／閉バイアル）。

スラリー化によって１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩を調製し、回転蒸発の必要がない代替方法を見出すことはできなかった。水を使用した場合、塩基は溶解したが、結果として生じる塩も高度に可溶性であり、故に沈殿しなかった。水を排除した場合、塩基は溶解しなかったため、１５−ＨＥＴｒＥと反応しなかった。スケールアップ及び特徴付けは、１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩について、１０％水性ＥｔＯＨ、その後ＥｔＯＨからの回転蒸発を使用して完了させた。回収された材料は、黄呈色を有していた。ＵＰＬＣ分析によって測定された純度は、約８１％であった。

実施例１０：スケールアップされた１５−ＨＥＴｒＥ−リジン塩の特徴付け
実施例９により調製された１５−ＨＥＴｒＥ−リジン塩をＸＲＰＤによって分析したところ、無秩序な結晶性材料からなることが見出された（図２１）。

塩形成は、リジン及び１４−ＨＥＴｒＥプロトンの両方のピークシフトによって証明されるように、^１Ｈ−ＮＭＲ分光法（溶剤：ｄ_４−ＭｅＯＤ）によって確認された（図２２）。ＨＥＴｒＥ：リジンの比は、１：１として測定された。

１５−ＨＥＴｒＥ−リジン塩のＴＧ／ＤＴＡ分析は、１６０℃未満でごくわずかな重量損失を呈し、塩が無水であったことを示す。１１６℃（開始）でわずかな吸熱が示されたが、原因は不明である（図２３）。

ＤＳＣサーモグラムは、８８℃及び１１５℃で開始したとき、多くのわずかな吸熱に続いてより広い吸熱を示し、これは融解及び分解事象と関連し得る（図２４）。

３０℃〜２００℃の塩のホットステージ顕微鏡は、およそ１４０℃まで観察可能な融解を示さなかったが、材料は、２００℃で完全に融解しなかった（図２５Ａ〜Ｄ）。

この材料の超ＤＳＣ分析は、ガラス転移（Ｔ_ｇ）温度が１６℃であったことを示した（半Ｃ_ｐ値、図２６）。

１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のＤＶＳ分析は、７０％ＲＨより下で１％未満の重量増加を示したが、７０〜８０％ＲＨでさらに１％増加し（図２６）、材料がヨーロッパ薬局方分類により吸湿性であったことを示す。８０％ＲＨより上での重量増加は、試料が融化したことを示唆するのに十分に大きかった。試料のポストＤＶＳＸＲＰＤ分析は、投入材料のそれと一致することを示した（図２１）。

図２７は、実施例９により調製された１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

実施例１１：１５−ＨＥＴｒＥリジン塩のスケールアップ及び操作性研究
最初に、１５−ＨＥＴｒＥリジン塩は、残留溶剤を除去し、固形物の粘着性を低減するために、回転蒸発によって単離された。しかしながら、塩を乾燥固形物として大規模に調製するために使用できるより好適な方法を見出すために、わずかな実験しか行われていない。

スラリー化実験は、異なる条件下でリジン塩を形成するように設定した。下の表４により溶剤を添加した。溶剤：逆溶剤比は１：３であった。

１５−ＨＥＴｒＥリジンスラリーは、いくつかの蝋状黄色固形物とともに、オフホワイトの粉末を産生した。ＸＲＰＤパターンは、以前の１５−ＨＥＴｒＥリジン塩パターンと一致した。１００ｍｇ、続いて１ｇスケールへのスケールアップのために、ＥｔＯＡｃ中の試料１９４６−０３５−０１を選択した。

材料は、１００ｍｇで良好にスケールアップしたが、１ｇスケールで塩を調製したとき、問題に遭遇した。

この反応は、完了に至るまで以前に観察されたよりもはるかに長い時間がかかった（６日対１日）。

材料は、非常に微細であるように見え、容易に濾過することができなかった。１５−ＨＥＴｒＥリジン塩を、遠心分離を介して単離し、デカントして真空下で乾燥させた。材料は、黄色固形物として単離されたが、残留リジンで汚染された。

代替溶剤を見出すためにさらなる実験を行ったところ、塩形成が添加の１時間以内に発生したため、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１）が最適であることが見出された。他の溶剤の複合は、塩を生成したが、数時間または終夜の混合を必要とした。２５０ｍｇ、その後８００ｍｇスケールでのスケールアップが成功し、数時間以内に塩が形成され、濾過して乾燥させた。

ＵＰＬＣによる純度は、８００ｍｇスケールバッチの場合９６％、２５０ｍｇスケールバッチの場合９７％であった。

図２８は、様々な条件で１５−ＨＥＴｒＥ遊離脂肪酸と比較した１５−ＨＥＴｒＥ−リジン塩の安定性を示す。遊離１５−ＨＥＴｒＥは不安定であり、−２０℃を除いて、全ての条件で劣化する。１５−ＨＥＴｒＥ−リジン塩は２０℃及び湿度４０％、ならびに４０℃及び湿度７５％で安定しており、リジン塩を薬学的用途に対して有用にする。１５−ＨＥＴｒＥリジン塩は、白色粉末として、結晶化スクリーニングのためにより大規模に調製した。ＸＲＰＤ分析は、それが無秩序であり、以前の分析と非常に類似していることを示した。

実施例１２：１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩のスケールアップ及び操作性研究
１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩は、ＸＲＰＤ分析によって高度に無秩序であり（図９）、蝋状の固形物であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ分光法（溶剤：ｄ_４−ＭｅＯＤ）による材料の分析は、１５−ＨＥＴｒＥプロトンのピークシフトによって証明されるように、塩形成が起こっていたことを示した（図１０）。化学量論組成は、^１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定することができなかった。

１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩のＴＧ／ＤＴＡ分析は、周囲温度より上で連続する段階的重量損失を示し、これは非常に無秩序な材料にとって異常ではなく、おそらく揮発性成分の損失に起因する。

ＤＳＣサーモグラムは、複雑な一連の小熱事象を示し、この原因は不明である。

明確なガラス転移（Ｔ_ｇ）シグナルは、超ＤＳＣサーモグラムから観察されなかった。

１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩のＤＶＳ分析は、試料が４０％ＲＨより下で１％重量未満増加したが、重量増加が指数関数的に増加した後、高いＲＨで融化した。これは、材料がヨーロッパ薬局方分類により非常に吸湿性であることを示す。事後ＤＶＳＸＲＰＤ分析は、材料が融化したため行わなかった。

図１５は、この実施例により調製された１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

最初に、残留溶剤を除去し、固形物の粘着性を低減するために、１５−ＨＥＴｒＥナトリウム塩を回転蒸発によって単離した。しかしながら、塩を乾燥固形物として大規模に調製するために使用できるより好適な方法を見出すために、わずかな実験しか行われていない。

スラリー化実験は、異なる条件下でナトリウム塩を形成するように設定した。下の表により溶剤を添加した。溶剤：逆溶剤比は１：３であった。

非水性スラリーの場合、塩基を固形物として添加したが、溶解しなかった。水性溶液としての塩基の添加も試行したが、塩の沈殿は起こらず、溶媒を蒸発させる必要があった。したがって、ＨＥＴｒＥナトリウム塩を調製するために好適なスラリー化方法は見出されなかった。

グラムスケール上で回転蒸発を使用してスケールアップを実行し、塩を生成したが、固形物は黄呈色を呈した。

ＵＰＬＣによって測定される純度は、約８１％であった。

注記１：５６０μＬの追加のＭＴＢＥを添加して沈殿物を形成させようとした。
注記２：飽和水性ＮａＨＣＯ３をスラリーに添加した。

実施例１３：１５−ＨＥＴｒＥナトリウムメグルミン塩のスケールアップ及び操作性研究
１５−ＨＥＴｒＥからＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）を用いて調製された試料は、ゲルを産生し、冷蔵条件下で保管して結晶化を促した。しばらくした後、材料は固形化していたことが認められ、ＸＲＰＤパターンは、結晶性の存在を示したが、いくらかの非晶質含有物も存在した（図２９）。ＸＲＰＤパターンは、メグルミンのそれとは異なり、固有の固形形態の形成を示す。

試料のプロトンＮＭＲスペクトルは、１：１化学量論組成を示し、ピークシフトが顕著であり、塩形成を示す（図３０）。１モルのＥｔＯＨが検出され、これは溶媒和物の形成を示し得る。

ＸＲＰＤパターンは、スクリーニングから生成された最も結晶性の高い試料であったこと示したが、この試料は粘着性固形物であり、顕微鏡スライドの間で押圧されたときに流動し、液体結晶特性を示す（図３１Ａ〜Ｂ）。図３１Ａ〜Ｂのスケールバーは、２００μｍを表す。材料を真空下で終夜乾燥させ、残留ＥｔＯＨを除去したところ、試料は依然として粘着性であった。

１５−ＨＥＴｒＥメグルミン塩は、粘性油として結晶性スクリーニングのためにより大規模で調製した。

その後、メグルミン塩は、複数のバイアルに分割され、異なるストレス条件に供され、試料を窒素でパージした（表８）。水性及び非水性条件を用い、分子篩を使用して溶剤を乾燥させた。溶剤も窒素でパージした。

試料の大部分は、異なる条件下でストレスを加えられたとき、ゲルのままであった。しかしながら、１つの試料は、ＡＣＮ−ＥｔＯＨから冷蔵庫内で部分的に結晶化した。この試料を、他の試料を播種するために使用したが、さらなる結晶化は見られなかった。

これらの結果に基づいて、１５−ＨＥＴｒＥリジン及びナトリウム塩は、メグルミン塩よりも粘着性が低いため、依然としてさらなる研究のための最良の候補を代表する。しかしながら、メグルミン塩の特性は、さらなる処理により向上を示し得る。

実施例１４：ＤＧＬＡからの１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの調製
ホウ酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ）は、ホウ酸（６１．８ｇ、１ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１２０．０ｇ、３ｍｏｌ）を水（１０Ｌ）に入れることによって調製した。２０Ｌのハステロイ容器に１０．０Ｌのホウ酸ナトリウム緩衝液、続いてシステイン（２３７．２ｇ、１．９５８ｍｏｌ、２．０等量）を入れた。緩衝液及びシステインを撹拌しながら完全に溶解させた後、ＤＧＬＡ（３００ｇ、９．７９ｍｏｌ）を添加し、混合物をｐＨ９．６で０〜５℃に冷却した。ＬＰＸ１酵素粉末（２．６６ｇ、８．８５ｍｇ／ｇＤＧＬＡ、１．８Ｍ単位／ｇＤＧＬＡ、０．８８重量％）を添加し、容器を純酸素で２．５バールに加圧した。１時間撹拌した後、酸素ヘッド圧を徐々に放出して発泡を回避した。アリコートを除去し、クエン酸溶液（２５％ｗ／ｖ）でｐＨ３に酸性化した。このアリコートを重水素化クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、ＮＭＲによって分析した。

追加のＬＰＸ１酵素粉末（０．５０３ｇ、１．８ｍｇ／ｇＤＧＬＡ、０．３６Ｍ単位／ｇＤＧＬＡ、０．１８重量％）及び追加の１等量のシステイン（１１７．０ｇ、０．９７９ｍｏｌ）を添加し、混合物を酸素下でさらに１時間撹拌した。上記の別のアリコートの分析は、反応が完了したことを示した。

混合物を窒素（２バール、２サイクル）でパージし、窒素ブランケット下、９００ｒｐｍで終夜撹拌した。その後、混合物を窒素ブランケットされた１０Ｌゼリー缶に入れた。その後、混合物をアルゴンブランケット下で２０Ｌ反応器に添加し、ｐＨが３．５に降下するまで固形クエン酸を５０ｇ分量で添加した。

沈殿した固形物を、アルゴン下、焼結漏斗で収集した。固形物を反応器に戻した後、３Ｌのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）を添加し、混合物を４００ｒｐｍで１０分間撹拌した。４０℃浴（回転蒸発器）を用いて２５０ｍｂａｒで残留溶剤を蒸発させる前に、さらなる蒸留物が観察されなくなるまで、これらのステップをさらに２回繰り返した。回転蒸発器をアルゴンで換気した。

実施例１５：クロマトグラフィによる粗１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの精製
実施例１４において調製された粗１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの半量を、１３０ｍＬのＭｔＢＥ／シクロヘキサン（２０：８０ｖ／ｖ）溶剤混合物に溶解した。この溶液を２つの部分に分割し、シクロヘキサンで事前に溶出されていたＢｉｏｔａｇｅ７５Ｌシリカカートリッジを使用してそれぞれの部分を精製した。１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの溶出は、５段階、すなわち、（１）ＭｔＢＥ／シクロヘキサン（１０：９０）：４Ｌ、（２）ＭｔＢＥ／シクロヘキサン（２０：８０）：３Ｌ、（３）ＭｔＢＥ／シクロヘキサン（３０：７０）：２Ｌ、（４）ＭｔＢＥ／シクロヘキサン（５０：５０）：４Ｌ、及び（５）ＭｔＢＥ：２Ｌで達成された。ＴＬＣ分析により１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥを含む分画（分画４〜９）を組み合わせ、回転蒸発器（４０℃で２５０ｍｂａｒ）によって、アルゴン下、さらなる蒸留物が観察されなくなるまで濃縮した。純度は９５．５％（^１Ｈ−ＮＭＲによる）または９６．４％（ｕＨＰＬＣによる）であった。

実施例１６：１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥＬ−リジン塩の調製
Ｌ−リジン一水和物）（３９９±２ｍｇ）を、２０ｍＬスナップキャップバイアル中でアルコールに懸濁し（表９）、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ（８０３±２ｍｇ）を非極性溶剤（４ｍＬ）に溶解し、リジンの撹拌懸濁液に添加し、さらに非極性溶剤（２ｍＬ）を使用してＨＥＴｒＥを洗い流し、リジン／ＨＥＴｒＥ懸濁液に添加した。その後、残りの非極性溶剤を添加し（添加された溶剤の総量は８ｍＬであった）、この時点で実験３〜１０に対して種を添加し、２５０ｒｐｍで終夜撹拌した。

反応番号１及び２では播種せず、反応番号３〜１０では反応番号１の濾過ケーキから得られた種を播種した。

反応のそれぞれの産物は、見たところ白色であった。軽度真空下、焼結漏斗（Ｎｏ．３、直径１０ｍｍ）を用いて行った。いくらかの濾過ケーキ産物は、見たところ黄色であった。最初の約２００μＬの濾液を、ＨＰＬＣバイアルに移した。残りの反応混合物の濾過（高真空と中真空と交互で）は、濾過ケーキを産生し、これを真空室に移して、冷凍庫で保管する前に終夜乾燥させた。塩自体は、クロロホルム及びＤＭＳＯに不溶性であるが、水には容易に溶解する。

Ｄ_２Ｏ中のＮＭＲ分析を使用して、リジンのαプロトンを１に較正することによって塩のリジン含有量（表１０）を決定した。

反応の観察を表１１にまとめる。

濾過時間：ケーキが半乾燥（濡れていない）状態に到達するまでの時間
濾過ケーキの外観：乾燥後のケーキの外観、ｗ＝白色、ｙ＝黄色（ケーキの色）、Ｈ＝硬い、Ｐ＝粉末状
スラリーの可動性：１＝薄い、非常に可動性、２＝中度に濃い、可動性、３＝濃いが、大部分は洗い流す前に移動する、４＝濃いが容易に移動可能でない、５＝非常に濃い、新鮮な希釈剤なしでは流動しない
排液（吸引濾過）：１＝容易、２＝中度、３＝困難、４＝なし

反応番号１〜１０の不純物プロファイルを表１２に示す。

実施例１７：共溶剤としてのメタノールの調査
実施例１６の結果に基づいて、メタノールと酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルの比率を調査し、表１３に示されるように、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ収率に対する効果を決定した。

反応の結果を表１４にまとめる。

＊＝最初により大きなフィルターを通して濾過したが、より小さな焼結漏斗に移した反応。
＃＝ケーキは、ケーキの縁部に黄色の硬い特徴部を有していた。
濾過時間：ケーキが半乾燥（濡れていない）状態に到達するまでの時間
濾過ケーキの外観：乾燥後のケーキの外観、ｗ＝白色、ｙ＝黄色（ケーキの色）、Ｈ＝硬い、Ｐ＝粉末状
スラリーの可動性：１＝薄い、非常に可動性、２＝中度に濃い、可動性、３＝濃いが、大部分は洗い流す前に移動する、４＝濃いが容易に移動可能でない、５＝非常に濃い、新鮮な希釈剤なしでは流動しない
排液（吸引濾過）：１＝容易、２＝中度、３＝困難、４＝なし

実験のリジン塩及び溶液部分の不純物プロファイルを表１５にまとめる。

実施例１８．リジン対１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの比
リジン対１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの比率の効果を、実施例１６のプロトコルを使用して調査した。使用されるリジン及び１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの初期比率を表１６に示す。

６つの反応の結果を表１７にまとめる。

濾過時間：ケーキが半乾燥（濡れていない）状態に到達するまでの時間
濾過ケーキの外観：乾燥後のケーキの外観、ｗ＝白色、ｙ＝黄色（ケーキの色）、Ｈ＝硬い、Ｐ＝粉末状
スラリーの可動性：１＝薄い、非常に可動性、２＝中度に濃い、可動性、３＝濃いが、大部分は洗い流す前に移動する、４＝濃いが容易に移動可能でない、５＝非常に濃い、新鮮な希釈剤なしでは流動しない

リジン対１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの最終比率は、ＮＭＲによって表１８に示すように決定された。

６つの反応の不純物プロファイルを表１９に示す。

実施例１９．１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ塩形成条件下でのＤＧＬＡの除去
塩形成条件が残留ＤＧＬＡを反応混合物から同時にパージできるかどうかを決定するために、実施例１６によるメタノール系リジンの添加前に、表２０による様々な溶剤系中のＤＧＬＡの量を１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥに注入した。

６つの反応の結果を表２１にまとめる。

リジン対１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの最終比率は、表２２に示すようにＮＭＲによって決定された。

６つの反応の不純物データを表２３に示す。

１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩のＤＧＬＡ含有量は、表２４に示すようにＣＡＤによって決定された。

実施例２０．再スラリー化実験。
１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ対リジンの比率が酢酸エチルへの曝露後に変化するかどうかを決定するために、実験を行った。１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩（１００ｍｇ）を、ＨＰＬＣグレードの酢酸エチル（１ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜激しく撹拌した。その後、懸濁液を前述の実施例に記載のとおり濾過した。開始１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩（「スラリー前」）及びスラリー化された濾過塩（「再スラリー化後」の不純物プロファイルを表２５に示す。

ＮＭＲ分光法は、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ対リジン比の比率変化を確認しなかった。

実施例２１．１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩の溶剤誘導劣化。
酢酸エチルまたはメタノールと接触したときに、存在する場合、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩の劣化を決定するための実験。１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩（１００ｍｇ）を溶剤（１ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。結果として生じる混合物のＵＰＬＣ分析を、元の１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩と比較して表２６に示す。

実施例２２．播種のタイミング。
効率的な種の添加のタイミングを決定するための実験を行った。実施例１６と同様に、２つの実験を設定した。酢酸エチルに溶解した１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥを、総酢酸エチル充填のパーセンテージとして添加し（表２７を参照）、メタノール（１．２ｍＬ）中のリジン水和物（３９９±２ｍｇ）の撹拌懸濁液に添加して、一定期間にわたって観察した。

実験１及び２のそれぞれにおいて、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ溶液のリジン懸濁液への添加は、粘性の非可動性懸濁液を創出した。

実施例２３．１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥメチルエステルの調製。
１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥメチルエステルは、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、３等量）、及びヨウ化メチル（２２０ｍｇ、５等量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で複合することによって調製した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）での急冷後、有機相をＭｔＢＥ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮した。

実施例２４．１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩の調製。
一連の実験を行って、様々なプロセスパラメータを決定した。

反応０２１−Ａ：メタノールに懸濁されたＬ−リジン

Ｌ−リジン一水和物（７９８±２ｍｇ）を、窒素を充填した５０ｍＬの３首丸底フラスコ（ＲＢＦ）中の脱気メタノール（３．２ｍＬ）に懸濁した。１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ（１６０６±２ｍｇ）を脱気酢酸エチル（１２．８ｍＬ）に溶解し、リジンの撹拌懸濁液に添加した。次に種（１００ｍｇ）を添加し、２５０ｒｐｍで終夜撹拌した。懸濁液を窒素下でサイズ３焼結ガラス漏斗（直径４０ｍｍ）を通して濾過し、酢酸エチル（１２ｍＬ、３×４ｍＬ）分量で洗浄した。

反応０２１−Ｂ：酢酸エチルに懸濁されたＬ−リジン

Ｌ−リジン一水和物（７９８±２ｍｇ）を、窒素を充填した５０ｍＬの３首ＲＢＦ中の脱気酢酸エチル（１２．８ｍＬ）に懸濁した。１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ（１６０６±２ｍｇ）を脱気酢酸エチル（３．２ｍＬ）に溶解し、リジンの撹拌懸濁液に添加した。次に種（１００ｍｇ）を添加し、２５０ｒｐｍで終夜撹拌した。懸濁液を窒素下でサイズ３焼結ガラス漏斗（直径４０ｍｍ）を通して濾過し、酢酸エチル（１２ｍＬ、３×４ｍＬ）部分で洗浄した。

反応０２１−Ｃ：熱い１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの添加

１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ溶液を、リジン懸濁液への添加前に４５℃に加熱したことを除いて、上記のとおり実験を行った。

反応０２１−Ｄ：１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの熱いリジン懸濁液への添加

１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ溶液を添加する前に、リジン懸濁液を４５℃に１５分間加熱して平衡化させたことを除いて、上記のとおり実験を行った。次に種（１００ｍｇ）を添加し、混合物を５分間撹拌して、油浴中で室温に冷ました。

反応０２１−Ｅ：種添加の不在

種を添加しなかったことを除いて、反応０２１−Ｄと同一の実験を行った。

反応０２１−Ｆ：追加の温度サイクル

追加の温度サイクルで反応０２１−Ｅを次のように繰り返した。すなわち、塩形成が４５℃で起こった後、混合物を２０℃に冷却し、次に４５℃に再加熱して２時間保持した。２０℃への最終冷却は終夜起こった。

反応０２１−Ｇ：追加の撹拌時間

１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩を採取する前に、混合物を４５℃から２０℃に冷却し、６時間撹拌したことを除いて、反応０２１−Ｅを繰り返した。

反応０２１−Ａ〜０２１−Ｇの結果を表２８に示す。

リジン対１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの比率は、表２９に示すようにＮＭＲによって決定された。

各反応の不純物プロファイルを表３０に示す。

反応０２１−Ｄ（４００ｍｇ）において調製された塩を、以下の条件下、酢酸エチル／メタノール（８０／２０、２ｍＬ）中で再スラリー化した。
０２１−Ｄ−Ａ：２０℃で６時間撹拌した。
０２１−Ｄ−Ｂ：２０℃から４５℃に温度を上昇させながら撹拌し、次に４５℃で２時間撹拌した後、２０℃に冷却した（総撹拌時間：６時間）。

ＮＭＲ及び不純物データを、それぞれ表３１及び３２に示す。

反応０２１−Ｄ及び０２１−Ｅを繰り返し、最終塩の濾過は、加圧したフィルターを使用して行った。塩の収率及び純度、ＮＭＲデータ、及び不純物プロファイルを、それぞれ表３３〜３５に示す。

実施例２５．洗浄溶剤。
１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩の収率及び純度に対する、異なる洗浄溶剤の効果（表３６を参照）を決定するために実験を行った。

ＮＭＲ及び不純物データを、それぞれ表３７及び３８に示す。

実施例２６．酢酸イソプロピル
１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの酢酸イソプロピルへの曝露時に、いずれの劣化が観察されるかどうかを調べるために実験を行った。１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ（１００ｍｇ）を酢酸イソプロピル（１ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。これはＵＰＬＣ分析のために直接試料採取した（表３９）。

実施例２７．半精製及び粗１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥのリジン塩形成。
１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ開始材料の純度に対する塩形成の影響を決定するための実験を行った。使用されるリジンの量は、ＵＰＬＣ分析によって決定される、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥの純度に基づいて調整した。１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ（１０ｇ）を予め濡らしたカラムの上に載せ、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥスポットがＴＬＣによって明らかにされなくなるまで、シクロヘキサン：ＭｔＢＥ（５０：５０）（３５０ｍＬ）で溶出した。関連分画を濃縮した。収率及び純度データを表４０に示し、ＮＭＲ及び純度プロファイルをそれぞれ表４１〜４２に示す。

実施例２８．０℃での塩形成。
Ｌ−リジン一水和物（８２０ｍｇ）を、２５ｍＬのＲＢＦ中の酢酸エチル（脱気、３．２ｍＬ）に懸濁し、４５℃に加熱した。１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ（１６０６±２ｍｇ）をメタノール（１２．８ｍＬ）に溶解し、リジンの撹拌懸濁液に添加した。この懸濁液を油浴中で室温に冷まし、次にフラスコを水浴に移して一定期間にわたって０℃に冷却し、その後、それをさらに２時間撹拌した。圧力濾過によって塩を収集し、母液で洗浄した。収率及び濾過性能データを表４３に示す。

実施例２９．メタノールまたはエタノール中の塩形成。
Ｌ−リジン一水和物（３９９±２ｍｇ）を、２０ｍＬのスナップキャップバイアル中の１．６ｍＬのメタノール（反応０３１−Ａ）またはエタノール（反応０３１−Ｂ）のいずれかに懸濁し、１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ（８０３±２ｍｇ）を同じアルコール（６．４ｍＬ）に溶解し、リジンの撹拌懸濁液に添加して、２５０ｒｐｍで終夜撹拌した。メタノール溶剤系中で塩形成は観察されなかった。以前の実験からの塩の播種は、塩形成を誘導しなかった。リジン塩は、エタノール系中で形成した。収率及び純度データを表４４に示し、ＮＭＲ及び不純物プロファイルをそれぞれ表４５〜４６に示す。

実施例３０．様々な１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ開始材料からの不純物プロファイル
１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥリジン塩を、実施例１６と一致する方法によって、様々な純度レベルを有する１５−（Ｓ）−ＨＥＴｒＥ開始材料（以下「ＦＡ」と省略される）から調製した。結果として生じるリジン塩（以下「ＨＬＳ」と省略される）の不純物プロファイルを、ＵＰＬＣによって決定されるように表４７に示す。

表４７注記：
（１）カラムクロマトグラフィー中にパージされた不純物。
（２）塩形成時に濃度現象した不純物。
さらなる実施例
さらなる実施例１：１５−リポキシゲナーゼ産物の塩。
さらなる実施例２：該塩が、薬学的に許容される塩である、さらなる実施例１に記載の該塩。
さらなる実施例３：該塩が、該１５−リポキシゲナーゼ産物のリジン塩を含む、さらなる実施例１またはさらなる実施例２に記載の該塩。
さらなる実施例４：該塩が、該１５−リポキシゲナーゼ産物のナトリウム塩を含む、さらなる実施例１〜３のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例５：該塩が、該１５−リポキシゲナーゼ産物のオルニチン塩を含む、さらなる実施例１〜４のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例６：該塩が、該１５−リポキシゲナーゼ産物のピペラジン塩を含む、さらなる実施例１〜５のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例７：該塩が、該１５−リポキシゲナーゼ産物のメグルミン塩を含む、さらなる実施例１〜６のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例８：遊離酸形態の該１５−リポキシゲナーゼ産物をさらに含む、さらなる実施例１〜７のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例９：該塩が、ナトリウム、リジン、オルニチン、ピペラジン、メグルミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、さらなる実施例１〜８のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１０：該塩が、ナトリウムである、さらなる実施例１〜９のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１１：該塩が、リジンである、さらなる実施例１〜９のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１２：該塩が、オルニチンである、さらなる実施例１〜９のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１３：該塩が、ピペラジンである、さらなる実施例１〜９のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１４：該塩が、メグルミンである、さらなる実施例１〜９のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１５：該１５−リポキシゲナーゼ産物が、１３−ＨＯＤＥ、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＨＥＴＥ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、さらなる実施例１〜１４のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１６：該１５−リポキシゲナーゼ産物が、１３−ＨＯＤＥである、さらなる実施例１〜１５のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１７：該１５−リポキシゲナーゼ産物が、１５−ＨＥＴｒＥである、さらなる実施例１〜１５のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１８：該１５−リポキシゲナーゼ産物が、１５−ＯＨＥＰＡである、さらなる実施例１〜１５のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例１９：該１５−リポキシゲナーゼ産物が、１５−ＨＥＴＥである、さらなる実施例１〜１５のいずれか一例に記載の該塩。
さらなる実施例２０：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸ナトリウム塩。
さらなる実施例２１：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸リジン塩。
さらなる実施例２２：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸オルニチン塩。
さらなる実施例２３：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸ピペラジン塩。
さらなる実施例２４：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸メグルミン塩。
さらなる実施例２５：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸ナトリウム塩。
さらなる実施例２６：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸リジン塩。
さらなる実施例２７：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸オルニチン塩。
さらなる実施例２８：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸ピペラジン塩。
さらなる実施例２９：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸メグルミン塩。
さらなる実施例３０：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸ナトリウム塩。
さらなる実施例３１：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸リジン塩。
さらなる実施例３２：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸オルニチン塩。
さらなる実施例３３：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸ピペラジン塩。
さらなる実施例３４：１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸メグルミン塩。
さらなる実施例３５：１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸ナトリウム塩。
さらなる実施例３６：１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸リジン塩。
さらなる実施例３７：１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸オルニチン塩。
さらなる実施例３８：１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸ピペラジン塩。
さらなる実施例３９：１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸メグルミン塩。
さらなる実施例４０：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸ナトリウム塩。
さらなる実施例４１：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸リジン塩。
さらなる実施例４２：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸オルニチン塩。
さらなる実施例４３：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸ピペラジン塩。
さらなる実施例４４：１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸メグルミン塩。
さらなる実施例４５：１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸ナトリウム塩。
さらなる実施例４６：１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸リジン塩。
さらなる実施例４７：１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸オルニチン塩。
さらなる実施例４８：１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸ピペラジン塩。
さらなる実施例４９：１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸メグルミン塩。
さらなる実施例５０：１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸ナトリウム塩。
さらなる実施例５１：１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸リジン塩。
さらなる実施例５２：１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸オルニチン塩。
さらなる実施例５３：１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸ピペラジン塩。
さらなる実施例５４：１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸メグルミン塩。
さらなる実施例５５：１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸ナトリウム塩。
さらなる実施例５６：１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸リジン塩。
さらなる実施例５７：１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸オルニチン塩。
さらなる実施例５８：１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸ピペラジン塩。
さらなる実施例５９：１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸メグルミン塩。
さらなる実施例６０：さらなる実施例１〜５９のいずれか一例に記載の該塩を含む、組成物。
さらなる実施例６１：１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態を含む、薬学的組成物。
さらなる実施例６２：該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態が、さらなる実施例１〜５９のいずれか一例に記載の該塩を含む、さらなる実施例６１に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例６３：賦形剤をさらに含む、さらなる実施例６１またはさらなる実施例６２に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例６４：少なくとも約４週間の保管後、該薬学的組成物が、該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態の初期量の少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む、さらなる実施例６１〜６３のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例６５：少なくとも約１０週間の保管後、該薬学的組成物が、該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態の初期量の少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む、さらなる実施例６１〜６４のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例６６：少なくとも約２４週間の保管後、該薬学的組成物が、該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態の初期量の少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む、さらなる実施例６１〜６５のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例６７：該薬学的組成物が、２〜８℃、２０℃、２５℃、または４０℃で保管される、さらなる実施例６４〜６６のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例６８：該薬学的組成物が、６０％ＲＨまたは７５％ＲＨで保管される、さらなる実施例６４〜６７のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例６９：該薬学的組成物が、該該該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩の治療有効量を含む、さらなる実施例６１〜６８のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例７０：該該該該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態の該治療有効量が、約０．１重量％〜約２０重量％である、さらなる実施例６９に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例７１：該薬学的組成物が、局所投与に好適な形態である、さらなる実施例６１〜７０のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例７２：該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態が、該薬学的組成物中の唯一の重要有効成分または唯一の有効成分である、さらなる実施例６１〜７１のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例７３：追加の活性剤をさらに含む、さらなる実施例６１〜７１のいずれか一例に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例７４：該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態及び該追加の活性剤が、単一投薬単位として共に製剤化される、さらなる実施例７３に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例７５：該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態及び該追加の活性剤が、協調投与、併用投与、または同時投与のための少なくとも２つの投薬単位として製剤化される、さらなる実施例７３に記載の該薬学的組成物。
さらなる実施例７６：必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、さらなる実施例６１〜７５のいずれか一例に記載の該薬学的組成物を該対象に投与することを含む、該方法。
さらなる実施例７７：該疾患または障害が、ざ瘡、紅斑、感染、脂肪肝、神経障害、及び皮膚炎症からなる群から選択される、さらなる実施例７６に記載の該方法。
さらなる実施例７８：該薬学的組成物が、該該該１５−リポキシゲナーゼ産物の該塩形態の治療有効量を提供するのに十分な量で該対象に投与される、さらなる実施例７６またはさらなる実施例７７に記載の該方法。
さらなる実施例７９：該治療有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、さらなる実施例７８に記載の該方法。

Claims

１５−リポキシゲナーゼ産物の塩。
前記塩が、薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の前記塩。
前記塩が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物のリジン塩を含む、請求項１または請求項２に記載の前記塩。
前記塩が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物のナトリウム塩を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物のオルニチン塩を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物のピペラジン塩を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物のメグルミン塩を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記塩。
遊離酸形態の前記１５−リポキシゲナーゼ産物をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、ナトリウム、リジン、オルニチン、ピペラジン、メグルミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、ナトリウムである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、リジンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、オルニチンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、ピペラジンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記塩。
前記塩が、メグルミンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記塩。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物が、１３−ＨＯＤＥ、１５−ＨＥＴｒＥ、１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＨＥＴＥ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の前記塩。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物が、１３−ＨＯＤＥである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記塩。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物が、１５−ＨＥＴｒＥである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記塩。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物が、１５−ＯＨＥＰＡである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記塩。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物が、１５−ＨＥＴＥである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸ナトリウム塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸リジン塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸オルニチン塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸ピペラジン塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸メグルミン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸ナトリウム塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸リジン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸オルニチン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸ピペラジン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸メグルミン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸ナトリウム塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸リジン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸オルニチン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸ピペラジン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸メグルミン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸ナトリウム塩。
１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸リジン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸オルニチン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸ピペラジン塩。
１５−ヒドロペルオキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸メグルミン塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸ナトリウム塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸リジン塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸オルニチン塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸ピペラジン塩。
１３−ヒドロペルオキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸メグルミン塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸ナトリウム塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸リジン塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸オルニチン塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸ピペラジン塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸メグルミン塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸ナトリウム塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸リジン塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸オルニチン塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸ピペラジン塩。
１５−ヒドロキシ−エイコサ−５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ），１７（Ｚ）−ペンタエン酸メグルミン塩。
１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸ナトリウム塩。
１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸リジン塩。
１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸オルニチン塩。
１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸ピペラジン塩。
１５−ヒドロキシ−５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸メグルミン塩。
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の前記塩を含む、組成物。
１５−リポキシゲナーゼ産物の塩形態を含む、薬学的組成物。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態が、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の前記塩を含む、請求項６１に記載の前記薬学的組成物。
賦形剤をさらに含む、請求項６１または請求項６２に記載の前記薬学的組成物。
少なくとも約４週間の保管後、前記薬学的組成物が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態の初期量の少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
少なくとも約１０週間の保管後、前記薬学的組成物が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態の初期量の少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
少なくとも約２４週間の保管後、前記薬学的組成物が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態の初期量の少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を含む、請求項６１〜６５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
前記薬学的組成物が、２〜８℃、２０℃、２５℃、または４０℃で保管される、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
前記薬学的組成物が、６０％ＲＨまたは７５％ＲＨで保管される、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
前記薬学的組成物が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩の治療有効量を含む、請求項６１〜６８のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態の前記治療有効量が、約０．１重量％〜約２０重量％である、請求項６９に記載の前記薬学的組成物。
前記薬学的組成物が、局所投与に好適な形態である、請求項６１〜７０のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態が、前記薬学的組成物中の唯一の重要有効成分または唯一の有効成分である、請求項６１〜７１のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
追加の活性剤をさらに含む、請求項６１〜７１のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態及び前記追加の活性剤が、単一投薬単位として共に製剤化される、請求項７３に記載の前記薬学的組成物。
前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態及び前記追加の活性剤が、協調投与、併用投与、または同時投与のための少なくとも２つの投薬単位として製剤化される、請求項７３に記載の前記薬学的組成物。
疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、請求項６１〜７５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
前記疾患または障害が、ざ瘡、紅斑、感染、脂肪肝、神経障害、及び皮膚炎症からなる群から選択される、請求項７６に記載の前記方法。
前記薬学的組成物が、前記１５−リポキシゲナーゼ産物の前記塩形態の治療有効量を提供するのに十分な量で前記対象に投与される、請求項７６または請求項７７に記載の前記方法。
前記治療有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７８に記載の前記方法。