JP2016534024A - 熱産生を増大させることができる組成物およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規な組成物ならびにその組成物を用いて肥満、肥満に関連する疾患または障害（例えば、高血糖症、高インスリン血症、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）上昇、糖尿病または心血管疾患）および体重過多を治療および／または予防する方法に関する。本発明はこのほか、概略的には、組成物およびその組成物を用いて基礎代謝率を増加させる方法に関する。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年９月１７日に出願された米国特許仮出願第６１／８７８，８７０号の利益および優先権を主張するものである。この特許出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

体重過多および肥満の病態は、世界中で大きな健康的および経済的問題となっており、特に米国では顕著である。米国疾病対策センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）の２０１２年の報告では成人の約３５．７％が肥満であると推定されており、体重過多もこれとほぼ同じ割合で認められている。体格指数（ＢＭＩ）が２５〜２９．９であれば体重過多であると見なされ、ＢＭＩが３０以上であれば肥満であると見なされる。ＢＭＩは体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の２乗で除することにより計算される（すなわち、ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］^２）。体重過多および肥満は多くの場合、同じく有病率および死亡率に多大な影響を及ぼす心血管疾患および代謝疾患の増加に関連する。

現在、体重管理の方法には医薬品（Ａｌｌｉ／オルリスタット、Ｂｅｌｖｉｑ、Ｑｓｙｍｉａ）、肥満外科手術、行動変容、運動、カロリー制限食および健康補助食品がある。これらの方法は、体重を制御する様々な生物学的機序を利用するものである。病態が多因子性であることを考えると、現在の方法のいずれを用いても体重管理は容易ではない。利用できる選択肢は多数あるものの、さらに効果的な治療法で、特に食事の改善と両立できるものが必要とされているのは明らかである。

健康補助食品および医薬組成物には、エネルギー消費および脂肪酸化を増大させて、最終的に体重減少を促進するための手段のひとつとして、熱産生（食事性熱産生）の増大を目的とするものがある。熱を産生させると考えられる物質群としては、マオウ（エフェドリン系アルカロイド）、ダイダイ（シネフリン）、トウガラシ、カフェイン、ＥＧＣＧ（茶抽出物）、タンパク質、ピルビン酸塩およびフコキサンチンが挙げられる。上記の物質の中には、カフェインおよびマオウのように刺激剤にも分類されるものがある。非刺激性の化合物は一般に、中枢神経系を活性化させずに別の機序を介してその効果を発揮する。最近、ＪｅｕｋｅｎｄｒｕｐとＲａｎｄｅｌｌ（２０１１）およびＨａｓａｎｉ−Ｒａｎｊｂａｒら（２００９）は、代謝活性を促進する多数の成分を再検討している［Ｊｅｕｋｅｎｄｒｕｐ，ＡおよびＲ Ｒａｎｄｅｌｌ，Ｏｂｅｓ Ｒｅｖ．２０１１ Ｏｃｔａ；１２（１０）：８４１−５１；Ｈａｓａｎｉ−Ｒａｎｊｂａｒ，Ｓ．ら，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００９．１５（２５）：３０７３−３０８５］。ほかにも、Ｄｉｅｐｖｅｎｓら（２００７）は、このような多数の化合物の代謝作用を再検討している［Ｄｉｅｐｖｅｎｓ，Ｋら，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００７ ２９２（１）：Ｒ７７−８５］。

刺激剤系熱産生物質と非刺激剤系熱産生物質を別々に含有する製品（ほとんどが健康補助食品である）が多数市場に出ている一方で、異なる機序を介して熱産生を増大させる成分を組み合わせて（例えば、刺激性熱産生物質と非刺激性熱産生物質を組み合わせて）使用することを利用した研究または製品に関する文献が豊富にある。したがって、本発明は、肥満および体重過多を治療するという満たされていない必要性に応えるため、刺激剤と非刺激剤とが組み合わさって相乗的に熱産生を増大させる成分（例：フコキサンチンとカフェイン）を含有する組成物を記載する。

（本発明の化合物）
本発明は概略的には、組成物およびその組成物を用いて肥満、肥満に関連する疾患または障害（例えば、高血糖症、高インスリン血症、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）上昇、糖尿病または心血管疾患）および体重過多を治療および／または予防する方法に関する。本発明はこのほか、概略的には、組成物およびその組成物を用いて基礎代謝率を増加させる方法に関する。

一態様では、本発明は、熱産生を増大させることができる化合物または熱産生を増大させることができると確認された化合物を少なくとも２つ含む組成物であって、前記化合物のうち少なくとも１つが非刺激剤である組成物を提供する。別の態様では、前記成分のうちの１つが非刺激剤である。

別の態様では、本発明は、ａ）フコキサンチンと、ｂ）カフェイン源と、ｃ）マオウ；マオウ抽出物またはマオウ抽出物から抽出される１つもしくは複数の成分；あるいは天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドとを含む、組成物を提供する。

合成入手源または植物のシナマオウ（Ｅｐｈｅｄｒａ ｓｉｎｉｃａ）由来のエフェドリン系アルカロイドは、主としてノルエピネフリンおよびエピネフリンを作用強化させることによってその効果を発揮し、最終的に体重減少を促進する［Ｄｕｌｌｏｏ Ａ，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ Ｒｅｌａｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ １９９３ １７ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ３５−Ｓ４０；Ｄｕｌｌｏｏら，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９２ ４１：１２３３−１２４１］。多数のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験および動物試験でエフェドリン系アルカロイドの生物学的作用が検討されている。さらに興味深く重要なのは、ヒト試験が実施されていることである。マオウ／カフェインの組合せの効果を検討した６か月間の無作為化対照試験では、対象の体重および体脂肪が、プラセボ群よりもそれぞれ２．７ｋｇおよび１．７ｋｇ多く減少している［Ｂｏｏｚｅｒ，Ｃ．ら，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ Ｒｅｌａｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ ２００２．２６（５）：５９３−６０４］。Ｓｈｅｋｅｌｌｅら（２００３）は、体重減少に対するマオウおよび／またはエフェドリンの効果を検討する試験のメタ分析を実施している［Ｓｈｅｋｅｌｌｅ，Ｐ．，ＪＡＭＡ．２００３．２８９（１２）：１５３７−４５］。マオウの使用により体重が中程度減少することが明らかにされている。Ｇｒｅｅｎｗａｙら（２００４）は、マオウとカフェインを併用すると、体重および脂肪の減少が促進され、熱産生の尺度である安静時代謝率が８％増加することを明らかにした［Ｇｒｅｅｎｗａｙ，Ｆ．，Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ．２００４．１２（７）：１１５２−７］。Ｈａｃｋｍａｎら（２００６）は、マオウとカフェインの併用製品を服用した閉経前女性のグループに有意な体重減少およびメタボリック危険因子の改善が認められたことを報告している［Ｈａｃｋｍａｎ，Ｒら，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ．２００６．３０（１０）：１５４５−５６］。

カフェインは、ホスホジエステラーゼによる細胞内環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の分解を阻害することによって熱産生に影響を及ぼす化合物であり、よく研究されている。さらに、脂肪細胞のカテコールアミン作動性刺激、コリ回路（グリコーゲンおよびグルコースから乳酸への変換）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）−トリグリセリド回路などの基質回路の刺激を含む機序から、カフェインに対する代謝応答の証拠が得られている。Ｄｕｌｌｏｏら（１９８９）は、カフェインが特にカロリー制限条件下において、可能性としてはホスホジエステラーゼ活性の阻害を介して、エフェドリンの熱産生作用を増強する能力があることを記載している［Ｄｕｌｌｏｏ，Ａら，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９８９ ４９（１）：４４−５０］。Ａｓｔｒｕｐら（１９９１）は、健常被験者を対象とした急性投与臨床試験で、エフェドリンにカフェインを加えると、熱産生を促進する効果が最も高くなることを確認している［Ａｓｔｒｕｐ，Ａ．ら，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ．１９９０．５１（５）：７５９−６７］。

フコキサンチンは、ワカメから抽出されるカロテノイドの一種である。フコキサンチンに関する最近のレビュー論文には、この化合物がその様々な代謝活性に関与することが明らかな固有の化学構造を有することが記載されている［Ｐｅｎｇ，Ｊら，Ｍａｒ．Ｄｒｕｇｓ ２０１１．９：１８０６−２８；Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ｋら，Ｊ Ｓｃｉ Ｆｏｏｄ Ａｇｒｉｃ ２０１１ ９１（７）：１１６６−７４］。げっ歯類を用いた前臨床研究では、フコキサンチンは、褐色脂肪組織および白色脂肪組織での酸化的リン酸化に影響を及ぼすことによってエネルギーを消費させる脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２，ＵＣＰ−３）の発現を誘導することにより、その熱産生作用を発揮することが示唆されている［Ｍａｅｄａ，Ｈら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００５．３３２（２）：３９２−７］。フコキサンチンは、ＵＣＰ発現にとどまらず、広い範囲の代謝作用を有することが示されており、脂肪組織の脂質代謝全体を調節する物質であると思われる。体重調節におけるフコキサンチンの効果がヒトを対象に評価されている［Ａｂｉｄｏｖ，Ｍら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１０．１２：７２−８１］。１件の１６週間にわたる二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、Ｘａｎｔｈｉｇｅｎ−６００／２．４ｍｇ（ＰＳＯ ３００ｍｇ＋フコキサンチン２．４ｍｇを含有するワカメ抽出物３００ｍｇ）により、体重、胴囲（非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）群のみ）、体脂肪含量および肝脂肪含量、肝酵素（ＮＡＦＬＤ群のみ）、血清中トリグリセリドおよびＣ反応性タンパク質の統計的に有意な減少が認められている。体重減少ならびに体脂肪含量および肝脂肪含量の減少は、ＮＡＦＬＤ患者よりもＮＬＦ患者の方が短期間でみられた。ＮＡＦＬＤ被験者では、フコキサンチン（２．４ｍｇ超）およびＸａｎｔｈｉｇｅｎ−４００／１．６ｍｇ（ＰＳＯ ２００ｍｇ＋フコキサンチン１．６ｍｇを含有するワカメ抽出物２００ｍｇ）により、安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）がプラセボよりも有意に増加した。糖尿病のない肥満女性では、Ｘａｎｔｈｉｇｅｎにより体重減少、体脂肪含量および肝脂肪含量の減少ならびに肝機能検査値の改善がみられた。このほか、ＸａｎｔｈｉｇｅｎおよびフコキサンチンによりＲＥＥが増加した。

（本発明の簡単な説明）
一態様では、本発明は、熱産生を増大させることができる化合物または熱産生を増大させることができると確認された化合物を少なくとも２つ含む組成物であって、前記化合物のうちの１つが非刺激剤である組成物を提供する。別の態様では、組成物は、１つの非刺激剤と、少なくとも１つの刺激剤とを含む。

本明細書に示されるいずれの実施形態でも、非刺激性熱産生物質は、ａ）フコキサンチン；ｂ）分岐鎖アミノ酸；ｃ）脱カフェイン茶、脱カフェイン茶抽出物または脱カフェイン茶から単離される１つもしくは複数の成分；およびｄ）カプサイシン抽出物またはカプサイシン抽出物から単離される１つもしくは複数の成分からなる群より選択される物質である。

本明細書に示されるいずれの実施形態でも、刺激性熱産生物質は、ａ）カフェイン源；ｂ）ガラナ；ｃ）イエルバ・マテ；ｄ）マオウ；ｅ）マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；およびｆ）天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドからなる群より選択される物質である。

別の態様では、本発明は、フコキサンチンと、ａ）カフェイン源；ｂ）ガラナ；ｃ）イエルバ・マテ；ｄ）マオウ；ｅ）マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；およびｆ）天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドからなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを含む、組成物を提供する。

本明細書に示されるいずれの実施形態でも、カフェイン源は、ａ）カフェイン含有茶；ｂ）カフェイン含有茶抽出物；ｃ）カフェイン含有茶から単離される１つもしくは複数の成分；ｄ）カフェイン；またはｅ）ａ）〜ｄ）の任意の組合せを指す。

別の態様では、本発明は、フコキサンチンとカフェイン源とを含む組成物を提供する。別の態様では、組成物はベルベリンをさらに含む。

本明細書に示されるいずれの実施形態でも、本明細書に示される任意の組成物は、ａ）マオウ；ｂ）マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；あるいはｃ）天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドをさらに含む。

別の態様では、本発明は、ａ）フコキサンチンと、ｂ）カフェイン源と、ｃ）マオウ；マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；あるいは天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドとを含む、組成物を提供する。別の態様では、フコキサンチンは約５〜５０ｍｇ（好ましくは約５ｍｇ）である。別の態様では、カフェイン源はカフェインを約２５〜４００ｍｇ（好ましくは約１９０ｍｇ）を含む。別の態様では、マオウ；マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；あるいは天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドは、マオウを約１０〜１２０ｍｇ（好ましくは約９０ｍｇ）含む。

本明細書に示されるいずれの実施形態でも、本明細書に示される任意の組成物は、代謝率を増加させることができる化合物または代謝率を増加させることができると確認された化合物を１つまたは複数さらに含む。

本明細書に示されるいずれの実施形態でも、代謝率を増加させることができる化合物または代謝率を増加させることができると確認された化合物は、ａ）シナモン；ｂ）ツルレイシ；ｃ）長鎖オメガ−３脂肪酸またはその入手源；ｄ）ブドウ抽出物；ｅ）ベルベリン；ｆ）コロハ；ｇ）リコぺン；およびｈ）アスタキサンチンからなる群より選択される。

本明細書に示されるいずれの実施形態でも、本明細書に示される任意の組成物は、ベルベリンをさらに含む。

本明細書に示されるいずれの実施形態でも、本明細書に示される任意の組成物は、ローズマリー抽出物、オレガノ抽出物、リンゴ酢粉末、ブドウ種子抽出物、ブロッコリ汁濃縮物、ニンジン汁濃縮物、トマト汁濃縮物、テンサイ汁濃縮物、ホウレンソウ汁濃縮物、キュウリ汁濃縮物、メキャベツ汁濃縮物、キャベツ汁濃縮物、セロリ汁濃縮物、ケール汁濃縮物、アスパラガス汁濃縮物、青ピーマン汁濃縮物、カリフラワー汁濃縮物、パセリ汁濃縮物およびヒメカモジグサ汁濃縮物からなる群のうちの１つまたは複数をさらに含み得る。

別の態様では、本発明は、各成分が熱産生活性を有する多成分処方物に関する。各成分は体内での固有の作用機序を有し、その熱産生作用は相補的なものである。各成分は、それぞれに特徴的なバイオアベイラビリティおよび代謝を示す。本発明の範囲に含まれる組成物は、相補的な作用を有する成分を組み合わせることによって、効果を最適化するものであることに留意することが重要である。処方物の成分はほかにも、異なる薬物動態特性を有する。選択した成分を組み合わせることにより、その全体的な効果が増強される。このような成分を組み合わせることはまた、１つの製品が、複雑な炎症応答および／または酸化ストレス応答を広範囲にわたって管理する方法となる。

別の態様では、本発明は、高血糖症に罹患していることが確認された対象の高血糖症を治療する方法であって、前記高血糖症が改善されるように、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に有効量投与することを含む方法を提供する。別の態様では、空腹時または食後グルコース測定を用いて対象の高血糖症を確認する。

別の態様では、本発明は、高インスリン血症に罹患していることが確認された対象の高インスリン血症を治療する方法であって、前記高インスリン血症が改善されるように、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に有効量投与することを含む方法を提供する。別の態様では、空腹時または食後インスリン測定を用いて対象の高インスリン血症を確認する。

別の態様では、本発明は、高血糖症に罹患していることが確認された対象のＨｂＡ１ｃ値上昇を抑える方法であって、前記ＨｂＡ１ｃ値上昇が改善されるように、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に有効量投与することを含む方法を提供する。別の態様では、空腹時または食後ＨｂＡ１ｃ測定を用いて対象のＨｂＡ１ｃ値上昇を確認する。

別の態様では、本発明は、糖尿病に罹患していることが確認された対象の糖尿病を治療する方法であって、前記糖尿病が改善されるように、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に有効量投与することを含む方法を提供する。別の態様では、空腹時または食後測定を用いて対象の糖尿病を確認する。別の場合には、前記対象の糖尿病の治療は、グルコース値、インスリン値、トリグリセリド、非エステル化遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、ＲＯＳ値およびＨｂＡ１ｃからなる群より選択される１つまたは複数のパラメータを低下させる。

別の態様では、本発明は、心血管疾患に罹患していることが確認された対象の心血管疾患を治療する方法であって、前記心血管疾患が改善されるように、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。別の場合には、前記対象の心血管疾患の治療は、血圧、アテローム性動脈硬化症、血小板凝集、総コレステロール値、ＲＯＳ値、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦ、ＢＭＩ、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロール値からなる群より選択される１つまたは複数のパラメータを低下させる。

別の態様では、本発明は糖尿病が発症するリスクのある対象を治療する方法を提供し、前記方法は、
ａ．前記対象に糖尿病が発症するリスクのあることを確認することと、
ｂ．本明細書に示される任意の組成物を前記対象に投与することと
を含む。

別の態様では、グルコース値上昇、インスリン値上昇、ＨｂＡ１ｃ値上昇、ＮＥＦＡ上昇、トリグリセリド上昇およびＢＭＩ上昇からなる群より選択される１つまたは複数のパラメータにより、対象に糖尿病が発症するリスクのあることを確認する。別の態様では、空腹時または食後測定を用いて、対象のグルコース値上昇、インスリン値上昇、ＨｂＡ１ｃ値上昇、ＮＥＦＡ上昇、トリグリセリド上昇またはＢＭＩ上昇を確認する。

別の態様では、本発明は、心血管疾患が発症するリスクのある対象を治療する方法を提供し、前記方法は、
ａ．前記対象に心血管疾患が発症するリスクのあることを確認することと、
ｂ．本明細書に示される任意の組成物を前記対象に投与することと
を含む。

別の態様では、高血圧、総コレステロール値上昇、ＬＤＬコレステロール値上昇、ＨＤＬコレステロール低値、Ｃ反応性タンパク質値上昇、ＴＮＦ値上昇、トリグリセリド上昇、ＢＭＩ上昇およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される１つまたは複数のパラメータにより、対象に心血管疾患が発症するリスクのあることを確認する。

別の態様では、本発明は、体重過多および／または肥満であることが確認された対象の体重過多および／または肥満を治療する方法であって、前記体重過多および／または肥満が改善されるように、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に有効量投与することを含む方法を提供する。別の場合には、前記対象の体重過多および／または肥満の治療は、体重減少、体脂肪率減少、ＢＭＩ減少、胴囲減少、肝脂肪含量減少、肝酵素（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴ）減少、安静時エネルギー消費量増加、空腹時グルコース値低下、食後グルコース値低下、空腹時インスリン値低下、食後インスリン値低下およびＲＯＳ値低下からなる群より選択される１つまたは複数のパラメータに影響を及ぼす。別の場合には、前記対象の体重過多および／または肥満を治療する方法は、前記対象に低カロリー食事療法を実施することをさらに含む。

別の態様では、本発明は、対象の基礎代謝率を増加させる方法であって、前記基礎代謝率が増加するように、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に有効量投与することを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、対象の脱共役タンパク質発現を増加させる方法であって、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に有効量投与することを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、対象の脂肪細胞における脂質代謝を調節する方法であって、本明細書に示される任意の組成物を前記対象に有効量投与することを含む方法を提供する。別の態様では、前記脂質代謝の調節は脂質代謝を増加させる。

ある特定の実施形態では、対象は哺乳動物、好ましくは霊長類またはヒトである。

別の実施形態では、本発明は、上記の方法であって、化合物または組成物（例えば、本明細書に明記される任意の組成物）の有効量が約０．００５μｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲である方法を提供する。

他の実施形態では、本発明は、上記の方法であって、化合物または組成物（例えば、本明細書に明記される任意の組成物）の有効量が約１．０ｎＭ〜約５００μＭの範囲である方法を提供する。別の実施形態では、有効量は約１００ｎＭ〜約１００μＭの範囲である。

他の実施形態では、本発明は、上記の方法であって、化合物または組成物（例えば、本明細書に明記される任意の組成物）の有効量が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌの範囲である方法を提供する。ある特定の実施形態では、有効量は約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの範囲である。別の実施形態では、有効量は約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲である。

別の実施形態では、本発明は、上記の方法であって、化合物または組成物（例えば、本明細書に明記される任意の組成物）を静脈内に、筋肉内に、皮下に、脳室内に、経口的に、または局所的に投与する方法を提供する。

本発明のまた別の目的は、肥満、肥満に関連する疾患または障害（例えば、高血糖症、高インスリン血症、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）上昇、糖尿病または心血管疾患）および体重過多の治療および／または予防に使用するために、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、本明細書に明記される任意の組成物）を使用することである。

一態様では、本発明は、有効量の化合物または組成物（例えば、本明細書に明記される任意の組成物）を単位投与剤型として、肥満、肥満に関連する疾患または障害（例えば、高血糖症、高インスリン血症、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）上昇、糖尿病または心血管疾患）および体重過多に罹患しているか、これに罹患しやすい対象に投与するための指示書とともに含むキットを提供する。

本明細書に明記される方法は、対象が特定の記載される治療を必要とすることが確認される方法を含む。対象がこのような治療を必要とすることの確認は、対象の判断によるものであっても医療専門家の判断によるものであってもよく、また、主観的なもの（例えば、見解）であっても客観的なもの（例えば、検査法または診断法によって測定可能なもの）であってもよい。

（詳細な説明）
定義
本発明がさらに容易に理解されるように、便宜上、最初に特定の用語をここで定義する。

本明細書で使用される、特定の疾患または障害（例えば、糖尿病または心血管疾患）が発症する「リスクがある」という用語は、特定の疾患を発症する何らかの危険因子、易罹患性または素因を有することを包含する。

本明細書で使用される、障害を「治療する」という用語は、障害および／またはその障害を引き起こし得る状態を予防、改善、軽減および／または管理することを包含する。「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または寛解する方法を指す。本発明では、「治療」は、障害による影響、例えば障害による悪影響に対して、それを予防すること、阻止すること、抑制すること、減弱させること、それから保護すること、それを調節すること、正常な状態に戻すことおよびその発生を減少させることを含む。

本明細書で使用される「抑制すること」は、予防すること、軽減することおよび進行を停止させることを包含する。

本明細書で使用される「活性化させること」は、進行を可能にすること、増大させることおよび促進することを包含する。

本明細書で使用される「濃縮された」は、原料または所望のもしくは活性な化合物もしくは物質の量が、その天然の、または他の基準状態よりも多い、または増加した状態を包含する。

本明細書で使用される「抽出物」とは、原料（例えば、海藻）の成分の調製物、例えば、溶媒抽出物、濃縮形態の前記成分、濃縮した溶媒抽出物、単離化合物またはその混合物を含めた調製物のことである。

「調節する」という用語は、本発明の化合物への曝露に応答した細胞の活性の増大または減少を指す。

「単離された」、「精製された」または「生物学的に純粋な」という用語は、天然の状態で存在するときに通常付随する成分を実質的または本質的に含まない原料を指す。純度および均質性は通常、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学手法を用いて決定される。

「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書ではアミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用される。この用語は、天然のアミノ酸ポリマーおよび非天然のアミノ酸ポリマーのほか、１つまたは複数のアミノ酸残基がその対応する天然のアミノ酸の人工の化学的模倣物であるアミノ酸ポリマーにも適用される。

「ペプチド」とは、少なくとも２個のアミノ酸からなる配列のことである。ペプチドは、タンパク質を含め、短いアミノ酸配列であっても長いアミノ酸配列であってもよい。

「アミノ酸」という用語は、天然および合成のアミノ酸のほか、天然のアミノ酸とほぼ同じように機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣物を指す。天然のアミノ酸には、遺伝暗号によってコードされるアミノ酸のほか、のちに修飾されたアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸およびＯ−ホスホセリンがある。アミノ酸類似体は、天然のアミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基と結合した炭素を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。このような類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然のアミノ酸と同じ基本的化学構造を保持している。アミノ酸模倣物は、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有するが、天然のアミノ酸とほぼ同じように機能する化合物を指す。

「タンパク質」という用語は、隣接するアミノ酸残基のアルファ−アミノとカルボキシ基との間のペプチド結合によって互いに結合した一続きのアミノ酸残基を指す。

本明細書では、アミノ酸は、その一般的に知られている３文字記号またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）が推奨する１文字記号のいずれかによって言及され得る。

アミノ酸配列に関して、当業者であれば、コードされる配列中の単一のアミノ酸またはごく一部のアミノ酸を改変、付加または欠失することによるペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失または付加は、「保存的に修飾された変異体」であり、この場合、改変により単一のアミノ酸がそれと化学的に類似したアミノ酸で置換されたものであることが理解されよう。機能的に類似したアミノ酸を記載した保存的置換の表は当該技術分野で周知である。

ポリペプチド構造などの高分子構造については、様々なレベルの構成の点から説明することができる。この構成に関する一般的な考察については、例えば、Ａｌｂｅｒｔｓら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ（第３版，１９９４）ならびにＣａｎｔｏｒおよびＳｃｈｉｍｍｅｌ，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐａｒｔ Ｉ．Ｔｈｅ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９８０）を参照されたい。「一次構造」は特定のペプチドのアミノ酸配列を指す。「二次構造」は、ポリペプチド内の局所的に秩序化された三次元構造を指す。これらの構造は一般に、ドメインとして知られる。ドメインとは、典型的には５０〜３５０アミノ酸長で、ポリペプチドの小単位を形成するポリペプチドの一部分のことである。典型的なドメインは、一続きのβ−シートとα−へリックスなどのそれほど良く構成されていない部分からなる。「三次構造」は、ポリペプチドモノマーの完全な三次元構造を指す。「四次構造」は、独立した三次構造単位の非共有結合性相互作用によって形成される三次元構造を指す。異方性項はまた、エネルギー項として知られている。

「投与」または「投与すること」という用語は、化合物（１つまたは複数）の目的とする機能を発揮させるために、その化合物を対象に導入する経路を包含する。用い得る投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所、経口、吸入、直腸内および経皮を包含する。

「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに必要な用量および時間で効果がみられる量を包含する。化合物の有効量は、対象の疾患の状態、年齢および体重のほか、化合物が対象に所望の応答を誘発する能力などの因子に応じて異なり得る。最適な治療応答を得るために投与計画を調整し得る。有効量は、治療上有益な効果が、本明細書に示される組成物の任意の毒性作用または有害作用（例えば、副作用）を上回る量でもある。

本明細書で使用される「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」および「末梢投与する」という語句は、化合物（１つまたは複数）、薬物をはじめとする原料が患者の身体に入って代謝およびその他の過程を受けるように、これを投与することを意味する。

「治療有効量」という用語は、投与する化合物の量であって、治療する病態または障害の１つまたは複数の症状に対して、その発症を予防するか、それをある程度緩和するのに十分な量を指す。

化合物の治療有効量（すなわち、有効用量）は、約０．００５μｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。他の実施形態では、治療有効量は、約０．１０ｎＭ〜約５００μＭの範囲であり得る。当業者は、特に限定されないが、疾患または障害の重症度、これまでの治療、対象の全般的健康状態および／または年齢ならびに認められるその他の疾患を含めた特定の因子が、対象を効果的に治療するのに必要な用量に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。さらに、治療有効量の化合物による対象の治療には、単回治療が含まれ得るか、好ましくは一連の治療が含まれ得る。このほか、治療に用いる化合物の有効用量は、具体的な治療過程の間に増加または減少し得ることを理解するであろう。

「ジアステレオ異性体」という用語は、不斉中心が２つ以上あり、分子同士が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。

「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像になっている、化合物の２つの立体異性体を指す。２つの鏡像異性体の等モル混合物を「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ぶ。

「異性体」または「立体異性体」という用語は、化学構造は同一であるが、空間内での原子または基の配置が異なる化合物を指す。

「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝され得る部分を有する化合物を包含する。プロドラッグは一般に、ｉｎ ｖｉｖｏでエステラーゼまたは活性薬物に対するその他の機序によって代謝される。プロドラッグおよびその使用の例は当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。プロドラッグは、化合物を最終的に単離および精製する際にｉｎ ｓｉｔｕで調製するか、遊離酸形態またはヒドロキシルの精製済み化合物を適切なエステル化剤と個別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の分岐または不分岐低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基で置換された）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミドならびにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。このほか、ｉｎ ｖｉｖｏでその他の機序によって活性型に変換されるプロドラッグが挙げられる。種々の態様では、本発明の化合物は、本明細書の処方物のいずれかのプロドラッグである。

「対象」という用語は、特に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた哺乳動物などの動物を指す。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。

さらに、本発明の化合物は、「Ｚ」または「Ｅ」のいずれかの幾何構造を有するオレフィンを含み、「Ｚ」は「シス」（同じ側）構造と呼ばれるものを指すのに対して、「Ｅ」は「トランス」（反対側）構造と呼ばれるものを指す。キラル中心の命名法に関して、「ｄ」および「ｌ」立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣ推奨によって定義される通りのものである。ジアステレオ異性体、ラセミ体、エピマーおよび鏡像異性体という用語の使用に関して、これらの用語は調製物の立体化学について記載するために通常の文脈で使用される。

本発明の化合物
本発明の化合物（例えば、単離化合物、抽出物中の化合物、抽出物から分画された化合物）は、有機合成の分野で公知の手段によって作製することができる。反応条件を最適化し、必要に応じて副生成物による競合を最小限に抑える方法は当該技術分野で公知である。反応の最適化およびスケールアップには高速パラレル合成装置およびコンピュータ制御式マイクロリアクタを用いるのが有利であり得る（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ編，２００５；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．；Ｊａｈｎｉｓｃｈ，Ｋら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４ ４３：４０６；およびその参考文献）。追加の反応スキームおよびプロトコルについては、当業者が市販の構造検索データベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会のＣＡＳ部門）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ社）を用いることによって、あるいはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンまたは米国特許商標庁テキストデータベースなどのキーワードデータベースを用いるしかるべきキーワード検索によって、決定され得る。

本明細書の化合物はほかにも、結合回転が例えば環または二重結合の存在によって制限されるような特定の結合（例えば、炭素間結合）を含み得る。したがって、本発明には、あらゆるシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が明らかに含まれる。本明細書の化合物はほかにも、多数の互変異性型によって表されることがあり、このような場合、本発明は、本明細書に記載される化合物のあらゆる互変異性型を明らかに含むが、単一の互変異性型のみが記載される場合もある。本明細書のこのような化合物のこのような異性体はいずれも、本発明に明らかに含まれる。本明細書に記載される化合物の結晶形および多形はいずれも、本発明に明らかに含まれる。ほかにも、本発明の化合物を含む抽出物および画分が含まれる。異性体という用語は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを包含するものとする。１つまたは複数の立体中心を含む化合物、例えば、キラル化合物については、鏡像異性体濃縮化合物、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物を用いて本発明の方法を実施し得る。

本発明はほかにも、本明細書の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、その組成物のほか、肥満、肥満に関連する疾患または障害（例えば、高血糖症、高インスリン血症、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）上昇、糖尿病または心血管疾患）および体重過多の治療および／または予防におけるその使用を企図する。本明細書で使用される「溶媒和物」は、本発明の化合物と、無機、有機を問わず１つまたは複数の溶媒または水分子との物理的会合を指す。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、結晶固体の結晶格子に１つまたは複数の溶媒和物分子が会合したとき、単離が可能になる。

好ましい鏡像異性体濃縮化合物は一方の鏡像異性体の過剰率が５０％以上であり、より好ましくは、化合物は一方の鏡像異性体の過剰率が６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％以上である。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の鏡像異性体またはジアステレオ異性体のうち１つのみを細胞または対象に投与する。

医薬組成物
「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載される化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を包含するものとする。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態と、十分な量の所望の塩基とを未希釈で、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩もしくはマグネシウム塩またはこれと類似する塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態と、十分な量の所望の酸とを未希釈で、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸に由来する塩のほか、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。このほか、アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツノリン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）のような有機酸の塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含み、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することが可能である。当業者に公知のその他の薬学的に許容される担体も本発明に適している。

化合物の中性形態は、従来の方法で塩と塩基または酸とを接触させて親化合物を単離することにより再生し得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの物理的特性がその様々な塩形態と異なっているが、その他の点では、塩は本発明の目的にはその化合物の親形態と同等である。

塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグとは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を生じる化合物のことである。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境で化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物に変換させることができる。例えば、プロドラッグを適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバに収納すれば、徐々に本発明の化合物に変換させることができる。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態のほかにも、水和形態を含めた溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は多数の結晶形または非晶形で存在し得る。一般に、いかなる物理形態も、本発明が企図する用途には同等なものであり、本発明の範囲内にあるものとする。

本発明はほかにも、有効量の本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。一実施形態では、薬学的に許容される製剤、例えば、対象に投与後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間にわたって化合物が対象に持続送達される薬学的に許容される製剤を用いて、化合物を対象に投与する。

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルおよび投与の経時変化は、患者に対して毒性がなく（または許容されない毒性がなく）、特定の患者に対する所望の治療応答をもたらすのに効果的な有効成分量、組成および投与様式により変化させ得る。

使用時、医薬担体を用いて、必要とする対象に少なくとも１つの本発明による化合物を静脈内、筋肉内、皮下もしくは脳室内注射または経口投与もしくは局所適用により、薬学的有効量で投与する。本発明によれば、本発明の化合物を単独で、または第二の異なる治療剤とともに投与し得る。「〜とともに」とは、一緒に、実質的に同時にまたは逐次的にという意味である。一実施形態では、本発明の化合物を急性投与する。したがって、約１日〜約１週間などの短期間の治療過程で本発明の化合物を投与し得る。別の実施形態では、慢性障害を改善するため、例えば治療する病態に応じて約１週間〜数か月などの比較的長期間にわたって本発明の化合物を投与し得る。

本明細書で使用される「薬学的有効量」は、本発明の化合物の量であって、妥当な医学的判断の範囲内で、治療する病態に有意な陽性の変化をもたらすのに十分高い量であるが、重篤な副作用は（妥当な利益／リスク比で）回避されるのに十分低い量を意味する。本発明の化合物の薬学的有効量は、達成するべき具体的な目標、治療する患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、治療期間、併用する治療法の性質ならびに用いる特定の有機亜鉛化合物によって異なる。例えば、小児または新生児に投与する本発明の化合物の治療有効量は、妥当な医学的判断に従えば比例して少なくなる。したがって、本発明の化合物の有効量は、所望の効果が得られる最小量になる。

本発明の明白な実用面の利点は、化合物を静脈内、筋肉内、皮下、経口もしくは脳室内注射の各経路またはクリーム剤もしくはゲル剤などでの局所適用などによって、好都合な方法で投与し得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分を不活性化し得る酵素、酸をはじめとする自然な条件から保護する物質でこれをコーティングする必要が生じ得る。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、不活性化を防止する物質で化合物をコーティングするか、化合物をそのような物質とともに投与することができる。

化合物は、非経口的に投与しても腹腔内に投与してもよい。このほか、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物ならびに油を用いて、分散液を調製することができる。

注射用途に適した医薬形態としては、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および無菌注射用液または分散液を即時調製するための無菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、その医薬形態は無菌であるとともに、注射針を容易に通過できる程度に流動性を有するものでなければならない。それは製造および保管条件下で安定でなければならない。担体は、例えば水、ＤＭＳＯ、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒子径を維持することにより、適切な流動性を維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましい。組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより、注射用組成物の持続的吸収をもたらすことができる。

無菌注射用液は、必要量の本発明の化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分とともにしかるべき溶媒に組み込んだ後、ろ過滅菌することによって調製される。分散液は一般に、基礎となる分散媒と、上に列挙した他の成分のうち必要なものとを含有する無菌媒体に各種の滅菌化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射用液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法には、真空乾燥技術および有効成分と任意の追加の所望成分の溶液を予め滅菌ろ過してからその粉末を得る凍結乾燥技術がある。

経口治療投与には、化合物を賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用し得る。本発明による組成物または調製物は、経口投与単位形態が対象の障害を治療するのに十分な化合物濃度を含むように調製する。

医薬担体としての役割を果たし得る物質のいくつかの例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシメチセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガンカント（ｔｒａｇａｎｃａｎｔｈ）末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂など；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）およびポリエチレングリコールなど；寒天；アルギン酸；無発熱物質水；等張食塩水；およびリン酸緩衝液；脱脂粉乳；ならびに医薬製剤に使用されるその他の無毒性で適合性のある物質、例えばビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなどがある。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤のほか、着色剤、香味剤、滑沢剤、賦形剤、打錠化剤、安定剤、抗酸化剤および保存剤も存在し得る。

本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を対象とする場合に特に有用である。皮膚への局所適用には、担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏、ローションまたはクリームで医薬組成物を製剤化するべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、特に限定されないが、鉱油、液状石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで医薬組成物を製剤化してもよい。適切な担体としては、特に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。このほか、本発明の医薬組成物を直腸坐剤製剤または適切な浣腸製剤によって下部腸管に局所適用し得る。ほかにも、局所経皮パッチおよびイオントフォレーシス投与が本発明に含まれる。

局所投与には、活性化合物（１つまたは複数）、抽出物、濃縮した抽出物またはプロドラッグ（１つまたは複数）を液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤などとして製剤化し得る。

本明細書において可変物の定義において化学基の列挙に言及する場合はいずれも、その可変物の定義があらゆる単一の基または列挙される基の組合せとして含まれる。本明細書において可変物の実施形態に言及する場合、その実施形態があらゆる単一の実施形態または他の任意の実施形態もしくはその一部分との組合せとして含まれる。本明細書において実施形態に言及する場合、その実施形態があらゆる単一の実施形態または他の任意の実施形態もしくはその一部分との組合せとして含まれる。

これより具体的な実例を用いて本発明を説明するが、これらの例は限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１：フコキサンチンおよびカフェインを含む組成物
フコキサンチン（ワカメ抽出物２００ｍｇ、フコキサンチン５ｍｇ）とカフェイン（２００ｍｇ）とを含有し、１日１〜２回、食事とともに服用する錠剤の組成物。この組成物は賦形剤を用いて調製した錠剤形態であり、カフェインは即時放出されるが、脂溶性の海藻抽出物は１時間以内に放出され、かつ刺激成分の吸収を妨げない。いずれの成分も４時間以内に放出され吸収される。

実施例２：フコキサンチン、マオウおよびカフェインを含む組成物
フコキサンチン（ワカメ濃縮物４００ｍｇ）、マオウ（エフェドリン系アルカロイド７５ｍｇ）およびカフェイン（カフェイン４００ｍｇ）を含有する組成物。上に記載した量は１日の総量であり、これを２回に分けて食事とともに投与するべきである。この組成物は賦形剤を用いて調製した錠剤形態であり、カフェインおよびマオウは即時放出されるが、脂溶性の海藻抽出物は１時間以内に放出され、かつ刺激成分の吸収を妨げない。いずれの成分も４時間以内に放出され吸収される。

実施例３：フコキサンチンおよびカフェインを含む二層錠剤の組成物
フコキサンチン（ワカメ抽出物２００ｍｇ、フコキサンチン５ｍｇ）およびカフェイン（２００ｍｇ）を含有し、１日１〜２回、食事とともに服用する二層錠剤の組成物。この組成物は賦形剤を用いて調製した二層錠剤形態であり、各層は１時間間隔で別々の時間に放出され、３時間で完全に放出される。

実施例４：フコキサンチン、ベルベリンおよびカフェインを含む組成物
フコキサンチン（ワカメ濃縮物４００ｍｇ）、ベルベリン（５００ｍｇ（５００〜１５００ｍｇ／日の範囲））およびカフェイン（カフェイン４００ｍｇ）を含有する組成物。上に記載した量は１日の総量であり、これを２回に分けて食事とともに投与するべきである。この組成物は賦形剤を用いて調製した錠剤形態であり、カフェインは即時放出されるが、脂溶性の海藻抽出物は１時間以内に放出され、かつ刺激成分の吸収を妨げない。いずれの成分も４時間以内に放出され吸収される。

実施例５：フコキサンチンおよびカフェインを含む組成物の肥満および／または体重過多対象への投与
実施例１による組成物を体重過多または肥満の成人に１２週間にわたって投与することができる。この治療計画では、個々の成分の効果を上回る程度に、エネルギー消費量が増加し、体重減少が促進される。

実施例６：フコキサンチン、マオウおよびカフェインを含む組成物の肥満および／または体重過多対象への投与
実施例２による組成物を体重過多または肥満の成人に１２週間にわたって投与することができる。この治療計画では、個々の成分の効果を上回る程度に、エネルギー消費量が増加し、体重減少が促進される。

実施例７：フコキサンチン、ベルベリンおよびカフェインを含む組成物の肥満および／または体重過多対象への投与
実施例４による組成物を体重過多または肥満の成人に１２週間にわたって投与することができる。この治療計画では、個々の成分の効果を上回る程度に、エネルギー消費量が増加し、体重減少が促進される。

実施例７：フコキサンチン、ベルベリンおよびカフェインを含む組成物の肥満および／または体重過多対象への低カロリー食事療法との併用投与
実施例４による組成物を低カロリー食事療法と併用して、体重過多または肥満の成人に１２週間にわたって投与することができる。この治療計画では、個々の成分の効果を上回る程度に、エネルギー消費量が増加し、体重減少が促進される。

本明細書に引用される特許、特許出願および参照刊行物はいずれも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ここまで、具体例を参照しながら本発明を具体的に説明および記載してきたが、当業者には、添付の「特許請求の範囲」に包含される本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく本発明の形態および詳細に様々な変更を施し得ることが理解されよう。

Claims (33)

1. 熱産生を増大させることができる化合物または熱産生を増大させることができると確認された化合物を少なくとも２つ含む組成物であって、前記化合物のうち少なくとも１つが非刺激剤である、組成物。
2. 熱産生を増大させることができる化合物または熱産生を増大させることができると確認された化合物を少なくとも２つ含む組成物であって、前記化合物のうちの１つが非刺激剤である、組成物。
3. １つの非刺激剤と、少なくとも１つの刺激剤とを含む、請求項２に記載の組成物。
4. 前記非刺激剤が、ａ）フコキサンチン；ｂ）分岐鎖アミノ酸；ｃ）脱カフェイン茶、脱カフェイン茶抽出物または脱カフェイン茶から単離される１つもしくは複数の成分；およびｄ）カプサイシン抽出物またはカプサイシン抽出物から単離される１つもしくは複数の成分からなる群より選択され、
   前記刺激剤が、ａ）カフェイン源；ｂ）ガラナ；ｃ）イエルバ・マテ；ｄ）マオウ；ｅ）マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；およびｆ）天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドからなる群より選択される、
   請求項３に記載の組成物。
5. フコキサンチンと、ａ）カフェイン源；ｂ）ガラナ；ｃ）イエルバ・マテ；ｄ）マオウ；ｅ）マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；およびｆ）天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドからなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを含む、請求項３に記載の組成物。
6. 前記カフェイン源が、ａ）カフェイン含有茶；ｂ）カフェイン含有茶抽出物；ｃ）カフェイン含有茶から単離される１つもしくは複数の成分；ｄ）カフェイン；またはｅ）ａ）〜ｄ）の任意の組合せを含む、請求項５に記載の組成物。
7. フコキサンチンとカフェイン源とを含む、請求項５に記載の組成物。
8. ａ）マオウ；ｂ）マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；あるいはｃ）天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドをさらに含む、請求項７に記載の組成物。
9. ａ．フコキサンチンが約５〜５０ｍｇであり、
   ｂ．カフェイン源がカフェインを約２５〜４００ｍｇ含み、
   ｃ．マオウ；マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；あるいは天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドが、エフェドリン系アルカロイドを約１０〜１２０ｍｇ含む、
   請求項８に記載の組成物。
10. ａ．フコキサンチンが約５ｍｇであり、
    ｂ．カフェイン源がカフェインを約１９０ｍｇ含み、
    ｃ．マオウ；マオウ抽出物またはマオウ抽出物から単離される１つもしくは複数の成分；あるいは天然または合成の任意の入手源由来のエフェドリン系アルカロイドが、エフェドリン系アルカロイドを約９０ｍｇ含む、
    請求項９に記載の組成物。
11. 代謝率を増加させることができる化合物または代謝率を増加させることができると確認された化合物を１つまたは複数さらに含む、請求項５に記載の組成物。
12. 代謝率を増加させることができる、または代謝率を増加させることができると確認された前期化合物が、ａ）シナモン；ｂ）ツルレイシ；ｃ）長鎖オメガ−３脂肪酸またはその入手源；ｄ）ブドウ抽出物；ｅ）ベルベリン；ｆ）コロハ；ｇ）リコピン；およびｈ）アスタキサンチンからなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
13. ベルベリンをさらに含む、請求項７に記載の組成物。
14. 高血糖症に罹患していることが確認された対象の高血糖症を治療する方法であって、前記高血糖症が改善するように、請求項３に記載の組成物を前記対象に有効量投与することを含む、方法。
15. 空腹時グルコース測定または食後グルコース測定を用いて前記対象の前記高血糖症を確認する、請求項１４に記載の方法。
16. 高インスリン血症に罹患していることが確認された対象の高インスリン血症を治療する方法であって、前記高インスリン血症が改善するように、請求項３に記載の組成物を前記対象に有効量投与することを含む、方法。
17. 空腹時インスリン測定または食後インスリン測定を用いて前記対象の前記高インスリン血症を確認する、請求項１６に記載の方法。
18. ＨｂＡ１ｃ値上昇が確認された対象のＨｂＡ１ｃ値上昇を抑える方法であって、前記ＨｂＡ１ｃ値上昇が改善するように、請求項３に記載の組成物を前記対象に有効量投与することを含む、方法。
19. 空腹時ＨｂＡ１ｃ測定または食後ＨｂＡ１ｃ測定を用いて前記対象の前記ＨｂＡ１ｃ値上昇を確認する、請求項１８に記載の方法。
20. 対象の糖尿病を治療する方法であって、請求項３に記載の組成物を前記対象に有効量投与することを含む、方法。
21. 前記治療が、グルコース値、インスリン値、トリグリセリド、非エステル化遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、ＲＯＳ値およびＨｂＡ１ｃからなる群より選択される１つまたは複数のパラメータを低下させる、請求項２０に記載の方法。
22. 糖尿病が発症するリスクのある対象を治療する方法であって、
    ａ．前記対象に糖尿病が発症するリスクのあることを確認することと、
    ｂ．請求項３に記載の組成物を前記対象に投与することと
    を含む、方法。
23. グルコース値上昇、インスリン値上昇、ＨｂＡ１ｃ値上昇、ＮＥＦＡ上昇、トリグリセリド上昇およびＢＭＩ上昇からなる群より選択される１つまたは複数のパラメータにより、前記対象に糖尿病が発症するリスクのあることを確認する、請求項２２に記載の方法。
24. 前記グルコース値上昇、前記インスリン値上昇、前記ＨｂＡ１ｃ値上昇、前記ＮＥＦＡ上昇または前記トリグリセリド上昇を空腹状態で測定する、請求項２２に記載の方法。
25. 前記グルコース値上昇、前記インスリン値上昇、前記ＨｂＡ１ｃ値上昇、前記ＮＥＦＡ上昇または前記トリグリセリド上昇を食後状態で測定する、請求項２２に記載の方法。
26. 体重過多および／または肥満である対象の体重過多および／または肥満を治療する方法であって、前記肥満が改善するように、請求項３に記載の組成物を前記対象に有効量投与することを含む、方法。
27. 前記治療が、体重減少、体脂肪率減少、ＢＭＩ減少、胴囲減少、肝脂肪含量減少、肝酵素（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴ）減少、安静時エネルギー消費量増加、空腹時グルコース値低下、食後グルコース値低下、空腹時インスリン値低下、食後インスリン値低下およびＲＯＳ値低下からなる群より選択される１つまたは複数のパラメータに影響を及ぼす、請求項２６に記載の方法。
28. 前記対象に低カロリー食事療法を実施することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
29. 対象の基礎代謝率を増加させる方法であって、請求項３に記載の組成物を前記対象に有効量投与することを含む、方法。
30. 細胞の脱共役タンパク質発現を増加させる方法であって、前記細胞と請求項３に記載の組成物とを接触させることを含む、方法。
31. 対象の脱共役タンパク質発現を増加させる方法であって、請求項３に記載の組成物を前記対象に有効量投与することを含む、方法。
32. 脂肪細胞の脂質代謝を調節する方法であって、請求項３に記載の組成物を投与することを含む、方法。
33. 脂質代謝を調節することが、脂質代謝を増加させることである、請求項３２に記載の方法。