JP2016519054A - 過体重及び肥満の治療又は予防における使用のためのマンノヘプツロースを含む組成物 - Google Patents

Abstract

本発明はマンノヘプツロース（ｍＨｅｐ）が脂肪幹細胞から脂肪細胞への分化過程を低減又は抑制することにより身体の脂肪貯蔵容量を低減するという発見に基づいている。ｍＨｅｐを含む組成物、組成物を作成するプロセス、及び哺乳類、例えば成長中のペット（例えば子犬、子猫）又は卵巣摘出／去勢手術されたペットにおける過体重及び肥満を治療又は予防するために組成物を使用する方法が本発明に包含される。

Description

本発明はマンノヘプツロース（ｍＨｅｐ）の有効量を含む組成物を哺乳類に投与するステップを含む哺乳類における過体重及び肥満を治療又は予防する方法に関する。更に又、本発明はｍＨｅｐを含む組成物及び組成物の作製プロセスも包含する。

過体重及び肥満は哺乳類、特にヒト及び家畜、例えばペット（例えばイヌ、ネコ）における多大な問題である。米国疾病管理センター（ＣＤＣ）によれば、米国の全成人の約３分の１（３３．３％）が過体重（即ちＢＭＩ＝２５ｋｇ／ｍ^２から２９．９ｋｇ／ｍ^２）であり、３分の１を超える（３５．７％）数が肥満（即ち、ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ^２）である。残念なことに、ペットはその飼い主よりも健康であるわけではない。ペット肥満予防協会（ＡＰＯＰ）の２０１１年統計データによれば、米国において、成犬の５３％及び成猫の５５％が過体重であるか肥満である（同様の採点システム及びＩＡＭＳ（登録商標）のＧｒｅｇ Ｓｕｎｖｏｌｄ（１９９８）により開発されたネコ及びイヌにおける肥満を評価するための身体状態チャート（ＢＣＳ）に基づく）。

重要な点は、ヒト及び家畜が過体重又は肥満であると考えられるかどうかは、体重によるのではなく、体脂肪のパーセンテージによることである。過体重及び肥満は例えばカロリーの過剰摂取及び／又は運動不足に起因する過剰な脂肪組織（即ち体脂肪）の蓄積である。体脂肪の過剰蓄積は脂肪細胞における脂肪（例えばトリグリセリド）の合成量及び沈着量が、脂肪の分解量を超過した場合に起こる。経時的にはこのような体脂肪の過剰蓄積は、未治療のまま放置されれば過体重、次いで肥満となる。

過体重又は肥満であることは明らかに罹患率及び死亡率を上昇させる。更にまた、多くの健康問題を、単独及び他疾患との組合せにおいて、悪化させる場合がある。例えば過体重又は肥満のイヌを、特に成犬（即ち約６から８歳齢）又は老齢イヌ（即ち約９歳齢以上）の状態で未治療のまま放置すると、慢性疾患、例えば糖尿病、癌、高血圧、肺疾患、心血管疾患又は変形性関節症を発症する危険性が上昇するため、クオリティーオブライフが低下する場合がある。即ち、過体重や肥満でないことの利点には、長寿のみならず高いクオリティーオブライフを与えることも含まれる。老齢イヌは、過体重又は肥満となることに寄与する場合がある「年齢関連の体脂肪増加」になりやすいという事実により、更に不利になる。従って、哺乳類において、特にその哺乳類が老齢ペットの場合に、過体重及び肥満を治療又は予防する新しい、又は進歩した方法がなお必要とされている。

身体にとっての余剰エネルギー（即ち、脂肪）の備蓄場所としての脂肪組織の役割に加えて、それはホルモン、例えば性ホルモンであるエストロゲンを生産する内分泌器官として認識されてきた。エストロゲンは雄性及び雌性の動物の両方に存在する。脂肪組織を形成する脂肪細胞の機能及び発達を調節すること、及び、正常な体脂肪組織の維持において、それは重要な役割を果たしている（非特許文献１）。実際、ヒトにおいては閉経後、そして個体数調整理由のためのペットの卵巣摘出／去勢手術後にエストロゲン量が低下することは、脂肪組織（体脂肪）の蓄積増大に相関付けられてきた（非特許文献２；非特許文献１；及び非特許文献３）。

エストロゲンは種々多様な態様で脂肪組織へのその作用を媒介する。例えば、エストロゲンは脂肪細胞の数及びサイズに影響し；脂肪生成及び脂肪分解の速度を調節し；そして食欲を増大させるかエネルギー消費を低下させる場合がある（非特許文献２；非特許文献１；及び非特許文献４）。ホルモン補充療法及びエストロゲン食餌補給はこれらの作用の食い止めを試みる一般的な方法である（非特許文献５）。しかしながら、両療法とも高価であり、それらが有効であるためには患者の厳格な投薬法遵守が必要である。

従って、例えばヒトにおける閉経又は動物の卵巣摘出／去勢手術による体重増加に起因する場合がある哺乳類における過体重又は肥満を治療又は予防する新しい、または進歩した方法がなお必要とされており、そして特にその方法は追加費用を最小限にとどめ、患者／動物の遵守が容易なものである。例えば、ｍＨｅｐをペットフード組成物に予め配合すれば、動物が食べるだけで治療ができる。

消費者は、そのペットの健康長寿は、高品質の食餌からの適切な栄養、卵巣摘出及び去勢手術、活動的なライフスタイルの維持、及び定期的な獣医科受診の組合せにより達成できると考えている。このようなペットフード中の適切な栄養の要求に対して、ペットフード産業はカロリー制限用模倣物質の使用を販売戦略として探求している。カロリー制限は寿命の中央値（即ち集団の５０％が生存している齢）及び最長寿命（即ち最長生存個体の齢）の増加をもたらすと考えられている。近年の研究によれば、動物の寿命が延長される時間量はカロリー摂取が低下し、カロリー制限食餌の継続時間が増大するほど、漸進的に増大している。１つの研究においては、サルの寿命は、生後まもなくカロリー制限を始めたために、３０％を超えて増大している（非特許文献６）。更に又、カロリー摂取の１０％から４０％の低下は、年齢関連疾患の遅延及び／又は予防によりクオリティーオブライフの向上に有効であることも判っている。

カロリー制限模倣物質の一例は、マンノヘプツロース（ｍＨｅｐ）であり、これは種々の天然原料、例えばアボカド、イチジク及びプリムラ中に存在する７炭糖である。ｍＨｅｐは下等生物及び高等生物の両方において延命と生活の質に対して有効であると考えられている。カロリー制限模倣物質としてｍＨｅｐはグルコースとの構造の類似性によりこれと競合して解糖反応における酵素であるヘキソキナーゼ−１に結合する。その結果、グルコース代謝が抑制され、脂肪酸合成が予防される。これにより、脂肪細胞中の脂肪沈着量が低下し、これが最終的には体重減少をもたらす。関連する役割において、ｍＨｅｐはグルコース代謝拮抗物質として機能することにより炭水化物の正常な代謝をブロックする場合がある。結果として生じる生理学的変化には、より低い組織中グルコース濃度、血漿中インスリン濃度の低下、及び体重減少が包含される場合がある（特許文献１参照）。両方の作用ともｍＨｅｐの炭水化物代謝抑制に起因する。今日まで、ｍＨｅｐは脂肪細胞の発現又は活性に影響することは示されておらず、特に過体重及び肥満には関連付けられていない。

今日のヒト及びペットの集団における過剰な体重増加に伴う漸増する問題の大きさを鑑みると、哺乳類における過体重及び肥満を治療及び予防する新しい、又は進歩した方法がなお望まれている。ある実施形態において、哺乳類は例えばホルモンホメオスタシスの変化（即ち閉経したヒト及び卵巣摘出／去勢手術されたペット）によりもたらされた、または正常な年齢関連体重増加（即ち高齢者又は老齢のペット）から生じた脂肪症の危険性が高いサブグループから、特にその動物が他の点では健康である場合に、好ましく選択される。

国際公開第２０１２／６１４４６Ａ１号

Ｃｏｏｋｅ，Ｐ．Ｓ．等、Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２２９：１１２７−３５，２００４ Ｐｅｒｇｏｌａ，Ｇ．Ｄ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，２４：Ｓ５９−Ｓ６３，２０００ Ｍｏｈａｍｅｄ，Ｍ．Ｋ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４２：３０７−１４，２０００ Ｎａａｚ，Ａ．等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４４：３３１５−２０，２００３ Ｓａｙｅｇｈ，Ｒ．Ａ．，等、Ｍｅｏｐａｕｓｅ ６：３１２−５，２００２ Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．等、Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｂｉｏｌ．１６，３：１２９−１３７，２００５

新しい、又は進歩した方法は、好ましくは成長中のペットが過体重又は肥満であるか、又は性的成熟に到達する前に卵巣摘出／去勢手術を受けている場合に、その成長中のペットにも利益をもたらすことになることが望ましい。或いは、成長中のペットに早期からｍＨｅｐを投与すればその動物はより長い期間にわたってカロリー制限模倣物質に曝露され、これにより、これらの動物において寿命を延長する機会が増える。

第１の態様において、本発明は、ｍＨｅｐが哺乳類に新しい利益をもたらす種々の分子プロセス及び機序の発見に基づいたｍＨｅｐの新しい使用に関する。本発明者等は、ｍＨｅｐは脂肪幹細胞が脂肪細胞に分化するのを抑制し、これにより脂肪細胞量減少を介して身体の脂肪貯蔵容量を減少することを発見した。更にまた、ｍＨｅｐは、体重増加に寄与する脂肪組織の過剰な構築をもたらす場合がある脂肪生成又は脂質生成の作用を脂肪細胞が呈するのを抑制することも発見した。この発見により、本発明者等は哺乳類において過体重及び肥満を治療又は予防するためのｍＨｅｐの新しい使用方法を発見し、その方法はｍＨｅｐ有効量を含む組成物を哺乳類に投与するステップを含む。

１つの実施形態において、方法はペットである哺乳類に関しており、より詳細にはペットは（ａ）過体重又は肥満、生殖能力未損傷、又は卵巣摘出／去勢手術されていてよい成長中のペット（例えば子犬、子猫）；（ｂ）過体重又は肥満、生殖能力未損傷、又は卵巣摘出／去勢手術されていてよい成体ペット；又は（ｃ）過体重又は肥満、生殖能力未損傷、又は卵巣摘出／去勢手術されていてよい老齢ペットから選択される。

別の実施形態においては、方法は、哺乳類において脂肪幹細胞から脂肪細胞への分化過程を抑制又は低減するのに有効な量のｍＨｅｐを含む組成物を哺乳類に投与するステップを含み、これにより哺乳類の体脂肪貯蔵容量が未投与の哺乳類と比較して約５％以上、約１０％以上、又は約２０％以上減少する。

更に別の実施形態において、方法では、投与が約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇのｍＨｅｐの１日当たり投与量を含む組成物を哺乳類に供給するステップを含み、組成物はペットフード、サプリメント及び液体よりなる群から選択され、サプリメント又は液体は個別に摂取するか、ペットフードに添加することができる。組成物は含水組成物（即ち製品の５０重量％超の総水分含有量を有する）、湿潤組成物（即ち製品の約１６重量％から約５０重量％の総水分含有量を有する）、半湿潤組成物、乾燥組成物及びこれらの組合せよりなる群から選択できる。組成物は栄養バランスのとれたペットフード組成物であることができる。

別の態様において、本発明は、幼若ペットのカロリー摂取を低減するためにｍＨｅｐの有効量を含む組成物を哺乳類に投与することによる哺乳類、好ましくは成長中のペット、例えば子犬又は子猫の寿命を増大する方法に関し、ここで投与は動物の生後約１月から３年の範囲で開始する。カロリー摂取の低減は好ましくは、投与前のカロリー摂取の約１０％から約５０％の範囲内である。

更に別の態様において、本発明は成長中のペットの健康な体脂肪を促進又は維持するために有効な量のｍＨｅｐを含むペットフード組成物に関し、ｍＨｅｐは組成物の約０．０００１重量％から約１０重量％で組成物中に存在する。ペットフード組成物は好ましくは高脂肪食品組成物であり、その組成物中に存在する脂肪含有量は組成物の約１５重量％以上から約４５％重量％以上である。より高い脂肪含有量はペットフード組成物により大きい嗜好性をもたらすが、ｍＨｅｐが体重増加に対する如何なる負の作用も最小限化及び／又は相殺する。

本発明の上記及び他の特徴は以下の詳細な説明を添付の請求項と組み合わせて検討すれば当業者には明確になるはずである。

明細書は本発明を特定的に指摘し個別に請求している請求項に完結しているが、本発明は以下の添付図面の説明からより良好に理解されるはずである。
イヌにおける肥満を評価するための身体状態チャート。 ネコにおける肥満を評価するための身体状態チャート。 ｍＨｅｐによるＭＳＣ分化の抑制を示すオイル染色。

定義
本明細書において使用する場合、請求項に用いる単数表記はその複数表記を包含するものとする。

本明細書の内容の範囲内において、「約」という用語は場合により±２０％、好ましくは場合により±１０％、より好ましくは場合により±５％、更により好ましくは場合により±２％、そして最も好ましくは場合により±１％を意味するものと解釈される。

本明細書において使用する場合、「包含する」という用語は非限定的であることを意味する。

「肥満」とは、本明細書において使用する場合、過剰な体脂肪の蓄積の結果としての骨格上及び身体的な必要性の限界を超えた体重の増加を意味する。ヒトは、米国ＣＤＣのガイドラインによれば３０ｋｇ／ｍ^２を超えた体格指数（ＢＭＩ）を有する場合「肥満」となる。例えばネコ又はイヌのようなペットは、「ＩＡＭＳ」のＧｒｅｇ Ｓｕｎｖｏｌｄ（１９９８）により開発されたネコ及びイヌにおける肥満を評価するための身体状態チャート（ＢＣＳ）に示され、そして図１Ａ（イヌ）及び１Ｂ（ネコ）に再現されたガイドラインを使用したときに、その身体的属性を動物が有していれば「肥満」と識別される。他の全ての種類の哺乳類に関しては、同様の身体状態チャート及び採点システム、例えば身体状態スコア（Ｂｏｄｙ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ）を、対象が「肥満」であるかどうかを決定するためのガイダンスを得るために使用できる。

「過体重」とは、本明細書において使用する場合、正常又は必要より多くの体重を有すること、特に個体の齢又は体格にとって正常又は健康とみなされるよりも多い体重を有することを意味する。ヒトは、米国ＣＤＣのガイドラインによれば２５．０ｋｇ／ｍ^２から２９．９ｋｇ／ｍ^２の体格指数（ＢＭＩ）を有する場合「過体重」となる。例えばネコ又はイヌのようなペットは、「ＩＡＭＳ」のＧｒｅｇ Ｓｕｎｖｏｌｄ（１９９８）により開発されたネコ及びイヌにおける肥満を評価するための身体状態チャート（ＢＣＳ）に示され、そして図１Ａ（イヌ）及び１Ｂ（ネコ）に再現されたガイドラインを使用したときに、その身体的属性を動物が有していれば「過体重」と識別される。他の全ての種類の哺乳類に関しては、同様の身体状態チャート及び採点システムを、対象が「肥満」であるかどうかを決定するためのガイダンスを得るために使用できる。

「哺乳類」とは、本明細書において使用する場合、霊長類、例えばヒト、類人猿又はサル、又は飼育動物、例えばペットを意味する。

「ペット」とは、本明細書において使用する場合、飼育動物、例えば飼育されたイヌ（イヌ科）、ネコ（ネコ科）、ウマ、ウシ、フェレット、ウサギ、ブタ、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ウマ等を意味する。ペットとは又、本明細書においては、「コンパニオンアニマル」とも称する。

「成長中のペット」とは、本明細書において使用する場合、「ペット」の部分集合を指し、未だ発達中で性的に成熟していない幼若な動物を包含する。

「子猫」とは、本明細書において使用する場合、「成長中のペット」の一種を指し、３歳齢以下、又は約２歳齢以下、又は約１歳齢以下の飼育されたネコを包含する。

「子犬」とは、本明細書において使用する場合、「成長中のペット」の一種を指し、３歳齢以下、又は約２歳齢以下、又は約１歳齢以下の飼育されたイヌを包含する。

「成体ペット」とは、本明細書において使用する場合、「ペット」の部分集合を指し、例えば約３歳齢と約８歳齢の間の飼育されたイヌ（イヌ科）及びネコ（ネコ科）を包含する。

「老齢ペット」とは、本明細書において使用する場合、「ペット」の部分集合を指し、例えば約９歳齢以上の飼育されたイヌ（イヌ科）及びネコ（ネコ科）を包含する。

「生殖能力未損傷の」とは、本明細書において使用する場合、生殖器（例えば卵巣、精巣）を除去又は無力化するための如何なる処置も受けていないため動物が未だなお繁殖できることを意味する。

「閉経」とは、本明細書において使用する場合、雌性ヒトにおける月経の永久停止の期間を意味し、典型的には約４５歳と約５５歳の間におこる。閉経はホルモン量の劇的な変化、例えば卵巣がもはや卵子を生産していないためのエストロゲン量の低下を特徴とする。

「卵巣摘出」又は「去勢手術」とは、本明細書において使用する場合、個体数の調整のために動物に対して実施される外科的処置を意味する。「去勢手術」とは雄性動物からの精巣の摘出であり、「卵巣摘出」とは雌性動物からの卵巣の摘出である。「卵巣摘出」又は「去勢手術」は又、例えば解剖学的欠陥、生化学的又は遺伝的な異常などの自然の原因により、又は疾患により、例えば健康非肥満対照動物と比較して低い循環血液中エストラジオール濃度が低い雄性休止後により、自身の生殖器に関して変化が起こったペットも包含することができる。

「治療すること」又は「治療」とは、本明細書において使用する場合、哺乳類における過体重及び肥満の状態を治療することを意味し、以下：
（ｉ）過体重及び肥満の状態を抑制すること、即ちその発症を停止すること；
（ｉｉ）過体重及び肥満の状態を緩和すること、即ち過体重又は肥満の状態の後退を誘発すること；又は、
（ｉｉｉ）過体重又は肥満の状態に起因する症状を緩和すること、即ち、根本原因の疾患又は状態を対象とすることなく過体重又は肥満の状態を緩和すること；
を包含する。

「予防する」とは、本明細書において使用する場合、過体重及び肥満の状態が起こることを停止することを意味する。

「緩解する」とは、本明細書において使用する場合、過体重及び肥満の状態を耐えられるものとすることを意味する。

「健康な体重」とは、本明細書において使用する場合、健康と考えられる体重範囲を意味する。これは身長と体重に基づいた体格指数（ＢＭＩ）により決定できる。米国のＣＤＣガイドラインによれば、正常な体重に関わるＢＭＩ範囲は１８．５ｋｇ／ｍ^２から２４．９ｋｇ／ｍ^２である。

「健康な体脂肪」とは、本明細書において使用する場合、哺乳類にとって健康と考えられる体脂肪の年齢調節されたパーセンテージを意味する。健康な体脂肪は（ｉ）必須体脂肪及び（ｉｉ）貯蔵体脂肪を包含する。必須体脂肪は生命の必要な機能及び生殖を維持するために必要である。貯蔵体脂肪は脂肪組織中の脂肪の蓄積物よりなる。本発明は不都合な体重増加を最小限にするために貯蔵体脂肪のパーセンテージを制限することを意図している。

「脂肪由来幹細胞」又は「脂肪幹細胞」とは、本明細書において使用する場合、脂肪細胞（即ちファットセル）のような組織細胞に分化できる多能性細胞を意味する。それらは遍在しており、脂肪組織中に存在する。脂肪幹細胞は「脂肪由来成体幹（ＡＤＡＳ）細胞」、「脂肪由来間質細胞（ＡＤＳＣ）」、「脂肪間質細胞（ＡＳＣ）」、「脂肪間葉系幹細胞（ＡｄＭＳＣ）」、「前脂肪細胞」、「処理脂質吸引（ＰＬＡ）細胞」及び「脂肪由来間質／幹細胞（ＡＳＣ）」としても知られている。

「脂肪細胞」とは、本明細書において使用する場合、身体のために脂肪としてエネルギーを貯蔵することに特化された細胞を意味し、脂肪組織を構成する一次細胞である。「脂肪細胞」は「リポサイト」及び「ファットセル」としても知られている。

「脂肪組織」とは、本明細書において使用する場合、脂肪細胞（即ちファットセル）を含む結合組織を意味する。脂肪組織は一般的に身体が過剰な脂肪を沈着させて貯蔵している場所である。脂肪組織は白色、褐色及び黄色脂肪組織を包含するが、これらに限定されない。

「身体の脂肪貯蔵容量」とは、本明細書において使用する場合、脂肪組織中に身体のために脂肪としてエネルギーを貯蔵する身体の能力を意味する。体脂肪保存容量は脂肪細胞の数の増加に伴って増大する。

本明細書においては、本発明の実施形態において利用した種々の成分を包含する要素に関する商品名に言及する。本発明者等は物質を特定の商品名に限定する意図を有さない。言及した商品名のものと等価な物質（例えば異なる名称又は参照番号において異なる入手元から得られたもの）も本明細書の説明において代替し、利用してよい。

マンノヘプツロース（ｍＨｅｐ）を含む組成物
特に、本発明は哺乳類における過体重及び肥満を治療するためのｍＨｅｐ有効量を含む組成物を提供する。１つの実施形態において本発明の組成物は哺乳類、好ましくはヒト又はペット（例えばネコ、イヌ）による経口摂取を意図した食品組成物である。特定の態様において、組成物はペットによる消費を意図しており、その場合組成物はペットフード、サプリメント及び液体よりなる群から選択される。

「ペットフード」とはペット、好ましくは飼育されたペット、例えば、ネコ、子猫、子犬、又はイヌにより摂取されることを意図した組成物である。本明細書において使用する場合、「ペットフード」とは菓子類（例えばビスケット）、チュー、ローハイド等のようなものも包含することを意図している。ある実施形体において、「ペットフード」は成長中のペットのために特に考案されており（例えば子犬用フード）、或いは別の実施形態においては、「ペットフード」は「完全で栄養バランスのとれたペットフード」である。このことは、ペット栄養の分野で認知された当局の推奨に基づいて適切な量及び比率で全ての既知の必要な栄養を含有しており、そしてこのため補助的栄養原料を添加することなく生命を維持又は繁殖を促進するための唯一の食餌摂取源となることができることを意味する。「栄養バランスのとれた」ドッグフードの例に関しては、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ、１９８５、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｏｇｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．又はＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆｅｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ、Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ １９９６）のガイドラインを参照できる。

別の実施形態においては、ペットフード組成物は乾燥組成物（例えば荒びき穀物粒、製品の約０重量％から約１６重量％の総水分含有量を有する）、湿潤又は半湿潤組成物（即ち製品の約１６重量％から約５０重量％の総水分含有量を有する）、含水組成物（即ち製品の約５０重量％を超える総水分含有量を有する）、又はこれらの混合物であってよい。

更に別の実施形態において、ペットフード組成物は乾燥物ベースでａ）組成物の約１５重量％以上；ｂ）組成物の約２５重量％以上；ｃ）組成物の約３５重量％以上；又はｄ）組成物の約４５重量％以上のペットフード組成物中に存在する脂肪含有量を有する「高脂肪食品」、好ましくは「高脂肪ペットフード」であってよい。嗜好性を向上させるためにペットフード組成物にいくらかの脂肪を意図的に添加することは一般的慣行である。しかしながら、脂肪の量がペットフード組成物の１０％を超過し始めると、消費者にとってそのペットフードは「高脂肪」とみなされる。一般的消費者は自身のペットに正しい栄養バランスをもたらす低脂肪代替品を好ましく思うため、高脂肪ペットフードは販売が困難である。

理論に制約されないが、例えば高脂肪ペットフード組成物の場合、有効量のｍＨｅｐを高脂肪ペットフード組成物に添加することによりｍＨｅｐが脂肪細胞と相互作用し脂肪の負の作用を無効化すると考えられる。食品を消費する動物の体脂肪蓄積に対するペットフード組成物の高脂肪含有量の存在の影響が最小限か全く無くなるようなレベルまで、漸増濃度の脂肪に対してより高濃度のｍＨｅｐを添加することができる。ある実施形体において、ｍＨｅｐは、例えば組成物の約４５重量％以上の極めて高いレベルの脂肪含有量においてさえも、負の作用を軽減するのに有効であると考えられる。

本発明の組成物、好ましくはペットフード組成物に関連する実施形態は更に炭水化物源を含んでよい。１つの実施形態において、組成物は組成物の約３５重量％から組成物の約５０重量％までの炭水化物源を含んでよい。他の実施形態において、組成物は組成物の約３５重量％から組成物の約４５重量％まで、又は組成物の約４０重量％から５０重量％までの炭水化物源を含むことができる。炭水化物源の非限定的な例は、穀粒又は穀物、例えば米、トウモロコシ、マイロ、モロコシ、オオムギ、小麦等を包含し、これらが炭水化物源の代表例である。

本発明の組成物、好ましくはペットフード組成物はまた、他の物質、例えば、限定されないが、乾燥ホエー及び他の乳製品副生成物、ビートパルプ、セルロース、繊維、魚油、亜麻、ビタミン、ミネラル、香料、抗酸化物及びタウリンを含有してよい。

場合により、他の有利な成分、例えば粗蛋白も、組成物の約１０重量％から約９０重量％まで、組成物の約２０重量％から約５０重量％まで、組成物の約２０重量％から約４０重量％まで、又は組成物の約２０重量％から約３５重量％までの範囲の組成物のパーセンテージとして、本発明の組成物、好ましくはペットフード組成物中に存在してよい。ペットフード組成物中の他の任意の成分はプロビオティック成分（ビフィドバクテリア及び／又はラクトバチルス）、プレビオティック成分（例えばフラクトオリゴ糖、例えばＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０１５８２９４号明細書参照）、オメガ−６及びオメガ−３脂肪酸、カルニチン、ヘキサメタホスフェート、グルコサミン、硫酸コンドロイチン、カロテノイド、例えばベータカロテン、ビタミンＥ及びルテインを包含して良い。

「サプリメント」とは、本明細書において使用する場合、「ダイエタリーサプリメント」と「フードサプリメント」の両方を網羅することを意図しており、哺乳類において通常の食餌に加えて個別に摂取されるか、飼料、好ましくはペットフードに添加されるか、又は動物による消費を意図した液体に添加されることを意図した製品を意味する。

「液体」とは、本明細書において使用する場合、フィラー、グレビー、ソース、飲料、サプリメントウォーター、及びこれらの組合せを意味する。液体は哺乳類の通常の食餌に加えて個別に摂取されるか、飼料、好ましくはペットフードに添加されることを意図している。

マンノヘプツロース（ｍＨｅｐ）
本発明の組成物は組成物を投与されている哺乳類における過体重及び肥満を治療又は予防するために有効量のｍＨｅｐを含む。組成物が好ましくはペットフードである場合、組成物のパーセンテージとしてのｍＨｅｐの量は、組成物の約０．０００１重量％から約１０重量％、組成物の約０．１重量％から約５重量％、又は組成物の約０．１重量％から約３重量％の範囲であり、ここで組成物の重量は乾燥物ベースである。

留意すべき点は、より高値のパーセンテージのｍＨｅｐを供給してよい点であり、その理由は、他のカロリー制限模倣物質、例えば高い有効用量を有するが強力な細胞毒性（５０から１００μｍ）のために投与がより困難であるレスベラトロールとは異なり、ｍＨｅｐの治療濃度域が広いためである。他の種々の実施形態においてｍＨｅｐの量は組成物の約１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、７．５重量％、８．０重量％、８．５重量％、９．０重量％、９．５重量％、又は１０．０％である。

組成物をダイエタリーサプリメントとして製剤化する場合、錠剤、カプセル、濃縮液又は他の同様の剤型の形態において哺乳類への投与が容易に行えるように、又は、例えば水による希釈、組成物、例えばペットフードの上への噴霧や散布、及び他の同様の投与様式により投与前に希釈できるように、組成物をより高濃度（即ち２倍、３倍、４倍、５倍等）でｍＨｅｐを含有するように製剤してよい。

本発明において使用されるｍＨｅｐは如何なる適正な原料からも誘導することができる。ｍＨｅｐの好ましい入手原料は、以下：
ｉ． 天然由来のｍＨｅｐ原料；
ｉｉ． 合成由来のｍＨｅｐ原料；
ｉｉｉ． 微生物由来のｍＨｅｐ原料；
ｉｖ． ａ）とｂ）の組合せ；
ｖ． ａ）とｃ）の組合せ；
ｖｉ． ｂ）とｃ）の組合せ；
ｖｉｉ．ａ）、ｂ）及びｃ）の組合せ；
を包含する。

天然由来ｍＨｅｐ
ｍＨｅｐは「天然由来の原料」、例えば植物材料、例えばアボカド、アボカドエキス、アボカド粉、アボカド濃縮物、又は他のｍＨｅｐ強化原料の成分から得てよい。ｍＨｅｐ強化原料の非限定的な例はアルファルファ、イチジク又はプリムラを包含する。植物材料は果実、種子（又は核）、枝、葉、又は該当植物の何れかの他の部分又はこれらの組合せを包含してよい。

アボカド（一般的にアリゲーターピア、アグアケート、又はパルタとも呼称される）はｍＨｅｐ並びに関連する糖類及び他の炭水化物を非常に豊富に含む原料を含有している。アボカドはカリフォルニア、フロリダ、ハワイ、グアテマラ、メキシコ、西インド、南アフリカ及びアジアの地域において最も良好に育成される亜熱帯常緑樹の果実である。

アボカドの種は、例えばＰｅｒｓｅａ Ａｍｅｒｉｃａｎａ及びＰｅｒｓｅａ ｎｕｂｉｇｅｎａ、並びにこれらの代表種の全ての栽培変種植物を包含する。栽培変種植物は「Ａｎａｈｅｉｍ」、「Ｂａｃｏｎ」、「Ｃｒｅａｍｈａｒｔ」、「Ｄｕｋｅ」、「Ｆｕｅｒｔｅ」、「Ｇａｎｔｅｒ」、「Ｇｗｅｎ」、「Ｈａｓｓ」、「Ｊｉｍ」、「Ｌｕｌａ」、「Ｌｙｏｎ」、「Ｍｅｘｉｃｏｌａ Ｇｒａｎｄｅ」、「Ｍｕｒｒｉｅｔａ Ｇｒｅｅｎ」、「Ｎａｂａｌ」、「Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ」、「Ｑｕｅｅｎ」、「Ｐｕｅｂｌａ」、「Ｒｅｅｄ」、「Ｒｉｎｃｏｎ」、「Ｒｙａｎ」、「Ｓｐｉｎｋｓ」、「ｏｐａ Ｔｏｐａ」、「Ｗｈｉｔｓｅｌｌ」、「Ｗｕｒｔｚ」及び「Ｚｕｔａｎｏ」を包含して良い。核を含有するか、又は核を除去した、又は少なくとも部分的に除去したアボカド果実が本発明において使用するためには特に好ましい。Ｐｅｒｓｅａ Ａｍｅｒｉｃａｎａの果実、並びに、より大型の果実（例えば果実が熟した時点で約１２オンス（約３４０グラム）以上）をもたらす栽培変種植物例えばＡｎａｈｅｉｍ、Ｃｒｅａｍｈａｒｔ、Ｆｕｅｒｔｅ、Ｈａｓｓ、Ｌｕｌａ、Ｌｙｏｎ、Ｍｕｒｒｉｅｔａ Ｇｒｅｅｎ、Ｎａｂａｌ、Ｑｕｅｅｎ、Ｐｕｅｂｌａ、Ｒｅｅｄ、Ｒｙａｎ及びＳｐｉｎｋｓの果実が本発明において使用するためには特に好ましい。

ｍＨｅｐの天然由来原料の他の例は比較的高濃度のｍＨｅｐを与えると報告されているアルファルファ、イチジク又はプリムラから得た植物材料を包含してよい。アルファルファはＭｅｄｉｃａｇｏ ｓａｔｉｖａとも称される。イチジク即ちＦｉｃｕｓ ｃａｒｉｃａ（例えばクラスターイチジク又はシカモアイチジクを包含する）並びにプリムラ即ちＰｒｉｍｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓも使用してよい。

合成由来ｍＨｅｐ
ｍＨｅｐは「合成由来原料」から得てよい。合成ｍＨｅｐは高度に純粋な状態で市販されている（Ｇｌｙｃｏｔｅａｍ ＧｍｂＨ（Ｈａｍｂｕｒｇ、ＤＥ））。しかしながら、高度に精製された合成ｍＨｅｐはアボカドエキスのようなｍＨｅｐの天然由来原料と同じ活性レベルを有している。

微生物由来ｍＨｅｐ
ｍＨｅｐは「微生物由来原料」から得てよい。

当業者であれば、所定の組成物に添加すべきｍＨｅｐの適切な量を決定する方法は理解できるはずである。考慮すべきファクターの一部の非限定的な例は、（ｉ）組成物の種類（例えばペットフード組成物かダイエタリーサプリメントか）、（ｉｉ）種々異なる動物による組成物の特定の種類の平均消費量、及び（ｉｉｉ）製造プロセス及び組成物が調整される条件を包含する。本発明の組成物は例えば、Ｗａｌｔｈａｍ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｏｇ ａｎｄ Ｃａｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ＡＴＢ Ｅｄｎｅｙ編、Ａ．Ｒａｉｎｂｉｒｄ著、表題「Ａ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｄｉｅｔ」ｐ．５７−７４、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｏｘｆｏｒｄに記載のもののような当該分野で適正な何れかの方法に従って作製できる。

別の態様においては、本発明は成長中のペットの健康な体脂肪を促進又は維持するためのｍＨｅｐを含むペットフード組成物に関し、ここでｍＨｅｐは組成物の約０．０００１重量％から約１０重量％、組成物の約０．０１重量％から約５重量％、又は組成物の約０．１重量％から約３重量％で組成物中に存在する。「健康な体脂肪」という用語は、哺乳類に関して健康であると考えられる体脂肪の平均の年齢調整パーセンテージを意味することを意図している。例えば、哺乳類がヒトである場合、ガイドラインとして世界保健機関（ＷＨＯ）の「年齢調整体脂肪パーセンテージ推奨値」を参照できる。それらは男性と女性で別のチャートを有しているが、その理由は女性は生殖上の理由からより高値のパーセンテージを有する傾向があるためである。

組成物の投与
本発明の組成物は種々の投与経路で哺乳類に投与できる。そのような経路は例えば経口、鼻内、静脈内、筋肉内、胃内、経幽門、皮下、直腸などを包含する。ある実施形体において、好ましい投与経路は組成物の「経口」投与である。「経口」投与とは、哺乳類が組成物を摂取するか、ヒトが哺乳類に本発明の組成物を供給することを意味し、その場合、組成物を供給する「ヒト」は例えばペットの飼い主、医師、獣医又は他の保健専門家（例えば薬剤師）であってよい。

組成物の使用方法及び哺乳類への供給方法に関してヒトに情報伝達及び／又は指示を行う供給操作説明書は、例えば 口頭又は書面による指示（例えば医師、獣医、他の保健専門家からの指示）；ラジオ、インターネット又はテレビ媒体（例えば広告）；及び／又は組成物に付属しているパッケージ（例えばパッケージ上のラベル）を包含して良い。或いは本発明による投与は持続的又は間欠的であってよく、そして対象／患者に応じて変動する。例えば、対象／患者の生理学的状態及び投与の目的が治療か予防か、そして当業者の知る他の要因を検討する。

組成物の使用方法
本発明によれば、分化培地存在下で培養された場合、ｍＨｅｐは脂肪幹細胞、特に間葉系幹細胞（ＭＳＣ）から脂肪細胞への分化過程を抑制することを発見した。培養の後、本発明者等は、ｍＨｅｐ投与脂肪幹細胞が、分化培地を与えなかった未分化細胞と同様の全体的遺伝子発現パターンを有することを発見した。又、ｍＨｅｐは脂質を蓄積する分化脂肪幹細胞の能力を効果的に抑制することも発見した。これらの結果は、ｍＨｅｐは、身体の脂肪貯蔵容量の減少を通じて体脂肪の過剰な蓄積により誘発される生物学的変化から脂肪細胞を保護することができる可能性があることを示している。

本発明の１つの態様において、本発明は哺乳類において過体重及び肥満を治療又は予防する方法に関し、ここでその方法は、ｍＨｅｐの有効量を含む組成物を哺乳類に投与するステップを含む。

ある実施形態において、哺乳類は最小カロリー要求量より多くを消費しているか、食餌制限計画の実施中ではない。

別の実施形態においては、哺乳類はヒト（例えば女性、男性）である。ヒトに言及する場合、「過体重」及び「肥満」という用語は、ヒト対象の体格指数（ＢＭＩ）に基づいて体重／身体肥満度の状態を識別するために使用する。以下の表２は米国ＣＤＣにより与えられたガイドラインに従った各身体状態に対するＢＭＩの範囲を示している。ＢＭＩは対象の体重を測定し、これを身長で割ることにより決定される。

別の実施形態においては、哺乳類は下記：
ａ）生殖能力未損傷の子犬、生殖能力未損傷の子猫、過体重又は肥満の子犬、過体重又は肥満の子猫、卵巣摘出又は去勢手術を受けた子犬、及び卵巣摘出又は去勢手術を受けた子猫よりなる群から選択される成長中のペット；
ｂ）生殖能力未損傷の成犬、生殖能力未損傷の成猫、過体重又は肥満の成犬、過体重又は肥満の成猫、卵巣摘出又は去勢手術を受けた成犬、卵巣摘出又は去勢手術を受けた成猫よりなる群から選択される成体ペット；又は
ｃ）生殖能力未損傷の老齢イヌ、生殖能力未損傷の老齢ネコ、過体重又は肥満の老齢イヌ、過体重又は肥満の老齢ネコ、卵巣摘出又は去勢手術を受けた老齢イヌ、及び卵巣摘出又は去勢手術を受けた老齢ネコよりなる群から選択される老齢ペット；
より選択されるペットである。

哺乳類がペットである場合、「過体重」及び「肥満」という用語は、図１Ａ（イヌ）及び１Ｂ（ネコ）に再現される通り、「ＩＡＭＳ」のＧｒｅｇ Ｓｕｎｖｏｌｄ（１９９８）により開発されたネコ及びイヌにおける肥満を評価するための身体状態チャート（ＢＣＳ）を用いた動物の身体の評価に基づいた体重／身体肥満度の状態を指す。チャートは、５種類の体重／肥満度状態、即ち、（１）痩身、（２）低体重、（３）理想、（４）過体重、及び（５）肥満を、評価を容易にするために各種類の身体的特徴を定義しながら与えている。チャート法の利益はそれが評価にある程度の均一性を与えることである。

更に又、脂肪細胞が既に分化し、脂質を蓄積している場合にはｍＨｅｐはそれらに対して限定的な作用しか有さないと観察されたため、脂肪細胞の応答の程度は脂肪細胞の分化段階に対するｍＨｅｐ投与のタイミングにも依存していることがわかった。従って、脂肪細胞の機能に対するｍＨｅｐの利点は脂肪細胞分化開始よりも前の早期のｍＨｅｐの投与に依存している。脂肪幹細胞が脂肪細胞に一旦分化すれば、それらを除去することは困難である。従って、哺乳類へのｍＨｅｐの早期の投与の目的は分化過程を抑制し、身体による脂肪細胞の保有を制限することである。

別の実施形態においては、哺乳類は成長中のペット、例えば子猫又は子犬である。子猫は３歳齢以下、２歳齢以下、又は１歳齢以下の飼育されたネコであってよい。子犬は３歳齢以下、２歳齢以下、又は１歳齢以下の飼育されたイヌであってよい。好ましくは、成長中のペットは動物が過体重又は肥満であるためにこのような治療を必要としており、或いは、方法は哺乳類が過体重又は肥満となることを予防するための予防法である。このような治療を必要としている成長中のペットの非限定的な例は過体重の子犬、肥満の子犬、過体重の子猫、又は肥満の子猫を包含する。

ｍＨｅｐを含む組成物は、成長中のペットに対してそれらが正常な成体体重にまで完全に発達するよりも前に投与するため、体重増加を完全に抑止することは可能ではなく、また健康的でもない。本発明の方法は脂肪のない体のボディマスの実質的体重増加を可能としつつ、同時に、過剰な脂肪蓄積に起因する体重増加を治療又は予防する。従って、成長中のペットに関しては、この新しい方法の対象となる過体重又は肥満は脂肪組織における過剰な脂肪蓄積に実質的に起因する体重増加を特徴とする。本発明の組成物は脂肪のない体のボディマスに対しては僅かな作用を有する。

別の実施形態においては、成長中のペットは生殖能力未損傷であってよく、或いは、好ましくは、卵巣摘出又は去勢手術を受けていてよい。それは離乳後であって性的成熟に到達する前であってよい。生殖器の除去は内因性の性ホルモン（例えばエストロゲン）の顕著に低下したレベルをもたらす。その結果、卵巣摘出又は去勢手術の後の哺乳類において体重増加はよく見られる。従って、本発明の方法は卵巣摘出又は去勢手術を受けている成長中のペットに利益を与える場合がある。

別の実施形態においては、方法は痩身、低体重又は理想的であると特徴付けられる身体の哺乳類における過体重及び肥満を予防するためのものである。哺乳類が相当量の体脂肪貯蔵を有しながら肥満である場合、その作用機序から、ｍＨｅｐはその動物を治療することができないことは明白である。しかしながら、成体／老齢のペットの場合、それらが相当量の体脂肪を発生させていない場合には、過体重及び肥満を予防するためにｍＨｅｐが有利であると考えられる。このシナリオにおいて、ＭＨは別様には脂肪のない成体／老齢のペットにおいて、それらが生殖能力未損傷であるか去勢手術を受けているかに関係なく、過体重及び肥満につながる「中年期に蔓延した」又は「年齢関連の体脂肪増加」の予防／最小限化に寄与すると考えられる。

この実施形態において、この予防的な方法に適すると考えられる哺乳類は、総体重の約０．１％から約２０％、又は約０．５％から約１５％、又は約１％から約１０％の総体脂肪のパーセンテージを有するものである。或いは、哺乳類が過体重又は肥満かどうかを識別する別の方法は、哺乳類が以下の点、即ち：（ｉ）本明細書に記載した身体状態チャートに基づいて測定した場合に、痩身、低体重又は理想的であると特徴付けられた身体状態；又は（ｉｉ）本明細書に開示した身体状態スコア試験に従ってＢＣＳを測定した場合の１から５の尺度に基づいた場合の、１から３の身体状態スコア（ＢＣＳ）、を有するかどうかを確認することによる。

例えば、図１Ａ及び１Ｂはイヌ及びネコに関する身体状態チャートを示している（「ＩＡＭＳ」（１９９８）から入手可能）。身体状態チャートは、５種類の身体状態（痩身、低体重、理想、過体重及び肥満）を、例えば非専門家（例えばペットの飼い主）及び専門家（例えば獣医及び動物診療者）のような如何なる者によっても見やすく測定可能な身体規準と共に、示している。

ＢＣＳ法はペットおける肥満を推定するための最も入手しやすい一般的に使用されている方法である。ＢＣＳ法の下では、身体測定、視覚的観察及び触診を用いることにより身体状態スコアを割り付けてよい。身体状態スコアは体脂肪の半定量的な評価法であり、０．２５ポイント毎に以下の１から５の尺度、即ち、ｌ＝るい痩、２＝痩身、３＝平均、４＝太め及び５＝肥満、を用いる。別の実施形態においては、ｍＨｅｐの有効量を含む組成物の哺乳類への投与方法は、哺乳類における脂肪幹細胞から脂肪細胞への分化過程を抑制又は低減する。本明細書において、ｍＨｅｐの「有効量」とは、哺乳類、好ましくはヒト又は飼育動物、例えばペット又はコンパニオンアニマル（例えばネコ、イヌ）に投与した場合に、過体重及び肥満の治療又は予防を行うのに十分な、本発明の組成物中のｍＨｅｐの量を指す。本発明の組成物の成分であるｍＨｅｐのこの「有効量」は、状態及び重症度、投与の様式／経路、治療すべき哺乳類の年齢及びその全体的健康状態により変動するが、自身の知識及び本開示を認識している当業者により定型的に決定されることができる。

ｍＨｅｐの用量は、ｍＨｅｐを哺乳類に送達する場合の形態に応じる。用量はｍＨｅｐを投与すべきペットのサイズ及び状態により変動する。約０．０００１又は約０．００１ｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇの範囲の用量が一部の実施形態においては有利である場合がある。本明細書において使用する場合、ｍｇ／ｋｇの用量を使用する場合、ｍｇはｍＨｅｐの量を指し、ｋｇは好ましくは哺乳類がヒト又はペット、例えばネコ又はイヌである場合の、哺乳類の体重のキログラムを指す。１つの実施形態において１日あたりペットに与える成分の用量は約０．１、０．５、１、２、又は５ｍｇ／ｋｇから約１５、２０、５０、１００、１５０、又は２００ｍｇ／ｋｇ、及びこれらの範囲の全ての組合せであってよくここで「ｍｇ」はｍＨｅｐの量を指し、「ｋｇ」は哺乳類の体重のキログラムを指す。１つの実施形態において、ペットの１日当たり用量は約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、又は約２ｍｇ／ｋｇであってよい。特定の実施形態においては、これらの量は全て組成物の約５重量％未満、又は約２重量％未満、又は約０．０００１重量％から約０．５重量％、又は約０．１重量％から約１０重量％、又は約５重量％のｍＨｅｐを含む組成物と解釈してよい。特定の実施形態においては、ｍＨｅｐは組成物の約０．０００１重量％から約１０重量％、又は約０．０１重量％から約５重量％、又は約０．１重量％から約３重量％の範囲で組成物中に存在する。これらの間の全ての範囲も包含される。ｍＨｅｐの量は種々の要因、例えば組成物の形態に基づいて当業者が決定してよい。例えば、組成物がペットフード組成物である場合、これは乾燥組成物、半湿潤組成物、含水組成物、又はサプリメント、又は何れかの他の形態又はこれらの混合物から選択される。当業者は好ましい投薬法を利用し、所定の組成物内部で最適な量のｍＨｅｐを決定できる。

別の実施形態においては、ｍＨＥｐの投与が脂肪幹細胞から脂肪細胞への分化過程を抑制又は低減してより少ない量の脂肪細胞をもたらし、これにより哺乳類の脂肪貯蔵容量は未治療の哺乳類と比較して約５％以上、約１０％、又は約２０％以上減少する。

別の実施形態においては、本発明は哺乳類において健康な体重を促進又は維持するための方法に関し、方法は哺乳類における過剰な体脂肪を予防又は低減するためにｍＨｅｐを含む組成物の有効量を含む組成物を哺乳類に投与するステップを含む。「過剰な体脂肪」とは哺乳類が過体重又は肥満と考えられることを適正とする何れかの量であってよい。

更に別の態様において、本発明は組成物中に存在するｍＨｅｐを含む組成物を哺乳類に供給するステップを含む哺乳類における過体重及び肥満を予防又は緩解するための方法に関する。ｍＨｅｐは組成物の約０．０００１重量％から約１０重量％、組成物の約０．０１重量％から約５重量％、又は組成物の約０．１重量％から約３重量％で存在する。組成物はペットフード、サプリメント及び液体よりなる群から選択され、ここでサプリメント又は液体は個別に摂取するか、ペットフードに添加することができ、哺乳類は成体ペット又は老齢ペットである。

更に別の態様において、本発明はｍＨｅｐを含む組成物を哺乳類に供給するステップを含む哺乳類における過体重及び肥満を予防又は緩解するための方法に関する。ｍＨｅｐは組成物の約０．０００１重量％から約１０重量％、組成物の約０．０１重量％から約５重量％、又は組成物の約０．１重量％から約３重量％で存在し、ここで組成物はペットフード、サプリメント及び液体よりなる群から選択され、ここでサプリメント又は液体は個別に摂取するか、ペットフードに添加することができ、哺乳類は成体ペット又は老齢ペットである。

更に別の態様において、本発明は１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇのｍＨｅｐの１日当たり投与量を含む組成物を哺乳類に投与するステップを含む哺乳類の寿命を延長するための方法に関する。例えば生後まもなく治療を開始することによりｍＨｅｐにより長期間曝露された哺乳類は延長された寿命という点においてより多くの利益を被ることが期待される。ある実施形態において、投与は哺乳類が約１月齢以下、約６月齢以下、約１歳齢以下、約２歳齢以下、又は約３歳齢以下に開始する。ある実施形態において、哺乳類により摂取されるカロリーの減少は少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％である。別の実施形態においては、寿命は約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％、約３０％以上、又は約３５％以上延長される。

別の実施形態においては、寿命の延長方法において、
（ｉ）ｍＨｅｐの投与は哺乳類が約１月齢となった時点で開始し、寿命延長が約３０％以上である；
（ｉｉ）ｍＨｅｐの投与は哺乳類が約６月齢となった時点で開始し、寿命延長が約２５％以上である；
（ｉｉｉ）ｍＨｅｐの投与は哺乳類が約１歳齢となった時点で開始し、寿命延長が約２０％以上である；
（ｉｖ）ｍＨｅｐの投与は哺乳類が約２歳齢となった時点で開始し、寿命延長が約１５％以上である；そして、
（ｖ）ｍＨｅｐの投与は哺乳類が約３歳齢となった時点で開始し、寿命延長が約１０％以上である。

併用療法
本発明の有効量のｍＨｅｐを含む組成物、又は、有効量のｍＨｅｐは、過体重又は肥満の治療において、１つ以上の他の治療薬又はその何れかの組合せと、有用な併用を行ってよい。

パッケージ
本発明は又、上記した通りｍＨｅｐの有効量を含む組成物を、ネコ科のコンパニオンアニマルへの組成物を経口投与方法に関する説明書を伴った給餌手引書と共に含有する、好ましくはパッケージの形態の市販品も包含する。本明細書に開示した組成物の配送及び販売に適する何れかの標準的なパッケージを使用できる。パッケージは又、好ましくは哺乳類がペットの場合の、より好ましくはペットが成長中のペット、例えば子猫又は子犬である場合の、哺乳類における過体重又は肥満の治療又は予防に関する特定の書面による利益の陳述も包含できる。

利益の陳述はまた、そのような治療又は予防から得られる健康上の利益、例えば体重減少、健康な体重、健康な体脂肪、及び延長された寿命に関するものであることができる。

以下の実施例は本発明の実施形態を説明するために提示するものであり、如何なる態様においてもその範囲を限定する意図はない。

実施例１―アボカドエキスの調製
強化量のマンノヘプツロースを含有するアボカドエキスを以下の任意のプロセスに従って調製し、本発明の実施形態の組成物中に利用した。

全アボカド果実（約９００ｋｇ）を準備した。果実を分割し、核を完全に、或いは部分的に除去し、約２２５ｋｇの核を除去したアボカドの二等分体を得た。生アボカドを粉砕機に充填し、ある程度攪拌しながら、水（約３０００ｋｇ）及びＣＥＬＬＵＢＲＩＸ（販売元：Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａ／Ｓ）（約１リットル）を更に充填した。混合物を更に攪拌し、同時に約６６℃に加熱した。充填終了後、更にＣＥＬＬＵＢＲＩＸ（約１Ｌ）を添加し、全混合物を約５．５の制御ｐＨにおいて約１２時間攪拌下にＣＥＬＬＵＢＲＩＸ保持状態とした。次に温度を更に約８０℃にまで上昇させ、次に少なくとも約２時間保持した。得られた消化植物混合物を次に８０℃で濾過することにより濾液として炭水化物エキスを得た。次に炭水化物エキスを真空下８０℃で簡素化された再循環系において蒸発させることにより固形分約１０％から約２０％でｐＨ約５．５の炭水化物エキスを得た。次にエキスを、リフラクタンスウインドウドライヤーを用いて更に濃縮することにより結晶性又は粉末の物質としてエキス約１００ｋｇを得た（全アボカド果実の出発質量に基づけば約１１％の炭水化物エキスの収率であり、これは全アボカド果実の出発質量に基づけば約０．２５％から約４．５％のｍＨｅｐの収率であると分析される）。アボカド中に存在するｍＨｅｐの量は特定の植物系統及び果実の完熟状態により変動することに留意しなければならない。エキスは本発明の実施形態の組成物中に使用してよい。

実施例２―間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の分化に対するｍＨｅｐの作用
試験１−本試験は間葉系幹細胞（ＭＳＣ）（即ち脂肪幹細胞）から機能性の脂肪細胞への終末分化に対するｍＨｅｐの影響を試験するためのインビトロアッセイを記載している。ＭＳＣ（Ｃ５７ＢＬ／６）（Ｇｉｂｃｏ）を３７℃、５％ＣＯ_２下にパルミテートの存在下で脂肪細胞分化培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養することにより前脂肪細胞から機能性の脂肪細胞へのＭＳＣ分化を誘導した。ＭＳＣの対照プレートは陰性対照としてＡＤＰ非含有基礎培地（ＢＰ）中で培養した（即ち未分化ＭＳＣを反映）。

以下の試料、即ち：（ｉ）１．１６ｎＭ、１１ｍＭ及び２２ｍＭの３濃度のｍＨｅｐ；（ｉｉ）２５％強化ｍＨｅｐを０．２％添加した全果実アボカドエキス；及び（ｉｉｉ）５０μＭレスベラトロールをＡＤＰ含有ＭＳＣ培養物に添加することにより脂肪細胞分化に対するそれらの作用を評価した。終点の計測は（ｉ）蓄積脂肪の尺度としてのオイルレッド染色；（ｉｉ）脂肪細胞の目視による検査；及び（ｉｉｉ）細胞の生存性を計測するためのＡＴＰアッセイを包含する。アッセイの感度により脂肪細胞分化に対するｍＨｅｐのミリモルレベルの試験が可能である。

結果１
結果によれば、分化カクテル中へのパルミテートの添加は基礎培地を超えて脂質の蓄積を増大させる。培地中に存在するｍＨｅｐ（１１ｍＭ及び２２ｍＭ）又は全果実アボカドエキス（０．２％）を有するＭＳＣ培養物は脂質の蓄積を基礎水準近傍にまで退行させている。これらの結果は、オイルレッド染色に基づけば、ファットセルの分化及び分化した脂肪細胞が脂質を蓄積する能力を抑制することを示唆している（図２）。結果はより低いｍＨｅｐ用量（１．１６ｍＭ）、或いは全果実アボカドエキス（０．２％）の熱不活性化原料ではファットセル分化及び油脂蓄積を予防する効果が低下したことによっても裏付けられる。

試験２−本試験においては、ｍＨｅｐ投与の遅延がＭＳＣ分化に及ぼす影響を試験する。２２ｍＭのｍＨｅｐを０、４及び７日目にＭＳＣ培養物に添加し、蓄積脂肪の尺度としてのオイルレッド染色により終点計測を行った。対照をＡＤＰ非含有基礎培地（ＢＰ）中で陰性対照として培養した（即ち未分化ＭＳＣを反映）。

結果２
ｍＨｅｐの添加を分化の後に行い、脂肪細胞が脂質を蓄積している場合には、ｍＨｅｐの抑制作用は消失しているように観察された。以下に示す表は第４日及び第７日までのｍＨｅｐ（２２ｍＭ）添加の遅延に起因したＭＳＣ分化への影響を示す。結果はＭＨ非存在下の分化培地中で生育させたＭＳＣ誘導対照細胞と同様のオイルレッド染色結果を示している。一方、第０日のＭＨ添加は前述と同様の脂質蓄積に対する抑制作用をもたらした。これらの結果は、ＭＨが脂肪細胞の分化過程に直接影響することにより脂質の蓄積を予防していることを示唆している。一旦脂肪細胞が分化して脂質を蓄積している場合には、それらに対してＭＨは作用を有さないと考えられる。即ち、脂肪細胞の機能に対するＭＨの如何なる利点も、脂肪細胞分化開始前の早期ＭＨ投与に依存している。

本明細書全体を通して示された全ての最大の数的限度は、全てのより低値の数的限度が本明細書に明示的に記載されているが如く、そのような低値の数的限度を包含すると理解すべきである。本明細書全体を通して示された全ての最小の数的限度は、全てのより高値の数的限度が本明細書に明示的に記載されているが如く、そのような高値の数的限度を包含する。本明細書全体を通して示された全ての数的範囲は、そのようなより広範な数的範囲内に属する全てのより狭小な数的範囲が本明細書に全て明示的に記載されているが如く、そのようなより狭小の数的範囲を包含する。

明細書、実施例及び請求項において記載した全ての部、比及びパーセンテージは特段の記載が無い限り重量によるものであり、全ての数的限度は当業者に可能な通常の精度において用いられる。発明の詳細な説明において引用した全ての文書は、該当する部分において、参照により本明細書に組み込まれ；如何なる文書の引用も、それが本発明に関する先行技術であることの許諾として解釈してはならない。

本明細書に開示した寸法及び値は示している厳密な数的値に厳格に限定されると理解してはならない。むしろ、特段の記載が無い限り、そのような寸法の各々は示された値及びその値の近傍の機能的に等価な範囲の両方を意味することを意図している。例えば、「４０ｍｍ」と開示された寸法は「約４０ｍｍ」を意味することを意図している。

本明細書において引用した全ての文書は、如何なる相互参照又は関連の特許又は出願も含めて、明示的に除外したり特段の記載が無い限り、参照により全体が本明細書に組み込まれる。如何なる文書の引用も、それが本明細書に開示又は特許請求した如何なる発明に関して先行技術であること、又は、単独又は何れか他の参考文献との組合せにおいて、何れかのそのような発明を教示、示差又は開示していることを許諾するわけではない。更にまた、本文書における用語の何れかの意味又は定義も、参照により本明細書に組み込まれる文書における同じ用語の何れかの意味又は定義と矛盾する限り、本文書におけるその用語に割り付けられた意味又は定義が優先される。

本発明の特定の実施形態を説明し、記載してきたが、種々の他の変更及び変形が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者には自明なことであろう。従って、本発明の範囲内の全てのそのような変更及び変形は、添付の請求項に包含されることを意図している。

Claims (15)

1. 哺乳類における過体重及び肥満を治療又は予防する方法であって、該方法がマンノヘプツロース（ｍＨｅｐ）の有効量を含む組成物を哺乳類に投与するステップを含む方法。
2. 前記方法が下記特徴：
   ｉ．本明細書に開示した身体状態チャートに基づいて測定した場合に、痩身、低体重又は理想的と特徴づけられる身体状態；又は、
   ｉｉ．１から５までの尺度に基づいて１から３の身体状態スコア（ＢＣＳ）；
   を有する哺乳類における過体重及び肥満を予防するためのものである、請求項１記載の方法。
3. 前記哺乳類が下記：
   ａ）生殖能力未損傷の成長中のペット、過体重又は肥満の成長中のペット及び卵巣摘出又は去勢手術を受けた成長中のペットよりなる群から選択される成長中のペット；
   ｂ）生殖能力未損傷の成体ペット、過体重又は肥満の成体ペット及び卵巣摘出又は去勢手術を受けた成体ペットよりなる群から選択される成体ペット；又は、
   ｃ）生殖能力未損傷の老齢ペット、過体重又は肥満の老齢ペット、又は卵巣摘出又は去勢手術を受けた老齢ペットよりなる群から選択される老齢ペット；
   である、請求項１記載の方法。
4. ａ）成体ペットが生殖能力未損傷の成犬、生殖能力未損傷の成猫、卵巣摘出又は去勢手術を受けた成犬、卵巣摘出又は去勢手術を受けた成猫よりなる群から選択される；又は、
   ｂ）老齢ペットが生殖能力未損傷の老齢イヌ、生殖能力未損傷の老齢ネコ、卵巣摘出又は去勢手術を受けた老齢イヌ、及び卵巣摘出又は去勢手術を受けた老齢ネコよりなる群から選択され、
   ここで、成体ペット又は老齢ペットの総体脂肪のパーセンテージが総体重の約０．１％から約２０％、又は約０．５％から約１５％、又は約１％から約１０％である、請求項３記載の方法。
5. 過体重及び肥満に関して治療される前記哺乳類が成長中のペットであり、ここで過体重又は肥満が脂肪組織における過剰な脂肪蓄積に実質的に起因する体重増加を特徴とする、請求項３記載の方法。
6. ｍＨｅｐ有効量を含む組成物の前記哺乳類への投与が、該哺乳類における脂肪幹細胞から脂肪細胞への分化過程を抑制又は低減する、請求項１から５いずれか１項記載の方法。
7. 脂肪幹細胞から脂肪細胞への前記分化過程の抑制又は低減が脂肪細胞の低値をもたらすことにより、哺乳類の身体の脂肪貯蔵容量が未治療の哺乳類と比較して少なくとも約５％、約１０％、又は少なくとも約２０％減少する、請求項６記載の方法。
8. 前記投与がｍＨｅｐの有効量を含む組成物を前記哺乳類に供給するステップを含み、該有効量がｍＨｅｐ約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの一日当たり投与量であり、そして該組成物がペットフード、サプリメント及び液体よりなる群から選択され、ここで該サプリメント又は該液体は個別に摂取するか、該ペットフードに添加することができる、請求項６記載の方法。
9. 前記ｍＨｅｐが下記：
   ａ）天然由来のｍＨｅｐ原料；
   ｂ）合成由来のｍＨｅｐ原料；
   ｃ）微生物由来のｍＨｅｐ原料；
   ｄ）ａ）とｂ）の組合せ；
   ｅ）ａ）とｃ）の組合せ；
   ｆ）ｂ）とｃ）の組合せ；
   ｇ）ａ）、ｂ）及びｃ）の組合せ；
   から誘導される、請求項１から８いずれか１項記載の方法。
10. 前記ｍＨｅｐの天然由来原料がアボカド、アボカドエキス、アボカド粉、アボカド濃縮物、アボカドジュース、アルファルファ、アルファルファエキス、アルファルファ粉、アルファルファ濃縮物、アルファルファジュース、イチジク、イチジクエキス、イチジク粉、イチジク濃縮物、イチジクジュース、プリムラ、プリムラエキス、プリムラ粉、プリムラ濃縮物、プリムラジュース及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項９記載の方法。
11. 前記ｍＨｅｐが組成物の約０．０００１重量％から約１０重量％、組成物の約０．０１重量％から約５重量％、又は組成物の約０．１重量％から約３重量％で組成物中に存在する、請求項１記載の方法。
12. 前記組成物が下記の該組成物中脂肪含量：
    ａ）組成物の少なくとも約１０重量％；
    ｂ）組成物の少なくとも約１５重量％；
    ｃ）組成物の少なくとも約２５重量％；
    ｄ）組成物の少なくとも約３５重量％；又は、
    ｅ）組成物の少なくとも約４０重量％；
    を有する高脂肪食品である、請求項１記載の方法。
13. 哺乳類において健康な体重を促進又は維持するための方法であって、該方法が哺乳類における過剰な体脂肪を予防又は低減するためにマンノヘプツロース（ｍＨｅｐ）の有効量を含む組成物を哺乳類に投与するステップを含む方法。
14. 成長中のペットの健康な体脂肪を促進又は維持するためのマンノヘプツロース（ｍＨｅｐ）を含むペットフード組成物であって、ｍＨｅｐが組成物の約０．０００１重量％から約１０重量％、組成物の約０．０１重量％から約５重量％、又は組成物の約０．１重量％から約３重量％で該組成物中に存在するペットフード組成物。
15. 前記組成物が下記の該組成物中脂肪含量：
    ａ）組成物の少なくとも約１０重量％；
    ｂ）組成物の少なくとも約１５重量％；
    ｃ）組成物の少なくとも約２５重量％；
    ｄ）組成物の少なくとも約３５重量％；又は、
    ｅ）組成物の少なくとも約４０重量％；
    を有する高脂肪食品である、請求項１４記載の組成物。