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JP2016504378A - ベンジルアミン誘導体 - Google Patents

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JP2016504378A JP2015551223A JP2015551223A JP2016504378A JP 2016504378 A JP2016504378 A JP 2016504378A JP 2015551223 A JP2015551223 A JP 2015551223A JP 2015551223 A JP2015551223 A JP 2015551223A JP 2016504378 A JP2016504378 A JP 2016504378A
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バット，アンジェイ・ロマン
デイビー，レベッカ・ルイーズ
エドワーズ，ハンナ・ジョイ
エバンス，デイビッド・マイケル
ペテン，スティーブン・ジョン
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カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド
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Abstract

本発明は式（Ｉ）：（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ９、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは本願に記載する通りである。）の化合物、前記化合物を含有する組成物、治療（例えば血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防）における前記化合物の使用、及び前記化合物を用いた患者の治療方法を提供する。

Description

本発明はベンジルアミン誘導体、前記誘導体を含有する医薬組成物、及び前記誘導体の使用に関する。
本発明のベンジルアミン誘導体は血漿カリクレインの阻害剤であり、多数の治療用途があり、特に糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性の治療に有用である。
血漿カリクレインはキニノーゲンからキニンを生成することができるトリプシン様セリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ”，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐ４８３−４９３；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ” Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，ｐ２３４−２５０，２００９；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．，１９９２，４４，１；及びＤ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，“Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，３３，６６５−６７７参照）。これは内因系血液凝固カスケードの必須構成因子であるが、このカスケードにおけるその役割はブラジキニンの放出又は酵素分解を含まない。血漿プレカリクレインは単一の遺伝子によりコードされ、肝臓で合成される。これは不活性な血漿プレカリクレインとして肝細胞により分泌され、高分子量キニノーゲンと結合したヘテロダイマー複合体として血漿中を循環し、活性化されて活性な血漿カリクレインとなる。キニンはＧタンパク質共役受容体を介して作用する炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト（例えばブラジキニンアンタゴニスト）は多数の障害の治療に利用し得る治療剤として従来から研究されている（Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ ａｎｄ Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００４，３，８４５−８５２）。
血漿カリクレインは多数の炎症性障害において役割を果たすと考えられている。血漿カリクレインの主要な阻害剤はセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤に遺伝子欠損を示す患者は遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を発症し、顔面、手、咽喉頭、胃腸管及び生殖器に断続的な腫脹を生じる。急性エピソード中に形成される水疱は高濃度の血漿カリクレインを含んでおり、高分子量キニノーゲンを分解してブラジキニンを放出させ、血管透過性を亢進させる。高分子タンパク質血漿カリクレイン阻害剤を投与すると、血管透過性の亢進の原因となるブラジキニンの放出を防ぐことによりＨＡＥを有効に治療できることが分かっている（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ “Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｎ−ｐｕｍｐ ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８，ｐ１１８７−９９）。
進行した糖尿病黄斑浮腫患者では血漿カリクレイン−キニン系が異常に上昇している。血漿カリクレインは糖尿病ラットにおいて網膜血管機能障害の一因であることが最近発表されている（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．“Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ” Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０，ｐ１５９０−９８）。更に、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０を糖尿病ラットに投与すると、網膜血管透過性と網膜血流異常のいずれも改善された。従って、血漿カリクレイン阻害剤は糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を抑制するための治療薬として有用であると考えられる。
いずれも血漿カリクレインと関係があるとされている脳出血、腎症、心筋症及びニューロパチー等の糖尿病の他の合併症も同様に血漿カリクレイン阻害剤のターゲットであると考えられる。
合成低分子血漿カリクレイン阻害剤は例えばＧａｒｒｅｔｔら（“Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ．．．．” Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．５２，ｐ６２−７１（１９９８））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３７，ｐ６９２−７００（２００２））、Ｅｖａｎｓ（“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅら（“Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２，ｐ１１５−１１６（１９９６））、Ｓｚｅｌｋｅら（“Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら（“Ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ” ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら（“Ｓｉｘ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ＷＯ２００５／１２３６８０）、Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ ２７，ｐ１９２９−３４（１９９４））、Ｋｅｔｔｎｅｒら（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，ｐ１０７９−１０９０（１９９３））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６，ｐ２０３４−２０３６（２００６））、Ｏｋａｄａら（“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ” Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８，ｐ１９６４−７２（２０００））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（“Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ” ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇら（“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２，ｐ５４５−５５３（２００６））、Ｓｉｎｈａら（“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” ＷＯ０８／０１６８８３）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら（“Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ＷＯ２０１１／１１８６７２）、及びＫｏｌｔｅら（“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），１６２（７），１６３９−１６４９）により従来記載されている。また、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（“Ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ＷＯ２０１２／００４６７８）はヒトプラスミン及び血漿カリクレインの阻害剤である環化ペプチドアナログについて記載している。
現在までのところ、低分子合成血漿カリクレイン阻害剤は医療用として承認されている。公知文献に記載されている分子はＫＬＫ１、トロンビン及び他のセリンプロテアーゼ等の類縁酵素に対する選択性の不良や経口利用性の不良等の欠点がある。エカランチドについて報告されているように、高分子タンパク質血漿カリクレイン阻害剤にはアナフィラキシー反応の危険がある。従って、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、経口利用可能な化合物が依然として必要とされている。更に、公知文献における大多数の分子は高極性でイオン性のグアニジン又はアミジン官能基をもつ。このような官能基は消化管透過性に限界があり、従って、経口利用性に限界があることがよく知られている。例えば、Ｔａｍｉｅ Ｊ．Ｃｈｉｌｃｏｔｅ ａｎｄ Ｓｕｋａｎｔｏ Ｓｉｎｈａ（“ＡＳＰ−６３４：Ａｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍａｃｕｌａｒ Ｅｄｅｍａ”，ＡＲＶＯ ２０１２ Ｍａｙ ６ｔｈ−Ｍａｙ ９ｔｈ，２０１２，Ｆｏｒｔ Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ，Ｆｌｏｒｉｄａ，Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ２２４０）によると、ベンズアミジンであるＡＳＰ−４４０は経口利用性に劣ることが報告されている。更に、ＡＳＰ−６３４等のプロドラッグを創薬することにより吸収を改善できることも報告されている。一方、プロドラッグには、例えば化学的安定性の不良や、不活性担体又は予想外の代謝産物による潜在的毒性等のいくつかの欠点があることもよく知られている。
グアニジン又はアミジン官能基をもたない血漿カリクレイン阻害剤についてはごく少数の報告しかない。例えば、ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．はベンジルアミン誘導体であるＢＣＸ４１６１の発見を報告している（ｈｔｔｐ：／／ｆｉｌｅｓ．ｓｈａｒｅｈｏｌｄｅｒ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ＢＣＲＸ／０ｘ０ｘ４０３０７６／９７ａ１８ｄ６ｅ−１６２１−４ｆｃ６−８ｆ５ｆ−ｄ０８２８ｂｄｄａｂ４ｆ／Ｄｒ．＿Ｙａｒｌａｇａｄｄａ＿Ｓ．＿Ｂａｂｕ＿Ｐｈ．Ｄ．＿Ｄｒｕｇ＿Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｐｄｆ）。その２０１２年第２四半期Ｆｉｎａｎｃｉａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ＆ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｕｐｄａｔｅには、ラットにおけるその経口暴露に関するデータが報告されている。ラットモデルにおける経口効力が報告されているが、１００ｍｇ／ｋｇという比較的高用量である。別の例としては、Ｂｒａｎｄｌら（“Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ” ＷＯ２０１２／０１７０２０）がアミノピリジン官能基をもつ化合物について記載している。３０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇという比較的高用量でラットモデルにおける経口効力が立証されているが、薬物動態プロファイルについては報告されていない。従って、このような化合物に十分な経口利用性又は臨床応用効果があるか否かはまだ分かっていない。
国際公開第０３／０７６４５８号 国際公開第９２／０４３７１号 国際公開第９５／０７９２１号 国際公開第９４／２９３３５号 国際公開第２００５／１２３６８０号 米国特許第５，１８７，１５７号明細書 国際公開第２００８／０４９５９５号 国際公開第２００８／０１６８８３号 国際公開第２０１１／１１８６７２号 国際公開第２０１２／００４６７８号 国際公開第２０１２／０１７０２０号
Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａ ｅｔ ａｌ．，"Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ"，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐ４８３−４９３ Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔ ｅｔ ａｌ．，"Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ" Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，ｐ２３４−２５０，２００９ Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．，１９９２，４４，１ Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，"Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ"，Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，３３，６６５−６７７ Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ ａｎｄ Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００４，３，８４５−８５２ Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ "Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｎ−ｐｕｍｐ ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ" Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８，ｐ１１８７−９９ Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．"Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ" Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０，ｐ１５９０−９８ Ｇａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．"Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ．．．．" Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．５２，ｐ６２−７１（１９９８） Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．"Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ" Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３７，ｐ６９２−７００（２００２） Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２，ｐ１１５−１１６（１９９６） Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ ２７，ｐ１９２９−３４（１９９４） Ｎ．Ｔｅｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，ｐ１０７９−１０９０（１９９３） Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．"Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ" Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６，ｐ２０３４−２０３６（２００６） Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ" Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８，ｐ１９６４−７２（２０００） Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ" Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２，ｐ５４５−５５３（２００６） Ｋｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ．"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ"，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），１６２（７），１６３９−１６４９ Ｔａｍｉｅ Ｊ．Ｃｈｉｌｃｏｔｅ ａｎｄ Ｓｕｋａｎｔｏ Ｓｉｎｈａ，"ＡＳＰ−６３４：Ａｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍａｃｕｌａｒ Ｅｄｅｍａ"，ＡＲＶＯ ２０１２ Ｍａｙ ６ｔｈ−Ｍａｙ ９ｔｈ，２０１２，Ｆｏｒｔ Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ，Ｆｌｏｒｉｄａ，Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ２２４０ ｈｔｔｐ：／／ｆｉｌｅｓ．ｓｈａｒｅｈｏｌｄｅｒ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ＢＣＲＸ／０ｘ０ｘ４０３０７６／９７ａ１８ｄ６ｅ−１６２１−４ｆｃ６−８ｆ５ｆ−ｄ０８２８ｂｄｄａｂ４ｆ／Ｄｒ．＿Ｙａｒｌａｇａｄｄａ＿Ｓ．＿Ｂａｂｕ＿Ｐｈ．Ｄ．＿Ｄｒｕｇ＿Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｐｄｆ ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．２０１２年第２四半期Ｆｉｎａｎｃｉａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ＆ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｕｐｄａｔｅ
従って、広範な障害を治療するため、特に糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を抑制するために有用な新規血漿カリクレイン阻害剤を開発することが依然として必要とされている。薬物動態プロファイルが良好であり、特に経口送達用薬剤として適切なものが好ましい化合物となろう。
本発明は血漿カリクレインの阻害剤である一連のベンジルアミン誘導体に関する。これらの化合物は血漿カリクレインに対して良好な選択性を示し、視力低下、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び術後出血の治療に潜在的に有用である。本発明は更に前記阻害剤の医薬組成物、治療剤としての前記組成物の使用、及びこれらの組成物を用いた治療方法に関する。
１態様において、本発明は式Ｉ
Figure 2016504378
 の化合物と、その互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供し、
上記式中、
ＶはＶを含む芳香環がフェニル又はピリジンとなるようにＣ及びＮから選択され；
Ｒ２はＶがＮであるときには不在であるか又は、存在する場合には、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択され；
Ｒ１及びＲ３は独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が５員芳香族複素環となるように独立してＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して不在であるか又は独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択され；
Ｐは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＨ２であり；
Ｒ８及びＲ９は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよく；
ＡはＮ結合モルホリン、アリール、ヘテロアリールから選択され、
アルキルは炭素原子数１０まで（Ｃ１−Ｃ１０）の直鎖飽和炭化水素又は炭素原子数３〜１０（Ｃ３−Ｃ１０）の分岐鎖飽和炭化水素であり、アルキルは場合により独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｈ（ＣＨ２）１−３ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）１−３−、フルオロ及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは炭素原子数３〜７の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基で置換されていてもよく；
環状エーテルは環員炭素の１個を酸素原子で置き換えた炭素原子数４〜７の単環式飽和炭化水素であり；
アルコキシは炭素原子数１〜６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ結合炭化水素又は炭素原子数３〜６（Ｃ３−Ｃ６）の分岐鎖Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシは場合により独立してアリール、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、フルオロ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−モルホリニル、−ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
アリールｂはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールｂは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールｂは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になり、１又は２個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよい４員、５員、６員又は７員複素環を形成し；
Ｒ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になり、１又は２個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよく、場合によりオキソ置換されていてもよい４員、５員、６員又は７員複素環を形成し；
但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が不在であるか又はＨであるとき、
Ｒ１０とＲ１１は一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成する；
あるいは
Ａはアリールであり、アリールは独立してＯＨ、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び−（ＣＨ２）３−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルであり；
アリールｂはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている；
Ａはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
ヘテロアリールｂは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
別の態様において、本発明は本願に記載する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更に別の態様において、本発明は本願に記載する式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を提供する。
当然のことながら、本発明の所定の化合物は溶媒和物（例えば水和物）及び非溶媒和物として存在し得る。当然のことながら、本発明はこのような全ての溶媒和物を包含する。
１態様において、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2016504378
 （式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記と同義であり、
但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つは存在していなければならず、独立してアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択される。）の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
１態様において、本発明は、
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３又はＣＨ３であり；
ＶがＣであるならばＲ２はＨ又はＦであり、あるいはＶがＮであるならばＲ２は不在であり；
Ｒ３がＨ又はＣＨ３である
式（Ｉ）の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明は、
ＷがＣであり；
ＸがＮであり；
ＹがＣであり；
ＺがＣであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６及びＲ７がＣＨ３であり；
Ｒ８及びＲ９がＨであり；
Ｒ１０及びＲ１１が同時にＨであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成する
式（Ｉ）の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明は、
ＷがＣであり；
ＸがＮであり；
ＹがＣであり；
ＺがＣであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６及びＲ７がＣＨ３であり；
Ｒ８及びＲ９が同時にＨであり；
Ｒ１０及びＲ１１が同時にＨであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ａが
Figure 2016504378
 から選択される
式（Ｉ）の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３又はＣＨ３であり；
ＶがＣであるならばＲ２はＨ又はＦであり、あるいはＶがＮであるならばＲ２は不在であり；
Ｒ３がＨ又はＣＨ３であり；
ＷがＣであり；
ＸがＮであり；
ＹがＣであり；
ＺがＣであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６及びＲ７がＣＨ３であり；
Ｒ８及びＲ９が同時にＨであり；
Ｒ１０及びＲ１１が同時にＨであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ａが
Figure 2016504378
 から選択される
式（Ｉ）の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明は、
ＶがＣであり；
Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ２がＨ又はＦであり；
Ｒ３がＨ又はＣＨ３であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が５員芳香族複素環となるように独立してＣ及びＮから選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立して不在であるか又は独立してＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９が同時にＨであり；
Ｒ１０とＲ１１が一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ａが
Figure 2016504378
 から選択される
式（Ｉ）の化合物のサブセットを含む。
別の態様において、本発明は、
ＶがＣであり；
Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ又はＣＨ３であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が５員芳香族複素環となるように独立してＣ及びＮから選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立して不在であるか又は独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択され；
Ｒ８及びＲ９が同時にＨであり；
Ｒ１０及びＲ１１が同時にＨであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ａが
Figure 2016504378
 から選択される
式（Ｉ）の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明は、Ａが
Figure 2016504378
 から選択される式（Ｉ）の化合物のサブセットを含む。
１態様において、本発明は、
式（ＩＩ）：
Figure 2016504378
 の化合物と、その互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含み、
上記式中、
Ｕ及びＶはＵ及びＶを含む芳香環がフェニル、ピリジン又はピラジンとなるように独立してＣ及びＮから選択され；
ＵがＮであるとき、Ｒ１は不在であり；
ＶがＮであるとき、Ｒ２は不在であり；
あるいは、存在する場合には、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択され；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む５員環が芳香族複素環となるように独立してＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して不在であるか又は独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択され；
あるいは、場合により、Ｙ及び／又はＺがＣであるとき、Ｒ５とＲ６は一緒になり、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個の原子を含み、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む５員複素芳香環と縮合した芳香環を形成してもよく、得られる芳香族縮合二環系は場合によりアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく；
Ｐ及びＱは独立してＨ又は−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＨ２であり；
Ｒ８及びＲ９は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよく；
Ｌは共有結合、−（ＣＨ２）１−１０−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−１０−、−（ＣＨ２）１−１０−Ｏ−（ＣＨ２）１−１０−、−（ＣＨ２）１−１０−ＮＨ−（ＣＨ２）１−１０−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１−１０−、−ＣＯ−及び−ＳＯ２−から選択されるリンカーであり；
ＡはＮ結合モルホリン、アリール及びヘテロアリールから選択され；
アルキルは炭素原子数１０まで（Ｃ１−Ｃ１０）の直鎖飽和炭化水素又は炭素原子数３〜１０（Ｃ３−Ｃ１０）の分岐鎖飽和炭化水素であり、アルキルは場合により独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｈ（ＣＨ２）１−３ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）１−３−、フルオロ及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは炭素原子数３〜７の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基で置換されていてもよく；
環状エーテルは環員炭素の１個を酸素原子で置き換えた炭素原子数４〜７の単環式飽和炭化水素であり；
アルコキシは炭素原子数１〜６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ結合炭化水素又は炭素原子数３〜６（Ｃ３−Ｃ６）の分岐鎖Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシは場合により独立してアリール、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、フルオロ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−モルホリニル、−ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＲ１４Ｒ１５、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
アリールｂはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールｂは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールｂは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になり、１又は２個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよく、場合によりオキソ置換されていてもよい４員、５員、６員又は７員複素環を形成し；
但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が不在であるか又はＨであるとき、
Ｒ１０とＲ１１は一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成する；
あるいは
Ａはアリールであり、アリールは独立してＯＨ、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び−（ＣＨ２）３−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルであり；
アリールｂはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている；
あるいは
Ａはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
ヘテロアリールｂは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
本発明は更に以下の態様とその組合せも含む。
ＶはＶを含む芳香環がフェニル又はピリジンとなるようにＣ及びＮから選択される。
１実施形態において、ＶはＶを含む芳香環がピリジンとなるようにＮである。
１実施形態において、ＶはＶを含む芳香環がフェニルとなるようにＣである。
好ましい１実施形態において、ＵはＣである。
ＶがＮであるとき、Ｒ２は不在である。
Ｒ１及び存在する場合のＲ２は独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択される。
１実施形態において、Ｒ１及び存在する場合のＲ２は独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ及びＣＦ３から選択される。
１実施形態において、Ｒ１及び存在する場合のＲ２は独立してＨ、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ及びＣＦ３から選択される。
１実施形態において、Ｒ１はＨ、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ及びＣＦ３から選択される。
１実施形態において、Ｒ１はアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択される。
好ましい１実施形態において、Ｒ１はＨ及びメチルから選択される。
より好ましい１実施形態において、Ｒ１はＨである。
１実施形態において、存在する場合のＲ２はＨ、メチル、メトキシ及びＦから選択される。
好ましい１実施形態において、存在する場合のＲ２はＨである。
Ｒ３はＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択される。
１実施形態において、Ｒ３はＨ及びアルキルから選択される。
好ましい１実施形態において、Ｒ３はＨ及びメチルから選択される。
より好ましい１実施形態において、Ｒ３はＨである。
１実施形態において、Ｒ２が存在するとき、Ｒ１はＨ、メチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ及びＣＦ３から選択され、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ及びメチルから選択される。
１実施形態において、Ｒ２は存在し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨである。
１実施形態において、Ｒ１及びＲ３はメチルである。
１実施形態において、Ｒ２が存在するとき、Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ２はＨである。
好ましい１実施形態において、Ｒ１はメチルである。
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が５員芳香族複素環となるように独立してＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。
１実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が５員芳香族複素環となるように独立してＣ及びＮから選択される。
１実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環がピロール、ピラゾール、イミダゾール、１、２、３−トリアゾール及び１、２、４−トリアゾールから選択されるように独立してＣ及びＮから選択される。
好ましい１実施形態において、ＸはＮである。
１実施形態において、ＷはＣであり、Ｘ及びＹはＮであり、ＺはＣ又はＮである。
１実施形態において、Ｘ及びＹはＮであり、Ｗ及びＺはＣである。
１実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺはＮであり、ＷはＣである。
より好ましい１実施形態において、ＸはＮであり、Ｗ、Ｙ及びＺはＣである。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して不在であるか又は独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択される。
１実施形態において、Ｒ５は不在であるか又はＨ、アルキル、ＣＦ３及びアリールから選択される。
１実施形態において、Ｒ５は不在であるか又はＨ、メチル、ＣＦ３及びフェニルから選択される。
好ましい１実施形態において、Ｒ５はＨである。
１実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して不在であるか又は独立してＨ、アルキル、アリール及びＣＦ３から選択される。
１実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して不在であるか又は独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニル及びＣＦ３から選択される。
好ましい１実施形態において、Ｒ６及びＲ７はメチルである。
１実施形態において、Ｘ及びＹはＮであり、Ｗ及びＺはＣであり、Ｒ５及びＲ７はＨである。
１実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺはＮであり、ＷはＣであり、Ｒ７はＨである。
好ましい１実施形態において、ＸはＮであり、Ｗ、Ｙ及びＺはＣであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６及びＲ７はメチルである。
Ｒ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になり、１又は２個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよく、場合によりオキソ置換されていてもよい４員、５員、６員又は７員複素環を形成する。
好ましい１実施形態において、Ｐは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＨ２であり、ＱはＨである。
Ｒ８及びＲ９は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい。
１実施形態において、Ｒ８及びＲ９はＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。
１実施形態において、Ｒ８及びＲ９は独立してＨ及びメチルから選択され、あるいは一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。
好ましい１実施形態において、Ｒ８及びＲ９はＨである。
Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよい。
１実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。
１実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ及びメチルから選択され、あるいは一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。
好ましい１実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１はＨである。
好ましい１実施形態において、Ｌはメチレンである。
ＡはＮ結合モルホリン、アリール及びヘテロアリールから選択される。
１実施形態において、Ａはアリール及びヘテロアリールから選択される。
１実施形態において、Ａは
Figure 2016504378
Figure 2016504378
から選択される。
１実施形態において、Ａは
Figure 2016504378
 から選択される。
１実施形態において、Ａは
Figure 2016504378
 から選択される。
１態様において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は不在であるか又はＨであり、Ａは
Figure 2016504378
 から選択される。
好ましい１態様において、Ａは
Figure 2016504378
 である。
１態様において、本発明は、
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（６−フェニルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−チオフェン−３−イルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６−アミノメチルピリジン−３−イルメチル）アミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−フルオロベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−クロロベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−トリフルオロメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メトキシベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
５−メチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロ−２−メチルベンジルアミド；
３−メチル−１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
５−メチル−１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−（２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド
から選択される化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。
治療用途
上記のように、本発明の化合物は強力且つ選択的な血漿カリクレイン阻害剤である。このため、これらの化合物は血漿カリクレインの過活性を原因因子とする病態の治療に有用である。
従って、本発明は医薬用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は更に血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は更に血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は更に血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法として、前記治療を必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含む方法を提供する。
１態様において、血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態は、視力低下、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び術後出血を含めた血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態から選択される。
好ましい１態様において、血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態は糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である。
併用療法
本発明の化合物は他の治療剤と併用投与してもよい。適切な併用療法としては、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インテグリンα５β１を阻害する薬剤、ステロイド類、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤及び他の炎症阻害剤から選択される１種以上の薬剤と式（Ｉ）の化合物の併用が挙げられる。本発明の化合物と併用することができる治療剤の具体例としては、ＥＰ２２８１８８５Ａ及びＳ．Ｐａｔｅｌ著Ｒｅｔｉｎａ，２００９ Ｊｕｎ；２９（６ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４５−８に開示されているものが挙げられる。
併用療法を採用する場合には、本発明の化合物と前記併用剤を同一又は別々の医薬組成物に配合することができ、別々、逐次又は同時に投与することができる。
別の態様では、本発明の化合物を網膜のレーザー治療と併用して投与してもよい。糖尿病黄斑浮腫の治療には、レーザー治療とＶＥＧＦ阻害剤の硝子体内注射の併用が知られている（Ｅｌｍａｎ Ｍ，Ａｉｅｌｌｏ Ｌ，Ｂｅｃｋ Ｒ，ｅｔ ａｌ．“Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｏｒ ｄｅｆｅｒｒｅｄ ｌａｓｅｒ ｏｒ ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｌａｓｅｒ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ”．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２７ Ａｐｒｉｌ ２０１０）。
定義
「アルキル」なる用語は飽和炭化水素残基を意味し、各々場合により上記のように置換された以下の基を含む。
−炭素原子数１０まで（Ｃ１−Ｃ１０）、又は炭素原子数６まで（Ｃ１−Ｃ６）、又は炭素原子数４まで（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。このようなアルキル基の例としては、限定されないが、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピル及びＣ４−ｎ−ブチルが挙げられる。
−炭素原子数３〜１０（Ｃ３−Ｃ１０）、又は炭素原子数７まで（Ｃ３−Ｃ７）、又は炭素原子数４まで（Ｃ３−Ｃ４）の分岐鎖基。このようなアルキル基の例としては、限定されないが、Ｃ３−イソプロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチル及びＣ５−ネオペンチルが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語はＯ結合炭化水素残基を意味し、各々場合により上記のように置換された以下の基を含む。
−炭素原子数１〜６（Ｃ１−Ｃ６）又は炭素原子数１〜４（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。このようなアルコキシ基の例としては、限定されないが、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシ及びＣ４−ｎ−ブトキシが挙げられる。
−炭素原子数３〜６（Ｃ３−Ｃ６）又は炭素原子数３〜４（Ｃ３−Ｃ４）の分岐鎖基。このようなアルコキシ基の例としては、限定されないが、Ｃ３−イソプロポキシと、Ｃ４−ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
特に指定しない限り、ハロはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩから選択される。
シクロアルキルは上記の通りである。シクロアルキルは上記置換基から選択される置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は炭素原子数３〜７、又は炭素原子数３〜６、又は炭素原子数３〜５、又は炭素原子数３〜４とすることができる。適切な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
アリールは上記の通りである。通常では、アリールは場合により１、２又は３個の置換基で置換されている。場合により存在する置換基は上記置換基から選択される。適切なアリール基の例としては、（各々場合により上記のように置換された）フェニルとナフチルが挙げられる。アリールはフェニル、（上記のように置換された）置換フェニル及びナフチルから選択されることが好ましい。
ヘテロアリールは上記の通りである。適切なヘテロアリール基の例としては、（場合により上記のように置換された）チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリールはピリジル、ベンゾチアゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、チアゾール、置換チアゾール、チオフェニル、フリル、ピラジン、ピラゾール、置換ピラゾール、キノロン及び置換キノロンから選択されることが好ましく、置換基は上記の通りである。
例えば「Ｎ結合モルホリン」における「Ｎ結合」なる用語はモルホリニル基が環員窒素原子を介して分子の残余と結合していることを意味する。
例えば「Ｏ結合炭化水素残基」における「Ｏ結合」なる用語は炭化水素残基が酸素原子を介して分子の残余と結合していることを意味する。
−ＣＯＯＲ１２等の基において、「−」は置換基と分子の残余との結合点を示す。
「医薬的に許容可能な塩」とは生理学的又は毒物学的に許容できる塩を意味し、適宜、医薬的に許容可能な塩基付加塩と医薬的に許容可能な酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１以上の酸性基（例えばカルボキシ基）を含む場合には、形成することができる医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩、又はジエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールアミンもしくはアミノ酸（例えばリジン）等の有機アミンとの塩等が挙げられ、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基等の塩基性基を含む場合には、形成することができる医薬的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、蓚酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、樟脳酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩等が挙げられる。
例えばヘミ硫酸塩やヘミカルシウム塩等の酸及び塩基のヘミ塩を形成することもできる。
適切な塩の詳細については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ著“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
「プロドラッグ」とは、代謝反応（例えば加水分解、還元又は酸化）により生体内で本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグを形成するのに適した基はＴｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄ．ｐｐ５６１−５８５（２００３）及びＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９に記載されている。
本発明の化合物は非溶媒和物と溶媒和物のいずれでも存在することができる。「溶媒和物」なる用語は本願では本発明の化合物と化学量論的量の１種以上の医薬的に許容可能な溶媒分子（例えばエタノール）を含む分子複合体の意味で使用する。溶媒が水の場合には、「水和物」なる用語を採用する。
限定されないが、シス体とトランス体、Ｅ体とＺ体、Ｒ体、Ｓ体及びメソ体、ケト体とエノール体を含めて１種以上の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体として本発明の化合物が存在する場合には、特に指定しない限り、特定の化合物に関する記載はそのラセミ混合物及び他の混合物を含めたこのような全異性体を含む。必要に応じて、このような異性体は公知方法（例えばクロマトグラフィー技術や再結晶技術）の適用又は応用によりその混合物から分離することができる。必要に応じて、このような異性体は公知方法（例えば不斉合成）の適用又は応用により製造することができる。
本発明の関連で本願において「治療」に関する言及は治癒処置、緩和処置及び予防処置に関する言及を含む。
一般方法
提案される適応症の治療に最適な剤形と投与経路を選択するためには、式（Ｉ）の化合物を（ｐＨに対する）溶解度及び溶液安定性、透過性等のそのバイオ医薬品特性について評価する必要がある。前記化合物は単独で投与してもよいし、本発明の１種以上の他の化合物と併用投与してもよいし、１種以上の他の薬剤と併用投与してもよい（又はその任意組合せとして投与してもよい）。一般に、前記化合物は１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」なる用語は本願では、製剤に機能的（即ち薬剤放出速度制御）及び／又は非機能的（即ち加工助剤又は希釈剤）特性を付与し得る本発明の化合物以外の任意の成分の意味で使用する。賦形剤の選択は特定の投与方法、溶解度と安定性に及ぼす賦形剤の影響、及び剤形の種類等の因子により大きく異なる。
医薬用の本発明の化合物は錠剤、カプセル剤又は溶液剤等の固形又は液状で投与することができる。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物とその製造方法は当業者に容易に理解されよう。このような組成物とその製造方法は例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）を参酌できる。
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性等の病態の治療用として、本発明の化合物は患者の眼球領域に注射するのに適した形態、特に硝子体内注射に適した形態で投与することができる。このような用途に適した製剤は本発明の化合物を適切な水性溶媒に溶解した滅菌溶液の形態をとると考えられる。前記組成物を主治医の監督下に患者に投与すればよい。
本発明の化合物は血流中、皮下組織内、筋肉内、又は内臓内に直接投与してもよい。適切な非経口投与手段としては、静脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内及び皮下が挙げられる。適切な非経口投与器具としては、有針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び輸液技術が挙げられる。
非経口製剤は通常では水性又は油性溶液である。溶液が水性の場合には、糖類（限定されないが、例えばブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等）、塩類、糖質類等の賦形剤と緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）を使用するが、用途によっては、滅菌非水性溶液として製剤化したり、滅菌パイロジェンフリー水等の適切な溶媒と共に使用する乾燥形態として製剤化したりしたほうが適切な場合もある。
非経口製剤はポリエステル（即ちポリ乳酸、ポリラクチド−グリコリド共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸）、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物等の分解性ポリマーから形成されるインプラントでもよい。これらの製剤は外科的切開により皮下組織内、筋肉組織内に投与してもよいし、特定臓器内に直接投与してもよい。
例えば凍結乾燥により無菌条件下で非経口製剤を製造するには、当業者に周知の標準製薬技術を使用して容易に実施することができる。
非経口溶液の製造に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は補助溶媒及び／又は溶解度増加剤（例えば界面活性剤、ミセル構造及びシクロデキストリン）の配合等の適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。
１実施形態では、本発明の化合物を経口投与することができる。経口投与は飲み込みにより化合物を胃腸管に流入させてもよいし、及び／又は口腔、経舌もしくは舌下投与により化合物を口から血流中に直接流入させてもよい。
経口投与に適した製剤としては、固形プラグ剤、固形微粒剤、半固形及び液状製剤（多相又は分散系を含む）（例えば錠剤）；マルチ粒子、ナノ粒子、液剤、乳剤又は散剤を収容したソフト又はハードカプセル剤；ロゼンジ剤（液充填型を含む）；チュアブル剤；ゲル剤；急速分散剤形；フィルム剤；オブュール剤；スプレー剤；並びに口腔／粘膜付着性パッチ剤が挙げられる。
経口投与に適した製剤は本発明の化合物を即放性又は徐放性送達するようにデザインしてもよく、前記化合物の治療効力を最適化するように放出プロファイルを遅延、パルス化、制御、持続、遅延と持続又は変更することができる。化合物を持続速度で送達するための手段は当分野で公知であり、その放出を制御するために前記化合物と製剤化することが可能な徐放性ポリマーが挙げられる。
速度持続性ポリマーの例としては、拡散又は拡散とポリマーエロージョンの組合せにより前記化合物を放出させるために使用することができる分解性及び非分解性ポリマーが挙げられる。速度持続性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコールが挙げられる。
液状（多相及び分散系を含む）製剤としては、乳剤、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）ソフト又はハードカプセル剤の充填剤の形態をとることができ、通常では担体（例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適切な油類）と、１種以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液状製剤は例えばサシェ剤から固形製剤の再構成により調製してもよい。
本発明の化合物はＬｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，２００１，１１（６），９８１−９８６に記載されているもの等の急速溶解急速崩壊性剤形で使用してもよい。
錠剤の製剤化はＨ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ著Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８０）に記載されている。
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の１日総投与量は当然のことながら投与方法によって異なるが、通常では０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、又は０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、又は１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
前記総投与量を一度に投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよく、医師の裁量で本願に記載する通常の範囲外でもよい。これらの投与量は体重約６０ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト対象を基準とする。体重がこの範囲外の対象（例えば小児や高齢者）の投与量は医師が容易に決定することができよう。
合成方法
本発明の化合物は適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、後述する特定の実施例により更に具体的に説明する。更に、本願に記載する手順を利用することにより、当業者は特許請求の範囲に記載する本発明の範囲に該当する他の化合物も容易に製造することができる。なお、実施例で具体的に説明する化合物が本発明とみなされる唯一の属を構成すると解釈すべきではない。実施例は更に本発明の化合物の製造の詳細についても具体的に説明する。これらの化合物を製造するために以下の製造手順の条件及び方法の公知変形も使用できることは当業者に容易に理解されよう。
本発明の化合物は上記塩等のその医薬的に許容可能な塩として単離してもよい。
本発明の化合物の形成に至る反応に反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ）が不必要に関与しないようにするために、前記化合物の製造で使用される中間体においてこのような官能基を保護することが必要な場合がある。例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６に記載されているもの等の通常の保護基を使用すればよい。例えば、本願で使用するのに適した一般的なアミノ保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、ジクロロメタン等の有機溶媒中でトリフルオロ酢酸や塩化水素等の酸で処理することにより容易に除去される。あるいは、アミノ保護基は水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化により除去可能なベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基でもよいし、ジエチルアミンやピペリジン等の第２級有機アミンの有機溶媒溶液により除去可能な９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基でもよい。カルボキシル基は通常ではメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチル等のエステルとして保護され、いずれも水酸化リチウムや水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解により除去することができる。ベンジル保護基は水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化により除去することもでき、ｔｅｒｔ−ブチル基はトリフルオロ酢酸により除去することもできる。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は酢酸中で亜鉛により除去される。本願で使用するのに適した一般的なヒドロキシ保護基はメチルエーテルであり、脱保護条件は４８％ＨＢｒ水溶液中で１〜２４時間還流するか又はジクロロメタン中でボラントリブロミドの存在下に１〜２４時間撹拌する。あるいは、ヒドロキシ基をベンジルエーテルとして保護する場合には、脱保護条件は水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化を含む。
一般式Ｉの化合物は従来の合成法を使用して製造することができ、限定されないが、例えばスキーム１に概要を示す経路を使用して製造することができる。典型的な第１工程では、有機塩基の存在下でヒドロキシベンゾトリアゾールとカルボジイミド（例えば水溶性カルボジイミド）を用いる等の標準カップリング条件を使用してアミン２を酸１とカップリングする。他の標準カップリング法としては、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基の共存下で酸をアミンと反応させる。あるいは、有機塩基の存在下で酸塩化物を介してアミド形成を行うことができる。このような酸塩化物は文献から周知の方法、例えば酸と塩化オキサリル又は塩化チオニルの反応により形成することができる。
次にスキーム１に例示する経路は第３工程に進み、ニトリルの還元を行う。化合物３から化合物５への還元はメタノール等の適切な溶媒中で室温にて塩化コバルト又は塩化ニッケル等の適切な遷移金属の存在下に適切な水素化ホウ素塩で還元することにより１段階で実施し、あるいはメタノール等の適切な溶媒中で炭素担持パラジウム等の適切な触媒と塩酸等の酸の共存下に水素化によりニトリルを直接還元することにより１段階で実施し、アミン５を得ることができる。例示するスキームでは、（例えばＳ．Ｃａｄｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，３５１３に記載されているような方法を使用して）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護されたアミン４を単離後、従来記載されている標準手段により脱保護し、アミン５を得ることができる。
Figure 2016504378
あるいは、一般式Ｉの化合物はスキーム２に例示する経路を使用して製造することもできる。上記のような適切なカップリング法を使用して酸１をアミン６とカップリングし、第２のアミノ基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等の標準保護基でアミノ保護された化合物７を得ることができる。典型的な第２工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物５を得る。
Figure 2016504378
あるいは、一般式Ｉの化合物はスキーム３に概要を示す経路を使用して製造することもできる。上記のような適切なカップリング法を使用して酸８をアミン６とカップリングし、第２のアミノ基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等の標準保護基でアミノ保護された化合物９を得ることができる。典型的な第２工程では、複素環の窒素を化合物１０でアルキル化し、化合物１１を得る。アルキル化は炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下で実施することができ、その場合には脱離基はハロゲン化物又はスルホナートである。あるいは、トリフェニルホスフィンの存在下に光延条件下でアルコールを使用してアルキル化を実施してもよい。第３工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物１２を得る。
Figure 2016504378
あるいは、一般式Ｉの化合物はスキーム４に概要を示す経路を使用して製造することもできる。ピロール１７は２段階で形成することができ、先ず炭酸カリウム等の塩基の存在下にケト酢酸アルキル１３のナトリウム塩をクロロケトン１４と反応させて化合物１５を得、典型的な第２工程では、限定されないが、スルホン酸誘導体（例えばｐ−トルエンスルホン酸）等の酸の存在下にアミン１６と反応させて化合物１７を得、続いて典型的な第３工程では、上記のような標準方法を使用して対応する酸１８に加水分解する。典型的な第４工程では、上記のような適切なカップリング法を使用して酸１８をアミン６とカップリングし、第２のアミノ基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等の標準保護基でアミノ保護された化合物１９を得ることができる。典型的な最終工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物２０を得る。
Figure 2016504378
あるいは、一般式Ｉの化合物はスキーム５に概要を示す経路を使用して製造することもできる。トリアゾール２２は銅塩等の触媒とアスコルビン酸誘導体を利用してアジドアルキンヒュスゲン環化付加条件下でプロピオール酸アルキルをアジド２１と反応させることにより形成することができる。典型的な第２工程では、上記のような標準方法を使用してエステルを対応する酸２３に加水分解する。典型的な第３工程では、上記のような適切なカップリング法を使用して酸２３をアミン６とカップリングし、第２のアミノ基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等の標準保護基でアミノ保護された化合物２４を得ることができる。典型的な最終工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物２５を得る。
Figure 2016504378
あるいは、一般式Ｉの化合物はスキーム６に概要を示す経路を使用して製造することもできる。イミダゾール２６はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の有機塩基の存在下でアクリレート誘導体２６をアミン１６と反応させることにより形成することができる。典型的な第２工程では、上記のような標準方法を使用してエステルを対応する酸２８に加水分解する。典型的な第３工程では、上記のような適切なカップリング法を使用して酸２８をアミン６とカップリングし、第２のアミノ基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等の標準保護基でアミノ保護された化合物２９を得ることができる。典型的な最終工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物３０を得る。
Figure 2016504378
あるいは、一般式Ｉの化合物はスキーム７に概要を示す経路を使用して製造することもできる。典型的な第１工程では、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の有機塩基の存在下で化合物９を塩化スルホニル３１と反応させることにより複素環の窒素を誘導体化し、化合物３２を得る。典型的な最終工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物３３を得る。
Figure 2016504378
以下、非限定的な実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例では以下の略語と定義を使用する。
Figure 2016504378
特に指定しない限り、全ての反応は窒素雰囲気下で実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは室温にてＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）分光計で重水素化溶媒を基準にして記録した。
分子イオンはＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄｒｏｄ ＲＰ−１８ｅカラム（５０×４．６ｍｍ）を使用して流速１．５ｍＬ／分にて１１分間で１０％→９０％ ０．１％ ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮ→０．１％ ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏの直線グラジエントを用いてＬＣＭＳを実施することにより取得した。データはＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳＱエレクトロスプレーイオン化型質量分析計をＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＬＣシステムと接続して使用することにより取得した。
化学名はＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ製ＩＳＩＳ Ｄｒａｗパッケージに同梱されたＡｕｔｏｎｏｍソフトウェアを使用して命名した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した場合、「シリカ」とは０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のクロマトグラフィー用シリカゲル（例えばＭｅｒｃｋシリカゲル６０）を意味し、１０ｐｓｉまで窒素で加圧してカラム溶出を加速した。Ｗａｔｅｒｓ ２５２５バイナリーグラジエントポンプシステムを代表流速２０ｍｌ／ｍｉｎで使用して逆相分取ＨＰＬＣ精製を実施し、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して検出した。
全ての溶媒と市販試薬は入手したままの状態で使用した。
化合物Ａ
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
Figure 2016504378
ジイソプロピルアミン（４．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にｎＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（２．５Ｍ，１１ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。滴下が完了したら、反応液を０℃まで昇温し、氷塩浴中で４０分間撹拌した。得られた溶液を−７８℃の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に滴下し、混合液を２．５時間撹拌した。次に反応混合液を−７８℃まで冷却し、ヨウ化メチルを一度に加え、混合液を室温までゆっくりと昇温した。反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（４０ｍｌ）とブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。９：１石油エーテル：酢酸エチルを溶離液として残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルをオフホワイト固体として得た（２．４０ｇ，４５％収率）。
化合物Ｂ
４−ブロモ−２−フルオロ−３，５−ジメチルベンゾニトリル
Figure 2016504378
化合物Ａの製造について記載した手順と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを４−ブロモ−２−フルオロ−３，５−ジメチルベンゾニトリルに変換し、黄緑色油状物として単離した。
実施例１
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド
Figure 2016504378
Ａ．２−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルエステル
アセト酢酸エチルナトリウム塩（１７．１０ｇ，１１２ｍｍｏｌ）をアセトン（５００ｍｌ）に懸濁した。炭酸カリウム（１５．５４ｇ，１１２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３．７３ｇ，２２．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流した。クロロアセトン（１１．４１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下が完了したら、混合液を更に２時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、固形分を濾別し、アセトンで洗浄した。得られた濾液を蒸発させ、７５％石油エーテル（６０〜８０℃），２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液としてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、黄色油状物を得、２−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルエステルであると同定した（１０．１ｇ，５４．２ｍｍｏｌ，４８％）。
Ｂ．１−［２−フェニル）チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルエステル（１．８ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍｌ）に溶解し、２−フェニルチアゾイル−４−メチルアミン（２．０２ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１８３ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４時間加熱還流後、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。８５％石油エーテル（６０〜８０℃），１５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、無色油状物を得、１−［２−フェニル）チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルであると同定した（１．２６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ，３８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２７。
Ｃ．２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１−［２−フェニル）チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（６２９ｍｇ，１５．７２ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合液を９０℃に３日間加熱後、溶媒を減圧除去した。残渣を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。抽出層を合わせて水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、オフホワイト固体を得、２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸であると同定した（９８０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ，１００％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２３。
Ｄ．［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．６０ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン（１．２１ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢｔ（８３０ｍｇ，６．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５９ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に水溶性カルボジイミド（１．３７ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１８時間経過後に、反応混合液をクロロホルム（２００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。５０％石油エーテル（６０〜８０℃），５０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（２．３０ｇ，４．３３ｍｍｏｌ，８５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２９。
Ｅ．２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド
［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、これに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温で３時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンから共沸させた。ジクロロメタン、ＭｅＯＨ及びＮＨ３の混液で遊離塩基を遊離させた後、蒸発させた。ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１）を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。残渣にＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６０〜８０℃）を加えてトリチュレーションし、オフホワイト固体を得、２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミドであると同定した（１．２ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，６４％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２０。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．４８（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
実施例２
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド
Figure 2016504378
Ａ．（４−シアノ−２−メチルベンジル）カルバミン酸ベンジルエステル
４−アミノメチル−３−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（１．１２ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで３日間経過後に反応混合液をクロロホルムで希釈し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、茶色油状物を得、（４−シアノ−２−メチルベンジル）カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した（１．５０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ，９８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．２５。
Ｂ．［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−メチルベンジル］カルバミン酸ベンジルエステル
（４−シアノ−２−メチルベンジル）カルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１２７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ，３７．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合液を０℃から室温になるまで３日間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発により除去した。残渣をＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、黄色油状物を得た。４０％石油エーテル（６０〜８０℃），６０％ ＥｔＯＡｃを溶離液としてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、白色固体を得、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−メチルベンジル］カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した（１．１１ｇ，２．３８ｍｍｏｌ，５４％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．３２。
Ｃ．（４−アミノメチル−３−メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−メチルベンジル］カルバミン酸ベンジルエステル（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を大気圧及び室温にて１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で１時間水素化後、触媒を濾別し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、（４−アミノメチル−３−メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，９５％）。
Ｄ．［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）−３−メチルベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。（４−アミノメチル−３−メチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に水溶性カルボジイミド（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１８時間経過後に反応混合液をクロロホルム（２００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。５０％石油エーテル（６０〜８０℃），５０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）−３−メチルベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（１０５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，６０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．１４。
Ｅ．２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド
［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）−３−メチルベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、これに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた。室温で３時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンから共沸させた。ジクロロメタン、ＭｅＯＨ及びＮＨ３の混液で遊離塩基を遊離させた後、蒸発させた。ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１）を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。残渣をアセトニトリルと水から凍結乾燥し、オフホワイト固体を得、２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミドであると同定した（５８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，６８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１７。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（３Ｈ，ｍ）。
実施例３
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド
Figure 2016504378
Ａ．（４−ブロモ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（２．５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２３８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１９ｇ，２３．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（３．１５ｇ，８３．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合液を０℃から室温になるまで３日間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発により除去した。残渣をＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、無色油状物を得、（４−ブロモ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（３．０ｇ，９．５５ｍｍｏｌ，８０％）。
Ｂ．（４−シアノ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ブロモ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）溶液に脱気下に亜鉛末（７５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（２１０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６３５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５６０ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃に４時間加熱した。その後、反応混合液を室温まで冷却し、更に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４２３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃に更に２８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。８０％石油エーテル（６０〜８０℃），２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、オフホワイト固体を得、（４−シアノ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（６３０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ，２５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０６。
Ｃ．４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンゾニトリル塩酸塩
（４−シアノ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後に溶媒を減圧除去し、薄茶色固体を得、４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンゾニトリル塩酸塩であると同定した（４７０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ，９９％）。
Ｄ．（４−シアノ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ベンジルエステル
４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンゾニトリル塩酸塩（４７０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７９ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（４８９ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１時間経過後に反応混合液をクロロホルムで希釈し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、茶色油状物を得、（４−シアノ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した（７００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ，９９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０４。
Ｅ．［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２，６−ジメチルベンジル］カルバミン酸ベンジルエステル
（４−シアノ−２，６−ジメチルベンジル）カルバミン酸ベンジルエステル（７００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（６３０ｍｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合液を０℃から室温になるまで３日間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発により除去した。残渣をＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。６５％石油エーテル（６０〜８０℃），３５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、オフホワイト固体を得、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２，６−ジメチルベンジル］カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した（６００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，６３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．０５（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｆ．（４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２，６−ジメチルベンジル］カルバミン酸ベンジルエステル（６００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解した。この溶液を大気圧及び室温にて１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で１時間水素化後、触媒を濾別し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、（４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（３５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，８８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０７（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｇ．［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）−３，５−ジメチルベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１１８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。（４−（４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９１ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次に水溶性カルボジイミド（１０２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１８時間経過後に反応混合液をクロロホルム（２００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。５０％石油エーテル（６０〜８０℃），５０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）−３，５−ジメチルベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，５２％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．１４。
Ｈ．２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド
［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）−３，５−ジメチルベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、これに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた。室温で３時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンから共沸させた。ジクロロメタン、ＭｅＯＨ及びＮＨ３の混液で遊離塩基を遊離させた後、蒸発させた。ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１）を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。残渣をアセトニトリルと水から凍結乾燥し、オフホワイト固体を得、２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミドであると同定した（７７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，８５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０９。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ５．１５（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４９−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
実施例４
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルアミド
Figure 2016504378
Ａ．４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾニトリル
オーブン乾燥したガラス容器内で窒素雰囲気下に１，４−ジシアノベンゼン（２．５０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液を−７０℃まで冷却した。チタンイソプロポキシド（６．１ｇ，２１．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、エチルマグネシウムブロミドの３Ｍジエチルエーテル溶液（１４．３７ｍｌ，４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７０℃で１０分間撹拌後、室温まで冷却した。１時間後に三フッ化ホウ素エーテル錯塩（５．５４ｇ，３９．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを９〜１０に調整した。層分離し、水層をジクロロメタン（５×２０ｍｌ）と、次いで酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９９：１：１，９８：２：１，９７：３：１，９５：５：１）を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、黄色油状物を得、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾニトリルであると同定した（１．６１ｇ，１０ｍｍｏｌ，５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３），δ：１．０７−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ）。
Ｂ．［１−（４−シアノフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル
４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾニトリル（１．６１ｇ，１０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｇ，２２．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（２．０８ｇ，１２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１８時間経過後に反応混合液をクロロホルムで希釈し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。９０％石油エーテル（６０〜８０℃），１０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、黄色油状物を得、［１−（４−シアノフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した（１．３３ｇ，４．５５ｍｍｏｌ，４５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０４。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３），δ：１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
Ｃ．｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル
［１−（４−シアノフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．３３ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ，３１．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合液を０℃から室温になるまで１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発により除去した。残渣をＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、黄色油状物を得た。３０％石油エーテル（６０〜８０℃），７０％ ＥｔＯＡｃを溶離液としてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、白色固体を得、｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した（１．０６ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，５９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｄ．［１−（４−アミノメチルフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩
｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解した。室温で３時間後に溶媒を減圧除去し、黄色固体を得、［１−（４−アミノメチルフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩であると同定した（８４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１００％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．９７（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｅ．｛１−［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（７８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。［１−（４−アミノメチルフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（８４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に水溶性カルボジイミド（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１８時間経過後に反応混合液をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）、ブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。５０％石油エーテル（６０〜８０℃），５０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、｛１−［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した（６６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，４９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．０２（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｆ．２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルアミド
｛１−［４−（｛［２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を大気圧及び室温にて１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で５時間水素化後、触媒を濾別し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を合わせて減圧蒸発させ、アセトニトリルと水から凍結乾燥し、白色固体を得、２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルアミドであると同定した（２１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，３８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１６。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：０．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．２９（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５０−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
参考例５
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド
Figure 2016504378
Ａ．１−（４−クロロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３．０ｍｍｏｌ／ｇ，３当量，１．０ｇ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１，１００ｍｌ）で膨潤させた。１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）と４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（６７１ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０８ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１， １０ｍｌ）溶液を３０分間かけて加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌後、混合液をセライトで濾過し、樹脂をジクロロメタン／メタノール（１５ｍｌ）で３サイクル洗浄した。濾液を合わせて減圧蒸発させ、エタノールを加えてトリチュレーションし、白色固体を得、１−（４−クロロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルであると同定した（７４１ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ，７５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．０５。
Ｂ．１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−クロロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、２−ヒドロキシピリジン（１２３ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４４６ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。３％ ＭｅＯＨ，９７％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、無色油状物を得、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルであると同定した（３１０ｍｇ，０．９２，８５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．７８，３５０．８４（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｃ．１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３１０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１１０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で１８時間撹拌後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水層を分離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍｌ）で抽出した。抽出層を合わせて水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。３％ ＭｅＯＨ，９７％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、無色油状物を得、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸であると同定した（１４０ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ，４９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．９３。
Ｄ．｛４−［（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）とＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。４−（アミノメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に水溶性カルボジイミド（９７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１８時間経過後に反応混合液をクロロホルム（４００ｍｌ）で希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（１×３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。６％ ＭｅＯＨ，９４％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、｛４−［（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（１５６ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ，７０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．４５。
Ｅ．１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩
｛４−［（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２５ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後に溶媒を減圧除去した。残渣をアセトンでスラリー化し、固形分を濾別し、白色固体を得、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩であると同定した（８９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，４７％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３２。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ：３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），７．２２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３９（３Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．７１−８．７４（１Ｈ，ｍ）。
参考例６
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド
Figure 2016504378
Ａ．１−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（１．０ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、２−ヒドロキシピリジン（７２９ｍｇ，７．６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．６５ｇ，１９．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。３％ ＭｅＯＨ，９７％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、１−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンであると同定した（１．１０ｇ，５．１１，８０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０９（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｂ．１−（４−アジドメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５７０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（８０６ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（１．０９ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で３時間撹拌後、反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、この溶液を水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。３％ ＭｅＯＨ，９７％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色泡状固体を得、１−（４−アジドメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンであると同定した（４３０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ，６８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．９０（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｃ．１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−アジドメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３４０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、プロピオール酸エチル（１３９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸（＋）−ナトリウム（２８０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に溶解した。反応混合液を室温で１８時間撹拌後、反応混合液をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、この溶液を水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。残渣に酢酸エチルと石油エーテル（６０〜８０）を加えてトリチュレーションし、白色固体を得、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルであると同定した（１１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１８。
Ｄ．１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（３９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で１８時間撹拌後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水層を分離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍｌ）で抽出した。抽出層を合わせて水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。３％ ＭｅＯＨ，９７％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、無色油状物を得、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸であると同定した（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，７９％）。
Ｅ．｛４−［（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）とＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。４−（アミノメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に水溶性カルボジイミド（５９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１８時間経過後に反応混合液をクロロホルム（４００ｍｌ）で希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（１×３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、黄色油状物を得た。６％ ＭｅＯＨ，９４％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、｛４−［（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（８５ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，６２％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．４５。
Ｆ．１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩
｛４−［（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２５ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後に溶媒を減圧除去した。残渣をアセトンでスラリー化し、固形分を濾別し、白色固体を得、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩であると同定した（７６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，６０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１０。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ：４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），７．２７−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２１（３Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ）。
参考例７
１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド
Figure 2016504378
Ａ．（４−｛［（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ピラゾールカルボン酸（４００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）とＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。４−（アミノメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢｔ（５３０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０８ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。次に水溶性カルボジイミド（８２１ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温になるまで１８時間経過後に反応混合液をクロロホルム（４００ｍｌ）で希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（１×３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、黄色油状物を得た。７％ ＭｅＯＨ，９３％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、（４−｛［（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（１．１０ｇ，３．３３ｍｍｏｌ，９３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．９５（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｂ．（２−メチルキノリン−６−イル）メタノール
２−メチルキノリン−６−カルボン酸（１．０ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を−２０℃まで冷却し、この溶液にトリエチルアミン（１．６２ｇ，１６．０３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル（８７５ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−２０℃で２０分間撹拌後、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ，２６．７１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液に注いだ。反応混合液を０℃から室温になるまで１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、白色固体を得た。前記固体にＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６０〜８０℃）を加えてトリチュレーションし、白色固体を得、（２−メチルキノリン−６−イル）メタノールであると同定した（８９０ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ，９６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．２４。
Ｃ．６−ブロモメチル−２−メチルキノリン
（２−メチルキノリン−６−イル）メタノール（１５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に三臭化リン（２１５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）で希釈し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、白色固体を得、６−ブロモメチル−２−メチルキノリンであると同定した（１８０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，８８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．９６。
Ｄ．［４−（｛［１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモメチル−２−メチルキノリン（１８０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。（４−｛［（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７４５ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で１８時間撹拌後、反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、この溶液を水（１×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させた。３％ ＭｅＯＨ，９７％ ＣＨＣｌ３を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色泡状固体を得、［４−（｛［１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであると同定した（１４５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，３９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１８。
Ｅ．１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩
［４−（｛［１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２５ｍｌ）に溶解した。室温で１時間後に溶媒を減圧除去した。残渣をアセトンでスラリー化し、固形分を濾別し、白色固体を得、１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩であると同定した（７６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，６０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．９４。
１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ），δ：２．９７（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．９４−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．４３（５Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ）。
実施例１〜４及び参考例５〜７に記載したように下表の化合物を合成した。
Figure 2016504378
Figure 2016504378
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生物学的方法
血漿カリクレインに対する式（Ｉ）の化合物の阻害能は以下のバイオアッセイを使用して測定することができる。
血漿カリクレインのＩＣ５０の測定
公開されている標準的な方法（例えばＪｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６，８，１８５；Ｓｈｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，４３，１２０９；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９２，３７３，１０２５参照）を使用してインビトロ血漿カリクレイン阻害活性を測定した。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ社）を３７℃で蛍光基質Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣと各種濃度の試験化合物の存在下にインキュベートした。４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより残留酵素活性（反応初速度）を求め、試験化合物のＩＣ５０値を求めた。
これらのアッセイから得られたデータを下表１５に示す。必ずしもそうでない場合もあるが、一般に、好ましい化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。
Figure 2016504378
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Figure 2016504378
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選択した化合物を更に類縁酵素ＫＬＫ１に対する阻害活性についてスクリーニングした。式（Ｉ）の化合物のＫＬＫ１阻害能は以下のバイオアッセイを使用して測定することができる。
ＫＬＫ１のＩＣ５０の測定
公開されている標準的な方法（例えばＪｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６，８，１８５；Ｓｈｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，４３，１２０９；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９２，３７３，１０２５参照）を使用してインビトロＫＬＫ１阻害活性を測定した。ヒトＫＬＫ１（Ｃａｌｌｂｉｏｃｈｅｍ社）を３７℃で蛍光基質Ｈ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＦＣと各種濃度の試験化合物の存在下にインキュベートした。４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより残留酵素活性（反応初速度）を求め、試験化合物のＩＣ５０値を求めた。
このアッセイから得られたデータを下表１６に示す。
Figure 2016504378
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Figure 2016504378
Figure 2016504378
選択した化合物を更に類縁酵素であるプラスミン、トロンビン、トリプシン、第Ｘａ因子及び第ＸＩＩａ因子に対する阻害活性についてスクリーニングした。これらの酵素に対する式（Ｉ）の化合物の能力は以下のバイオアッセイを使用して測定することができる。
酵素選択性の測定
適切な蛍光基質を使用してヒトセリンプロテアーゼ酵素であるプラスミン、トロンビン、トリプシン、第Ｘａ因子及び第ＸＩＩａ因子の酵素活性をアッセイした。５分間に基質から放出された蛍光の蓄積をモニターすることによりプロテアーゼ活性を測定した。１分当たりの蛍光強度の線形増加率を百分率（％）活性として表した。ミカエリス・メンテン式の標準変形により各基質の切断のＫｍを求めた。基質Ｋｍ濃度で化合物阻害剤アッセイを実施し、非阻害下の酵素活性（１００％）の５０％阻害を生じる阻害剤の濃度（ＩＣ５０）として活性を計算した。
これらのアッセイから得られたデータを下表１７に示す。
Figure 2016504378
薬物動態
選択した実施例の薬物動態試験を実施し、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに単回経口投与後の薬物動態を評価した。典型的には、５％クレモフォール：５％エタノール：９０％リン酸緩衝生理食塩水又は２０％ Ｌａｂｒａｓｏｌ：８０％水に公称濃度２ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）で調製した試験化合物の組成物５ｍＬ／ｋｇをラット２匹又は３匹に単回経口投与した。投与後、８時間にわたって血液試料を採取した。典型的な試料採取時点は、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び８時間が挙げられる。採取後、血液試料を遠心し、血漿画分について試験化合物の濃度をＬＣＭＳにより分析した。これらの試験から得られた経口暴露データを以下に示す。
Figure 2016504378

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2016504378
     ［式中、
    ＶはＶを含む芳香環がフェニル又はピリジンとなるようにＣ及びＮから選択され；
    Ｒ２はＶがＮであるときには不在であるか又は、存在する場合には、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択され；
    Ｒ１及びＲ３は独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択され；
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が５員芳香族複素環となるように独立してＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して不在であるか又は独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択され；
    Ｐは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＨ２であり；
    Ｒ８及びＲ９は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく；
    Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよく；
    ＡはＮ結合モルホリン、アリール、ヘテロアリールから選択され、
    アルキルは炭素原子数１０まで（Ｃ１−Ｃ１０）の直鎖飽和炭化水素又は炭素原子数３〜１０（Ｃ３−Ｃ１０）の分岐鎖飽和炭化水素であり、アルキルは場合により独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｈ（ＣＨ２）１−３ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）１−３−、フルオロ及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
    シクロアルキルは炭素原子数３〜７の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基で置換されていてもよく；
    環状エーテルは環員炭素の１個を酸素原子で置き換えた炭素原子数４〜７の単環式飽和炭化水素であり；
    アルコキシは炭素原子数１〜６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ結合炭化水素又は炭素原子数３〜６（Ｃ３−Ｃ６）の分岐鎖Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシは場合により独立してアリール、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、フルオロ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
    アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−モルホリニル、−ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
    アリールｂはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロアリールｂは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールｂは場合により独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になり、１又は２個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよい４員、５員、６員又は７員複素環を形成し、
    Ｒ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になり、１又は２個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよく、場合によりオキソ置換されていてもよい４員、５員、６員又は７員複素環を形成し；
    但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が不在であるか又はＨであるとき、
    Ｒ１０とＲ１１は一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成する；
    あるいは
    Ａはアリールであり、アリールは独立してＯＨ、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び−（ＣＨ２）３−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルであり；
    アリールｂはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
    ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている；
    あるいは
    Ａはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
    アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
    ヘテロアリールｂは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。］の化合物並びにその互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。
  2. Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つがアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが
    Figure 2016504378
     から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａが
    Figure 2016504378
     である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が不在であるか又はＨであり、Ａが
    Figure 2016504378
     から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. ＸがＮであり、Ｗ、Ｙ及びＺがＣである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５がＨであり、Ｒ６及びＲ７がメチルである請求項６に記載の化合物。
  8. Ｘ及びＹがＮであり、Ｗ及びＺがＣである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｘ、Ｙ及びＺがＮであり、ＷがＣである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ８及びＲ９がＨである請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ＷがＣであり；
    ＸがＮであり；
    ＹがＣであり；
    ＺがＣであり；
    Ｒ５がＨであり；
    Ｒ６及びＲ７がＣＨ３であり；
    Ｒ８及びＲ９がＨであり；
    Ｒ１０及びＲ１１が同時にＨであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成する請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ＶがＣである請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１がアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択される請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１がアルキルである請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３がアルキルである請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（６−フェニルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    １−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−チオフェン−３−イルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６−アミノメチルピリジン−３−イルメチル）アミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−フルオロベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−クロロベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−トリフルオロメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メトキシベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    １−［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
    １−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
    １−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
    ２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    １−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
    ５−メチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロ−２−メチルベンジルアミド；
    ３−メチル−１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    ５−メチル−１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
    １−（２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド
    から選択される請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。
  17. 請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物。
  18. 医薬用としての請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防用医薬の製造における請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法であって、前記治療を必要とする対象に治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
  21. 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法での使用における請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態が視力低下、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び術後出血から選択される請求項１９に記載の使用、請求項２０に記載の方法又は請求項２１に記載の使用における化合物。
  23. 血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態が糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である請求項１９に記載の使用、請求項２０に記載の方法又は請求項２１に記載の使用における化合物。
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