JP2016132660A - 新規イミダゾピリミジンおよびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

【課題】ｍＧｌｕ２受容体選択的ＮＡＭとして作用することにより神経保護作用を阻害しないグループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に関与する各種疾患の予防または治療剤の提供。
【解決手段】式（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

［Ｒ^１はＨ又はハロゲン原子；環Ａはフェニル又はピリジル；Ｒ^２及びＲ^３は各々独立にＨ、ハロゲン原子、Ｃ_{１ −４}アルキル基等；環Ｂはフェニル又はピリジル；Ｒ^４及びＲ^５は各々独立にＨ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２−ＯＨ等；Ｒ^ａ及びＲ^ｂは各々独立にＨ又はＣ_{１ −４}アルキル基］
【選択図】なし

Description

本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体とその医薬上許容される塩およびそれらを含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。

グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）およびＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ7回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１〜３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１〜８（ｍＧｌｕ１〜８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が記載されている。
最近、ｍＧｌｕ ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が特許文献１〜３等において報告されている。

また、近年、ｍＧｌｕ３受容体の活性化による神経保護作用が報告されており（非特許文献６）、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭは神経保護作用を阻害する可能性が記載される。従って、ｍＧｌｕ２受容体選択的ＮＡＭとして作用する治療剤が求められている。

ＷＯ２０１３／０６６７３６ ＷＯ２０１３／１７４８２２ ＷＯ２０１４／０６４０２８

Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４ Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７ Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２ Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２ Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７ Ｄｕｒａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，６６，１−１１

本発明が解決しようとする課題は、ｍＧｌｕ２受容体選択的ＮＡＭとして作用することにより神経保護作用を阻害せず、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患のための有用な予防または治療剤を提供することにある。

本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。

[項１]
式（１）：

［式（１）中、
Ｒ^１は水素原子またはハロゲン原子を表し、
環Ａはフェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１-４アルキルまたはＣ_１-４アルコキシ（ここで該Ｃ_１-４アルキルおよびＣ_１-４アルコキシは１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
あるいはＲ²およびＲ³が隣り合う置換位置の場合、環Ａと一緒になって、Ｃ_５−8炭素環（ここで該Ｃ_５−8炭素環は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシで置換されてもよい）または５もしくは６員環飽和ヘテロ環を形成してもよく、
環Ｂはフェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２−ＯＨ、-ＳＯ_２-ＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＳＯ_２-Ｒ^ｂまたは-ＮＲ^ａ-ＳＯ_２-Ｒ^ｂを表し、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは同一または異なって、水素原子またはＣ_１-４アルキルを表し、ただし、Ｒ^４およびＲ^５が同一又は異なって、-ＳＯ_２-Ｒ^ｂまたは-ＮＲ^ａ-ＳＯ_２-Ｒ^ｂを表す場合、Ｒ^ｂはＣ_１-４アルキルを表す]
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

[項２]
Ｒ^１が水素原子であり、
Ｒ^２およびＲ^３が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^４およびＲ^５が同一又は異なって、水素原子、アミノ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＳＯ_２-ＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＳＯ_２-Ｒ^ｂまたは-ＮＲ^ａ-ＳＯ_２-Ｒ^ｂである、項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

[項３]
環Ａがフェニルであり、
Ｒ^２およびＲ^３が同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシであり、
環Bがピリジルであり、
Ｒ^４およびＲ^５が同一又は異なって、水素原子またはアミノである、項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

[項４]
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
５−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン、
５−｛［６−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン、
５−（｛６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン、
５−（｛６−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン、
５−｛［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン、
５−（｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン、
５−｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミンおよび
５−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン。

[項５]
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。

[項６]
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。

[項７]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である項６に記載の治療剤。

[項８]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。

[項９]
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

本発明の化合物は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対する強い負の調節作用すなわちネガティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出した。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

本明細書における用語を以下に説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。

「Ｃ_１−４アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_５−８炭素環」とは、環状の炭素原子数５から８の単環式飽和環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。

「５員環飽和ヘテロ環」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる５員の単環を意味し、ピロリジン、ピロリドン、オキサゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。

「６員環飽和ヘテロ環」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる６員の単環を意味し、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。

本発明化合物の各基について説明する。

式（１）において
Ｒ^１として好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ^２として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。
Ｒ^３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。
Ｒ^４として好ましくは、水素原子、アミノが挙げられる。
Ｒ^５として好ましくは、水素原子、アミノが挙げられる。
Ｒ^ａとして好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ^ｂとして好ましくは、水素原子が挙げられる。
環Ａとして好ましくは、フェニルが挙げられる。
環Ｂとして好ましくは、ピリジルが挙げられる。

以下、本発明の化合物について、さらに説明する。

本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異性体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうる。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形の物質も含まれる。

さらに、本発明の化合物は同位体元素（例えば、Ｄ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。

本発明において、医学上許容される塩とは、医学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。それらは例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ−アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩およびカルボキシビニルポリマー等の酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩等の無機塩基付加塩、モルホリンおよびピペリジン等の有機塩基付加塩、また、アミノ酸との付加塩を挙げることができる。

本発明の化合物は、そのままあるいは医薬上許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することができる。医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、または液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レチチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、もしくは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等が挙げられる。また、製剤化の際、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。

本発明の化合物は、経口または非経口（例えば、静脈、局所、経鼻、経肺、直腸等）投与することができる。その投与型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、吸入剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経費投与製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。

本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ ｍｇ（好ましくは０．５ ｍｇ）、上限として１０００ ｍｇ（好ましくは１００ ｍｇ）であり、この量を１日１回または数回に分けて投与することが望ましい。

本発明の化合物は、ｍＧｌｕ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性と比較し、強いｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示すｍＧｌｕ２受容体選択的ネガティブアロステリックモジュレーターである。従って、神経保護作用を阻害せず、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。具体的な精神疾患および神経変性疾患としては、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
好ましい疾患としては、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。

グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体ＮＡＭを医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。

本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。

製造法
本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜５に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟しているものの知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩を用いてもよい。

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入および脱離は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれあげることができる。

下記各製造法における出発原料および中間体は、市販品を購入、公知文献より合成、あるいは公知化合物から公知の方法により合成することにより入手できる。

下記製造法における中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。

製造法１
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は項１と同じものを意味し、Ｘ^１はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子または置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）を表す。）

工程１：化合物（１）は、適切な不活性溶媒中で化合物（２）と化合物（３）をパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。

パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程２：化合物（１）は、化合物（４）と化合物（５）を工程１と同様の条件で反応させることによっても製造することができる。ここで化合物（５）は、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

製造法２
化合物（２’）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は項１と同じものを意味し、Ｘ^１’はヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）

工程３：化合物（２’）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（６）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（６）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素等が挙げられる。
添加剤の具体例として、例えば、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造法３
化合物（３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＸ^１は項１と同じものを意味し、ＰＧ^１は保護基であり、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）を表す。

工程４：化合物（８）は、化合物（５）と化合物（７）を工程１と同様の条件で反応させることにより製造することができる。ここで化合物（５）および（７）は、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

工程５：化合物（３）は、適切な不活性溶媒中で化合物（８）の末端アルキンの保護基ＰＧ^１を当業者に公知である種々の有機合成手法（例えば上記文献参照）を用いて除去することにより製造することができる。

製造法４
化合物（４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は項１と同じものを意味し、Ｘ^１’は工程３と同じものを意味し、ＰＧ^１は工程４と同じものを意味する。）

工程６：化合物（９）は、化合物（２^’）と化合物（７）を工程１と同様の条件で反応させることにより製造することができる。ここで化合物（７）は、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

工程７：化合物（４）は、化合物（９）の末端アルキンの保護基ＰＧ^１を工程５と同様の条件で除去することにより製造することができる。

製造法５
化合物（６）において、Ｒ^１が水素原子である化合物、すなわち化合物（６ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸ^１は項１と同じものを意味し、Ｘ^１’は工程３と同じものを意味する。）

工程８：化合物（１２）は、適切な不活性溶媒中で化合物（１０）と化合物（１１）とを反応をさせることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１０）および化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程９：化合物（６ａ）は、適切な不活性溶媒中で化合物（１２）と化合物（１３）とをパラジウム触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１３）は、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

パラジウム触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルブフェニル等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程１０：化合物（１４）は、化合物（１０）と化合物（１３）をを工程８と同様の条件で反応させることにより製造することができる。ここで化合物（１０）および化合物（１３）は、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

工程１１：化合物（６ａ）は、化合物（１１）と化合物（１４）をを工程９と同様の条件で反応させることによっても製造することができる。ここで化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーに付すること等により単離生成することができる。また、各中間体においては、特に生成することなく次の反応に供することも可能である。

光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは、中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法などの化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えばカラムクロマトグラフィーや分別結晶化法などの分離方法によって製造される。

式（１）で表される化合物の医学上許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、医学上許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下の参考例およ実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。

参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。

参考例および実施例では以下の反応装置を用いた。参考例および実施例記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［^１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
参考例および実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。

参考例および実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
測定条件，
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜５：９５（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
流速：０．８０ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ ｎｍ, ２５４ ｎｍ
カラム温度：４０℃

参考例および実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例えば、２Ｎ−ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例えば、２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧

実施例１：５−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン

参考例３の化合物（１５０ ｍｇ）、５−エチニルピリジン−２−アミン（４８ ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４．４ ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．８ ｍｇ）のトリエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶液（２ ｍＬ／１ ｍＬ）を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８０ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 9.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 3H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 6.52 (br, 2H), 6.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；380［M+H］+

実施例２：５−｛［６−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン

参考例６の化合物（３００ ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８８ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-ｄ₆) δ: 9.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.51 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.5 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；380 ［M+H］+

実施例３：５−（｛６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン

参考例８の化合物（２７０ ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１７７ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-ｄ₆) δ: 9.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.52 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.5 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；414［M+H］+

実施例４：５−（｛６−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン

参考例１０の化合物（１５０ ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（５５ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 9.00 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.264-8.259 (m, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.50 (br, 2H), 6.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H).4.70 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；370［M+H］+

実施例５：５−｛［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン

参考例１２の化合物（１５０ ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（５４ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 6.51 (br, 2H), 6.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；346［M+H］+

実施例６：５−（｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン

参考例１４の化合物（２００ ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１０２ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 9.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.63 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 6.51 (br, 2H), 6.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；396［M+H］+

実施例７：５−｛［６−（３−メチル−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン

実施例１と同様の手法により、表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 9.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.63 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.51 (br, 2H), 6.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.330-2.325 (m, 3H).

実施例８：５−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン

実施例１と同様の手法により、表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 9.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.57 (br, 2H), 6.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H).

参考例１：５−［４-（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

２−アミノ−５−ブロモピリミジン（２．０ ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．４ ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６４ ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３．０４ ｇ）のテトラヒドロフラン／水混合溶液（２：１，７０ ｍＬ）を窒素雰囲気下、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた粗生成物にクロロホルム（１０ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ過した後、乾燥させることにより表題化合物（２．１９ ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 8.65 (s, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.93 (br, 2H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；240［M+H］+

参考例２：６−［４-（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．７７ ｍｌ）に蒸留水（０．２８ ｍｌ）、臭化水素酸（含有量４８％）を加え、９５℃で１時間半撹拌した。室温まで冷却後、エタノール（３．５ ｍｌ）を加え、さらに２０分撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（４００ ｍｇ）を加え激しく撹拌し、反応液をろ過後、ろ液に、参考例１の化合物（３９０ ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた粗生成物にクロロホルム（５ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ過し乾燥後、表題化合物（１０４ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 9.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.950-7.946 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.789-7.786 (m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；264［M+H］+

参考例３：３−ブロモ−６−［４-（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例２の化合物（４４７ ｍｇ）の酢酸（６ ｍＬ）溶液に氷浴下、酢酸ナトリウム（２０９ ｍｇ）、臭素（０．１３ ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。氷浴下、反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）を加え撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。目的物を酢酸エチルで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４００ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆) δ: 9.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+

参考例４：６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

氷冷下、水（２０ ｍＬ）、臭化水素酸（含有量４８％, ２０ ｍＬ）にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４５ ｍＬ）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。氷冷した反応溶液に炭酸水素ナトリウム（３１ ｇ）を加え激しく撹拌した後、反応溶液をろ過した。ろ液に、エタノール（１２２ ｍｌ）と２−アミノ−５−ブロモピリミジン（２１ ｇ）を加え、８５℃で３５分間撹拌した。氷冷した反応溶液に、水（２４４ ｍＬ）を加え、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、３０分間撹拌した。得られた懸濁液をろ取し、水（６０ ｍＬ）、続いてn-ヘキサン（６０ ｍＬ）で洗い、乾燥後表題化合物（２０ ｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-ｄ₆) δ: 9.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；198［M+H］+

参考例５：６−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例４の化合物（６００ ｍｇ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（６３５ ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７５ ｍｇ）および炭酸ナトリウム（８０３ ｍｇ）のテトラヒドロフラン／水混合溶液（１０．１ ｍＬ／５ ｍＬ）を窒素雰囲気下、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５２０ ｍｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (400MHz,DMSO−ｄ₆) δ: 9.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；264［M+H］+

参考例６：３−ブロモ−６−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例５の化合物（５２０ ｍｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（６５３ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO−ｄ₆) δ: 9.26 (1H, dd, J = 3.7, 2.1 Hz), 9.20 (1H, dd, J = 3.7, 2.1 Hz), 8.30-8.26 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；344［M+H］+

参考例７：６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例４の化合物（６００ ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（７１０ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO−ｄ₆) δ: 9.52-9.50 (1H, m), 9.00-8.97 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.03-7.95 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).

参考例８：３−ブロモ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例７の化合物（７１０ ｍｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（５４０ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-ｄ₆) δ: 9.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, s).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；378［M+H］+

参考例９：６−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

４−イソプロポキシフェニルボロン酸（５００ ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（４８０ ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；254［M+H］+

参考例１０：３−ヨード−６−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例９の化合物（２００ ｍｇ）の酢酸（４．５ ｍＬ）溶液に室温下、遮光した状態でＮ‐ヨードスクシンイミド（１７８ ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５６ ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；380［M+H］+

参考例１１：６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

４−クロロフェニルボロン酸（４３３ ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（４９０ ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；230［M+H］+

参考例１２：３−ヨード−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例１１の化合物（２５０ ｍｇ）を用い、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（３６５ ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；356［M+H］+

参考例１３：６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（５７２ ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（５７５ ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；280［M+H］+

参考例１４：３−ヨード−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例１３の化合物（２００ ｍｇ）を用い、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（２８５ ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；406［M+H］+

参考例１５：６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

４−フルオロ−３−メチル−フェニルボロン酸（９６５ ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（５７７ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-ｄ₆) δ: 9.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 1.8 Hz, 3H).

参考例１６：３−ブロモ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例１５の化合物（５７７ ｍｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（７３７ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-ｄ₆) δ: 8.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 2.330-2.325 (m, 3H).

参考例１７：６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

４−フルオロ−フェニルボロン酸（９８５ ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（３１４ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-ｄ₆) δ: 9.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 2.2, 5.4, 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H).

参考例１８：３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン

参考例１７の化合物（３１４ ｍｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（４０５ ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-ｄ₆) δ: 8.92 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 2H), 7.90-7.94 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H).

薬理試験例
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％ Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），５０ μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、２ ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０，ＡＧＣ Ｔｈｅｃｈｎｏ Ｇｌａｓｓ，Ｓｈｉｚｕｏｋａ，Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），０．１ μｇ／ｍＬ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４，ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ ｃｅｌｌｓ／３０ μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１ μＭとなるように添加し（１０ μＬ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ培地にてＥＣ_８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。

（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０ μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０ μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。

（４）ヒトｍＧｌｕ３受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ３受容体安定発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて実施した。測定の１８時間前にＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ（ｆｉｎａｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ６００ ｎｇ／ｍＬ）を添加した培地に変更し、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ処理にて細胞を回収した。試験培地（ＨＢＳＳ、２．１ ｍＭ ＣａＣｌ_２、３ μｇ／ｍＬ ＧＰＴ、４ ｍＭ ＭＥＭ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｙｒｕｖａｔｅ、０．１％ＢＳＡ）に懸濁し、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｈを添加し、３０ μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種し、室温で４時間以上静置した。

（５）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、上記の試験培地にて評価濃度の３倍濃度になるように希釈した。Ｇｌｕｔａｍａｔｅは上記の試験培地にてＥＣ_８０濃度の３倍濃度になるように希釈した。

（６）ｍＧｌｕ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ｍＧｌｕ３受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（３０ μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１８０秒後ＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（３０ μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後９０秒間発光シグナルを測定してＲＬＵを算出した。化合物のｍＧｌｕ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。

本発明の代表化合物を上述の生物学試験で評価したところ、各濃度において濃度依存的に、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。表１に、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す。

本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性と比較し、強いｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す、ｍＧｌｕ２受容体選択的ネガティブアロステリックモジュレーターであることを見出した。例えば、実施例１化合物は下記に示すように優れたｍＧｌｕ２受容体選択的ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示した。すなわち、本発明の化合物は、既知のｍＧｌｕ２／３受容体非選択的ネガティブアロステリックモジュレーターと比較して、神経保護作用を阻害しない可能性が示された。
ｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性：ＩＣ_５０＝３５ ｎＭ
ｍＧｌｕ３受容体ＮＡＭ活性：４２．８％（＠３００ ｎＭ）

以上で説明したように、本発明化合物は強いｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す。したがって、本発明化合物は気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、認知機能障害、認知症等の治療剤および／または予防剤として有用である。

Claims (9)

1. 式（１）：
   

   

   ［式（１）中、
   Ｒ^１は水素原子またはハロゲン原子を表し、
   環Ａはフェニルまたはピリジルを表し、
   Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１-４アルキルまたはＣ_１-４アルコキシ（ここで該Ｃ_１-４アルキルおよびＣ_１-４アルコキシは１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
   あるいはＲ²およびＲ³が隣り合う置換位置の場合、環Ａと一緒になって、Ｃ_５−8炭素環（ここで該Ｃ_５−8炭素環は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシで置換されてもよい）または５もしくは６員環飽和ヘテロ環を形成してもよく、
   環Ｂはフェニルまたはピリジルを表し、
   Ｒ^４およびＲ^５は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２−ＯＨ、-ＳＯ_２-ＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＳＯ_２-Ｒ^ｂまたは-ＮＲ^ａ-ＳＯ_２-Ｒ^ｂを表し、
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは同一または異なって、水素原子またはＣ_１-４アルキルを表し、ただし、Ｒ^４およびＲ^５が同一又は異なって、-ＳＯ_２-Ｒ^ｂまたは-ＮＲ^ａ-ＳＯ_２-Ｒ^ｂを表す場合、Ｒ^ｂはＣ_１-４アルキルを表す]
   で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
2. Ｒ^１が水素原子であり、
   Ｒ^２およびＲ^３が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシであり、
   Ｒ^４およびＲ^５が同一又は異なって、水素原子、アミノ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＳＯ_２-ＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＳＯ_２-Ｒ^ｂまたは-ＮＲ^ａ-ＳＯ_２-Ｒ^ｂである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
3. 環Ａがフェニルであり、
   Ｒ^２およびＲ^３が同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシであり、
   環Bがピリジルであり、
   Ｒ^４およびＲ^５が同一又は異なって、水素原子またはアミノである、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
4. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
   ５−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン、
   ５−｛［６−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン、
   ５−（｛６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン、
   ５−（｛６−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン、
   ５−｛［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン、
   ５−（｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−２−アミン、
   ５−｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミンおよび
   ５−｛［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル｝ピリジン−２−アミン。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
6. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
7. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である請求項６に記載の治療剤。
8. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
9. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。