JP2016164200A - アロマターゼ阻害剤およびゲスターゲンを放出する、子宮内膜症を処置するための非経口用剤形 - Google Patents

Abstract

【課題】一方で最も高い可能性のある用量のＡＩで下垂体−卵巣−軸の対抗制御作用を回避し、他方で排卵阻害用量より少ない最も可能性のある用量のゲスターゲンで最大の避妊効能を達成するために、下垂体−卵巣−軸によって対抗制御をトリガーしうる血清レベルの高い変動を回避する放出を制御する処方にて活性成分を適用すること。
【解決手段】アロマターゼ阻害剤を下垂体−卵巣−軸のネガティブフィードバックにより卵巣の刺激を誘発しない一日当たりの放出速度で放出し、かつゲスターゲンを排卵阻害用量よりも低いが、信頼できる避妊的保護を提供するのに十分に高い一日当たりの放出速度で放出する、非経口用剤形。
【選択図】図１

Description

本願発明は、子宮内膜症を処置するための非経口用剤形（デリバリーシステム）であって、下垂体−卵巣−軸のネガティブフィードバック（卵胞発育の刺激を誘発するゴナドトロピンの分泌が増えないこと）により卵巣の刺激を誘発しない速度でアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）の放出を、既知の局所的作用（例えば、精子のアセンションを害する頸管粘液の減少および増粘化、子宮内膜および着床を害する卵管の運動性に対する作用、および卵子輸送）をベースとして避妊薬の効能を提供する速度でゲスターゲン（プロゲスチン／プロゲストゲン）の放出を調節するための非経口用剤形を提供することに関する。ＡＩとゲスターゲンの排卵阻害投与量での併用は、内因的エストロゲン合成の強い抑制によるエストロゲン欠乏症（例、顔面紅潮、骨密度の減少）をもたらすであろう。本願発明にて使用される低い投与量（対抗制御のない量でのＡＩ、および排卵の阻害が信頼できない量でのゲスターゲン）のため、エストロゲン欠乏症の危険は、その併用により効果的に最小限に抑えられる。ここに記載の好ましい剤形は、少なくとも１個のコンパートメントからなるポリマーをベースとする剤形であって、その一のまたは各々のコンパートメントはコアまたは膜により包み込まれたコアを含み、該コアおよび膜は本質的に同じまたは異なるポリマー組成物からなり、ここで少なくとも一のコンパートメントはＡＩを含み、ＡＩを含むコンパートメントと同じまたは異なっていてもよい少なくとも一のコンパートメントはゲスターゲンを含む。該非経口用剤形は、治療活性剤を、（例えば、膣内リング［ＩＶＲ；膣内リングおよび膣リングなる語は同義に用いられる］では）１週間ないし３ヶ月、好ましくは４ないし６週間の、長期にわたって制御された放出速度でデリバリーするのに適するいずれの剤形とすることもでき、子宮内器具（ＩＵＤ、子宮内器具および子宮内システムなる語は同義に用いられる）では、この適用期間は３ヶ月ないし１年またはそれ以上とすることができる。言及されるような好ましい剤形はＩＶＲまたはＩＵＤのいずれかであり、付加的な利点を付与して、適用部位の近辺にある子宮内膜病変にて付加的な局所的作用を達成する。

子宮内膜症は出産年齢の女性の約１０％が罹る慢性疾患である。該疾患は子宮腔の外側にある子宮内膜様組織により特徴付けられる。子宮内膜症の発症機序については種々の理論がある。おそらく、大抵の場合で、子宮内膜症は、子宮内膜組織が卵管を通って腹腔に入り、そこで子宮内膜細胞が腹部組織および器官の表面に付着し、異所性子宮内膜着床物、すなわち子宮内膜症の病変を形成する、逆行性月経で発症することとなる。

この子宮内膜様組織は、正常な子宮内膜と同じように、エストロゲンおよびプロゲステロンの濃度変化などの月経周期の間のホルモン環境の変化に対応し、組織は子宮内膜そのもののように応答しうる。しかしながら、該疾患の間に、これらの子宮内膜症の病変は正常な月経周期から外れるかもしれない。腹部表面上の子宮内膜着床物（子宮内膜結節）の存在は、神経線維の成長と共に、典型的には、骨盤痛、月経困難症および性交疼痛などの子宮内膜症に伴う症状を惹起する病態生理学的／解剖学的な関連因子を示すかもしれない、炎症反応を誘発しうる。

子宮内膜症に適用される最新の処置は、下垂体−卵巣−軸の中枢阻害を介する卵巣のエストロゲン産生を阻害すること（例、ゴナドトロピン放出性ホルモンアナログ（ＧｎＲＨアナログ）、ダナゾール、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエノゲスト、併用経口避妊薬（ＣＯＣ））を基礎とする。しかしながら、ＧｎＲＨアナログを用いる処置の間の卵巣のエストロゲン産生の阻害は、もしエストロゲンが処置に加えられなければ、最も関連する作用として、エストロゲン欠乏様顔面紅潮および骨量の低下と関連付けられる副作用をもたらす。他の副作用は、一過性の膣の出血、膣の乾燥、性欲減退、乳房の圧痛、不眠、鬱、易刺激および疲れ、頭痛、および皮膚の弾力低下を含んでもよい。したがって、ＧｎＲＨアナログ療法の間のこれらの副作用を軽減するのに、（抱合）エストロゲンまたは酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ、一部、エストラジオールに代謝される）がＧｎＲＨアナログでの治療に添加される、いわゆる加減法が確立された。両方の処置（ＧｎＲＨアナログ＋エストロゲンまたはＧｎＲＨアナログ＋ＮＥＴＡ）はそれらの完全かつ効果的な量で適用され、このことはこれらの薬物療法に対して考えられる全域の副作用が起こり得ることを意味する。単独で適用されるＣＯＣもまた子宮内膜症の処置に効果的であり、加減法を要求しない。

しかしながら、加減法でもあることだが、外因的エストロゲンは、ＣＯＣでの、この場合、強力なエストロゲンエチニルエストラジオールでの処置により患者に投与される。この場合には、外因的エストロゲンの適用は、理論的に言えば、エストロゲン依存性疾患の子宮内膜症に対するゲスターゲンの、あるいはＧｎＲＨアナログの効能を害するかもしれない。

他方、下垂体−卵巣−軸の阻害は、卵巣の外側にあるエストロゲン産生の部位に影響がなく、子宮内膜症の新規なモダリティ処置のために極めて重要である可能性がある。従前の研究にて、テストステロンおよび他のアンドロゲン前駆体のエストロゲンへの変換を触媒するアロマターゼ酵素が、子宮内膜症の病変内で発現されることが明らかにされた（Urabe Mら、Acta Endocrinol（Copenh） 1989, 121（2）：259-64；Noble LSら、J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81（1）：174-9）。結果として、このことは、単に卵巣のエストロゲン産生を阻害するに過ぎない上記した療法についての処置の失敗を、および子宮内膜症の病変が有意な量のエストラジオールを局所的に産生しうることを説明する。加えて、炎症性メディエータのプロスタグランジンＥ２がアロマターゼ発現の強力な刺激剤として作用し、さらには子宮内膜症病変の炎症環境にて局所的なエストロゲン産生を亢進することが明らかにされた（Noble LSら、J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82（2）：600-6）。

ＡＩは典型的な投与量（例、アナストロゾール１ｍｇ／日）にて閉経後の女性の全身エストロゲンレベルを８５％以上低下させる（Geisler Jら、J Clin Oncol 2002, 20（3）：751-757）。閉経前の女性にて、この作用は下垂体−卵巣−軸を介する対抗制御により軽減され（すなわち、全身性エストロゲンレベルの低下を感知する下垂体は卵巣でのエストロゲン合成を刺激するゴナドトロピンの連続的分泌をもたらし、ＡＩの作用を一部却下する）、卵巣の卵胞発育の刺激をもたらす（事実、この作用は卵巣の低受胎に苦しんでいる患者にて卵胞発育を刺激する利点がある）。子宮内膜症の患者ではこの理由から、ＡＩは閉経後の女性にて典型的に使用される投与量にて用いられ、種々の臨床試験にて対抗制御を阻害する薬物、ＮＥＴＡ（Ailawadi RKら、Fertility & Sterility 2004, 81（2）：290-296）またはＣＯＣ（Amsterdam LLら、2005, Fertility & Sterility 2005, 84（2）：300-304）と組み合わせて乳癌を処置する。対抗制御の阻害に加えて、エストロゲン欠乏に関連付けられる副作用の軽減はこれらの併用の有利な点として認められる。しかしながら、外因的エストロゲンまたはＮＥＴＡのこれらの併用での投与は子宮内膜症の症状の処置に関してＡＩの効能（例、上記した効能）を低下させるかもしれない。

ＷＯ０３／１５８７２は、ＡＩを患者に膣内投与することにより子宮筋腫を処置または防止する方法を記載する。該発明は、ＡＩ単独療法の局所的作用の利点を開示し、局所投与による全身性副作用の低下をクレームしている。該出願はＡＩとゲスターゲンとの非経口剤形の形態での併用を開示しておらず、特にＡＩとゲスターゲンとのＩＶＲまたはＩＵＤにおける併用を開示していない。本願発明とは異なり、ＷＯ０３／１５８７２は、本願発明において必要不可欠な避妊的効能を達成するための手段を開示していないが、実際は、出産適齢期の女性がＡＩでの処置下にある限り、妊娠を防止することは、有意義な製品特性で極めて重要である。本願発明にて記載されている技術的解決法は、ＡＩと、ゲスターゲンの避妊活性の両方を一の非経口剤形にて組み合わせて両者の物理的分離を回避し、それによりＡＩが避妊的保護なしで子宮内膜症を処置するのに使用される可能性を排除する。２つの物理的に分離可能な剤形が使用される場合、この可能性は排除されない。

ＡＩとゲスターゲン（ＡＩ＋ＮＥＴＡ、Ailawadi RKら、2004）またはＣＯＣ（Amsterdam LLら、2005；ＷＯ ０４／６９２６０）との経口的使用のための併用も同様に示唆されている。両者の併用はエストロゲン活性の外因的投与（ＮＥＴＡのエストロゲン代謝作用；ＣＯＣ中のエチニルエストラジオール）によるエストロゲン欠乏症を防止することを目的とする。これらのモダリティ処置の欠点および本願発明との違いは、両者において、外因的エストロゲン活性（ＮＥＴＡが一部エストロゲンに変換される；ＣＯＣは強力なエストロゲンエチニルエストラジオールを含有する）の投与が副作用を回避するのに必要不可欠なことである。しかしながら、このことは、ＡＩの子宮内膜症組織に対する薬力学的作用を弱める。さらには、これらの開示は剤形の近辺にある子宮内膜病変の局所的に発現されたアロマターゼを阻害するＡＩの局所的適用の利点を開示しておらず、それにより所望の十分な薬理学的作用を達成するのに必要とされる用量が低下することも開示していない。

本願発明に最も近いものは、ＷＯ０３／１７９７３に記載の発明であり、ＡＩの膣経路を介して、単独でまたは他のエストロゲンの代謝作用に影響を及ぼす化合物、例、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＣＯＸ２阻害剤）、１７−ベータ−ヒドロキシ−ステロイド−デヒドロゲナーゼ阻害剤（１７βＨＳＤ−１阻害剤）を併用した適用を開示する。さらには、該発明は卵巣のエストロゲン合成を阻害しない方法をクレームしている。該発明はＡＩと他のエストロゲン代謝作用に影響を及ぼす薬物との併用の局所適用を介する利点を開示する。該出願はＡＩとゲスターゲンとの非経口剤形の形態における併用を開示しておらず、特にＡＩとゲスターゲンの併用のＩＶＲにて記載の投与を開示していない。本願発明とは異なり、ＷＯ０３／１７９７３は避妊的効能を達成するための手段を何ら開示していない。また、ＡＩ活性と避妊作用の物理的に分離できない併用だけが有意義な製品となることを認識することも重要である。

米国２０１１／００３３５１９Ａ１（公開日：２０１１年２月１０日）はアロマターゼ阻害剤を、所望により避妊剤と併用してもよく、局所的に子宮組織にデリバリーする剤形を記載する。それにより、筋腫、腺筋症および子宮内膜症などの疾患が処置または防止されるであろう。ゲスターゲンは筋腫の増殖を刺激するため、その使用は勧められず、その代わりに避妊作用を基礎として銅および他の貴金属が好ましい。適当なＩＵＤアロマターゼ阻害剤の投与量は、例えばアナストロゾールの場合、１μｇないし１０ｍｇ／日であると報告されている。しかしながら、該特許では５−１０年の使用期間が提案されており、技術的観点から実現が困難であることは明らかである。

ＷＯ０３／１５８７２ ＷＯ０４／６９２６０ ＷＯ０３／１７９７３ 米国２０１１／００３３５１９Ａ１

Urabe Mら、Acta Endocrinol（Copenh） 1989, 121（2）：259-64；Noble LSら、J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81（1）：174-9 Noble LSら、J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82（2）：600-6 Geisler Jら、J Clin Oncol 2002, 20（3）：751-757 Ailawadi RKら、Fertility & Sterility 2004, 81（2）：290-296 Amsterdam LLら、2005, Fertility & Sterility 2005, 84（2）：300-304

この出願に記載の発明の一の態様は、ＩＶＲ／ＩＵＤを用いる場合、下垂体−卵巣−軸の対抗制御作用を誘発しないが、子宮内膜症病変にてそのアロマターゼ阻害剤作用を示す用量のＡＩを局所的に適用するというコンセプトに基づく。ＡＩ投与の結果としての対抗制御作用がなければ、下垂体−卵巣−軸を阻害するためにゲスターゲンまたはＣＯＣを適用する必要はなく、このことは、局所的機構により避妊的効能を達成するのに必要な用量にまでゲスターゲンの用量を減少させることができる。このように、エストロゲン欠乏症は回避されるであろうし、外因的エストロゲン投与は必要ないであろう。さらには、子宮内膜症はエストロゲン依存性疾患であるため、外因的エストロゲンを投与しないことはＡＩの治療的効能を害しない。ゲスターゲンはまた、アロマターゼ発現に対して阻害作用を有するため、本願発明のゲスターゲンはＡＩの作用を強めえる。

一方で最も高い可能性のある用量のＡＩで下垂体−卵巣−軸の対抗制御作用を回避し、他方で排卵阻害用量より少ない最も可能性のある用量のゲスターゲンで最大の避妊効能を達成するために、下垂体−卵巣−軸によって対抗制御をトリガーしうる血清レベルの高い変動を回避する放出を制御する処方にて活性成分を適用することが必要である。このことは非経口剤形により、好ましくはＩＶＲまたはＩＵＤにより達成されるであろう。

このように、この出願に記載の発明は、子宮内膜症の効果的な処置と、信頼性のある避妊方法とを、非経口用剤形により高いコンプライアンスを支持する適用モードにて合わせる（避妊的保護なしでＡＩを摂取しない、したがって胚のＡＩへの望ましくない暴露はない）。 最先端にある方法とは異なり、この発明における併用は、ＡＩおよびゲスターゲンの両方の薬物の暴露を、効能に必要であり、かつ、エストロゲンレベルの減少に伴う好ましくない副作用、例えば顔面紅潮、骨量の低下等の危険性も最小にするであろう量にまで低下させるであろう。

エストロゲン欠乏に関連する副作用の危険性を最小にするために、この発明にて研究されたゲスターゲンの暴露は、（投与経路に関係なく）排卵阻害用量にて付与されるゲスターゲンの投与により達成される暴露よりも下であるが、例えば、インスラー（Insler）スコア（Insler Vら、Int J Gynecol Obstet 1972, 10: 223-228）によって測定されるような局所的作用による避妊薬効能を提供するには十分に高い。経口投与後に、特定のゲスターゲン特異的な血漿または血清中濃度をもたらす、ゲスターゲンの種々の経口排卵阻害用量が、例えば、Neumann Fら、Reproduktionsmedizin 1998, 14：257-264またはTaubert H D、Kuhl, H、Kontrazeption mit Hormonen, 2. Aufl. 1995などの文献に記載されている。より具体的には、併用におけるＡＩ用量は、投与されるゲスターゲンの用量でこの発明に期待される典型的なゲスターゲン単独での作用を越えて卵巣活性を実質的には刺激しないであろう。ゲスターゲンおよびＡＩの用量を測定する実験の手順は実験セクションに記載される。

ＡＩおよびゲスターゲンの組み合わせを含む発明の剤形は、子宮内膜症の治療に特に適しており、子宮内膜症と関連付けられる徴候に対して効能を提供し、エストロゲン欠乏関連の副作用（例、骨量の低下、顔面紅潮）の危険性を最小にする。同時に、該発明は物理的に分離できない毎日のゲスターゲンへの暴露を提供し、避妊薬の効能を信頼できるようにし、かくしてその後の胚のＡＩへの望ましくない暴露を伴う妊娠の危険性を回避するであろう。所望の生成物の安全性を有意義に改善するため、これが該発明の主たる態様である（ＷＯ０３／１５８７２およびＷＯ０３／１７９７３を対比して参照のこと）。さらには、経口適用とは反対に、例えば、好ましい溶液で理解されるような放出速度を制御した剤形における非経口／局所適用（ＩＶＲ／ＩＵＤ）は、活性成分の暴露の変動（例えば、経口用処方を摂取した後の最大の血清中濃度と、次の摂取の前の底値の血清中濃度の間の大きさ）と関連付けられる主たる副作用が可能な限り減少した所望の医薬結果を達成するのに適する投与を可能とする。加えて、局所適用は、非経口用剤形の付近にある子宮内膜症病変（例えば、膣子宮内膜症、深部浸潤性子宮内膜症、腺筋症または盲管の子宮内膜症の場合には）の処置について特に利点があるかもしれない。

アロマターゼ阻害剤は、芳香族化と称される方法により、アンドロゲンをエストロゲンに変換する、酵素アロマターゼの作用を阻害する化合物である。それらの作用により、ＡＩはエストロゲンの合成を低下または遮断させる。選択的ＡＩは、例、アナストロゾール （Arimidex（登録商標））、エクセメスタン（Aromasin（登録商標））、ファドロゾールfadrozole（Afema（登録商標））、フォルメスタン（Lentaron（登録商標））、レトロゾール（Femara（登録商標））、ペントロゾール、ボロゾール（Rivizor（登録商標）） または今までで、臨床開発にて認められ得るノバルティスからのＡＩ ＢＧＳ６４９（ウェブサイト「clinicaltrials.gov」Identifier：NCT01116440；NCT01190475）およびその医薬上許容される塩である。

非経口用剤形は、薬物の吸収が消化管の迂回を介して起こる、薬物の投与用の剤形である。それは長期間にわたって制御された放出速度で治療的に活性な薬剤をデリバリーするのに適する剤形であり得る。かくして、剤形は、例えば経皮パッチ、インプラント、デポーインジェクション（微粒子、その場でデポーを形成する剤形等を含む）、膣内、頸管内および子宮内剤形を包含する、多種の適用にて処方され得る。好ましい態様によれば、該剤形はＩＶＲまたはＩＵＤである。ＩＶＲは、長期にわたる活性成分の膣への放出の制御を提供する、実質的にリング形状のポリマー剤形である。ＩＵＤは、長期にわたる子宮内活性成分の子宮への放出の制御を提供する、ポリマー剤形である。皮下インプラントは、長期にわたる活性成分の体内への全身的放出の制御を提供する１つまたはそれ以上の坊城物を含む、実質的に棒状のポリマー剤形である。

放出速度は周辺組織によって吸収可能な剤形から２４時間での活性薬物の平均的放出量を意味する。当業者は非経口用剤形からの平均的放出速度が適用時間にわたって減少しうることを知っているであろう。

長期制御放出剤形は、通常、即時放出処方により誘発される薬物濃度の変動を回避する、長期にわたる薬物の放出に適する剤形（例、錠剤、注射剤等）を意味する。

ゲスターゲンは、プロゲステロンに類似するプロゲストゲン作用を有する合成プロゲストゲンである。プロゲステロン以外のゲスターゲンは、例えば、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン（chlormadinone acetate）、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エトノゲストレル、エチノジオール、ゲストデン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ノメゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、キンゲストロンまたはトリメゲストンおよび他の認可あるいは市販のゲスターゲン、およびその医薬上許容される塩である。これらのゲスターゲンはまた、エステルとして、あるいは他の適当な化学修飾物として提供され得る。

排卵阻害用量よりも下であるが、信頼できる避妊薬保護を提供するのに十分である、一日の放出速度のゲスターゲンは、例えば、精子のアセンションを害する頸管粘液の減少および増粘化、子宮内膜および着床を害する卵管の運動性に対する作用、および卵子輸送などの既知の作用が卵子の受精を防止することを意味する。この作用に対して典型的なゲスターゲンの投与量は、３０μｇのレボノルゲストレルの錠剤用量のマイクロラット（登録商標）調製物に見出すことができる。

典型的な経口用排卵阻害用量（Neumann Fら、Reproduktionsmedizin, 1998, 14：257-264；Taubert H D、Kuhl, H、Kontrazeption mit Hormonen, 2. Aufl. 1995）は次のとおりである：

注釈：当業者であれば、ゲスターゲンの排卵阻害用量の数値は方法論的および統計的理由によりある程度変動することが分かっている。本願発明にて使用されるゲスターゲンの用量/暴露は、非経口または経口的適用の場合に信頼できる排卵阻害をもたらすであろう暴露より下であろう。経口的適用では、排卵阻害用量は、文献に、および上記した表にて例示として記載されている。

排卵を阻害する用量が投与されるゲスターゲンで知られていないならば、非経口用剤形に使用される放出速度は、使用されるゲスターゲンの種々の投与量の卵巣、頸部およびホルモン作用が測定されるであろう、薬物動態学的／薬力学的実験にて決定されるであろう（経膣超音波検査による卵巣活性、血中ホルモン濃度、頸管粘液のインスラースコア）。確かではないが、局所的に効果的な排卵阻害用量の一例として、ＩＶＲからの放出後のレボノルゲストレル（ＬＮＧ）の全身的暴露は、１０μｇより高いが、５０μｇより低い一日の用量にて経口投与した後のレボノルゲストレルの暴露に相当する。

挿入直後に活性成分の放出の可能性がかなり高まること（いわゆる、バースト作用）はＩＶＲ、ＩＵＤまたはポリマーをベースとするインプラントの分野の当業者に公知である。挿入直後にかかるバースト作用を示すＩＶＲ、ＩＵＤおよびポリマーをベースとするインプラントはまた、バースト作用の持続期間の間に、たとえ放出速度が大きくなるとしても、クレームされていると考えられる。

下垂体−卵巣−軸のネガティブフィードバック（卵胞発育の刺激を誘発するゴナドトロピンの分泌が増えないこと）により卵巣の刺激を誘発しない毎日の放出速度でのアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）は、血中ホルモン濃度（卵胞刺激ホルモン＝ＦＳＨ、黄体形成ホルモン＝ＬＨ、エストラジオール、プロゲステロン）を測定することにより、および経膣超音波測定により調査した場合に、ゲスターゲン処置の周期と比べて付加的な卵胞発育を誘発しない最も高い用量を意味する。

付与されるＡＩについて不明であるならば、非経口用剤形について使用され得る放出速度は本願の実施例２に従って決定されるであろう。アナストロゾールでは、該剤形により達成される全身性暴露は、経口で一日当たり１ｍｇによって生成される暴露よりも平均して小さい（または０．１ｍｇと０．９ｍｇの間にある）。レトロゾールでは、該剤形により達成される全身性暴露は、経口で一日当たり２．５ｍｇによって生成される暴露よりも小さい（または０．１ｍｇと２．４ｍｇの間にある）。ここでは、薬物動態蓄積現象が考慮されるべきである。

挿入直後に活性成分の放出の可能性がかなり高まること（いわゆる、バースト作用）はＩＶＲ、ＩＵＤまたはポリマーをベースとするインプラントの分野の当業者に公知である。挿入直後にかかるバースト作用を示すＩＶＲ、ＩＵＤおよびポリマーをベースとするインプラントは、バースト作用の持続期間の間に、たとえ放出速度が大きくなるとしても、クレームされていると考えられる。

ＩＶＲでの適用は、薬物の血清中濃度の変動が少なく、薬物の肝臓初回通過代謝を回避し、薬物の摂取を毎日覚えている必要がないため、治療コンプライアンスを改善する、都合のよい処方を提供する。特に、排卵阻害用量よりも低い投与量でのゲスターゲンピル（ＰＯＰ、「progestin only pill」）の避妊的原理は、信頼できる避妊作用を保証する正確な投与計画を必要とする。その態様において、ＩＶＲでの連続的投与は極めて有利である。局所的適用は、活性成分の全身性暴露に関連する主な副作用を小さくして、所望の医学的転帰を達成するのに適する投与を可能とする。当業者にとって、ＩＶＲ（あるいはまた、より具体的にはポリマーをベースとする剤形の場合には、デポー製剤）の適用が投与期間にわたって毎日の放出速度にて変化（減少）をもたらしうることは公知である。かかる変化を示す剤形がクレームされていると考えられる。

好ましい剤形は、局所適用のための剤形、より具体的にはＩＶＲおよびＩＵＤである。ＩＶＲが特に好ましい。

好ましいＩＶＲおよびＩＵＤはアロマターゼ阻害剤としてアナストロゾールを含有する。アナストロゾール含有のＩＶＲが特に優先される。ＩＶＲから放出された後に達成されるアナストロゾールの全身性暴露が、アナストロゾールを一日当たり１ｍｇより少ない投与量（または０．１ｍｇと０．９ｍｇの間の投与量）にて経口投与した後のアナストロゾールの暴露に相当する、アナストロゾール含有のＩＶＲも同様に特に優先される。同様に、このＩＶＲでは、ゲスターゲンとしてレボノルゲストレルを含有することも特に優先される。

好ましいＩＶＲおよびＩＵＤは、ゲスターゲンとして、レボノルゲストレル、ジエノゲストまたはゲストデンを含有する。ゲスターゲンとしてレボノルゲストレルを有するＩＶＲが特に優先される。ＩＶＲから放出された後に達成されるレボノルゲストレルの全身性暴露が、レボノルゲストレルを一日当たり１０μｇより多いが、５０μｇよりも少ない投与量にて経口投与した後のレボノルゲストレルの暴露に相当する、ＩＶＲも同様に特に優先される。同様に、このＩＶＲでは、アロマターゼ阻害剤としてアナストロゾールを含有することも特に優先される。

アロマターゼ阻害剤としてアナストロゾールおよびゲスターゲンとしてレボノルゲストレルを有するＩＶＲが極めて特に優先される。アロマターゼ阻害剤としてアナストロゾールおよびゲスターゲンとしてレボノルゲストレルの両方を含有し、ここでＩＶＲより放出された後に達成されるアナストロゾールの全身性暴露が、アナストロゾールを一日当たり１ｍｇより少ない（または０．１ｍｇと０．９ｍｇの間の）投与量にて経口投与された後のアナストロゾールの暴露に相当し、ＩＶＲから放出された後に達成されるレボノルゲストレルの全身性暴露が、一日当たり１０μｇより多いが、５０μｇより少ない投与量にて経口投与された後のレボノルゲストレルの暴露に相当する、ＩＶＲも同様に極めて特に優先される。

特に好ましいＩＶＲでは、長期放出の持続期間は、１週間から３ヶ月、特に好ましくは４週間から６週間である。同様に好ましいＩＵＤでは、長期放出は少なくとも３ヶ月、好ましくは１年またはそれ以上の長さである。

バースト作用により、本願発明の剤形は、処置を開始したわずか１日、２日または３日後に、例外的な場合ではわずか１週間後に、本願発明の所望の放出速度を達成しうる。処置の開始は、ここでは、剤形が適用された時を意味する。

ここで言及されるすべての好ましい態様は子宮内膜症の処置に用いることができる。子宮内膜症の処置と同時に避妊することが特に優先される。場合によっては、上記した好ましい剤形の一を用いて、子宮内膜症の処置および避妊のための方法も同様に特に優先される。

処方Ａ（高用量＝３９０μｇ／日）、Ｂ（中用量＝８５μｇ／日）およびＣ（低用量＝２７μｇ／日）についてのアナストロゾールのインビトロでの放出速度（μｇ／日）を示す。 卵胞期の間のエストラジオール濃度（ピコモル／ｌ）を示す。一日当たり３９０μｇのアナストロゾールは、プラセボ群と比べて、エストラジオール濃度を有意に低下させた（Ｐ値＜０．０４７８）。 雌のカニクイザルでのＩＶＲ投与後のアナストロゾールの血漿中濃度についての経時変化を示す。

非経口用剤形の詳細な記載
例えば、インプラント、子宮内器具および膣内リングを含む、活性成分の長期間にわたる制御放出の提供能を有する非経口用剤形は、典型的には、生体適合性ポリマーから形成され、ポリマーマトリックスを介する放散により放出される一の薬物または複数の薬物を含有する。剤形の多種の構成要素が文献に記載されている。ある種の剤形はポリマーマトリックスを含むが、該マトリックスを包み込む膜または壁を含まず（モノリシック剤形）、それに対して他の剤形は膜により包み込まれている、ポリマーマトリックス、コアを含む。

本願発明の一の実施態様によれば、剤形は、コアまたは膜で包み込まれているコアを含む、少なくとも一つのコンパートメントを含み、該コアおよび膜は、同じまたは異なるポリマー組成物を含み、ここで少なくとも一つの該コンパートメントはＡＩを含み、ＡＩを含むのと同じまたは異なってもよい少なくとも一のコンパートメントはゲスターゲンまたはプロゲストゲン活性を有する化合物を含んでもよい。

かくして、該コンパートメントは、必然的に、ポリマー組成物を含み、ここで該コア、膜またはその両方のポリマー組成物は治療的に活性な物質を含んでもよい。該ポリマー組成物は治療的に活性な薬剤の放出がコア、膜またはその両方により制御されるように、適宜選択され得る。

剤形が２またはそれ以上のコンパートメントを含むところの実施態様によれば、該コンパートメントは隣同士に、並んで、一方が他方の上に、あるいは少なくとも部分的に相互に重複して配置されてもよく、さらには分離膜により、あるいはプラセボコンパートメントにより相互に分離されてもよい。コンパートメントは中空でなくても、あってもよい。

膜は、あるとすれば、剤形全体を被覆してもよく、あるいは剤形の一部だけを被覆してもよく、それによれば拡張の程度は、例えば材料の選択、活性剤の選択などの多くの因子に応じて変化しうる。膜は１より多くの層からなっていてもよい。膜の厚みは使用される材料および活性剤に、ならびに所望の放出特性によるが、一般に該厚みはコア部材の厚みより小さい。

コア、膜および可能性としての分離膜または不活性なプラセボコンポーネントのポリマー組成物は同じであっても異なってもよく、単一ポリマーまたはポリマーの混合物を表してもよく、あるいは相互にブレンドされたポリマーからできていてもよい。

原則として、生分解性または非生分解性のいずれかであるポリマーは生体適合性である限り使用され得る。一般に使用されるポリマー材料の例として、限定されないが、ポリシロキサン、ポリウレタン、熱可塑性ポリウレタン、エチレン／ビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）およびジメチルシロキサンおよびメチルビニルシロキサンのコポリマー、生分解性ポリマー、例えばポリ（ヒドロキシアルカン酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびそれらの少なくとも２種の混合物を包含する。

材料の構造的一体性は、シリカまたは珪藻土などの粒状材料を添加することで強化されてもよい。ポリマー組成物はまた、すべての添加剤が患者に対して生体適合的で、かつ無害であることを必要とすることを考慮しながら、一または数種の治療物質の所望の放出速度を達成するために、例えば親水性または疎水性を調節するのに添加材料を含みうる。コアまたは膜はまた、物質の許容されるまたは望ましいレベルまでの初期のバーストを調節するのに、例えば、シクロデキストリン誘導体などの複合体形成剤を含んでもよい。例えば、界面活性剤、消泡剤、安定化剤、可溶化剤または吸収抑制剤あるいはこれらの物質の２またはそれ以上の混合物などの補助剤もまた、剤形の本体に望ましい物理特性を付与するために添加され得る。さらには、顔料、艶出し剤、艶消し剤、着色剤、マイカまたは等価物などの添加剤を剤形の本体または膜あるいはその両方に添加し、所望の外観を有する剤形を提供することもできる。

非経口用剤形の製造

この発明の非経口用剤形は、当該分野にて公知の標準的技法に従って製造され得、剤形の形状および大きさは当業者により自由に選択されてもよい。

少なくとも一の治療的に活性な薬剤の十分な量は、種々の方法を用いることで、コアまたは膜のポリマー組成物に取り込まれ得る。その方法は物質の安定性に依存する。例えば、該物質はポリマーマトリックスまたはポリマー材料に均質に混合することができ、該物質は適当な溶媒または溶媒の混合液（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）に溶かされ、減圧下で溶媒の大部分を除去し、その粘性液を放置して結晶化させ、つづいてさらに乾燥させ、その薬物ポリマー組成物が造粒され得る。治療的に活性な物質はまた、特に熱可塑性エラストマーが用いられる場合、溶融ポリマーに混合され、つづいて該混合物は冷却され得る。ついで、薬物−ポリマー組成物は、例えば、成型、射出成型、回転／射出成型、鋳造、共同押し出し、コーティング押し出しおよび／またはブレンド押し出しなどの既知の方法を用いることで所望の形状に処理される。

膜用の材料は、治療的に活性な物質と共にまたはなしで、上記した方法に従って製造され得る。例えば成型、噴霧または浸漬法により、またはコーティング押し出し法または共押し出し法により、または加圧気体、例えば空気により既製のチューブ形成膜を機械的に伸張させ、または拡張させることにより、あるいは例えば、プロパノール、イソプロパノール、シクロヘキサン、ジグリム等などの適当な溶媒に膨潤させることにより、膜はコアに取り付けられ得る。

こうして得られたポリマーロッドは必要な長さの一片に切断され、コアまたは膜により包み込まれたコアを含むコンパートメントを形成しうる。コンパートメントまたは２またはそれ以上のコンパートメントは一緒になって、皮下インプラントとして使用され得、または子宮内器具の本体に付着してもよく、あるいは例えば、この目的に適する方法にて実質的にリングの形状の剤形に組み立てられ得る。「実質的にリングの形状の」なる語は、リングの形状の剤形に加えて、例えば、螺旋状のコイルスパイラルおよび渦巻形の表面のリングシステムなどの子宮内または膣投与に適する他の本質的にリングの形状の構造を包含すると理解されるべきである。子宮内器具は、実質的にリングの形態の形状に加えて、種々の他の形態を有してもよく、例えば、Ｔ−、Ｓ−、７−またはオメガ−形状であってもよい。子宮内器具に付着されるコンパートメントは、本体上に容易に配置され得るように中空であってもよい。あるいはまた、コアがまず本体上に適用され、次の工程にて膜で包み込まれ得る。インプラントは通常ロッド形状の形態を有する。

コンポーネントの端部またはコンポーネントのコンビネーションは、結合の分野にて既知の方法、機械、装置または材料であり得るカップリング手段を用いて、あるいは材料または構造を合わせることにより連結され得る。カップリングは、例えば、溶媒結合、接着、熱融合、熱結合、圧着等を包含しうる。管状のコンパートメントは、不活性な生体適合性材料、例えば活性材料の移動を許さない不活性材料、で作製されるプラグまたはストッパーを用いることで連結され得る。さらには、実質的にリングの形状の剤形はまた、コンパートメントまたはコンパートメントのコンビネーションを高温の型に入れ、融解した高密度ポリエチレンをその末端の間に射出し、その後で調製されたリングを冷却するか、端部を一緒に溶接して連結することにより製造され得る。

実施例１：排卵阻害実験による発明のゲスターゲン用量の決定

排卵阻害実験にて、想定されるゲスターゲンを種々の投与量にて試験し、ゲスターゲンの効果を経膣超音波捜査および血液ホルモン濃度（エストラジオール、プロゲステロン）の測定により卵巣卵胞成熟および排卵について測定する。さらには、頸管粘液はゲスターゲン単独での避妊方法について典型的な粘液特性の意図する変化についてインスラースコアに従って研究されるであろう（Insler Vら、Int J Gynecol Obstet 1972, 10（6）：223-228）。９５％より低い、好ましくは約４０−８０％の範囲で排卵を阻害し、９より低い頸管粘液のインスラースコアを生む用量が、この発明にてゲスターゲン用量として選択されるであろう。この用量はすべてのゲスターゲンについて特異的であろう。そのことは当業者には公知であり、従ってある卵胞発育がこの避妊方法で起こるであろうことが考えられる（例えば、持続性卵巣卵胞の発生がゲスターゲンピルマイクロラット（登録商標）の既知の作用である；Fachinformation Microlut（２００７年７月付）２頁 [4.4.2 Warnhinweise；persistierende Ovarialfollikel]）。投与量を同定するには、薬物動態蓄積現象を考慮すべきである。

実施例２：アロマターゼ阻害剤の下垂体−卵巣−軸および卵胞発育についての効果

さらなる薬物動態学的研究にて、非経口剤形、好ましくはＩＶＲを介して適用されるＡＩの下垂体−卵巣−軸および卵胞発育に対する効果が、血中ホルモン濃度（卵胞刺激ホルモン＝ＦＳＨ、黄体形成ホルモン＝ＬＨ、エストラジオール、プロゲステロン）を測定することにより、および経膣超音波測定単独で、および／またはゲスターゲンとの併用で調査されるであろう。非処置またはゲスターゲン処置のサイクルと比べた場合に、付加的な卵胞発育を誘発するＡＩおよびゲスターゲンへの最小の暴露は、ゲスターゲンとの組み合わせたＡＩの用量の閾値として働いてもよい。この用量はすべてのＡＩに特異的であろう。文献には、ＡＩによる卵巣刺激は、例えば２．５ｍｇのレトロゾールまたは１ｍｇのアナストロゾールの経口適用される投与量で起こり得る（Mitwally MF & Casper RF、 Fertil Steril. 2001, 75（2）：305-9、Fisher SAら、Fertil Steril 2002 Aug；78（2）: 280-5、Badawy Aら、Fertil Steril 2008, 89（5）：1209-1212、Wu HHら、Gynecol Endocrinol 2007, 23（2）：76-81）。標的とされる平均の一日の暴露は、例えば、好ましい非経口用剤形、本願発明ではＩＶＲまたはＩＵＤである剤形を介してデリバリーされるアナストロゾールの場合、１ｍｇより少ない（または０．１ｍｇと０．９ｍｇの間）であろう。レトロゾールでは、２．５ｍｇより少ない（または０．１ｍｇと２．４ｍｇの間）であろう。

上記した用量のゲスターゲンと併用されるＡＩの最も可能性のある量はヒト薬力学的実験により決定され、それは、上記される単独でのゲスターゲンと比べて、卵胞発育の付加的な刺激に至らない。頸管粘液に対するゲスターゲンの効果は、ＡＩとの併用にて維持されなければならない。

非経口適用に対する実験手順が有効である。単一成分では、上記した実験が一のＩＶＲで実施され、併用では複数のＩＶＲで実施される。

実施例３：インビボ実験用の膣内リングの生成

カニクイザルをインビボ実験で、カニクイザルの大きさに適合したアナストロゾール放出の膣内リングを製造した。該リングは外径が１４ｍｍで、断面が２．３ｍｍである。

リングはアナストロゾールおよびエラストマーのコアを含有し、そのコアは放出制御膜で被覆された。意図される薬物の投与量は、コアおよび膜用の材料を適宜選択し、薬物の濃度およびアナストロゾール含有のコアの表面と膜の厚みを調節することにより達成された。これらのパラメータの適当な選択は３０日以上のアナストロゾールの放出を制御することを可能とする。

アナストロゾール放出リングの３種の処方（Ａ、Ｂ、Ｃ；図１にて高用量、中用量および低用量と称される）を、その各々が少なくとも３０日間アナストロゾールを放出する処方を生成した。アナストロゾールの最初の投与量は３９０μｇ／日（Ａ）、８５μｇ／日（Ｂ）または２７μｇ／日（Ｃ）であった。プラセボリングを同様に生成した。

ａ）アナストロゾール放出リングの生成

コア

一方はアナストロゾールをシリコーン弾性体（ポリジメチルシロキサン）でできたマトリックス中に含有し、他方はシリコーン弾性体（ポリジメチルシロキサン）だけを含有した、２種のコア組成物を調製した。該アナストロゾール含有のコアは、（微粉化）アナストロゾールと、シリコーン弾性体をミキサー中で混合することで製造された。該混合物中のアナストロゾール含量は３５重量％であった。該混合物を成型し、厚みが２ｍｍの小さな弾性ロッドとし、硬化させた（ノズルを介して押し出すことで、このことを達成することも可能であろう）。シリコーン弾性体のコアを押し出し、厚みが２ｍｍの小さな弾性ロッドとした（このことを型で行うことも可能であろう）。

膜

薬物放出を制御する膜の管を、シリコーン弾性体（ポリジメチルシロキサン）から管押し出しにより生成した。該管の壁厚（膜厚）は約１．５ｍｍであった。

管のアセンブリー

アナストロゾールコアを、３８ｍｍ（Ａ）、６ｍｍ（Ｂ）および１．５ｍｍ（Ｃ）の３種の長さに切断した。シリコーン弾性体コアを、コアの全体の長さが３８ｍｍとなるように、２種の長さに切断した。膜の管を切断して３８ｍｍの長さとし、シクロヘキサン中で膨潤させた。

コアのセグメントを膨潤させた膜管の中に押し込むことにより、リングを組み立てた。重ね合わせることで、チューブをリングに成形した。溶媒を蒸発させると、チューブは収縮し、一部が密接に圧縮された。

アナストロゾールの放出

方法

アナストロゾールの該リングからの放出は、３７℃で、２−ＨＰ−β−ＣＤ（２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン）の１％水溶液中、振盪浴（１００回転／分）にてインビトロで分析された。該溶液は、週末を除き、毎日交換された。サンプル溶液を、ＯＤＳ−３（Inertsil）、１５０ｘ４ｍｍ ５μｍカラムおよび溶出液としてメタノール／水（１／１）を用い、１．０ｍｌ／分の流速で分析した。アナストロゾールの検出波長は２１５ｎｍであった。３種のリングを並行して試験した。

インビトロ放出速度

該リングをインビトロにて４０日までの間試験した。インビトロでの放出速度は連続的に制御されたが、該試験にて、３０日後に全体として出発した際の値の約３０％の減少を示した。出発する放出速度は３９０μｇ／日（Ａ）、８５μｇ／日（Ｂ）および２７μｇ／日（Ｃ）であり、３０日間の平均放出速度は３０５μｇ／日（Ａ）、６４μｇ／日（Ｂ）および１６μｇ／日（Ｃ）であった。

アナストロゾールのインビトロでの放出速度を図１に示す。

霊長類用リングのエクスビボ実験

個々の用量（Ａ、ＢおよびＣ）で使用されたリング（５）を回収し、アナストロゾール残量について分析した。該リングをＴＨＦで抽出し、つづいてＨＰＬＣ分析に付すことでアナストロゾール含量を決定した。

インビボでのアナストロゾールの放出の推定値は、使用の間の該リング中のアナストロゾールの減少量を計算することで、例えば初期の含量からエクスビボでの残量を差し引き、この量を該リングが使用された日数（変動）で割ることで得られた。表１は、一用量当たりの平均（５個のリング）のエクスビボでのアナストロゾール含量、および比較したリング（未使用リング）のアナストロゾール含量と共に、計算されたアナストロゾールの平均放出速度／日を列挙する。

表１ インビボでの平均した試験期間より計算した用量Ａ、ＢおよびＣのインビボにおける一日当たりのアナストロゾール放出の推定値、ならびにエクスビボのリングおよび未使用の比較リングに対する平均したアッセイ結果

実施例４：カニクイザルにおける実現可能性の実証

ヒト内分泌学の態様を実験するための動物実験として、その生殖器官がヒトの生殖器官に匹敵するため、カニクイザルが適している（Weinbauer, N.、Niehaus、Srivastav、Fuch、EschおよびJ. Mark Cline（2008）、「Physiology and Endocrinology of the Ovarian Cycle in Macaques」Toxicologic Pathology 36（7）：7S23S）。これは、とりわけ、周期長、ホルモン受容体、形態、内分泌系および下垂体−卵巣軸の制御（Borghi, M. R.、R. Niesviskyら（1983）「Administration of agonistic and antagonistic analogues of LH-RH induce anovulation in Macaca fasicularis」 Contraception 27（6）：619626；Satoru Oneda、T. I.、Katsumi Hamana（1996）「Ovarian Response to Exogenous Gonadotropins in Infant Cynomolgus Monkeys」International Journal of Toxicology, 15（3）：194204）。アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールの経膣投与された用量の薬力学的および薬物動態学的作用を、３種の放出速度を有する膣リング（ＩＶＲ）を挿入することにより、月経周期の間にわたって実験した。とりわけ、下垂体−卵巣軸に対する影響を、ホルモンであるエストラジオール、ＦＳＨ、プロゲステロンを測定し（このために必要な血液採取は実験期間を通して行われた；１日目に、４回の採取［ＩＶＲの挿入後０時間、１時間、３時間、６時間］；２日目および３日目の各々で１回採取；この後は、３日毎に採取する）、卵巣を超音波スキャン（週に２回）に付すことで実験した。ホルモンの測定は、供給者（エストラジオール［Siemens／ＤＰＣ］、プロゲステロン［Beckmann-Culter／ＤＳＬ］、ＦＳＨ［ＳＨＧ］）が提供する指示に従って行われた。０μｇ／日（プラセボ、アナストロゾール不含）、３９０μｇ／日、８５μｇ／日または２７μｇ／日のインビトロでの初期放出を有するＩＶＲが、月経の最終日から１ないし２日後に一群５匹の動物に挿入された。周期が不規則な動物は該実験から排除した。

子宮内膜のエストロゲン依存性増殖および子宮内膜症の病変に重要な、卵抱期の間に有意な降下のある周期全体にわたるエストラジオール濃度の減少が、３９０μｇ／日の初期放出の群で観察された（表２の５列および図２）。表２の１、２および３列に示されるように、下垂体−卵巣軸による対抗制御は使用した投与量で生じなかった（プラセボ対照と比べて違いなし）。群間の比較可能なＦＳＨ濃度は、使用された投与量が下垂体−卵巣軸に対して刺激作用を有しないことを示す。この観察に一致して、卵巣嚢胞の形成が観察されなかった（７列、表２を参照）。この実験は、動物実験にて、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール）を用いて、対抗制御を作動させることなく、内因的エストロゲン濃度を低下させることが可能であることを示す。

以下の表は、アナストロゾールのＩＶＲからのインビボおよびインビトロでの放出速度［表１］および異なる投与量のアナストロゾールとのエストラジオール（Ｅ２）、プロゲステロンおよびＦＳＨの濃度、および周期（１−２６日）の間の卵巣嚢胞の形成についての情報［表２］の要約を含む。

表２：エストラジオール（Ｅ２）、プロゲステロンおよびＦＳＨ濃度および周期（１−２６日）の間の卵巣嚢胞の形成

図２は卵胞期の間のエストラジオール濃度（ピコモル／ｌ）を示す。一日に付き３９０μｇのアナストロゾールは、プラセボ群と比べて、エストラジオール濃度を有意に低下させる（Ｐ値＜０．０４７８）。

アナストロゾールの血漿サンプル中濃度を、タンデム質量分析に連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ）で、液液抽出することにより定量的に測定した。分析はAgilent 1200およびAB Sciex Triple Quad 5500を用いて陽イオン化モードで実施された。このために、まず各血漿サンプルから１００μｌを取り、構造的に関連のない内部標体としての化合物を含有する３００μｌの水溶液と混合し、１．３ｍｌのメチルtert-ブチルエーテルを用いてPerkin Elmer Mass Prep Station上で抽出した。相分離した後、有機相を吹き飛ばし、残渣を３０μｌのＬＣ溶出液（５０％メタノール／５０％水、ｖ／ｖ）で吸収させた。５μｌのこの溶液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入し、ｍ／ｚの２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）から２２５への移行を記録し、そのシグナルをAB Sciex Software Analyst 1.5を用いて積分した。血漿サンプルの濃度を同じ順序で存在する検量線（血漿中０、０．０５００から１０００ｎＭ、ｎ＝２）を活用して得られた面積より決定した。この方法の測定下限は約１．２μｇ／ｌであった（二次検量腺、重み付け１／ｘ）。アナストロゾールの血清中濃度の経時変化は図３に見ることができる。ヒトおよびカニクイザルの血漿中のアナストロゾールの血漿中蛋白結合（遊離フラクション［ｆｕ］）を、３７℃で７時間にわたって、９６ウェルのマイクロ透析装置（HT-Dialysis LLC）にて、再生セルロース（ＭＷＣＯ ３．５Ｋ）で作製された透析膜を用いる、平衡透析（Banker, M. J. Bankerら（2003）、「Development and Validation of a 96-Well Equilibrium Dialysis Apparatus for Measuring Plasma Protein Binding」J. Pharma. Sci. 92（5）：967−974を参照のこと）により測定し、その後でＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳにより透析液を測定した。遊離フラクション（ｆｕ）を計算してヒトで３４％およびカニクイザルにて５２％を得た。

図３は雌カニクイザルにおけるＩＶＲ投与後のアナストロゾールの血漿中濃度についての経時変化を示す。

アナストロゾールの血漿中平均濃度（Ｃｓｓ）を、ＩＶＲを挿入した日から、実験の終わりまでの、用量当たりの測定したすべての濃度の平均値として計算した。

膣リングからのアナストロゾールのインビボでの放出速度を計算するために、雌のカニクイザルにおけるインビボでの血漿クリアランス（ＣＬ）を別々の実験にて測定した。この実験のために、アナストロゾールを各ケースにて５０％ＰＥＧ４００中０．２ｍｇ／ｋｇの用量で雌のカニクイザルに静脈内投与し、血液サンプルを異なる時点で採取し、血漿中濃度をＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。こうして計算された血漿クリアランス（ＣＬ）はアナストロゾールについて０．５８ ｌ／時間／ｋｇであった。

ＩＶＲからのインビボでの平均放出速度（Ｒｉｎ）を、その後で、式：Ｒｉｎ＝Ｃｓｓ＊ＣＬ（表Ｘを参照のこと）に従って計算した。このように計算した平均放出速度はバッファー中でのインビトロにおける放出速度とうまく適合した（インビトロ／インビボの補正因子 １．１）。さらには、該放出速度は、該実験の最後に使用したリングのエクスビボでの残量より計算したインビボでの平均放出速度とよく一致した。

その後で、カニクイザルにてエストラジオールの低下をもたらす血清中濃度を達成するのに必要な、ヒト適用のためのＩＶＲのインビトロでのＩＶＲ放出速度の概算を行った。カニクイザルにて、このことは、血清中平均濃度（Ｃｓｓ）が５．９μｇ／ｌの最大用量の群にて達成された。種特異的血漿中蛋白結合を考慮し、以下の式（１）に従って、
（数１）
式１： Ｃｓｓ_{ｈｕｍａｎ}＝Ｃｓｓ_{ｍｏｎｋｅｙ}・ｆｕ_{ｍｏｎｋｅｙ}／ｆｕ_{ｈｕｍａｎ}
ヒトでの対応する効果的な血清中濃度は９μｇ／ｌであると概算される。

ヒトでの９μｇ／ｌの血漿中濃度を得るのに必要な、ＩＶＲからのインビボでの平均放出速度を式２に従って計算する。この式では、ヒトでのアナストロゾールの血漿クリアランスが要求される。これは経口投与についてのみ知られており（ＣＬ／Ｆ）（Clin. Pharmacol. and Biopharmac. Review, NDA 020541（１９９５年９月２８日）、経口生体利用能（Ｆ）は略１であるため、その計算ではＣＬとして用いることができた。
（数２）
式２： Ｒｉｎ_{ｈｕｍａｎ}＝Ｃｓｓ_{ｈｕｍａｎ}・ＣＬ_{ｈｕｍａｎ}

カニクイザルにてエステラジオールの低下を達成した、ヒトでのレベルを達成するために、一定を保持しなければならない、２４６μｇ／日のインビボでのヒト放出速度が得られた。霊長類およびヒトの膣内にてアナストロゾールが比較可能に透過すると仮定した場合、霊長類実験から計算したインビトロ／インビボの補正因子 １．１は、ヒトに対して、２７０μｇのアナストロゾール／日の緩衝液中にて一定のインビトロ放出速度を付与する。ヒトのＩＶＲで、カニクイザルにあるような、放出速度の比較可能な降下がある場合、対応する最初のインビトロでの放出速度はより高くする必要があろう；これで約３５０μｇ／日であると計算された（表１）。

Claims (19)

1. アロマターゼ阻害剤を下垂体−卵巣−軸のネガティブフィードバックにより卵巣の刺激を誘発しない一日当たりの放出速度で放出し、かつゲスターゲンを排卵阻害用量よりも低いが、信頼できる避妊的保護を提供するのに十分に高い一日当たりの放出速度で放出する、非経口用剤形。
2. 非経口用剤形が局所適用のための剤形である、請求項１記載の剤形。
3. 膣内リング、子宮内器具、皮下インプラントまたはデポー注射より選択される、上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
4. 一または複数の以下のアロマターゼ阻害剤：アナストロゾール、エクセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、ペントロゾール、ボロゾールまたはＢＧＳ６４９あるいはその医薬上許容される塩を含む、上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
5. 一または複数の以下のゲスターゲン：アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エトノゲストレル、エチノジオール、ゲストデン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ノメゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、キンゲストロンまたはトリメゲストンあるいはその医薬上許容される塩を含む、上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
6. アナストロゾールをジエノゲストと組み合わせて、またはアナストロゾールをレボノルゲストレルと組み合わせて、あるいはアナストロゾールをゲストデンと組み合わせて用いる、上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
7. 剤形より放出された後に達成されるアナストロゾールの全身性暴露が、アナストロゾールを一日当たり１ｍｇより少ない、または０．１ｍｇと０．９ｍｇの間の投与量にて経口投与された後のアナストロゾールの暴露に相当し、ゲスターゲンとしてレボノルゲストレル、ジエノゲストまたはゲストデンを含有する、上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
8. ＩＶＲから放出された後に達成されるレボノルゲストレルの全身性暴露が、一日当たり１０μｇより多いが、５０μｇより少ない投与量にて経口投与された後のレボノルゲストレルの暴露に相当し、アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールを含有する、上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
9. 剤形より放出された後に達成されるアナストロゾールの全身性暴露が、アナストロゾールを一日当たり１ｍｇより少ない、または０．１ｍｇと０．９ｍｇの間の投与量にて経口投与された後のアナストロゾールの暴露に相当し、ＩＶＲから放出された後に達成されるレボノルゲストレルの全身性暴露が、一日当たり１０μｇより多いが、５０μｇより少ない投与量にて経口投与された後のレボノルゲストレルの暴露に相当する、上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
10. 所望の放出速度が、バースト作用により、処置を開始したわずか１日、２日または３日後に達成される、請求項７、８または９のいずれかに記載の剤形。
11. アロマターゼ阻害剤およびゲスターゲンが長期放出性制御剤形を介して体内にデリバリーされる、上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
12. 子宮内膜症を処置するための上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
13. 子宮内膜症を処置し、同時に避妊するための上記した請求項のいずれかに記載の剤形。
14. 上記した請求項のいずれかに記載のＩＶＲ。
15. 長期放出期間が１週間から３ヶ月続く、請求項１４記載のＩＶＲ。
16. 長期放出期間が４ないし６週間続く、上記した請求項に記載のＩＶＲ。
17. 長期放出期間が少なくとも３ヶ月続く、請求項１〜１３のいずれかに記載の子宮内器具（ＩＵＤ）。
18. 長期放出期間が１年またはそれ以上続く、請求項１７記載のＩＵＤ。
19. 上記した請求項のいずれかに記載の非経口用剤形を用いて、子宮内膜症および避妊を同時に処置する方法。