JP2016164170A - プロトンポンプ阻害剤を含む制御放出組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）からなる胃液分泌阻害剤を含有する制御放出製剤の提供。
【解決手段】ａ）プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、および／または溶媒和物、ならびにアルカリ剤を含むコア；ｂ）腸溶性ポリマーを含む、前記コアを覆って配置された第１コーティング；およびｃ）腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む、前記コアを覆って配置された第２コーティング；を含む制御放出粒子の１つ以上の集団を含む医薬組成物。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年２月２３日に提出した米国仮出願第６１／１５４，５０６号に対する優先権を主張するものであり、該仮出願は、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、非常に有効な胃液分泌阻害剤である。前記プロトンポンプ阻害剤は、抗コリン作用特性またはヒスタミンＨ_２受容体拮抗剤特性を示さない一群の酸不安定生理活性抗分泌性化合物である。ＰＰＩの例としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール（ｌｅｍｉｐｒａｚｏｌｅ）、テナトプラゾール、ネパプラゾールおよびイラプラゾールが挙げられる。近年のＰＰＩによる世界的な臨床経験は、胃および十二指腸潰瘍、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）ならびに更にびらん性食道炎を含む酸逆流関連疾患の治療におけるそれらの有効性を確立した。更に、ＰＰＩは、忍容性が良好であり、報告される重篤な副作用（例えば、下痢、腹痛および悪心）は、ほとんどまれにしか出現しない。

ＰＰＩの１日１回の経口投与のための延長放出剤形は、かかる剤形がまる１日の間胃食道症状を有効に制御しないにもかかわらず利用可能である。ＰＰＩの短い血漿内半減期のため、剤形からのＰＰＩの単一「パルス」または放出（更に、延長放出）は、通常は２４時間にわたる軽減を提供しない。現在利用可能なＰＰＩの剤形のこの欠点は、ＰＰＩの血漿中濃度が治療域より下に低下する場合に胃食道症状を「急増」させる。急増は、夜に出現する傾向があり、その結果、夜間酸急増（ＮＡＢ）（疾患を管理するためにＰＰＩを服用しているＧＥＲＤ罹患者の中の共通の症状）が生じる。実際、ＮＡＢは、ＧＥＲＤ患者の７０％において出現する。ＮＡＢは、夜における患者の仰臥位のため、酸（すなわち、酸逆流）に対する食道の長期暴露を引き起こす可能性があり、最終的にはびらん性食道炎につながる可能性があるので、特に厄介な症状である。食道の酸逆流は、ＮＡＢを罹患しているそれらの患者の３３％において認められている。従って、プロトンポンプが真夜中に活性になる際にプロトンポンプを阻害するのに十分な、適切なＰＰＩの血漿中濃度を達成する製剤を提供することが望ましい。

漸減するＰＰＩ血漿中濃度を増やすために二相性放出（ｂｉｍｏｄａｌ ｒｅｌｅａｓｅ）（または第２「パルス」）を提供する剤形によれば、ＧＥＲＤ罹患者の症状がより良好に治療される。しかし、技術的課題は、ＰＰＩのためのかかる二相性放出剤形の開発を妨げる。例えば、ＰＰＩは、酸に感受性があり、約１．５〜２．５時間後に出現する平均血漿中濃度で迅速に吸収され、約１．５±１時間の血漿内半減期を有する。従って、１日１回経口投与されたＰＰＩ製剤は、理想的には：胃酸による分解からＰＰＩを保護し；同時に、ＧＥＲＤ症状の短期軽減のための相対的に迅速なＰＰＩの放出を提供し；時間にわたってＰＰＩの治療レベルを提供するためのＰＰＩの放出を十分に遅延させ；ＮＡＢを予防するのに十分なＰＰＩの第２「パルス」を提供する。これらの多数の技術的要件を両立させることは、困難である。

更に、たとえＰＰＩのための十分に有効な二相性放出１日１回剤形が存在するとしても、それはなお、嚥下困難または嚥下障害のために従来の剤形を摂取するのが困難である患者の必要性を満たさないかもしれない。例えば、多くの高齢患者は、嚥下困難の頻度がより高く、酸逆流関連障害をも罹患する。従って、より好都合な経口投与様式をもたらす延長放出ＰＰＩ剤形は、従来の剤形を嚥下することができないかまたは嚥下することを好まないそれらの患者のための喜ばしい代替物である。

口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）は、嚥下困難の患者のための好ましい代替物を提供するが、ＯＤＴは、延長放出剤形として製剤化することが困難である。ＯＤＴは、水を必要とすることなく口腔内の唾液との接触の際に迅速に崩壊する。更に、患者の服薬遵守を増強するために、ＯＤＴは、治療される状態のために適切な許容し得る薬物動態学的特性（例えば、１〜６時間の隔たりがあるパルスのＣ_ｍａｘを有する二相性放出プロファイル）をも提供すると共に、許容し得る官能特性：すなわち、より小さい粒径で達成されるなめらかな「口あたり」および許容し得る味覚性を示さなければならない。ＰＰＩのための許容し得る官能特性および制御放出特性を同時に達成することは、幾つかの理由のために挑戦的である。第１に、ＰＰＩが極めて酸に感受性があるので、ＰＰＩ製剤は、通常は強アルカリ剤によって安定し、従って、腸溶性ポリマーによるより厚いポリマーコーティングが、胃内におけるＰＰＩの分解を防止するために通常は使用される。しかし、より厚いコーティングは、「砂のような」口あたりを生じさせる可能性がある相対的に大きい粒径を提供し、従って、官能特性に支障を来す。第２に、夜間の症状（例えば、ＮＡＢ）の治療は、ＰＰＩの第２「パルス」の放出の前に延長された遅れ時間を必要とし、このことは、官能特性に再度支障を来す可能性があるより厚いおよび／または更なるコーティングを必要とする。

一実施形態において、本発明は、制御放出粒子の第１集団を含む医薬組成物であって、第１集団の制御放出粒子が、プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびにアルカリ剤を含むコア；腸溶性ポリマーを含む、前記コアを覆って配置された第１コーティング、ならびに腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む、コアを覆って配置された第２コーティングを含み、第１コーティングが、水不溶性ポリマーを実質的に含まない、医薬組成物に関する。

別の一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される制御放出粒子の第１集団を含み、かつ制御放出粒子の第２集団を更に含む医薬組成物であって、第２集団の制御放出粒子が、プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含むコア；および腸溶性ポリマーを含む、前記コアを覆って配置された少なくとも１つの制御放出コーティングを含む、医薬組成物に関する。

一実施形態において、本発明は、（ｉ）第１集団の制御放出粒子が、プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含むコア；腸溶性ポリマーを含む、コアを覆って配置された第１コーティング；ならびに腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む、コアを覆って配置された第２コーティングを含み、第１コーティングが、水不溶性ポリマーを実質的に含まない、制御放出粒子の第１集団；ならびに（ｉｉ）崩壊剤と組み合わせた糖および／または糖アルコールを含む速分散型顆粒剤（ｒａｐｉｄｌｙ ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ｇｒａｎｕｌｅ）を含む医薬剤形に関する。

別の一実施形態において、本発明は、（ｉ）本明細書に記載される通りの制御放出粒子の第１集団；（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含むコアを含む制御放出粒子の第２集団；ならびに（ｉｉｉ）崩壊剤と組み合わせた糖および／または糖アルコールを含む速分散型顆粒剤を含む医薬剤形に関する。

一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される通りの制御放出粒子の第１集団の調製方法であって、前記プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、多形体、溶媒和物および／もしくはエステルを含むコアを調製すること；コアを覆って腸溶性ポリマーを含む遅延放出コーティングを配置すること；およびコアを覆って水不溶性ポリマーと組み合わせた腸溶性ポリマーを含む時限パルス放出コーティングを配置することを含む方法に関する。

別の一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される通りの制御放出粒子の第１集団と、崩壊剤と組み合わせた糖および／または糖アルコールを含む速分散型顆粒剤とを混合し、それによって圧縮性混合物を形成すること；および圧縮性混合物を口腔内崩壊錠に圧縮することを含む、口腔内崩壊錠の調製方法に関する。

その上別の一実施形態において、本発明は、（ｉ）本明細書に記載される通りの制御放出粒子の第１集団と、本明細書に記載される通りの制御放出粒子の第２集団、ならびに崩壊剤と組み合わせた糖および／または糖アルコールを含む速分散型顆粒剤とを混合し、それによって圧縮性混合物を形成すること；および（ｉｉ）圧縮性混合物を口腔内崩壊錠に圧縮することを含む、口腔内崩壊錠の調製方法に関する。

図１Ａは、不活性コア２と、プロトンポンプ阻害剤を含む薬物層４と、シーラント層６と、腸溶性ポリマー層８とを含む遅延放出ビーズ１０の一実施形態の断面図を示す。図１Ｂは、不活性コア２と、プロトンポンプ阻害剤を含む薬物層４と、シーラント層６と、腸溶性ポリマーと組み合わせた水不溶性ポリマーを含む内側コーティング１６と、腸溶性ポリマーを含む外側コーティング１８とを含む制御放出ビーズ２０の別の一実施形態の断面図を示す。別の場合、図１．Ｂにおいて、内側コーティング１６は、腸溶性ポリマーを含んでよいが、外側コーティング層１８は、腸溶性ポリマーと組み合わせた水不溶性ポリマーを含んでよい。 図２は、実施例１の時限パルス放出ビーズのインビトロでのパントプラゾール放出プロファイルを示す。 図３は、実施例２．Ａの制御放出ビーズのインビトロでのパントプラゾール放出プロファイルを示す。 図４は、実施例２．Ｂの制御放出ビーズのインビトロでのパントプラゾール放出プロファイルを示す。 図５は、実施例３の制御放出ビーズのインビトロパントプラゾール放出プロファイルを示す。 図６は、実施例２および３の制御放出ビーズのインビトロでのパントプラゾール放出プロファイルを示す。

引用される全ての文献は、あたかも各個別の文献が参照により組み込まれることが具体的にかつ個別に示されるかのように同程度に全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、それが本発明に関する先行技術であるという承認として解釈されないものとする。

本明細書において用いられる「薬物」、「活性」および「活性医薬成分」という用語は、医薬的に許容し得るおよび治療上有効な化合物、その医薬的に許容し得る塩、立体異性体、ならびに立体異性体、（水和物が含まれる）溶媒和物、多形体および／またはエステルの混合物を包含する。本発明の各種実施形態の記載における薬物（例えば、ＰＰＩ）を参照する場合、参照は、その主薬、医薬的に許容し得る塩、立体異性体、ならびに立体異性体、（水和物が含まれる）溶媒和物、多形体および／またはエステルの混合物を包含する。

「塩」という用語は、適切な無機または有機酸と薬物の「遊離塩基」形態との反応によって形成される生成物を指す。適切な酸としては、ヒトまたは動物用に承認された塩等の安定な塩を形成するために十分な酸性度を有するもの、例えば低い毒性を有する酸が挙げられる。ジサイクロミンの塩を形成するために使用され得る酸の非限定的な例としては、無機酸、例えば、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４が挙げられ；有機酸の非限定的な例としては、有機硫酸、例えば、Ｃ_６〜１６アリールスルホン酸、Ｃ_６〜１６ヘテロアリールスルホン酸またはＣ_１〜１６アルキルスルホン酸−例えば、フェニル、ａ−ナフチル、β−ナフチル、（Ｓ）−カンファー、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルスルホン酸が挙げられ；有機酸の非限定的な例としては、カルボン酸、例えば、Ｃ_１〜１６アルキル、Ｃ_６〜１６アリールカルボン酸およびＣ_４〜１６ヘテロアリールカルボン酸、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸および２−フェノキシ安息香酸が挙げられ；有機酸の非限定的な例としては、アミノ酸、例えば、天然由来のアミノ酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等が挙げられる。他の適切な塩は、例えば、（全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる）Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９に見出され得る。ほとんどの実施形態において、「塩」は、特に哺乳動物細胞に対して、生物学的に適合性であるか、または医薬的に許容し得るか、または非毒性である塩を指す。本発明において有用な薬物の塩は、結晶質もしくは非晶質であってよいか、または異なる結晶形の混合物ならびに／もしくは結晶形および非晶形の混合物であってよい。

「口腔内崩壊錠」または「ＯＤＴ」という用語は、咀嚼する必要性なしに投与後に患者の口腔内において迅速に崩壊する錠剤を指す。崩壊速度は、変化し得るが、投与直後に嚥下されることが意図される従来の固形剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）の崩壊速度よりも速いか、または本明細書に記載されるように試験される場合（例えば、ＵＳＰ＜７０１＞試験法）に咀嚼型固形剤形の崩壊速度よりも速い。

「約」という用語は、数量を指すために本明細書において用いられ、「厳密に」を包含する。例えば、「約６０秒」は、６０秒を厳密に包含し、ならびに６０秒の近くの値（例えば、５０秒、５５秒、５９秒、６１秒、６５秒、７０秒等）を包含する。

「コア」という用語は、通常は、約１０００μｍから約１５００μｍ、約８００μｍから約１２００μｍ、約１００μｍから約１０００μｍ、約１００μｍから約８００μｍ、約１００μｍから約６００μｍ、約１００μｍから約５００μｍ、約１００μｍから約１４００μｍ、約２００μｍから約５００μｍ、約２００μｍから約８００μｍ、約３００μｍから約４００μｍ、約３００μｍから約５００μｍ、約３００μｍから約６００μｍおよびそれらの間の全ての部分範囲を含む約１００μｍから約２ｍｍの範囲の大きさを有するビーズ、ペレット剤、微粒剤、顆粒化剤、小型錠剤、薬物結晶等を包含するが、これらに限定されるものではない。

本明細書において用いられる場合、「制御放出」コーティングという用語は、相対的に速やかに薬物を放出する、かかるコーティングを欠く製剤（すなわち、「即時放出」組成物）と比較して、薬物の放出を遅延させ、放出を持続させ、放出を延長し、放出を防止する、かつ／または、それ以外の場合、放出を長期化するコーティングを包含する。「制御放出」という用語は、「持続放出」、「延長放出」、「遅延放出」および「時限パルス放出」を包含する。「遅れ時間」コーティングという用語は、遅れ時間コーティングが投与後の薬物の放出を遅延させる特定の型の「制御放出」コーティングを指す。「制御放出」という用語は、「調節放出」と交換可能に用いられる。「制御放出ビーズ」または「制御放出粒子」という用語は、本明細書に記載される通りの１つ以上の制御放出特性を示すビーズまたは粒子を広く指す。「制御放出ビーズ」または「制御放出粒子」という用語はまた、本明細書に記載される通りの１種以上の制御放出コーティングがコーティングされた薬物含有粒子をも指す。

本明細書において用いられる「ｐＨに感受性がある」という用語は、ｐＨ依存性溶解度を示すポリマーを指す。

本明細書において用いられる「腸溶性ポリマー」という用語は、胃液に対して耐性があり（すなわち、胃内において見出される低ｐＨレベルで相対的に不溶であり）、腸管内において見出されるより高いｐＨレベルで溶解する、ｐＨに感受性があるポリマーを指す。

「遅れ時間」という用語は、薬物の約１０％未満、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満またはより実質的に約０％が粒子から放出される薬物含有粒子の投与直後の時間を指す。インビトロ溶出試験との関連において、遅れ時間は、薬物の約１０％未満、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満またはより実質的に約０％が薬物含有粒子から放出される溶出条件への曝露の直後の時間を指す。

本明細書において用いられる場合、「即時放出」（ＩＲ）という用語は、剤形の投与後約２時間以内または他の実施形態において約１時間以内における、薬物の約５０％以上（とりわけ、口腔内崩壊錠中への組み込みのために味覚がマスクされる場合）、幾つかの実施形態において約７５％超、他の実施形態において約９０％超およびなお他の実施形態において約９５％超の放出を指す。

本明細書において用いられる場合、「即時放出コア」という用語は、任意のシーラント層が、即時放出コアを損耗および摩耗から保護するように機能するが、いかなる実質的な制御放出特性も提供しない、場合によってシーラント層を積層した薬物およびアルカリ剤を含む、本明細書において定義される通りのコアを指す。「即時放出コア」は、１種以上の賦形剤を有する薬物の薬物結晶（もしくは非晶粒子）アルカリ剤および顆粒剤もしくは顆粒化剤、薬物（および任意の結合剤）と任意の保護シーラントコーティングとアルカリ性緩衝剤層とを積層した不活性コア（例えば、糖球）、または薬物（および任意の結合剤）と任意の保護シーラントコーティングとを積層したアルカリ剤を含むことができる。即時放出コアは、本明細書に記載される通りの即時放出特性を有する。制御放出粒子（例えば、延長放出粒子；持続放出粒子；遅延放出粒子；時限パルス放出粒子等）は、１つ以上の制御放出コーティングを即時放出コアにコーティングすることによって調製され得る。

本明細書において用いられる場合、「持続放出」（ＳＲ）という用語は、かなりの遅れ時間なしの薬物含有コア粒子からの薬物の徐放性を指す。「持続放出コーティング」または「ＳＲコーティング」という用語は、持続放出特性を示すコーティングを指す。「持続放出（ＳＲ）ビーズ」または「持続放出粒子」という用語は、本明細書に記載される通りのＳＲコーティングがコーティングされた薬物含有コアを覆って配置された、本明細書に記載される通りのＳＲコーティングを含むビーズまたは粒子を広く指す。一実施形態において、持続放出コーティングは、水不溶性ポリマーおよび場合によって水溶性ポリマーを含む。ＳＲコーティングは、可塑剤、またはそのコーティングの「持続放出」特性に干渉しない他の成分を場合によって含有することができる。

本明細書において用いられる場合、「時限パルス放出」（ＴＰＲ）という用語は、所定の遅れ時間後の薬物の調節放出の特性を指す。「時限パルス放出コーティング」または「ＴＰＲコーティング」という用語は、時限パルス放出特性を示すコーティングを指す。「遅れ時間コーティング」または「ＴＰＲコーティング」という用語は、本明細書において用いられる通りの水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーの組み合わせを含む制御放出コーティングを指す。ＴＰＲコーティング自体は、薬物の即時放出パルス、または所定の遅れ時間後の持続薬物放出プロファイルを提供する。「遅れ時間ビーズ」、「遅れ時間粒子」、「ＴＰＲビーズ」または「ＴＰＲ粒子」という用語は、薬物含有コアを覆って配置された、本明細書に記載される通りのＴＰＲコーティングを含むビーズまたは粒子を広く指す。

幾つかの実施形態において、粒子に、例えば少なくとも１種の水不溶性ポリマーと少なくとも１種の腸溶性ポリマーとの組み合わせ（例えば、エチルセルロースとヒプロメロースフタレートとの組み合わせ）をコーティングすることによって少なくとも約２から約１０時間の遅れ時間が達成される。ＴＰＲコーティングは、可塑剤、またはそのコーティングの「時限パルス放出」特性に干渉しない他の成分を場合によって含有することができる。

本明細書において用いられる場合、「遅延放出」（ＤＲ）という用語は、所定の遅れ時間後の薬物の即時放出の特性を指す。「遅延放出コーティング」または「ＤＲコーティング」という用語は、遅延放出特性を示すコーティングを指す。「遅延放出粒子」という用語は、遅延放出特性を示す薬物含有粒子を指す。幾つかの実施形態において、粒子に腸溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロースフタレート）をコーティングすることによって少なくとも約２から約１０時間の遅れ時間が達成される。遅延放出コーティングは、可塑剤、またはそのコーティングの遅延放出特性に干渉しない他の成分を場合によって含有することができる。

例えば基質を覆ったコーティングに対する「覆って配置された」という用語は、例えば基質に対するコーティングの相対的位置を指すが、コーティングが基質と直接接触することを必要するものではない。例えば、基質を「覆って配置された」第１コーティングは、基質と直接接触することができるか、または１つ以上の介在材料もしくはコーティングが第１コーティングと基質との間に挿入され得る。換言すれば、例えば、薬物含有コアを覆って配置されたＳＲコーティングは、薬物含有コアを覆って直接沈積させたＳＲコーティングを指すことができるか、または薬物含有コア上に沈積させた保護シールコーティングの上に沈積させたＳＲコーティングを指すことができる。

「シーラント層」という用語は、薬物含有コア粒子を覆って配置された保護膜を指す。

「実質的に崩壊する」という用語は、少なくとも約５０％の崩壊、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の崩壊に達する崩壊のレベルを指す。「崩壊」という用語は、「崩壊」が、例えば錠剤を含む成分粒子の構造的凝集の解体または喪失を指すのに対して、「溶出」が、液体中における固体の可溶化（ｓｏｌｕｂｌｉｚａｔｉｏｎ）（例えば、溶媒中または胃液中における薬物の可溶化）を指すという点で、「溶出」という用語から区別される。

剤形中におけるＩＲ粒子の味覚マスク層（存在する場合）に関して「味覚を実質的にマスクする」という用語は、患者の口腔内における薬物の放出または溶出を実質的に阻止し、それによって患者が薬物の味を感じることを阻止する味覚マスク層の特性を指す。薬物の味覚を「実質的にマスクする」味覚マスク層は、患者の口腔内において薬物の約１０％未満を、他の実施形態において、薬物の約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、約０．０３％未満、約０．０１％未満を通常は放出する。本発明の組成物の味覚マスク層の味覚マスク特性は、インビボで（例えば、本技術分野において公知の従来の官能試験法を用いて）またはインビトロで（例えば、本明細書に記載される通りの溶出試験を用いて）測定され得る。当業者は、薬物の味覚を「実質的にマスクする」味覚マスク層に関連する薬物放出の量が、本明細書において明示的に開示される範囲に限定されるものではなく、他の要素、例えば、薬物の知覚された苦味、および、例えば、組成物中における着香剤の存在に応じて変化し得ることを認識する。

「実質的に含まない」という用語は、示される成分が存在しないか、または微々たる量だけに存在することを意味する。一実施形態において、「実質的に含まない」は、約１０％未満を意味する。他の実施形態において、「実質的に含まない」は、約５％未満、約２％未満もしくは約１％未満、または約０％を意味する。例えば、水不溶性ポリマーを実質的に含まないコーティングは、相当量のいかなる水不溶性ポリマーも含有しない。「水不溶性ポリマーを実質的に含まない」という用語は、ポリマーでない水溶性または水不溶性成分であるポリマーを除外しない。

「水不溶性ポリマー」という用語は、ｐＨとは独立して、または幅広いｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１．０からｐＨ１４）にわたって、水性媒質中において不溶または非常にやや難溶であるポリマーを指す。水性媒質中において膨潤するが溶解しないポリマーは、本明細書で用いられる場合、「水不溶性」であり得る。

「水溶性ポリマー」という用語は、ｐＨと独立して水性媒質中において可溶である（すなわち、著しい量が溶解する）ポリマーを指す。

「腸溶性ポリマー」という用語は、腸内条件下で可溶である（すなわち、著しい量が溶解する）、すなわち、ほぼ中性からアルカリ性の条件下の水性媒質中において可溶であり、酸性条件（すなわち、低ｐＨ）の下で不溶であるポリマーを指す。

「非腸溶性ポリマー」という用語は、酸性条件下で可溶であり、中性およびアルカリ性条件で不溶であるポリマーを指す。

「血漿中濃度対時間プロファイル」、「Ｃ_ｍａｘ」、「ＡＵＣ」、「Ｔ_ｍａｘ」および「排出半減期」という用語は、ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ（２００３年３月発行）において定義されている通りの、それらの一般に容認された意味を有する。

特に明記しない限り、本明細書に記載される各種のコーティングまたは層の量（「コーティング重量」）は、コーティング前の粒子またはビーズの最初の重量と比較した、乾燥コーティングによって提供される粒子またはビーズの百分率での重量増加として表わされる。従って、１０％のコーティング重量は、粒子の重量を１０％増加させる乾燥コーティングを指す。

一実施形態において、本発明は、制御放出粒子の第１集団を含む医薬組成物であって、第１集団の制御放出粒子が、プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびにアルカリ剤を含むコア；腸溶性ポリマーを含む、前記コアを覆って配置された第１コーティング；ならびに腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む、コアを覆って配置された第２コーティングを含み、第１コーティングが、水不溶性ポリマーを実質的に含まない、医薬組成物に関する。

一実施形態において、薬物含有コアは、ビーズ、ペレット剤、顆粒化剤、微粒剤、薬物結晶、小型錠剤等の形態をとることができる。別の一実施形態において、コアは、薬物を含む層がコーティングされた不活性ビーズを含む。

本発明のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、胃壁細胞の水素／カリウムアデノシントリホスファターゼ酵素系を阻害することによって胃酸生成を減少させる薬物を包含する。本発明のＰＰＩは、Ｈ_２−ヒスタミン受容体拮抗剤または抗コリン作用薬を包含しない。本発明の組成物における使用のために適切なＰＰＩの非限定的な一覧には、パントプラゾール、ラベプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール、ネパプラゾール、イラプラゾール（ｉｌａｐａｒａｚｏｌｅ）等、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体および／もしくはエステル、ならびにそれらの混合物が含まれる。一実施形態において、ＰＰＩは、パントプラゾールナトリウムまたはパントプラゾールナトリウムの水和物（例えば、セスキ水和物）である。

パントプラゾールは、市販品（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））中における（ナトリウム塩としての）活性成分である。パントプラゾールは、「ＰＴＰ」と略記され得る。パントプラゾールは、経口投与後の約９０分の平均Ｔ_ｍａｘで腸管に迅速に吸収される。それは、１．８時間の短い半減期（ｔ_１／２）で速やかに排出される。Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣは、１０ｍｇから８０ｍｇの用量にわたって用量に比例する。パントプラゾールは、多回投与の際に蓄積しない。食物は、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣを改変することのなく吸収を遅延させる。それは、他のあらゆるＰＰＩと同様に、食事の１時間から３０分前に服用される。パントプラゾールは、化学的には、Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの実験式および３８３．３７の分子量を有する５−（ジフルオロメトキシ）−２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾールである。その化学構造は、以下で示される。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物は、弱塩基性の白色からオフホワイトの結晶性粉末である。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物は、水に溶けやすいが、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液には極めて溶けにくい。

本発明の医薬組成物の一実施形態において、第１コーティングは、コアを覆って配置され、第２コーティングは、第１コーティングを覆って配置される。別の一実施形態において、第２コーティングは、コアを覆って配置され、第１コーティングは、第２コーティングを覆って配置される。

本発明の医薬組成物の一実施形態において、コアを覆って配置された少なくとも１つのシーラント層；例えば、シーラント層は、第１および第２コーティングの下にある。シーラント層は、親水性ポリマーを含む。シーラント層における使用のために適切なポリマーの非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＣｌｅａｒまたはＰｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）６０３）、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（例えば、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）および低粘度エチルセルロース（例えば、場合によってヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせた、１０ｃｐｓ以下の粘度）が挙げられる。シーラント層は、制御放出粒子の重量の約１％から約１０％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約７％、約８％、約９％または約１０％を、全ての範囲およびそれらの間の部分範囲を含めて構成することができる。

ポリマーが水不溶性および親水性の両方であり得ることは、本技術分野において周知である。例えば、ある種のセルロース誘導体は、置換度、粘度、加工パラメーター等に応じてこれらのカテゴリーに該当し得る。示すように、エチルセルロースのある種のグレードは、水不溶性（例えば、約９０〜１１０ｃｐｓの粘度）であると考えられるが、エチルセルロースの他のグレードは、水不溶性であるにもかかわらず親水性（例えば、低粘度または約１０ｃｐｓ以下の粘度）であると考えられる。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、第１および第２コーティングを覆って配置された圧縮性コーティングを更に含む。一実施形態において、圧縮性コーティングは、少なくとも１種の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルアセテート−ビニルピロリドン）、ポリビニルアセテート、エチルセルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。別の一実施形態において、圧縮性コーティングは、ヒドロキシプロピルセルロースを含む。別の一実施形態において、圧縮性コーティングは、水不溶性ポリマーおよび場合によって可塑剤（例えば、エチルセルロースおよび任意の可塑剤、例えばジエチルフタレート）を含む。なお別の一実施形態において、圧縮性コーティングは、約２重量％から約１０重量％の制御放出粒子を含む。

別の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、制御放出層の下にあるシーラント層と、制御放出層を覆って配置された圧縮性コーティングとを含む。別の一実施形態において、シーラント層および圧縮性コーティングは、各々親水性ポリマーを含む。別の一実施形態において、シーラント層および圧縮性コーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ビニルアセテート−ビニルピロリドン）、ポリビニルアセテート、低粘度エチルセルロースおよびそれらの混合物から成る群から選択されるポリマーを各々独立して含む。

幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、コア、コアを覆って配置された第１コーティング（第１コーティングは腸溶性ポリマーを含む）；ならびに腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの組み合わせを含むコアを覆って配置された第２コーティングを含む制御放出粒子を含む。一実施形態において、第１コーティングは、水不溶性ポリマーを実質的に含まない。

適切な腸溶性ポリマーの非限定的な例としては、アニオンポリマーが挙げられる。腸溶性ポリマーの更なる非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマー、シェラックおよびそれらの混合物が挙げられる。これらの腸溶性ポリマーは、乾燥粉末または水性分散液として使用され得る。使用され得る幾つかの商業的に入手可能な材料は、ロームファーマ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）によって製造されている商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ、ＦＳ３０Ｄ）の下で販売されているメタアクリル酸コポリマー、イースタンケミカル社（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）からのＣｅｌｌａｃｅｆａｔｅ（登録商標）（セルロースアセテートフタレート）、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）からのＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（セルロースアセテートフタレート水性分散液）および信越化学工業株式会社（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｋ．Ｋ．）からのＡｑｏａｔ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート水性分散液）である。

水溶性ポリマーの例としては（限定されるものではないが）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。

一実施形態において、第１コーティングのコーティング重量は、制御放出粒子の総重量の、約１０％から約５５％、約１０％から約５０％、約１０％から約４５％、約１０％から約４０％およびそれらの間の全ての部分範囲を含む、約１０％から約６０％の範囲に及ぶ。別の一実施形態において、第２コーティングのコーティング重量は、制御放出粒子の総重量の約５％から約６０％、約１０％から約６０％、約１５％から約６０％、約２０％から約６０％、約５％から約５５％、約５％から約５０％、約５％から約４５％、約５％から約４０％、約５％から約３５％、約１５％から約５５％、約２０％から約５０％、または約２５％から約４５％、または約１０％から約４０％の範囲に及ぶ。別の一実施形態において、組み合わせた第１および第２コーティングの重量は、制御放出粒子の総重量の約２０重量％から約７０重量％の範囲に及ぶ。一実施形態において、第２制御放出コーティングを第１制御放出コーティングを覆って配置し、次に前記第１制御放出コーティングを、コアを覆って配置する。本実施形態において、第１コーティングの重量は、第２コーティングを塗布する前では一重コーティング制御放出粒子の総重量の約１０％から約６０％の範囲に及び、一旦塗布すると、第２コーティングの重量は、二重コーティング制御放出粒子の総重量の約５％から約６０％、または約１０％から約４０％の範囲に及ぶ。

別の一実施形態において、第１制御放出コーティングを第２制御放出コーティングを覆って配置する。本実施形態において、第２コーティングは、第１コーティングを塗布する前では一重コーティング制御放出粒子の総重量の約５％から約６０％、または約１５％から約６０％の範囲に及び、一旦塗布すると、第１コーティングは、二重コーティング制御放出粒子の総重量の約１０％から約４０％の範囲に及ぶ。

一実施形態において、第１コーティングの腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む。別の一実施形態において、第２コーティングの腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む。別の一実施形態において、第１および第２コーティングは、両方とも同じ腸溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）を含む。

水不溶性ポリマーの非限定的な例としては、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルアセテート、中性メタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマーおよびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、水不溶性ポリマーは、エチルセルロースである。別の一実施形態において、水不溶性ポリマーは、ウベローデ粘度計において２５℃で測定される、８０／２０のトルエン／アルコールにおける５％溶液中において１０ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロースを含む。

本発明のある種の実施形態において、第２制御放出コーティングは、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む。一実施形態において、第２コーティング中における腸溶性ポリマーに対する水不溶性ポリマーの重量比は、約９：１から約１：３および約３：１から約１：１の範囲、ならびにそれらの間の全ての部分範囲を含む、約１０：１から約１：４の範囲に及ぶ。別の一実施形態において、組み合わせた第２コーティング中における腸溶性および水不溶性ポリマーは、約１０％から約６０％、約１０％から約４０％の範囲およびそれらの間の全ての部分範囲を含む、制御放出粒子の総重量の約５重量％から約６０重量％を構成する。

制御放出粒子の制御放出コーティングのいずれは、可塑剤を独立して更に含むことができる。例えば、第１制御放出コーティングもしくは第２制御放出コーティングまたは両方は、可塑剤を含むことができる。適切な可塑剤の非限定的な例としては、グリセロールおよびそのエステル（例えば、モノアセチル化グリセリド、アセチル化モノ−またはジグリセリド（例えば、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５））、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、フタレート（例えば、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート）、シトレート（例えば、アセチルクエン酸トリブチルエステル、アセチルクエン酸トリエチルエステル、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート）、グリセロールトリブチレート；セバケート（例えば、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート）、アジペート、アゼラート、ベンゾエート、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマレート、（例えば、ジエチルフマレート）、マレート、（例えば、ジエチルマレート）、オキサレート（例えば、ジエチルオキサレート）、サクシネート（例えば、ジブチルサクシネート）、ブチレート、セチルアルコールエステル、マロネート（例えば、ジエチルマロネート）、ヒマシ油およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の実施形態において使用する場合、可塑剤は、制御放出コーティング中におけるポリマーの約３重量％から約３０重量％を構成することができる。なお他の実施形態において、制御放出コーティング中におけるポリマーの重量と比較した可塑剤の量は、全ての範囲およびそれらの間の部分範囲を含めて、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１５％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％および約３０％である。当業者は、可塑剤の存在、または可塑剤の型および量が、コーティング系の１種以上のポリマーおよび性質（例えば、水性または溶媒系、溶液または分散液系、および全固形物）に基づいて選択され得ることを認識する。例えば、必要な可塑剤の量は、可塑剤と、水不溶性ポリマーの特性と、コーティングの究極の所望の特性とに依存する。

本発明のほとんどの実施形態において、コアは、（プロトンポンプ阻害剤に加えて）アルカリ剤を含む。適切なアルカリ剤の非限定的な例としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、酢酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、リン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、複合メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、ケイ酸カルシウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウムおよびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、コア中におけるアルカリ剤に対するプロトンポンプ阻害剤の比は、約７：１から約１：３、約６：１から約１：２、約５：１から約１：１、および約４：１から約１：１の範囲に及ぶ。他の実施形態において、アルカリ性緩衝剤に対するプロトンポンプ阻害剤の比は、約５：１から約１：５、約４：１から約１：４、約３：１から約１：３、および約２：１から約１：２の範囲に、それらの間の全ての部分範囲を含んで及ぶ。

アルカリ剤は、制御放出粒子中のいかなる位置に存在してもよい。例えば、アルカリ剤は、薬物と接触してよく、または別々に位置してよい。ある種の実施態様において、制御放出粒子のコアは、薬物層がコーティングされた不活性ビーズの形態をとることができ、アルカリ剤は、不活性ビーズ中に存在してよく、または、幾つかの実施形態において、不活性ビーズ自体がアルカリ剤であってよい。他の実施形態において、アルカリ剤は、プロトンポンプ阻害剤と接触してよい。例えば、不活性ビーズをコーティングする薬物層は、薬物およびアルカリ剤の両方、ならびに場合によって結合剤を含んでよい。別の一実施形態において、アルカリ剤は、薬物層とは別のコーティング中に、例えば、薬物層の上または下にある別の層中に存在してよい。アルカリ剤は、塩基（例えば、アルカリ、アルカリ土類または他の金属水酸化物）または緩衝剤（例えば、弱塩基のアルカリもしくはアルカリ土類または他の金属塩）であってよい。幾つかの実施形態において、アルカリ剤は、薬物と接触しない。幾つかの実施形態において、アルカリ性緩衝剤層をシーラント層上に配置し、次に前記シーラント層を、プロトンポンプ阻害剤を含むコア上に配置する。

本発明の一実施形態において、アルカリ剤としてのアルカリ性緩衝剤を含み、不活性ビーズを覆って配置され、第１および第２コーティングの下にある緩衝剤層がコーティングされた不活性ビーズをコアは含む。アルカリ性緩衝剤層は、制御放出粒子の内側の薬物界面においてアルカリ性の微小環境を生じさせると考えられる。プロトンポンプ阻害剤は、この微小環境内において低溶解度を有するので、アルカリ性緩衝剤層は、胃腸管の酸性から中性のｐＨ条件（それ以外の場合、薬物が迅速に溶解する条件）下において薬物の放出を有効に遅延させる。アルカリ性緩衝剤層を本発明の組成物中に組み込むことによって、１日１回または２回の投与方式に適切な薬物動態プロファイルを達成することが可能である。しかし、本発明の組成物は、この機序によって機能するものに限定されない。

アルカリ剤が別の層中に存在する本発明の組成物の実施形態において、アルカリ剤含有層は、ポリマー結合剤を場合によって更に含む。ポリマー結合剤は、本明細書に開示されるもの、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、デンプン、多糖等のいずれかであってよい。

制御放出粒子のコアは、（アルカリ剤に加えて）プロトンポンプ阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、コアは、（例えば、医薬的に許容し得る賦形剤の存在下で顆粒化された薬物の粒子を含む）薬物顆粒剤または顆粒化剤、薬物結晶、あるいはプロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、エステルおよび／もしくは溶媒和物を含む薬物層がコーティングされた不活性ビーズの形態をとることができる。不活性ビーズの形態の場合、コアは、例えば、糖、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール−微結晶性セルロース、ラクトース−微結晶性セルロース、二酸化ケイ素等を含む。一実施形態において、コアは、約４００μｍ以下の、または別の一実施形態において約３５０μｍ以下の平均粒径を有する。一実施形態において、薬物層は、本明細書に記載される通りのポリマー結合剤を含む。ポリマー結合剤に対するプロトンポンプ阻害剤の比は、約８５：１５から約１００：０（結合剤なし）の範囲に及ぶことができる。ほとんどの実施形態において、薬物層はまた、本明細書に記載される通りのアルカリ剤をも含む。

本発明の一実施形態において、制御放出粒子の第１集団は、３７℃の二段階溶出媒質（７００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌを最初に２時間、その後２００ｍＬのｐＨ調整剤を添加することによって得られるｐＨ６．８の９００ｍＬ緩衝液中において試験を行う）中において米国薬局方装置２（５０ｒｐｍにおけるパドル）を用いて溶出試験を行う場合、以下のパターンに実質的に対応する薬物放出プロファイルを示す：
１時間後、プロトンポンプ阻害剤の総量のせいぜい約３０％が放出され；
４時間後、プロトンポンプ阻害剤の総量の約３０〜７０％が放出され；および
１２時間後、プロトンポンプ阻害剤の総量の約６０％以上が放出される。

別の一実施形態において、制御放出粒子の第１集団は、約１時間から約６時間の遅れ時間を提供した後、約２時間から約６時間の期間にわたってプロトンポンプ阻害剤を放出する。別の一実施形態において、制御放出ビーズの第１集団は、約１時間から約４時間の遅れ時間を提供した後、約４時間から約８時間の期間にわたってプロトンポンプ阻害剤を放出する。

制御放出粒子の薬物放出プロファイルは、二段階溶出媒質（３７℃の７００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中において最初に２時間、その後２００ｍＬのｐＨ調整剤の添加によって得られるｐＨ６．８で溶出試験を行う）を用いてＵＳＰ装置１または２において溶出試験によって決定され得る。時間にわたる薬物放出は、各種の方法、例えば、溶出試験の間の選択された時点において取り出され、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に供した試料における（例えば、紫外線吸収によって測定される通りの）溶液中における薬物の定量を用いて決定され得る。ｐＨ６．８の溶出媒質において、パントプラゾールヒドロクロリドは、あまり可溶でない塩基に対する遅い還元を受け、分析法は、力価の変化の定量および補正が可能である。

制御放出コーティングは、薬物界面における薬物溶出の制御に寄与し、故に制御放出粒子からの薬物放出に寄与する。達成可能な遅れ時間または持続放出時間は、制御放出コーティングの組成および厚さに依存する。薬物溶出に影響を及ぼし得る幾つかの因子としては、薬物のｐＫａ、薬物の溶解度、薬物の排出半減期、アルカリ剤によって生じる微小アルカリ性ｐＨ環境の溶解度の減少（存在する場合）、および使用されるアルカリ剤（存在する場合）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ある種の実施形態において、上記の医薬組成物は、制御放出粒子の第２集団を更に含む。この第２集団の粒子は、プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含むコア；および腸溶性ポリマーを含む、コアを覆って配置された少なくとも１つの制御放出コーティングを含む。

制御放出粒子の第２集団は、制御放出粒子の第１集団のものと同様の特徴を有することができる。制御放出粒子の第２集団中におけるコアは、薬物顆粒剤または顆粒化剤、薬物結晶、小型錠剤、ペレット剤、あるいは前記プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、エステルおよび／もしくは溶媒和物を含む薬物層がコーティングされた不活性ビーズを含む。適切なプロトンポンプ阻害剤としては、制御放出粒子の第１集団について本明細書に記載されるものが挙げられる。適切な腸溶性ポリマーとしては、制御放出粒子の第１集団について本明細書に記載されるものが挙げられる。制御放出粒子の第２集団は、（例えば、制御放出コーティングの下にある）シーラント層および／または（例えば、制御放出コーティングを覆って配置された）圧縮性コーティングを更に含むことができる。存在する場合、シーラント層および／または圧縮性コーティングは、本明細書に記載される通りの親水性ポリマーを独立して含むことができる。一実施形態において、制御放出粒子の第２集団は、本明細書に記載される通りの可塑剤および／またはアルカリ剤を含む。

本発明の一実施形態において、制御放出粒子の第２集団の制御放出コーティングの重量は、コーティングされた制御放出粒子の総重量の、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％または約５５％を含む、約１０％から約６０％の範囲に、それら間の全ての値および範囲を含めて及ぶ。

一実施形態において、前記第２集団中における制御放出粒子は、３７℃のｐＨ６．８の９００ｍＬ緩衝液中においてＵＳＰ装置１（１００ｒｐｍにおけるバスケット）または装置２（５０ｒｐｍにおけるパドル）において溶出について試験した場合、約６０分以内に前記プロトンポンプ阻害剤の少なくとも約７５％を放出する。別の一実施形態において、第２集団中における制御放出粒子は、本明細書に記載されるように試験した場合、約６０分以内にプロトンポンプ阻害剤の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％を放出するか、または実質的に完全な放出を提供する。

ほとんどの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約１から約６時間の隔たりがある、プロトンポンプ阻害剤の血漿中濃度における２つのピークを提供する二相性パルス放出プロファイルを示す。別の一実施形態において、制御放出粒子の第１および第２集団は、実質的に異なる速度でプロトンポンプ阻害剤の放出を開始する（例えば、制御放出粒子の第１および第２集団の放出速度は、少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％、または最少に約３０％、または最少に約４０％、または最少に約５０％、または最少に約６０％、または最少に約７０％、または最少にその８０％、その９０％の放出、または最少に１００％異なる）。その上別の一実施形態において、制御放出粒子の第１集団は、約１から約６時間の遅れ時間を示した後、約２時間から約６時間、または約４時間から約８時間の期間にわたってその中に含有されるプロトンポンプ阻害剤を放出し；制御放出粒子の第２集団は、腸管内に入る際に、または本明細書に記載される溶出条件への曝露後に、その中に含有される前記プロトンポンプ阻害剤の実質的に完全な放出を提供する。一実施形態において、制御放出粒子の第１集団は、制御放出粒子の第２集団が薬物を放出した約１時間から約６時間後に薬物を放出する。別の一実施形態において、制御放出粒子の第１集団は、制御放出粒子の第２集団によって提供されるピークの約１時間から約６時間後に薬物の血漿中濃度におけるピークを提供する。別の一実施形態において、第１制御放出集団によって提供される血漿ピークのＣ_ｍａｘは、第２制御放出集団によって提供される血漿ピークのＣ_ｍａｘの約１時間から約６時間後に出現する。

幾つかの実施形態において、制御放出粒子の第１集団に対する制御放出粒子の第２集団の比は、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、または約７５：２５を含む、約２５：７５から約７５：２５の範囲に、それらの間における全ての範囲および部分範囲を含めて及ぶ。

（制御放出粒子の単一の集団、または制御放出粒子の第１集団および第２集団の組み合わせを含む）本明細書に記載される医薬組成物は、速崩壊型顆粒剤（ｒａｐｉｄｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｇｒａｎｕｌｅ）が、崩壊剤と組み合わせた糖および／または糖アルコールを含む、速崩壊型顆粒剤を更に含むことができる。崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択され得る。適切な糖および糖アルコールとしては、ラクトース、スクラロース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グリコール、グリセロール、エリトリトール、アラビトール、リビトール、イソマルト、ラクチトールおよびマルチトールが挙げられる。速分散型微粒剤（ｒａｐｉｄｌｙ ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅ）中における糖および／または糖アルコールに対する崩壊剤の比は、約１：９９から約１０／：９０の範囲に（約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、または約１０：９０を含み、それらの間の全ての範囲を含めて）及び、他の実施形態において、約５／９５（重量による）である。幾つかの実施形態において、崩壊剤または糖および／もしくは糖アルコール、あるいは両方は、約３０μｍ以下の平均粒径を有する微粒子の形態で存在することができる。速崩壊型顆粒剤に対する薬物含有微粒子の比は、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、または約１：２を含む、約１：６から約１：２の範囲に、それらの間の全ての範囲を含めて及ぶことができる。

本発明は、本明細書に記載される制御放出粒子を含む医薬組成物および剤形に関する。医薬剤形としては、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。医薬剤形が従来の速分散型錠剤である場合、従来の錠剤は、必要に応じて、任意の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば、結合剤（例えば、ポリマーファインダー（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｆｉｎｄｅｒ））、崩壊剤、充填剤、希釈剤、Ｌｕｄｉｐｌｕｓ（登録商標）（ラクトース／ポリ（ビニルアセテート−ビニルピロリドン））、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）（微結晶性セルロース／溶融二酸化ケイ素）、潤滑剤等と組み合わせた本発明の微粒子を含む。医薬剤形がカプセル剤である場合、カプセル剤に、本発明の制御放出粒子の少なくとも１つの集団が充填される。カプセル剤は、ゼラチンカプセル剤、多糖カプセル剤、ＨＰＭＣＰカプセル剤等であってよい。医薬剤形が、（例えば、本明細書に記載される通りの制御放出粒子の少なくとも１つの集団と、本明細書に記載される通りの速崩壊型顆粒剤とを含む）ＯＤＴの形態をとる場合、ＯＤＴは、口腔内の唾液または模擬唾液との接触後約６０秒以内に実質的に崩壊する。別の一実施形態において、ＯＤＴは、口腔内の唾液または模擬唾液との接触後約３０秒以内に実質的に崩壊する。崩壊は、例えばＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験に従って試験され得る。ほとんどの実施態様において、ＯＤＴは、投与後にＯＤＴが患者の口腔内において実質的に崩壊して、砂のような口あたりまたは後味を有さない、なめらかで、嚥下が容易な懸濁液を形成する、治療上有効量のプロトンポンプ阻害剤を含む。ほとんどの実施形態において、ＯＤＴは、１日１回または２回の投与方式に適切なプロトンポンプ阻害剤の標的薬物動態プロファイル（すなわち、血漿中濃度対時間プロット）を提供する。

本明細書に記載される医薬剤形の一実施形態において、剤形は、約１％未満の摩損度を有する錠剤を含む。別の一実施形態において、錠剤は、約２０Ｎから約８０Ｎの平均硬度値を有する。医薬剤形がＯＤＴである場合、錠剤は、圧縮性希釈剤、充填剤、着色剤および場合によって潤滑剤等、崩壊型錠剤製剤における使用に適切な医薬的に許容し得る賦形剤を含むこともできる。

本発明は、本明細書に記載される通りの制御放出粒子の少なくとも１つの集団を含む医薬組成物の調製方法にも関する。一実施形態において、前記方法は、（ａ）プロトンポンプ阻害剤を含むコアを調製すること；（ｂ）第１コーティングが腸溶性ポリマーを含む、第１コーティングを、コアを覆って塗布すること；および（ｃ）第２コーティングが腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む、第２コーティングを、コアを覆って塗布することを含む。一実施形態において、第１コーティングを塗布した後、第２コーティングを塗布する。別の一実施形態において、第２コーティングを第１コーティングの前に塗布する。コアを調製する工程は、本技術分野において公知の方法；例えば、不活性ビーズ（例えば、糖、微結晶性セルロース、マンニトール−微結晶性セルロース、二酸化ケイ素等）に、薬物および場合によってポリマー結合剤を含む溶液を（例えば、流動床またはパンコーティングによって）積層すること；適切な希釈剤（例えば、微結晶性セルロースおよび／またはラクトース、ならびに場合によってアルカリ剤）によって薬物を顆粒化すること；（例えば、適切な賦形剤および場合によってアルカリ剤と組み合わせた）薬物混合物を押出し、球状化すること；直径が約１００μｍから約１０ｍｍ（例えば、約０．２〜２ｍｍ）の小型錠剤に薬物（ならびに場合によって賦形剤およびアルカリ剤）を圧縮すること；または所望の粒径（例えば、１００〜４００μｍを含む約５０〜５００μｍ）の薬物結晶を単に得ること、のいずれかによって達成され得る。コアが不活性ビーズの形態をとる場合、不活性ビーズに塗布される薬物積層溶液の溶液は、アルカリ剤を含むことができる。別の一実施形態において、コアを調製する工程は、アルカリ剤を含む別の層を塗布することを更に含む。代替の実施形態において、不活性ビーズ自体がアルカリ剤を含んでよい。

本発明は、本明細書に記載される通りの延長放出粒子の少なくとも１つの集団を含む医薬剤形（例えば、錠剤、カプセル剤または口腔内崩壊錠）の調製方法に更に関する。一実施形態において、前記方法は、制御放出粒子と、崩壊剤と組み合わせた糖および／または糖アルコールを含む速分散型顆粒剤とを混合することによって、圧縮性混合物を形成すること；および圧縮性混合物を口腔内崩壊錠に圧縮することを含む。別の一実施形態において、制御放出粒子を混合する工程は、制御放出粒子の第１および第２集団が異なる薬物放出プロファイルを示す、制御放出粒子の第１および第２集団と速分散型顆粒剤とを混合することを含む。別の一実施形態において、前記方法は、本明細書に記載される通りの制御放出粒子をカプセル剤に充填することを含む。別の一実施形態において、前記方法は、制御放出粒子の集団が、異なる薬物放出プロファイルを示すことができる、本明細書に記載される通りの制御放出粒子の多数の集団（例えば、２つ）をカプセル剤に充填することを含む。なお他の実施形態において、前記方法は、制御放出粒子の１つ以上の集団を、場合によって更なる医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせること、およびこの組み合わせを従来の錠剤に圧縮することを含む。

本発明は、なお更に、本明細書に記載される医薬組成物または剤形の投与方法に関する。一実施形態において、前記方法は、プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびにアルカリ剤を含むコア；腸溶性ポリマーを含む、コアを覆って配置された第１コーティング；ならびに腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む、コアを覆って配置された第２コーティングを含む制御放出粒子の第１集団を投与することを含む。別の一実施形態において、前記方法は、制御放出粒子の集団が、実質的に異なる薬物放出プロファイルを示し得る、カプセル剤中に制御放出粒子の多数の集団（例えば、２つ）を含む組成物を投与することを含む。

別の一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される組成物を含む医薬剤形を投与する方法に関する。一実施形態において、前記方法は、本明細書に記載される制御放出粒子の集団の内の１つ以上を含む医薬剤形（例えば、錠剤、口腔内崩壊錠またはカプセル剤）を投与することを含む。一実施形態において、前記方法は、実質的に異なる薬物放出プロファイルを示す制御放出粒子の２つの集団を含む口腔内崩壊錠を投与することを含む。

以下の非限定的な実施例は、本発明の医薬組成物および剤形の各種実施形態を示す。かかる組成物および剤形は、適切に投与される場合、Ｃ_ｍａｘまたはＣ_ｍｉｎと関連する副作用の出現を最小限にすると共に、治療上有効な薬物血漿中濃度を提供する。

実施例１
１．Ａ ２０％の薬物負荷におけるパントプラゾールナトリウムＩＲビーズ
Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ（１２０ｇのヒドロキシプロピルセルロース）を１０分間以上一定の撹拌下で溶解するまで９６％（２６２５ｇ）のエタノールに徐々に添加した。次いで、パントプラゾールナトリウム（８８０ｇ）を溶解するまでポリマー結合剤溶液に添加した。次いで、微粒化した酸化マグネシウム（２９３ｇ）をＫｌｕｃｅｌ（登録商標）／エタノール溶液中に均質に懸濁させた。７インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ８インチ高さカラム（２００メッシュ生成物滞留スクリーンでカバーされた「Ｂ」ボトム空気分配板から１５ｍｍのパーティションカラムギャップ）を備えたＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３（１．２ｍｍポートノズル）に、２８３２ｇのＣｅｌｌｅｔｓ２００（グラット（Ｇｌａｔｔ）からの２００〜３５５μｍ微結晶性セルロース球体）を装入し、それを予備乾燥して含水率を１％に減少させ、それに、３０〜３５℃の生成物温度を維持しながら、１６〜１８ｇ／分の初速度、８０〜１２５ｍ^３／時の入口空気量、１．８ｂａｒの空気噴霧圧でパントプラゾール溶液（３３％の固形分）をスプレーした。最終収率は約９９％であり、実際の含有率は２０．８％（理論：２１．３重量％）であった。

次いで、得られた薬物積層ビーズ（３．８ｋｇ）に、薬物積層のために使用されるものと同様の条件下でＫｌｕｃｅｌ（登録商標）／エタノール溶液をスプレーすることによって、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦをコーティングした。次いで、コーティングしたビーズを同じＧｌａｔｔユニット中で３０分間乾燥して、（水分を含む）残留溶媒を取り除いた。得られたパントプラゾールＩＲビーズを、３５および８０メッシュスクリーンを通して篩別し、過大な粒子および微粉を取り除いた。

１．Ｂ パントプラゾールＴＰＲビーズ（４５／４０／１５におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）
エチルセルロース（ＥＣ−１０、ダウケミカル（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）からのＥｔｈｏｃｅｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ１０；２１０．８ｇ）を、溶解するまで一定に撹拌しながらアセトンおよび水の９０／１０混合液に徐々に添加した。ヒプロメロースフタレート（信越化学工業（日本）からのＨＰ−５５；１８６ｇ）を、溶解するまでＥＣ−１０溶液に徐々に添加した後、トリエチルシトレート（ＴＥＣ；６８．２ｇ）を、そのトリエチルシトレートが溶解するまで添加した。６インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ６インチインサート（２００メッシュ生成物滞留スクリーンでカバーされた「Ｂ」ボトム空気分配板）を備えたＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３（１．２ｍｍポートノズル）に、上記の実施例１．Ａからの１０７０ｇのＩＲビーズを装入した。ＩＲビーズに、３０重量％のＴＰＲコーティングレベルのために３５〜３６℃の生成物温度、１．５ｂａｒの噴霧空気圧、７０〜１１０ｍ^３／時の入口気流量、および９〜１２ｇ／分のスプレー速度でエチルセルロース／ヒプロメロースフタレートコーティング調合物（７．５％の固形分）をスプレーした。スプレーした後、コーティングされたビーズを、Ｇｌａｔｔユニット中で３０分間乾燥させ、（水分を含む）残留溶媒を取り除いた。得られたＴＰＲビーズを篩別して、４２０μｍ未満の直径を有する粒子を得た。

１．Ｃ パントプラゾールＴＰＲビーズ（６０／２５／１５におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）
９０／１０のアセトン／水混合液中にＥＣ−１０を最初に溶解させた後、ＨＰ−５５およびＴＥＣを溶解させることによって、ＴＰＲコーティング調合物を調製した。実施例１．ＡのＩＲビーズに、エチルセルロース／ヒプロメロースフタレートコーティング調合物（７．５％の固形分）を、上記の実施例１．Ｂに記載したようにＧｌａｔｔ３中においてスプレーした。スプレーした後、コーティングされたビーズを、Ｇｌａｔｔユニット中で３０分間乾燥させ、（水分を含む）残留溶媒を取り除いた。得られたＴＰＲビーズを篩別して、４２０μｍ未満の直径を有する粒子を得た。

図２は、３０％の重量増加のために４５／４０／１５（実施例１．Ｂ）対６０／２５／１５（実施例１．Ｃ）の比でコーティングしたＴＰＲビーズについての薬物放出プロファイルを示す。

実施例２
２．Ａ パントプラゾールＣＲビーズ（ＴＰＲ（４５／４０／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）コーティング上のＤＲコーティング）
ヒプロメロースフタレート（ＨＰ−５５、３８５．２ｇ）を、溶解するまで一定に撹拌しながらアセトンおよび水の７０／３０混合液に徐々に添加した後、トリエチルシトレート（ＴＥＣ；４２．８ｇ）を、そのトリエチルシトレートが溶解するまで添加した。上記の実施例１．Ｂからの３０％コーティング（１０００ｇ）におけるＴＰＲビーズは、３０重量％のＤＲコーティングレベルのために３５±１℃の生成物温度、１．５ｂａｒの噴霧空気圧、７０〜１１０ｍ^３／時の入口気流量、および９〜１２ｇ／分のスプレー流速でヒプロメロースフタレート溶液（６％の固形分）がコーティングされた流動床（６インチＷｕｒｓｔｅｒインサート（１５ｍｍギャップ）を有するＧｌａｔｔ３）であった。得られたＣＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で３０分間乾燥させて、残留溶媒を取り除いた。約８５重量％のコーティングされたビーズは、５００μｍ未満のサイズを有した。

図３は、３０％ＴＰＲコーティング（４５／４０／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）を覆って配置された１５％ｗ／ｗまたは３０％ｗ／ｗのＤＲコーティングにおける実施例２．ＡのＣＲビーズからの薬物放出プロファイルを示す。

２．Ｂ パントプラゾールＣＲビーズ（ＴＰＲ（６０／２５／１５）コーティング上のＤＲコーティング）
３０重量％の重量増加のために（６％の固形分で）ＨＰ−５５／ＴＥＣ９０／１０を含有するＤＲ機能性ポリマー溶液をスプレーすることによって、３０％コーティング（上記の実施例１．Ｃからの（６０／２５／１５においてＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣがコーティングされた）１０００ｇのＴＰＲビーズ）においてＴＰＲビーズを用いて、（実施例２．Ａの場合と）同様にＣＲビーズの別のバッチを調製した。分析的試験（すなわち、ＨＰＬＣアッセイおよび薬物放出）のために１５％コーティングにおいて試料を採取した。

図４は、３０％ＴＰＲコーティング（６０／２５／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）を覆って配置された１５％ｗ／ｗ対３０％ｗ／ｗのＤＲコーティング（ＨＰ−５５／ＴＥＣ）における実施例２．ＢのＣＲビーズからの薬物放出プロファイルを示す。３０％コーティングにおける薬物放出は、１５％コーティングの場合よりも有意に遅い。

実施例３
３．Ａ パントプラゾールＤＲビーズ（９０／１０におけるＨＰ−５５／ＴＥＣ）
ヒプロメロースフタレート（ＨＰ−５５；２２９．５ｇ）を、溶解するまで激しく撹拌しながらアセトンおよび水の７０／３０混合液に徐々に添加した。その溶液にＴＥＣ（２５．５ｇ）を均質に溶解／分散するまで添加した。実施例１．ＡからのＩＲビーズ（１０００ｇ）は、５０重量％のＤＲ−コーティングレベルのために３５±１℃の生成物温度、１．５ｂａｒの噴霧空気圧、７０〜１１０ｍ^３／時の入口空気量、および９〜１２ｇ／分の初期流速で６インチＷｕｒｓｔｅｒインサートを備えたＧｌａｔｔ３中においてヒプロメロースフタレートコーティング溶液（６％の固形分）がコーティングされた流動床であった。２０％のコーティングにおいて採取した試料を分析的試験（すなわち、ＨＰＬＣアッセイおよび薬物放出）にも供した。

３．Ｂ パントプラゾールＣＲビーズ（ＴＰＲ−コーティング（ＤＲ−コーティング上における６０／２５／１５におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）
実施例１．ＡからのＩＲビーズ（１０００ｇ）に、２０重量％のＤＲ−コーティングレベルのためにＧｌａｔｔ３中においてＤＲコーティング調合物（６％の固形分における９０／１０の比におけるヒプロメロースフタレート／トリエチルシトレート）をコーティングした。次いで、得られたＤＲビーズに、３０％の重量増加のためにＴＰＲコーティング（６０／２５／１５におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）をコーティングした。試料を１５％コーティングにおいて採取し、分析的試験（すなわち、ＨＰＬＣアッセイおよび薬物放出）に供した。５００μｍ未満の粒子を有する３０％コーティングにおいて得られた制御放出ビーズを篩別によって回収した。

図５は、内側および外側コーティング層の組み合わせた効果を示す、実施例３．Ｂの１５％および３０％コーティングにおける実施例３．ＢのＣＲビーズからの薬物放出プロファイルを示す。

図６は、内側および外側コーティング層の組み合わせた効果を示す、以下の実施例のＣＲビーズからの薬物放出プロファイルを示す。
・実施例２．ＡのＣＲビーズ（３０％ＴＰＲコーティング（４５／４０／１５におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）上における３０％ＤＲ−コーティング（９０／１０におけるＨＰ−５５／ＴＥＣ））
・実施例２．ＢのＣＲビーズ（３０％ＴＰＲコーティング（６０／２５／１５におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）上における１５％ＤＲ−コーティング（９０／１０におけるＨＰ−５５／ＴＥＣ））（図３参照）
・実施例３．ＢのＣＲビーズ（２０％ＤＲコーティング（９０／１０におけるＨＰ−５５／ＴＥＣ）上における１５％ＴＰＲ−コーティング（６０／２５／１５におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ））（図４参照）。

実施例４
４．Ａ Ｃｅｌｌｅｔｓ１００上におけるパントプラゾールＩＲビーズ（薬物負荷：２０重量％）
予備乾燥したＣｅｌｌｅｔｓ１００（グラットからの１００〜２００μｍの微結晶性セルロース球体）に、Ｇｌａｔｔ３中において、２０重量％の薬物負荷のために実施例１．Ａに記載したようにパントプラゾール溶液（２５％の固形分）をスプレーする。薬物積層ビーズに、上記の実施例１．Ａに記載されるように７％の重量増加のために５０／４０／１０の比でＥＣ−１０／Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ／ＴＥＣのアンダーコーティングをも設ける。得られたパントプラゾールＩＲビーズを篩別して、過大な粒子および微粉を取り除く。

４．Ｂ ＣＲビーズ（３０％ＴＰＲコーティング上における３０％ＤＲコーティング）
実施例４．ＡからのＩＲビーズ（１０００ｇ）に、３０％の重量増加のために上記の実施例１．Ｂに記載したようにＧｌａｔｔ３中において機能性ポリマーコーティング調合物（７．５％の固形分における９５／５のアセトン／水中に溶解したＴＰＲ（７０／２０／１０におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ））をスプレーする。３０％コーティングにおけるこれらのＴＰＲビーズ（１０００ｇ）に、実施例２に記載したように３０重量％の重量増加のために６％の固形分における７５／２５のアセトン／水混合液中における機能性ＤＲポリマー（９０／１０におけるＨＰ−５５／ＴＥＣ）溶液を更にコーティングする。分析的試験（すなわち、ＨＰＬＣアッセイおよび薬物放出）のために２０％および２５％ｗ／ｗコーティングにおいて試料を採取する。３５５μｍ未満の粒径を有するＣＲビーズを篩別によって回収する。

４．Ｃ パントプラゾールＣＲビーズ（３０％ＤＲコーティング上における３０％ＴＰＲコーティング）
実施例４．ＡからのＩＲビーズ（１０００ｇ）に、３０％の重量増加のために実施例２に記載したように流動床（Ｇｌａｔｔ３）中において、６％の固形分において８０／２０のアセトン／水中に溶解したＤＲコーティング調合物（９０／１０におけるＨＰ−５５／ＴＥＣ）をまずスプレーする。３０％コーティングにおけるＤＲビーズに、上記の実施例１．Ｂに記載したように３０％の重量増加のために、７．５％の固形分において９５／５のアセトン／水混合液中に溶解したＴＰＲコーティング溶液（７０／２０／１０におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）を更にコーティングする。分析的試験（すなわち、ＨＰＬＣアッセイおよび薬物放出）のために２０％および２５％ｗ／ｗコーティングにおいて試料をも採取する。３５５μｍ未満の粒径を有するＣＲビーズを篩別によって回収する。

４．Ｄ パントプラゾールＤＲビーズ（５０％ｗ／ｗにおけるＨＰ−５５／ＴＥＣコーティング）
実施例４．ＡからのＩＲビーズ（１０００ｇ）に、５０％の重量増加のために実施例２に記載したように流動床（Ｇｌａｔｔ３）中において、６％の固形分において８０／２０のアセトン／水中に溶解したＤＲコーティング調合物（９０／１０におけるＨＰ−５５／ＴＥＣ）をまずスプレーする。分析的試験（すなわち、ＨＰＬＣアッセイおよび薬物放出）のために３０％、４０％および４５％ｗ／ｗコーティングにおいて試料をも採取する。３５５μｍ未満の粒径を有するＣＲビーズを篩別によって回収する。

４．Ｅ 速分散型微粒剤
その内容が全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２００３年１１月２０日に公開された米国特許出願公開第Ｕ．Ｓ．２００３／０２１５５００号に開示されている手法に従って、速分散型微粒剤を調製する。具体的には、約２０μｍ以下の平均粒径を有するＤ−マンニトール（１５２ｋｇ）（ロケット（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）（フランス）からのＰｅａｒｌｉｔｏｌ２５）を、高剪断造粒機（ベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）からのＧＭＸ６００）中において８ｋｇの架橋ポビドン（ＩＳＰからのＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ ＸＬ−１０）と混合し、精製水（約３２ｋｇ）によって顆粒化し、クアドロ（Ｑｕａｄｒｏ）からのＣｏｍｉｌを用いて湿式粉砕し、最後にトレイ乾燥して、約０．８％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を有する微粒剤を得る。乾燥させた顆粒剤を篩別し、過大な材料を再度粉砕して、約１７５〜３００μｍの範囲の平均粒径を有する速分散型微粒剤を生成する。

４．Ｆ パントプラゾールＣＲ ＯＤＴ（４０ｍｇ）
表１は、２０ｍｇのパントプラゾール塩基に各々相当する実施例４．ＤからのＤＲビーズと実施例４．Ｂまたは４．ＣからのＣＲビーズとを含む口腔内崩壊錠の組成の一覧を示す。医薬的に許容し得る成分（すなわち、ペパーミント香料（０．５重量％）、甘味剤（０．４％のスクラロース）、５．０％のＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）および微結晶性セルロース（１０％のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）をＶ型混合機中において１５分間混合して、均質に混合された賦形剤予備混合物を生成する。ＤＲビーズおよびＣＲビーズ（各々２０ｍｇのパントプラゾールに相当する）、賦形剤予備混合物、ならびに速分散型微粒剤をＶ型混合機中において１６分間混合する。ＨＤＰＥボトル中における包装に適切な許容し得る打錠性を得るために最適化した打錠条件下における各圧縮の前にステアリン酸マグネシウムでパンチおよびダイを潤滑させるために外部潤滑Ｍａｔｓｕｉ Ｅｘ−Ｌｕｂｅシステムを備えた商業規模のＨａｔａ打錠機を用いて、（４０ｍｇパントプラゾール塩基に相当する）パントプラゾールナトリウムを含むＯＤＴを圧縮する（仕上げ：１６ｍｍ、円形、平坦面の半径の縁部；圧縮力：１２〜１６ｋＮ；平均重量：１１００ｍｇ；平均硬度：約２０〜８０Ｎ；および摩損度：０．４〜０．８％）。このように生成したパントプラゾールＯＤＴ ＣＲ４０ｍｇは、口腔内で迅速に崩壊して、標的放出プロファイルを有し、コーティングされたパントプラゾールビーズを含み、砂のようでなく、嚥下が容易な懸濁液を生じる。

実施例５
５．Ａ パントプラゾールＩＲビーズ（薬物負荷：３０％ｗ／ｗ）
予備乾燥したＣｅｌｌｅｔｓ１００（グラットからの１００〜２００μｍの微結晶性セルロース球体）に、上記の実施例１．Ａに記載したようにパントプラゾール溶液（２５％の固形分）をスプレーする。薬物積層のために用いられるものと同様の加工条件下でその溶液をスプレーすることによって、ＥＣ−１０／Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ／ＴＥＣを有するアンダーコーティングを薬物積層ビーズに設け、同じＧｌａｔｔユニット中において３０分間乾燥させて、（水分を含む）残留溶媒を取り除く。得られたパントプラゾールＩＲビーズを、３５および８０メッシュスクリーンを通して篩別し、過大な粒子および微粉を取り除く。

５．Ｂ パントプラゾールＣＲビーズ（３０％ＴＰＲコーティング上における３０％ＤＲコーティング）
実施例５．ＡからのＩＲビーズ（１０００ｇ）に、上記の実施例４に記載したように３０％の増加のために流動床コーター（Ｇｌａｔｔ３）中において７．５％の固形分において９５／５のアセトン／水中に溶解したＴＰＲコーティング調合物（６５／２５／１０におけるＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ））をまずコーティングする。これらのＴＰＲビーズ（１０００ｇ）に、実施例４に記載したように３０％の重量増加のためにＤＲ溶液（ＨＰ−５５／ＴＥＣ）を更にコーティングする。４２０μｍ未満の粒径を有するＣＲビーズを篩別によって回収する。

５．Ｃ パントプラゾールＤＲビーズ（５０％ｗ／ｗ）
上記の工程５．ＡからのＩＲビーズ（１０００ｇ）に、上記の実施例４に記載したように５０重量％の増加のために、６％の固形分において８０／２０のアセトン／水混合液中に溶解したＤＲコーティング調合物（９０／１０におけるＨＰ−５５／ＴＥＣ）を、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ３中においてスプレーする。４２０μｍ未満の粒径を有するＤＲビーズを篩別によって回収する。

５．Ｄ パントプラゾールＯＤＴ ＣＲ（８０ｍｇ）
医薬的に許容し得る成分（すなわち、０．５重量％のペパーミント香料、０．５重量％の甘味剤（スクラロース）、０．３重量％のＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ等の着色剤）に、クロスポビドンおよび微結晶性セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ１０００）を予備混合して、均質な混合物を得る。適切な量の上記の実施例５．ＣからのＤＲビーズおよび上記の実施例５．ＢからのＣＲビーズ（各々４０ｍｇのパントプラゾール塩基に相当する）、予備混合物、ならびに速分散型微粒剤をＶ型混合機中において１５分間混合して、均質に混合された圧縮混合物を得る。この圧縮混合物を、ＨＤＰＥボトル、剥離紙基材を有するＡｃｌａｒ２００ブリスター、および／または「プッシュスルー」Ａｃｌａｒブリスターパック中における包装に適切な許容し得る打錠性を得るために最適化した打錠条件下で、外部潤滑システム（例えば、Ｈａｔａ打錠機−Ｍａｔｓｕｉ ＥｘＬｕｂｅシステム）を備えた商業規模の回転打錠機を用いて、（８０ｍｇのパントプラゾール塩基に相当する）パントプラゾールナトリウムを含むＯＤＴに圧縮する。例えば、（各々４０ｍｇのパントプラゾール塩基に相当する）ＤＲおよびＣＲビーズとしてパントプラゾールナトリウムを含むＯＤＴを、以下の条件で圧縮する（仕上げ：１６ｍｍ、円形、平坦面の半径の縁部；圧縮力：１２〜２０ｋＮ；平均重量：１４００ｍｇ；平均硬度：約２０〜８０Ｎ；および摩損度：０．４〜０．８％）。このように生成したパントプラゾールＯＤＴ ＣＲ８０ｍｇは、口腔内で迅速に崩壊して、標的放出プロファイルを有し、コーティングされたパントプラゾールビーズを含み、砂のようでなく、嚥下が容易な懸濁液を生じる。

本発明の特定の実施形態と共に本発明を記載したが、上記の記載、ならびに本明細書における実施例は、例示することを意図したものであって、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しなければならない。本発明の範囲内におけるいかなる変更も、本発明が関係する当業者にとって明らかである。

２ 不活性コア
４ 薬物層
６ シーラント層
８ 腸溶性ポリマー層
１０ 遅延放出ビーズ
１６ 内側コーティング
１８ 外側コーティング
２０ 制御放出ビーズ

Claims (3)

1. 医薬組成物において、
   制御放出粒子の第１集団であって、
   ａ）プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、および／または溶媒和物、ならびにアルカリ剤を含むコア；
   ｂ）腸溶性ポリマーを含む、前記コアを覆って配置された１５重量％から３０重量％の第１コーティング；および
   ｃ）腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含む、前記コアを覆って配置された１５重量％から３０重量％の第２コーティング；
   を含み、前記第１コーティングが、水不溶性ポリマーを含まない、
   制御放出粒子の第１集団と；
   制御放出粒子の第２集団であって、
   ａ）プロトンポンプ阻害剤またはその医薬的に許容し得る塩、および／または溶媒和物、ならびにアルカリ剤を含む第２コア；および
   ｂ）前記コアを覆って配置された少なくとも１つの制御放出コーティングであって、前記少なくとも１つの制御放出コーティングが腸溶性ポリマーを含む、少なくとも１つの制御放出コーティング；
   を含む制御放出粒子の第２集団と、
   を含むことを特徴とする医薬組成物。
2. ａ）請求項１に記載の医薬組成物；ならびに
   ｂ）崩壊剤と組み合わせた糖および／または糖アルコールを含む速分散型顆粒剤
   を含む医薬剤形。
3. ａ）制御放出粒子の前記第１および第２集団と、崩壊剤と組み合わせた糖および／または糖アルコールを含む速分散型顆粒剤とを混合し、それによって圧縮性混合物を形成すること；および
   ｂ）前記圧縮性混合物を口腔内崩壊錠に圧縮すること
   を含む、請求項１に記載の制御放出粒子を含む口腔内崩壊錠の調製方法。

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