JP2016033168A - Ｃｏｘ−２阻害剤および関連化合物、ならびにそれらを送達するためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

【課題】種々の化合物の経皮送達を提供すること。
【解決手段】いくつかの態様において、経皮送達は、適さない生物物理学的環境の使用によって推進され得る。１セットの実施形態は、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩、ならびに場合により、適さない生物物理学的環境および／または一酸化窒素供与体を含む、局所送達のための組成物を提供する。いくつかの事例において、該組成物は、安定化ポリマー（キサンタンガム、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤ等）、プロピレングリコール、およびポリソルベート２０等のポリソルベート界面活性剤の組合せを使用して安定化させることができ、該組合せは、予想外にも、これらの１つまたは複数を欠く組成物と比較すると、例えば少なくとも４０℃（少なくとも約１０４°Ｆ）等の高温において、温度安定性を組成物に提供する。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによって２０１０年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／４２８，０５７号（発明の名称「Ｃｏｘ−２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｈｅｒｅｏｆ，」）およびＥ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによって２０１０年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／４２８，２１３号（発明の名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ
Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，」）の利益を主張する。これら各々は、その全体が本明細書において参照として援用される。

発明の分野
本発明は、概して、経皮送達、特に、ＣＯＸ−２阻害剤および他の化合物の経皮送達に関する。

背景
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）としても公知であるプロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ（ＰＴＧＳ）は、プロスタノイド（プロスタグランジン、プロスタサイクリンおよびトロンボキサン）の生合成における鍵酵素である。ＰＴＧＳは、ジオキシゲナーゼとしておよびペルオキシダーゼとしての両方で作用する。ＣＯＸには２つのアイソザイム：構成型ＣＯＸ−１および誘導型ＣＯＸ−２があり、これらはその発現の調節および組織分布の点で異なる。ＣＯＸ−２は、マウス、ラット、ヒツジ、ウシ、ウマおよびウサギＣＯＸ−２タンパク質と、それぞれ８６％から８９％のアミノ酸配列同一性を示す。ヒトＣＯＸ−２は、限定された数の細胞型において発現され、かつ具体的な刺激事象によって調節され、炎症および有糸分裂誘発に関わるプロスタノイド生合成を担っていることを示唆している。

非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）１および２によるプロスタグランジン形成を阻害する。ＣＯＸ−２の阻害に対して選択的なＮＳＡＩＤは、重篤な胃腸への悪影響を引き起こす可能性が伝統的な薬物ほど高くないが、心不全、心筋梗塞および脳卒中等の有害な心血管事象を起こしやすくする。ヒト薬理学および遺伝学、遺伝子操作された齧歯類、ならびに他の動物モデルおよび無作為化試験による証拠は、これがＣＯＸ−２依存性心臓保護プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｄｉｎｓ）、特にプロスタサイクリンの抑制の結果として生じることを示している。

加えて、ＣＯＸ−２の発現は、多くのがんにおいて上方調節される。さらに、ＣＯＸ−２の生成物であるＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥ２シンターゼによってＰＧＥ２に変換され、これが今度はがんの進行を刺激し得る。その結果として、ＣＯＸ−２を阻害することにより、これらの種類のがんの予防および処置において利益を享受することができる。しかしながら、ＣＯＸ−２阻害剤を送達するための方法が依然として必要である。

発明の要旨
本発明は、概して、ＣＯＸ−２阻害剤および他の化合物の経皮送達に関する。本発明の主題は、いくつかの事例において、相関する生成物、特定の問題の代替的解決策、ならびに／または１つもしくは複数のシステムおよび／もしくは物品の複数の異なる使用に関わる。

特定の状態の予防または処置のための組成物を被験体に投与する数種の方法が本明細書において開示される。本発明のそのような各態様において、本発明は、その特定の状態の処置または予防において使用するための組成物、およびその特定の状態の処置または予防用薬剤の製造のための組成物の使用も具体的に含むことが理解されるべきである。

いくつかの実施形態において、本発明の態様は、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩を被験体に送達するための組成物に関する。いくつかの実施形態において、組成物は、被験体の皮膚への局所送達のための適さない生物物理学的環境（ａ ｈｏｓｔｉｌｅ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）中に、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩を含む。いくつかの実施形態において、組成物は一酸化窒素供与体も含む。いくつかの実施形態において、組成物は、貯蔵および／または送達の有効性を（例えば、一酸化窒素供与体を加えてまたは加えずに）安定化させる、および／または別様に促進する、１つまたは複数の化合物をさらに含む。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、経皮送達を使用することによって標的部位への直接的な化合物送達の効率を増加させ、それにより、全身暴露を大幅に低下させ、かつ潜在的副作用を低減させる。例えば、本発明による経皮送達は、全身暴露を、化合物の有効な送達に必要とされる経口投薬によって生じる全身暴露の１０％未満（例えば、５％未満、または０．１％から１％の間、またはさらに少ない）に低減させることができる。例えば、本発明に従って局所的に送達されるＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ）の全身暴露は、経口製剤によって生じる全身暴露よりも大幅に低下し得る（例えば、少なくとも１または２桁低い）。心毒性（ｔｏｘｃｉｃｉｔｙ）、例えば、ある特定のＣＯＸ阻害剤に関連する不整脈または血小板凝集等の副作用のリスクを低減させる。また、いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、送達されている化合物の予想外に高速の作用（例えば、経口送達または化合物に使用される他の送達技術と比べて）も提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の態様は、短期間内に治療量の化合物の送達が必要とされる場合、急速療法に有用である。本明細書において記述されている局所送達製剤は、例えば経口製剤よりも急速に、化合物を標的組織へ送達することができる。局所送達製剤は、化合物の量における大幅な全身的増量を必要とすることなく、治療有効量の化合物の標的化された局部的送達も可能にする。しかしながら、局所製剤は、それが必要とされるならば、全身送達に使用され得ることを理解すべきである。

本発明の一態様は、概して、組成物、例えば、被験体の皮膚への局所送達のための組成物を対象とする。１セットの実施形態によれば、組成物は、一酸化窒素供与体と、適さない生物物理学的環境と、安定化ポリマーと、プロピレングリコールと、ポリソルベート界面活性剤と、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩とを含む。

別のセットの実施形態によれば、組成物の少なくとも約８０重量％は、水と、少なくとも１つの塩化物塩と、一酸化窒素供与体と、安定化ポリマーと、プロピレングリコールと、ポリソルベート界面活性剤と、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩とを含む。

組成物は、さらに別のセットの実施形態において、一酸化窒素供与体と、適さない生物物理学的環境と、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩とを含む。

また別のセットの実施形態は、概して、水と、塩化ナトリウムと、一酸化窒素供与体と、ステアリン酸グリセリルと、セチルアルコールと、硫酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウムと、スクアランと、安定化ポリマーと、ミリスチン酸イソプロピルと、オレイン酸と、プロピレングリコールと、ポリソルベート界面活性剤と、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩とを含む、あるいはそれらから本質的になる組成物を対象とする。

別のセットの実施形態において、組成物は、記載濃度の±２０％以下の濃度の、下記の化合物：約３５重量％から約５５重量％の濃度の水、約２．５重量％から約１５重量％の濃度の塩化ナトリウム、約２．５重量％から約１５重量％の濃度の一酸化窒素供与体、約４重量％から約１０重量％の濃度のステアリン酸グリセリル、約４重量％から約１０重量％の濃度のセチルアルコール、約０．１重量％から約１０重量％の濃度の硫酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム、約１重量％から約８重量％の濃度のスクアラン、約０．２重量％から約２重量％の濃度のポリソルベート界面活性剤、約０．１重量％から約５重量％の濃度のミリスチン酸イソプロピル、約０．１重量％から約５重量％の濃度のオレイン酸、約１重量％から約１０重量％の濃度のプロピレングリコール、約１重量％から約１０重量％の濃度の安定化ポリマー、ならびに約０．１重量％から約１０重量％の濃度のＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩のそれぞれを含む。

いくつかの実施形態において、組成物は、約１０％の塩化ナトリウムおよび約５％の塩化カリウムをさらに含む油／水エマルション中に、およそ２．５重量％（例えば、０．５％から１０％程度）の阻害剤（例えば、ロフェコキシブまたは他の化合物）を含む。例えば、阻害剤は、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩であってよい。

いくつかの実施形態において、組成物のｐＨは、皮膚との接触が許容されるｐＨ範囲（例えば、約ｐＨ５から約ｐＨ８の範囲内）に適合したままで、阻害剤をイオン化するように最適化される。いくつかの実施形態において、阻害剤のｐＫａより少なくとも１ｐＨ単位高いまたは低い（例えば、少なくとも２ｐＨ単位高いまたは低い）ｐＨは、経皮送達のために化合物をイオン化するのに十分である。いくつかの実施形態において、約５．０から約８．０のｐＨが有用である。いくつかの実施形態において、６．２のｐＨ（例えば、±０．５）が特に有効である。いくつかの実施形態において、特に、ｐＨが、皮膚との直接の局所的接触に特に適合する約ｐＨ５．０〜８．０の範囲内であれば、阻害剤のｐＫａより少なくとも約１ｐＨ単位高いまたは低い（例えば、少なくとも約２ｐＨ単位高いまたは低い）ｐＨが使用され得る。阻害剤は、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩であってよい。

本発明の態様によれば、比較的高い塩濃度、例えば少なくとも約２％（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約２５〜５０％、重量％）は、阻害剤（例えば、イオン化されたＣＯＸ−２阻害剤）の経皮的移動を促進する、適さない生物物理学的環境を提供するために有用である。いくつかの実施形態において、例えば、安定化ポリマーおよび／またはポリソルベート界面活性剤および／またはプロピレングリコール（または低分子量グリコール、またはポリエチレングリコールもしくは他のポリグリコール等のポリグリコール−しかしながら、偶数個の炭素を持つグリコールは特にエチレングリコールおよびブチレングリコール等のより小さいグリコールにとって毒性となることがあり、回避または排除されるべきであることを理解すべきである）を含有する、本明細書において記述されているエマルションは、予想外にも、長期間にわたって有効なままの形態の高塩組成物中で化合物を安定化させる−例えば、化合物の急速経皮送達を少なくとも数週間または数か月にわたって保持するのに有効である。いくつかの事例において、阻害剤はＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩である。

いくつかの実施形態において、組成物は、局部的な血流を増加させ、化合物の送達をさらに促進するために有用となり得る一酸化窒素供与体（例えば、Ｌ−Ａｒｇ）も含む。また別のセットの実施形態において、組成物は、安定化ポリマーと、プロピレングリコールと、ポリソルベート界面活性剤と、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩とを含む。

さらに別のセットの実施形態において、組成物の少なくとも約８０重量％は、水と、少なくとも１つの塩化物塩と、安定化ポリマーと、プロピレングリコールと、ポリソルベート界面活性剤と、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩とを含む。

本発明は、別の態様に従って、概して方法を対象とする。１セットの実施形態において、方法は、本明細書において記述されている組成物のいずれかを、被験体に、例えば被験体の皮膚に塗布する方法である。

別のセットの実施形態において、方法は、被験体の皮膚の一部に、適さない生物物理学的環境中にＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩を含む送達ビヒクルを塗布する行為を包含する。

方法は、別のセットの実施形態によれば、被験体の皮膚の少なくとも一部に、一酸化窒素供与体と、適さない生物物理学的環境と、安定化ポリマーと、プロピレングリコールと、ポリソルベート界面活性剤と、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩とを含む組成物を塗布する行為を包含する。

別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている実施形態の１つまたは複数、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤を含む組成物を作製する方法を網羅する。さらに別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている実施形態の１つまたは複数、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤を含む組成物を使用する方法を網羅する。また別の態様において、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤を含む組成物の種々の使用を網羅する。例えば、組成物は、神経障害性疼痛を緩和し、抗けいれん薬として使用しててんかんを持つ人々において発作を処置し、全般性不安障害を処置し、慢性疼痛を緩和し、および／またはヘルペス後神経痛を処置するために使用することができる。

いくつかの実施形態において、本発明の態様は、本発明の組成物を（例えば、一酸化窒素供与体を加えてまたは加えずに、および１つまたは複数の安定化化合物を加えてまたは加えずに）含むパッチに関する。いくつかの実施形態において、組成物は、パッチに組み込まれるクリームまたは軟膏の形態である。しかしながら、他の構成を使用してもよい。

いくつかの実施形態において、本発明の態様は、化合物を、経口送達を使用するのに必要とされる全身用量の何分の１かで局部的に送達するための方法および製剤に関する。いくつかの実施形態において、適さない生物物理学的環境は、局所塗布を通して局部的送達を強化するために評価され得る。有効な治療用途のために必要とされる化合物の全身量を低減させるために、治療用途に応じて、適切な送達構成（例えば、化合物濃度、適さない生物物理学的環境、クリーム、パッチ等の組合せ）を使用することができる。

いくつかの実施形態において、本発明の態様は、全身暴露を経口処置に関連する量未満に限定しながら（例えば、全身暴露を、経口用量の約５０％未満、約４０％未満、約２５％未満、約１０％未満、約５％、約１〜５％、約１〜２％または２〜５％に限定しながら）、１つまたは複数のＣＯＸ−２阻害剤、その塩、および／または関係する化合物を有効量で標的部位へ送達するために使用され得る局所組成物を提供する。これは、より高い全身用量に関連する望ましくない副作用（例えば、心性副作用）を回避するために有用となり得る。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、被験体の皮膚のがん（例えば、皮膚がん）または処置されるべき他の状態の部位に塗布され得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、処置されるべき癌組織（または他の病変組織）の部位の付近（例えば、上または近傍）に局所的に塗布され得る。いくつかの実施形態において、有効な処置に十分な局部的濃度は、経口投与に関連する高い全身レベルの薬物を必要とすることなく取得され得る。

本発明の他の利点および新規特色は、添付の図と併せて考慮した場合に、本発明の種々の非限定的実施形態の下記の詳細な説明から明らかとなる。本明細書および参照によって組み込まれる文書が相反するかつ／または一貫性のない開示を包含する事例においては、明確な誤りが存在しなければ、本明細書を優先するものとする。参照により組み込まれる２つ以上の文書が互いに相反するかつ／または一貫性のない開示を包含するのであれば、遅い発効日を有する文書を優先するものとする。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
被験体の皮膚への局所送達のための組成物であって、
適さない生物物理学的環境と、
安定化ポリマーと、
プロピレングリコールと、
ポリソルベート界面活性剤と、
ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩と、場合により
一酸化窒素供与体と
を含む組成物。
（項目２）
前記一酸化窒素供与体、前記適さない生物物理学的環境、前記キサンタンガム、前記プロピレングリコール、前記ポリソルベート界面活性剤、ならびに前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩のそれぞれが、送達ビヒクル内に含有される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
４０℃の温度に少なくとも約１日間暴露された場合に安定である、項目１または２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４）
４０℃の温度に少なくとも約１週間暴露された場合に安定である、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
４０℃の温度に少なくとも約４週間暴露された場合に安定である、項目１から４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
クリームである、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
ゲルである、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
ローションである、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
経皮パッチ内に含有される、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
前記一酸化窒素供与体がＬ−アルギニンを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン塩を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
前記一酸化窒素供与体がＬ−アルギニンＨＣｌを含む、項目１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記一酸化窒素供与体が、前記組成物の少なくとも約０．５重量％の濃度で存在する、項目１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
前記一酸化窒素供与体が、前記組成物の少なくとも約５重量％の濃度で存在する、項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
前記一酸化窒素供与体が、前記組成物の少なくとも約７重量％の濃度で存在する、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
前記適さない生物物理学的環境が、角質層を経由して前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩を運ぶことができる、項目１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
前記適さない生物物理学的環境がイオン性塩を含む、項目１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
前記イオン性塩が、前記組成物の少なくとも約５重量％の濃度で存在する、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記イオン性塩が、前記組成物の少なくとも約７重量％の濃度で存在する、項目１７または１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
前記イオン性塩が、前記組成物の少なくとも約１０重量％の濃度で存在する、項目１７から１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
前記適さない生物物理学的環境が塩化コリンを含む、項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
前記適さない生物物理学的環境が塩化マグネシウムを含む、項目１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
前記塩化マグネシウムが、前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
前記適さない生物物理学的環境が塩化カルシウムを含む、項目１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５）
前記適さない生物物理学的環境が、少なくとも約０．２５Ｍのイオン強度を有する、項目１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）
前記適さない生物物理学的環境が、少なくとも約１Ｍのイオン強度を有する、項目１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）
約４から約８の間のｐＨを有する、項目１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２８）
前記適さない生物物理学的環境が、少なくとも約１０００のオクタノール−水分配係数を有する成分を含む、項目１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２９）
前記組成物が前記被験体に塗布される場合に、前記適さない生物物理学的環境が、前記一酸化窒素供与体を、前記組成物から前記被験体の皮膚へ移動させることができる、項目１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３０）
前記被験体がヒトである、項目１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３１）
前記一酸化窒素供与体を含有する包装をさらに含み、前記包装は、リポソーム、コラーゲンのエマルション、コラーゲンペプチド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１から３０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３２）
前記安定化ポリマーがキサンタンガムを含む、項目１から３１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３３）
前記安定化ポリマーがＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴを含む、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３４）
前記安定化ポリマーが、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤから本質的になる、項目１から３１のいずれか一項に記載の組成物。（項目３５）
前記組成物内におけるＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴ対ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤの比率が３：５である、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴが、前記組成物の約０．３重量％の濃度で存在し、かつ、前記ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤが、前記組成物の０．５重量％の濃度で存在する、項目３４または３５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３７）
前記安定化ポリマーが、前記組成物の少なくとも約０．５重量％の濃度で存在する、項目１から３６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３８）
前記安定化ポリマーが、前記組成物の少なくとも約０．８重量％の濃度で存在する、項目１から３７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３９）
前記プロピレングリコールが、前記組成物の少なくとも約３重量％の濃度で存在する、項目１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４０）
前記プロピレングリコールが、前記組成物の少なくとも約５重量％の濃度で存在する、項目１から３９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４１）
前記ポリソルベート界面活性剤がポリソルベート２０を含む、項目１から４０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４２）
前記ポリソルベート界面活性剤が、ソルビタンモノラウレート部分を含むポリソルベートを含む、項目１から４１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４３）
前記ポリソルベート界面活性剤が、前記組成物の少なくとも約１重量％の濃度で存在する、項目１から４２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４４）
前記ポリソルベート界面活性剤が、前記組成物の少なくとも約２重量％の濃度で存在する、項目１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４５）
前記ポリソルベート界面活性剤が、式：

を有する化合物を含む、項目１から４４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４６）
ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚが２０である、項目４５に記載の組成物。
（項目４７）
約１：６．２５：２．５の前記安定化ポリマー対プロピレングリコール対前記ポリソルベート界面活性剤の比率を有する、項目１から４６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４８）
ＣＯＸ−２阻害剤を含む、項目１から４７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４９）
ＣＯＸ−２阻害剤の塩を含む、項目１から４８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５０）
ＣＯＸ−２阻害剤のナトリウム塩を含む、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、項目１から５０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５２）
前記ＣＯＸ−２阻害剤がロフェコキシブである、項目１から５０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５３）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、前記組成物の少なくとも約０．１重量％の濃度で存在する、項目１から５２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５４）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、前記組成物の少なくとも約１重量％の濃度で存在する、項目１から５３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５５）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、前記組成物の少なくとも約５重量％の濃度で存在する、項目１から５４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５６）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目１から５５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５７）
項目１から５６のいずれか一項に記載の組成物を被験体に塗布するステップを含む、方法。
（項目５８）
被験体の皮膚への局所送達のための組成物であって、前記組成物の少なくとも約８０重量％が、
水と、
少なくとも１つの塩化物塩と、
安定化ポリマーと、
プロピレングリコールと、
ポリソルベート界面活性剤と、
ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩と、場合により
一酸化窒素供与体と
を含む組成物。
（項目５９）
ステアリン酸グリセリルをさらに含む、項目５８に記載の組成物。
（項目６０）
セチルアルコールをさらに含む、項目５８または５９のいずれか一項に記載の組成物。（項目６１）
スクアランをさらに含む、項目５８から６０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６２）
ミリスチン酸イソプロピルをさらに含む、項目５８から６１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６３）
オレイン酸をさらに含む、項目５８から６２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６４）
前記水が、前記組成物の少なくとも約３５重量％の濃度で存在する、項目５８から６３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６５）
前記水が、前記組成物の少なくとも約４０重量％の濃度で存在する、項目５８から６４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６６）
前記少なくとも１つの塩化物塩が、適さない生物物理学的環境を作り出す、項目５８から６５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６７）
前記少なくとも１つの塩化物塩が塩化マグネシウムを含む、項目５８から６６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６８）
前記塩化マグネシウムが、前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目６７に記載の組成物。
（項目６９）
約４から約８の間のｐＨを有する、項目５８から６８のいずれか一項に記載の組成物。（項目７０）
前記少なくとも１つの塩化物塩が塩化ナトリウムを含む、項目５８から６９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７１）
前記少なくとも１つの塩化物塩が、前記組成物の少なくとも約５重量％の濃度で存在する、項目５８から７０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７２）
前記少なくとも１つの塩化物塩が、前記組成物の少なくとも約１０重量％の濃度で存在する、項目５８から７１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７３）
前記少なくとも１つの塩化物塩が、前記組成物の少なくとも約１５重量％の濃度で存在する、項目５８から７２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７４）
前記一酸化窒素供与体がＬ−アルギニンを含む、項目５８から７３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７５）
前記一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン塩を含む、項目５８から７４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７６）
前記一酸化窒素供与体が、前記組成物の少なくとも約３重量％の濃度で存在する、項目５８から７５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７７）
前記一酸化窒素供与体が、前記組成物の少なくとも約７重量％の濃度で存在する、項目５８から７６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７８）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、前記組成物の少なくとも約０．１重量％の濃度で存在する、項目５８から７７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７９）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目５８から７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８０）
ＣＯＸ−２阻害剤を含む、項目５８から７９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８１）
ＣＯＸ−２阻害剤の塩を含む、項目５８から８０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８２）
前記安定化ポリマーが、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤから本質的になる、項目５８から８１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８３）
前記安定化ポリマーが、少なくとも約０．５％の濃度で存在する、項目５８から８２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８４）
前記安定化ポリマーが、少なくとも約０．８％の濃度で存在する、項目５８から８３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８５）
前記プロピレングリコールが、少なくとも約３％の濃度で存在する、項目５８から８４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８６）
前記プロピレングリコールが、少なくとも約５％の濃度で存在する、項目５８から８５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８７）
前記ポリソルベート界面活性剤が、前記組成物の少なくとも約１重量％の濃度で存在する、項目５８から８６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８８）
前記ポリソルベート界面活性剤が、前記組成物の少なくとも約２重量％の濃度で存在する、項目５８から８７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８９）
前記ポリソルベート界面活性剤がポリソルベート２０を含む、項目５８から８８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９０）
項目５８から８９のいずれか一項に記載の組成物を被験体に塗布するステップを含む、方法。
（項目９１）
被験体の皮膚への局所送達のための組成物であって、
適さない生物物理学的環境と、
ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩と、場合により
一酸化窒素供与体と
を含む組成物。
（項目９２）
前記適さない生物物理学的環境が、少なくとも約０．２５Ｍのイオン強度を有する、項目９１に記載の組成物。
（項目９３）
前記適さない生物物理学的環境が、少なくとも約１Ｍのイオン強度を有する、項目９１または９２に記載の組成物。
（項目９４）
前記適さない生物物理学的環境が、約０．２５Ｍから約１５Ｍの間のイオン強度を有する、項目９１から９３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９５）
前記適さない生物物理学的環境が、角質層を経由して前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩を運ぶことができる、項目９１から９４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９６）
前記適さない生物物理学的環境がイオン性塩を含む、項目９１から９５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９７）
前記適さない生物物理学的環境が、塩化ナトリウム、塩化コリン、塩化マグネシウム、塩化カルシウムの１つまたは複数を含む、項目９１から９６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９８）
前記適さない生物物理学的環境が塩化マグネシウムを含む、項目９１から９７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９９）
前記塩化マグネシウムが、前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目９８に記載の組成物。
（項目１００）
約４から約８の間のｐＨを有する、項目９１から９９のいずれか一項に記載の組成物。（項目１０１）
前記一酸化窒素供与体がＬ−アルギニンを含む、項目９１から１００のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０２）
前記一酸化窒素供与体が、前記皮膚内の血流を増加させるのに有効な量で存在する、項目９１から１０１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０３）
クリームである、項目９１から１０２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０４）
ゲルである、項目９１から１０２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０５）
ローションである、項目９１から１０２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０６）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目９１から１０５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０７）
項目９１から１０６のいずれか一項に記載の組成物を被験体に塗布するステップを含む、方法。
（項目１０８）
被験体の皮膚の一部に、適さない生物物理学的環境中にＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩を含む送達ビヒクルを塗布する行為を含む、方法。
（項目１０９）
前記適さない生物物理学的環境が、少なくとも約１Ｍのイオン強度を有する、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記適さない生物物理学的環境が、約０．２５Ｍから約１５Ｍの間のイオン強度を有する、項目１０８または１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
前記適さない生物物理学的環境が、角質層を経由して前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩を運ぶことができる、項目１０８から１１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１２）
前記適さない生物物理学的環境がイオン性塩を含む、項目１０８から１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記適さない生物物理学的環境が、塩化ナトリウム、塩化コリン、塩化マグネシウム、塩化カルシウムの１つまたは複数を含む、項目１０８から１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記適さない生物物理学的環境が塩化マグネシウムを含む、項目１０８から１１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記塩化マグネシウムが、前記送達ビヒクルの約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記送達ビヒクルが、約４から約８の間のｐＨを有する、項目１０８から１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記送達ビヒクルが一酸化窒素供与体をさらに含む、項目１０８から１１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
前記一酸化窒素供与体がＬ−アルギニンを含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記一酸化窒素供与体が、前記皮膚内の血流を増加させるのに有効な量で存在する、項目１１７または１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記送達ビヒクルがクリームである、項目１０８から１１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２１）
前記送達ビヒクルがゲルである、項目１０８から１１９のいずれか一項に記載の方法。（項目１２２）
前記送達ビヒクルがローションである、項目１０８から１１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２３）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、前記送達ビヒクルの約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目１０８から１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
被験体の皮膚への局所送達のための組成物であって、
水と、
塩化ナトリウムと、
ステアリン酸グリセリルと、
セチルアルコールと、
塩化マグネシウムと、
スクアランと、
安定化ポリマーと、
ミリスチン酸イソプロピルと、
オレイン酸と、
プロピレングリコールと、
ポリソルベート界面活性剤と、
ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩と、場合により
一酸化窒素供与体と
から本質的になる組成物。
（項目１２５）
前記水が、前記組成物の約４０．９重量％の濃度で存在する、項目１２４に記載の組成物。
（項目１２６）
前記塩化ナトリウムが、前記組成物の約１０重量％の濃度で存在する、項目１２４または１２５に記載の組成物。
（項目１２７）
前記一酸化窒素供与体がＬ−アルギニンＨＣｌを含む、項目１２４から１２６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２８）
前記一酸化窒素供与体が、前記組成物の約７．５重量％の濃度で存在する、項目１２４から１２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２９）
ＣＯＸ−２阻害剤を含む、項目１２４から１２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３０）
ＣＯＸ−２阻害剤の塩を含む、項目１２４から１２９のいずれか一項に記載の組成物。（項目１３１）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩が、組成物の約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目１２４から１３０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３２）
前記ステアリン酸グリセリルが、前記組成物の約７重量％の濃度で存在する、項目１２４から１３１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３３）
前記セチルアルコールが、前記組成物の約７重量％の濃度で存在する、項目１２４から１３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３４）
前記塩化マグネシウムが、前記組成物の約０．１重量％から約１０重量％の間の濃度で存在する、項目１２４から１３３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３５）
前記スクアレンが、前記組成物の約４重量％の濃度で存在する、項目１２４から１３４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３６）
前記安定化ポリマーがキサンタンガムを含む、項目１２４から１３５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３７）
前記安定化ポリマーが、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤから本質的になる、項目１２４から１３６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３８）
前記安定化ポリマーが、前記組成物の約０．８重量％の濃度で存在する、項目１２４から１３７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３９）
前記ミリスチン酸イソプロピルが、前記組成物の約１重量％の濃度で存在する、項目１２４から１３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４０）
前記オレイン酸が、前記組成物の約１重量％の濃度で存在する、項目１２４から１３９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４１）
前記プロピレングリコールが、５％の濃度で存在する、項目１２４から１４０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４２）
前記ポリソルベート界面活性剤がポリソルベート２０を含む、項目１２４から１４１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４３）
約４から約８の間のｐＨを有する、項目１２４から１４２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４４）
項目１２４から１４３のいずれか一項に記載の組成物を被験体に塗布するステップを含む、方法。
（項目１４５）
被験体の皮膚への局所送達のための組成物であって、記載濃度の±２０％以下の濃度の、下記の化合物：
約３５重量％から約５５重量％の濃度の水
約２．５重量％から約１５重量％の濃度の塩化ナトリウム
約４重量％から約１０重量％の濃度のステアリン酸グリセリル
約４重量％から約１０重量％の濃度のセチルアルコール
約０．１重量％から約１０重量％の濃度の塩化マグネシウム
約１重量％から約８重量％の濃度のスクアラン
約０．２重量％から約２重量％の濃度のポリソルベート界面活性剤
約０．１重量％から約５重量％の濃度のミリスチン酸イソプロピル
約０．１重量％から約５重量％の濃度のオレイン酸
約１重量％から約１０重量％の濃度のプロピレングリコール
約１重量％から約１０重量％の濃度の安定化ポリマー
約０．１重量％から約１０重量％の濃度のＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩、ならびに場合により
約２．５重量％から約１５重量％の濃度の一酸化窒素供与体
のそれぞれを含む組成物。
（項目１４６）
前記安定化ポリマーがキサンタンガムを含む、項目１４５に記載の組成物。
（項目１４７）
前記安定化ポリマーが、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤから本質的になる、項目１４５または１４６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４８）
前記ポリソルベート界面活性剤がポリソルベートグルコースを含む、項目１４５から１４７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４９）
項目１４５から１４８のいずれか一項に記載の組成物において、記載濃度の±１０％以下の濃度の、前記項目に記載されている前記化合物を含む組成物。
（項目１５０）
約４から約８の間のｐＨを有する、項目１４５から１４９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５１）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩がセレコキシブである、項目１４５から１５０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５２）
前記ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩がロフェコキシブである、項目１４５から１５０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５３）
項目１４５から１５２のいずれか一項に記載の組成物を被験体に塗布するステップを含む、方法。
（項目１５４）
被験体の皮膚の少なくとも一部に、
適さない生物物理学的環境と、
安定化ポリマーと、
プロピレングリコールと、
ポリソルベート界面活性剤と、
ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩と、場合により
一酸化窒素供与体と
を含む組成物を塗布するステップを含む、方法。
（項目１５５）
被験体の皮膚への局所送達のための組成物であって、
安定化ポリマーと、
プロピレングリコールと、
ポリソルベート界面活性剤と、
ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩と
を含む組成物。
（項目１５６）
被験体の皮膚への局所送達のための組成物であって、前記組成物の少なくとも約８０重量％が、
水と、
少なくとも１つの塩化物塩と、
安定化ポリマーと、
プロピレングリコールと、
ポリソルベート界面活性剤と、
ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩と
を含む組成物。

詳細な説明
本発明は、概して、種々の化合物の経皮送達に関する。いくつかの態様において、経皮送達は、適さない生物物理学的環境の使用によって推進され得る。１セットの実施形態は、ＣＯＸ−２阻害剤および／またはその塩、ならびに場合により、適さない生物物理学的環境および／または一酸化窒素供与体を含む、局所送達のための組成物を提供する。いくつかの事例において、組成物は、安定化ポリマー（キサンタンガム、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤ等）、プロピレングリコール、およびポリソルベート２０等のポリソルベート界面活性剤の組合せを使用して安定化させることができ、該組合せは、予想外にも、これらの１つまたは複数を欠く組成物と比較すると、例えば少なくとも４０℃（少なくとも約１０４°Ｆ）等の高温において、温度安定性を組成物に提供する。

本発明の態様によれば、比較的高塩の組成物（ａ ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ ｈｉｇｈ ｓａｌｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）（例えば、高い塩化物含有量）を含む組成物は、予想外にも、ＣＯＸ−２阻害剤（その塩を含む）の局所送達に有効である。いくつかの実施形態において、塩で強化された送達（例えば、本明細書において記述されている通り、少なくとも２％の塩、少なくとも５％の塩、少なくとも１０％の塩、少なくとも１５％の塩、またはそれより多くを有する組成物中）は、組成物のｐＨが送達されている化合物を（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約９９％以上）イオン化するように最適化される場合に特に有効である。化合物のｐＫａおよび組成物のｐＨに応じて、イオン化形態は（例えばプロトン化により）アニオン性またはカチオン性であってよいことを理解すべきである。いくつかの実施形態において、化合物は、それぞれが異なるｐＫａを有する数個のイオン化できる基を含有し得る。いくつかの実施形態において、塩で強化された送達のためにイオン化される基の少なくとも１、２または３個が有効となれば十分である。いくつかの実施形態において、イオン化できる基は、組成物のｐＨが該基のｐＫａより少なくとも１ｐＨ単位、または少なくとも２ｐＨ単位（例えば、１、１〜２、２〜３、またはそれより上のｐＨ単位）低くあり、かつ、そのｐＫａを下回るカチオン性（プロトン化により）ならば、十分にイオン化される。同様に、いくつかの実施形態において、イオン化できる基は、組成物のｐＨが、該基のｐＫａより少なくとも１ｐＨ単位、または少なくとも２ｐＨ単位（例えば、１、１〜２、２〜３、またはそれより上のｐＨ単位）高くあり、かつ、そのｐＫａを上回るアニオン性（脱プロトン化により）ならば、十分にイオン化される。いくつかの実施形態において、例えば０．１〜５重量％の塩化マグネシウムの存在は、比較的高いｐＫａ（例えば、８．０超、９．０超、１０．０超またはそれより上）を持つ化合物を含有する組成物を安定化させる助けとなり得る。いくつかの実施形態において、組成物のｐＨは、バッファーを使用して維持され得る。しかしながら、本発明の組成物のｐＨは、驚いたことに、バッファーがなくとも安定である。いくつかの実施形態において、所望のｐＨは、混合物を酸（例えばＨＣｌ）または塩基（例えばＮａＯＨ）で滴定することによって確立され得る。得られた組成物（例えば、本明細書において記述されている通りのエマルションとして製剤化された場合）のｐＨは、長期間（例えば、数週間、数か月、または１年以上）にわたって安定（例えば、組成物が経皮送達に有効となるのに十分に）であり得る。

本発明の他の態様によれば、ＣＯＸ−２阻害剤（その塩を含む）を含有する高塩組成物は、予想外にも、エマルション（例えば、本明細書において記述されている通り、安定化ポリマーおよび／またはポリソルベート界面活性剤および／またはプロピレングリコールの１つまたは複数を含む、油中水型エマルションまたは水中油型エマルション）として製剤化された場合に安定である。

いくつかの実施形態において、本発明によるＣＯＸ−２阻害剤の局所送達（例えば、レフォコキシブ（ｒｅｆｏｃｏｘｉｂ）の局所送達）は、驚くほど急速な効果を（例えば５〜２０分以内での顕著な緩和）提供する。対照的に、経口対応物（ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）は、働くのに少なくとも１〜２時間を必要とする。したがって、本発明の態様は、疼痛および／または炎症を処置または予防するために被験体に有効な疼痛処置を送達するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、局所組成物は、被験体（例えば、疼痛がある、または疼痛および／もしくは炎症の初期兆候を持つ被験体）の疼痛または炎症の部位に塗布される。例えば、組成物は、被験体の痛みのあるおよび／または炎症を起こした（ｉｎｆｌａｍｍｅｄ）筋肉もしくは関節の部位または他の領域に局所的に塗布され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、２時間未満、１時間未満、３０分未満、２０分未満、１０分未満、または５分未満で緩和を生成するために提供される。

本発明の一態様は、薬学的作用物質（例えば、薬物、生体化合物等）等の物質の局所送達のための組成物を提供する。薬学的作用物質は、医学的状態もしくは疾患、および／またはそれに関連する症状の処置を補助するために、被験体、例えばヒトの皮膚に塗布され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的作用物質を（例えば、本明細書において記述されている通りの医学的状態または疾患と診断された被験体を処置するために）使用する、医学的状態または疾患および／または病気の処置を提供し、いくつかの事例において、本発明は、副作用を限定しながら有効なレベルの医薬を影響を受けた箇所に局所的に提供するための、最少量の薬学的作用物質の送達を提供する。いくつかの事例において、薬学的作用物質の有効な投薬量は、経口摂取される場合の薬学的作用物質の有効な投薬量よりも低くなり得る。

ＣＯＸ−２阻害剤は、概して、炎症および疼痛を担う酵素であるＣＯＸ−２を直接的に標的とする。ＣＯＸ−２に対する選択性は、消化性潰瘍のリスクを低減させる。ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的例は、セレコキシブ（ｐＫａ１１．１）またはロフェコキシブ（ｐＫａ１９．７）を含むがこれらに限定されない。これらの化合物の構造を、それぞれ以下に示す。

ＣＯＸ−２は、腸管におけるがんおよび異常成長と関係があるように思われる。したがって、特定のＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、がん、とりわけ皮膚がんまたは乳がんを有するまたはそのリスクがある被験体において、がんまたは前癌成長を処置するまたはその発生を低減させるのに有用となり得る。

したがって、本発明の種々の態様は、被験体への経皮送達または局所塗布のためのＣＯＸ−２阻害剤を含む組成物を対象とする。ＣＯＸ−２阻害剤以外にも、ＣＯＸ−２阻害剤の塩または誘導体等の他の化合物も他の実施形態に含まれ、故に、ＣＯＸ−２阻害剤を使用する本明細書において記述されている任意の実施形態において、これは単なる一例であり、本発明の他の実施形態は、ＣＯＸ−２阻害剤の代わりにおよび／またはそれに加えて、ＣＯＸ−２阻害剤の塩または誘導体等を対象とすることを理解すべきである。

ＣＯＸ−２阻害剤または他の薬学的作用物質（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤の塩または誘導体等）は、任意の適した濃度で存在し得る。例えば、いくつかの事例において、薬学的作用物質は、組成物の重量で少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．７％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％の濃度で存在し得る。ある特定の実施形態において、薬学的作用物質は、組成物の重量で約１％以下、約２％以下、約３％以下、約４％以下、約５％以下、約６％以下、約７％以下、約８％以下、約９％以下、約１０％以下、約１２％以下、約１５％以下、または約２０％以下の濃度で存在し得る。加えて、薬学的作用物質は、天然形態で、かつ／または１つもしくは複数の塩として存在し得る。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤が存在するのであれば、該阻害剤は、その天然形態で、および／または、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブもしくはロフェコキシブ）の１つもしくは複数の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、リシン塩、アルギニン塩等として使用され得る。ＣＯＸ−２阻害剤は、市販のものを容易に入手することができる。

薬学的作用物質の塩形態について、「組成物の重量で」は、薬学的作用物質の塩形態全体、例えば、作用物質自体、およびナトリウム、カリウム等の任意の対イオンを含む。薬学的作用物質の量は、例えば、当業者に公知であるＨＰＬＣまたはＨＰＬＣ／ＭＳ等の技術を使用して、組成物中で決定され得る。

組成物は、いくつかの実施形態において、一酸化窒素供与体、例えば、Ｌ−アルギニンおよび／またはＬ−アルギニン塩酸塩も含み得る。いくつかの事例において、そのような一酸化窒素供与体を使用して、組成物が塗布される部位の限局性血流を増大させることができ、これにより、薬学的作用物質の送達を強化することができる。一酸化窒素供与体は、組成物内に任意の適した濃度で存在し得る。例えば、いくつかの事例において、一酸化窒素供与体は、組成物の重量で少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％の濃度で存在する。いくつかの事例において、１つまたは複数の一酸化窒素供与体（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０等の一酸化窒素供与体）が使用され得る。いくつかの事例において、組成物内に３、５、７または１０以下の一酸化窒素供与体が存在し得る。

「一酸化窒素供与体」は、本明細書において使用される場合、直接的にまたは間接的に、例えば生物学的プロセスを経由して、一酸化窒素を放出し、かつ／または一酸化窒素部分を別の分子へ化学的に移すことができる化合物である。一酸化窒素供与体は、一酸化窒素を、皮膚、ならびに／または皮膚表面にごく近接する筋肉および／もしくは循環系の要素等の組織へ放出することができる。一酸化窒素供与体の非限定的例は、アルギニン（例えば、Ｌ−アルギニンおよび／またはＤ−アルギニン）、アルギニン誘導体（例えば、Ｌ−アルギニン塩酸塩および／またはＤ−アルギニン塩酸塩）、ニトログリセリン、多糖結合一酸化窒素−求核試薬付加体、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−置換ヒドロキシルアミン、１，３−（ニトロオキシメチル）フェニル−２−ヒドロキシベンゾエート等、ならびに／またはこれらおよび／もしくは他の化合物の任意の組合せを含む。

Ｌ−アルギニンおよびＬ−アルギニン塩酸塩以外にも、一酸化窒素供与体の他の非限定的例は、Ｄ，Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、または、Ｌ−アルギニンおよび／もしくはＤ−アルギニンのアルキル（例えば、エチル、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル等）および／またはそれらの塩、ならびにアルギニンおよび他の一酸化窒素供与体の他の誘導体を含む。例えば、薬学的に許容される塩の非限定的例は、塩酸塩、グルタミン酸塩、酪酸塩、またはグリコール酸塩（例えば、Ｌ−グルタミン酸アルギニン、Ｌ−酪酸アルギニン、Ｌ−グリコール酸アルギニン、Ｄ−アルギニン塩酸塩、Ｄ−グルタミン酸アルギニン等をもたらす）を含む。一酸化窒素供与体のさらに他の例は、Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、シトルリン、オルニチン、リンシドミン、ニプリド（ｎｉｐｒｉｄｅ）、グルタミン等であるがこれらに限定されないＬ−アルギニンベースの化合物およびそれらの塩（例えば、塩酸塩、グルタミン酸塩、酪酸塩、グリコール酸塩等）、ならびに／またはこれらおよび／もしくは他の化合物の任意の組合せを含む。一酸化窒素供与体のさらに他の非限定的例は、Ｓ−ニトロソチオール、ニトリット（ｎｉｔｒｉｔｅ）、２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン、または種々の形態の一酸化窒素シンターゼの基質を含む。いくつかの事例において、一酸化窒素供与体は、一酸化窒素の内因性産生をインビボで刺激する化合物であってよい。そのような化合物の例は、Ｌ−アルギニン、種々の形態の一酸化窒素シンターゼの基質、ある特定のサイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジル、フェノールフタレイン、ＯＨ−アルギニンもしくはエンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｅｉｎ）、ならびに／またはこれらおよび／もしくは他の化合物の任意の組合せを含むがこれらに限定されない。

したがって、Ｌ−アルギニンおよび／またはＬ−アルギニン塩酸塩について記述する、本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて、他の一酸化窒素供与体を代わりに、または本発明の他の実施形態におけるＬ−アルギニンおよび／もしくはＬ−アルギニン塩酸塩と組み合わせて使用してもよいことを理解すべきである。

いくつかの事例において、組成物内の一酸化窒素供与体の濃度は、ある特定の場合において、少なくとも約３時間、少なくとも約５時間、または少なくとも約８時間以上の有効な処置の持続時間を有するように合わせることができる。持続時間は、例えば、一酸化窒素供与体と併せて使用される浸透剤の濃度を制御することによって制御することもできる。浸透剤については、本明細書において詳細に論じられている。特定の用途のための実際の濃度は、当業者により日常実験を超えるものを使用せずに、例えば、死体皮膚または適した動物モデル、植皮、合成モデル膜、ヒトモデル等にわたるインビトロでの濃度の関数として、一酸化窒素供与体の輸送量を測定することによって決定され得る。

特定の非限定的例として、ある特定の実施形態において、一酸化窒素は、Ｌ−アルギニン、例えば、少なくとも約０．５重量％（ｗｔ％またはｗ／ｖ）の濃度のＬ−アルギニンを（場合により、本明細書において論じられている１つまたは複数の浸透剤、例えば、適さない生物物理学的環境を作り出すことができる浸透剤とともに）使用して、少なくとも約０．７５ｗｔ％、少なくとも約１ｗｔ％、少なくとも約２ｗｔ％、少なくとも約３ｗｔ％、少なくとも約５ｗｔ％、少なくとも約７ｗｔ％、少なくとも約１０ｗｔ％、または少なくとも約１５ｗｔ％で提供される。Ｌ−アルギニンは、クリームまたはローション等の適した送達ビヒクル中に存在し得る。Ｌ−アルギニンは、その低毒性、その高溶解度、および／またはその低コストにより、いくつかの事例において特に有用となり得る。一酸化窒素供与体の他の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年２月２３日に出願され、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｂｏｄｙ ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００５年９月９日にＷＯ２００５／０８１９６４として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５７２６号において論じられている。

いかなる理論にも拘束されることは望まないが、概して、皮膚全体にわたる薬学的作用物質の流動は、組織内で増大するにつれて、減速し得ると考えられている。フィックの拡散の第一法則は、内側の濃度がその外側と実質的に等しくなったときに、受動的流動が停止することを示唆するものである。増加した局部的な血流は、薬学的作用物質の流動の停止を防止する、または少なくとも減少させることができる。故に、組成物が皮膚に塗布されると、薬学的作用物質は流動によって分散し、組織内で濃度を増大しないため、薬学的作用物質は、より容易にビヒクルから出て組織に入る。故に、ある特定の実施形態において、薬学的作用物質、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤ならびに／あるいはその塩または誘導体が、皮膚に導入され得る。したがって、組成物は、局部的にかつ／または全身的に送達され得、最初、送達のほとんどが初めは局部的（すなわち、皮膚を経由して）であるが、いくつかの事例において、薬学的作用物質は、例えば、血液供給への到達時に、全身的に分布されることもある。

組成物は、いくつかの実施形態において、ＣＯＸ−２阻害剤に適さない生物物理学的環境も含み得る。適さない生物物理学的環境において、薬学的作用物質（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤等）の周囲の環境は、皮膚（例えば、適さない生物物理学的環境内の薬学的作用物質の化学ポテンシャルおよび／または自由エネルギーは、皮膚内の薬学的作用物質の化学ポテンシャルおよび／または自由エネルギーよりも大幅に大きく、故に皮膚への輸送にエネルギー的に有利に働く）、とりわけ角質層と比べて、薬学的作用物質が化学的にかつ／またはエネルギー的に好ましくない環境にあるようなものであってよい。

そのような組成物の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年４月１９日に出願され、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｅｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ａ Ｈｏｓｔｉｌｅ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」と題された、Ｅ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００５年１１月３日にＷＯ２００５／１０２２８２として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３２２８号において論じられている。適さない生物物理学的環境のための他の技術については、本明細書において詳細に論じられている。したがって、本発明のある特定の実施形態は、概して、一酸化窒素供与体、適さない生物物理学的環境、ならびに、ＣＯＸ−２阻害剤またはその塩もしくは誘導体等の薬学的作用物質を含む、被験体の皮膚への局所送達のための組成物を対象とする。

本発明の適さない生物物理学的環境は、種々の実施形態において、高イオン強度、尿素、糖または炭水化物等の高濃度の浸透圧剤、高ｐＨ環境（例えば、約７より大きい、約８より大きい、約９より大きい、約１０より大きい、約１１より大きい、約１２より大きい、または約１３より大きい）、低ｐＨ環境（約５未満、約４未満、約３未満または約２未満）、高度に疎水性の成分、または高度に親水性の成分、または薬学的作用物質の化学ポテンシャルおよび／もしくは自由エネルギーにおける増加を引き起こす他の物質、あるいはこれらおよび／または他の化合物の２つ以上の任意の組合せを含み得る。疎水性成分は、いくつかの実施形態において、少なくとも約１００、少なくとも約１０００、少なくとも約１０^４、少なくとも約１０^５以上のオクタノール−水分配係数をいくつかの事例において有し得る。同様に、親水性成分は、約０．０１未満、約１０^−３未満、約１０^−４未満、または約１０^−５未満のオクタノール−水分配係数をいくつかの事例において有し得る。

いくつかの事例において、組成物は、生物物理学的な適さない環境を定義する。他の事例において、薬学的作用物質は、該作用物質が組織の中に運び入れられる、かつ／またはその電荷が誘導体化によっておよび／もしくは中性塩を形成することによって中和されるような手法で包装され得る。生物物理学的に適さない環境の例は、高イオン強度環境（例えば、尿素、糖、炭水化物、および／または塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化コリン、フッ化ナトリウム、臭化リチウム等のイオン性塩等の添加によって）、ならびに例えば高イオン強度（例えば、約０．２５Ｍより大きい、約１Ｍより大きい、約２Ｍより大きい、約３Ｍより大きい、約５Ｍより大きい、約１０Ｍより大きい、約１５Ｍより大きい、約２０Ｍより大きい、約２５Ｍより大きい等、またはいくつかの事例において、約０．２５Ｍから約１５Ｍの間、約５Ｍから約１５Ｍの間、約１０Ｍから約１５Ｍの間等）のこれらおよび／または他の作用物質の組合せ；高または低ｐＨ環境（例えば、ｐＨが約３から約７の間、約３から約６の間、約３から約５の間、約４から８の間、約５から約８の間、約５から８．５の間、約７から約１１の間、約８から約１１の間、約９から約１１の間等であるような薬学的に許容される酸または塩基を添加することによって）；あるいは高度に疎水性の環境（例えば、環境の水分含有量を減少させ、脂質、油および／またはロウ含有量を増加させることによって）を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、イオン強度は、血液の生理的イオン強度よりも２倍大きい任意の量である。組成物のイオン強度は、ある特定の実施形態において、組成物中に存在する塩の１つまたは複数の量または濃度を制御することによって、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化コリン等、および／または他の塩の量を制御することによって容易に制御され得る。

適さない生物物理学的環境を作り出すために、ある特定の実施形態において、ポリリシン、ポリグルタミン、ポリアスパルテート等の他の高電荷分子、またはそのような高電荷アミノ酸のコポリマーも使用され得る。組織の中に運び入れられる送達ビヒクルの非限定的例は、コラーゲンのリポソームもしくはエマルション、コラーゲンペプチド、または皮膚もしくは基底膜の他の成分を含む。電荷の中和の非限定的例は、電子的に中性である形態またはエステルもしくは塩での薬学的作用物質の送達を含む。いくつかの実施形態において、適さない生物物理学的環境は、これらの条件の任意の２つ以上を含み得る。例えば、適さない生物物理学的環境は、高イオン強度および高ｐＨまたは低ｐＨ、高度に疎水性の環境および高ｐＨまたは低ｐＨ、リポソームを含む高度に疎水性の環境等を含み得る。

適さない生物物理学的環境は、いくつかの実施形態において、比較的高電荷の薬学的作用物質を、水をほとんどまたは全く含有しない油ベースのクリームまたはローション中等、疎水性の油性環境に入れることによって作り出すこともできる。吸収は、本明細書においてさらに記述されている通り、適さない生物物理学的環境の使用と浸透剤の使用とを組み合わせることによってさらに補助され得る。

１セットの実施形態において、組成物はエマルションとして存在し得る。当業者に公知の通り、エマルションは、典型的には、第二の流体相（例えば、連続相）の中に含有された第一の相（例えば、不連続相）を含む。薬学的作用物質（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）は、いずれかまたは両方の相に存在し得る。加えて、本明細書において記述されているもの等の他の材料が、薬学的作用物質として同じ相内に存在し得る。

いくつかの実施形態において、エマルションは、適さない生物物理学的環境中に関心対象の薬物（または他の薬学的作用物質）を、ならびに場合により、安定化ポリマー、プロピレングリコールおよび／またはポリソルベート界面活性剤の１つまたは複数を含有するように調製され得る。エマルションは、いくつかの実施形態において、一酸化窒素供与体、例えば、Ｌ−アルギニンおよび／またはＬ−アルギニン塩酸塩も含み得る。

いくつかの実施形態において、本発明の種々の態様は、局所送達用の薬物製剤を調製および／または製造するための方法および組成物に関する。１セットの実施形態において、本発明は、概して、局所塗布のための本明細書において記述されている１つまたは複数の薬物または他の薬学的作用物質を含有するエマルションを対象とする。いくつかの実施形態において、本発明のある特定の態様は、適さない生物物理学的環境中に１つまたは複数の薬物（または他の薬学的作用物質）を含有するエマルションを調製するために有用である。いくつかの実施形態において、適さない生物物理学的環境は、本明細書において記述されている通り、例えば、高塩濃度（例えば、高濃度の１つまたは複数の塩）である。

いくつかの実施形態において、エマルションは、第一の水性調製物（例えば、水相）を第二の非水性調製物（例えば、油または脂質相）と混合することによって調製される。水溶性である薬物または他の薬学的作用物質は、第一の水性調製物に（例えば、第二の非水性調製物と混合する前に）添加され得る。不水溶性（または比較的不水溶性）である薬物または他の薬学的作用物質は、第二の非水性調製物に（例えば、第一の水性調製物と混合する前に）添加され得る。部分的に水溶性である薬物または他の薬学的作用物質は、１つの相に添加され得る、または混合する前に２つの相に分割され得る。２つの相への分割は、添加されている薬物（または他の薬学的作用物質）の量、第一および第二の調製物の組成（例えば、他の化学物質または作用物質の性質および量）、ｐＨ、温度、他の物理的もしくは化学的要因、ならびに／またはそれらの組合せによって決まることになる。例えば、関心対象の薬物が、水性（例えば、水またはバッファー）相には１％レベルで可溶性であるが、エマルション中に２％レベルの薬物が必要とされるのであれば、薬物を１％レベルで非水性（例えば、脂質）相に添加してもよい。いくつかの実施形態において、水性相への可溶性が１％未満である薬物が、混合する前に非水性相中に提供される。しかしながら、他の百分率および／または２つの相への分割を使用してよいことを理解すべきである。

いくつかの実施形態において、第一および第二の調製物の一方または両方のｐＨは、使用されている薬物の溶解度を最適化するように調整される。いくつかの実施形態において、高塩濃度が使用される。高塩濃度がエマルションを分解するのを防止するために、１つまたは複数の乳化剤がいくつかの事例において使用され得る。いくつかの実施形態において、混合時間は、適切な混合および／またはエマルション形成を促進するように調整され得る。

いくつかの実施形態において、第一および／または第二の調製物の温度は、溶解度、混合および／またはエマルション形成を促進するために制御され得る。いくつかの実施形態において、一方もしくは両方の調製物のおよび／または混合の温度は、２５℃以上（例えば、３０℃以上、４０℃以上、５０℃以上、６０℃以上、７０℃以上、または８０℃以上）に設定され得る。例えば、温度は、３０℃から９０℃の間、４０℃から８０℃の間、５０℃前後、６０℃前後、または７０℃前後であってよい。

本発明の方法および組成物は、任意の適した薬物または薬学的作用物質とともに使用され得ることを理解すべきである。いくつかの実施形態において、例えば、経口薬物は、本明細書において記述されている１つまたは複数の組成物または方法を使用して、局所送達のために製剤化され得る。局所製剤は、薬物が経口投与される際に、有効性のために必要とされる全身レベルに関連する無用な副作用を引き起こすことなく、局部的に有効な量の薬物（または他の薬学的作用物質）を被験体（例えば、ヒト）に送達するために有用となり得る。したがって、局所製剤は、所望の効果（例えば、治療効果）を引き起こすのに十分であるが、経口で提供されたならば被験体（例えば、ヒト）に投与されるであろう薬物の総量よりも低い量の薬物を送達するために有用となり得る。

本発明のエマルションは、本発明のある特定の実施形態において、任意の適した形式を使用して（例えば、管、ポンプ作動式容器、または任意の他の適した形態で）包装され得る。例えば、いくつかの実施形態において、エマルションは、パッチまたは包帯の表面に添加され得る。エマルションは、クリーム、ゲル、液体、ローション、スプレー、エアゾール等として被験体の皮膚に塗布されてもよい。

本明細書において論じられているもののいずれか等の方法および組成物を使用して、無菌である、または低い微生物含有量を有する組成物を、いくつかの実施形態において調製することができる。

本発明のいくつかの態様において、本発明の組成物は、クリーム、ゲル、液体、ローション、スプレー、エアゾールまたは経皮パッチ等の送達ビヒクルを使用して被験体に投与される。１セットの実施形態において、本発明の組成物は、被験体の皮膚に塗布するか、または被験体の皮膚に適用される包帯もしくはパッチに含浸させてよい。いくつかの実施形態において、パッチは、本明細書において記述されているクリームまたはエマルションで覆われた、またはそれらに含浸させた任意の適した材料で作製された皮膚接触部を有し、ここで、該皮膚接触部は、裏当てによって支持されていてよく、その一方または両方は、接着切片、または被験体の皮膚表面に付着するための他の形状を有し得る。「被験体」は、本明細書において使用される場合、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。被験体の例は、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ウサギ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラット（例えば、Ｒａｔｔｕｓ Ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）、マウス（例えば、Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）、モルモット、ハムスター、霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、類人猿、ゴリラ等）等の哺乳動物を含むがこれらに限定されない。そのような送達ビヒクルは、ヒト被験体等の被験体の皮膚に塗布され得る。送達ビヒクルの例については、本明細書において論じられている。送達ビヒクルは、直接的にまたは間接的に、有効濃度の一酸化窒素供与体および／または薬学的作用物質の皮膚への移行を促進し得る。例えば、送達ビヒクルは、本明細書においてさらに記述されている通り、１つまたは複数の浸透剤を含み得る。当業者であれば、クリーム、ゲル、液体、ローション、スプレー、エアゾール、または経皮パッチ等の送達ビヒクル内に一酸化窒素供与体および／または薬学的作用物質を組み込むためのシステムおよび技術について知っているであろう。いくつかの事例において、送達ビヒクル中の一酸化窒素供与体および／または薬学的作用物質の濃度は、より大きい量もしくは濃度の浸透剤の含有により低減されてよく、または有益な効果を延ばすために増加されてよい。１セットの実施形態において、一酸化窒素供与体および／または薬学的作用物質は、テオフィリン等の付加物と（例えば、１０重量／体積％（１０％ ｗｅｉｇｈｔ ｂｙ ｖｏｌｕｍｅ）で）併せて使用され得る。

他の材料、例えば、バッファー、保存剤、界面活性剤等が送達ビヒクル内に存在し得る。例えば、クリームは、水、鉱油、グリセリルステレエート（ｓｔｅｒｅａｔｅ）、スクアレン、ステアリン酸プロピレングリコール、小麦胚種油、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ステアリル（ｓｔｅｒｙｌ）、ポリソルベート６０、プロピレングリコール、オレイン酸、酢酸トコフェロール、コラーゲン、ステアリン酸ソルビタン、ビタミンＡおよびＤ、トリエタノールアミン、メチルパラベン、アロエベラ抽出物、イミダゾリジニル尿素、プロピルパラベン、ＰＮＤ、ならびに／またはＢＨＡの１つまたは複数を含み得る。

具体的な非限定的例として、クリームは、（ｗ／ｖ）：水（２０〜８０％）、ホワイトオイル（３〜１８％）、ステアリン酸グリセリル（０．２５〜１２％）、スクアレン（０．２５〜１２％）、セチルアルコール（０．１〜１１％）、ステアリン酸プロピレングリコール（０．１〜１１％）、小麦胚種油（０．１〜６％）、ポリソルベート６０（０．１〜５％）、プロピレングリコール（０．０５〜５％）、コラーゲン（０．０５〜５％）、ステアリン酸ソルビタン（０．０５〜５％）、ビタミンＡ（０．０２〜４％）、ビタミンＤ（０．０２〜４％）、ビタミンＥ（０．０２〜４％）、トリエタノールアミン（０．０１〜４％）、メチルパラベン（０．０１〜４％）、アロエベラ抽出物（０．０１〜４％）、イミダゾリジニル尿素（０．０１〜４％）、プロピルパラベン（０．０１〜４％）、ＢＨＡ（０．０１〜４％）、Ｌ−アルギニン塩酸塩（０．２５〜２５％）、塩化ナトリウム（０．２５〜２５％）、塩化マグネシウム（０．２５〜２５％）、および／または塩化コリン（０．２５〜２５％）の１つまたは複数を有し得る。各化合物の百分率は、変動し得（または化合物はいくつかの事例において存在しないことがあり）、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％等である。

別の実施形態において、クリームは、ＣＯＸ−２阻害剤等の薬学的作用物質、ならびに下記：水（例えば、２０〜８０％）、Ｌ−アルギニン塩酸塩（例えば、０〜２５％）、塩化ナトリウム（例えば、０〜２５％）、塩化カリウム（例えば、０〜２５％）、ステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｅｒｙｌ ｓｔｅａｒｅａｔｅ）（例えば、０〜１５％）、セチルアルコール（例えば、０〜１５％）、スクアレン（例えば、０〜１５％）、ミリスチン酸（ｍｙｓｔｅｒａｔｅ）イソプロピル（例えば、０〜１５％）、オレイン酸（例えば、０〜１５％）、ツイン２０（Ｔｗｅｅｎ ２０）（例えば、０〜１０％）および／またはブタンジオール（例えば、０〜１０％）の１つまたは複数を任意の適した量で含み得る。各化合物の百分率は、変動し得（または化合物はいくつかの事例において存在しないことがあり）、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％等である。

いくつかの実施形態において、クリームは、薬学的作用物質、および１つまたは複数のイオン性塩を、少なくとも薬学的作用物質に対して適さない生物物理学的環境を生成するのに十分な濃度で含み得る。例えば、クリームは、（ｗ／ｖ）：電荷および／または水素結合実体（０．００１〜３０％）、塩化コリン（１〜３０％）、塩化ナトリウム（２〜３０％）、および／または塩化マグネシウム（１〜２０％ｗ／ｖ）の１つまたは複数を含み得る。別の例において、クリームは、（ｗ／ｖ）：Ｌ−アルギニン塩酸塩（２．５〜２５％）、塩化コリン（１０〜３０％）、塩化ナトリウム（５〜２０％）、および／または塩化マグネシウム（５〜２０％）の１つまたは複数を含み得る。さらに別の例において、クリームは、（ｗ／ｖ）：クレアチン（０．００１〜３０％）、イノシン（０．００１〜３０％）、塩化コリン（１〜３０％）、塩化ナトリウム（２〜３０％）、塩化マグネシウム（１〜２０％）、Ｌ−アルギニン（０．１〜２５％）、および／またはテオフィリン（０．１〜２０％）の１つまたは複数を含み得る。いくつかの事例において、クリームは、Ｌ−アルギニン塩酸塩（０〜１２．５％ｗ／ｖ）および／またはテオフィリン（０〜１０％ｗ／ｖ）も含有し得る。各化合物の百分率は、変動し得（または化合物はいくつかの事例において存在しないことがあり）、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％等である。これらの例において、塩化コリン、塩化ナトリウムおよび／または塩化マグネシウムを使用して、高イオン強度環境を提供することができる。

いくつかの実施形態において、組成物は、該組成物内の他の分子の酸化を低減させるまたは阻害することができる酸化防止剤を含み得る。適した酸化防止剤の例は、グルタチオン、ビタミンＣおよびビタミンＥ、ならびにカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼおよび種々のペルオキシダーゼ等の酵素を含むがこれらに限定されない。酸化防止剤は、任意の適した濃度で存在し得る。例えば、酸化防止剤は、組成物の重量で少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．７％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、または少なくとも約５％の濃度で存在し得る。ある特定の実施形態において、薬学的作用物質は、組成物の重量で約０．２％以下、約０．５％以下、約１％以下、約２％以下、約３％以下、約４％以下、または約５％以下の濃度で存在し得る。

別のセットの実施形態は、概して、比較的高い温度安定性を有する組成物を対象とする。例えば、組成物は、少なくとも約１日にわたって、少なくとも４０℃（少なくとも約１０４°Ｆ）等の高温で安定となり得る。いくつかの実施形態において、例えば、本発明の組成物は、安定化ポリマー、プロピレングリコールおよびポリソルベート界面活性剤をさらに含み得る。安定化ポリマーの非限定的例は、キサンタンガム、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤを含み、ポリソルベート界面活性剤の例はポリソルベート２０である。追加例が本明細書において論じられている。

高温安定性を作り出すための成分のそのような組合せは、これらの成分のいずれか２つ（但し第三を除く）に関わる組成物がそのような高温安定化特性を欠いていることが判明したため、驚くべきことである。これらの成分が任意の有意な化学反応において互いに関わり合っていることは知られておらず、かつ、成分の１つが除去される際に高温安定性が大きく低減されるため、本明細書において論じられている組成物の比較的高い温度安定性を推進するのになぜこの成分の組合せが著しく有効であるのかは、現在のところ知られていない。加えて、プロピレングリコールが医薬組成物中で安定剤として働くことは知られていない。

例えば、１セットの実施形態において、組成物は、比較的長期間にわたって、例えば、少なくとも１時間、少なくとも約２時間、少なくとも１日、少なくとも約１週間、少なくとも約４週間等にわたって組成物が相分離を呈するかを決定することによって、高温安定性を有するものであることが決定され得る。例えば、いくつかの実施形態において、組成物を周囲温度および圧力に少なくとも１時間暴露し、次いで組成物を分析して、組成物が相分離または相の変化を呈するかを決定する。安定な化合物は相分離を呈しないものであるのに対し、不安定な化合物は相分離を呈し得る。そのような安定性は、例えば、組成物の貯蔵、組成物の輸送、保存可能期間等のために有用である。

本明細書において使用される場合、「安定化ポリマー」は、キサンタンガム、キサンタンガム誘導体、および／またはキサンタンガム同等物、例えば、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤ、ＫＥＬＺＡＮ（登録商標）ＸＣ、ＫＥＬＺＡＮ（登録商標）ＸＣＤ、ＫＥＬＺＡＮ（登録商標）Ｄ、ＫＥＬＺＡＮ（登録商標）ＣＣ、ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）１８０、ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）７５等を含むポリマーであり、これらはいずれも、種々の供給業者から市販のものを入手することができる。いくつかの実施形態において、これらおよび／または他のポリマーの組合せも可能である。いくつかの事例において、安定化ポリマーは、少なくとも概してヒトへの使用に安全とみなされるものとなるように選定される。加えて、ある特定の実施形態において、安定化ポリマーは合成的に生成され、かつ／またはある程度まで精製されたものである。安定化ポリマーは、任意の適した、例えば、少なくとも約１００万、少なくとも約２００万、少なくとも約５００万、少なくとも約１０００万、少なくとも約２５００万、または少なくとも約５０００万の分子量を有し得る。

安定化ポリマーは、組成物内に任意の適した濃度で存在し得る。例えば、安定化ポリマーは、組成物の重量で少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、または少なくとも約１％の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態において、安定化ポリマーは、組成物の重量で約０．１％以下、約０．２％以下、約０．４％以下、約０．６％以下、約０．８％以下、約１％以下、約２％以下、約３％以下、約４％以下、約５％以下、約７％以下、約１０％以下、約１２％以下、約１５％以下、または約２０％以下の濃度で存在し得る。いくつかの事例において、１つを超える安定化ポリマーが存在し得、各安定化ポリマーは、任意の適した量で存在し得る。具体例として、ある特定の実施形態において、安定化ポリマーは、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤから本質的になる。ある特定の場合において、安定化ポリマーは、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤの固定比率、例えば、重量で１：１または３：５を有し得る。別の例において、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴは約０．３重量％の濃度で存在し得、かつＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤは組成物の０．５重量％の濃度で存在し得る、またはこれらの一方もしくは両方は、上述した他の濃度の１つで存在し得る。これらおよび／または他の安定化ポリマー、例えば、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよびキサンタンガム、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤおよびキサンタンガム等の組合せも、他の実施形態において企図される。いくつかの事例において、安定化ポリマーの代わりにまたはそれと併せて、増粘剤が使用され得る。多くの増粘剤は、市販のものを入手することができる。増粘剤は、食品業界において使用されているものを含むか、または、ＧＲＡＳ剤（概して安全とみなされる）、例えば、アルギニン（ａｌｇｉｎｉｎ）、グァーガム、ローカストビーンガム、コラーゲン、卵白、ファーセレラン、ゼラチン、寒天および／またはカラギーナン、ならびにこれらおよび／または他の安定化ポリマーの組合せである。故に、本明細書で、他の実施形態における安定化ポリマーへの言及は、安定化ポリマーと併せてまたはそれの代わりに増粘剤も含むと理解すべきであることを理解すべきである。

プロピレングリコールは市販のものを入手することができ、任意の立体異性体または異性体のラセミ混合物として存在し得る。プロピレングリコールはまた、任意の適した濃度で存在し得る。例えば、プロピレングリコールは、組成物の重量で少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、組成物の重量で約２％以下、約４％以下、約６％以下、約８％以下、約１０％以下、約１２％以下、約１５％以下、約２０％以下、または約２５％以下の濃度で存在し得る。いくつかの事例において、プロピレングリコールと併せてまたはその代わりに、ブチレングリコール等の他のグリコールが使用され得る。したがって、このように、本明細書で、他の実施形態におけるプロピレングリコールへの言及は、プロピレングリコールと併せてまたはそれの代わりに他のグリコール（例えば、本明細書において記述されている通りの低分子量グリコールまたはポリグリコール）も含むと理解すべきであることを理解すべきである。

加えて、ポリソルベート界面活性剤も、組成物内に任意の適した濃度で存在し得る。例えば、いくつかの事例において、ポリソルベート界面活性剤は、組成物の重量で少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、または少なくとも約１０％の濃度で存在し得る。ある特定の実施形態において、ポリソルベート（ｐｏｌｙｌｓｏｒｂａｔｅ）界面活性剤は、組成物の重量で約２％以下、約４％以下、約６％以下、約８％以下、約１０％以下、約１２％以下、約１５％以下、約２０％以下、または約２５％以下の濃度で存在し得る。「ポリソルベート界面活性剤」は、本明細書において使用される場合、ポリソルベートを含む界面活性剤である。例えば、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、または別のソルビタン塩を含み得る。いくつかの事例において、ポリソルベート界面活性剤は、分子式：

［式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、任意の適した正の整数である］を有する。ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立に、同じであっても異なっていてもよい。１セットの実施形態において、ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは２０である（例えば、ポリソルベート２０のように）。いくつかの事例において、ポリソルベート界面活性剤の代わりにまたはそれと併せて、他のポリマー糖が使用され得る。故に、本明細書で、ポリソルベート界面活性剤への言及は一例にすぎず、他の実施形態において、ポリソルベート界面活性剤への言及は、ポリソルベート界面活性剤と併せてまたはその代わりに他のポリマー糖を含み得ると理解すべきであることを理解すべきである。

いくつかの事例において、組成物は、安定化ポリマー対プロピレングリコール対ポリソルベート界面活性剤の固定比率を有し得る。例えば、これらの比率は、約１：１：１、約１：６：３、約１：６：２、約１：７：２、約１：７：３、約１．５：１：１、約１．５：６：３、約１．５：６：４、約１：６：２．５、約１：６．２５：２．５、約１：６．２５：２．５等であってよい。前述の通り、そのような比率は、本発明のある特定の実施形態において、組成物に温度安定性を提供するのに有用となり得る。

本発明のある特定の態様において、薬学的作用物質を、浸透剤、すなわち、浸透剤が存在しない輸送と比べて皮膚への薬学的作用物質の輸送を増加させる作用物質と組み合わせてよい。いくつかの実施形態において、浸透剤は、適さない生物物理学的環境を定義し得、かつ／またはそれと組み合わせてよい。浸透剤の例は、オレオレジンカプシカムもしくはその構成要素、または炭化水素鎖が結合している複素環式環を含有するある特定の分子を含む。

浸透剤の非限定的例は、カチオン性、アニオン性もしくは非イオン性界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポロキサマー（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒｓ）等）；脂肪酸およびアルコール（例えば、エタノール、オレイン酸、ラウリン酸、リポソーム等）；抗コリン剤（例えば、臭化ベンジロニウム、臭化オキシフェノニウム）；アルカノン（例えば、ｎ−ヘプタン）；アミド（例えば、尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド）；脂肪酸エステル（例えば、ｎ−ブチレート）；有機酸（例えば、クエン酸）；ポリオール（例えば、エチレングリコール、グリセロール）；スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）；テルペン（例えば、シクロヘキセン）；尿素；糖；炭水化物または他の作用物質を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、浸透剤は、例えば本明細書において記述されている通りの塩を含む。

故に、本発明の別の態様は、体内への薬学的作用物質（例えば、薬物、生体化合物等）の送達を提供し、そのような処置は全身性であっても限局性であってもよく、例えば、具体的な用途に応じて、頭部、１つまたは複数の特異的な筋肉、腕、脚、生殖器等、被験体の体の特異的な場所を対象としてよい。

１セットの実施形態において、医学的状態または疾患、およびそれらに関連する症状の処置を補助するために、薬学的作用物質が導入される。いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的作用物質を使用する医学的状態または疾患および／または病気の処置を提供し（例えば、医学的状態または疾患と診断された被験体を処置するために）、いくつかの事例において、本発明は、副作用を限定しながら有効レベルの医薬を影響を受けた箇所に局所的に提供するための、最少量の薬学的作用物質の送達を提供する。いくつかの事例において、薬学的作用物質の有効な投薬量は、経口摂取される場合の薬学的作用物質の有効な投薬量よりも低くなり得る。本発明の他の実施形態は、疼痛、例えば、片頭痛からの疼痛、関節炎からの疼痛、他の頭痛、関節痛、筋肉痛および他の種類の疼痛を処置するための方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、組成物は、体の特異的な場所に、例えば疼痛部位に局所的に塗布され得る。また、ある特定の事例において、本明細書において記述されている通りの組成物は、疼痛、または本明細書において論じられている通りの他の疾患もしくは状態の処置用薬剤の調製においても使用され得る。

別の態様において、本発明は、本明細書において論じられている組成物の１つまたは複数を含むキットを対象とする。「キット」は、本明細書において使用される場合、典型的には、本発明の組成物、および／または、例えば本明細書において記述されている通りの、本発明に関連する他の組成物の１つまたは複数を含む包装または構築物を定義する。キットの組成物のそれぞれは、液体形態（例えば、溶液中）で、または固体形態（例えば、乾燥粉末）で提供され得る。ある特定の事例において、組成物のいくつかは、例えば、キットを備えていても備えていなくてもよい適した溶媒または他の種の添加によって、（例えば、活性形態に）構成可能または別様に加工可能となり得る。本発明に関連する他の組成物または成分の例は、例えば特定の使用のための、例えば試料および／または被験体への組成物成分を、使用し、投与し、改変し、構築し、貯蔵し、包装し、調製し、混合し、希釈し、かつ／または保存するための、溶媒、界面活性剤、賦形剤、塩、バッファー、乳化剤、キレート剤、充填剤、酸化防止剤、結合剤、増量剤、保存剤、乾燥剤、抗菌剤、針、シリンジ、包装材料、管、ボトル、フラスコ、ビーカー、シャーレ、フリット、フィルター、リング、クランプ、ラップ、パッチ、容器等を含むがこれらに限定されない。

本発明のキットは、いくつかの事例において、本発明の組成物と関係して提供される任意の形態の説明書を、該説明書が本発明の組成物に関連していることを当業者であれば認識するであろうような様式で含み得る。例えば、説明書は、該組成物および／またはキットに関連する他の組成物の、使用、改変、混合、希釈、保存、投与、構築、貯蔵、包装および／または調製のための説明書を含み得る。いくつかの事例において、説明書は、例えば特定の使用のための、例えば試料および／または被験体への組成物の送達および／または投与のための説明書も含み得る。説明書は、そのような説明書を含有する適したビヒクルとして当業者によって認識可能な任意の形態で、例えば、任意の様式で提供される、書面によるもしくは刊行された、口頭の、音声の（例えば、電話による）、デジタルの、光学的な、視覚的な（例えば、ビデオテープ、ＤＶＤ等）または電子通信（インターネットまたはウェブベースの通信を含む）で提供され得る。

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書において論じられている通りの本発明の１つまたは複数の実施形態を促進する方法、例えば、上記で論じたもの等の組成物の作製または使用を促進する方法、上記で論じた通りのキットを促進する方法等を対象とする。本明細書において使用される場合、「促進される」は、本明細書において論じられている通りの本発明のシステム、デバイス、装置、物品、方法、組成物、キット等に関連する、販売、広告、譲渡、ライセンス供与、契約、指導、教育、研究、輸入、輸出、交渉、資金調達、融資、貿易、行商、再販、流通、補修、交換、付保、訴訟、特許付与等の方法を含むがこれらに限定されない、ビジネスを行うすべての方法を含む。販売促進の方法は、個人的な関係者、企業（公営または民営）、合名会社、法人、企業合同、契約または下請契約機関、単科大学および総合大学等の教育施設、研究施設、病院または他の臨床施設、行政機関等を含むがこれらに限定されない任意の関係者によって実施され得る。販売促進活動は、本発明と明確に関連する任意の形態の通信（例えば、書面による、口述、および／またはｅ−メール、電話による、インターネット、ウェブベース等であるがこれらに限定されない電子通信）を含み得る。

１セットの実施形態において、販売促進の方法は、１つまたは複数の説明書を伴い得る。本明細書において使用される場合、「説明書」は、説明書の実用性の成分（例えば、指示、指針、警告、ラベル、注記、ＦＡＱつまり「よくある質問」等）を定義することができ、典型的には、本発明および／または本発明の包装についての、またはそれらに関連する書面による説明書を伴い得る。説明書は、該説明書が例えば本明細書において論じられている通りの本発明に関連していることをユーザーが明確に認識するような任意の様式で提供される、任意の形態（例えば、口述、電子、音声、デジタル、光学的、視覚的等）での説明書の通信も含み得る。

下記の文書は、参照により本明細書に組み込まれる：１９９８年９月１７日に出願され、「Ａ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、１９９９年３月２５日にＷＯ９９／１３７１７として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１９４２９号；２００６年１０月１９日に出願され、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｅｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ａ Ｈｏｓｔｉｌｅ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００８年１１月１３日に米国特許出願公開第２００８／０２８０９８４号として公開された、米国特許出願第１１／５８７，３２３号；および、２００６年１０月１９日に出願され、「Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ Ｌｏｃａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００９年４月２３日に米国特許出願公開第２００９／０１０５３３６号として公開された、米国特許出願第１１／５８７，３２８号。

また、２００５年２月２３日に出願され、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ
ａ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｂｏｄｙ ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ」と題された、Ｅ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００５年９月９日にＷＯ２００５／０８１９６４として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５７２６号；２００５年４月１９日に出願され、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｅｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ａ Ｈｏｓｔｉｌｅ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」と題された、Ｅ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００５年１１月３日にＷＯ２００５／１０２２８２として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３２２８号；２００５年４月１９日に出願され、「Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ Ｌｏｃａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ」と題された、Ｅ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００５年１１月３日にＷＯ２００５／１０２３０７として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３２３０号；１９９７年９月１７日に出願され、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｏｆ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００２年４月１１日に２００２／００４１９０３として公開された、米国特許出願第０８／９３２，２２７号；２００２年７月２２日に出願され、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ
Ｅｆｆｅｃｔｓ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、２００３年２月６日に２００３／００２８１６９として公開された、米国特許出願第１０／２０１，６３５号；２００２年８月５日に出願され、「Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」と題された、Ｅ．Ｔ．
Ｆｏｓｓｅｌによる、２００３年１月２３日に２００３／００１８０７６として公開された、米国特許出願第１０／２１３，２８６号；１９９９年４月２０日に交付され、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｗａｒｍｉｎｇ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、米国特許第５，８９５，６５８号；１９９９年７月１３日に交付され、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ Ｐａｉｎ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、米国特許第５，９２２，３３２号；２００１年３月２７日に交付され、「Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、米国特許第６，２０７，７１３号；および、２００２年１０月１日に交付され、「Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ
Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、米国特許第６，４５８，８４１号も参照により本明細書に組み込まれる。

加えて、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるのは、２０１０年１２月２９日に出願され、「Ｃｏｘ−２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｈｅｒｅｏｆ，」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、米国仮特許出願第６１／４２８，０５７号；および、２０１０年１２月２９日に出願され、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」と題された、Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌによる、米国仮特許出願第６１／４２８，２１３号である。

下記の実施例は、本発明のある特定の実施形態を例証することを意図するものであり、本発明の全範囲を例示するものではない。

（実施例１）
この机上の実験例は、セレコキシブまたはロフェコキシブを含む本発明の経皮製剤（ｆｏｒｍｕｌａ）を調製する１つの方法を例証するものである。最終組成を表１に示す。当然ながら、本発明の他の実施形態によれば、以下に列挙するもの以外の百分率も可能であることを、当業者は理解するであろう。

この例における製剤を調製するために、塩化ナトリウム、塩化カリウム、Ｌ−アルギニンおよびセレコキシブまたはロフェコキシブを水中で混合し、次いで急速混合しながら７４℃に加熱した。別個の容器内に、残った原料を一緒に混合し、７４℃に加熱した。次いで、他の原料を水相に７４℃で急速混合しながら添加した。次いで、混合を継続しながら混合物を室温に冷却した。この時点で、エマルションが比較的薄い粘稠度で形成された。次いで、エマルションを、高速、室温で均質化して、粘稠度を濃くした。

（実施例２）
最初に、イブプロフェンとともに使用するための第一の水性および第二の非水性調製物について、この例において記述されている組成物は、本明細書において記述されているもの（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）等の他の薬物または他の薬学的作用物質に使用され得、あるいは、異なる薬物または他の薬学的作用物質とともに使用するための同等物または同様の化合物（またはそれらのサブセット）を含有するように改変され得、かつ、各薬物または他の薬学的作用物質は、第一の調製物、第二の調製物、または両方において個々に提供され得ることを理解すべきである。

イブプロフェンナトリウム塩はｐＨ７．０で水溶性であり、水相に添加される。任意の適したイブプロフェン塩が使用され得る。例えば、市販のイブプロフェン塩が使用され得る。いくつかの実施形態において、イブプロフェン調製物は、下記の相対組成（表２）を有するように製造される。

基本的な製造プロセスは、水相および油相を高温で急速混合しながら混合することによってエマルションを形成することである。２つの相が混合されたら、混合物を室温に冷却する。冷却を遂行しながら、垂直コロイドミルでホモミキシングを遂行する。例えば、１セットの実施形態において、下記の製造ステップが使用され得る。

ステップ１：キサンタンガムをプロピレングリコールおよび水に分散させ、混合して完全に水和させる。

ステップ２：上記の混合物にイブプロフェンおよび水酸化ナトリウムを添加してナトリウムイブプロフェンを生成し、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびＬ−アルギニンＨＣｌを添加する。この混合物を７５℃から８０℃に加熱する。

ステップ３：ステアリン酸グリセリルＳＥ、セチルアルコール、スクアラン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸およびポリソルベート−２０を添加し、この混合物を７５℃から８０℃に加熱する。

ステップ４：ステップ２およびステップ３において生成された混合物を合わせ、温度を維持しながらよく混合する。

ステップ５：垂直コロイドミルを経由して循環させながら、ステップ４の混合物を２５℃から３０℃に冷却する。

得られた滑らかなエマルションは、６．５０から７．５０のｐＨを有する。いくつかの事例において、調製物は、微生物含有量を最小化するための条件下で（例えば、完全に無菌、または約１００ＣＦＵ／ｇ未満の微生物学的含有量で）製造され得る。

いくつかの実施形態において、経皮イブプロフェンクリームは、エアレスポンプである１００ｍｌの「マジックスターディスペンサー」内に包装される。ポンプは、ポンプヘッドの下降毎に１．４５ｍｌを分注する。

本明細書において記述されている他の化合物のエマルションを調製するために同様の手順が使用され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、水性相との混合前に油相に添加される。いくつかの実施形態において、化合物は、油相との混合前に水性相に添加される。

（実施例３）
局所用ロフェコキシブ組成物の使用：
整形外科的原因の再発性腰痛を持つ５７歳の男性に、油／水エマルション中２．５％ロフェコキシブに１０％塩化ナトリウムおよび５％塩化カリウムを添加したものを含有するクリームを与えた。ｐＨは６．２であった。被験体には、必要に応じて背部の痛みのある箇所に自由に塗布するように伝えた。被験体は約５グラムを腰部に塗布し、吸収するまで擦り込んだ。１０分以内に疼痛緩和を経験し、有意かつ完全に近い緩和は３０分で達成した。緩和は、最初の塗布から６時間持続した。被験体は同じ量のクリームを再塗布し、緩和が２時間より長く持続したことを除いては同様の結果を得た。再塗布が必要となる前に疼痛緩和が１２時間持続する３日後までこれを継続した。

ロフェコキシブに対して使用した局所組成物の式を、以下の表３において提供する（重量％として示されている）。各成分の相対量は、いくつかの実施形態において変動し得る（例えば、約１０％だけ）ことを理解すべきである。この局所組成物を他のＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはロフェコキシブを含むがこれらに限定されないＣＯＸ−２阻害剤の１つまたは複数の例）に使用してよいことも理解すべきである。

いくつかの実施形態において、活性化合物（例えば、ロフェコキシブ）は、油相との混合前に水性相に添加され得る。しかしながら、水性相との混合前に上記化合物を油相に添加してよい。

本発明の数種の実施形態を、本明細書において記述および例証してきたが、当業者であれば、機能を実施し、かつ／または結果および／もしくは本明細書において記述されている利点の１つもしくは複数を取得するための多様な他の手段および／または構造に容易に想到するであろうし、そのような変形形態および／または改変形態のそれぞれは、本発明の範囲内であると認められる。より一般的には、当業者であれば、本明細書において記述されているすべてのパラメーター、寸法、材料および構成が、例示的であるように意味付けられていること、ならびに実際のパラメーター、寸法、材料および／または構成が、本発明の教示を使用する具体的な用途（１つまたは複数）によって決まることが容易に分かるであろう。当業者であれば、日常実験を超えるものを使用することなく、本明細書において記述されている本発明の具体的な実施形態の多くの同等物を認識する、または解明することができるであろう。したがって、前述の実施形態は単なる一例として提示されていること、ならびに、添付の特許請求の範囲およびその同等物の範囲内で、本発明が、具体的に記述されかつ特許請求されているものとは別様に実践され得ることを理解されたい。本発明は、本明細書において記述されている、それぞれ個々の特色、システム、物品、材料、キットおよび／または方法を対象とする。加えて、２つ以上のそのような特色、システム、物品、材料、キットおよび／または方法の任意の組合せは、そのような特色、システム、物品、材料、キットおよび／または方法が相互に矛盾するものでなければ、本発明の範囲内に含まれる。

本明細書において定義され使用される通りのすべての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文書における定義、および／または定義されている用語の普通の意味に優先すると理解すべきである。

不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本願において明細書中および特許請求の範囲中で使用される場合、明らかにそれに反する指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味するものと理解すべきである。

語句「および／または」は、本願において明細書中および特許請求の範囲中で使用される場合、そのように等位接続されている要素、すなわち、いくつかの事例においては接続的に存在し、他の事例においては離接的に存在している要素の、「いずれかまたは両方」を意味するものと理解すべきである。「および／または」を用いて列挙されている多数の要素は、同じ方式で、すなわち、そのように等位接続されている要素の「１つまたは複数」ととらえられるべきである。具体的に特定された要素と関係があるかないかにかかわらず、「および／または」節によって具体的に特定されている要素以外の、他の要素が場合により存在し得る。故に、非限定的例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「を含む」等のオープンエンドな語と併せて使用される場合、一実施形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を場合により包含する）；別の実施形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を場合により包含する）；また別の実施形態において、ＡおよびＢの両方（他の要素を場合により包含する）；等を指すことができる。

本願において明細書中および特許請求の範囲中で使用される場合、「または」は、上記で定義した通りの「および／または」と同じ意味を有するものと理解すべきである。例えば、一覧中の項目を分離する場合、「または」あるいは「および／または」は、包含的なもの、すなわち、少なくとも１であるが１つを超えるいくつもの要素または要素の一覧も包含する、ならびに場合により、付加的な列挙されていない項目の包含として解釈するものとする。「の１つのみ」または「の正確に１つ」等の明らかにそれに反する指示がある用語のみ、あるいは特許請求の範囲において使用される場合、「からなる」は、いくつもの要素または要素の一覧のうち正確に１つの要素の包含を指すことになる。概して、用語「または」は、本明細書において使用される場合、「いずれか」、「の１つ」、「の１つのみ」または「の正確に１つ」等の排他性の用語が先行する際には、排他的代替（すなわち、「一方または他方であるが両方ではない」）を指示するものとして解釈するものとする。「から本質的になる」は、特許請求の範囲中で使用される場合、特許法の分野において使用されている通りのその普通の意味を有するものとする。

本願において明細書中および特許請求の範囲中で使用される場合、１つまたは複数の要素の一覧への言及における語句「少なくとも１つ」は、要素の一覧中の要素の任意の１つまたは複数から選択されるが、要素の一覧内に具体的に列挙されているありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも包含せず、かつ、要素の一覧中の要素の任意の組合せを排除しない、少なくとも１つの要素を意味するものと理解すべきである。この定義は、具体的に特定された要素と関係があるかないかにかかわらず、語句「少なくとも１つ」が指す要素の一覧内に、具体的に特定された要素以外の要素が場合により存在し得ることも可能にする。故に、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（あるいは同等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」あるいは同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態において、１つを超えるＡを場合により包含する少なくとも１つのＡであり、Ｂは存在しない（Ｂ以外の要素を場合により包含する）；別の実施形態において、１つを超えるＢを場合により包含する少なくとも１つのＢであり、Ａは存在しない（Ａ以外の要素を場合により包含する）；また別の実施形態において、１つを超えるＡを場合により包含する少なくとも１つのＡ、および１つを超えるＢを場合により包含する少なくとも１つのＢ（他の要素を場合により包含する）；等を指すことができる。

明らかにそれに反する指示がない限り、１つを超えるステップまたは行為を包含する本明細書において特許請求されている任意の方法において、方法のステップまたは行為の順序は、方法のステップまたは行為が記載されている順序に必ずしも限定されないことも理解すべきである。

特許請求の範囲において、および上記の明細書において、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を包含する、を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を所持する」、「を有する」、「を含有する」、「を伴う」、「を保持する」、「から構成される」等のすべての移行句は、オープンエンドである、すなわち、包含するがそれらに限定されないことを意味すると解釈されたい。移行句「からなる」および「から本質的になる」のみ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ
Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、２１１１．０３項において説明されている通り、それぞれクローズドまたはセミクローズドな移行句であるものとする。

Claims (1)

1. 本明細書に記載の発明。