JP2015509110A - ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体、医学におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの調製のためのプロセス、ならびにそのようなプロセスにおいて使用される中間体に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の新たなＮａＶ１．８モジュレーターまたは薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは、明細書において定義されている通りである］に関する。ＮａＶ１．８モジュレーターは、幅広い障害、特に疼痛の治療において潜在的に有用である。【化１】

Description

本発明は、ベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミンおよび（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルアミンの誘導体、医学におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの調製のためのプロセス、ならびにそのようなプロセスにおいて使用される中間体に関する。

本発明のベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体は、ナトリウムチャネルモジュレーターである。特に、該誘導体はＮａ_Ｖ１．８ナトリウムチャネルのモジュレーターである。本発明の好ましいベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体は、Ｎａ_Ｖ１．５ナトリウムチャネルおよびテトロドトキシン感受性ナトリウムチャネル（ＴＴＸ−Ｓ）等の他のナトリウムチャネルに対する活性よりも大きいＮａ_Ｖ１．８チャネルに対する活性を示す。本発明のベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体は、多くの治療用途および潜在的な治療用途を有する。特に、該誘導体は疼痛の治療において有用である。

電位依存性ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含むすべての興奮性細胞において見られる。神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の迅速な上昇を発生させることを主として司る。このように、ナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に必須である。ナトリウムチャネルの正確かつ適切な機能は、したがって、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果として、異常なナトリウムチャネル機能は、てんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、５（７）：５８９〜６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９９（９）：５７５５〜６（２００２））、筋緊張症（Ｃａｎｎｏｎ，Ｓ．Ｃ．、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５７（３）：７７２〜９（２０００））、および疼痛（Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６１（１）：５５〜７１（２００４））を含む様々な医学的障害の基礎をなすと考えられる（遺伝性イオンチャネル障害の一般的な総説については、Ｈｕｂｎｅｒ Ｃ．Ａ．、Ｊｅｎｔｓｃｈ Ｔ．Ｊ．、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１１（２０）：２４３５〜４５（２００２）を参照）。

現在、電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）αサブユニットのファミリーには少なくとも９つの公知のメンバーがある。このファミリーの名称は、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘおよびＮａ_Ｖｘ．ｘを含む。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に、２つのサブファミリーＮａ_Ｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外すべて）およびＮａ_Ｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａ_Ｖ１．ｘサブファミリーは、機能的に２つの群に細分することができ、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性の群（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−Ｓ）およびテトロドトキシンによる遮断に対して抵抗性の群（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ−Ｒ）である。

Ｎａ_Ｖ１．８チャネルは、疼痛性刺激の変換を司る感覚ニューロンである侵害受容器において発現される電位依存性ナトリウムチャネルである。ラットチャネルおよびヒトチャネルが、それぞれ１９９６年および１９９８年にクローン化されている（Ｎａｔｕｒｅ １９９６；３７９：２５７〜２６２；Ｐａｉｎ １９９８（１１月）；７８（２）：１０７〜１１４）。Ｎａ_Ｖ１．８チャネルは、以前にはＳＮＳ（感覚ニューロン特異的）およびＰＮ３（末梢神経３型）として知られていた。Ｎａ_Ｖ１．８チャネルは、フグ毒素テトロドトキシンの遮断作用に対して抵抗性を示すという点で非定型であり、後根神経節ニューロンから記録される遅延電位依存性およびテトロドトキシン抵抗性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウム電流の基礎をなすと考えられている。Ｎａ_Ｖ１．８チャネルに対して最も近い分子は、心臓ナトリウムチャネルであるＮａ_Ｖ１．５チャネルであり、およそ６０％の相同性を共有している。Ｎａ_Ｖ１．８チャネルは、後根神経節（ＤＲＧ）の「小細胞」において最も高度に発現される。これらは、推定ポリモーダル侵害受容器、または疼痛センサーであるＣおよびＡデルタ細胞であると考えられる。正常な条件下では、Ｎａ_Ｖ１．８チャネルは、ＤＲＧニューロンの亜集団以外のいずれの場所でも発現しない。Ｎａ_Ｖ１．８チャネルは、ＤＲＧ増感のプロセスに、および神経損傷による過剰興奮性にも寄与すると考えられる。Ｎａ_Ｖ１．８チャネルの阻害モジュレーションは、興奮プロセスに寄与するのを防止することにより、侵害受容器の興奮性を低減させることを狙いとするものである。

Ｎａ_Ｖ１．８ノックアウトは、主に炎症性攻撃に対する痛覚鈍麻表現型につながること（Ａ．Ｎ．Ａｋｏｐｉａｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９；２；５４１〜５４８）およびＮａ_Ｖ１．８ノックダウンは、疼痛挙動、この事例においては神経因性疼痛を低減させること（Ｊ．Ｌａｉら、Ｐａｉｎ、２００２（１月）；９５（１〜２）：１４３〜１５２）が研究により示されている。ＣｏｗａｒｄらおよびＹｉａｎｇｏｕらは、Ｎａ_Ｖ１．８が疼痛状態において発現するようであることを示した（Ｐａｉｎ．２０００（３月）；８５（１−２）：４１〜５０およびＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００（２月１１日）；４６７（２−３）：２４９〜２５２）。

Ｎａ_Ｖ１．８チャネルはまた、背部および歯髄に関係する構造において発現されることも示されており、灼熱痛、炎症性腸状態および多発性硬化症における役割についての証拠がある（Ｂｕｃｋｎｉｌｌら、Ｓｐｉｎｅ．２００２（１月１５日）；２７（２）：１３５〜１４０：Ｓｈｅｍｂａｌｋｅｒら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ．２００１；５（３）：３１９〜３２３：Ｌａｉｒｄら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２（１０月１日）；２２（１９）：８３５２〜８３５６：Ｂｌａｃｋら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９（４月６日）；１０（５）：９１３〜９１８およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０００：９７：１１５９８〜１１６０２）。

Ｎａ_Ｖ１．８ナトリウムチャネルのモジュレーターの例は、ＷＯ２００８／１３５８２６、ＷＯ２００８／１３５８３０およびＷＯ２０１２／１１６４４０において開示されている。しかしながら、良好な薬物候補である新たなＮａ_Ｖ１．８ナトリウムチャネル阻害剤を提供することが継続的に必要である。これらの薬物候補は、下記の特性の１つまたは複数を有するべきである：胃腸管から十分に吸収される；代謝的に安定である；特に形成された任意の代謝産物の毒性もしくはアレルギー誘発性に関して、良好な代謝プロフィールを有する；またはＮａ_Ｖ１．８チャネル阻害剤としてのそれらの活性プロフィールを依然として保持しながら、好都合な薬物動態特性を保有する。薬物候補は、非毒性であり、かつ副作用をほとんど示さないものであるべきである。理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、かつ簡単に製剤化される物理的形態で存在すべきである。

第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物

もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
ＸおよびＹの一方はＣであり、他方はＮであり、
Ｒ^１は、
Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ_３
から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３の一方は、
（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
アダマンチル、ならびに
−ＣＮで置換されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３の他方は、
ＨおよびＦ
から選択され、
Ｒ^４は、
Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ_３
から選択され、
Ｒ^５は、
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、
−ＣＯＮＨ_２、
−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、
−ＣＯＮ（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）_２｛ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基は同じであっても異なっていてもよい｝、
−ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、および
−ＯＣＯＮＨ_２
から選択される基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、ならびに
フェニル
から選択され、
Ｒ^６は、
Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル
から選択されるか、
または、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよい３から６員のシクロアルキル部分を形成してよく、
Ｒ^７はＨまたはメチルであるか、
または、Ｒ^５およびＲ^６がシクロアルキルもベンゾ縮合しているシクロアルキル部分も形成しない場合、Ｒ^５およびＲ^７は、それらが結合した炭素および窒素原子と一緒になって、−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＨおよび−Ｆから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい４から６員の単環式または６から８員の二環式飽和窒素ヘテロ環を形成してよい］
を提供する。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩を、本明細書においては「本発明の化合物」と称する。上記の定義を、本明細書においてはこの態様の実施形態Ｅ１と称する。本発明のこの態様のさらなる実施形態を、以下で詳細に記述する。

別の態様において、本発明は、医薬として使用するための、上記でもしくは好ましい実施形態のいずれか１つにおいて記述した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。この態様による実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、疼痛の治療において使用するためのものである。

別の態様において、本発明は、上記でもしくは好ましい実施形態のいずれか１つにおいて記述した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、疼痛を治療する方法であって、治療有効量の上記でもしくは好ましい実施形態のいずれか１つにおいて記述した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、そのような治療を必要とする個体に投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様において、本発明は、疼痛の治療のための、上記でもしくは好ましい実施形態のいずれか１つにおいて記述した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

必要数の炭素原子を含有するアルキル基は、非分枝状であっても分枝状であってもよい。（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル（１−プロピル）およびイソプロピル（２−プロピル、１−メチルエチル）を含む。分枝状アルキルは、イソプロピル（２−プロピル、１−メチルエチル）、ｓｅｃ−ブチル（２−ブチル、１−メチルプロピル）、イソブチル（２−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、ｓｅｃ−ペンチル（１−メチルブチル）、１−エチルプロピル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ｔｅｒｔ−ペンチル（１，１−ジメチルプロピル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）等を含む。

本発明の化合物のさらなる具体的な実施形態は、次の通りである。

実施形態Ｅ２において、式（Ｉ^Ａ）の実施形態Ｅ１による化合物

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、実施形態Ｅ１で定義されている通りであり、
Ｒ^２は、
ＨおよびＦ
から選択され、
Ｒ^３は、
（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
アダマンチル、ならびに
−ＣＮで置換されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
から選択される］
が提供される。

実施形態Ｅ３において、
Ｒ^１がＨおよびＣＦ_３から選択され、
Ｒ^２がＨであり、
Ｒ^３が、（Ｃ_４〜Ｃ_６）分枝状アルキル、および４位において−ＣＮで置換され、１つまたは２つの−Ｆ基でさらに置換されていてもよいフェニルから選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択される、
実施形態Ｅ２による化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ４において、式（Ｉ^Ｂ）の実施形態Ｅ１による化合物

もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され、
Ｒ^２は、
（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
アダマンチル、ならびに
−ＣＮで置換されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
から選択され、
Ｒ^３は、
ＨおよびＦ
から選択され、
Ｒ^４はＨおよびＣＦ_３から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、実施形態Ｅ１において定義されている通りである］
が提供される。

実施形態Ｅ５において、Ｒ^３がＨである、実施形態Ｅ４による化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ６において、Ｒ^２が（Ｃ_４〜Ｃ_６）分枝状アルキルである、実施形態Ｅ４もしくはＥ５による化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ７において、Ｒ^２が１，１−ジメチルエチルおよび１，１−ジメチルプロピルから選択される、実施形態Ｅ４、Ｅ５もしくはＥ６のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ８において、Ｒ^１およびＲ^４がいずれもＨである、実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６もしくはＥ７のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ９において、式（Ｉ^Ｃ）の実施形態Ｅ４による化合物

もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、実施形態Ｅ４において定義されている通りであり、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、実施形態Ｅ１において定義されている通りであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３および−ＣＮから選択され、但し、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも２つはＨである］
が提供される。

実施形態Ｅ１０において、
Ｒ^１がＨおよび−Ｆから選択され、
Ｒ^３およびＲ^４がいずれもＨであり、
Ｒ^８およびＲ^９がいずれもＨであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１が、Ｈおよび−Ｆからそれぞれ独立に選択される、
実施形態Ｅ９による化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ１１において、（Ｓ）絶対配置を有する、式（Ｉ^Ｄ）の実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９もしくはＥ１０のいずれか１つによる化合物

もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９またはＥ１０において定義されている通りであり、
Ｒ^５は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択される］
が提供される。

実施形態Ｅ１２において、式（Ｉ^Ｅ）の実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９もしくはＥ１０のいずれか１つによる化合物

もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９またはＥ１０において定義されている通りであり、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^１４は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ_２から選択される］
が提供される。

実施形態Ｅ１３において、式（Ｉ^Ｇ）の実施形態Ｅ１２による化合物

もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、実施形態Ｅ１２において定義されている通りである］
が提供される。

実施形態Ｅ１４において、Ｒ^１４が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよび−ＯＣＯＮＨ_２から選択される、実施形態Ｅ１３による化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ１５において、Ｃ^１に（Ｒ）配置を有する、式（Ｉ^Ｈ）の実施形態Ｅ１４による化合物

または薬学的に許容できるその塩が提供される。

実施形態Ｅ１６において、Ｃ^１に（Ｓ）配置を有する、式（Ｉ^Ｊ）の実施形態Ｅ１４による化合物

または薬学的に許容できるその塩が提供される。

実施形態Ｅ１７において、
Ｒ^１２がメチルであり、
Ｒ^１３がＨであり、
Ｒ^１４が、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＯＮＨ_２から選択される、
実施形態Ｅ１４、Ｅ１５もしくはＥ１６のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ１８において、Ｃ^２に（Ｒ）配置を有する、式（Ｉ^Ｋ）の実施形態Ｅ１７による化合物

または薬学的に許容できるその塩が提供される。

実施形態Ｅ１９において、
Ｃ^２に（Ｓ）配置を有する、式（Ｉ^Ｌ）の実施形態Ｅ１７による化合物

または薬学的に許容できるその塩が提供される。

実施形態Ｅ２０において、Ｒ^１４が−ＣＯＮＨ_２である、実施形態Ｅ１３による化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ２１において、Ｃ^１に（Ｓ）配置を有する、式（Ｉ^Ｍ）の実施形態Ｅ２０による化合物

または薬学的に許容できるその塩が提供される。

実施形態Ｅ２２において、Ｃ^１に（Ｒ）配置を有する式（Ｉ^Ｎ）の実施形態Ｅ２０による化合物

または薬学的に許容できるその塩が提供される。

実施形態Ｅ２３において、Ｒ^１２がメチルであり、Ｒ^１３がＨである、実施形態Ｅ２０、Ｅ２１もしくはＥ２２のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ２４において、Ｃ^２に（Ｒ）配置を有する、式（Ｉ^Ｐ）の実施形態Ｅ２３による化合物

または薬学的に許容できるその塩が提供される。

実施形態Ｅ２５において、Ｃ^２に（Ｓ）配置を有する、式（Ｉ^Ｑ）の実施形態Ｅ２３による化合物

または薬学的に許容できるその塩が提供される。

実施形態Ｅ２６において、式（Ｉ^Ｆ）の実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９もしくはＥ１０のいずれか１つによる化合物

もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、実施形態Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９またはＥ１０において定義されている通りであり、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈ、−ＯＨおよび−Ｆからそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８の少なくとも２つはＨである］
が提供される。ｆ

実施形態Ｅ２７において、
Ｒ^１５が、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＨおよび−Ｆから選択され、
Ｒ^１６がＨであり、
Ｒ^１７が、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＨおよび−Ｆから選択され、
Ｒ^１８がＨである、
実施形態Ｅ２６による化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

実施形態Ｅ２８において、式（Ｉ^Ｒ）の実施形態Ｅ１による化合物

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、−Ｆおよび−Ｃｌからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^１４は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ_２から選択される］
が提供される。

実施形態Ｅ２９において、式（Ｉ^Ｓ）の実施形態Ｅ２８による化合物

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^１４は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ_２から選択される］
が提供される。

実施形態Ｅ３０において、式（Ｉ^Ｔ）の実施形態Ｅ１による化合物

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、−Ｆおよび−Ｃｌからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈおよび−Ｆからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^１４は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ_２から選択される］
が提供される。

実施形態Ｅ３１において、式（Ｉ^Ｕ）の実施形態Ｅ３０による化合物

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈおよび−Ｆからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^１４は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ_２から選択される］
が提供される。

本発明の好ましい化合物は、
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル、
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−フルオロベンゾニトリル、
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル、
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド、
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル、
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−３−クロロベンゾニトリル、
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロパン−１−アミン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、および
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
および薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を含む。

Ｘが炭素（Ｃ）であり、Ｙが窒素（Ｎ）である式（Ｉ）の化合物は、互変異性形態で存在し得る。具体的には、２，５−二置換ベンゾイミダゾールは、（１Ｈ）−互変異性体または（３Ｈ）−互変異性体として存在し得る。２，５−二置換−（３Ｈ）−ベンゾイミダゾールは、２，６−二置換−（１Ｈ）−ベンゾイミダゾールとしても記述され得ることが理解されるであろう。

Ｘが炭素（Ｃ）であり、Ｙが窒素（Ｎ）である式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な（１Ｈ）−互変異性形態、実質的に純粋な（３Ｈ）−互変異性形態で、または互変異性形態の混合物として存在し得る。すべてのそのような互変異性体および互変異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書における特定化合物への言及は、化合物および／またはその互変異性体を指すと理解すべきである。

式（Ｉ）のある特定の化合物は、１つまたは複数の立体中心を含むため、鏡像異性体およびジアステレオマー（ｄｉｓａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）等の光学異性体として存在し得る。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

以後、本発明の化合物へのすべての言及は、以下でさらに詳細に論じる通り、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多成分複合体、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物もしくは多成分複合体を含む。

本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。

好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を含む。

酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩も形成され得る。

当業者であれば、前述の塩は、対イオンが光学活性であるもの、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミであるもの、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンを含むことが分かるであろう。

好適な塩に関する総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、所望の酸もしくは塩基と反応させることによる、
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを使って別の塩に変換することによる
３つの方法の１つまたは複数によって調製することができる。

３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、凝結し、濾過によって収集することができる、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記述するために使用されている。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトンおよびｄ_６−ＤＭＳＯを含む。

有機水和物に現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものであり、参照により本明細書に組み込まれるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル中にあり、ここで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。

溶媒または水が密接に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存する。そのような事例では、非化学量論が基準となる。

本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶の範囲にわたる固体状態の連続体として存在し得る。用語「非結晶」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いており、かつ、温度に応じて固体または液体の物理的特性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記述される。加熱すると、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする固体から液体特性への変化が起こる。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）を特徴とする。

薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。この種の複合体は、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用によって一緒に結合している中性分子構成要素の結晶複合体として定義されているが、中性分子と塩との複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒にして物理的に粉砕することによって調製することができ、参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説については、参照により本明細書に組み込まれるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。

本発明の化合物は、好適な条件にさらされた場合、中間状態（中間相または液晶）としても存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として発生する中間形態（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）は「サーモトロピック」として記述され、水または別の溶媒等の第二の成分の添加によって生じるものは「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」として記述され、イオン（−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、−ＣＯＯ⁻Ｋ^＋または−ＳＯ_３ ⁻Ｎａ^＋等）または非イオン（−Ｎ⁻Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３等）極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。

本発明の化合物を、プロドラッグとして投与してよい。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式（Ｉ）の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。

プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りのプロ部分のような、当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって、生成することができる。

プロドラッグの例は、リン酸二水素またはリン酸ジアルキル（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）プロドラッグ等のホスフェートプロドラッグを含む。上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置きかえ基のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。

式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）を含む。

１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性体およびその１つまたは複数の混合物が、本発明の範囲内に含まれる。

個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。

代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。

本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉樹脂上で、０から５０体積％まで、典型的には２から２０体積％までのイソプロパノール、０から５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。

立体異性体の混合物は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができ、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。

本発明の範囲は、そのラセミ体およびラセミ混合物（コングロメレート）を含む、本発明の化合物の結晶形態をすべて含む。立体異性のコングロメレートを、本明細書においてすぐ上で記述した従来の技術によって分離することもできる。

本発明の範囲は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、本発明の薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて含む。

本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、^２Ｈおよび^３Ｈ等の水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ等の炭素、^３６Ｃｌ等の塩素、^１８Ｆ等のフッ素、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ等のヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎ等の窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ等の酸素、^３２Ｐ等のリン、ならびに^３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。

本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらすことができ、それ故、一部の状況においては好ましい場合がある。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。

式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。

以後定義する通りの中間体化合物、その塩、溶媒和物および複合体すべて、ならびに式（Ｉ）の化合物について以上に定義した通り、その塩の溶媒和物および複合体すべても、本発明の範囲内である。本発明は、前述の種およびその晶癖の多形をすべて含む。

本発明に従う式（Ｉ）の化合物を調製する際、当業者は、この目的のための特色の最良の組合せを提供する中間体の形態を常法に従って選択することができる。そのような特色は、中間体形態の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびに結果として単離時に生成物を精製し得る容易性を含む。

本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための、当技術分野において公知である任意の方法によって調製され得る。特に、本発明の化合物は、この後のスキームを参照して記述されている手順によって、または実施例において記述されている特定の方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって調製することができる。

当業者であれば、この後のスキームにおいて明記されている実験条件は、示されている変換を達成するために好適な条件を例証するものであること、および式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変動させることが必要なまたは望ましい場合があることが分かるであろう。本発明の所望の化合物を提供するために、スキームにおいて記述されているものとは異なる順序で変換を行うこと、または変換の１つもしくは複数を修正することが必要なまたは望ましい場合があることがさらに分かるであろう。

加えて、当業者であれば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階で、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要なまたは望ましい場合があることが分かるであろう。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要なまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の様式で使用され得る。例えば、そのような基の除去のための方法についても記述しており、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓ著、第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ」）において記述されているものを参照されたい。

式（Ｉ）のベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体のすべては、以下に提示する一般的方法において記述されている手順によって、またはその常法に従う修正によって調製することができる。これらの一般的方法およびスキームにおいて、別段の指示がない限り、置換基Ｒ^１〜Ｒ^１３は、上記で論じたのと同じ意味を有する。本発明は、その中で使用されている任意の新規中間体に加えて、式（Ｉ）のベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体を調製するためのこれらのプロセスのうち任意の１つまたは複数も網羅する。

第一のプロセスによれば、式（Ｉ^Ｂ）の化合物は、スキーム１によって例証される通り、式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物から調製することができる。

式中、ＰＧ^１およびＰＧ^２は、好適なアミン保護基、典型的には、ＰＧ^１についてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルであり、ＰＧ^２についてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカーボネートである。

式（Ｉ^Ｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、水素化分解または酸性条件下での脱保護反応によって調製することができる。典型的な条件は、保護基の性質に依存する。保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、条件は酸媒介性である。好ましい条件は、０℃から１００℃までで１，４−ジオキサン、ＤＣＭまたはＭｅＯＨ中の過剰のＨＣｌを含む。保護基がベンジルオキシカルボニルである場合、条件は、典型的には室温で酢酸中ＨＢｒを使用する酸媒介性であるか、好適な水素化触媒、典型的にはＰｄ／ＣもしくはＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ上での水素化分解によるものであるか、またはＤＣＭ中ＴＭＳＩの使用によるものであるかのいずれかである。脱保護は、ステップ（ｉ）および（ｉｉ）中にも起こり得、式（Ｉ^Ｂ）の化合物を産出することができる。Ｒ^７がＭｅである場合、式（Ｉ^Ｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物［式中、ＰＧ^１はＨであり、ＰＧ^２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］から、反応ステップ（ｉｖ）の、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基からメチル基への還元ステップによって調製することもできる。典型的な条件は、還流でＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ_４を含む。

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ^ＡおよびＩＩＩ^Ｂ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）の、縮合反応によって調製することができる。典型的な条件は、室温もしくは昇温で未希釈もしくはＭｅ−ＴＨＦ等の溶媒中のいずれかの過剰の酢酸、または６５℃でＤＣＥ等の好適な溶媒中、硫酸マグネシウム等の脱水剤を使用することを含む。環化は、プロセスステップ（ｉ）中にも起こり得、式（ＩＶ）の化合物を産出することができる。

式（ＩＩＩ^ＡおよびＩＩＩ^Ｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）により、好適な溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物とのアミドカップリングによって調製することができる。典型的な条件は、ジクロロメタンまたはトルエン等の好適な溶媒中、塩化オキサリルまたは塩化チオニル等の好適な塩素化剤を使用し、場合により触媒的ＤＭＦの存在下、典型的には−７８℃から室温の間の好適な温度で、酸（ＩＩ）を酸塩化物に変換させることを含む。次いで、酸塩化物を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエン等の好適な溶媒中、−７８℃から室温の間の温度で、アミン（Ｖ）と反応させてよい。代替として、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＥＤＣＩ．ＭｅＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＤＣＣ、Ｔ３ＰまたはＣＤＩ等のカップリング剤を用いて、酸（ＩＩ）を好適な活性種に変換させてよい。ＥＤＣＩ．ＨＣｌまたはＥＤＣＩ．ＭｅＩの存在下、ＨＯＢＴが添加されてもよい。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮＭＭ等の好適な塩基を使用してもよく、反応は、典型的には室温以下で行われる。好ましい条件は、１．２〜１．４当量のＮ−メチルモルホリン、続いて１．０〜１．０５当量のクロロギ酸イソブチルを、１．０当量の式（ＩＩ）のカルボン酸に、アセトニトリル中、０℃〜１０℃の間で添加し、これに、１．０当量の式（Ｖ）のジアミン化合物を添加すること、またはＤＩＰＥＡ、ＴＥＡもしくはＮＭＭを加えたＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩもしくはＴ３Ｐを、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＤＭＡ中、室温から１００℃で使用することを含む。

式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、または先例文献および／もしくは本明細書における調製を参照して当業者に周知となるかのいずれかであろう。

式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、またはスキーム８において提示されている方法に従って調製され得るかのいずれかである。

第二のプロセスによれば、式（Ｉ^Ｃ）の化合物は、スキーム２によって例証される通り、式（ＩＶ^Ａ）および（ＶＩ）の化合物から調製することができる。

式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌであり、Ｍはボロン酸またはエステルである。

式（Ｉ^Ｃ）の化合物は、式（ＩＶ^Ａ）および（ＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）の、金属触媒クロスカップリング反応、続いて、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、スキーム１において記述されている通りの好適な脱保護反応によって調製することができる。金属触媒クロスカップリング反応に典型的な条件は、好適なボロン酸またはエステルを加えたＴＨＦ／水またはＤＭＥ／水中、炭酸ナトリウムまたはカリウム等の塩基を加えたジクロロ［１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を、熱的に加熱還流すること、またはマイクロ波照射下で最高１２０℃に加熱することのいずれかを含む。

式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、または本明細書における調製において記述されているかのいずれかである。

式（ＩＶ^Ａ）の化合物は、スキーム１において式（ＩＶ）の化合物について記述されている通りに調製することができる。

第三のプロセスによれば、式（Ｉ^Ｂ）の化合物は、スキーム３によって例証される通り、式（ＩＶ^Ａ）および（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。

式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌであり、ＰＧ^１はメトキシメチルである。

式（Ｉ^Ｂ）の化合物は、式（ＩＶ^Ａ）および（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）の、有機亜鉛化合物を伴う根岸クロスカップリング反応、続いて、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、脱保護反応によって調製することができる。典型的な条件は、６５℃でＴＨＦ中式（ＶＩＩ）の化合物を加えた［１，１’−ビス）ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、続いて０℃から室温での三臭化ホウ素による脱保護を含む。

式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されている。

式（ＩＶ^Ａ）の化合物は、スキーム２において記述されている通りに調製することができる。

第四のプロセスによれば、式（Ｉ^Ｖ）の化合物は、スキーム４によって例証される通り、式（Ｖ）および（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。

式中、ＰＧ^１はＨまたはベンジルであり、ＰＧ^２はｔｅｒｔ−ブチルカーボネートであり、ＰＧ^３はベンジルまたはメチルであり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフレート、トシレートまたはメシレートであり、Ｒ^１３は先に定義した通りであり、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである。

式（Ｉ^Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）および（ｉｉｉ）の、水酸化アンモニウムまたは好適なアミンの存在下でのアミド結合カップリングステップ、続いて好適な脱保護反応によって調製することができ、いずれのステップもスキーム１において記述されている通りである。典型的な条件は、−１５℃から室温での、ＴＨＦ中カルボニルジイミダゾールまたはＤＭＦ中ＮＭＭを加えたＥＤＣＩ、続いて０℃でのＤＣＭ中ＴＦＡまたはジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを含む。

式（Ｉ^Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｘ）および（ｉｉｉ）の、求核アミド化反応、続いてスキーム１において記述されている通りの脱保護によって直接調製することもできる。典型的な条件は、密封管中８０℃に加熱したメタノール等の溶媒中の窒化マグネシウム、続いて室温でのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌまたはＴＨＦ中−７８℃での液体アンモニア、続いて室温でのジオキサン中２Ｎ ＨＣｌを含む。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、アミノ保護基の性質による好適な脱保護反応によって調製することができる。ＰＧ^１およびＰＧ^３がいずれもベンジルである場合、条件は、４０ｐｓｉでの水素化下における１０％パラジウム炭素を含む。ＰＧ^３がメチルである場合、条件は、室温でのＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨを含む。

式（ＶＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ）および（Ｘ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉ）の、強塩基の存在下でのアルキル化反応、続いて必要ならば、プロセスステップ（ｖｉｉｉ）の、鏡像異性的精製ステップによって調製することができる。典型的な条件は、−５５℃での式（Ｘ）の化合物の添加を伴う無水ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ、続いて無水ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕを含む。

式（Ｘ）の化合物は市販されており、式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｖ）および（ＸＩＩ）の化合物から、スキーム１において記述されている通りのプロセスステップ（ｉ）および（ｉｉ）によって調製することができる。

ＯＰＧ^３がＮＨトリチルで置きかえられている式（Ｉ^Ｖ）の化合物を調製することもできる。トリチル保護基は、室温でＴＦＡを使用して除去することができる。

第五のプロセスによれば、式（Ｉ^Ｗ）の化合物は、スキーム５によって例証される通り、式（Ｖ）および（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。

式（Ｉ^Ｗ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、スキーム１において記述されている通りの脱保護ステップによって調製することができる。好ましい条件は、室温でのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを含む。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）および（ＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム１において記述されている通りのプロセスステップ（ｉ）および（ｉｉ）によって調製することができる。好ましい条件は、０℃から室温でのＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＮＭＭを含む。

式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、またはスキーム８において記述されている通りに調製することができる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｘ）の、保護反応によって調製することができる。典型的な条件は、還流での、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム等の触媒を加えたＴＨＦおよびＴＢＭＥ中の２，２−ジメトキシプロパンを含む。

第六のプロセスによれば、式（Ｉ^Ｗ）および（Ｉ^Ｘ）の化合物は、スキーム６によって例証される通り、式（ＸＩＶ）および（Ｖ）の化合物から調製することができる。

式（Ｉ^Ｘ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、反応ステップ（ｘｖｉ）の、カルバメート形成反応、続いて脱保護反応（ｉｉｉ）によって調製することができる。典型的な条件は、室温での水酸化アンモニウムの添加を伴うＤＣＭ中の炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルおよびトリエチルアミン、続いて室温でのＤＣＭ中のＴＦＡを含む。

式（Ｉ^Ｗ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、反応ステップ（ｉｉｉ）の、ＰＧ^５がベンジルまたはアセチルである場合の脱保護ステップによって調製することもできる。典型的な条件は、室温での水素バルーン下の５％パラジウム炭素、または６０℃での６Ｎ ＨＣｌを含む。

式（ＸＶ）の化合物は、式（Ｖ）および（ＸＩＶ）の化合物から、スキーム１において記述されている通りのプロセスステップ（ｉ）および（ｉｉ）によって調製することができる。

式（Ｖ）および（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または本明細書における調製において記述されているかのいずれかである。

第七のプロセスによれば、式（Ｉ^Ａ）の化合物は、スキーム７によって例証される通り、式（ＩＩ）または（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物から調製することができる。

式（Ｉ^Ａ）の化合物は、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｖｉｉ）および（ｉｉｉ）の、ヘテロ芳香族環化反応、続いてスキーム１において記述されている通りの好適な脱保護ステップによって調製することができる。好適な条件は、式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩ）または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ中で一緒に加熱還流すること、続いてＤＣＭ中ＴＦＡまたはジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ等の酸性条件下での脱保護を含み、または、最終化合物がラクタムとして保護されている場合、水酸化アンモニウムを使用して、第一級カルボキサミドをＲ^５として得ることができる。

式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物から、反応ステップ（ｘｖｉｉｉ）の、ＨＢｒの添加を伴う混合無水物の形成により達成されるジアゾ化反応によって調製することができる。好ましい条件は、−７８℃から０℃で１２時間、ジアゾメタンを加えたイソブチルクロロホルメートおよびＮＭＭ、続いて水中のＨＢｒの添加を含む。

式（ＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、記載されているスキーム５か、または本明細書における調製において記述されているかのいずれかである。

第八のプロセスによれば、式（Ｖ）の化合物は、スキーム８によって例証される通り、式（ＸＸＩ）の化合物から調製することができる。

式中、ＭはＰｄまたはＺｎであり、ＰＧ^１はベンジルまたはアセチルであり、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。

式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｘ）の、好適な触媒の存在下での還元反応によって調製することができる。典型的な条件は、塩化アンモニウムまたは塩化カルシウムまたはパラジウム炭素の存在下、水素化下、メタノールまたはエタノールまたは酢酸等の好適なプロトン性溶媒中の亜鉛末または鉄粉を含む。ＰＧ^１がアセチルである場合、保護基は、プロセスステップ（ｘｘｉｉ）の、強塩基の存在下での加水分解反応によって除去することができる。典型的な条件は、９０℃での水酸化ナトリウム水溶液を含む。

式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）および（ＸＸＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｘ）の、スキーム２および３において記述されている通りの金属触媒クロスカップリング反応によって調製することができる。好ましい条件は、熱的に６０〜１００℃でまたはマイクロ波照射下１４０℃での、水および炭酸ナトリウム等の好適な塩基と組み合わせた、トルエン、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ等の溶媒中の、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’］ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）を含む。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、または本明細書における調製において記述されているかのいずれかである。

式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｘｉ）の、芳香族求電子的ニトロ化ステップによって調製することができる。典型的な条件は、０℃での無水酢酸中の硝酸を含む。

式（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、または先例文献および／もしくは本明細書における調製を参照して当業者に周知となるであろう。

上記の一般的方法を参照すると、保護基が存在する場合、これらは同様の性質の他の保護基と概して交換可能となる、例えば、アミンがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されているとして記述されている場合、これは任意の好適なアミン保護基と容易に交換され得ることが、当業者には容易に理解されるであろう。好適な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ著（第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）において記述されている。

本発明は、上記で定義した通りの新規中間体化合物、式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘導体について以上に定義した通り、その塩、溶媒和物および複合体すべて、ならびにその塩の溶媒和物および複合体すべてにも関する。本発明は、前述の種およびその晶癖の多形をすべて含む。

本発明に従う式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘導体または式（ＩＩ）のアミノ酸を調製する場合、中間体を合成するためのステップの最良の順序を常法に従って選択すること、およびこの目的のための特色の最良の組合せを提供する中間体化合物の形態を選択することが当業者に公開されている。そのような特色は、中間体形態の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびに結果として単離時に生成物を精製し得る容易性を含む。

薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶または非結晶性生成物として投与されてもよいし、完全非結晶から完全結晶の範囲にわたる固体状態の連続体として存在してもよい。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法によって、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得され得る。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥を使用してよい。

該化合物は、単独で、または本発明の１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与することができる。概して、該化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤と会合した製剤として投与されることになる。用語「添加剤」は、本明細書において、本発明の化合物（複数可）以外の任意の構成要素を記述するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。

本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。

好適な投与モードは、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸内／膣内、および眼／耳内投与を含む。

前述の投与モードに好適な製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。

本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に好適な製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤、スプレー剤、液体製剤、ならびに口腔／粘膜付着性パッチ剤を含む。

液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。

本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。

錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の１重量％から８０重量％まで、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％までを占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成することになる。

結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。

錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに、二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成し得、流動促進剤は錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成し得る。

錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。

例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの賦形剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％までの滑沢剤を含有する。錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。錠剤の製剤化については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。

本発明の目的に好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。

本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。

非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水性溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水性溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。

滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に遂行することができる。

非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフィアを含む。

本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。

局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射器による送達を含む。

本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。

加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。

乾燥粉末または懸濁液製剤における使用の前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。

吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。

電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、１回の作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は１μｌから１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。

メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。

乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を使って決定される。本発明に従う単位は、典型的には、１μｇから１００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「パフ」を投与するように整えられる。総日用量は、典型的には、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割用量として投与され得る、１μｇから２００ｍｇの範囲内となる。

本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣リングまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。

本発明の化合物を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の液滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。眼および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコーン）埋込剤、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。

本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子（ｍａｃｒｏｍｏｌｃｕｌａｒ）実体と組み合わせることができる。

薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに概して有用であることが分かっている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接複合体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができる。

ヒト患者への投与では、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与モードおよび効能に応じて、典型的には、１０ｍｇから１ｇ、例えば２５ｍｇから５００ｍｇ等の１ｍｇから１０ｇの範囲内である。例えば、経口投与は５０ｍｇから１００ｍｇまでの総日用量を要する場合がある。総日用量は、単回または分割用量で投与され得、医師の裁量で、本明細書において記されている典型的な範囲外となることがある。これらの投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その体重がこの範囲外である対象の用量を容易に決定することができるであろう。

上記で注記した通り、本発明の化合物は、動物における薬理活性、すなわちＮａ_Ｖ１．８チャネルモジュレーションを呈するため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Ｎａ_Ｖ１．８モジュレーターが適応となる障害の治療において役立つ。好ましくは、動物は哺乳動物、より好ましくはヒトである。

本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、本発明の化合物が提供される。

本発明のさらなる態様において、Ｎａ_Ｖ１．８モジュレーターが適応となる障害の治療のための、本発明の化合物が提供される。

本発明のさらなる態様において、Ｎａ_Ｖ１．８モジュレーターが適応となる障害の治療用医薬の調製のための、本発明の化合物の使用が提供される。

本発明のさらなる態様において、Ｎａ_Ｖ１．８モジュレーターが適応となる、動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）における障害を治療する方法であって、前記動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法が提供される。

Ｎａ_Ｖ１．８モジュレーターが適応となる障害は、疼痛、特に神経因性、侵害性および炎症性疼痛を含む。

生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。この系は一次感覚ニューロンの特定のセットによって動作し、末梢変換機構を介する侵害刺激によって活性化される（総説については、Ｍｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として公知であり、伝導速度の遅い小径軸索が特徴的である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間および質をコードし、それらの組織分布的に整理された脊髄への投射に基づき、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害受容神経線維上に見られ、該線維には、２つの主要な型、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器入力によって発生した活性は、後角における複雑なプロセシングの後、直接または脳幹中継核を介してのいずれかで、視床後腹側に、次いで皮質に伝達され、ここで疼痛の感覚が発生する。

疼痛は概して、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間である（通常１２週間以下）。急性疼痛は通常、特定の損傷等の特定の原因に関連し、多くの場合、鋭く重度である。急性疼痛は、外科手術、歯科治療、挫傷または捻挫によって生じる特定の損傷の後に起こり得る種類の疼痛である。急性疼痛は概して、いかなる持続性の心理的応答ももたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期間にわたる疼痛であり、典型的には３か月を超えて持続し、著しい心理的および情緒的問題につながる。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、がん疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。

疾患または外傷によって体内組織に実質的な損傷が起こると、侵害受容器活性化の特徴が変化し、末梢では損傷周囲で局所的に、侵害受容器が終端する場所では中枢的に増感がある。これらの作用は、疼痛の感覚の高まり（ｈｉｇｈｔｅｎｅｄ）につながる。急性疼痛において、修復プロセスをより良好に起こすことができる防御挙動を促進する上で、これらの機構は有用となり得る。通常の予測では、一旦損傷が治癒すると、感受性は正常に戻るであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は治癒プロセスよりもはるかに長く続き、多くの場合、神経系損傷によるものである。この損傷は、多くの場合、不適応および異常活性に関連する感覚神経線維の異常につながる（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。

臨床的疼痛は、患者の症状の中で不快感および異常感受性が特色となる場合に存在する。患者は非常に異質となる傾向があり、種々の疼痛症状を提示し得る。そのような症状は、１）鈍痛、灼熱痛または刺痛であり得る自発性疼痛；２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）；および３）通常は無害である刺激によって生成される疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３〜４４）を含む。種々の形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、同様の症状を有し得るが、根底をなす機構は異なっている場合があり、したがって、異なる治療戦略を要する場合がある。したがって、疼痛は、異なる病態生理に従って、侵害性、炎症性および神経因性疼痛を含む若干数の異なるサブタイプに分けることもできる。

侵害性疼痛は、組織損傷によって、または損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心性神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の変換によって活性化され、それらの末端のレベルで脊髄のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上昇して脳に伝えられ、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は、迅速に伝送し、鋭い刺痛感覚を司るものであるのに対し、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝送し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎による疼痛、術後疼痛（任意の種類の外科手術手技の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、がん疼痛ならびに背部痛の顕著な特色である。がん疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）またはがん療法に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または放射線照射後症候群）等の慢性疼痛である。がん疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線治療に応答して起こり得る。背部痛は、脱出もしくは破裂した椎間（ｉｎｔｅｒｖｅｒｔａｂｒａｌ）板、または腰椎（ｌｕｍｂｅｒ）椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常によるものであり得る。背部痛は、自然に消散し得るが、一部の患者においては、１２週間を超えて持続し、特に消耗性であり得る慢性状態となる。

神経因性疼痛は現在、神経系の原発病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされ得、故に、用語「神経因性疼痛」は、多様な病因を持つ多くの障害を網羅する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない。神経因性疼痛は、防御的役割を有さないため病的である。神経因性疼痛は、多くの場合、元の原因が消失した後によく存在し、一般的には数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患を持つ患者間であっても多くの場合異質であるため、治療することが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛は、継続的であり得る自発性疼痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性増大）および異痛症（通常は無害である刺激に対する感受性）等の発作性または異常誘発性疼痛を含む。

炎症プロセスは、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、これが腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性状態の１つであり、関節リウマチは身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的要因の両方が重要であり得ることを示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。１６００万人近くの米国人が症候性変形性関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患を有し、そのほとんどが６０歳を超えていると推定されており、これは、人口が高齢化するにつれて４０００万人に増大し、非常に大規模な公衆衛生問題となることが予測されている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。変形性関節炎を持つほとんどの患者は、関連する疼痛のために医学的配慮を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に著しい影響を及ぼし、晩年における身体障害の主な原因となることが公知である。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは、生涯を通して起こる背部痛の間欠的エピソードから、脊椎、末梢関節および他の体内臓器を攻撃する重度慢性疾患まで多様である。

別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の臓器を網羅する内臓に関連する疼痛である。これらの臓器は、生殖器、脾臓、および消化器系の一部を含む。内臓に関連する疼痛は、消化器内臓痛と非消化器内臓痛とに分けることができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現在は中程度にしか制御されていない幅広い疾患状態を含み、これらはすべて、定期的に内臓痛を生じる。他の種類の内臓痛は、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛を含む。

いくつかの種類の疼痛は複数の病因を有し、故に、複数の領域に分類することができ、例えば背部痛およびがん疼痛は、侵害性および神経因性要素の両方を有することに留意すべきである。

他の種類の疼痛は、以下を含む：
・ 筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格系障害により生じる疼痛、
・ 狭心症、心筋（ｍｙｏｃａｒｄｉｃａｌ）梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管痛、
・ 片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛および血管障害に関連する頭痛等の頭部疼痛、
・ 肢端紅痛症、ならびに
・ 歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。

Ｎａ_Ｖ１．８モジュレーターは、特に疼痛の治療において、別の薬理活性化合物と、または２つ以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組合せは、患者コンプライアンス、投薬の容易性および相乗活性を含む著しい利点の可能性を提供する。

この後の組合せにおいて、本発明の化合物は、他の治療剤（複数可）と組み合わせて、同時に、順次にまたは別個に投与され得る。

上記で定義した通りの式（Ｉ）のＮａ_Ｖ１．８モジュレーター、または薬学的に許容できるその塩を、以下から選択される１つまたは複数の作用物質と組み合わせて投与してよい：
・ 代替的なＮａ_Ｖ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６において開示されている通り、より詳細にはＮ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、
・ Ｎａ_Ｖ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８において開示されている通り）、またはＮａ_Ｖ１．７チャネルモジュレーター例えば、ＷＯ２００９／０１２２４２において開示されている通り）等の代替的なナトリウムチャネルモジュレーター、
・ ＮＧＦと結合し、ＮＧＦシグナル伝達によって媒介されるＮＧＦ生物学的活性および／または下流経路（複数可）を阻害する作用物質（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡアンタゴニストまたはｐ７５アンタゴニスト等の神経成長因子シグナル伝達の阻害剤、
・ 脂肪酸アミド（ａｍｉｄ）ヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性を持つ化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９において開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン−１−カルボキサミド）等の内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、
・ オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン、
・ 非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク、
・ バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール、
・ 鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム、
・ 鎮静作用を有するＨ_１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン、
・ グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン等の鎮静薬、
・ 骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
・ ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンとの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含む）、
・ α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・ 三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、
・ 抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート、
・ タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・ ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ、
・ コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・ ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、パーフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルピリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン等の神経弛緩薬、
・ バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、
・ プロプラノロール等のβ−アドレナリン作動薬、
・ メキシレチン等の局所麻酔薬、
・ デキサメタゾン等のコルチコステロイド、
・ ５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン等の５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}アゴニスト、
・ Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）等の５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト、
・ オンダンセトロン等の５−ＨＴ_３アンタゴニスト、
・ イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン等のコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、
・ Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・ ５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド等のＰＤＥＶ阻害剤、
・ ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸等のα−２−デルタリガンド、
・ メタボトロピックグルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト、
・ セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン等のセロトニン再取り込み阻害剤、
・ マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））等のノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、とりわけ、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・ ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン等のデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・ Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド等の誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、
・ ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・ Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸等のプロスタグランジンＥ_２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、
・ ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤、
・ １−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０等のロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
・ ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）等の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。

本発明の範囲内には、本発明の化合物を、本発明の化合物の代謝速度を減速し、それにより患者における暴露の増大をもたらす、１つまたは複数の追加の治療剤と一緒にした組合せも含まれる。そのような様式で暴露を増大させることは、ブースティングとして公知である。これは、本発明の化合物の効能を増大させる、またはブーストされていない用量と同じ効能を実現するために要される用量を低減させるという利益を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化プロセス、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫化酵素による共役を含む。故に、本発明の化合物への患者の暴露を増大させるために使用され得る作用物質の中でも、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤として作用することができるものである。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を含むがこれらに限定されない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用され得る好適な作用物質は、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミドおよびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドを含む。

少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の共投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物、およびコンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に使用される家庭用ブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適である。コンプライアンスを補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えていてよい。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１つまたは複数の追加の治療活性剤と、Ｎａ_Ｖ１．８モジュレーターが適応となる障害の治療における同時、別個または順次使用のための組合せ調製物として一緒に含む、医薬生成物（キットの形態のもの等）を提供する。

本明細書における治療へのすべての言及は、治癒的、緩和的および予防的治療を含むことを理解されたい。

本明細書において後に提示する非限定的な実施例および調製ならびに前述のスキームにおいて、下記の略語、定義および分析手順を参照することができる：
ＡｃＯＨは酢酸であり、
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化質量スペクトルであり、
アルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）は濾過剤であり、
ｂｒは広域であり、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は濾過剤であり、
ＣＤＩはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、
Ｃｓ_２ＣＯ_３は炭酸セシウムであり、
Ｃｕ（ａｃａｃ）_２はアセチルアセトン銅（ＩＩ）であり、
ＣｕＩはヨウ化銅（Ｉ）であり、
Ｃｕ（ＯＡｃ）_２は酸化銅（ＩＩ）であり、
δは化学シフトであり、
ｄは二重線であり、
ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、
ＤＡＤはダイオードアレイ検出器であり、
ＤＣＭはジクロロメタン、塩化メチレンであり、
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノリンであり、
ＤＩＰＥＡはＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＣＩ．ＨＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＥＤＣＩ．ＭｅＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドメチルヨージドであり、
ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、
ＥＬＳＤは蒸発光散乱検出であり、
ＥＳはエレクトロスプレーイオン化であり、
Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＨＡＴＵは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＣｌは塩酸であり、
ＨＯＢＴはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、
ＩＰＡはイソプロパノールであり、
Ｉｒ_２（ＯＭｅ）_２ＣＯＤ_２はビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）であり、
Ｋ_２ＣＯ_３は炭酸カリウムであり、
ＫＨＳＯ_４は硫酸水素カリウムであり、
ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり、
ＫＯＨは水酸化カリウムであり、
Ｋ_３ＰＯ_４は三塩基性リン酸カリウムであり、
Ｌはリットルであり、
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒ_ｔ＝保持時間）であり、
ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり、
ｍは多重線であり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
２−ＭｅＴＨＦは２−メチルテトラヒドロフランであり、
ＭｇＳＯ_４は硫酸マグネシウムであり、
ｍ／ｚは質量スペクトルピークであり、
ＮａＨは水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ_３は炭酸水素ナトリウムであり、
Ｎａ_２ＣＯ_３は炭酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ_３は重亜硫酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ_４は硫酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ_２ＳＯ_４は硫酸ナトリウムであり、
ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドであり、
ＮＨ_４Ｃｌは塩化アンモニウムであり、
ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり、
ＮＭＲは核磁気共鳴であり、
Ｐｄ−１１８はジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）であり、
ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）はジクロロ（ｄｉｃｌｏｒｏ）［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）であり、
Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４はパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）であり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２．ＤＣＭは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体であり、
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２は酢酸パラジウムであり、
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃは水酸化パラジウム炭素であり、
Ｐｒｅｐは分取であり、
ＰＯＢｒ_３はリン酸オキシブロミドであり、
ｐｓｉは重量ポンド毎平方インチであり、
ＰｙＢｏｐは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ｑは四重線であり、
Ｒｔは保持時間であり、
ｓは一重線であり、
ＳＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり、
ｔは三重線であり、
Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物であり、
ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムであり、
ＴＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＴＨＰはテトラヒドロピランであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、
ＵＶは紫外線であり、
ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。

実施例および調製のある特定の化合物を、自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、フラクションリンクス（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）システムにおけるものであった。試料を１ｍＬのＤＭＳＯへの溶解に供した。化合物の性質および事前分析の結果に応じて、酸性条件（「Ａ−ＨＰＬＣ」）または塩基性条件（「Ｂ−ＨＰＬＣ」）のいずれかの下、周囲温度で精製を実施した。酸性ランはサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で行い、塩基性ランはエクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）分取ＭＳ Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で行い、いずれもＷａｔｅｒｓ製のものであった。１８ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性ランでは調節剤はギ酸であり、塩基性ランでは調節剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ ２５２５二元ＬＣポンプで５％Ｂの組成を持つ移動相を１分間供給し、次いで、６分間にわたって５％から９８％までのＢで実行し、続いて９８％Ｂで２分間保持した。検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ ２４８７二波長吸光度検出器、続いて直列にＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ ４方向（４ ｗａｙ）ＭＵＸ質量分析計を並列に使用して実現した。ＰＬ ２１００ ＥＬＳＤを３０℃に設定し、窒素を１．６Ｌ／分で供給した。Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＭＳを下記のパラメーターで調節した：
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ 毛細管：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ 毛細管：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時
ソース温度：１２０℃
走査範囲１５０〜９００Ｄａ
画分収集は、ＭＳおよびＥＬＳＤの両方によってトリガーした。品質管理（ＱＣ）分析は、ＬＣＭＳ法を使用して実施した。酸性ランはサンファイアＣ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）、塩基性ランはエクステラＣ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行い、いずれもＷａｔｅｒｓ製のものであった。１．５ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性ランでは調節剤はギ酸であり、塩基性ランでは調節剤はアンモニアであった。Ｗａｔｅｒｓ １５２５二元ＬＣポンプにより３分間にわたって５％から９５％までのＢの勾配溶離を実行し、続いて９５％Ｂで１分間保持した。検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ ＭＵＸ ＵＶ ２４８８検出器、続いて直列にＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ ４方向ＭＵＸ質量分析計を並列に使用して実現した。ＰＬ ２１００ ＥＬＳＤを３０℃に設定し、窒素を１．６Ｌ／分で供給した。Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＭＳを下記のパラメーターで調節した：
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ 毛細管：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ 毛細管：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時
ソース温度：１５０℃
走査範囲１６０〜９００Ｄａ

この後の調製および実施例は、本発明を例証するものであるが、本発明をいかようにも限定しない。すべての出発材料は、市販されているか、または文献において記述されている。すべての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）上で行った。「Ｒ_ｆ」は、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を溶媒先端が移動した距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ ＭＰＤ３５０装置を使用して決定し、較正していない。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎマーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）３００もしくは４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒアバンセ（Ａｖａｎｃｅ）４００ＭＨｚ ＮＭＲまたはＪｅｏｌ ＥＣＸ ４００ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ_６溶液（ｐｐｍで報告）として取得した。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピーク多重度を報告する場合、下記の略語を使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広域、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線。

ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒ_ｔ＝保持時間）を指示する。溶媒の比率が記されている場合、比率は体積による。

質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎナビゲーター（Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）単一四重極エレクトロスプレー質量分析計、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ａＱａ ＡＰＣＩ質量分析計またはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ Ｑトラップ（Ｑ−Ｔｒａｐ）を使用して行った。

誤解を避けるために、本明細書において使用される命名された化合物は、ＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｎａｍｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ７．１１（商標）を使用して命名されたものである。

化合物が先の調製または実施例について記述されている様式で調製されたと記載されている場合、当業者であれば、反応時間、試薬の当量数および反応温度は、各特定の反応に合わせて修正されていてよいこと、ならびに、それにもかかわらず、異なるワークアップまたは精製条件を用いることが必要なまたは望ましい場合があることが分かるであろう。

化合物をＨＰＬＣによって精製する場合、使用した方法を以下に示す：

ＬＣＭＳ／ＨＰＬＣ
ライブラリープロトコール１，６，７のための分取ＨＰＬＣ条件
８分間分取ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：水中０．１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｓｅｐａｘ ＢＲ １００×２１．２ｍｍ
勾配：８分間にわたって９６〜３３％Ａ、３０ｍＬ／分の流速
温度：周囲

システムＡ：ＡＢ０１
カラム：Ｗｅｌｃｈ ＸＢ−Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ、５０℃、移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ。初期勾配１％Ｂ；０．６０分間５％Ｂ、４．００分間１００％Ｂ、４．３０分間１％Ｂ、４．７０分間１％Ｂ。流速０．８ｍＬ／分。

システムＢ：２分間ラン
２分間ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２０×４．０ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：１．５分間かけて７０〜２％Ａ、０．３分間保持、０．２再平衡化（ｒｅ−ｅｑｕｉｌｂｒａｔｉｏｎ）、１．８ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：７５℃

システムＣ：ギ酸を用いて５分間ラン
５分間ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｗａｔｅｒｓサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分間にわたって９５〜５％Ａ、１分間保持、１分間再平衡化、１．５ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲

システムＤ：水酸化アンモニウムを用いて５分間ラン
５分間ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム
カラム：Ｃ１８相エクステラ（ＸＴｅｒｒａ）５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分間にわたって９５〜５％Ａ、１分間保持、１分間再平衡化、１．５ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲

システムＥ：ＴＦＡを用いて５分間ラン
５分間ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｃ１８相Ｗｅｌｃｈ ＸＢ ５０×２．１ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：４分間にわたって９９〜０％Ａ、０．７０分間再平衡化、０．８ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：５０℃

システムＦ：ギ酸を用いて５分間ラン
５分間ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相クロスブリッジ（ＸＢｒｉｄｇｅ）５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分間にわたって９０〜１０％Ａ、１分間保持、１分間再平衡化、１．２ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍＤＡＤ
温度：２５℃

システムＧ：酢酸アンモニウムを用いて５分間ラン
５分間ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）ＮＸ ５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分間にわたって９０〜１０％Ａ、１分間保持、１分間再平衡化、１．２ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍＤＡＤ
温度：２５℃

システムＨ：７分間ラン
カラム：シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）−Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ３．５μｍ
移動相−Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝水中０．１％ＦＡ；
時間（分）／％Ｂ＝０／９０，１．５／９０、２／１５、４．５／１５、６．５／９０、７／９０
流量：０．５ｍＬ／分、カラム温度＝４５℃；希釈剤：ＡＣＮ

システムＩ：７分間ラン
カラムシンメトリー−Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ３．５μｍ
移動相−Ａ＝ＡＣＮ中０．１％ＦＡ、Ｂ＝水中０．１％ＦＡ；
時間（分）／％Ｂ＝０／９０、０．５／９０、２．０／５５、３．０／５５、３．５／１０，６／１０、７／９０
流量：０．５ｍＬ／分、カラム温度＝４５℃；希釈剤：ＭＥＯＨ

システムＪ：２０分間ラン
カラム：ヌクレオデュア（ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ）Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、
カラム内径：ＡＮＬ＿Ｃ１８＿１８７
移動相：Ｄ＝ＡＣＮ、Ｂ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ
時間／％Ｂ：０／８０、２／８０、６／１０、１８／１０、１９／８０、２０／８０
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
希釈剤：ＭｅＯＨ

システムＫ：２５分間ラン
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸
カラム：ルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８ ３μｍ １５０×４．６ｍｍ
勾配：２２．５分間にわたって９５％のＡから５％のＡ、０．５ｍｌ／分の流速
温度：２５℃

システムＬ：２５分間ラン
Ａ：水中２０ｍｍｏｌギ酸アンモニウム
Ｂ：１００％アセトニトリル
カラム：ルナＣ１８ ３μｍ １５０×４．６ｍｍ
勾配：２２．５分間にわたって９５％のＡから５％のＡ、０．５ｍｌ／分の流速
温度：２５℃

ＣＭＡ８０溶離液条件：８０％ＣＨＣｌ_３：２０％（９：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）。

ライブラリープロトコール１

ステップ１
単量体Ｂ（１００μｍｏｌ、１当量）に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼン（ジオキサン中０．２Ｍ溶液、５００μＬ、１００μｍｏｌ、１当量）、続いてＤＩＥＡ（３００μＬ、３当量）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、２００μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を１００℃で１６時間振とうした後、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体ＡＢを得た。

ステップ２
中間体ＡＢに、ＤＣＭ中ＴＦＡの溶液（２ｍＬ、ＴＦＡ／ＤＣＭ Ｖ／Ｖ＝１／５）を添加し、反応物を３０℃で５時間振とうした後、真空で濃縮して、最終化合物を、別段の記述がない限りそれらのＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ ＱＣ：Ｗｅｌｃｈ ＸＢ−Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ／０．０５％ＴＦＡ

下記の実施例は、ライブラリープロトコール１により、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンおよび記述されている通りの単量体Ｂのための適切なアミノ酸を使用して調製した。

（実施例１８）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール

表題化合物は、ライブラリープロトコール１において記述されている方法により、Ｎ−ｂｏｃ−Ｄ−アロ−トレオニンを使用して調製した。粗材料を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。分離カートリッジを使用して有機層を分離し、真空で濃縮した。残留物を、８０：２０：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.20 (d, 3H), 1.35 (s,
9H), 4.10-4.20 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).

（実施例１９）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール

表題化合物は、ライブラリープロトコール１において記述されている方法により、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−アロ−トレオニンを使用して調製した。粗材料を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。分離カートリッジを使用して有機層を分離し、真空で濃縮した。残留物を、８０：２０：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.20 (d, 3H), 1.35 (s,
9H), 3.95-4.00 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).

ライブラリープロトコール２

ステップ１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼン（１００μｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ中単量体Ｂの溶液（０．２Ｍ、５００μＬ、１００μｍｏｌ、１当量）、続いてＴＥＡ（２８μＬ、２００μｍｏｌ、２当量）およびＤＭＦ中ＨＡＴＵの溶液（０．２Ｍ、５００μＬ、１００μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間振とうした後、冷却し、真空で濃縮して、粗製の非環化中間体ＡＢを得た。

ステップ２
粗製の非環化中間体ＡＢに、酢酸（１０００μＬ）を添加し、反応物を８０℃で１時間振とうした。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、中間体ＡＢを得た。

ステップ３
中間体ＡＢに、ＤＣＭ（１８００μｍｏｌ）、続いてジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００μＬ）を添加し、反応物を３０℃で１．５時間振とうした。反応物を真空で濃縮して、最終化合物をそれらのＨＣｌ塩として得た。

（実施例２０）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エタノール

ライブラリープロトコール２により、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンを使用し、分取ＨＰＬＣによる精製を用いて調製した：
分取ＨＰＬＣ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８；２５０×２１．２ｍｍ×１０ｕｍ；８．５分間の勾配時間にわたって４１〜７１％ＭｅＣＮで溶離するアセトニトリル：ＮＨ_４ＯＨ。流速３０ｍＬ／分。
LCMS Rt=2.28分 MS
m/z 234 [M+H]⁺
ＬＣＭＳ ＱＣ：ＡＢ０１；カラム：Ｗｅｌｃｈ ＸＢ−Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ、５０℃、移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ。初期勾配１％Ｂ；０．６０分間５％Ｂ、４．００分間１００％Ｂ、４．３０分間１％Ｂ、４．７０分間１％Ｂ。流速０．８ｍＬ／分。

ライブラリープロトコール３

ステップ１
ＤＭＦ中単量体Ｂの０．３２５Ｍ溶液（４００μＬ、１２５μｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ中４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンの０．３２５Ｍ溶液（４００μＬ、１２５μｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ中ＨＡＴＵの０．３２５Ｍ溶液（４００μＬ、１２５μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３５μＬ、２５０μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を６０℃で１６時間振とうした後、真空で濃縮した。残留物にＨＯＡｃ（１．２５ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間振とうした。反応物を冷却し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、中間体ＡＢを得た。

ステップ２
中間体ＡＢに、ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液（Ｖ／Ｖ＝１／５、２ｍＬ）を添加し、反応物を３０℃で１時間振とうした。反応物を真空で濃縮して、最終化合物をそれらのＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ ＱＣ：ＡＢ０１；カラム：Ｗｅｌｃｈ ＸＢ−Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ、５０℃、移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ。初期勾配１％Ｂ；０．６０分間５％Ｂ、４．００分間１００％Ｂ、４．３０分間１％Ｂ、４．７０分間１％Ｂ。流速０．８ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８；２５０×２１．２ｍｍ×１０ｕｍ；８〜１０分間の勾配時間にわたって各化合物に特異的な勾配（表を参照）で溶離するアセトニトリル：ＮＨ_４ＯＨ。別段の定めがない限り、流速３０／３５ｍＬ／分。

下記の実施例は、ライブラリープロトコール３により、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンおよび記述されている通りの単量体Ｂのための適切なアミノ酸を使用して調製した。

ライブラリープロトコール４

ステップ１
ＤＭＦ中単量体Ｂの０．２Ｍ溶液（５００μＬ、１００μｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１００μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２００μｍｏｌ）を、ＤＭＦ中単量体Ａの０．２Ｍ溶液（５００μＬ、１００μｍｏｌ）に添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を残留物に添加した。反応物を８０℃で１２時間撹拌し、冷却し、真空で濃縮して、粗中間体ＡＢを得た。

ステップ２
粗中間体ＡＢに、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、続いてＭＳＣ Ｄｏｗｅｘ（登録商標）樹脂（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。樹脂を１：１ ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ、続いて５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた溶媒を真空で濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、最終化合物を得た。
ＬＣＭＳ ＱＣ 方法１：カラム：ＲＥＳＴＥＫ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ ３μｍ、移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル。初期勾配２％Ｂ；０．７５分間２％Ｂ、１．００分間１０％Ｂ、２．００分間９８％Ｂ、２．９０分間２％Ｂ、３．００分間２％Ｂ。流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ ＱＣ 方法２：カラム：クロスブリッジＣ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル。初期勾配５％Ｂ；０．５０分間５％Ｂ、１．００分間２５％Ｂ、１．５０分間４５％Ｂ、２．００分間９０％Ｂ、２．９０分間５％Ｂ、３．００分間５％Ｂ。流速１．５ｍＬ／分。

分取ＨＰＬＣ：エクステラ２５０×１９ｍｍ、１０μまたはクロスブリッジ５０×１９ｍｍ、５μ；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中０．０５％ＮＨ_３；７、１６、１８または２２分間の勾配時間にわたって各化合物に特異的な勾配（表を参照）で溶離する。別段の定めがない限り、流速１３〜２０ｍＬ／分の間。

下記の実施例は、ライブラリープロトコール４により、４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（調製７５）または３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２）のいずれかおよび記述されている通りの単量体Ｂのための適切なアミノ酸を使用して調製した。

ライブラリープロトコール５

ステップ１
ＤＭＦ中単量体Ｂの０．２５Ｍ溶液（５００μＬ、１２５μｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１２５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８μｌ、１２５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ中単量体Ａの０．２５Ｍ溶液（５００μＬ、１２５μｍｏｌ）に添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＡｃＯＨ：ＴＨＦの溶媒混合物（１：５、１ｍＬ）を残留物に添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５００μＬ）に溶解し、ヘキサン中２０％アセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ−ＩＩＩ）を使用して精製して、中間体ＡＢを得た。

ステップ２
中間体ＡＢをＤＣＭ（８００μＬ）に溶解し、５〜１０℃に冷却し、ＴＦＡ（２００μＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中２０％ＴＥＡの溶液（１ｍＬ）に溶解した。１０μＬアリコートを除去し、ＤＭＳＯで２００μＬに希釈し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、最終化合物を得た。
ＬＣＭＳ ＱＣ：カラム：ＲＥＳＴＥＫ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ ３μｍ、移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル。初期勾配２％Ｂ；０．７５分間２％Ｂ、１．００分間１０％Ｂ、２．００分間９８％Ｂ、２．９０分間２％Ｂ、３．００分間２％Ｂ。流速１．５ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ：クロスブリッジＣ１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）または（５０×１９ｍｍ、５μ）；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：７、１８、２２、２３または２４分間の勾配時間にわたって水中０．１％ＮＨ_３；流速１６〜２０ｍＬ／分の間；各化合物に特異的な勾配（表を参照）で溶離する。

下記の実施例は、ライブラリープロトコール５により、３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２）および記述されている通りの単量体Ｂのための適切なアミノ酸を使用して調製した。

ライブラリープロトコール６

ステップ１
無水酢酸（５００μＬ）、続いて濃ＨＮＯ_３（１２０μＬ）を、単量体Ａ（１５０μｍｏｌ、１当量）に０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間振とうした。氷水（１ｍＬ）、続いて水酸化アンモニウム（５００μＬ）を添加してｐＨ＝９に達した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、中間体Ａを得た。

ステップ２
粗中間体Ａに６Ｎ ＨＣｌ（５００μＬ）を添加し、反応物を１００℃で２時間振とうした。冷却した後、水酸化アンモニウム（５００μＬ）を添加してｐＨ＝９に達し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、中間体Ｂを得た。

ステップ３
粗中間体Ｂ（１２５μｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）、続いて、水中炭酸カリウムの２Ｍ溶液（３００μＬ、１０μｍｏｌ）、水中Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４の２．０８Ｍ溶液（３００μＬ、６２５μｍｏｌ）および水中メチルビオロゲンの０．０３３Ｍ溶液（３００μＬ、１０μｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１６時間振とうした。反応物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、中間体Ｃを得た。

ステップ４
ＤＭＡ（８００μＬ）を、Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノ−イソ酪酸（１００μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（５５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）に添加した。混合物を３０℃で３０分間振とうした。ＤＭＡ中粗中間体Ｃの溶液（４００μＬ）、続いてＤＩＥＡ（７５μＬ、３００μｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を３０℃で１６時間振とうした後、真空で濃縮して、中間体Ｄを得た。

ステップ５
粗中間体Ｄ（７５μｍｏｌ）に、酢酸（４００μｍｏｌ）、続いて６Ｎ ＨＣｌ（１５０μＬ）を添加した。反応物を１００℃で２時間振とうした。反応物を冷却し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、最終化合物を得た。
ＬＣＭＳ ＱＣ：カラムＷｅｌｃｈ ＸＢ−Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ。

下記の実施例は、ライブラリープロトコール６によって調製し、それらのＴＦＡ塩として単離した。記述されている通りの単量体Ｂのための適切なアニリンを使用した。

ライブラリープロトコール７

ステップ１
単量体Ｂ（１５０μｍｏｌ）に、ジオキサン中のベンジル［１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル］カルバメート（調製２７、５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液、続いて、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、水（３０μＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５ｍｇ、３０μｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素下、１００℃で１６時間振とうした。冷却した後、反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、中間体ＡＢを得た。

ステップ２
中間体ＡＢをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＩ（７５μＬ、１０８ｍｇ）を添加した。反応物を３０℃で１時間振とうした後、水（１００μＬ）およびＭｅＯＨ（５００μＬ）を添加した。混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物を得た。
ＬＣＭＳ ＱＣ：カラムＷｅｌｃｈ ＸＢ−Ｃ１８ ２．１×５０ ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ。

下記の実施例は、ライブラリープロトコール７によって精製し、それらのＴＦＡ塩として単離した。記述されている通りの単量体Ｂのための適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用した。

（実施例７５）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−３−オール

ＤＭＡ中の３−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液、続いてＢＯＰ（４４ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、ＤＭＡ中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼン（５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、真空で濃縮した。ＴＨＦ／ＡｃＯＨの溶媒混合物（５／１、１ｍＬ）を残留物に添加し、反応物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（エクステラ−Ｃ１８（２５０×１９ｍｍ、１０μ、移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；１８分間にわたって１０〜７０％の有機物の勾配で１６ｍＬ／分の流速にて溶離する）を使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt =1.33分
MS m/z 274 [M+H]⁺

（実施例７６）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

表題化合物は、実施例７５について記述されているプロトコールにより、ピペリジン−２−カルボン酸および記述されている通りの分取ＨＰＬＣを１０〜６５％の有機勾配で使用する精製を使用して調製することができる。
LCMS Rt = 1.28 分
MS m/z 258 [M+H]⁺

（実施例７７）
２−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（２．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ｂｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（２．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物にＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、水中ＬｉＯＨの２Ｍ溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をジオキサンに溶解して、０．０７５Ｍ溶液を取得した。

この溶液のアリコート（１ｍＬ）に、炭酸セシウム（７５ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、２−シアノフェニルボロン酸（１１２．５μｏｌ）、水（３０μＬ）を添加し、窒素を３０秒間吹き込んで発泡させた。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間振とうした後、冷却し、濾過した。次いで、ＭｅＯＨ（２００μＬ）、続いてジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３００μＬ）を添加し、反応物を３０℃で１６時間振とうした。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ；１５０×３０ｍｍ×５μ；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中０．２２５％ＴＦＡ；１０分間にわたって２２〜５２％の有機物の勾配で３０ｍＬ／分の流速にて溶離する）を使用して精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
LCMS Rt = 2.42分 MS
m/z 307 [M+H]⁺

（実施例７８）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−２−オール

ステップ１
ジオキサン（４ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼン（３７５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トレオニン（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液、続いてトリエチルアミン（６３６μＬ、４５６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、続いて１００℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１５〜１００％ＴＢＭＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを得た。

ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（１０５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（７００μＬ）を０℃で添加した。反応物を室温に４時間加温させた後、冷却して０℃に戻し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（８０：２０：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２１ｍｇ、２８％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.20 (s, 3H), 1.35 (s,
9H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
LCMS (2分間ラン) Rt =
1.02分 MS m/z 246 [M-H]^-

（実施例７９）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール

ＴＨＦ（０．０９ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ水素化アルミニウムリチウムの撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、実施例７８、ステップ１からの中間体生成物；ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を１８時間還流させた。反応物を冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏを小分けにして、続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、室温で３０分間撹拌した。懸濁液をアルボセルに通して濾過し、濾過物を真空で濃縮した。残留物を、いずれの回も９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３で溶離する２回のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 1.80分
MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例８０）
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール

ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメート（調製２６、９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させて、ガム状固体を得た。残留物をＴＢＭＥ（１５ｍＬ）で細砕して、表題化合物をビスＨＣｌ塩（９０ｍｇ、８３％）として得た。
微量分析: 理論値C: 52.66%;
H: 6.58%; N: 13.17%. 測定値: C: 51.11%; H: 7.31%; N:
12.37%.
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.34 (s, 9H), 1.70
(s, 3H), 3.85 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.80 (br s, 4H).

（実施例８１）
４−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

方法１
ステップ１
０℃のアセトニトリル（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（３９１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＭＭ（０．３０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（０．２５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。この溶液を、０℃のアセトニトリル（４ｍＬ）中の３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２、４０１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に１５分間かけて滴下添加し、反応物を室温に１８時間加温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（１２．５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、５％クエン酸水溶液（２×１２．５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。

ステップ２
この残留物にＡｃＯＨ（６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４日間撹拌させた。反応物を１０％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。

ステップ３
残留物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８．８ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３で溶離するＳＣＸカートリッジを使用して精製した。得られた油を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３ ９０：１０：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してさらに精製して白色固体を得、これをエーテル中で細砕して、表題化合物（２１５ｍｇ、４５％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.85 (t, 3H), 1.75
(m, 1H), 1.80 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80 (br s,
1H), 7.85 (m, 4H).
LCMS (5分間ラン) Rt =
1.44分 MS m/z 277 [M+H]⁺

（実施例８２）
４−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

表題化合物は、方法１により、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸および３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２）を使用して調製した。残留物を、ＳＣＸカートリッジに通して、続いて水中０〜６０％ＭｅＣＮで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
LCMS (2分間ラン) Rt =
0.77分 MS m/z 279 [M+H]⁺

（実施例８３）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロパン−１−アミン

表題化合物は、方法１により、Ｎ−Ｂｏｃ−アロ−Ｏ−メチル−Ｄ−トレオニンおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用して調製した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３で溶離するＳＣＸカートリッジに通して精製した（１２０ｍｇ、８４％）。
LCMS (5分間ラン)
Rt = 1.47分 MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例８４）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−クロロベンゾニトリル

方法２
ＴＨＦ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロピル］カルバメート（調製２２、４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で２０分間脱気した。ジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中０．１％ギ酸中０〜３０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をギ酸塩（９８ｍｇ、２８％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.20 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.86
(m, 1H), 4.26 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.77 (d, 1H),
7.98 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
1.84分 MS m/z 341 [M+H]⁺

（実施例８５）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル

表題化合物は、方法２により、３−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸、および第一のステップをクエンチし、セライトに通して濾過するためのイソプロパノールを使用して調製した。最終残留物を、水中０．１％ギ酸中０〜４０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をギ酸塩（２１２ｍｇ、５１％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.39 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.87
(m, 1H), 4.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (s, 1H),
8.40 (br s, 1H).

（実施例８６）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

表題化合物は、方法２により、２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１０２）を使用して調製し、ギ酸塩として単離した。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (d, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.93
(m, 1H), 4.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.02 (d, 1H),
8.21 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
1.91分 MS m/z 375 [M+H]⁺

（実施例８７）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル

表題化合物は、方法２により、２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（調製１０３）を使用して調製した。残留物を、水中５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）から０．１％ギ酸を加えた１００％ＭｅＣＮまでで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.17 (d, 3H), 3.44 (s, 3H),
3.83-3.93 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.73
(d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H).

（実施例８８）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゼン−１，２−ジカルボニトリル

表題化合物は、方法２により、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（調製２１）および３，４−ジシアノフェニルボロン酸（調製１０４）を使用して調製した。アミド結合形成ステップの後、残留物を、ヘプタン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。最終残留物を、水中０．１％ギ酸中５〜７０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ギ酸塩を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.20 (d, 3H), 4.13-4.27 (m, 2H),
7.64-7.66 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 8.15 (m,
1H), 8.31 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.82分 MS
m/z 318 [M+H]⁺

（実施例８９）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル

表題化合物は、方法２により、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（調製２１）および３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニルボロン酸（調製１０５）を使用して調製した。アミド結合形成ステップの後、残留物を、ヘプタン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。最終残留物を、水中０．１％ギ酸中５〜１００％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ギ酸塩を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.20 (d, 3H), 4.21-4.30 (m, 2H),
7.59 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.44
(s, 1H).
LCMS Rt = 1.80分 MS
m/z 329 [M+H]⁺

（実施例９０）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−フルオロベンゾニトリル

ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロピル］カルバメート（調製２２、１２０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１０分間脱気した。ジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．００９３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ＴＦＡおよびＤＣＭ（１ｍＬ／５ｍＬ）の混合物に溶解した。反応物を室温で３時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を、アンバーリスト−２１に通して濾過すること、続いて水中０．１％ギ酸中０〜４０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をギ酸塩（３２ｍｇ、３０％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.87
(br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 7.87 (br s, 1H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
1.79分 MS m/z 325 [M+H]⁺

（実施例９１）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

イソブチルクロロホルメート（０．１７ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（調製５１、０．２８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１３７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の冷却混合物に添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、４’，５’−ジアミノ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル（調製７６、０．２８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に−７８℃で滴下添加し、この温度で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）とに分配し、有機層を収集し、真空で濃縮して褐色残留物を得、これをＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、４０℃に２日間、続いて５０℃に１日間加熱した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製してベージュ色の固体を得、これをＴＦＡ／ＤＣＭ（０．２ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、室温で５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、真空で濃縮した。残留物を、水中０．５％ギ酸中アセトニトリルの勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィー、続いてＳＣＸカートリッジに通す溶離を使用して精製して表題化合物を得、これは、若干の他のジアステレオマーを含有している。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.08 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.82
(m, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.82 (m,
2H), 8.40 (br s, 1H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
1.80分 MS m/z 325 [M+H]⁺

（実施例９２）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

０℃のアセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（調製５１、１．６９６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＭＭ（１．１２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（０．９４３ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で３５分間撹拌し、白色沈殿物（ＮＭＭ．ＨＣｌ塩）を形成した。この懸濁液を、コットンウールプラグに通して濾過しながら、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２、１．５２１ｇ、７．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、ブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で４日間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して橙色／褐色泡状物を得、これをジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、４Ｍ ＮａＯＨで希釈してｐＨ＝９とした。水性溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空で濃縮した。残留物を、９５：５：０．５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１ｇ、４６％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.20 (d, 3H), 3.40 (s,
3H), 3.90 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.60-7.75 (m, 6H).
LCMS (5分間ラン) Rt =
1.44分 MS m/z 307 [M+H]⁺

（実施例９３）
４−｛２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

表題化合物は、方法１により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−トレオニンを使用して調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
LCMS (5分間ラン) Rt =
1.48分 MS m/z 307 [M+H]⁺

（実施例９４）
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロパン−１−アミン

表題化合物は、方法１により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−トレオニンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。残留物を、ＳＣＸカートリッジに通すＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３での溶離、続いて９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.00 (m, 3H), 1.25 (s,
9H), 3.20 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.20-7.35 (br s,
2H), 11.90 (br s, 1H).
LCMS (5分間ラン)
Rt = 1.36分 MS m/z 260 [M-H]^-

（実施例９５）
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパンアミド

窒化マグネシウム（１３７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を、密封管中のベンジル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノエート（調製３６、８５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジに通して精製して、表題化合物（４ｍｇ、４０％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 2.04 (s, 3H), 2.20 (s, 3H),
3.20-3.40 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
LCMS (20分間ラン) Rt =
7.54分 MS m/z 247 [M+H]⁺

（実施例９６）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メトキシプロパン−１−アミン

方法３
アセトニトリル（０．４ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（２３．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチルモルホリン（０．０２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０１４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間撹拌した後、４−フルオロ−５−ネオペンチルベンゼン−１，２−ジアミン（調製７３、２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、酢酸（０．４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）に再溶解し、６５℃に５時間加熱した。冷却した後、溶液を真空で濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、保護されたベンゾイミダゾールを透明油として得た。油を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水層を塩化メチレン（２×）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％ＣＭＡ８０／塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.93 (s, 9H), 1.00
(d, 3H), 2.61 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 7.27 (m, 2H).
LCMS Rt = 1.16分 MS
m/z 294 [M+H]⁺

（実施例９７）
（１Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン

表題化合物は、方法３により、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンおよび（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−２−アミノ酪酸を使用して調製した。
LCMS (2分間ラン) Rt =
0.75分 MS m/z 232 [M+H]⁺

（実施例９８）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

表題化合物は、方法１により、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５７）および３’，４’−ジアミノ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル（調製７７）を使用して調製した。最終脱保護ステップの後、残留物を、水中０．１％ギ酸中アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、ギ酸塩を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.21 (d, 3H), 4.26 (br s, 2H), 7.40
(m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.44 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.69分 MS
m/z 311 [M+H]⁺

（実施例９９）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

表題化合物は、方法３により、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５７）および３’，４’−ジアミノ−２’−クロロビフェニル−４−カルボニトリル（調製７８）を使用して調製した。酢酸環化ステップは、室温で実施した。ＴＦＡ脱保護の後、残留物を、水中０．１％ギ酸中アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、ギ酸塩を得た。
LCMS Rt = 1.67分
MS m/z 327 [M+H]⁺

（実施例１００）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

表題化合物は、方法２により、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（調製１０２）およびｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（調製２１）を使用して調製した。残留物を、ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、１８時間フリーズドライして、ギ酸塩（３２０ｍｇ、８１％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.21 (d, 3H), 4.27 (m, 2H), 7.24
(d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H),
8.43 (s, 1H).
¹⁹F NMR
(400MHz, MeOD):δppm -58.16
LCMS Rt = 1.91分.

（実施例１０１）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−フルオロベンゾニトリル

ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５７、７７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５５１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０．３３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−５℃に冷却した。ＥＤＣＩ（６９０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−５℃で９０分間撹拌した。ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３’，４’−ジアミノ−２−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル（調製７９、７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温に３日間加温させた。反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に注ぎ入れ、３％ＮａＨＣＯ_３水溶液（４×１２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＡｃＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、４０℃で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）中に抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、アセトン：ヘプタン １：３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物を、１滴の水を加えたジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中３Ｎ ＮＨ_３で洗浄しながらＳＣＸカラムに通して溶離し、濾液を真空で濃縮した。残留物を水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、フリーズドライして、表題化合物（１２５ｍｇ、７５％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.19 (d, 3H), 3.99 (d, 1H), 4.06
(m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.61-7.79 (m, 5H).
LCMS Rt = 1.82分 MS
m/z 311 [M+H]⁺

（実施例１０２）
（１Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール

ジオキサン（５０ｍＬ）中の、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−Ｌ−バリン（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１５分間撹拌した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ、４．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物をこの温度で３０分間撹拌し続けた。次いで、反応物を５時間加熱還流した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物を０℃のジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびペンタンで洗浄した後、飽和ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、ペンタン中１０％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で細砕して、表題化合物（２５ｍｇ、２％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.08-1.1 (m, 6H),
1.21-1.39 (m, 9H), 2.17-2.27 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 7.18-7.21 (m,
1H), 7.41 (m, 2H), 11.9 (br s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例１０３）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド

ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（調製２９、３．０７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した後、真空で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、生成物を２−ＭｅＴＨＦ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中０〜４０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。得られた固体を５０℃のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、メタノールを添加した後、溶液を冷却させた。得られた白色沈殿物を収集し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回さらに細砕して、白色固体を所望の（２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオマーとして得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.03 (d, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.84
(m, 1H), 4.18 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.32分 MS
m/z 275 [M+H]⁺

（実施例１０４）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド

上記の実施例からのジアステレオマー混合物を、下記のキラルＨＰＬＣ条件によって分離して、表題化合物を取得することができる：
２つの別個のジアステレオマー混合物を得るためのキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＩＣ ７０／３０／０．１ ヘプタン／ＩＰＡ／ＤＥＡ：
ピーク1 (2.5分間の酸性ラン)
Rt = 0.67分 MS m/z 275 [M+H]+ (実施例103)
ピーク2 (2.5分間の酸性ラン)
Rt = 0.62分 MS m/z 275 [M+H]+ (実施例104)
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.20 (d, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.92
(m, 1H), 4.35 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 1H).

（実施例１０５）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（^１３ＣＤ_３−メチル）プロパンアミド

ｔｅｒｔ−ブチル−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（^１３ＣＤ_３−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（調製１、０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）と２回共沸させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄してｐＨ＝６とし、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨで細砕し、濾過して、白色固体を表題化合物（０．５１２ｇ、７３％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.30 (s, 9H), 3.20 (m,
1H), 4.25 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.45-7.60
(m, 2H).
MS m/z 277 [M-H]^-

（実施例１０６）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（調製２４、６０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２Ｌ）に溶解し、１３℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（５８．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を室温で５時間撹拌した後、冷却して３℃に戻した。水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）を添加し、反応物を室温に１８時間加温した。反応物を濃縮して低体積とし、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×３００ｍＬ）、水（２×４００ｍＬ）、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、４：１から１：１ シクロヘキサン／アセトンの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。純粋な中間体（５５．１０ｇ）をジオキサン（１Ｌ）に溶解し、３℃に冷却した。内部温度を１０℃未満に維持しながら、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１Ｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した後、真空で濃縮した。粗固体をエーテル（１Ｌ）中で音波処理し、濾過し、アセトニトリル（１Ｌ）中で再スラリー化し、１時間さらに音波処理した。固体を濾過し、アセトニティル（ａｃｅｔｏｎｉｔｉｌｅ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をビスＨＣｌ塩（４７ｇ、９０％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.18 (d, 3H), 1.38
(s, 9H), 5.00 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.80 (br s, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (m,
2H), 9.37 (br s, 3H).
LCMS (25分間ラン) Rt =
9.18分 MS m/z 291 [M+H]⁺

（実施例１０７）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート

表題化合物は、実施例１０６により、ｔｅｒｔ−ブチル−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（調製２５）を使用して調製した。粗残留物を、エーテル、続いてアセトニトリルで細砕し、分取ＨＰＬＣを使用してさらに精製し、フリーズドライによって単離した。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.40 (d, 3H), 1.42 (s, 9H), 5.12
(d, 1H), 5.37-5.43 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.81 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.52分 MS
m/z 291 [M+H]⁺

（実施例１０８）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド

１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（調製３０、１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンの撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、水中メチルアミンの溶液（４０％、０．０７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を−１８℃で２４時間滞留させた。反応混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を再投入し、０℃で３０分間撹拌し、−１８℃でさらに７２時間貯蔵した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、ＤＣＭ／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してジアステレオマーを分離して、表題ジアステレオマーを白色固体（５０ｍｇ、３０％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.18 (d, 3H), 1.40 (s,
9H), 1.48 (s, 9H), 2.90 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.60
(m, 1H), 7.29-7.80 (m, 3H).
１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中で３０分間音波処理し、有機溶媒をデカントし、微細沈殿物を高真空下で乾燥させて、塩酸塩としての表題化合物を白色固体（４３．４ｍｇ、定量的）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.26 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.78
(s, 3H), 3.34 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
LCMS Rt =1.56分 MS
m/z 289 [M+H]⁺

（実施例１０９）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド

表題化合物は、調製２８により、水酸化アンモニウムおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン酸（調製３２）を使用して調製した。残留物をＤＣＭ：シクロヘキサン ５：１中で音波処理して、ｂｏｃ保護されたアミド中間体を得た。残留物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、最初にＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中３Ｍ ＮＨ_３で溶離するＳＣＸカートリッジに通過させた。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（９０：１０：０．５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（５５ｍｇ、７１％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.09 (d, 3H), 2.92-2.95 (m, 1H),
4.25 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.89 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.90分 MS
m/z 338 [M+H]⁺

（実施例１１０）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−［４−クロロ−５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド

表題化合物は、調製３４および３０、続いて実施例１０８により、３’，４’−ジアミノ−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル（調製８０）および（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−４−オキソブタン酸（調製６６）を使用して調製した。
LCMS Rt = 1.94分
MS m/z 372 [M+H]⁺

（実施例１１１）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−［４−クロロ−５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド

表題化合物は、調製３４および３０、続いて実施例ＰＦ−１０８により、３’，４’−ジアミノ−２’−クロロビフェニル−４−カルボニトリル（調製７８）および（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−４−オキソブタン酸（調製６６）を使用して調製した。
LCMS Rt = 1.73分
MS m/z 354 [M+H]⁺

（実施例１１２）
（１Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパン−１−アミン

アルゴンを、テトラヒドロフラン（０．５Ｍ、２．５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）カルバメート（調製１８、１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８．２ｍｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ）およびネオペンチル亜鉛ブロミドの混合物に、５分間吹き込んで発泡させた。次いで、混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を真空で濃縮し、ジクロロメタン（９ｍＬ）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。２．５時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、メタノール中塩化水素の飽和溶液に再溶解し、１８時間撹拌した。完全に脱保護された生成物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ、続いて０〜５０％ＣＭＡ８０／塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.86 (m,12H),
1.70 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 3.91 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.25 (m,
1H), 7.40 (m, 1H), 12.0 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.83分
MS m/z 246 [M+H]⁺

（実施例１１３）
１−（５−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピルアミン

アルゴンを、テトラヒドロフラン（０．５Ｍ、５．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）カルバメート（調製１９、２１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５．０ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）およびシクロブチル亜鉛ブロミドの混合物に、５分間吹き込んで発泡させた。次いで、混合物を１８時間加熱還流した。冷却した後、反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶解するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、完全に保護された中間体を褐色油として得た。氷水浴中で冷却したこの油に、三臭化ホウ素（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温させ、５日間撹拌した。次いで、得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、１３％）を白色固体として提供した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.88 (t, 3H),
1.85 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.54 (m,
1H), 7.15 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.61 (m, 2H).
LCMS Rt = 0.84分
MS m/z 230 [M+H]⁺

（実施例１１４）
４−［２−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

アルゴンを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバメート（調製２０、１７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）の混合物に、５分間吹き込んで発泡させた。次いで、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で４５分間加熱した。冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、保護された中間体を透明油として得た。油をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、０〜１００％ＣＭＡ８０／塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５．２ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 3.41 (d, 2H),
3.82 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.99
(dd, 1H), 8.03 (t, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.9 (br s, 1H).
LCMS Rt = 0.97分
MS m/z 369 [M+H]⁺

（実施例１１５）
２−アミノ−２−［６−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパン−１−オール

氷／ブライン浴中で冷却した、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（調製５３、１８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）アセトニトリル（４．０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（０．０５０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで４−ネオペンチルベンゼン−１，２−ジアミン（調製８３、１３９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、４日間撹拌させた。溶媒を蒸発させ、得られた油を酢酸（３．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌し、次いで７０℃に５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去し、残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、０〜１００％ＣＭＡ８０／塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０．６ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固体として提供した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.94 (s, 9H), 1.64
(s, 3H), 2.65 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 5.76 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.35 (s, 1H),
7.51 (m, 1H), 8.62 (br s, 2H).
LCMS Rt = 0.85分
MS m/z 263 [M+H]⁺

（実施例１１６）
２−［６−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン

氷／ブライン浴中で冷却したアセトニトリル（２．０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ−２−アミノインダン−２−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（０．０５０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで４−ネオペンチルベンゼン−１，２−ジアミン（調製８３、８２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、４時間撹拌させた。溶媒を蒸発させ、得られた油を酢酸（３．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に溶解し、６５℃で１６時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去し、残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、０〜１００％ＣＭＡ８０／塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（６３．７ｍｇ、５２％）を白色固体として提供した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.91 (s, 9H),
2.62 (s, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 5.41 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.32 (m,
3H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.96 (br s, 2H).
LCMS Rt = 1.02分
MS m/z 320 [M+H]⁺

（実施例１１７）
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパンアミド

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート（調製１７、２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解し、２．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、メタノール（３×）と共沸させ、０〜１００％ＣＭＡ８０／塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 2.70 (dd, 1H),
2.89 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.79
(dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.99 (m, 2H).
LCMS Rt = 0.80分
MS m/z 325 [M+H]⁺

（実施例１１８）
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパンアミド

塩化メチレン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート（調製１６、１０７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物（ｒｅｓｏｉｄｕｅ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。塩を塩化メチレンに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望生成物（２５ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として提供した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.88 (s, 9H), 2.58
(s, 2H), 2.89 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.19 (m,
1H), 7.33 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.57 (br s, 2H).
LCMS Rt = 0.88分
MS m/z 275 [M+H]⁺

（実施例１１９）
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパンアミド

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート（調製１５、３５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、メタノールと共沸させた。残留物を、０〜１００％ＣＭＡ８０／塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１４ｍｇ、６５％）を薄黄色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 2.60 (m, 1H), 2.75
(m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.90 (m, 1H),
8.25 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.75分
MS m/z 340 [M+H]⁺

（実施例１２０）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−．メトキシプロピル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル

方法４
ステップ１
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（調製５１、２８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３’，４’−ジアミノ−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル（調製８０、３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、５０℃に１８時間加熱した。反応物を水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して褐色油を得、これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３０分間にわたって水中０．１％ギ酸中０〜１００％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、淡褐色泡状物を得た。

ステップ２
泡状物をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、４０℃に１８時間加熱した。反応物をＤＣＭと共沸させながら真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、褐色固体を得た。

ステップ３
固体をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。
溶媒を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および０．７Ｎ ＮＨ_３（１０ｍＬ）に溶解した。溶媒を真空で除去し、残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（９９：１：０．１から９６：４：０．１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、白色固体（４９ｍｇ、４５％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.16 (d, 3H), 3.35 (s, 3H)
3.68-3.74 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59 (d, 1H),
7.84 (dd, 1H).
LCMS (4.5分間ラン)
Rt = 1.90分 MS m/z 359 [M+H]⁺

（実施例１２１）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル

表題化合物は、方法４により、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５７）および３’，４’−ジアミノ−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル（調製８０）を使用して調製した。最終残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ_３）、９７：３から９３：７で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、１８時間フリーズドライした。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.17 (d, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H),
4.04-4.11 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.82-7.86 (m,
1H).
LCMS Rt = 1.83分 MS
m/z 345 [M+H]⁺

（実施例１２２）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−３−クロロベンゾニトリル

表題化合物は、方法４により、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５７）および２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用して調製した。最終残留物を、水中０．１％ギ酸中０〜３０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ギ酸塩を得た。
¹H NMR (400MHz,
D₂O):δppm 1.12 (d, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.44
(d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 8.27 (s,
1H).

（実施例１２３）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパン−１−アミン

表題化合物は、方法４により、４−（１−メチルエチル）−１，２−ベンゼンジアミンおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（調製５１）を使用して調製した。残留物を、ＳＣＸカートリッジに通す溶離によって精製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.96 (d, 3H), 1.19
(s, 6H), 2.93-2.98 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.0 (d,
1H), 7.25-7.41 (m, 2H), 11.95 (br s, 1H).
LCMS (GVK 5分間ラン) Rt
= 2.40分 MS m/z 248 [M+H]⁺

（実施例１２４）
（この実施例は意図的に省略する）

（実施例１２５）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−１−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン−２−オール

表題化合物は、方法４により、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製６０）および４−（１−メチルエチル）−１，２−ベンゼンジアミンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.80-1.00 (m, 6H),
1.30-1.40 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H),
4.00 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 2H), 12.10 (br s, 1H).
LCMS (7分間ラン) Rt =
3.24分 MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例１２６）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン−２−オール

表題化合物は、方法４により、名称（調製６１）および４−（１−メチルエチル）−１，２−ベンゼンジアミンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.85 (t, 3H), 1.25
(s, 6H), 1.30-1.45 (m, 2H), 2.0 (br m, 2H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.6 (s, 1H),
3.82 (d, 1H), 4.76 (s,1H), 7.0 (d, 1H), 7.40 (br s, 2H), 12.00 (br s, 1H).
LCMS (5分間ラン) Rt =
1.84分 MS m/z 248 [M+H]⁺

（実施例１２７）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパン−１−アミン

表題化合物は、方法４により、Ｎ−ｂｏｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタン酸および４−（１−メチルエチル）−１，２−ベンゼンジアミンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.0 (s, 3H), 1.2 (s,
6H), 2.2 (br m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.0
(d, 1H), 7.20-7.45 (m, 2H), 11.95 (br s, 1H).
MS m/z 248 [M+H]⁺

（実施例１２８）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロパン−１−アミン

表題化合物は、方法４により、Ｎ−ｂｏｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタン酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.02 (d, 3H), 1.35
(s, 9H), 2.15 (brs, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 7.2 (d,
1H), 7.25-7.55 (m, 2H), 11.95 (s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例１２９）
２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

表題化合物は、方法４により、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンカルボン酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。最終脱保護は、ＤＣＭ中エーテル性ＨＣｌを用いて達成した。溶媒の除去後、固体をエーテルで細砕して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.35 (s, 9H),
2.85-2.95 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.90-4.20 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 7.5
(d, 1H), 7.7 (d, 2H), 9.85 (d, 2H).
MS m/z 230 [M+H]⁺

（実施例１３０）
２−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

表題化合物は、方法４により、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンカルボン酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。最終脱保護は、ＤＣＭ中エーテル性ＨＣｌを用いて達成した。溶媒の除去後、固体をエーテルで細砕して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.35 (s, 9H),
2.80-2.95 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 1H), 3.90-4.18 (m, 2H), 5.8 (br s, 1H), 7.5
(d, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 9.9 (d, 2H).
MS m/z 230 [M+H]⁺

（実施例１３１）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

表題化合物は、方法４により、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。最終残留物を酢酸エチルで洗浄し、水で希釈し、飽和水酸化リチウム溶液（ｐＨ＝８）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.34 (s, 9H),
2.10-2.30 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 4.50-4.55 (m, 1H),
5.25-5.40 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 12.0 (br s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例１３２）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

表題化合物は、方法４により、Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。最終残留物を酢酸エチルで洗浄し、水で希釈し、飽和水酸化リチウム溶液（ｐＨ＝８）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.34 (s, 9H),
2.10-2.30 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H),
5.25-5.40 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 11.95 (br s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例１３３）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルブタン−２−オール

表題化合物は、方法４により、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製６０）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。最終残留物を酢酸エチルで洗浄し、水で希釈し、飽和水酸化リチウム溶液（ｐＨ＝８）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 0.86 (d, 6 H), 1.32
(s, 9H), 1.50-1.60 (m. 1H), 2.2 (br s, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.90 (d, 1H),
4.75 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.32-7.55 (m, 2H), 12.00 (br s, 1H).
MS m/z 276 [M+H]⁺

（実施例１３４）
（３Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール

表題化合物は、方法４ステップ１および２、続いて実施例１４０について記述されている方法を使用し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンおよびＮ−α−ｔ−ブチルオキシルカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ホモセリンを使用して調製した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。希ＬｉＯＨ水溶液を加えてｐＨ＝１０とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した（５６ｍｇ、７９％）。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.32 (s, 9H),
1.72-1.84 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 3H), 3.42-3.59 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.6
(brs, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.41 (s, 2H), 11.95 (br s, 1H).
MS m/z 248 [M+H]⁺

（実施例１３５）
（４Ｒ）−４−アミノ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブタン−１−オール

表題化合物は、方法４により、（４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゼパン−４−カルボン酸（調製４８）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。
残留物を水で希釈し、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これをｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで細砕した（６８ｍｇ、５２％）。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.32 (s, 9H),
1.62-1.74 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.9 (t, 1H), 7.2 (d,
1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 11.9 (br s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例１３６）
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール

表題化合物は、方法４ステップ１および２により、（３Ｒ）−３−アセトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（調製４７）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。残留物を０℃の６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、次いで６０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＳＣＸカートリッジに通して精製した（４７ｍｇ、６６％）。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.36 (s, 9H),
1.68-1.8 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 2H), 3.15 (q, 1H), 4.10 (d,
1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.70 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.3-7.45 (m, 2H), 11.90
(br s, 1H).
MS m/z 260 [M+H]⁺

（実施例１３７）
４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

表題化合物は、方法４により、（４Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５９Ａ）および３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２）を使用して調製した。反応混合物を真空で濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジによって精製した（１６ｍｇ、７２％）。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.05 (s, 3H), 4.00
(s, 2H), 5.00 (s, 1H), 7.45-8.00 (7H), 12.2 (s, 1H),
MS m/z 291 [M-H]^-

（実施例１３８）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

表題化合物は、方法４により、（４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５９Ｂ）および３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２）を使用して調製した。反応混合物を真空で濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジによって精製した（１６ｍｇ、７２％）。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.1 (d, 3H), 4.2 (d,
2H), 5.25 (brs, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.9 (brs, 5H).
MS m/z 293 [M+H]⁺

（実施例１３９）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブタン−２−オール

表題化合物は、方法４により、名称（調製６１）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用して調製した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、エーテルで細砕した。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 0.80 (t, 3H), 1.20
(s, 11H), 2.00 (br s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 7.20 (d,
1H), 7.40 (br m, 2H), 12.00 (br s, 1H).
MS m/z 260 [M-H]^-

（実施例１４０）
（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブタン−１−オール

湿式５％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブチル］カルバメート（調製３５、３９０ｍｇ、０．８６４）の溶液に添加し、Ｈ_２バルーン圧下、４８時間室温で撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中３０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をジオキサン（４ｍＬ）に懸濁し、０℃のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。反応物を室温に３時間加温しながら撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＳＣＸカートリッジに通して精製して、表題化合物（３８ｍｇ、４５％）を産出した。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.34 (s, 9H),
1.48-1.62 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 1H),
4.58 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40 (s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]⁺

（実施例１４１）
（３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（調製１３、１５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに凝縮した液体ＮＨ_３（２０ｍＬ）を−７８℃で添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。残留物をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジオキサン中２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。反応物を室温で４時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジに通して精製して、表題化合物（２５ｍｇ、３０％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.03 (s, 3H), 1.15
(s, 3H), 1.32 (s, 9H), 6.85 (br s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30-7.60 (m, 3H), 11.90
(br s, 1H).
MS m/z 289 [M+H]⁺

（実施例１４２）
４−［２−（１−アミノ−２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゾニトリル

表題化合物は、方法４により、第一のステップにおけるＴ３Ｐおよびトリエチルアミンを、２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−メチルブタン酸および３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２）とともに使用して調製した。反応物を濃縮乾固し、エーテルで細砕し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
Rt = 3.21分 MS
m/z 321 [M+H]⁺

（実施例１４３）
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（調製１２、３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（１０．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間振とうした。２８％水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を密封バイアル中、５０℃で１８時間激しく撹拌した。反応混合物を、０．５Ｎ塩酸およびブラインで連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去してＢＯＣ保護された生成物を得、これを精製することなく繰り越した。

保護された生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルロ酢（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ）酸（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を６時間振とうし、次いで、溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂で中和した。反応混合物をセライト上に蒸発させ、ジクロロメタン中０〜１００％ＣＭＡ８０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１３．８ｍｇ）を得た。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 1.33 (s, 9H),
2.15 (br s, 2H), 4.12-4.27 (m, 3H), 6.47 (br s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.32-7.55
(m, 2H), 12.05 (br s, 1H).
LCMS Rt = 0.82分 MS
m/z 277 [M+H]⁺

（実施例１４４）
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−アミノ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ブタンアミド

（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−エチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４６（７）、２２５５〜６２；１９９０、１００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミドを異性体の混合物として得た。

アミド中間体を、酢酸（２ｍＬ）中、６０℃で１８時間撹拌した。酢酸を真空で除去し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＢＯＣ保護されたベンゾイミダゾールを得た。

ベンゾイミダゾールを、２８％水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えたテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、４８時間周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂で処理して、過剰な酸を中和した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を、ジクロロメタン中０〜８０％ＣＭＡ８０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 0.81 (t, 3H),
1.31-1.45 (m, 11H), 2.94 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.47-7.59
(m, 2H), 7.74 (br s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 12.7 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.01分, MS
m/z 289 [M+H]⁺

（実施例１４５）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロパン−１−アミン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（１１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで４−シクロペンチルベンゼン−１，２−ジアミン（化合物８４、１１８ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。２日間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物に酢酸（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２日間撹拌させた。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた褐色油を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％塩化メチレン／ＣＭＡ８０勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０．４ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 1.06 (d, 3H),
1.65 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.65 (m,
1H), 3.96 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 11.80 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.08分 MS
m/z 275 [M+H]⁺

（実施例１４６）
４−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル

アルゴンを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブチル）カルバメート（調製１１、１０９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）の混合物に、５分間吹き込んで発泡させた。次いで、混合物を、マイクロ波中、１２０℃で４５分間加熱した。冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、保護された中間体を透明油として得た。油をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、０〜５０％塩化メチレン／ＣＭＡ８０勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、表題化合物（４０．３ｍｇ、４４％）を白色固体として提供した。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 0.92 (t, 3H),
1.31 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.77 (m,
1H), 7.98 (m, 3H).
MS m/z 309 [M+H]⁺

（実施例１４７）
４−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブチル）カルバメート（調製１１、１０１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ、０．４１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを反応混合物に５分間吹き込んで発泡させ、次いでそれを４５分間、マイクロ波照射下、１２０℃で加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、保護された中間体を油として得た。この油を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、０〜４０％塩化メチレン／ＣＭＡ８０勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、２０％）を白色固体として提供した。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 0.92 (m, 3H),
1.31 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m,
1H), 7.96 (m, 4H), 12.25 (br s, 1H).
LCMS Rt = 0.88分 MS
m/z 291 [M+H]⁺

（実施例１４８）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール

表題化合物は、方法４により、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アロ−トレオニン（調製５５）および４−（１−メチルエチル）−１，２−ベンゼンジアミンを使用して調製した。残留物を、下記の条件を使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した：
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×１０ｕｍ；ＮＨ_４ＯＨ中２８〜５８％アセトニトリル（ｐＨ＝１０）で溶離する；毎分３０ｍＬの流速にて。
LCMS (ABO1) Rt = 1.95分 MS m/z 234 [M+H]⁺

（実施例１４９）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド

１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（調製３１、１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ中ジメチルアミンの溶液（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を−１８℃で２４時間滞留させた。反応混合物に、ＴＨＦ中ジメチルアミンの溶液（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を投入し、−１８℃で７２時間貯蔵した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固して粗残留物を得、これは部分的にエピマー化していた。ジアステレオ異性体の混合物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋なジアステレオマーを得、これをジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。溶液をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、エーテル中で３０分間音波処理し、濾過し、乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩（２０ｍｇ、３２％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.20 (d, 3H), 1.42 (s,
9H), 3.00 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.81
(s, 1H).
LCMS Rt =1.66分 MS
m/z 303 [M+H]⁺

（実施例１５０）
４−（２−（２−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素の溶液（０．３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（調製１０、１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を無水ジエチルエーテルで細砕し、次いで真空下で乾燥させて、生成物を塩酸塩として得た。生成物を水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール、続いてジクロロメタン中０〜７０％クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム水溶液（８０／１８／２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１ｍｇ、１２％）として得た。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 1.44 (s, 3H), 3.55
(d, 1H), 3.69 (d, 1H), 5.00 (br s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.84-8.05
(m, 3H).
LCMS Rt = 0.98分
MS m/z 311 [M+H]⁺

（実施例１５１）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−アミノプロパン−２−イルカルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（カルバモイルオキシ）プロピル）カルバメート（調製７、２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素の溶液（０．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、脱保護された生成物を得た。生成物を無水ジエチルエーテルで細砕し、次いで真空下で１８時間乾燥させて、表題化合物を塩酸塩（１２ｍｇ、５４％）として得た。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 1.21 (d, 3H), 1.79
(m, 6H), 1.96 (m, 6H), 2.12 (m, 3H), 4.91 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 7.50 (d, 1H),
7.64 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.07 (br s, 3H).
LCMS Rt = 1.21分 MS m/z 369 [M+H]⁺

（実施例１５２）
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパンアミド

トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（６−（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート（調製８、８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、真空で濃縮し、次いで真空下で１８時間乾燥させた。残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、４８時間凍結乾燥して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、３２％、白色粉末）として得た。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 1.79 (m, 6H), 1.95
(m, 6H), 2.12 (m, 3H), 2.95 (dd, 2H), 4.88 (br s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (dd,
1H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.59 (br s, 2H).
LCMS Rt= 1.20分
MS m/z 339 [M+H]⁺

（実施例１５３）
４−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシエチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル

表題化合物は、方法１により、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−メチル−セリンおよび３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル（調製８２）を使用して調製した。
¹H NMR
(300 MHz, DMSO-d₆):δppm 3.25 (m, 3H),
3.50-3.70 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 5H).
LCMS Rt = 1.25分 MS
m/z 293 [M+H]⁺

（実施例１５４）
４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ブロモアセチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（調製５８、４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（６−アミノピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．２３４ｍｇ、１．２ｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流した。反応物を濾過し、真空で濃縮し、ヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、室温で５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物をギ酸塩として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (d, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H),
7.70 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.86-7.89 (br d, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (br s,
1H), 8.87 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.53分 MS
m/z 293 [M+H]⁺

（実施例１５５）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタノール

冷濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、０℃のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］カルバメート（調製４１、１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩（７ｍｇ、７３％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.4 (s, 9H), 3.30 (m, 1H),
4.00-4.16 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.8 (s, 1H)
MS m/z 234 [M+H]⁺

（実施例１５６）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−［６−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンアミド

ＴＨＦ／水（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［６−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパノエート（調製４２、１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＫＨＳＯ_４水溶液の添加によってクエンチしてｐＨ＝５〜６とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ジオキサン中０．５Ｍ ＮＨ_３（１．８６ｍＬ）を添加し、反応物を３時間撹拌し続けた後、真空で濃縮した。残留物（ｒｅｓｉｓｄｕｅ）を、水中０〜６０％ＭｅＣＮで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、２−ＭｅＴＨＦ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３ ７０：３０：０．７で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をギ酸塩として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (d, 3H), 3.13 (m, 1H), 4.57
(d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.02分 MS m/z
320 [M+H]⁺

（実施例１５７）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド

ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソプロピル）カルバメート（調製３７、３１１ｍｇ）をジクロロメタン（およそ４ｍＬ）に溶解し、過剰なトリフルオロ酢酸（およそ０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物を水相中に滞留させた。水相を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０に調整し、次いで塩化ナトリウムを溶液が飽和するまで添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１００％ＣＭＡ８０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２３３ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.89 (d, 3H),
1.33 (s, 9H), 1.90 (br s, 2H), 2.66 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 6.77 (br s, 1H),
7.35 (dd, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.36分 MS
m/z 275 [M+H]⁺

調製
調製１
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（^１３ＣＤ_３−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（^１３ＣＤ_３−メチル）プロパン酸（調製２、１．８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、水−氷／アセトン浴中で−９℃に冷却した。Ｎ_２下、反応混合物に、カルボニルジイミダゾール（０．９２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度は降下し続けて−１４℃に達した。−１５℃で４５分後、冷却浴を除去し、温度を３０分間かけて１５℃に上昇させた。撹拌を室温でもう１時間続け、次いで反応物を−１１℃に冷却した。水酸化アンモニウム（２．７ｍＬ ２３．７ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、続いて−１２℃で１時間撹拌した。クエン酸（０．５Ｍ、４０ｍＬ）を１分間で素早く添加した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、氷浴を除去し、撹拌を５分間続けた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラム（ｃｏｌｕｍ）クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体として得、これを次のステップに直接持ち込んだ（１．０ｇ、５６％）。

調製２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（^１３ＣＤ_３−メチル）プロパン酸
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（^１３ＣＤ_３−メチル）プロパノエート（調製３、３．１５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉで１８時間水素化し、続いてさらなる触媒（３００ｍｇ）を添加し、２４時間さらに水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して表題化合物を白色硬質泡状物として得、これを次のステップに直接持ち込んだ（１．８ｇ、８５％）。

調製３
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（^１３ＣＤ_３−メチル）プロパノエート
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（^１３ＣＤ_３−メチル）プロパノエート（調製４、４．５３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５８ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２でフラッシュし、−６１℃（内部温度）に冷却した。ＫＯｔＢｕ（２５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を２分間かけて滴下添加した。添加中に、内部温度は−５１℃に上昇した。黄色溶液を５５分間かけて−３０℃まで加温させた。温度を−４１℃から−２９℃の間に維持しながら、反応物を２時間撹拌した。混合物を氷酢酸（２．３ｍＬ）により−３１℃でクエンチし、反応物の温度はおよそ−２０℃に上昇した。冷却浴を除去し、水（５０ｍＬ）を、ｐＨ＝９になるまでＮａＯＨ（１Ｎ、１７ｍＬ）と一緒に一度に添加した。有機層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１および２：１で溶離するセライトパッドに通す濾過によって精製して表題化合物を得、これを硬質泡状物（３．１５ｇ、７０％）として次のステップに直接持ち込んだ。

調製４
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（^１３ＣＤ_３−メチル）プロパノエート
ベンジル（３Ｓ）−３−（１−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（調製５、２．２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−５５℃に冷却し、反応温度を−５０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１０．５ｍＬ）を２分間かけて滴下添加した。反応物を１時間撹拌し、最初の１５分間で反応物を−２５℃まで加温させ、次いで冷却して−５０℃に戻し、続いて次の２５分間で−２７℃まで加温し、冷却して−４０℃に戻した。最後に、反応物を−５６℃に冷却し、^１３ＣＤ_３Ｉ（１．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−４５℃から−５５℃の間で次の２．５時間撹拌した。反応物を、氷酢酸（１．４ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液（ｐＨ＝６）をｔ−ブチルメチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を琥珀色の油として取得し、さらに精製することなく使用した（２．２７ｇ、定量的）。

調製５
ベンジル（３Ｓ）−３−（１−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
ステップ１
１００ｍＬの反応器に、Ｎ−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン（調製１０６、７．２５４ｇ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を投入し、５分間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、次いで、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸（９．２１８ｇ）および酢酸エチル（１２．５ｍＬ）を添加した。トリエチルアミン（５．１６ｍＬ）を一度に、続いてプロピルホスホン酸無水物の溶液（酢酸エチル中５０重量％、２２．１ｍＬ）を７分間かけて添加した。３時間後、水（２４ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで静置させ、相を分離した。水（２４ｍＬ）を有機相に添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで静置させ、相を分離した。有機層を濃縮して低体積として、（Ｓ）−ベンジル−４−（２−ベンジルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチキソイカルボニルアミノ（ｂｕｔｙｘｏｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ））−４−オキソブタノエートの濃酢酸エチル溶液を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.18 (s, 9H),
1.38 (s, 9H), 2.74 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 5.10 (m,
2H), 5.38 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.27
- 7.39 (m, 10H), 9.36 (s, 1H).

ステップ２
アセトニトリル（１５０ｍＬ）を、前ステップにおいて調製した（Ｓ）−ベンジル４−（２−ベンジルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチキソイカルボニルアミノ）−４−オキソブタノエートの濃酢酸エチル溶液に添加した。溶液を、残りが初期量のおよそ２０％となるまで真空で濃縮した。アセトニトリル（５８ｍＬ）を添加し、溶液を３０℃に加熱した。水（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）を添加した。６８時間後、混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）で希釈した。有機相を、水中７．５ｗ／ｗ％ナトリウムビカーボレート（ｂｉｃａｒｂｏｒａｔｅ）（８０ｍＬ）で１回、次いで水（８０ｍＬ）で１回洗浄した。最終有機相を、残りが初期量のおよそ２５％となるまで真空で濃縮した。２−プロパノール（１６０ｍＬ）を添加し、溶液を、残りが初期量のおよそ２５％となるまで真空で濃縮した。追加の２−プロパノール（７７ｍＬ）、続いて水（４２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で撹拌させた。１６時間後、混合物を４５℃に加温し、次いで室温に冷却した。冷却すると、結晶化が開始した。追加で２３時間後、水（２８ｍＬ）を添加し、スラリーを追加で２３時間、室温で撹拌させた。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、１：１ｖ／ｖ ２−プロパノール：水（３７．５ｍＬ）で１回洗浄した。窒素ガスをケーキに２時間通過させることによって濾過ケーキを乾燥させて、９．５３０ｇの表題化合物を提供した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.26 (s, 9H),
1.32 (s, 9H), 2.99 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 5.40 - 5.45 (m, 2H),
5.54 (m, 1H), 7.14 - 7.27 (m, 12 H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (m, 1H).

調製６
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
ＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（調製４３、１８６ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応溶液を１０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の４−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（調製７４、１３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで真空下で１８時間乾燥させて、中間体生成物を褐色濃厚油として得た。

酢酸（４．７ｍＬ）中の上記の中間体の溶液を、６５℃で２時間加熱した。酢酸を真空で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン中０％から１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（９６ｍｇ）を得た。
LCMS Rt = 1.30分
MS m/z 426 [M+H]⁺

調製７
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（カルバモイルオキシ）プロピル）カルバメート
トリエチルアミン（１６ｕＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（調製６、３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（２２．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、中間体生成物を得た。

テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を上記の中間体に添加し、続いて水酸化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０％から１００％酢酸エチルおよびジクロロメタン中１％から５％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して２回精製して、表題化合物（２６ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS Rt =1.36分
MS m/z 469 [M+H]⁺

調製８
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（５−（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート
テトラヒドロフラン（３．４ｍｍｏｌ、６．８ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート（調製９、５２５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ １−アダマンチル亜鉛ブロミドの混合物を、マイクロ波照射下、１１０℃で２時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、１回目のランではジクロロメタン、続いてジクロロメタン中０％から１００％メタノール／酢酸エチル（５／９５）、２回目のランではジクロロメタン中０％から５０％酢酸エチル、および３回目のランではジクロロメタン／ヘキサン（１／１）からジクロロメタン／ヘキサン（１／１）中０．３５％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して３回精製して、表題化合物（８２ｍｇ）を得た。
LCMS Rt =1.54分
MS m/z 681 [M+H]⁺

調製９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート
氷水浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタン酸（４．２５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（１．４８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１．２８ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（１．６８ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に２時間かけて加温させ、室温で追加で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、真空下で１８時間乾燥させて、中間体生成物を得た。

酢酸（４８ｍＬ、８５０ｍｍｏｌ）を上記の中間体に添加し、６５℃で２時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して元の体積の半分とした。濃縮中に固体が凝結し、濾過によって収集して、２．４８ｇの表題化合物を淡桃色固体として得た。濾液をセライト上に濃縮し、ジクロロメタン中０％から１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、追加の化合物（０．９７ｇ、淡黄褐色固体）を得た。計３．４５ｇの生成物を取得した。
LCMS Rt =1.47分
MS m/z 625 [M+H]⁺

調製１０
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１６５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（調製５３、５２．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、３’，４’−ジアミノ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（４９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６ｕＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、５０％ブラインおよび飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、粗中間体生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

酢酸（１．６ｍＬ）を上記の中間体に添加し、得られた溶液を６５℃で２時間加熱した。酢酸を真空で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の最終生成物とし、これをジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製した。生成物を、ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、１０ｍｇの純粋な生成物を薄黄色固体として得た。
LCMS Rt= 1.10分
MS m/z 411 [M+H]⁺

調製１１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブチル）カルバメート
−２０℃に冷却したアセトニトリル（６８ｍＬ）および４−メチルモルホリン（２．４１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ−ＮＶＡ−ＯＨ（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（２．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１２０分間−２０℃で撹拌し、次いで４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（３．８７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸（２０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に溶解し、７０℃で６時間撹拌した。酢酸を真空で除去し、混合物を酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油をジクロロメタンに再溶解し、活性炭で処理し、セライトのプラグに通して濾過した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（５．９５ｇ、７８％）を白色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 0.92 (t, 3H),
1.41 (m, 11H), 1.90 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.65 (m,1H), 7.11 (m,
0.5H), 7.25 (m, 0.5H), 7.31 (m, 0.5H), 7.37 (m, 0.5H), 7.52 (m, 0.5H), 7.80 (m,
0.5H), 11.20 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.19分
MS m/z 366, 368 [⁷⁹Br, ⁸¹Br M+H]⁺

調製１２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（２２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド−ヘキサフルオロホスフェート（４４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を１，２−ジクロロエタンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加した。反応物を６５℃で１８時間撹拌して、脱水を完了させた。反応混合物を濾過し、精製のために４ｇのシリカゲルカラムに直接装填した。カラムをジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離して、７３ｍｇの生成物を白色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.33 (s, 9H), 1.40
(s, 9H), 3.72 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 7.03, (m, 1H), 7.21 (m, 1H),
7.34-7.52 (m, 2H), 11.95 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.03分 MS
m/z 334 [M+H]⁺

調製１３
ベンジル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
表題化合物は、方法１ステップ１および２により、（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（調製４４）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.20 (d, 6H), 1.30
(s, 9H), 5.08 (d, 2H), 5.27-5.31 (m, 1H), 7.15-7.34 (m, 7H), 7.36-7.40 (m, 1H),
7.42-7.51 (m, 1H), 12.02 (d, 1H).

調製１４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート
氷水浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．３６５ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．３１６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（４１４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に２時間かけて加温させ、次いで追加で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、乾燥させた。得られた残留物に酢酸（１２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、０〜１００％酢酸エチル／塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（１．３８ｇ、６１％）を薄黄褐色固体として提供した。
LCMS Rt = 1.54分
MS m/z 625, 627 [⁷⁹Br, ⁸¹Br, M+H]⁺

調製１５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート
１，２−ジメトキシエタン（０．９５ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート（調製１４、８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３回スパージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４５ｍｇ、４８％）を淡黄褐色固体として得た。
LCMS Rt = 1.30分
MS m/z 682 [M+H]⁺

調製１６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート
氷水浴中で冷却したアセトニトリル（２．０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１０１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０５９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０２７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間撹拌した後、４−ネオペンチルベンゼン−１，２−ジアミン（調製８３、３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させた。２．５時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０８ｍｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得、これを次のステップに直接持ち込んだ。

調製１７
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル）カルバメート
氷水浴中で冷却したアセトニトリル（２．０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１００．４ｍｇ、０．２１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０５９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０２７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。６０分間撹拌した後、３’，４’−ジアミノ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（調製８１、４２．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させた。１８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸に再溶解した。室温で６．５時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水、０．５Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（７５ｍｇ、６０％）を得た。
LCMS Rt = 1.44分
MS m/z 666 [M+H]⁺

調製１８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）カルバメート
−２０℃に冷却したアセトニトリル（５０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（１．７８ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ（２．９７９ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（１．９２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を追加で９０分間−２０℃で撹拌し、次いで４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（２．８６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸（５．０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。酢酸を真空で除去し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶させて、表題化合物（２．６５ｇ、５１％）を白色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.05 (t, 3H), 1.44
(s, 9H), 2.02 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 7.24 (m,
0.5H), 7.36 (m, 1H), 7.53 (m, 0.5H), 7.60 (m, 0.5H), 7.91 (m, 0.5H).
LCMS Rt = 1.03分
MS m/z 354, 356 [⁷⁹Br, ⁸¹Br, M+H]⁺

調製１９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）カルバメート（調製１８、０．９７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．４０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
LCMS Rt = 1.27分
MS m/z 398, 400 [⁷⁹Br, ⁸¹Br, M+H]⁺

調製２０
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバメート
−２０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（２．２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−２−アミノインダン−２−カルボン酸（３．３０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中クロロギ酸イソプロピルの溶液（１．０Ｍ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。混合物を追加で６０分間−２０℃で撹拌し、次いで４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（３．３０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に１８時間加温させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸（２０．０ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃で２時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去し、次いで、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．０５ｇ、６０％）を褐色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.44 (s, 9H), 3.60
(m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.41 (m, 1H), 7.21 (m, 6H), 7.31 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.24分
MS m/z 428, 430 [⁷⁹Br, ⁸¹Br, M+H]⁺

調製２１
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５７、１５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４．２ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．９ｍＬ、１４４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間０℃で撹拌させた。４−ブロモフェニル−１，２−ジアミン（１０．８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１５〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、得られた中間体をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、５０℃に１６時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、水で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで細砕して、表題化合物（１１．７ｇ、７４％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.90 (s, 7H), 1.30
(d, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.50-1.70 (m, 6H), 4.30 (br s, 1H), 4.50 (d, 1H), 7.30
(d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 12.60 (d, 1H).

調製２２
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロピル］カルバメート
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバモイル］−２−メトキシプロピル｝カルバメート（調製２３、６．５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間、続いて４０℃で１８時間撹拌した。反応物をジオキサンの添加によって希釈し、真空で濃縮した。残留物を、水中０．１％ギ酸中０〜４０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１．８ｇ、２９％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.27
(s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.88 (m, 1H).

調製２３
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバモイル］−２−メトキシプロピル｝カルバメート
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（調製５１、４ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（２．４３ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（２．５８ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、この溶液を、−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモフェニル−１，２−ジアミン（３．８５ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温に加温しながら１８時間撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中０．１％ギ酸中０〜６０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６．６０ｇ、９６％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 0.95-1.20 (m, 3H), 1.45 (s, 9H),
3.38 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.60-7.20 (m, 3H).

調製２４
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アロ−トレオニン（調製５４、６７．１２ｇ、３０６ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジアミノベンゼン（６０．３ｇ、３６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５６．３ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。ＮＭＭ（６７ｍＬ、６１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（６５．６ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて小分けにして添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）、続いて水（１Ｌ）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をペンタン／ＤＣＭ １０／１中で２回音波処理し、濾過して淡桃色固体を得、これをＡｃＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、４０℃で２４時間、続いて室温で２日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を収集し、ＮａＨＣＯ_３溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサン中０〜２０％アセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（８９ｇ、定量的）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.17 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.43
(s, 9H), 4.17 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.87分 MS
m/z 348 [M+H]⁺

調製２５
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート
表題化合物は、方法４ステップ１および２により、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トレオニン（調製５２）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジアミノベンゼンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.33 (d, 3H), 1.38 (s,
9H), 1.45 (s, 9H), 4.64-4.73 (m, 3H), 5.61 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43-7.64 (m,
2H).
LCMS Rt = 1.90分 MS
m/z 348 [M+H]⁺

調製２６
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートおよび
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＲａｃ−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メ チルセリン（調製５３、７００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼン（７８７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（２１３０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８９ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配した。有機層を収集し、真空で濃縮した。残留物を、最初に２／８から０／１ ヘパタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）／ＴＢＤＭＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてヘプタン：ｉＰｒＯＨ ８０：２０で溶離するキラルパック−ＩＣカラム、２２０ｎＭを使用するキラル分離を使用して精製して、２つの鏡像異性体：
ピーク１： １１．２４分、８９％ｅｅ
ピーク２： １６．９４分、９９％ｅｅ
を得た。ピーク１を次のステップに繰り越し、（Ｓ）と推測した。

調製２７
ベンジル［１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル］カルバメート
無水ＭｅＯＨ（１Ｌ）中のベンジル｛２−［（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバメート（調製２８、８０ｇ、０．２ｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（３４ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、４８時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭ（１Ｌ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して低体積として、黄色固体の沈殿を可能にした。固体を収集し、乾燥させて、表題化合物（１８ｇ、２３％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.61 (s, 6H), 4.93
(br s, 2H), 7.24-7.81 (br m, 8H), 12.32 (br s, 1H).

調製２８
ベンジル｛２−［（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバメート
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−メチルアラニン（調製５６、３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３５．５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（３０．７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間加熱還流した。反応物を冷却し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を褐色固体として得、これを次のステップに直接持ち込んだ（８０ｇ、６６％）。

調製２９
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート
ＴＨＦ／ＤＭＦ（２００ｍＬ／１００ｍＬ）中の、（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（調製３０、７．２５ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（５．９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ジオキサン中０．５Ｍアンモニア（１５０ｍＬ）を添加し、反応物を室温でさらに１８時間撹拌し続けた。反応物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。溶液を２−メチルＴＨＦで抽出し、真空で濃縮した。残留物を、水中０．１％ギ酸中５〜７０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物（３ｇ、４３％）として得た。
LCMS Rt = 2.20分
MS m/z 375 [M+H]⁺

調製３０
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
ＴＨＦおよび水（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパノエート（調製３３、７．２５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．６７ｇ、２７．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残りの水性溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。水中ＫＨＳＯ_４の溶液を添加すると、白色沈殿物（ｐｒｅｃｉｐｔａｔｅ）をもたらした。固体を濾過し、乾燥させて表題化合物を得、これを次のステップに直接持ち込んだ。

調製３１
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−４−オキソブタン酸（調製６６、４．１０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に、Ｎ−メチルモルホリン（２．０ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（１．６７ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた白色懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．４０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウムを添加した（炭素上２０％重量％、０．４３ｇ）。反応混合物を、水素雰囲気（２気圧）下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をアルボセルの小型パッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、水／ＭｅＣＮの勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３．５４ｇ、７８％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.13 (d, 3H), 1.26 (s,
9H), 1.37 (s, 9H), 3.41 (m, 1H), 5.40 (br. s, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.08 (m, 1H),
7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.62 (s, 1H)
LCMS (システム1, 酸性, 4.5分): Rt =2.09分
MS m/z 376 [M+H]⁺

調製３２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
表題化合物は、調製３０について記述されている方法により、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパノエート（調製３４）、（１６３ｍｇ、８４％）を使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.25 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.30
(m, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 3H), 7.78 -7.82 (m,
1H), 7.86 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.39分 MS
m/z 439 [M+H]⁺

調製３３
メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン酸（調製６２、８．４５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＮＭＭ（５．３ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイソブチルクロロホルメート（４．４４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下添加した。得られた溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼン（５．９５ｇ、３６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に３時間加温させた。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、室温で４日間撹拌した。反応物をジオキサンと共沸させながら蒸発乾固した。残留物を、水中０．１％ギ酸中５〜４０％ＭｅＣＮで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。アセトニトリルを蒸発させ、残りの水性溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ／ＴＢＭＥ ９／１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色固体（７．２５ｇ、５８％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.10-1.55 (m, 21H),
3.25および3.52 (m, 1H, 比率1:2のジアステレオマー), 3.65および3.72 (s, 3H, 比率1:2のジアステレオマー), 5.18および5.21 (m, 1H, 比率1:2のジアステレオマー), 5.60および6.25 (m, 1H, 比率1:2のジアステレオマー), 7.28-7.80 (m, 3H).
LCMS Rt = 2.59分 MS
m/z 390 [M+H]⁺

調製３４
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパノエート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−４−オキソブタン酸（調製６６、７１３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（８７１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温しながら２時間撹拌した。３’，４’−ジアミノ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（調製８１、４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、４０℃に２日間加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭと共沸させて、泡状物を得た。残留物を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ９４：６で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.25 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.39
(m, 1H), 5.08 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 3H), 7.59-7.84 (m, 3H).

調製３５
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブチル］カルバメート
表題化合物は、方法４ステップ１および２により、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジアミノベンゼンを使用して調製した。粗生成物を、石油エーテル中３０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（４３０ｍｇ、５２％）。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.32 (s, 9H), 1.40
(s, 9H), 1.43-1.65 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 1H),
1.95-2.05 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 4.42 (s,
2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 7H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 11.98
(d, 1H).
MS m/z 452 [M+H]⁺

調製３６
ベンジル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノエート
表題化合物は、方法４ステップ１および２により、４−（１−メチルエチル）−１，２−ベンゼンジアミンおよびＮ−ｂｏｃ−Ｌ−ａｓｐ−４−ベンジルエステルを使用して調製し、次の反応において直接使用した。

調製３７
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソプロピル）カルバメート
（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−４−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（調製３８）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、過剰な２８％水酸化アンモニウム水溶液（およそ３ｍＬ）を添加した。反応物を、密封バイアル中、５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、３１１ｍｇの表題化合物を得た。
LCMS Rt = 0.98分
MS m/z 375 [M+H]⁺

調製３８
（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−４−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−２−オン（調製３９）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（８９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、続いて過剰な二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５６０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２１ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間周囲温度で撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 1.04分
MS m/z 358 [M+H]⁺

調製３９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−２−オン
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルアゼチジン−２−オン（調製４０）をＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。中間体を、ジクロロメタン中０〜１００％ＣＭＡ８０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 0.37分
MS m/z 258 [M+H]⁺

調製４０
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルアゼチジン−２−オン
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブロモアセチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルアゼチジン−２−オン（調製７２、１１４４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−アミン（５３７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合し、反応混合物を、１８時間室温で、次いで追加で１８時間６５℃で撹拌して、脱水を完了させた。反応溶媒を真空で除去し、残留物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得、これを次のステップに直ちに持ち込んだ。
LCMS Rt = 0.99分
MS m/z 372 [M+H]⁺

調製４１
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］カルバメート
トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−ブロモ−２−オキソプロピル｝カルバメート（３．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１４時間撹拌し、次いで５時間還流させた。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物を０℃の冷濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、続いて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによってさらに精製して、表題化合物（２１ｍｇ、２５％）を得た。
MS m/z 234 [M+H]⁺

調製４２
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［６−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパノエート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−５−ブロモ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−４−オキソペンタノエート（調製６５、４００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−アミノピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを添加し、反応物を、室温で３日間、続いて４０℃で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中０〜６０％ＭｅＣＮで溶離する逆相カラムクロマトグラフィー、続いてヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.23 (d, 3H), 1.45 (s,
9H), 3.44 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.18 (m, 2H), 6.00 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.42
(m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 8.18 (s, 1H).

調製４３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のＬ−アロ−トレオニン（２５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５２９ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温に加温させ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残留水相を６Ｎ塩酸溶液（ｐＨ３〜４）で酸性化し、エーテル（３×）で抽出し、有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで真空下で２４時間乾燥させて、表題化合物（３０４ｍｇ）を白色固体として得た。
LCMS Rt= 0.36分
MS m/z 220 [M+H]⁺ MS m/z 218 [M-H]-

調製４４
（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の４−ベンジル１−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−Ｌ−アスパルテート（調製４５、２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．４１ｍｍｏｌ）、続いてＬｉＢｒ（４．７５ｇ、５４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得、これを次のステップにおいて直接使用した（１．５ｇ）。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.2 (s, 6H), 1.36 (s,
9H), 4.6 (d, 1H), 5.00-5.15 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 12.82 (br
s, 1H).

調製４５
４−ベンジル１−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−Ｌ−アスパルテート
ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１１１ｍＬ、１１１．１２ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ベンジル１−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパルテート（調製４６、７．５ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）に添加し、窒素下で２時間撹拌した。溶液をＭｅＩ（５．５ｍＬ、８８．９２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を、−７８℃でさらに１時間、続いて室温で１８時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（２．５ｇ、３１％）を得た。
LCMS (7分間ラン) Rt =
4.59分 MS m/z 266 [M-Boc+H]⁺

調製４６
４−ベンジル１−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパルテート
無水Ｋ_２ＣＯ_３（１０．２ｇ、７４．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．６ｍＬ、７４．２２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ−ＯＢｚｌエステル（８ｇ、２４．７４１．８ｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンで細砕し、濾液を濃縮して表題化合物を得、これを次のステップに直接持ち込んだ（７．５ｇ、８９％）。

調製４７
（３Ｒ）−３−アセトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン
ピリジン（５ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）をＮ−ｂｏｃ−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を４時間室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、７８％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.34 (d, 9H),
1.83-1.98 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 1H), 3.25-3.44 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.34-5.42
(m, 1H), 12.7 (br s, 1H).

調製４８
（４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゼパン−４−カルボン酸
湿式５％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を、ＴＨＦ中５０％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゼパン−３，４−ジカルボキシレート（調製４９、２．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｈ_２バルーン下、室温で４時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、８５％）を得た。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.40 (s, 12H), 1.42
(s, 3H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 3.70-3.90 (m,
3H), 12.1 (br s, 1H).

調製４９
４−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゼパン−３，４−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｄ−ノルバリネート（調製５０、３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１２．０７ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（触媒量）を添加し、反応物を５時間６０℃で撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、７４％）を得た。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 1.40 (s, 12H), 1.43
(s, 3H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.70-3.90 (m,
3H), 5.1 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H).

調製５０
ベンジルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｄ−ノルバリネート
トリエチルアミン（１２．４ｍＬ、８９．０２ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルムメート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｍａｔｅ）（１１．５７ｍＬ、８９．０２ｍＬ）を、−１０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）ＯＨ（１０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を１時間−１０℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（４．３９ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に−１０℃で滴下添加し、次いで、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中３０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．１ｇ、３３％）を得た。
¹H NMR
(300MHz, CDCl₃):δppm 1.42 (s, 9H), 1.70-1.95
(m, 2H), 2.40- 2.50 (m, 2H), 3.53-3.70 (m, 3H), 4.8 (br s, 1H), 5.1 (s, 2H),
7.30-7.40 (m, 5H).
MS m/z 224 [M-Boc+H]⁺

調製５１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）中のＯ−メチル−Ｌ−トレオニン（１０ｇ、７５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１８．９３ｇ、２２５．３２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２４．５９ｇ、１１２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温に加温しながら１８時間撹拌させた。反応物をＫＨＳＯ_４水溶液の添加によってクエンチしてｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をヘプタンで細砕して、表題化合物を白色固体（１６．５０ｇ、９４％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.22 (d, 3H), 1.45 (s,
9H), 3.28 (s, 3H), 3.98 (br d, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 10.40-10.60 (br
s, 1H).

調製５２
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トレオニン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＬ−トレオニン（４００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（４３４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ_２Ｏ（１．０７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＳＯ_４水溶液で酸性化し、２−ＭｅＴＨＦで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物を白色固体（７３０ｍｇ、９９％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.24 (d, 3H), 1.44 (s,
9H), 4.26 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.69 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.68分 MS
m/z 218 [M+H]⁺

調製５３
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のαメチル−ＤＬ−セリン（１．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．６４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に１８時間加温させた。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いで、残留水相を６Ｎ塩酸溶液（ｐＨ３〜４）で酸性化し、エーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで真空で乾燥させて粗生成物を得、これをジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（４５０ｍｇ）を白色固体として得た。
LCMS Rt= 0.37分
MS m/z 220 [M+H]⁺ MS m/z 218 [M-H]^-

調製５４
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アロ−トレオニン
０℃のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＬ−アロ−トレオニン（４０ｇ、３３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水中ＮａＨＣＯ_３の溶液（５００ｍＬ中４３．４４ｇ、５１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で１０分間撹拌した。Ｂｏｃ_２Ｏ（１０７ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなるＢｏｃ_２Ｏ（１０ｇ）を添加し、反応を５時間続けた。溶媒を真空で除去し、残留物を、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液を使用して酸性化してｐＨ＝４／５とした後、ＥｔＯＡｃ（８×３００ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をペンタン（２×３０ｍＬ）で細砕して、表題化合物（７２ｇ、９８％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.20 (m, 3H), 1.45 (s,
9H), 4.20 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.45 (m, 1H).

調製５５
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アロ−トレオニン
表題化合物は、調製５１により、Ｄ−アロ−トレオニンをＮａＯＨおよびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨとともに使用して調製し、次のステップにおいて直接使用した。

調製５６
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−メチルアラニン
水（１Ｌ）中の２−メチルアラニン（５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１５６ｇ、１．４７ｍｏｌ）の溶液に、０℃のジオキサン（５００ｍＬ）中のＣｂｚＣｌ（９１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔ_２Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出し、水層を収集し、ｃＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体を表題化合物として得、これを次のステップにおいて直接使用した（１１１ｇ、９７％）。

調製５７
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸
Ｂｏｃ−Ｌ−トレオニン（６００ｇ、２．７４ｍｏｌ）を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３．６Ｌ）およびＴＨＦ（１．２Ｌ）に、続いて２，２−ジメトキシプロパン（１７１０ｇ、１６．４２ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１７１．９ｇ、６８４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２０時間加熱還流した。反応物を冷却し、水（３Ｌ）で希釈し、撹拌して溶液を実現した。有機層を収集し、水（１．８Ｌ）で洗浄し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．２Ｌ）で希釈した。水中ＮａＯＨの溶液（１２０ｍＬ中１０９ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を濃縮して低体積として、沈殿を達成した。得られた固体を濾過し、表題化合物のナトリウム塩として収集した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.20 (d, 3H), 1.29
(s, 9H), 1.42 (s, 6H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H).

調製５８
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ブロモアセチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
表題化合物は、調製６５により調製した。残留物を、ヘプタン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、白色固体（１．２３ｇ、４５％）を得た。
LCMS Rt = 2.72分 MS
m/z 238 [M-Boc]^-

調製５９Ａおよび調製５９Ｂ
（４Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５９Ａ）および（４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（調製５９Ｂ）
表題化合物は、調製６０により、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アロトレオニンおよびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アロ−トレオニンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.25 (d, 3H).
1.30-1.60 (15 H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 12.70 (s, 1H).

調製６０
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸
２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および触媒量のカンファースルホン酸（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｌ−ロイシン−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４９（９）、９５００〜９５０３、（２０１０）、２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷却溶液に窒素雰囲気下で添加し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物（０．２５ｇ、８６％）を得、これを精製することなく次の反応において使用した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.9 (d, 6H), 1.30-1.42
(m, 9H), 1.50 (d, 6H), 1.75-1.85 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.90 (d, 1H),
12.90 (br s, 1H).

調製６１
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エチル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸
表題化合物は、調製５７により、ＤＣＭ中ＰＴＳＡを室温で使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.90 (t, 3H),
1.30-1.70 (m, 17H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 12.90 (s, 1H).

調製６２
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン酸
（２Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン酸（調製６３、２３ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）をＮＭＭ：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｂｏｃ_２Ｏ（２１．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ヘプタンで細砕した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン中１０％ＫＨＳＯ_４で洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃ（７×１００ｍＬ）で逆洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を２：１のジアステレオマー比で得た（１２ｇ、５７％）。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.20-1.30 (m, 3H), 1.43
(m, 9H), 3.03および3.27 (m, 1H, 比率1:2のジアステレオマー), 3.71 (m, 3H), 4.53および4.67 (1H, m, 比率2:1のジアステレオマー), 5.30および5.50 (m, 1H, 比率2:1のジアステレオマー).
LCMS Rt = 2.29分 MS
m/z 262 [M+H]⁺

調製６３
（２Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−４−オキソブタン酸
水（２５０ｍＬ）中のジメチル３−メチル−Ｌ−アスパルテート（調製６４、２３ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＯ_３．Ｃｕ（ＯＨ）_２（２１．９ｇ、９９．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に４時間加熱した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を０℃に冷却した。温度が５℃を上回って上昇しないことを確実にしながら、硫化アンモニウム（水中２０％、６７．５ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物をアルボセルに通して濾過して、銅残留物を除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再溶解し、アルボセルに通して濾過し、濾液の濃縮乾固により表題化合物を油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
¹H NMR
(400MHz, D₂O):δppm 1.10-1.20 (m, 3H), 3.13
(m, 1H), 3.60-3.65 (m, 3H), 3.93 (m, 1H). ジアステレオ異性体は2:1の比であることが明らかである。

調製６４
ジメチル３−メチル−Ｌ−アスパルテート
ギ酸（１００ｍＬ）中のジメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−アスパルテート（調製６７、２２．７ｇ、０．０８３ｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２時間撹拌した。反応物を、水（３×３００ｍＬ）と共沸させながら真空で濃縮して、ギ酸塩としての表題化合物を無色油として得、これを次の反応において直接使用した。

調製６５
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−５−ブロモ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−４−オキソペンタノエート
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−４−オキソブタン酸（調製６６、１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０．３６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（０．４２ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃から−６０℃に加温しながら１時間撹拌した。結果として生じた白色沈殿物を濾過除去し、濾液を０℃に冷却した。溶液に、エーテル中ジアゾメタンの予め調製した溶液（１．９７ｇジアザルド、９０ｍＬエーテル）を添加し、反応物を０℃で１２時間撹拌した。水中ＨＢｒの４８％溶液を添加し、反応物を３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を収集し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.28 (d, 3H), 1.45 (s,
9H), 3.40 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.57 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.63 (d, 1H),
7.20-7.40 (m, 5H).
LCMS Rt = 3.51分 MS
m/z 436 [M+Na]⁺

調製６６
（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−４−オキソブタン酸
ＴＨＦ／水（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−ベンジル１−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−アスパルテート（調製６８、０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温にゆっくり加温しながら１８時間撹拌した。反応物をヘプタンで抽出し、水性物を１０％ＫＨＳＯ_４水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中０．１％ギ酸中０〜６０％ＭｅＣＮで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１８２ｍｇ、３８％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.28 (d, 3H), 1.43 (s,
9H), 3.31 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H).

調製６７
ジメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−アスパルテート
−３０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中のヘキサメチルジシラザン（８８ｍＬ、０．４２１ｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１６９ｍＬ、０．４２３ｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で１５分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパルテート（調製７０、５０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液を１５分間かけてゆっくり添加し、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。ＭｅＩ（１４．３ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、反応物を−７８℃で１８時間撹拌し続けた。反応物をＫＨＳＯ_４の水溶液（６００ｍＬ中８０ｇ、ｐＨ＝３）に注ぎ入れることによってクエンチした。次いで、ＴＨＦを真空で除去し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を比率７：３のジアステレオマーの混合物として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.25 (d, 3H), 1.45 (s, 9H),
3.29 (m, 1H), 3.66 (m, 2x3H), 4.52 (dd, 1H), 5.42 (br d, 1H).

調製６８
４−ベンジル１−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−アスパルテート
表題化合物は、調製６７により、４−ベンジル１−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパルテート（調製６９）を使用して調製した。粗残留物を、水中０．１％ギ酸中０〜６０％ＭｅＣＮで溶離する逆相カラムクロマトグラフィー、続いてヘプタン：アセトン ９５：５で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、（２Ｒ），（３Ｓ）と推測される１つの主ジアステレオマーを得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.25 (d, 3H), 1.43 (s,
9H), 3.28 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 5.40 (m, 1H),
7.30-7.40 (m, 5H).

調製６９
４−ベンジル１−メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパルテート
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−Ｂｎ−Ｌ−Ａｓｐ（２５ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ_３（１５．５ｇ、１５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（９．６ｍＬ、１５４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＴＢＭＥ ４／１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（２６ｇ、９６％）として得た。
¹H NMR (400MHz,
CDCl₃):δppm 1.43 (s, 9H), 2.8-3.1 (m, 2H),
3.70 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H).

調製７０
ジメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパルテート
−７８℃のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のジメチルＬ−アスパルテート塩酸塩（調製７１、１６０ｇ、０．７５ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２００ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）、続いてＢｏｃ_２Ｏ（１８０ｇ、０．８３ｍｏｌ）を添加し、反応物を室（ｒｏｍ）温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＴＨＦで細砕した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ：ＴＢＭＥ １００：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１５３．７ｇ、７８％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.40 (s, 9H), 2.70-3.10
(m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 5.46 (m, 1H).

調製７１
ジメチルＬ−アスパルテート塩酸塩
−７８℃のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に、塩化アセチル（１６０ｍＬ）、続いてＬ−アスパラギン酸（１００ｇ、０．７５ｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に加温しながら３日間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩としての白色固体（１６０ｇ、定量的）として産出した。
¹H NMR
(400MHz, D₂O):δppm 3.04 (m, 2H), 3.64 (s,
3H), 3.73 (s, 3H), 4.39 (m, 1H).

調製７２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブロモアセチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルアゼチジン−２−オン
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチル−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（２．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−２５℃に冷却した。トリエチルアミン（９３３ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてクロロギ酸エチル（９８１ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間−２５℃で撹拌した。新たに調製したジクロロメタン中ジアゾメタン溶液（０．４Ｍ、４１．０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応物を３時間撹拌し、その間に周囲温度に加温した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で半分の体積に低減させた。得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去した。

残留物を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら４８％臭化水素酸水溶液（６６５ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、反応物を氷上に注ぎ、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、完全に中和されるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５１９ｍｇ、２０％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 0.051 (s, 3H), 0.32 (s,
3H), 0.97 (s, 9H), 1.48 (d, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.16 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.05分 MS
m/z 322 [⁷⁹Br M+H]⁺

調製７３
４−フルオロ−５−ネオペンチルベンゼン−１，２−ジアミン
テトラヒドロフラン（０．５Ｍ、３．０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中の、４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（８２．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．２ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）およびネオペンチル亜鉛ブロミドの混合物を、アルゴンを使用して５分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射下、５分間１４０℃で加熱した。溶液を真空で濃縮し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、２８％）を橙色油として得た。
LCMS Rt = 0.94分
MS m/z 197 [M+H]⁺

調製７４
４−（アダマンタン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）中の４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４７０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９２．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ １−アダマンチルジンク（ａｄａｍａｎｔｙｌｚｉｎｋ）ブロミドの混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を所望生成物およびデスブロモ副産物の混合物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
LCMS Rt= 0.97分
MS m/z 243 [M+H]⁺

調製７５
４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＥｔＯＨ：水（２４０ｍＬ：６０ｍＬ）中の４−（１，１−ジメチルプロピル）−２−ニトロアニリン（調製９４、１１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（１４．８ｇ、０．２５４ｍｏｌ）および塩化カルシウム（１１．７ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間加熱還流した後、冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６．２ｇ、６５％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.60 (t, 3H), 1.15
(s, 6H), 1.47 (q, 2H), 4.29 (d, 4H), 6.32 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.49 (d, 1H).

調製７６
４’，５’−ジアミノ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル
メタノール（１０ｍＬ）中の４’−アミノ−２’−フルオロ−５’−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル（調製９０、０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（０．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アンモニウム（０．４１ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を、メタノール（４０ｍＬ）で洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して固体を得、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を褐色固体（０．４５ｇ、９９％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 6.52 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.62
(d, 2H), 7.68 (d, 2H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
2.18分 MS m/z 228 [M+H]⁺

調製７７
３’，４’−ジアミノ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル
表題化合物は、調製７６により、４’−アミノ−２’−フルオロ−５’−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル（調製９１）を使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 3.42 (br s, 2H), 3.66
(br s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.67 (dd, 2H).

調製７８
３’，４’−ジアミノ−２’−クロロビフェニル−４−カルボニトリル
表題化合物は、調製７６および９０により、４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリンを使用して調製した。次のステップに直接持ち込んだ。

調製７９
３’，４’−ジアミノ−２−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル
ＡｃＯＨ／ＴＨＦ（７０ｍＬ／７０ｍＬ）中の４’−アミノ−２−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル（調製９２、３ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜鉛末（６．９ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。固体をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で細砕し、濾過して、表題化合物を褐色固体（１．５ｇ、５７％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 6.78 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.99
(d, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H).

調製８０
３’，４’−ジアミノ−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル
ＡｃＯＨ（３３ｍＬ）、ＴＨＦ（３３ｍＬ）および水（９．５ｍＬ）中の亜鉛末（９．３４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、４’−アミノ−２’−クロロ−３−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル（調製９３、２．６ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に１時間加温させた後、アルボセルに通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（２．４１ｇ、定量的）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 3.35-4.13 (m, 4H), 6.65
(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H).

調製８１
３’，４’−ジアミノ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
エタノール（７５ｍＬ）中の４’−アミノ−３−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（調製８５、０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の温溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）および鉄（２．４１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却させ、濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、次いで、混合物を真空で濃縮して、残留物とした。残留物をメタノールで処理し、得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（０．３４ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 4.65 (s, 2H), 5.00
(s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (m, 1H),
7.85 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.77分
MS m/z 228 [M+H]⁺

調製８２
３’，４’−ジアミノビフェニル−４−カルボニトリル
ＥｔＯＨ／水（４：１ ２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ−ビフェニル−４−カルボニトリル（調製８９、１．８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム（１．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および鉄粉（２．１１ｇ、３７．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に５時間加熱した後、冷却し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水を濾液に添加し、有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を緑色固体（１．２ｇ、７６％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 4.61 (s, 2H), 4.85
(s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
LCMS Rt = 2.75分 MS
m/z 210 [M+H]⁺

調製８３
４−ネオペンチルベンゼン−１，２−ジアミン
メタノール（５０ｍＬ）中の４−ネオペンチル−２−ニトロアニリン（調製８８、５．２３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（８００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、４０ｐｓｉで３．５時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１０％メタノール／塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２．９５ｇ、６６％）を紫色固体として提供した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 0.87 (s, 9H), 2.33 (s,
2H), 3.29 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 6.46 (m, 2H), 6.60 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.82分
MS m/z 179 [M+H]⁺

調製８４
４−シクロペンチルベンゼン−１，２−ジアミン
水酸化ナトリウム水溶液（６．０Ｍ、１００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−シクロペンチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド（調製８６、１９．４８ｇ、７８．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で４日間加熱した。反応物を冷却させ、塩化メチレン（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をメタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、パラジウム（２ｇ、２０ｍｍｏｌ、炭素上１０％、デグサタイプ）で処理した。反応混合物を４０ｐｓｉで５時間水素化した後、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６．８５ｇ、５０％）を紫色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.51 (m, 2H), 1.61 (m,
2H), 1.75 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.33 (br s, 4H), 6.58 (m, 3H).
LCMS Rt = 0.71分 MS
m/z 177 [M+H]⁺

調製８５
４’−アミノ−３−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（５．０２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（３．６２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間スパージした。これに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．４２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で６時間加熱した。混合物を冷却させ、真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３．６４ｇ、６５％）を黄色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 6.30 (br s, 2H), 6.95
(d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.42 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.17分
MS m/z 256 [M-H]-

調製８６
Ｎ−（４−シクロペンチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド
氷／ブライン浴中で冷却した無水酢酸（１４８ｍＬ、１５７０ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−シクロペンチルフェニル）アセトアミド（調製９７、１８．５ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（４０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の硝酸（５．７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。４時間撹拌した後、反応混合物を水に添加し、塩化メチレン（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、生成物（１９．４８ｇ、８６％）を褐色油として提供し、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS Rt = 1.29分
MS m/z 249 [M+H]⁺

調製８７
Ｎ−（４−ネオペンチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド
氷浴中で冷却した無水酢酸（２０ｍＬ）中のＮ−（４−ネオペンチルフェニル）アセトアミド（調製９８、２．５４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（５ｍＬ）中の硝酸（０．７８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に１８時間加温させた。黄色溶液を水に添加し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３．０ｇ、９７％）を黄色油として提供した。
LCMS Rt = 1.23分
MS m/z 251 [M+H]⁺

調製８８
４−ネオペンチル−２−ニトロアニリン
水酸化ナトリウム水溶液（６．０Ｍ、２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−ネオペンチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド（調製８７、３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で３６時間加熱した。冷却した後、少量の水を添加し、混合物をジクロロメタン（５×）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２．１５ｇ、９０％）を黄色固体として提供した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 0.89 (s, 9H), 2.41 (s,
2H), 5.96 (br s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.87 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.31分
MS m/z 209 [M+H]⁺

調製８９
４−アミノ−３−ニトロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
トルエン／ＥｔＯＨ／水（３／１／１．５、４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．９２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（１．３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を徹底的に脱気した後、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に５時間加熱した。冷却した後、反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色固体（１．８ｇ、８５％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 7.15 (d, 1H), 7.66
(s, 2H), 7.87 (br s, 5H), 8.32 (s, 1H).

調製９０
４’−アミノ−２’−フルオロ−５’−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル
ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／２ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．５８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１０分間脱気した。懸濁液にジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１８時間加熱した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を収集し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体（０．９１ｇ、９１％）として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 6.12 (br s, 2H), 6.58
(d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.14 (d, 1H).

調製９１
４’−アミノ−２’−フルオロ−５’−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル
表題化合物は、調製９０について記述されている方法により、４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 5.66 (br s, 2H), 6.70 (dd,
1H), 7.36 (dd, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H).

調製９２
４’−アミノ−２−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル
表題化合物は、調製９０について記述されている方法により、２−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸を使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 6.23 (br s, 2H), 6.92
(d, 1H), 7.41-7.62 (m, 4H), 8.38 (s, 1H).

調製９３
４’−アミノ−２’−クロロ−３−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル
表題化合物は、調製９２により、３−フルオロ−４−シアノフェニルボロン酸および４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリンを使用して調製した。残留物を、ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色固体（２．４５ｇ、５２％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 4.81 (br s, 2H), 6.83
(d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H).

調製９４
４−（１，１−ジメチルプロピル）−２−ニトロアニリン
０℃のＭｅＯＨ：水（１２０ｍＬ：８０ｍＬ）中のＮ−［４−（１，１−ジメチルプロピル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド（調製９５、１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（５ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１１ｇ、８８％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.63 (t, 3H), 1.19
(s, 6H), 1.58 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H).

調製９５
Ｎ−［４−（１，１−ジメチルプロピル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド
−５℃の無水酢酸（５０ｍＬ）中のＮ−［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］アセトアミド（調製９９、１２ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＮＯ_３をゆっくり添加した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間維持した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１５ｇ、１００％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.63 (t, 3H), 1.25
(m, 6H), 1.62 (q, 2H), 2.04 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.76 (d, 1H),
10.18 (s, 1H).

調製９６
１−シクロペンチル−４−ニトロベンゼンおよび１−シクロペンチル−２−ニトロベンゼン
氷水浴中で冷却した無水酢酸（８０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中のシクロペンチルベンゼン（２２．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中の硝酸（７．６ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温に加温しながら１８時間撹拌した。翌日、反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、位置異性体の混合物（２８．９２ｇ、９８％）を提供し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

調製９７
Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）アセトアミド
メタノール（３００ｍＬ）中の１−シクロペンチル−４−ニトロベンゼンおよび１−シクロペンチル−２−ニトロベンゼン（調製９６、２８．９２ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（２０．１ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）（炭素上１０％、デグサタイプ）を添加し、反応混合物を４０ｐｓｉの圧力で５時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この段階で異性体を分離して、（１６．５２ｇ、５４％）の生成物を褐色固体として得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.55 (m, 2H), 1.65 (m,
2H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.39
(d, 2H), 7.82 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.29分
MS m/z 204 [M+H]⁺

調製９８
Ｎ−（４−ネオペンチルフェニル）アセトアミド
氷浴中で冷却した無水酢酸（３０ｍＬ）中のネオペンチルベンゼン（９．２０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１０ｍＬ）中の硝酸（３．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応物を室温に１８時間加温させた。黄色反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、オルトおよびパラニトロ置換化合物の１：１混合物を黄色固体として提供した。メタノール（１００ｍＬ）に溶解したこの黄色固体に、無水酢酸（８．４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０ｐｓｉの圧力で３時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（２．７９ｇ、２２％）を白色固体として提供した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 0.90 (s, 9H), 2.15 (s,
3H), 2.44 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.61 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.19分
MS m/z 205 [M+H]⁺

調製９９
Ｎ−［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］アセトアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（１，１−ジメチルプロピル）アニリン（調製１００、１２．５ｇ、０．０７６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸を０℃でゆっくり添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１２ｇ、７６％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.60 (t, 3H), 1.20
(s, 6H), 1.56 (q, 2H), 2.01 (s, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 9.81 (s, 1H).

調製１００
４−（１，１−ジメチルプロピル）アニリン
表題化合物は、調製８２により、１−（１，１−ジメチルプロピル）−４−ニトロベンゼン（調製１０１）を使用して３時間調製した。粗残留物を次の反応において直接使用した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.61 (t, 3H), 1.14
(s, 6H), 1.52 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.94 (d, 2H).

調製１０１
１−（１，１−ジメチルプロピル）−４−ニトロベンゼン
表題化合物は、調製９５により、（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼンを使用して調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.61 (m, 3H), 1.28 (m,
6H), 1.65 (q, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.16 (d, 2H).

調製１０２
２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（９ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボラン（０．５５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５８９ｇ、６ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０８２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：６で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２５２ｍｇ、４２％）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.38 (s, 12H), 7.80 (d,
1H), 7.86 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).

調製１０３
２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、調製１０２により、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。反応物をＥｔＯＡｃで洗浄しながらアルボセルに通して濾過した。濾液を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を次のステップにおいて直接使用した。

調製１０４
３，４−ジシアノフェニルボロン酸
表題化合物は、調製１０２により、４−ヨードフタロニトリルを使用して調製し、ボロン酸およびボロン酸エステルの混合物を提供した。混合物を粗製のまま次のステップに持ち込んだ。
LCMS (2分間ラン) Rt =
1.71分 MS m/z 171 [M-H]^- ボロン酸

調製１０５
３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニルボロン酸
表題化合物は、調製１０２により、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを使用して調製し、粗製で次のステップにおいて使用した。
LCMS Rt = 2.37分 MS m/z 182 [M-H]-

調製１０６
Ｎ−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン
５０Ｌのオートクレーブに、メタノール（３７．２Ｌ）およびベンジル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）ラミン（調製１０７、６．２ｋｇ、２１．８ｍｏｌ）を投入し、混合物を１０分間撹拌した。ラネーニッケル（０．６２ｋｇ）を投入し、反応物を、水素（４．０ｋｇ）下、室温で１０時間維持した。触媒濾過およびメタノール（１．７Ｌ）による洗浄後、濾液を真空下５０℃未満で濃縮した。残留物を水（２０Ｌ）中で１時間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水（２．５Ｌ）で洗浄し、４５〜５０℃で乾燥させて、５．１ｋｇの表題化合物を提供した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.32 (s, 9H), 4.25
(d, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.61 (s, 1H),
7.20 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H).

調製１０７
ベンジル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）アミン
反応器に、ＤＭＳＯ（６Ｌ）、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニルアミン（調製１０８、３．０ｋｇ、１５．４ｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．３２ｋｇ、２３．５ｍｏｌ）を投入した。混合物を室温で２０分間撹拌した。トルエン（１２Ｌ）を添加し、混合物をもう２０分間撹拌した。１０℃に冷却した後、臭化ベンジル（３．１６ｋｇ、１８．５ｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を４時間撹拌した。水（３０Ｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、層を静置させた。水層を、トルエン（２×１０Ｌ）、続いて酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下５０℃未満で濃縮した。イソプロパノール（４Ｌ）を添加し、混合物を−５℃に冷却した。スラリーを１時間撹拌した後、濾過によって固体を収集し、イソプロパノール（２×１．５Ｌ）で洗浄し、５５〜６０℃で乾燥させて、２．８ｋｇの表題化合物を提供した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1..20 (s, 9H), 4.60
(s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H),
8.63 (m, 1H).

調製１０８
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニルアミン
反応器に、メタノール（１３．５Ｌ）およびＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド（調製１０９、７．０ｋｇ、２９．６ｍｏｌ）を投入した。混合物を１０分間撹拌し、次いでメタノール中３０％ナトリウムメトキシドの溶液（６．４９Ｌ、３５．５ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。混合物をゆっくり加熱還流し、その温度で２時間保持した。メタノールを真空下５０〜５５℃で蒸留乾固し、固体を室温に冷却した。残留物を水（３５Ｌ）中で１時間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水（１４Ｌ）で洗浄し、４５〜５０℃で乾燥させて、５．３ｋｇの表題化合物を提供した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.27 (s, 9H), 5.95 (br
s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.08 (s,1H).

調製１０９
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド
反応器に、酢酸（８．７Ｌ）、続いてＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド（調製１１０、６．０ｋｇ、３１．４ｍｏｌ）を投入した。混合物を１０分間撹拌し、続いて無水酢酸（６．４７ｋｇ、６３．４ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応物を１５分間撹拌した。酢酸（２．１Ｌ）中の発煙硝酸（３．５６ｋｇ、５６．５ｍｏｌ）の溶液を２０〜２５℃でゆっくり添加し、その温度でもう２時間撹拌した。反応混合物を、１０〜１５℃の氷水（４２Ｌ）に添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水（１７Ｌ）で洗浄し、６５〜７０℃で乾燥させて、７．１ｋｇの表題化合物を提供した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.40 (s, 9H), 2.93 (s,
3H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.23 (br s, 1H).

調製１１０
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド
反応器に、１，２−ジクロロエタン（５０Ｌ）、続いて塩化アルミニウム（６．０８ｋｇ、４５．６ｍｏｌ）を投入した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで５℃に冷却した。Ｎ−フェニルアセトアミド（５ｋｇ、３７．０ｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後、混合物を−１２℃に冷却した。１，２−ジクロロエタン（５Ｌ）中のｔ−ブチルクロリド（５．０３ｋｇ、５４．３ｍｏｌ）の溶液を、反応物に１０分間かけて添加し、次いで１時間その温度で撹拌した。反応混合物を、５〜１０℃の氷水（５０Ｌ）および濃塩酸（２．５Ｌ）に、１時間かけて添加した。混合物を４０℃にゆっくり加熱し、その温度で３０分間保持し、次いで層を分離させた。水性物をジクロロエタン（５０Ｌ）でさらに抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮して、低体積とした。ヘキサン（５Ｌ）を添加し、混合物（ｍｉｃｔｕｒｅ）を真空で濃縮した。残留物をヘキサン（２５Ｌ）でスラリー化し、５℃に冷却し、３０分間撹拌した。固体を濾過によって単離し、室温で乾燥させて、６．１ｋｇの表題化合物を提供した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.32 (s, 9H), 2.14 (s,
3H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.89 (brs, 1H).

アッセイ方法
式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘導体の、Ｎａ_Ｖ１．８チャネルを阻害する能力は、以下に記述するアッセイを使用して測定することができる。

Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ０１８２１）から購入した、ｈＮａｖ１．８を安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、メーカーの指示に従って保存した。電気生理学的研究のために、細胞を短時間のトリプシン処理によって培養フラスコから取り出し、低密度でガラスカバースリップ上に再平板培養した。細胞を、典型的には平板培養後２４から７２時間以内に、電気生理学的実験に使用した。

電気生理学的記録
ｈＮａｖ１．８を発現しているＨＥＫ細胞を含有するカバースリップを、倒立顕微鏡の載物台上の浴内に入れ、下記の組成の細胞外溶液：１３８ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４にＮａＯＨを加えたもので灌流（およそ１ｍＬ／分）した。ピペットには、下記の組成の細胞内溶液：１３５ｍＭのＣｓＦ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３にＮａＯＨを加えたものが充填され、１から２メガオームの抵抗を有していた。細胞外および細胞内溶液のオスモル濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。すべての記録は、ＡＸＯＰＡＴＣＨ ２００Ｂ増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を使用して室温（２２〜２４℃）で為された。

ＨＥＫ細胞中のｈＮａｖ１．８電流は、パッチクランプ技術の全細胞配置を使用して測定した（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１）。補償されていない直列抵抗は、典型的には２から５メガオームであり、８５％超の直列抵抗補償を常法に従って実現した。結果として、誤差電圧はごくわずかであり、補正は適用されなかった。電流記録を２０から５０ＫＨｚで獲得し、５から１０ＫＨｚでフィルターした。

ｈＮａｖ１．８を安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ホフマンコントラスト光学系下で観察し、対照または化合物含有細胞外溶液のいずれかを放出する各種の送り管の前に置いた。すべての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を作製し、次いでこれを細胞外溶液中に希釈して、望ましい最終濃度に到達させた。ジメチルスルホキシドの最終濃度（０．３％以下のジメチルスルホキシド）は、ｈＮａｖ１．８ナトリウム電流に対して著しい影響を及ぼさないことが分かった。

不活性化の電圧依存性は、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶ増分で８秒の長さ）を印加することによって決定した。次いで、電圧を直ちに０ｍＶにステップさせて、ナトリウム電流の規模を評価した。０ｍＶで誘起された電流を、チャネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中点またはＶ_１／２）の推定を可能にするプレパルス電位の関数としてプロットした。経験的に決定されたＶ_１／２への８秒コンディショニングプレパルス後、チャネルを２０ｍｓｅｃ電圧ステップで０ｍＶに活性化することにより、ｈＮａｖ１．８ナトリウムチャネルを阻害する能力について化合物を試験した。化合物作用（％阻害）は、試験化合物の適用前後における電流振幅の差異によって決定した。比較を容易にするために、「推定ＩＣ_５０」値は、単一点電気生理学的データから、下記の方程式、（試験濃度、ｕＭ）×（１００−％阻害／％阻害）によって算出した。２０％未満および８０％超の阻害値は、算出から除外した。

いくつかの事例において、電気生理学的アッセイは、パッチエクスプレス（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Ｍｏｌｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ）を用いて行った。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上述した従来の全細胞電圧クランプ実験において使用したものと同一であった。ｈＮａｖ１．８細胞を上記の通り５０％〜８０％密集度に成長させ、トリプシン処理によって収穫した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液に１×１０^６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。パッチエクスプレスの内蔵の液体ハンドリング機能を、細胞の分注および試験化合物の適用に使用した。不活性化の電圧中点の決定は、従来の全細胞記録について記述した通りであった。次いで、細胞を経験的に決定されたＶ_１／２に電圧クランプし、０ｍＶへの２０ｍｓｅｃ電圧ステップによって電流を活性化した。

上記で例示した式（Ｉ）の化合物についての推定ＩＣ_５０値は、次の通りである。

反復実験を行って試験化合物についての複数のデータセットをもたらした場合、提示されているデータは、すべての反復実験の平均値を表す。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
   ＸおよびＹの一方はＣであり、他方はＮであり、
   Ｒ^１は、
   Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ_３
   から選択され、
   Ｒ^２およびＲ^３の一方は、
   （Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル、
   （Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
   アダマンチル、ならびに
   −ＣＮで置換されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
   から選択され、
   Ｒ^２およびＲ^３の他方は、
   ＨおよびＦ
   から選択され、
   Ｒ^４は、
   Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ_３
   から選択され、
   Ｒ^５は、
   （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、
   −ＣＯＮＨ_２、
   −ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、
   −ＣＯＮ（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）_２｛ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基は同じであっても異なっていてもよい｝、
   −ＯＨ、
   −Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、および
   −ＯＣＯＮＨ_２
   から選択される基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、
   （Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、ならびに
   フェニル
   から選択され、
   Ｒ^６は、
   Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル
   から選択されるか、
   または、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよい３から６員のシクロアルキル部分を形成してよく、
   Ｒ^７はＨまたはメチルであるか、
   または、Ｒ^５およびＲ^６がシクロアルキルもベンゾ縮合しているシクロアルキル部分も形成しない場合、Ｒ^５およびＲ^７は、それらが結合した炭素および窒素原子と一緒になって、−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＨおよび−Ｆから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい４から６員の単環式または６から８員の二環式飽和窒素ヘテロ環を形成してよい］。
2. 式（Ｉ^Ａ）の請求項１に記載の化合物
   

   

   または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
   Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、請求項１で定義されている通りであり、
   Ｒ^２は、
   ＨおよびＦ
   から選択され、
   Ｒ^３は、
   （Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル、
   （Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
   アダマンチル、ならびに
   −ＣＮで置換されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
   から選択される］。
3. Ｒ^１がＨおよびＣＦ_３から選択され、
   Ｒ^２がＨであり、
   Ｒ^３が、（Ｃ_４〜Ｃ_６）分枝状アルキル、および４位において−ＣＮで置換され、１つまたは２つの−Ｆ基でさらに置換されていてもよいフェニルから選択され、
   Ｒ^４が、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択される、
   請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
4. 式（Ｉ^Ｂ）の請求項１に記載の化合物
   

   

   もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され、
   Ｒ^２は、
   （Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル、
   （Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
   アダマンチル、ならびに
   −ＣＮで置換されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３および−ＣＮから独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
   から選択され、
   Ｒ^３は、
   ＨおよびＦ
   から選択され、
   Ｒ^４はＨおよびＣＦ_３から選択され、
   Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、請求項１において定義されている通りである］。
5. Ｒ^３がＨである、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
6. Ｒ^２が１，１−ジメチルエチルおよび１，１−ジメチルプロピルから選択される、請求項４もしくは５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
7. Ｒ^１およびＲ^４がいずれもＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
8. 式（Ｉ^Ｃ）の請求項４に記載の化合物
   

   

   もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
   Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項４において定義されている通りであり、
   Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、請求項１において定義されている通りであり、
   Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３および−ＣＮから選択され、但し、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも２つはＨである］。
9. Ｒ^１がＨおよび−Ｆから選択され、
   Ｒ^３およびＲ^４がいずれもＨであり、
   Ｒ^８およびＲ^９がいずれもＨであり、
   Ｒ^１０およびＲ^１１が、Ｈおよび−Ｆからそれぞれ独立に選択される、
   請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
10. （Ｓ）絶対配置を有する、式（Ｉ^Ｄ）の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物
    

    

    もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１から８において定義されている通りであり、
    Ｒ^５は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択される］。
11. 式（Ｉ^Ｅ）の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物
    

    

    もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１から８において定義されている通りであり、
    Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、−Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ^１４は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ_２から選択される］。
12. 式（Ｉ^Ｆ）の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物
    

    

    もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１から８において定義されている通りであり、
    Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈ、−ＯＨおよび−Ｆからそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８の少なくとも２つはＨである］。
13. ４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル、
    ４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
    ４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−フルオロベンゾニトリル、
    ４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル、
    ４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
    ４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ベンゾニトリル、
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド、
    ４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル、
    ４−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−３−クロロベンゾニトリル、
    （１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシプロパン−１−アミン、
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、および
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート
    から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
14. 医薬として使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
15. 疼痛の治療において使用するための、請求項１４に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
16. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
17. 第二の薬学的活性剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 疼痛を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、そのような治療を必要とする個体に投与するステップを含む方法。
19. 疼痛の治療のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。