JP2015044751A - ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩を配合した点眼液 - Google Patents

Abstract

【課題】患者にとって利便性の高いラタノプロストとチモロールマレイン酸塩を配合した点眼液を提供すること。【解決手段】ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩を配合した点眼液において、複数の非イオン性界面活性剤を配合し、ｐＨを調整することにより、最小限度の保存剤の添加であっても、有効成分の眼内移行性が低下することなく、室温保存が可能であり、眼刺激性を軽減されたラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液。【選択図】なし

Description

本発明は、ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩を配合した点眼液において、複数の非イオン性界面活性剤を添加することにより、室温保存が可能で、副作用の懸念のあるベンザルコニウム塩化物の添加量が微量であっても、ラタノプロストおよびチモロールの眼内移行性が共に良好な点眼液に関する。

プロスタグランジン系緑内障治療剤であるラタノプロストは選択的プロスタグランジンＦ（ＦＰ）受容体作動薬であり、房水の流出量を増加させることにより眼圧を下降させる（特許文献１参照）。一方、チモロールマレイン酸塩はβ遮断作用を示し、ラタノプロストとは作用機序の異なる緑内障治療薬として広く用いられている。緑内障治療においては、単剤で効果が得られない場合は作用機序の異なる複数の点眼液による多剤併用療法が一般的に行われている。しかし、投与の煩雑さや各点眼液に含まれる保存剤に起因する副作用による服薬コンプライアンスの低下等の問題点が指摘されており、これらを解決するべく、ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液であるザラカム（登録商標）配合点眼液（以下、単に「市販品」と略記することもある）が上市されている。

しかしながら、前記市販品は、ラタノプロストの著しく低い安定性（室温保存下で含量低下が生じやすい）のため、その貯法条件は、遮光かつ２〜８℃の冷蔵保存とされており、このことから患者にとって利便性の高い製剤であるとは言い難い。また、前記市販品は、保存剤としてベンザルコニウム塩化物が高濃度で添加されていることから、眼刺激性（角膜障害を含む）を有するという問題点を抱えている。また一方で、ベンザルコニウム塩化物の濃度を低減させるとチモロールの眼内移行性が低下するとの報告もある（非特許文献１参照）。

以上の背景から、有効成分（ラタノプロストとチモロール）の眼内移行性が前記市販品と同等であり、室温保存が可能で、かつ、ベンザルコニウム塩化物の濃度を低減し眼刺激性が少ないラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を供することが望まれている。

ラタノプロストとチモロールマレイン酸を含有する点眼液としては、これまでに、例えば特許文献２から特許文献５のような報告がある。特許文献２には、一般的な製剤処方が開示されている。特許文献３には、ラタノプロストの含量低下を回避するために、界面活性剤と炭素数３〜１０の脂肪酸モノ−もしくはジ−カルボン酸を含有させる製剤処方が開示されている。特許文献４には、保存剤による副作用を回避するために、ホウ酸を含む製剤処方が開示されている。特許文献５には、ラタノプロストの含量低下と保存剤による副作用を回避するために、界面活性剤を含まない製剤処方が開示されている。

これまでに、複数の非イオン性界面活性剤を組み合わせて配合した点眼液としては、例えば特許文献６のような報告がある。特許文献６には、ラタノプロストの単剤における処方において、ラタノプロストの含量低下を回避するために、ステアリン酸ポリオキシル４０とモノステアリン酸ポリエチレングリコール２５を配合した製剤処方が開示されている。

特許第２７２１４１４号公報 特表２００４−５１３１４８公報 国際公開２０１１／０３４１９２号パンフレット 国際公開２０１１／０１３７９４号パンフレット 特表２０１３−５２５５０８号公報 特開２００９−０４０７４９号公報

あたらしい眼科、２６（７）、９７７−９８１（２００９）

本発明の課題は、前記市販品と比較して有効成分の眼内移行性が同等であり、前記市販品と異なり室温保存が可能で、さらに前記市販品と比較してベンザルコニウム塩化物を大幅に減量することで眼刺激性が低減したラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、保存効力が担保されるベンザルコニウム塩化物の最小濃度を特定し、さらに非イオン性界面活性剤であるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとポリソルベートを組み合わせて配合し、ｐＨを調整することで、前記市販品と比較して有効成分の眼内移行性が同等で、室温保存が可能であり、さらに前記市販品と比較して眼刺激性が低減したラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１１）等に関する。
（１）以下の成分（ａ）〜（ｅ）；
（ａ）ラタノプロスト
（ｂ）チモロールマレイン酸塩
（ｃ）モノステアリン酸ポリエチレングリコール
（ｄ）ポリソルベートおよび
（ｅ）ベンザルコニウム塩化物
を含有する点眼液であって、成分（ｅ）の濃度が０．００１５％〜０．０１５％（ｗ／ｖ）であり、かつ、ｐＨが６．１〜６．３である点眼液。
（２）成分（ｃ）がステアリン酸ポリオキシル４０であり、成分（ｄ）がポリソルベート８０であり、これらの濃度の合計が０．１％〜０．２％（ｗ／ｖ）である前記（１）に記載の点眼液。
（３）成分（ｃ）の濃度が０．０１％〜０．０８％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｄ）の濃度が０．０５％〜０．１５％（ｗ／ｖ）である前記（２）に記載の点眼液。
（４）成分（ｃ）の濃度が０．０８％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｄ）の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）である前記（３）に記載の点眼液。
（５）ｐＨが６．２である前記（１）から（４）のいずれかに記載の点眼液。
（６）成分（ｅ）の濃度が０．００１８％〜０．００２２％（ｗ／ｖ）である前記（１）から（５）のいずれかに記載の点眼液。
（７）成分（ａ）の濃度が０．００５％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｂ）の濃度が０．６８３％（ｗ／ｖ）である前記（１）から（６）のいずれかに記載の点眼液。

本発明の点眼液は、有効成分の眼内移行性が前記市販品と同等であり、前記市販品に比べて、室温保存が可能で、眼刺激性が少ない緑内障治療用の点眼液として有用である。

図１は、対照処方１、対照処方３および対照処方４について、単回点眼後のウサギ房水中のラタノプロスト遊離酸の濃度推移を示した図である。 図２は、処方１、処方２、対照処方１および対照処方２について、単回点眼後のウサギ房水中のラタノプロスト遊離酸の濃度推移を示した図である。 図３は、対照処方１、対照処方５および対照処方６について、単回点眼後のウサギ房水中のラタノプロスト遊離酸の濃度推移を示した図である。 図４は、対照処方１および対照処方７について、単回点眼後のウサギ房水中のラタノプロスト遊離酸の濃度推移を示した図である。 図５は、対照処方１、対照処方３および対照処方４について、単回点眼後のウサギ房水中のチモロールの濃度推移を示した図である。 図６は、処方１、処方２、対照処方１および対照処方２について、単回点眼後のウサギ房水中のチモロールの濃度推移を示した図である。 図７は、対照処方１、対照処方５および対照処方６について、単回点眼後のウサギ房水中のチモロールの濃度推移を示した図である。 図８は、対照処方１および対照処方７について、単回点眼後のウサギ房水中のチモロールの濃度推移を示した図である。 図９は、処方１、処方２および対照処方１の６０℃、４週間保存におけるラタノプロストの含量残存率の推移を示した図である。 図１０は、処方１、処方２および対照処方１の６０℃、４週間保存におけるチモロールの含量残存率の推移を示した図である。 図１１は、処方１および対照処方１について、点眼直後から２分間におけるウサギの瞬目回数を経日ごとに示した図である。

本発明の点眼液は、ラタノプロスト（成分（ａ））とチモロールマレイン酸塩（成分（ｂ））を含有し、非イオン性界面活性剤であるモノステアリン酸ポリエチレングリコール（成分（ｃ））とポリソルベート（成分（ｄ））を含有し、さらに、保存剤であるベンザルコニウム塩化物（成分（ｅ））を含有する。

本発明の点眼液におけるラタノプロスト及びチモロールマレイン酸塩の含量は特に限定されないが、例えば、０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロストと０．６８３％（ｗ／ｖ）のチモロールマレイン酸塩を含有する点眼液が好ましい。

本明細書で用いられるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとは、特に断りが無い限り、主成分としてポリエチレングリコールのモノステアリン酸エステルを高純度に含むものを意味し、医薬品添加物規格２００３に記載されるモノステアリン酸ポリエチレングリコールのみに限定されるものではない。

本発明の点眼液におけるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、第十六改正日本薬局方に記載されるステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格２００３に記載されるステアリン酸ポリオキシル４５およびステアリン酸ポリオキシル５５などの酸化エチレン重合体のモノステアリン酸エステルが挙げられる。ステアリン酸ポリオキシル４０を使用する場合には、眼科用剤としての最大使用量は０．８ｍｇ／ｇであるため、それ以下の濃度で使用する必要がある（医薬品添加物事典２００５、薬事日報社）。

本明細書で用いられるポリソルベートとは、特に断りが無い限り、主成分としてソルビタン脂肪酸エステルを高純度に含むものを意味し、医薬品添加物規格２００３に記載されるポリソルベートのみに限定されるものではない。

本発明の点眼液におけるポリソルベートとしては、例えば、第十六改正日本薬局方に記載されるポリソルベート８０、医薬品添加物規格２００３に記載されるポリソルベート２０およびポリソルベート６０などのソルビタン脂肪酸エステル類の酸化エチレン重合体が挙げられる。ポリソルベート８０を使用する場合には、眼科用剤としての最大使用量は５ｍｇ／ｇであることから、それ以下の濃度で使用する必要がある（医薬品添加物事典２００７、薬事日報社）。

本発明の点眼液に用いられる種々のモノステアリン酸ポリエチレングリコールとポリソルベートの組み合わせとしては、特に限定されないが、なかでも、ステアリン酸ポリオキシル４０とポリソルベート８０の組み合わせが好ましい。

本発明の点眼液におけるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとポリソルベートの組み合わせとして、ステアリン酸ポリオキシル４０とポリソルベート８０を用いる場合は、両者の濃度の合計が０．１％〜０．２％（ｗ／ｖ）の範囲となる場合が好ましい。より好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル４０の濃度が０．０１％〜０．０８％（ｗ／ｖ）の範囲であり、ポリソルベート８０の濃度が０．０５％〜０．１５％（ｗ／ｖ）の範囲であり、その濃度の合計が０．１％〜０．２％（ｗ／ｖ）の範囲となる場合である。さらに好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル４０の濃度が０．０８％（ｗ／ｖ）であり、ポリソルベート８０の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）となる場合である。

本発明の点眼液におけるベンザルコニウム塩化物とは、第十六改正日本薬局方で定義されるベンザルコニウム塩化物を意味し、より具体的には、[Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２Ｒ]Ｃｌで表される化学構造を有し、そのアルキル基（Ｒで示されている）がＣ_８Ｈ_１７〜Ｃ_１８Ｈ_３７であり、主としてＣ_１２Ｈ_２５およびＣ_１４Ｈ_２９からなる混合物を意味する。

本発明の点眼液におけるベンザルコニウム塩化物の濃度は、保存剤としての効力と眼刺激性の観点から、０．００１５％〜０．０１５％（ｗ／ｖ）の範囲であり、好ましくは０．００１８％〜０．００２２％（ｗ／ｖ）の範囲である。

本発明の点眼液のｐＨは、有効成分の眼内移行性を担保する観点から、６．１〜６．３の範囲が好ましく、より好ましくは、６．２である。本明細書におけるｐＨ値は、測定誤差の範囲を含み、小数点以下二桁で四捨五入した値をいう。

本発明の点眼液のｐＨは、所望の値となるようにｐＨ調節剤または緩衝剤を用いて調整すればよく、用いるｐＨ調節剤または緩衝剤は、特に限定されないが、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、シュウ酸、トリスヒドロキシメチルアミノメタンなどを挙げることができる。

本発明の点眼液は、本発明の効果を損なわない範囲で各種の添加剤（等張化剤など）をさらに添加しても良い。このような添加剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールのような等張化剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の点眼液は、当業者における常法に従って調製することができるが、例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリソルベートおよび濃ベンザルコニウム塩化物５０を精製水で溶解し、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムを用いて所定のｐＨに調整し、さらに塩化ナトリウムで浸透圧を約１に調整することで基剤を得た後、ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩を基剤に溶解することで調製することができる。

本発明の点眼液の容器は、特に限定されないが、例えば、ポリエチレン（以下、「ＰＥ」と略記することもある）容器などの樹脂製容器を用いることができる。

本発明の点眼液は、高眼圧症・緑内障治療のために用いられる。用法用量は、特に限定されないが、例えば、１回１滴、１日１回点眼することが好ましい。

本発明の好ましい実施例について詳細に説明する。但し、下記実施例は、あくまで本発明の１つの例示に過ぎず、本発明の範囲を限定的に解釈するものではない。

以下の実施例においては、ラタノプロストはＥｖｅｒｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、チモロールマレイン酸塩はＦＤＣ Ｌｉｍｉｔｅｄより入手したものを用いた。

以下の実施例においては、ステアリン酸ポリオキシル４０はＭＹＳ−４０ＭＶ（日本サーファクタント工業株式会社）、ポリソルベート８０は日本薬局方ポリソルベート８０（純正化学株式会社）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０はＨＣＯ−６０（日本サーファクタント工業株式会社）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５はＭＹＳ−２５ＭＶ（日本サーファクタント工業株式会社）、濃ベンザルコニウム塩化物５０は日本薬局方濃ベンザルコニウム塩化物液５０（丸石製薬株式会社、５０％水溶液）、塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物は特級試薬（和光純薬工業株式会社）を用いた。

（実施例１）
調製される全量を１００ｍｌとするとき、下記の分量で各成分物質を配合することによって本発明による点眼液を調製した（表１、処方１）。

まず、前記成分物質のうち、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０および濃ベンザルコニウム塩化物５０を精製水に溶解し、リン酸水素二ナトリウム水和物とリン酸二水素ナトリウム二水和物を用いてｐＨ６．２に調整し、さらに塩化ナトリウムで浸透圧比を約１に調整して、基剤を得た。次に、ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩を前述の基剤に溶解させることで調製した。

（実施例２）
実施例１の組成から濃ベンザルコニウム塩化物５０の分量を０．０２ｇに変更して、実施例１と同様の製法により、処方２を調製した。

（比較例）
非イオン性界面活性剤の種類と分量、濃ベンザルコニウム塩化物５０の分量、あるいはｐＨを適宜変更して、実施例１と同様の製法により、対照処方１〜対照処方８をそれぞれ調製した。

以上の実施例および比較例で調製した各処方の成分、濃度およびｐＨを下記の表２および表３に示す。なお、対照処方１は、前記市販品の処方である。

（試験例１）
本発明の処方１，処方２、対照処方２および対照処方８について、第十六改正日本薬局方 参考情報 保存効力試験法に従い、細菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および真菌（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）に対する保存効力をそれぞれ調べた。保存効力の判定基準は、細菌については、接種１４日後に接種菌数の０．１％以下で、接種２８日後で１４日後のレベルと同等若しくはそれ以下である場合には「○」とした。また、真菌については、接種１４日後に接種菌数と同レベル若しくはそれ以下であり、接種２８日後に接種菌数と同レベル若しくはそれ以下である場合には「○」とした。表４に結果を示す。

表４に示すように、処方１および処方２はいずれも十分な保存効力を示した。一方、対照処方８は十分な保存効力を示さなかった。すなわち、ベンザルコニウム塩化物は、０．００２％〜０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度において十分な保存効力を示すが、０．００１％（ｗ／ｖ）では十分な保存効力を示さないことが確認された。

（試験例２）
本発明の処方１、処方２および対照処方１〜対照処方７について、それぞれ単回点眼後のウサギ房水中のラタノプロスト遊離酸およびチモロールの濃度を調べた。処方１、処方２および対照処方１〜対照処方７によって調製した点眼液をウサギ（ｎ＝４）に投与し、各時点において房水を採取した。ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ法により房水中のラタノプロスト遊離酸およびチモロールの濃度をそれぞれ測定し、投与から４時間後までの濃度−時間曲線下面積値（以下、「ＡＵＣ（０−４ｈｒ）」と略記することもある）をそれぞれ算出した。ラタノプロスト遊離酸に関して、濃度推移を図１〜図４に、算出したＡＵＣ（０−４ｈｒ）の値を表５〜表８に示す。チモロールに関して、濃度推移を図５〜図８に、算出したＡＵＣ（０−４ｈｒ）の値を表９〜表１２に示す。

表５〜表８および図１〜図４に示すように、処方１および処方２におけるラタノプロストのウサギ眼内移行性は、いずれも対照処方１（市販品処方）と同等であった。対照処方３のラタノプロストの眼内移行性は、対照処方１と同等であったが、対照処方４および対照処方７は、対照処方１と比較して低下した。すなわち、ラタノプロストの眼内移行性は、選択する非イオン性界面活性剤の種類によって大きく変動し、モノステアリン酸ポリエチレングリコールとポリソルベートの組み合わせが適切であることが明らかとなった。さらに、処方１、対照処方２、対照処方３、対照処方５および対照処方６の結果から、０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度となるベンザルコニウム塩化物と０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度となるステアリン酸ポリオキシル４０と０．１％（ｗ／ｖ）の濃度となるポリソルベート８０を組み合わせた処方においては、ｐＨが６．４以上である場合に、ラタノプロストの眼内移行性が前記市販品と比べて顕著に低下することが明らかとなった。すなわち、ラタノプロストの眼内移行性は、ｐＨによっても変動することが確認された。以上の結果から、対照処方４〜対照処方７は、ラタノプロストの眼内移行性に問題があることが示された。

表９〜表１２および図５〜図８に示すように、処方１および処方２におけるチモロールのウサギ眼内移行性は、いずれも対照処方１とほぼ同等であったが、ベンザルコニウム塩化物を高濃度で含む処方２の方が、高い眼内移行性を示した。また、対照処方３、対照処方４および対照処方７を比較すると対照処方７のみが対照処方１と同程度の眼内移行性を示したことから、チモロールの眼内移行性は、ベンザルコニウムの濃度に強く影響を受けることが確認された。さらに、処方１、対照処方２、対照処方３、対照処方５および対照処方６の結果から、０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度となるベンザルコニウム塩化物と０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度となるステアリン酸ポリオキシル４０と０．１％（ｗ／ｖ）の濃度となるポリソルベート８０を組み合わせた処方は、ｐＨが６．０以下である場合に、チモロールの眼内移行性が前記市販品と比べて顕著に低下することが明らかとなった。すなわち、チモロールの眼内移行性は、ｐＨによっても変動することが確認された。以上の結果から、対照処方２〜対照処方４は、チモロールの眼内移行性に問題があることが示された。

以上の結果から、処方１および処方２に関しては、ラタノプロストとチモロールの眼内移行性がそれぞれ対照処方１と同等であることが明らかとなった。すなわち、ベンザルコニウム塩化物の濃度を保存効力が担保される最小濃度である０．００２％（ｗ／ｖ）程度に低減とした処方においても、非イオン性界面活性剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０とポリソルベート８０を配合し、ｐＨを調整することで、ラタノプロストとチモロールの眼内移行性がいずれも前記市販品と同等となることが明らかとなった。

（試験例３）
本発明の処方１、処方２あるいは対照処方１をそれぞれ２．５ｍＬずつＰＥ容器に充てん、密栓し、６０℃で保存した。保存開始後４週間時まで経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりラタノプロストおよびチモロールの含量をそれぞれ測定し、その含量残存率を算出した。図９にラタノプロストの含量残存率の推移を、図１０にチモロール含量残存率の推移をそれぞれ示す。

図９に示すように、処方１および処方２は、６０℃の保存下で、いずれもラタノプロストの含量残存率の低下は確認されなかった。すなわち、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリソルベート８０を組み合わせて配合することで、ベンザルコニウム塩化物の含量を対照処方１と比較して１０分の１に減じた場合においても、対照処方１で観察されたようなラタノプロストの含量残存率の低下が生じないことが確認された。

また、図１０に示すように、処方１および処方２は、いずれもチモロールの含量残存率の低下は認められず、高い安定性を得られることが確認された。

６０℃で４週間保存しても、有効成分の含量低下が見られなかった結果から、処方１および処方２は、室温保存下においても、高い安定性を有すると考えられる。

（試験例４）
本発明の処方１および対照処方１について、２週間反復点眼におけるウサギ眼粘膜への刺激性を調べた。処方１あるいは対照処方１をウサギ（ｎ＝８）に単回点眼し、点眼直後から２分間におけるウサギの瞬目回数を測定した。図１１に結果を示す。

図１１に示すように、処方１におけるウサギの瞬目回数は、対照処方１と比較して有意に低いものであった。したがって、ベンザルコニウム塩化物の濃度を０．００２％（ｗ／ｖ）程度に低減した処方は、眼刺激性が軽減されることが確認された。

以上の結果から、本発明の点眼液は、有効成分の眼内移行性が前記市販品と同等であり、室温保存が可能であり、かつ、ベンザルコニウム塩化物の減量により眼刺激性が低減したものであることが明らかとなった。

前述のように、本発明の点眼液は、有効成分（ラタノプロストおよびチモロール）の眼内移行性が低下することなく、室温保存が可能であり、ベンザルコニウム塩化物の減量により眼刺激性が低減した。すなわち、緑内障に対して優れた治療効果を有し、患者にとって使いやすい点眼液を供することを可能とした。

Claims (7)

1. 以下の成分（ａ）〜（ｅ）；
   （ａ）ラタノプロスト
   （ｂ）チモロールマレイン酸塩
   （ｃ）モノステアリン酸ポリエチレングリコール
   （ｄ）ポリソルベートおよび
   （ｅ）ベンザルコニウム塩化物
   を含有する点眼液であって、成分（ｅ）の濃度が０．００１５％〜０．０１５％（ｗ／ｖ）であり、かつ、ｐＨが６．１〜６．３である点眼液。
2. 成分（ｃ）がステアリン酸ポリオキシル４０であり、成分（ｄ）がポリソルベート８０であり、これらの濃度の合計が０．１％〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項１に記載の点眼液。
3. 成分（ｃ）の濃度が０．０１％〜０．０８％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｄ）の濃度が０．０５％〜０．１５％（ｗ／ｖ）である請求項２に記載の点眼液。
4. 成分（ｃ）の濃度が０．０８％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｄ）の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）である請求項３に記載の点眼液。
5. ｐＨが６．２である請求項１から請求項４のいずれかに記載の点眼液。
6. 成分（ｅ）の濃度が０．００１８％〜０．００２２％（ｗ／ｖ）である請求項１から請求項５のいずれかに記載の点眼液。
7. 成分（ａ）の濃度が０．００５％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｂ）の濃度が０．６８３％（ｗ／ｖ）である請求項１から請求項６のいずれかに記載の点眼液。

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