JP2014533264A - 三環式化合物、それらを含む組成物およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

三環式化合物、組成物および少なくとも１つの疾患、障害または病状、例として、例えば肥満、過体重、異常な脂肪分布およびそれらと関連する任意の病状または疾患の治療におけるそれらの使用。【選択図】図１

Description

この発明は三環式化合物、それらを含む組成物ならびに肥満および関連する障害の治療におけるそれらの使用に関する。

肥満は、世界中で回避可能な死亡原因の第１位であり、成人および子供において有病率が増加しており、２１世紀の最も重大で蔓延した公衆衛生問題の１つとして考えられている。

過剰な体重は、様々な肉体的・精神的疾患および病状、特に心血管疾患、２型糖尿病、閉塞型睡眠時無呼吸、ある一定の型の癌、変形性関節症およびうつ病と関連する。その結果、肥満は、平均余命を低減させることが見出されている。以前は高所得国のみの問題と考えられていたが、肥満率は世界中で上昇しており、先進および発展途上世界の両方に影響している。

今日まで、肥満、異常な脂肪分布およびそれらと関連する全ての健康を脅かす状態に対する有効で安全な治療に対して調査が進行中である。

脂肪（ｆａｔ）組織または脂肪組織は脂肪細胞から構成される緩い結合組織である。脂肪組織は、脂肪芽細胞に由来する。その主の役割はエネルギーを脂質の形態で貯蔵することであるが、それはまた、身体を衝撃から守り、隔離する。脂肪組織は、腹部脂肪、心外膜脂肪および皮下脂肪を含む体内の全ての脂肪（ｆａｔ）組織を含む。

脂肪組織は、内分泌過程、例えばホルモン、例えば、レプチン、エストロゲン、レジスチン、およびサイトカインＴＮＦαの産生に関与することが認識されている。その上、脂肪組織は身体の他の臓器系に影響する可能性があり、疾患に至らしめる可能性がある。

ヒトおよびほとんどの動物における肥満は、体重に依存せず、脂肪組織の量に依存する。

２つの型の脂肪組織が存在する：白色脂肪組織（ＷＡＴ）（主に脂肪を貯蔵する）、および褐色脂肪組織（ＢＡＴ）（熱産生のための脂肪燃焼過程において機能する）（Ｆａｒｍｅｒ ＳＲ， Ｇｅｎｅ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２２， １２６９ − １２７５ （２００８）、Ｐｅｔｒｏｖｉｃ Ｎ， ＪＢＣ ２５８， ７１５３ − ７１６４ （２０１０））。ＷＡＴのＢＡＴへの変換の可能性は、例えば、ＰＰＡＲγアゴニストの適用により証明された（Ｏｈｎｏ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １５： ３９５−４０４ （２０１２））。しかしながら、全生物の観点から、ＰＰＡＲγ活性化はまた、他の組織に対し他の効果を有し、ＰＰＡＲγアゴニスト処置患者における体重増加という最終結果となった。

肥満ならびに異常なＷＡＴ分布と関連する関連病状、疾患および障害を治療するための１つの任意的な戦略は、ＷＡＴのＢＡＴへの変換を誘導するものである。そのような作用機序における肥満の以前の治療は、チアゾリダジン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄａｚｉｎｅ）化合物の使用を含み、これはインスリンに対する身体の感受性を増加させた。そのような化合物は、肝毒性、骨量減少、および体重増加を含む多くの有害作用を示した。

本発明は一般式（Ｉ）の化合物を提供し：

式中
Ｒ_１−Ｒ_８の各々は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立してヌル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され；
ここで、前記Ｒ_９およびＲ_１０の各々は独立して任意で、アミノ（四級アンモニウムを含む）、ホスホニウム、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
ＸはＣＨ、ＮおよびＰから選択され；
Ｙはヌル、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、−ＣＨ_２、−ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ−ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ＝ＯおよびＮ−Ｃ＝Ｏから選択される。

さらなる態様では、本発明は一般式（Ｉ）の化合物を提供し：

式中、
Ｒ_１−Ｒ_８の各々は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキニル、アミン、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、ヌル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され；
ここで、前記Ｒ_９およびＲ_１０の少なくとも１つは、少なくとも１つの四級アミノ（アンモニウム）基またはホホニウム（ｐｈｏｐｈｏｎｉｕｍ）基で置換され；
ＸはＣＨ、ＮおよびＰから選択され；
Ｙはヌル、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ＝ＯおよびＮ−Ｃ＝Ｏから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｙはヌルである。これらの実施形態下では、三環構造内の中心環は５員環である。よって、これらの実施形態下では、発明の化合物は一般式（ＩＩ）を有する：

他の実施形態では、ＸはＮである。これらの実施形態下では、発明の化合物は一般式（ＩＩＩ）を有する：

さらなる実施形態では、ＸはＮであり、および、Ｙはヌルである。これらの実施形態下では、発明の化合物は一般式（ＩＶ）を有する：

さらなる実施形態では、Ｒ_９は直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルである。他の実施形態では、前記直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルは、少なくとも１つアミノで置換される。さらなる実施形態では、Ｒ_９は直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルである。他の実施形態では、前記直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルは、少なくとも１つの四級アミノ基で置換される。

他の実施形態では、前記アミノ（アンモニウム）は一般式（Ｖ）を有し：

式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は独立して、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は独立して直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルである。

さらなる実施形態では、Ｒ_９は直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルである。他の実施形態では、前記直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルは、少なくとも１つのホスホニウム基で置換される。他の実施形態では、前記ホスホニウム基は一般式（ＶＩ）を有し：

式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は独立して、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は独立して直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルである。

他の実施形態では、Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ_５−Ｒ_８の少なくとも１つはハロゲンである。さらに他の実施形態では、Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはハロゲンであり、および、Ｒ_５−Ｒ_８の少なくとも１つはハロゲンである。いくつかの実施形態では、前記ハロゲンはＢｒである。

他の実施形態では、Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはＯＨである。さらなる実施形態では、Ｒ_５−Ｒ_８の少なくとも１つはＯＨである。

他の実施形態では、Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはニトロである。さらなる実施形態では、Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはニトロであり、および、Ｒ_５−Ｒ_８の少なくとも１つはニトロである。

本発明はまた、下記から選択される化合物を提供する：

５−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウム（ＭＴＫ−０１２）

３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−ｌ−アミニウム（ＭＴＫ−０１３）

５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウム

５−（２−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウム

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される任意のハロゲン部分を含むことを意味する。

「ニトロ」という用語は−ＮＯ_２部分である。

「アミノ」という用語は、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’を示し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル（「アルキルアミノ」とも呼ばれる）、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニルから選択される。アミノという用語はまた−^＋ＮＲＲ’Ｒ’’形態の四級アンモニウム部分を含み、ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は本明細書にて以上で規定される通りである。

「ニトリロ」という用語は、−ＣＮを示す。

「ニトロソ」という用語は、ＮＯ部分を示し、Ｃ−ニトロソ部分（例えば、ニトロソアルカン−Ｒ−Ｎ＝Ｏ、ここでＲは、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルカニル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニレン、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニレンから選択される）、Ｓ−ニトロソ部分（ニトロソチオール；−Ｓ−Ｎ＝Ｏまたは−ＲＳ−Ｎ＝Ｏ、ここでＲは、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルカニル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニレン、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニレンから選択される）、Ｎ−ニトロソ部分（例えば、ニトロソアミン；−Ｎ＝Ｎ＝Ｏ、ＲＮ−Ｎ＝Ｏ、−ＲＲ’Ｎ−Ｎ＝Ｏ）、およびＯ−ニトロソ部分（−Ｏ−Ｎ＝Ｏ、−ＲＯ−Ｎ＝Ｏ、ここでＲは、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルカニル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニレン、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニレンから選択される）が挙げられる。

「アセチル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３部分を示す。

「アセトアミド」および「アシルアミド」という用語は、それぞれ、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２およびＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を示す。

「直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキル」および「直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル」という用語は、１〜５または１〜９の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を含む。

「直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル」および「直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_９アルケニル」という用語は１〜５または１〜９の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素鎖を含む。

「直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル」および「直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_９アルキニル」という用語は、１〜５または１〜９の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素鎖を含む。

「直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ」という用語は、−ＯＲ部分含むことを意味し、ここで、Ｒは、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニルおよび直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニルから選択される。

「直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル」という用語は、−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ部分を示し、ここで、Ｒは、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルカニル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニレンおよび直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニレンから選択される。

「直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−部分を示し、ここで、Ｒは、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニルおよび直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニルから選択される。

「直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ」という用語は、ＲＳ−部分を示し、ここで、Ｒは、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニルおよび直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニルから選択される。

「直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニル」および「直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニル」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）−部分を示し、ここで、Ｒは、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニルおよび直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニルから選択される。

「ホスホニウム」という用語は、−Ｐ^＋ＲＲ’Ｒ’’部分を示し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニルおよび直鎖または分枝Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニルから選択される。

「ピペラジニル」という用語は、下記から選択される部分を含む：

「ピリジニル」という用語は下記部分を含む：

「ピペリジニル」という用語は下記から選択される部分を含む：

「モルホリニル」という用語は、下記から選択される部分を含む：

「チオモルホリニル」という用語は、下記から選択される部分を含む：

本発明の化合物は、以上で規定されるように、１を超える形態で結晶化する能力、多形として知られている特徴を有することができ、そのような多形形態（「多形」）は、式（Ｉ）の範囲内にあることが理解される。多形は一般に温度または圧力またはその両方の変化に応じて生じる可能性があり、また、結晶化過程の変動に起因する可能性がある。多形は、当技術分野で知られている様々な物理的特性、例えばx線回折パターン、溶解度、および融点により区別することができる。

本明細書では、「置換された」という用語は、指名された１つまたは複数の置換基による置換を示し、別記されない限り、多置換度が許容される。

本明細書で記載されるある一定の化合物は、１つ以上のキラル原子を含んでもよく、またはそうでなければ、２つの鏡像異性体として、もしくは２つ以上のジアステレオマーとして存在することができる。したがって、この発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された混合物を含む。さらに、この発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、ならびに精製された立体異性体またはジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。以上で規定される発明の化合物の個々の異性体、ならびにそれらの任意の全体的または部分的な混合物もまた、発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が反転されたそれらの異性体を有する混合物として上記式により表される化合物の個々の異性体に及ぶ。

本発明の化合物は互変異性体を形成し得ることもまた、注意されるべきである。本発明の化合物の全ての互変異性体および互変異性体の混合物は、本発明の化合物の範囲内に含まれることが理解される。

さらなる態様では、本発明は、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物、またはその任意の塩を含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、前記組成物は医薬組成物であり、ここで、前記塩は薬学的に許容される塩である。

本発明の医薬組成物は加えて、任意の他の好適な物質、例えば他の治療的に有用な物質、診断的に有用な物質、薬学的に許容される担体などを含み得る。

いくつかの実施形態では、発明の化合物または組成物は被験体の脂肪組織に投与される（投与されるのに好適である）。いくつかの実施形態では、前記発明の化合物または組成物は被験体の脂肪組織に直接投与される。他の実施形態では、前記投与は、注射による。他の実施形態では、前記投与は経皮投与である。そのような実施形態下では、経皮投与は、前記被験体の脂肪組織位置にごく近接した部位（例えば、前記脂肪組織と接触する直接的な皮膚または粘膜組織）で、当技術分野で知られている任意の経皮製剤により、および／または経皮送達装置（例えば、発明の化合物または組成物を含むパッチ）を介して達成することができる。

本発明の医薬組成物は対象発明の化合物を、薬学的に許容される助剤、および任意で他の治療薬と共に含む。助剤は、組成物の他の成分と適合し、および、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。

医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、頬側および舌下を含む）、腟内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、脂肪組織内および皮内を含む）投与または植込錠を介する投与のために好適なものが挙げられる。組成物は薬学の分野でよく知られた任意の方法により調製され得る。そのような方法は、本発明で使用される化合物またはそれらの組み合わせを任意の助剤と関連させる工程を含む。助剤（複数可）は、副成分（複数可）とも指名され、当技術分野において伝統的なもの、例えば担体、フィラー、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香味剤、抗酸化剤、および湿潤剤が挙げられる。

経口投与に好適な医薬組成物は、分離した用量単位、例えばピル、錠剤、糖衣錠またはカプセル（ソフトゲルカプセルを含む）として、または粉末もしくは顆粒として、または溶液もしくは懸濁液として提供され得る。活性成分はまた、巨丸剤、液体製剤またはペーストとして提供され得る。組成物はさらに加工して直腸投与のための坐薬または浣腸にすることができる。

本発明はさらに、以上で記載される使用のための組成物の使用のための使用説明書を含むパッケージング材料と組み合わせた、以上で記載される医薬組成物を含む。

非経口投与のために、好適な組成物は、水性および非水性滅菌注射剤を含む。組成物は、単位用量または複数回投与容器、例えば密閉バイアルおよびアンプルで提供することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができ、使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみが必要とされる。経皮投与のために、例えばゲル、パッチまたはスプレーが企図され得る。例えば、経鼻吸入による肺投与に好適な組成物または製剤は、定量噴霧式加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吹きつけ器により生成され得る細塵またはミストを含む。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物はまた、発明の化合物が脂肪エマルジョン製剤（すなわち、天然または合成源由来のいずれかの少なくとも１つ脂肪構成成分を含むエミュレーション（ｅｍｕｌａｔｉｏｎ）を生成させるための従来の製剤プロセスで製剤化される）、例として、例えばイントラリピッド製剤（任意の濃度）で製剤化される組成物を含む。

組成物の投与の正確な用量およびレジメンは必然的に、達成されるべき治療または栄養効果に依存し、特定の処方、投与経路、および組成物が投与される個々の被験体の年齢および状態によって変動する可能性がある。

本発明はまた、発明の化合物の任意の塩を含み、任意の薬学的に許容される塩が挙げられ、ここで、発明の化合物は正味荷電（正または負のいずれか）を有し、および少なくとも１つの対イオン（反対の負または正電荷を有する）がこれに添加され、前記塩を形成する。「薬学的に許容される塩（複数可）」という句は、本明細書では、哺乳類における薬学的用途に対し安全で有効であり、所望の生物活性を有する、発明の化合物のそれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は発明の化合物中に存在する酸性または塩基性基の塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、ｌ，ｌ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））。発明の塩はまた、対アニオンがハロゲンアニオン、例として、例えば塩化物および臭化物アニオンであるものを含み得る。ある一定の発明の化合物は、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な塩基塩としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩。薬学的に許容される塩に関する説明については、ＢＥＲＧＥ ＥＴ ＡＬ．， ６６ Ｊ． ＰＨＡＲＭ． ＳＣＩ． １−１９ （１９７７）（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

別の態様では、本発明は、薬物として使用するための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、薬物の調製のための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、前記薬物は肥満、およびこれと関連する病状または疾患の治療のためのものである。

「肥満」という用語は、過剰な体脂肪を有する被験体における１つの病状を含むことを意味する。これは、肥満度指数（ＢＭＩ）により規定され、さらに脂肪分布の観点から、ウエスト・ヒップ比および総心血管危険因子により評価される。肥満の程度を測定する追加のパラメータは、パーセンテージ体脂肪および総体脂肪である。肥満を患う被験体は２５超のＢＭＩ値を有する。いくつかの実施形態では、「肥満」という用語は、約２５．０〜約２９．９（過体重）、いくつかのさらなる実施形態では、約３０．０〜約３４．９（クラスＩ肥満）、さらに別の実施形態では、約３５．０〜約３９．９（クラスＩＩ肥満）、さらなる実施形態では４０．０超（クラスＩＩＩ肥満）、他の実施形態では、約４０〜約４９．９（病的肥満）および他の実施形態では≧５０（超肥満）のＢＭＩ値を有する被験体を含む。

他の実施形態では、前記薬物は、異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患の治療のためのものである。

「異常な脂肪分布」という用語は被験体の臓器またはその一部内、付近または上での任意の不規則な脂肪（ｆａｔ）組織分布を含むことを意味する。脂肪（ｆａｔ）または脂肪組織は、体内の全ての脂肪（ｆａｔ）組織、例えば腹部脂肪、心外膜脂肪および皮下脂肪を含む。その用語はさらに、病気に掛かった人により認知される任意の不規則な脂肪（ｆａｔ）組織分布を含むことを意味し、よって、悪い自己イメージおよびそれに関連する精神障害と関連性がある。

いくつかの実施形態では、肥満、または異常な脂肪分布と関連する病状または疾患としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：糖尿病、心血管疾患、閉塞型睡眠時無呼吸、脂肪腫、癌、変形性関節症、内分泌疾患および障害、生殖疾患および障害、神経疾患および障害、精神疾患および障害、リウマチ疾患および障害ならびに整形外科的疾患および障害および任意のそれらの組み合わせ。

本発明はさらに、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色様脂肪組織（ＢＡＴ）へのリモデリングのための組成物の調製のための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

ＷＡＴ脂肪細胞は、単一の脂肪滴を含む。ＢＡＴ脂肪細胞は、多くのより小さい脂肪滴およびより高い数のミトコンドリアを含む。ＢＡＴはまたＷＡＴよりも多くの毛細血管を含む。

「白色脂肪組織（ＷＡＴ）の褐色様脂肪組織（ＢＡＴ）へのリモデリング」という用語は、初期ＷＡＴ状態と治療後のＷＡＴ状態の間のＷＡＴの組織学における任意の質的または量的差異または変化を含むことを意味する。前記質的または量的差異は、ＷＡＴ脂肪細胞サイズの変化、その消失、例えばマクロファージ関連脂肪壊死、およびＢＡＴ様脂肪細胞の出現により明示され得る。

本発明はさらに、ＷＡＴのＢＡＴへのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状の治療のための組成物の調製のための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、治療の必要な被験体の白色脂肪組織（ＷＡＴ）を低減させるための組成物の調製のための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

ＷＡＴの低減は当業者に知られている任意の方法、例として、例えば、組織厚さの低減、組織密度の変化などで測定され得ることに注意すべきである。発明の化合物が投与された被験体におけるＷＡＴのそのような低減は、任意の公知の目的のため、例として、例えば化粧、医療（すなわち、過剰または異常レベルのＷＡＴと関連する病状および疾患の治療）、またはその両方のためとすることができる。

さらなる態様では、本発明は、肥満、およびこれと関連する病状または疾患の治療において使用するための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患の治療において使用するための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明はさらに、白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングにおいて使用するための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明はさらに、白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状の治療において使用するための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明はまた、治療の必要な被験体の白色脂肪組織の低減において使用するための、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明はさらに、プロテインキナーゼＣＤＣ４２−結合−プロテイン−キナーゼ−α（ＣＤＣ４２ＢＰＡまたはＭＲＣＫＡ）の阻害において使用するための、本明細書にて以上で規定される化合物を提供する。

１９１の異なるプロテインキナーゼに対する発明の化合物５−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウム（ＭＴＫ−０１２）のスクリーニングは、プロテインキナーゼＣＤＣ４２−結合−プロテイン−キナーゼ−α（ＣＤＣ４２ＢＰＡまたはＭＲＣＫＡとしても知られている）の著しく選択的な阻害を示したことに注意すべきである。

いくつかの実施形態では、前記阻害は、肥満、過体重または異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患から選択される少なくとも１つの疾患、障害または病状の治療と関連する。

その態様の別の１つでは、本発明は、治療の必要な被験体において、肥満、およびこれと関連する病状または疾患を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、有効量の、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物の投与を含む。

その態様の別の１つでは、本発明は、治療の必要な被験体において、異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、有効量の、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物の投与を含む。

さらなる態様では、本発明は、被験体において白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングを活性化する方法を提供し、これは、前記被験体に、有効量の、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

さらなる態様では、本発明は、被験体において白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状を治療する方法を提供し、これは、前記被験体に、有効量の、本明細書にて以上で規定される一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

「治療」という用語は、本明細書では、下記のために有効である治療量の本発明の化合物および／または組成物の投与を示す：疾患と関連する望ましくない症状を寛解すること、起こる前にそのような症状の徴候を予防すること、疾患または病状の進行を減速させること、症状の悪化を減速させること、緩解期間の開始を増強すること、疾患または病状の進行性慢性期において引き起こされる不可逆的損傷を減速させること、前記進行性期の開始を遅延させること、重症度を減少させ、または疾患または病状を治癒させること、生存率またはより迅速な回復を改善すること、または疾患または病状が起こらないように予防すること、または上記の２つ以上の組み合わせ。

本明細書で開示される目的のための「有効量」は、当技術分野で知られている可能性のあるそのような考慮すべき事項により決定される。量は、以上で記載される所望の治療効果を達成するのに有効でなければならず、とりわけ、治療される疾患の型および重症度ならびに治療レジームに依存する。有効量は、典型的には、適切に設計された臨床試験（用量範囲研究）において決定され、当技術分野において精通した者は、有効量を決定するために、どのようにそのような試験を適正に実施するかを知っている。一般に知られているように、有効量は様々な因子、例えば、化合物のその標的タンパク質（複数可）に対する親和性、体内でのその分布プロファイル、様々な薬理学的パラメータ、例えば体内半減期、望ましくない副作用（もしあれば）、体重、ＢＭＩ、年齢および性別などの因子、などに依存する。

この明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容により別に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。

この明細書およびその後の特許請求の範囲を通して、内容により別に要求されない限り、「含む」という単語、「含み」および「含んでいる」などのバリエーションは、明示された整数または工程あるいは整数または工程群を含むが、いずれの整数または工程あるいは整数および工程群も排除しないことを意味すると理解される。

発明を理解し、実際にどのように実施され得るかを見るために、以下、実施形態について、非制限的実施例のみにより、添付の図面を参照して説明する。

５−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−１−アミニウム（ＭＴＫ−０１２）の腹腔内注射後の４２週齢雄マウスの体重変化示す。 実施例５）で記載されるように、実験終了後のＭＴＫ−０１２処置マウス（対照（図２Ａ）および処置動物（図２Ｂ）の腹部脂肪質量の低減の代表的な図を示す。 ＭＴＫ−０１２のラットへの単回ｓ．ｃ．投与３週後の皮下脂肪の低減の代表的な図を示す。ｓ．ｃ．脂肪の低減は、下にある血管の明確な可視性により明示され、これらは、そうでなければ、対照ラットにおける脂肪層下で妨害される（無傷−図３Ａおよび３Ｃ、図３Ｂおよび３Ｄにおける処置動物と比較）。

実施例１：５−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウムクロリド（ＭＴＫ−０１２）の調製
１．００ｇ（３．０ｍＭ）の３，６−ジブロモカルバゾールを１００ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。０．５７ｇ（３．０ｍＭ）の（５−ブロモペンチル）−トリメチル−アンモニウムブロミドを１度に添加した。１０分の磁気撹拌後、１．４０ｇ（１０ｍＭ）の炭酸カリウムを添加した。さらに１０分撹拌した後、温度を５０℃まで上昇させ、混合物をこの温度で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、溶液を分液漏斗に移し、２００ｍｌのＨ_２Ｏおよび２００ｍｌのジクロロメタンを添加した。溶媒混合物を振盪させ、下相を収集した。上部水相を５０ｍｌの３：１のジクロロメタン：メタノールで４回抽出し、５つの下相を合わせ、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をＨ_２Ｏから結晶化させた。収量：１．２８ｇ。ＣＤ_３ＯＤにおけるプロトンＮＭＲ：１．３１ ｍ ２Ｈ、１．７０ ｍ ２Ｈ、１．９３ ｍ ２Ｈ、３．０１ ｓ ９Ｈ、３．１６ ｍ ２Ｈ、４．３９ ｔ ２Ｈ、Ｊ＝０．６、７．４７ ｄ ２Ｈ、Ｊ＝ ２．０、７．５４ ｄｄ ２Ｈ、Ｊｌ＝ ２．０、Ｊ２＝ ０．４、８．２１ ｄ ２Ｈ、Ｊ＝０．４． ＭＳ： ４５１、４５３、４５５ Ｍ^＋（対称 ２Ｂｒ 三重項） ４５２、４５４、４５６ （ＭＨ）^＋ （対称 ２Ｂｒ 三重項）。

実施例２：５−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−プロパン−１−アミニウムクロリドの調製
１．２ｇ（３．７ｍＭ）の３，６−ジブロモカルバゾールを１５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。１．０ｇ（３．８ｍＭ）の（５−ブロモペンチル）−トリメチル−アンモニウムブロミドを１度に添加した。１０分の磁気撹拌後、１．４０ｇ（１０ｍＭ）の炭酸カリウムを添加した。さらに１０分撹拌した後、温度を５０℃まで上昇させ、混合物をこの温度で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、溶液を分液漏斗に移し、２００ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよび２００ｍｌのジクロロメタンを添加した。溶媒混合物を振盪させ、下相を収集した。上部水相を５０ｍｌの３：１のジクロロメタン：メタノールで４回抽出し、５つの下相を合わせ、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。収量：１．１ｇ。

実施例３：５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウムクロリドの調製
３３５ｍｇ（２．０ｍＭ）のカルバゾールを、５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。０．４ｇ（２．１ｍＭ）の（５−ブロモペンチル）−トリメチル−アンモニウムブロミドを１度に添加した。１０分の磁気撹拌後、８．４ｇ（６．０ｍＭ）の炭酸カリウムを添加した。さらに１０分撹拌した後、温度を５０℃まで上昇させ、混合物をこの温度で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、溶液を分液漏斗に移し、１００ｍｌのＨ_２Ｏおよび１００ｍｌのジクロロメタンを添加した。溶媒混合物を振盪させ、下相を収集した。上部水相を３０ｍｌの３：１のジクロロメタン：メタノールで４回抽出し、５つの下相を合わせ、６０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。収量：０．７５ｇ。

実施例４：５−（２−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウムクロリドの調製

４５８ｍｇ（２．５ｍＭ）の２−ヒドロキシカルバゾールを、８０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。０．５１ｇ（２．５ｍＭ）の（５−ブロモペンチル）−トリメチル−アンモニウムブロミドを１度に添加した。１０分の磁気撹拌後、１．１ｇ（７．５ｍＭ）の炭酸カリウムを添加した。さらに１０分撹拌した後、温度を５０℃まで上昇させ、混合物をこの温度で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、溶液を分液漏斗に移し、１００ｍｌのＨ_２Ｏおよび１００ｍｌのジクロロメタンを添加した。溶媒混合物を振盪させ、下相を収集した。上部水相を４０ｍｌの３：１のジクロロメタン：メタノールで４回抽出し、５つの下相を合わせ、６０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。収量：０．６。

実施例５：５−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウムクロリドの調製

１．００ｇ（３．０ｍｍｏｌｅ）の３，６−ジブロモカルバゾールを１００ｍｌのアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）に溶解した。０．６３ｇ（３．３ｍｍｏｌｅ）の（５−ブロモペンチル）−トリメチル−アンモニウムブロミドを１度に添加した。室温（ＲＴ）での１０分の磁気撹拌後、１．５５ｇ（１１ｍｍｏｌｅ）の炭酸カリウム（無水）を添加した。温度を７５℃まで上昇させ、混合物をこの温度で５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、溶液を丸底フラスコに移し、蒸発乾燥させた。その後、２００ｍｌのＨ_２Ｏおよび２００ｍｌのｎ−ブチルアルコールを添加し、溶液を分液漏斗に移した。溶媒混合物を振盪させ、上部ブタノール相を収集した。下部水相を、１５０ｍｌのｎ−ブチルアルコールで抽出した。２つのブタノール相を合わせ、その後、２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム含有０．５Ｎ ＨＣ１で１回、および、２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で４回洗浄した。ＭｇＳＯ_４で水を乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。生成物をＨ_２Ｏから結晶化させた。収量：１．４９ｇ。ＣＤ_３ＯＤにおけるプロトンＮＭＲ：１．３１ ｍ ２Ｈ、１．７０ ｍ ２Ｈ、１．９３ ｍ ２Ｈ、３．０１ ｓ ９Ｈ、３．１６ ｍ ２Ｈ、４．３９ ｔ ２Ｈ、Ｊ＝０．６、７．４７ ｄ ２Ｈ、Ｊ＝ ２．０、７．５４ ｄｄ ２Ｈ、Ｊｌ＝ ２．０、Ｊ２＝ ０．４、８．２１ ｄ ２Ｈ、Ｊ＝０．４． ＭＳ： ４５１、４５３、４５５ Ｍ^＋ （対称 ２Ｂｒ 三重項） ４５２、４５４、４５６ （ＭＨ）^＋ （対称 ２Ｂｒ 三重項）。

実施例６：ＭＴＫ−０１２のマウスへの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射

４２週齢雄マウス（３５−４２ｇ体重）に、ビヒクル（＝対照、１０匹のマウス）またはそのビヒクルに溶解したＭＴＫ−０１２（１０匹のマウス）のいずれかをｉ．ｐ．注射した。

ビヒクル組成物：４％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ、Ｐ７９４９）および２０％プロピレン−グリコール（Ｓｉｇｍａ、Ｐ４３４７）の水溶液。

ＭＴＫ−０１２をビヒクル組成物に５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で溶解した。

マウスに最初に（ｔ＝０）２０ｍｇ／ｋｇの用量を、または等体積のビヒクルを対照に注射した（図１における実線矢印）。３週後、マウスに２倍量の４０ｍｇ／ｋｇのＭＴＫ−０１２または４０ｍｇ／ｋｇのビヒクルを注射した（図１における点線矢印）。

体重を週１回測定した；結果を、図１に示し、０日での体重に対する％体重変化として表す。処置群の動物は健康で活動的で、対照と同様であった。

ｔ＝６週に動物を屠殺し、肉眼所見のために解剖した。未処置動物（図２Ａ）と処置動物（図２Ｂ）の間の腹部脂肪組織の見かけの違いを示す図２Ａ−２Ｂに示されるように、ＭＴＫ−０１２処置マウスにおける腹部脂肪組織の消失を除き、気になる見かけの変化はなかった。

実施例７：ＭＴＫ−０１２の単回皮下（ｓ．ｃ．）注射によりｓ．ｃ．脂肪の実質的な低減が得られた。
約４００ｇ体重のＳＤ雄ラットに、ケタミン−キシラジンによる浅麻酔後、１回ｓ．ｃ．注射した（ｔ＝０）。

ＭＴＫ−０１２（１０ｍｇ／ｍｌの最終濃度）を、下記を含むビヒクルに溶解した：２．３％デカン酸ナトリウム（Ｃ１０、Ｓｉｇｍａ、Ｃ４１５１）、２．３％ドデカン酸ナトリウム（Ｃ１２、Ｓｉｇｍａ、Ｌ９７５５）、１０％ソルトールＨＳ １５（ＢＡＳＦ、ｃａｔ＃０６４６６７０１）、４０％プロピレン−グリコール（Ｓｉｇｍａ、Ｐ４３４７）および４５％トリアセチン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ＃５２５０７３）。

１ｍのＭＴＫ−０１２（＝２５ｍｇ／ｋｇ）注射を下記の通り実施した：ラット身体の左側を剪毛し、ｓ．ｃ．注射、それぞれ０．２ｍｌを、ラットの左側に均等に分布させた５つの部位に投与した。ラットを３週後に屠殺し、それらの皮膚の内側を検査した。図３Ａおよび３Ｃにおける同じ解剖学的領域と比べ、下部の血管の露出により明示されるように、ｓ．ｃ．脂肪組織が処置ラットにおいて低減した（目に見えて示される）（図３Ｂおよび３Ｄ）ことが明白である。注射は一側性で実施したが、効果は全皮下組織に拡大することに注意すべきである。

実施例８：ＭＴＫ−０１２およびＭＴＫ−０１３のデブスナネズミ属（ｐｓａｍｍｏｍｙｓ）へのナップ内（Ｉｎｔｒａ−ｎａｐ）脂肪パッド注射
動物
１０匹の２月齢雌デブスナネズミ属を、実験の開始前５週間、高脂肪食に供した。
処置群
群Ｉ：０．１ｍｌのビヒクル（２．３％デカン酸ナトリウム（Ｃ１０、Ｓｉｇｍａ、Ｃ４１５１）、２．３％ドデカン酸ナトリウム（Ｃ１２、Ｓｉｇｍａ、Ｌ９７５５）、１０％ソルトールＨＳ １５（ＢＡＳＦ、ｃａｔ＃０６４６６７０１）、４０％プロピレン−グリコール（Ｓｉｇｍａ、Ｐ４３４７）および４５％トリアセチン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ＃５２５０７３））
群ＩＩ：０．１ｍｌのＭＴＫ−０１２（上記ビヒクル中４ｍｇ／ｍｌ濃度）。
群ＩＩＩ：０．１ｍｌのＭＴＫ−０１３（上記ビヒクル中４ｍｇ／ｍｌ濃度）。

投与
各組成物のナップ内脂肪パッド注射剤を各処置群の動物（それぞれ、各処置群において３、３、および４動物）に、週に２回、２週間投与しながら、高脂肪食を与えた。全ての動物を最後の注射後４日に屠殺した。

結果
下記表１は、処置から４日後のナップＷＡＴ重量の結果を提供する。ビヒクルに比べ（処置群Ｉ）、ＭＴＫ−０１２およびＭＴＫ−０１３で処置した場合（処置群ＩＩおよびＩＩＩ）ＷＡＴの著しい低減が観察されたことは明らかである。

加えて、炎症のない広範な脂肪壊死が、処置群ＩＩおよびＩＩＩに対し観察された。ＷＡＴ組織の組織学的検査は、壊死部位および周囲の脂肪組織において巨大脂肪細胞を示した。加えて、処置組織は、対照群と比べて、正常脂肪細胞よりも小さく、壊死部位から離れた領域で血管分布の増加を示した。

Claims (46)

1. 一般式（Ｉ）の化合物：
   

   

   式中、
   Ｒ_１−Ｒ_８の各々は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキニル、アミン、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択され；
   Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、ヌル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され；
   ここで、前記Ｒ_９およびＲ_１０の少なくとも１つは、少なくとも１つの四級アミノ基またはホスホニウムで置換され；
   ＸはＣＨ、ＮおよびＰから選択され；
   Ｙは、ヌル、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ＝ＯおよびＮ−Ｃ＝Ｏから選択される。
2. ＸはＮであり、および、Ｙはヌルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_９は直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 前記直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルは、少なくとも１つの四級アミノ基で置換される、請求項３に記載の化合物。
5. 前記少なくとも１つの四級アミノ基は一般式（Ｖ）を有する、請求項４に記載の化合物：
   

   

   式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は独立して、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニルからなる群より選択される。
6. Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は独立して直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはハロゲンである、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ_５−Ｒ_８の少なくとも１つはハロゲンである、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはハロゲンであり、および、Ｒ_５−Ｒ_８の少なくとも１つはハロゲンである、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
10. 前記ハロゲンはＢｒである、請求項７−９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはＯＨである、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ_５−Ｒ_８の少なくとも１つはＯＨである、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ_１−Ｒ_４の少なくとも１つはニトロであり、および、Ｒ_５−Ｒ_８の少なくとも１つはニトロである、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
14. 一般式（ＩＶ）を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物：
    

    

    式中、Ｒ_１−Ｒ_８は以上で規定される通りであり；ならびに、Ｒ_９は一般式（Ｖ）の基で置換された直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルであり：
    

    

    式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は独立して、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニルからなる群より選択される。
15. Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の各々は独立して直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
16. 下記から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物：
    ■３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−ｌ−アミニウム
    ■５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウム
    ■５−（２−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウム
    ■５−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−ｌ−アミニウム。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその任意の塩および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物。
18. 医薬組成物であり、前記塩は薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の組成物。
19. 脂肪組織に投与するのに好適な、請求項１７または１８に記載の組成物。
20. 脂肪エマルジョン製剤で製剤化された、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
21. 薬物として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
22. 薬物の調製のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
23. 前記薬物は、肥満、過体重、異常な脂肪分布およびそれらと関連する任意の病状または疾患から選択される少なくとも１つの疾患、障害または病状の治療のためのものである、請求項２２に記載の使用。
24. 前記薬物は白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングのためのものである、請求項２２に記載の化合物の使用。
25. 薬物の調製のための、一般式（Ｉ）の化合物の使用：
    

    

    式中、
    Ｒ_１−Ｒ_８の各々は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキニル、アミン、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択され；
    Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、ヌル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され；
    ここで、前記Ｒ_９およびＲ_１０の各々は独立して任意で、アミノ、ホスホニウム、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
    ＸはＣＨ、ＮおよびＰから選択され；
    Ｙは、ヌル、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ＝ＯおよびＮ−Ｃ＝Ｏから選択される。
26. 前記薬物は、肥満、過体重、異常な脂肪分布およびそれらと関連する任意の病状または疾患から選択される少なくとも１つの疾患、障害または病状の治療のためのものである、請求項２５に記載の使用。
27. 肥満、過体重または異常な脂肪分布と関連する前記病状または疾患は、糖尿病、心血管疾患、閉塞型睡眠時無呼吸、脂肪腫、癌、変形性関節症、内分泌疾患および障害、生殖疾患および障害、神経疾患および障害、精神疾患および障害、リウマチ疾患および障害ならびに整形外科的疾患および障害を含む、請求項２６に記載の使用。
28. 白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングのための組成物の調製のための、請求項２５に記載の化合物の使用。
29. 白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状の治療のための組成物の調製のための、請求項２５に記載の化合物の使用。
30. 前記組成物は脂肪組織に直接投与される、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の使用。
31. 肥満、過体重または異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患から選択される少なくとも１つの疾患、障害または病状の治療において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物：
    

    

    式中、
    Ｒ_１−Ｒ_８の各々は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキニル、アミン、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択され；
    Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、ヌル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され；
    ここで、前記Ｒ_９およびＲ_１０の各々は独立して任意で、アミノ、ホスホニウム、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
    ＸはＣＨ、ＮおよびＰから選択され；
    Ｙは、ヌル、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ＝ＯおよびＮ−Ｃ＝Ｏから選択される。
32. 肥満、過体重または異常な脂肪分布と関連する前記病状または疾患は、糖尿病、心血管疾患、閉塞型睡眠時無呼吸、脂肪腫、癌、変形性関節症、内分泌疾患および障害、生殖疾患および障害、神経疾患および障害、精神疾患および障害、リウマチ疾患および障害ならびに整形外科的疾患および障害を含む、請求項３１に記載の化合物。
33. 白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングにおいて使用するための、請求項３１に記載の化合物。
34. 白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状の治療において使用するための請求項３１に記載の化合物。
35. 脂肪組織に直接投与するのに好適な、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
36. 治療の必要な被験体において、肥満、過体重または異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患から選択される少なくとも１つの疾患、障害または病状を治療する方法であって、前記方法は有効量の一般式（Ｉ）の化合物の投与を含む、方法：
    

    

    式中、
    Ｒ_１−Ｒ_８の各々は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ニトリロ、ニトロソ、アセチル、アセトアミド、アシルアミド、アルキルアミノ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルキニル、アミン、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択され；
    Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、ヌル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_９アルキニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択され；
    ここで、前記Ｒ_９およびＲ_１０の各々は独立して任意で、アミノ、ホスホニウム、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５カルボキシル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５エステル、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオキシ、直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５スルフィニルおよび直鎖または分枝Ｃ_１−Ｃ_５チオニルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
    ＸはＣＨ、ＮおよびＰから選択され；
    Ｙは、ヌル、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ＝ＯおよびＮ−Ｃ＝Ｏから選択される。
37. 肥満、過体重または異常な脂肪分布と関連する前記病状または疾患は、糖尿病、心血管疾患、閉塞型睡眠時無呼吸、脂肪腫、癌、変形性関節症、内分泌疾患および障害、生殖疾患および障害、神経疾患および障害、精神疾患および障害、リウマチ疾患および障害ならびに整形外科的疾患および障害を含む、請求項３６に記載の方法。
38. 被験体における白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングの方法であって、前記被験体に、有効量の、請求項３６に記載の化合物を投与することを含む方法。
39. 被験体において、白色脂肪組織の褐色様脂肪組織へのリモデリングと関連する、またはこれから利益を受ける疾患、障害または病状を治療する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項３６に記載の化合物を投与することを含む方法。
40. 前記化合物は前記被験体の脂肪組織に直接投与される、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
41. 前記化合物は脂肪エマルジョン製剤で製剤化される、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
42. プロテインキナーゼＣＤＣ４２−結合−プロテイン−キナーゼ−α（ＣＤＣ４２ＢＰＡまたはＭＲＣＫＡ）の阻害において使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
43. 前記阻害は、肥満、過体重または異常な脂肪分布およびこれと関連する病状または疾患から選択される少なくとも１つの疾患、障害または病状の治療と関連する、請求項４２に記載の化合物。
44. 治療の必要な被験体において白色脂肪組織（ＷＡＴ）を低減させるための組成物の調製のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
45. 治療の必要な被験体において白色脂肪組織（ＷＡＴ）を低減させるのに使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
46. 治療の必要な被験体において白色脂肪組織（ＷＡＴ）を低減させる方法であって、前記被験体に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。

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