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JP2014520864A - 代謝経路を変調させるための組成物および方法 - Google Patents

代謝経路を変調させるための組成物および方法 Download PDF

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アンチェ ブルックバウアー，
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ニューサート サイエンシーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

脂肪酸酸化もしくはミトコンドリア生合成の増大を誘導すること、体重増大量を低減させること、体重減少を誘導すること、またはＳｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ３もしくはＡＭＰＫ活性を増大させることに有用な組成物および方法を本明細書において提供する。かかる組成物は、ベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、ケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）、ロイシン、またはＨＭＢとＫＩＣとロイシンの組み合わせとの組み合わせで、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子（レスベラトロールを含むが、これに限定されない）を含有し得る。

Description

相互参照
この出願は、以下の出願の利益を主張する：２０１１年７月１５日に出願された米国出願第６１／５０８，１３９号；２０１２年４月２０日に出願された米国出願第６１／６３６，５９７号；２０１２年４月２０日に出願された米国出願第６１／６３６，５９８号；２０１２年４月２０日に出願された米国出願第６１／６３６，６０３号；２０１２年４月２０日に出願された米国出願第６１／６３６，６０５号；２０１２年４月２０日に出願された米国出願第６１／６３６，６０８号；２０１２年４月２０日に出願された米国出願第６１／６３６，６１０号。これらの出願の全ては、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
すべての生物は、その生物の消費要求に応じてエネルギーの摂取量と代謝のバランスをとることによってエネルギー恒常性を維持する洗練された代謝経路を発達させてきた。哺乳動物において、これらの経路は、食物摂取量、グルコース恒常性、脂肪および／または筋肉におけるエネルギーの貯蔵、ならびに例えば身体活動による、エネルギーの代謝を調節する。エネルギー消費量に対して過剰なエネルギー摂取量に多くの場合起因するこれらの経路の機能不全は、エネルギー恒常性のアンバランスをもたらし、ならびに広範な代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、高コレステロールおよび高脂血症をもたらすことがある。
代謝障害のヒトにおける高い発生率ならびに健康および死亡率に対するそれらの関連影響は、公衆衛生に対する有意な脅威を意味する。例えば、臨床的には３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディー・マス・インデックスと定義される肥満は、米国成人人口の３５．７％に発症すると予測される。肥満は、多くの疾患、例えば心疾患およびＩＩ型糖尿病の尤度を増大させ、全世界にわたる予防可能な主要死因の１つである。米国では、肥満に起因して年間約１１０，０００〜３６５，０００名が死亡すると予測される。糖尿病は、高い血糖値または低い耐糖能を特徴とする代謝障害であり、米国人口の８％に発症すると予測される。糖尿病はまた、血管疾患、癌、腎臓病、感染性疾患、外因、故意の自傷行為、神経系障害および慢性肺疾患からのより高い死亡リスクと有意に関連づけられる（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１１；３６４：８２９−８４１）。被験体が中心性肥満および少なくとも２つの他の代謝障害（例えば、高コレステロール、高血圧または肥満）を呈示するメタボリックシンドロームは、米国人口の２５％に発症すると予測される。
サーチュインは、下等モデル生物、例えば酵母、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓおよびショウジョウバエ、において寿命を延ばすことが証明されている、高度に保存されるタンパク質デアセチラーゼおよび／またはＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼである。哺乳動物において、サーチュインは、環境シグナルに応答して代謝センサーとして作用して、多数のエネルギー恒常性経路を調節する遺伝子の活性を協調させることが証明されている。例えば、研究により、サーチュイン活性化は、カロリー制限、寿命を有意に延ばすことが実証されている介入、の効果を模倣すること、ならびにグルコース恒常性を向上させるおよびエネルギーへの脂肪の脂肪酸酸化による変換を向上させる遺伝子を活性化することが証明されている。
特異的エネルギー代謝経路を標的にすることによる代謝障害の処置法を開発するための多くの努力が試みられてきた。これらの努力の結果、例えば、イソフラボン（特許文献１）、テトラヒドロリプスタチン（特許文献２）、ならびにＳＩＲＴ１およびＡＭＰＫ経路を変調させる組成物（特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６）が開発された。しかし、これらの努力の成功は限られている。例えば、ヒトにおけるＳＩＲＴ１活性化因子レスベラトロールの使用は、安全性の問題を提起した高い投薬量を必要とするその限られたバイオアベイラビリティによって妨げられる。それ故、代謝経路を安全に調節することにより広範な代謝障害に対処することができる処置法が大いに必要とされている。
米国特許出願公開第２０１１／０１６５１２５号明細書 米国特許第６，００４，９９６号明細書 米国特許出願公開第２０１０／０２１０６９２号明細書 米国特許出願公開第２０１０／０００９９９２号明細書 米国特許出願公開第２００７／０２４４２０２号明細書 米国特許出願公開第２００８／０１７６８２２号明細書
本願は、被験体における脂肪酸酸化およびミトコンドリア生合成の増大を誘導するのに有用な組成物を提供する。前記組成物は、Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ３の活性化も生じさせ、それにより、糖尿病、心血管疾患および炎症性疾患の予防および処置をはじめとする有益な下流効果を媒介する。かかる組成物は、分岐鎖アミノ酸および／またはその代謝産物（例えば、ベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、ロイシン、ケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）またはＨＭＢ、ＫＩＣおよび／もしくはロイシンの組み合わせとの組み合わせで、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子（例えば、レスベラトロール）を含有する。本願は、本開示組成物の投与を含む、被験体における脂肪酸酸化を増大させる方法も提供する。
本発明は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸（例えば、ロイシン）および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）場合により治療量以下の量で存在し得るサーチュイン経路活性化因子とを含む組成物に備えており、該組成物は、単独で使用されたときの成分（ａ）または（ｂ）と比較して少なくとも約１倍（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５倍以上）サーチュイン経路アウトプットを増大させることにおいて相乗的に有効である。一部の実施形態において、前記相乗効果は、（ｉ）前記組成物で処置した筋管もしくは脂肪細胞からの培地を、該筋管もしくは脂肪細胞の他方に投与したとき、（ｉｉ）前記組成物を筋管もしくは脂肪細胞に投与したとき、および／または（ｉｉｉ）前記組成物を被験体に投与したときに観察される。
本明細書に記載する任意の態様の一部の実施形態において、サーチュイン経路アウトプットの増大は、ミトコンドリア生合成、脂肪酸酸化、グルコース取り込み、パルチミン酸塩取り込み、酸素消費、二酸化炭素生産、体重減少、熱産生、内臓脂肪組織減少、呼吸交換率、インスリン感受性、炎症マーカーレベル、体温、脂肪細胞褐変、イリシン生産および血管拡張からなる群より選択される生理作用の増大によって証明される。サーチュイン経路アウトプットの増大をＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ３およびＰＧＣ１−αからなる群のうちの１つまたはそれより多くについての発現または活性レベルの増大によって証明することができる。サーチュイン経路アウトプットのこの増大は、少なくとも約１、３、５、６、８、１０、１５、２０または５０倍であり得る。
本発明のもう１つの態様は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸（例えば、ロイシン）および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）サーチュイン経路活性化因子とを含む組成物に備えており、該組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比は、約２０より大きく、および該組成物は、それを必要とする被験体に投与されたとき、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のイリシン生産の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、炎症マーカーの減少、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定されるようにミトコンドリア生合成を相乗的に増進させる。一部の実施形態において、前記組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０以上である、またはそれより大きい。
本発明のもう１つの態様は、経口摂取用の単位投薬量を含む組成物に備えており、該単位投薬量は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸（例えば、ロイシン）および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）ポリフェノールもしくはポリフェノール前駆体分子の実質的に均一な集団とを含み、ならびに前記単位投薬量は、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定されるようなサーチュイン経路アウトプットの増大を誘導することに有効である。一部の実施形態において、前記単位投薬量は、錠剤、カプセルまたはゲルカプセルとして処方される。
前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体分子は、サーチュイン経路アウトプットを（例えば、約１倍、３倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍以上、それより小さく、またはそれより大きく）増大させることに有効な量で存在し得る。前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体分子は、サーチュイン経路アウトプットの点で少なくとも約１、２、３、４、５倍以上有効な量で存在し得る。前記ポリフェノール分子は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３を活性化することができる。前記ポリフェノールは、ＡＭＰＫを活性化することができる。前記ポリフェノールは、ＰＧＣ１αを活性化することができる。前記ポリフェノールは、レスベラトロールまたはその類似体であり得る。前記ポリフェノールは、クロロゲン酸であり得る。前記ポリフェノールをクロロゲン酸、レスベラトロール、カフェー酸、キナ酸、ピセアタンノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子エキス、桂皮酸、フェルラ酸およびこれらの任意の類似体からなる群より選択することができる。
本発明のもう１つの態様は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸（例えば、ロイシン）および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）サーチュイン経路活性化因子（この場合の（ａ）および（ｂ）は、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定されるサーチュイン経路アウトプットの増大を相乗的にもたらす量で存在する）と（ｃ）食品担体とを含む食品組成物に備えている。
前記組成物は、液体（例えば、飲量）、固体（例えば、固体食品）または半固体（例えば、半固体食品）として包装された栄養補助食品であり得る。一部の実施形態において、前記食品担体は、ジュース、コーヒー、茶、ソーダ水またはスナックバーである。前記組成物を経口剤形として処方することができる。前記組成物を単位投薬量として包装することができる。前記単位投薬量を錠剤、カプセルまたはゲルカプセルとして処方することができる。
本発明のもう１つの態様は、相乗的に有効な量の（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸（例えば、ロイシン）および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）サーチュイン経路活性化因子とを含む組成物に備えており、該組成物には非分岐アミノ酸が実質的になく、この組み合わせは、それを必要とする被験体に投与されたとき、成分（ａ）または（ｂ）単独での被験体への投与と比較して大きくミトコンドリア生合成を増進し、その増進されたミトコンドリア生合成は、被験体の体重の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定される。前記ミトコンドリア生合成の増大は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、８、１０、１５、２０または５０倍であり得る（この場合、１倍増大は、１００％増大と等価である）。一部の実施形態において、ミトコンドリア生合成および／またはその１つ以上の測度の変化は、約１０％、２０％、５０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７５０％、１０００％、２０００％、５０００％以上である、またはそれより大きい。
本発明のもう１つの態様は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸（例えば、ロイシン）および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）サーチュインシグナリング経路におけるＰＧＣ１αの下流のシグナリング分子とを含む組成物に備えている。前記ＰＧＣ１αの下流のシグナリング分子は、イリシンまたはその類似体であり得る。一部の実施形態では、前記１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物をロイシン、バリン、イソロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、ケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）、アルファ−ヒドロキシ−イソカプロン酸、およびＨＭＢからなる群より選択することができる。前記組成物には、非分岐アミノ酸を実質的に含まない。
１つの態様において、本発明は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸（例えば、ロイシン）および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）治療量以下の量の、ビグアニド、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤および麦角アルカロイドからなる群より選択される１つまたはそれより多い抗糖尿病薬とを含む組成物を提供し、該組成物は、被験体に投与されたとき、成分（ａ）または成分（ｂ）単独での被験体への投与と比較して該被験体におけるインスリン感受性を相乗的に増大させる。一部の実施形態において、前記抗糖尿病薬は、サーチュイン経路活性化因子である。一部の実施形態において、前記抗糖尿病薬は、ビグアニド（例えば、メトホルミンまたはその任意の類似体）である。一部の実施形態において、前記インスリン感受性の増大は、少なくとも約１倍（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、６、８、１０、１５、２０または５０倍）増大である。一部の実施形態において、本発明は、ビグアニドの治療効力を増強させる方法を提供し、この方法は、本発明の組成物の成分（ａ）および成分（ｂ）を被験体に同時にまたは逐次的に投与すること含み、（ａ）および（ｂ）の前記投与は、インスリン感受性を相乗的に増大させる量でのものであり、ならびに成分（ｂ）はビグアニド（例えば、メトホルミン）である。
本発明は、ビグアニド、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤および麦角アルカロイドからなる群より選択される１つまたはそれより多い抗糖尿病薬の治療効力を増強させる方法にも備えており、この方法は、（ａ）治療用以下の量の前記抗糖尿病薬と（ｂ）１つ以上の分岐アミノ酸とを被験体に同時にまたは逐次的に投与することを含み、（ａ）および（ｂ）の前記投与は、前記被験体の糖尿病症状の改善に有効である。糖尿病症状の例としては、多尿症、多飲症、体重減少、過食症、霧視、高血圧、リポタンパク代謝異常および歯周病が挙げられるが、これらに限定されない。前記ビグアニドは、メトホルミンであり得る。前記１つまたはそれより多い抗糖尿病薬は、グリピジドおよび／またはメトホルミンを含み得る。前記１つまたはそれより多い抗糖尿病薬は、チアゾリジンジオンであり得る。
１つの態様において、本発明は、イリシンのレベル、例えば、細胞によるまたは被験体におけるイリシンの生産を増大させる方法を提供する。一部の実施形態において、前記方法は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸（例えば、ロイシン）および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）サーチュイン経路活性化因子とを含む組成物を投与することを含み、前記投与は、細胞によるイリシンの生産を増大させる。一部の実施形態において、イリシン生産の（またはその証拠を提供する指標の）増大は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％以上の、それより小さい、またはそれより大きい増大である。一部の実施形態において、前記イリシン生産の（またはその証拠を提供する指標の）増大は、約１倍、３倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍以上の、それより小さい、またはそれより大きい増大である。一部の実施形態において、前記イリシン生産の増大は、（例えば、ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルから測定されるような）ＦＮＤＣ５発現の増大によって証明される。一部の実施形態において、前記イリシン生産の増大は、脂肪細胞褐変（例えば、脂肪酸酸化、および／または脂肪組織における１以上の褐色脂肪選択的遺伝子の発現の増大）の１つ以上の徴候の増大によって証明される。一部の実施形態において、前記イリシン生産の増大は、（例えば、細胞を培養する培地から、または被験体の循環血漿から測定されるような）細胞からのまたは被験体におけるイリシンの分泌増大によって証明される。一部の実施形態において、前記組成物は、ロイシンおよびレスベラトロールを含む。一部の実施形態において、前記組成物は、ロイシンおよび桂皮酸を含む。一部の実施形態において、前記組成物は、ＨＭＢおよびレスベラトロールを含む。一部の実施形態において、前記組成物は、ＨＭＢおよび桂皮酸を含む。
本明細書に記載する任意の態様の一部の実施形態において、前記組成物は、経口消費に適している。前記組成物は、被験体への非経口投与に適する液体形態であることもある。前記組成物は、被験体への注射剤投与に適する液体形態であることもある。前記組成物を被験体への経口投与用に処方することができる。
本発明は、脂肪酸化の増進を必要とする被験体において脂肪酸化を増進させる方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかをある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、この期間にわたって前記被験体における脂肪酸化が増大される。本発明は、炎症反応の低減を必要とする患者において炎症反応を低減させる方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかをある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、この期間にわたって前記被験体における炎症反応が低減される。本発明は、被験体の体温を上昇させるまたは維持する方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかをある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、この期間にわたって前記被験体の体温が上昇される。本発明は、血管拡張を誘導する方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかをある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、この期間にわたって前記被験体において血管拡張が誘導される。本発明は、糖尿病を処置する方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかをある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、この期間にわたって前記被験体におけるインスリン感受性が増大される。一部の実施形態において、インスリン感受性の増大は、血漿インスリンレベルの減少、および／またはグルコース利用の増大（例えば、グルコース負荷に応答してより速いグルコース取り込み）によって証明される。一部の実施形態において、脂肪酸化の増大および／またはインスリン感受性の増大は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％以上である、それより小さい、またはそれより大きい。一部の実施形態において、前記脂肪酸化およびインスリン感受性の増大は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％以上より大きい。一部の実施形態において、前記脂肪酸化の増大および／または前記インスリン感受性の増大は、約１倍、３倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍以上である、それより小さい、またはそれより大きい。一部の実施形態において、前記脂肪酸化の増大および／または前記インスリン感受性の増大は、約１倍、３倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍以上より大きい。
本発明は、本明細書に記載する組成物のいずれかの組成物を調製する方法に備えており、この方法は、それらの成分を混合して実質的に均一な混合物を形成することおよびその組成物を単位投薬量にすることを含む。
本明細書に記載する態様のいずれかの一部の実施形態において、前記１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物は、ロイシン、バリン、イソロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、ケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）、アルファ−ヒドロキシ−イソカプロン酸、およびヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）からなる群より選択される。前記組成物には非分岐アミノ酸を実質的に含まないことがある。前記組成物は、少なくとも約５００ｍｇのロイシンおよび／または少なくとも約２００ｍｇの１種またはそれより多いその代謝産物を含むことができる。
本明細書に記載する態様のいずれかの一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ３、ＡＭＰＫおよびＰＧＣ１αのうちの１つ以上を活性化することができる。一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体である。一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、レスベラトロールまたはその類似体である。前記ポリフェノールは、クロロゲン酸であり得る。前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体をクロロゲン酸、レスベラトロール、カフェー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセアタンノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子エキス、およびこれらの任意の類似体からなる群より選択することができる。前記サーチュイン経路活性化因子を桂皮酸、キナ酸、フコキサンチン、ビグアニド、ロシグリタゾンまたはこれらの任意の類似体からなる群より選択することができる。前記ビグアニドは、メトホルミンであり得る。
本明細書に記載する態様のいずれかの一部の実施形態において、前記組成物は、１つ以上の追加の特徴を有する。一部の実施形態において、前記組成物は、食品組成物である。前記組成物は、液体（例えば、飲量）、固体（例えば、固体食品）または半固体（例えば、半固体食品）として包装された食品または栄養補助食品であり得る。一部の実施形態では、前記組成物を経口剤形として処方する。一部の実施形態では、前記組成物を単位投薬量として包装することができる。前記単位投薬量を錠剤、カプセルまたはゲルカプセルとして処方することができる。一部の実施形態において、前記組成物は、医薬活性薬剤をさらに含む。一部の実施形態において、前記組成物は、抗糖尿病薬をさらに含む。前記組成物は、医薬的に許容され得る賦形剤をさらに含む医薬組成物であり得る。一部の実施形態において、被験体への組成物の投与は、ミトコンドリア生合成を少なくとも約１倍、３倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍以上、相乗的に増大させる。一部の実施形態において、被験体への組成物の投与は、サーチュイン経路アウトプットを少なくとも約１倍、３倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍以上、相乗的に増大させる。
さらに、以下の非限定的実施形態も提供する：
本発明は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物に備えている。一部の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロールおよび相乗効果を発揮する量のＨＭＢを含み、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．２０ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロールおよび相乗効果を発揮する量のロイシンを含み、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．７５ｇと約３．０ｇの間である。前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロールおよび相乗効果を発揮する量のＫＩＣを含み、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．７５ｇと約３．０ｇの間である。前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のＨＭＢおよび相乗効果を発揮する量のロイシンを含み得るが、但し、前記組成物中のＨＭＢおよびロイシンの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満）であり、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．２０ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間である。前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のＫＩＣおよび相乗効果を発揮する量のロイシンを含み得るが、但し、前記組成物中のＫＩＣおよびロイシンの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満）であり、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間である。前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のＨＭＢおよび相乗効果を発揮する量のＫＩＣを含み得るが、但し、前記組成物中のＨＭＢおよびＫＩＣの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満）であり、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．２０ｇと約３．０ｇの間であり、およびＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間である。
前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のＫＩＣ、相乗効果を発揮する量のＨＭＢおよび相乗効果を発揮する量のロイシンを含み得るが、但し、前記組成物中のＫＩＣ、ＨＭＢおよびロイシンの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満）であり、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．２０ｇと約３．０ｇの間であり、ＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．４０ｇと約３．０ｇの間である。他の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．７５ｇと約３．０ｇの間である。一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．４０ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間である。他の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間である。一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．４０ｇと約３．０ｇの間であり、およびＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．４０ｇと約３．０ｇの間であり、ＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
本明細書に記載する一部の実施形態において、ＨＭＢ、ＫＩＣ、ロイシン、またはロイシン、ＫＩＣおよび／もしくはＨＭＢの組み合わせの量は、３．０ｇ以下であり得る。
本明細書に記載する一部の実施形態において、前記組成物は、リシン、グルタミン酸塩、プロリン、アルギニン、バリン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グリシン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、アラニン、トリプトファン、メチオニン、グルタミン、タウリン、カルニチン、シスチンおよびシステインからなる群より選択されるアミノ酸の１つ以上を含まないことがある。
本明細書に記載する一部の実施形態において、前記組成物は、次の成分のうちの１つ以上を含まないことがある：ナイアシン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸、カフェイン、緑茶エキス、ガラナ種子からの抽出物、ガラナ植物からの抽出物。
本明細書に記載する一部の実施形態において、前記組成物は、リシン、グルタミン酸塩、プロリン、アルギニン、バリン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グリシン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、アラニン、トリプトファン、メチオニン、グルタミン、タウリン、カルニチン、シスチンおよびシステインからなる群より選択されるアミノ酸の１つ以上を含まないことがある。
本明細書に記載する一部の実施形態において、前記組成物は、次の成分のうちの１つ以上を含まないことがある：ナイアシン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸、カフェイン、緑茶エキス、ガラナ種子からの抽出物、ガラナ植物からの抽出物。
本明細書に記載する一部の実施形態において、前記組成物は、リシン、グルタミン酸塩、プロリン、アルギニン、バリン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グリシン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、アラニン、トリプトファン、メチオニン、グルタミン、タウリン、カルニチン、シスチンおよびシステインからなる群より選択されるアミノ酸の１つ以上を含まないことがある。一部の実施形態において、前記組成物は、バリンおよび／またはイソロイシンを含まない。
本明細書に記載する一部の実施形態において、前記組成物は、さらに香料を含むことがある。本明細書に記載する実施形態のいずれか１つにおいて、前記組成物は、固体、液体、エマルジョン、ゲルまたはペーストである。
本発明は、被験体における脂肪酸酸化を増大させる方法に備えており、この方法は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物を被験体に脂肪酸酸化の増大に有効な量で投与することを含む。
１つの態様において、本発明は、被験体において体重増大量を低減させるまたは体重減少を誘導する方法に備えており、この方法は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物を被験体に体重増大量の低減または体重減少の誘導に有効な量で投与することを含む。
もう１つの態様において、本発明は、Ｓｉｒｔ１またはＳｉｒｔ３を刺激する方法に備えており、この方法は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物を被験体にＳＩＲＴ１またはＳＩＲＴ３の刺激に有効な量で投与することを含む。
本発明は、脂肪細胞、平滑筋、骨格筋または心筋の代謝活性を活性化する方法に備えており、この方法は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物を、被験体に、前記筋肉の代謝活性を活性化させるのに十分な量で投与することを含む。
他の実施形態において、本発明は、被験体の体温を上昇させるまたは維持する方法に備えており、この方法は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物を、被験体に、該被験体の体温を上昇させるまたは維持するために十分な量で投与することを含む。
本発明は、被験体における２型糖尿病を処置する方法に備えており、この方法は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物を、被験体に、該被験体における２型糖尿病を処置するために十分な量で投与することを含む。
本発明は、被験体における炎症反応を低減させる方法にも備えており、この方法は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物を、被験体に、該被験体における炎症反応を低減させるために十分な量で投与することを含む。
本発明は、血管拡張を誘導する方法に備えており、この方法は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のベータ−ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、相乗効果を発揮する量のケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）および／または相乗効果を発揮する量のロイシンを含む組成物を、前記被験体において血管拡張を誘導するために十分な量で投与することを含む。
一部の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロールおよび相乗効果を発揮する量のＨＭＢを含み、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．２０ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロールおよび相乗効果を発揮する量のロイシンを含み、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
他の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロールおよび相乗効果を発揮する量のＫＩＣを含み、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のＨＭＢおよび相乗効果を発揮する量のロイシンを含むが、但し、前記組成物中のＨＭＢおよびロイシンの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満）であり、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．２０ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のＫＩＣおよび相乗効果を発揮する量のロイシンを含むが、但し、前記組成物中のＫＩＣおよびロイシンの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満）であり、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間である。
他の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のＨＭＢおよび相乗効果を発揮する量のＫＩＣを含むが、但し、前記組成物中のＨＭＢおよびＫＩＣの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満）であり、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．２０ｇと約３．０ｇの間であり、およびＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、前記組成物は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロール、相乗効果を発揮する量のＫＩＣ、相乗効果を発揮する量のＨＭＢおよび相乗効果を発揮する量のロイシンを含むが、但し、前記組成物中のＫＩＣ、ＨＭＢおよびロイシンの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満）であり、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも３５ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．２０ｇと約３．０ｇの間であり、ＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．５０ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．４０ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、約（または少なくとも）０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．４０ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．４０ｇと約３．０ｇの間であり、およびＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
一部の実施形態において、レスベラトロールの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも５０ｍｇと約５００ｍｇの間であり、ＨＭＢの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．４０ｇと約３．０ｇの間であり、ＫＩＣの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間であり、およびロイシンの前記相乗効果を発揮する量は、少なくとも０．７５ｇと約３．０ｇの間である。
本明細書に記載する一部の実施形態において、ＨＭＢ、ＫＩＣ、ロイシン、またはロイシン、ＫＩＣおよび／もしくはＨＭＢの組み合わせの量は、３．０ｇ以下であり得る。
本明細書に記載する一部の実施形態において、前記組成物は、香料をさらに含む。本明細書に記載する実施形態のいずれか１つにおいて、前記組成物は、固体、液体、エマルジョン、ゲルまたはペーストである。本明細書に記載する実施形態のいずれか１つにおいて、前記被験体は、ヒトまたは非ヒト動物である。本明細書に記載する実施形態のいずれか１つにおいて、前記組成物は、経口、非経口、静脈内または腹腔内投与される。実施形態のいずれか１つに従って体重増大量を低減させるまたは体重減少を誘導するための実施形態のいずれかにおいて、前記被験体は、非制限食を摂っている。
実施形態のいずれか１つに従って体重増大量を低減させるまたは体重減少を誘導するための任意の実施形態において、前記被験体は、カロリー制限食を摂っている。本明細書に記載する実施形態のいずれか１つにおいて、前記組成物は、ａ）約５０から１００ｍｇのレスベラトロールおよび約４００ｍｇから約５００ｍｇのＨＭＢ、ｂ）約５０から１００ｍｇのレスベラトロールおよび約７５０ｍｇから約１２５０ｍｇのロイシン、またはｃ）約５０から１００ｍｇのレスベラトロールおよび約７５０ｍｇから約１２５０ｍｇのＫＩＣを含む。
本明細書に記載する実施形態のいずれか１つにおいて、前記組成物は、約５０ｍｇから約１００ｍｇのレスベラトロールおよびａ）ＨＭＢとＫＩＣの約４００ｍｇと約１２５０ｍｇの量での組み合わせ、ｂ）ＨＭＢとロイシンの約４００ｍｇと約１２５０ｍｇの量での組み合わせ、ｃ）ＫＩＣとロイシンの約４００ｍｇと約１２５０ｍｇの量での組み合わせ、またはｄ）ＨＭＢとＫＩＣとロイシンとの約４００ｍｇと約１２５０ｍｇの量での組み合わせを含む。
参照による援用
本明細書において言及するすべての出版物、特許および特許出願は、個々の出版物、特許または特許出願各々が参照により援用されていると具体的にかつ個々に示されている場合と同程度に参照により本明細書に援用されている。
本発明の新規特徴を添付のクレームに詳細に示す。本発明の原理を利用する例証的実施形態を示す後続の詳細な説明と以下の添付の図面とを参照することにより、本発明の特徴および利点のよりよい理解が得られるであろう。
図１は、脂肪酸酸化に対するロイシンおよびラパマイシンの効果を示すグラフを描写するものである。 図２は、脂肪酸酸化に対するＨＭＢ、ＫＩＣおよびロイシンの効果を示すグラフを描写するものである。 図３は、ミトコンドリア生合成に対するＨＭＢ、ＫＩＣ、ロイシンおよびバリンの効果を示すグラフを描写するものである。 図４は、ミトコンドリア調節およびコンポーネント遺伝子（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｇｅｎｅｓ）の発現に対するＨＭＢ、ＫＩＣ、およびロイシンの効果を示すグラフを描写するものである。 図５は、ＳＩＲＴ１活性化に対するレスベラトロール、スラミン、ロイシン、ＫＩＣ、ＨＭＢおよびロイシンの効果を示すグラフを描写するものである。 図６は、Ｓｉｒｔ３の活性化に対するレスベラトロール、ロイシン、ＨＭＢ、およびＨＭＢとレスベラトロールの組み合わせ組成物の効果を示すグラフを描写するものである。 図７は、低グルコース条件下での脂肪酸酸化に対するロイシンおよびＨＭＢとレスベラトロールの相乗効果を示すグラフを描写するものである。 図８は、高グルコース条件下での脂肪酸酸化に対するロイシンおよびＨＭＢとレスベラトロールの相乗効果を示すグラフを描写するものである。 図９は、ＦＤＧ−ＰＥＴスキャン分析を用いてグルコース取り込みに対するレスベラトロールおよびＨＭＢの相乗効果を示す２つのＦＤＧ−ＰＥＴ像を描写するものである。 図１０は、食餌誘導肥満マウスにおける脂肪組織ＳＩＲＴ１活性に対するレスベラトロール、ロイシンおよびＨＭＢの効果を示すグラフを描写するものである。 図１１は、サーチュイン経路を示す流れ図を描写するものである。 図１２は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するクロロゲン酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図１３は、脂肪酸酸化に対するクロロゲン酸（５００ｎＭ）およびＨＭＢ（５μＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ。＊ｐ＝０．０５）。 図１４は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＳｉｒｔ１活性に対するクロロゲン酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびロイシン（０．５ｍＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。（対照値からの％変化として表したデータ。＊ｐ＝０．００５；＊＊ｐ＝０．０００１）。 図１５は、グルコース利用に対するクロロゲン酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびロイシン（０．５ｍＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。（＊ｐ＝０．０４５；＊＊ｐ＝０．００７）。グルコース利用をグルコース注射に対する細胞外酸性化応答として測定した。インスリン（５ｎＭ）に対する応答を参照のために含める。 図１６は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するカフェー酸（１μＭ）とロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図１７は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するカフェー酸（１μＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図１８は、Ｃ２Ｃ１２筋管および３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するカフェー酸（１μＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ。＊ｐ＝０．０５；＊＊ｐ＝０．０１６）。 図１９は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するキナ酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図２０は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するキナ酸（５００ｎＭ）とロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図２１は、Ｃ２Ｃ１２筋管および３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するキナ酸（５００ｎＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ。＊ｐ＝０．０５；＊＊ｐ＝０．０１２）。 図２２は、ＡＭＰＫ活性に対するキナ酸（５００ｎＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ。＊ｐ＝０．０００１）。 図２３は、グルコース利用に対するキナ酸（５００ｎＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。グルコース利用をグルコース注射に対する細胞外酸性化応答として測定した（＊ｐ＝０．０５；＊＊ｐ＝０．０００３）。 図２４は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対する桂皮酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図２５は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対する桂皮酸（５００ｎＭ）とロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図２６は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対する桂皮酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．００４；＊＊ｐ＝０．００６）。 図２７は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対する桂皮酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０２；＊＊ｐ＝０．０５）。 図２８は、ＡＭＰＫ活性に対する桂皮酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０００１）。 図２９は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するフェルラ酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図３０は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するフェルラ酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０１８）。 図３１は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するフェルラ酸（５００ｎＭ）とロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図３２は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するフェルラ酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０３４）。 図３３は、ＡＭＰＫ活性に対するフェルラ酸（５００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０５）。 図３４は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するピセアタンノール（１ｎＭ）とロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図３５は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するピセアタンノール（１ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図３６は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するピセアタンノール（１ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０３９）。 図３７は、Ｃ２Ｃ１２筋管におけるグルコース利用に対する没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）（１μＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。グルコース利用をグルコース注射に対する細胞外酸性化応答として測定した（＊ｐ＝０．０１５；＊＊ｐ＝０．００１７）。 図３８は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するフコキサンチン（１００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図３９は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するフコキサンチン（１００ｎＭ）とロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図４０は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するフコキサンチン（１００ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０３３；＊＊ｐ＝０．０５）。 図４１は、Ｃ２Ｃ１２筋管におけるグルコース利用に対するフコキサンチン（１００ｎＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）およびロイシン（０．５ｍＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。グルコース利用をグルコース注射に対する細胞外酸性化応答として測定した（＊ｐ＜０．０４）。 図４２は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるグルコース利用に対するフコキサンチン（１００ｎＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。グルコース利用をグルコース注射に対する細胞外酸性化応答として測定した（＊ｐ＝０．０２；＊＊ｐ＝０．００３）。 図４３は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するブドウ種子エキス（１μｇ／ｍＬ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図４４は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するブドウ種子エキス（１μｇ／ｍＬ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０４）。 図４５は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞およびＣ２Ｃ１２筋管におけるＡＭＰＫ活性に対するブドウ種子エキス（１μｇ／ｍＬ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０１）。 図４６は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するメトホルミン（０．１ｍＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０３；＊＊ｐ＝０．０００１；＊＊＊ｐ＝０．００１）。 図４７は、Ｃ２Ｃ１２筋管におけるグルコース利用に対するメトホルミン（０．１ｍＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）およびロイシン（０．５ｍＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。グルコース利用をグルコース注射に対する細胞外酸性化応答として測定した（＊ｐ＝０．０３）。 図４８は、Ｃ２Ｃ１２筋管におけるＡＭＰＫ活性に対するメトホルミン（０．１ｍＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０３１；＊＊ｐ＝０．０２６；＊＊＊ｐ＝０．０１７）。 図４９は、ミトコンドリア生合成に対するメトホルミン（０．１ｍＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびロイシン（０．５ｍＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（＊ｐ＝０．００１；＊＊ｐ＝０．０１３）。 図５０は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するロシグリタゾン（１ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．００９）。 図５１は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するロシグリタゾン（１ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．００４；＊＊ｐ＝０．０２３；＊＊＊ｐ＝０．００３）。 図５２は、Ｃ２Ｃ１２筋管におけるグルコース利用に対するロシグリタゾン（１ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。グルコース利用をグルコース注射に対する細胞外酸性化応答として測定した（＊ｐ＝０．０５；＊＊ｐ＝０．００１）。 図５３は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するカフェイン（１０ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）、レスベラトロール（２００ｎＭ）およびメトホルミン（０．１ｍＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０３；＊＊ｐ＝０．０５；＊＊＊ｐ＝０．０１３）。 図５４は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するカフェイン（１０ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）、レスベラトロール（２００ｎＭ）およびメトホルミン（０．１ｍＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．００８）。 図５５は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するカフェイン（１０ｎＭ）とＨＭＢ（５μＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図５６は、Ｃ２Ｃ１２筋管における脂肪酸酸化に対するテオフィリン（１μＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０３；＊＊ｐ＝０．０５）。 図５７は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するテオフィリン（１μＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図５８は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するテオフィリン（１μＭ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．００６）。 図５９は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するカカオエキス／テオブロミン（０．１μｇ／ｍＬ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。脂肪酸酸化をパルミチン酸塩注射に対するＯ２消費応答として測定した。それを注射前ベースラインからの％変化として表す（縦線は、パルミチン酸塩注射の時間を示す；この線の左のデータ点は、ベースライン測定値であり、その線の右側のものはＯ２消費応答を示す）。 図６０は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞における脂肪酸酸化に対するカカオエキス／テオブロミン（０．１μｇ／ｍＬ）とＨＭＢ（５μＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびレスベラトロール（２００ｎＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（対照値からの％変化として表したデータ；＊ｐ＝０．０２１；＊＊ｐ＝０．０００３５）。 図６１は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける血漿インスリンに対する、［低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］および［超低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］と比較した標準用量のメトホルミン（ここでは１．５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））、低用量のメトホルミン（ここでは０．７５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））および超低用量のメトホルミン（ここでは０．２５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））の効果を示すグラフを図示するものである（＊対照に対してｐ＜０．０２）。 図６２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおけるＨＯＭＡＩＲ（インスリン抵抗性の恒常性評定値）に対する、［低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］および［超低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］と比較した標準用量のメトホルミン（ここでは１．５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））、低用量のメトホルミン（ここでは０．７５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））および超低用量のメトホルミン（ここでは０．２５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））の効果を示すグラフを図示するものである（＊対照に対してｐ＜０．０２５）。 図６３は、ｄｂ／ｄｂマウスにおけるインスリン（０．７５Ｕ／（ｋｇ体重））に対する３０分血漿グルコース応答に対する、［低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］および［超低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］と比較した標準用量のメトホルミン（ここでは１．５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））、低用量のメトホルミン（ここでは０．７５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））および超低用量のメトホルミン（ここでは０．２５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））の効果を示すグラフを図示するものである（＊対照に対してｐ＜０．０２）。 図６４は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける内臓脂肪量に対する、［低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］および［超低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］と比較した標準用量のメトホルミン（ここでは１．５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））、低用量のメトホルミン（ここでは０．７５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））および超低用量のメトホルミン（ここでは０．２５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））の効果を示すグラフを図示するものである（＊対照に対してｐ＜０．０３）。 図６５は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける内臓脂肪量に対する、［低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］および［超低用量のメトホルミン＋１２．５ｍｇレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）］と比較した標準用量のメトホルミン（ここでは１．５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））、低用量のメトホルミン（ここでは０．７５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））および超低用量のメトホルミン（ここでは０．２５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌））の効果を示すグラフを図示するものである（＊対照に対してｐ＜０．０５）。 図６６は、脂肪酸酸化に対するレスベラトロール（２００ｎＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）および桂皮酸（１μＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（＊対照に対してｐ＝０．０３５）。 図６７は、ウエスタンブロットによって測定したＣ２Ｃ１２細胞溶解産物中のイリシン前駆体タンパク質ＦＮＤＣ５の発現に対するレスベラトロール（２００ｎＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）および桂皮酸（１μＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（値は正規化されたバンド強度単位である；＊対照に対してｐ＜０．０３）。 図６８は、レスベラトロール（２００ｎＭ）または桂皮酸（１μＭ）いずれかと組み合わせたロイシン（０．５ｍＭ）またはＨＭＢ（５μＭ）に応答しての培養培地へのイリシン分泌についての代表ウエスタンブロットを描写するものである。対照に対して正規化した定量的データ：レスベラトロール／ＨＭＢ：７３％増大（ｐ＜０．０１）；レスベラトロール／ロイシン、２７１％増大（ｐ＜０．０１）、桂皮酸／ＨＭＢ ７％（有意でない）、桂皮酸／ロイシン、２３８％（ｐ＜０．０１）。 図６９は、Ｃ２Ｃ１２筋管による培養培地へのイリシン分泌に対するレスベラトロール（２００ｎＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびＨＭＢ（５μＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（＊対照に対してｐ＝０．０００８；＊＊対照に対してｐ＝０．００００１）。 図７０は、食餌誘導肥満マウスにおける血漿イリシンに対するレスベラトロールおよびレスベラトロール／ロイシンの組み合わせの相互作用効果を示すグラフを描写するものである（＊対照に対してｐ＝０．０３）。 図７１は、ウエスタンブロットによって測定したＣ２Ｃ１２細胞溶解産物におけるＦＮＤＣ５タンパク質発現に対するキナ酸（ＱＡ；５００ｎＭ）、ロイシン（Ｌｅｕ；０．５ｍＭ）、ＨＭＢ（５μＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである。値は、正規化されたバンド強度単位である（＊対照に対してｐ＜０．００５）。 図７２は、キナ酸（５００ｎＭ）と組み合わせたロイシン（０．５ｍＭ）またはＨＭＢ（５μＭ）に応答してのＣ２Ｃ１２細胞による培養培地へのイリシン分泌についての代表ウエスタンブロットを描写するものである。 図７３は、Ｃ２Ｃ１２細胞による培養培地へのイリシン分泌に対するキナ酸（５００ｎＭ）と組み合わせたロイシン（０．５ｍＭ）またはＨＭＢ（５μＭ）の効果についての定量評価を示すグラフを描写するものである（＊対照に対してｐ＜０．０５）。 図７４は、Ｃ２Ｃ１２筋管による培養培地へのイリシン分泌に対するクロロゲン酸（ＣＡ；５００ｎＭ）、カフェイン（Ｃａｆｎ；１０ｎＭ）、ロイシン（Ｌｅｕ；０．５ｍＭ）およびＨＭＢ（５μＭ）の相互作用効果を示すグラフを描写するものである（＊対照に対してｐ＜０．０５）。 図７５は、食餌誘導肥満マウスにおける皮下ＵＣＰ１ ｍＲＮＡ発現に対するレスベラトロール、レスベラトロール／ロイシン、およびレスベラトロール／ＨＭＢの組み合わせの効果を示すグラフを描写するものである。データを１８Ｓに正規化する（＊対照に対してｐ＝０．０５）。 図７６は、食餌誘導肥満マウスにおける皮下ＰＧＣ１α ｍＲＮＡ発現に対するレスベラトロール、レスベラトロール／ロイシン、およびレスベラトロール／ＨＭＢの組み合わせの効果を示すグラフを描写するものである。データを１８Ｓに正規化する（＊対照に対してｐ＝０．０４）。
例証のための実施例適用を参照して本発明の幾つかの態様を下で説明する。本発明の十分な理解のために提供する非常に多くの具体的細目、関係および方法を示すことは理解されるはずである。しかし、それらの具体的な細目の１つ以上がなくてもまたは他の方法を用いて本発明を実施できることは、関連技術分野の当業者には容易に分かるであろう。別段の記述がない限り、本発明は、行為または事象について例証する順序によって制限されない。ある行為を他の行為または事象と異なる順序でおよび／または同時に行うことができるからである。さらに、本発明による方法論を実行するために、例証するすべての行為または事象を要するとは限らない。本開示組成物中の様々な成分の濃度は、例示的なものであり、列挙する濃度自体に限定することを意図したものではない。
本明細書において用いる場合、用語「被験体」または「個体」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の非限定的な例としては、ヒトおよびマウスが挙げられ、マウスにはトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスが含まれる。本明細書に記載する方法は、ヒト治療、前臨床および獣医学的応用の両方に有用であり得る。一部の実施形態において、前記被験体は哺乳動物であり、一部の実施形態において、前記被験体はヒトである。他の哺乳動物としては、類人猿、チンパンジー、オラウータン、サル；飼いならされた動物（ペット）、例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ハムスター、マウス、ラット、ウサギおよびフェレット；飼いならされた家畜、例えば、ウシ、水牛、野牛、ウマ、ロバ、ブタ、ヒツジおよびヤギ；または典型的には動物園で見つけられる外来動物、例えば、クマ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、カバ、サイ、キリン、アンテロープ、ナマケモノ、ガゼル、シマウマ、ヌー、プレーリードッグ、コアラ、カンガルー、パンダ、ジャイアントパンダ、ハイエナ、アザラシ、アシカ、ゾウアザラシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与された（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｓ）」および「投与すること（ａｄｍｉｎｓｔｅｒｉｎｇ）」は、静脈内、動脈内、経口、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、経粘膜または腹腔内投与経路を含む（しかしこれらに限定されない）当該技術分野において公知の経路経由で被験体に組成物を供給することと定義する。本願の一定の実施形態では、組成物の経口投与経路が好ましいことがある。
本明細書において用いる場合、「薬剤」または「生物活性薬剤」は、生物学的、薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例としては、単純なもしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、オリゴヌクレオチド（例えば、アプタマーおよびポリヌクレオチドを含む）、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。加えて、様々な天然源、例えば、植物または動物エキスおよびこれらに類するものが、スクリーニング用の化合物をもたらすことができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを容易に理解することができる。
用語「有効量」または「治療有効量」は、下で定義するような疾患処置を含む（しかしこれに限定されない）所期の適用を果たすために十分である、本明細書に記載する化合物の量を指す。治療有効量は、当業者が容易に決定できる、所期の適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置する被験体および疾状、例えば、前記被験体の体重および年齢、前記疾状の重症度、投与様式ならびにこれらに類するものに依存して、様々であり得る。この用語は、標的細胞において特定の応答、例えば、増殖の低減または標的タンパク質の活性のダウンレギュレーションを誘導することになる用量にもあてはまる。具体的な用量は、選ばれた特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それを他の化合物と併用で投与するかどうか、投与のタイミング、それを投与する組織、およびそれを担持する物理的送達システムに依存して様々であろう。
経路の「変調因子」は、同じ特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を変調させる物質または薬剤を指す。変調因子は、シグナリング分子の活性および／または発現レベルもしくはパターンを増大させることもあり、または抑制することもある。変調因子は、経路内の成分を該成分への直接結合によって活性化することができる。変調因子は、１つ以上の関連成分と相互作用することにより経路内の成分を間接的に活性化することもできる。その経路のアウトプットをタンパク質の発現または活性レベルに関して測定することができる。経路内タンパク質の発現レベルは、対応するｍＲＮＡまたは関連転写因子のレベルならびにある細胞内位置でのそのタンパク質のレベルによって反映され得る。例えば、一定のタンパク質は、核、ミトコンドリア、エンドソーム、リソソームまたは細胞の他の膜様構造をはじめとする（しかしこれらに限定されない）特異的細胞内成分内へのまたは該細胞内成分からの転座によって活性化される。前記経路からのアウトプットを生理作用、例えば、ミトコンドリア生合成、脂肪酸酸化またはグルコース取り込みに関して測定することもできる。
「活性化因子」は、経路に該経路アウトプットを増大させる様式で影響を及ぼす変調因子を指す。特定の標的の活性化は、直接的である（例えば、その標的との相互作用による）こともあり、または間接的である（例えば、その標的を含むシグナリング経路内のその標的の上流のタンパク質との相互作用による）こともある。
「抑制因子」は、経路アウトプットを減少させる様式で経路に影響を及ぼす変調因子であり得る。
用語「実質的にない」は、本明細書において用いる場合、約１０％未満、約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、０．１％未満、またはさらにそれ以下の指定成分を有する組成物を指す。例えば、非分岐鎖アミノ酸が実質的にない組成物は、約１％未満の非分岐鎖アミノ酸リシンを有し得る。
薬剤、活性化因子または療法の「治療量以下の量」は、その薬剤、活性化因子または療法についての有効量未満の量であるが、有効量または治療量以下の量の別の薬剤または療法と併用すると、例えば、結果として得られる効能ある効果の相乗作用、および／または副作用低減のため、所望の結果を生じさせることがある。
「相乗」効果または「相乗効果を発揮する」効果は、前記組み合わせ組成物の１つ以上の効果が、各成分単独での１つ以上の効果より大きいような効果であることがあり、またはそれらが、各成分単独での１つ以上の効果の合計より大きいこともある。相乗効果は、前記成分のうちの１つの単独での被験体に対する効果または個別に投与されたときのそれらの成分の各々の相加的効果より約１０、２０、３０、５０、７５、１００、１１０、１２０、１５０、２００、２５０、３５０もしくは５００％またはさらにこれより大きいこともあり、またはそれより大きいこともある。前記効果は、本明細書に記載する測定可能な効果のいずれかであり得る。
組成物
本発明は、サーチュイン経路のアウトプットを増大させるまたは変調することができる組成物に備えている。前記サーチュイン経路としては、限定ではないが、シグナリング分子、例えば、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ３およびＡＭＰＫが挙げられる。前記経路のアウトプットを該経路の発現レベルおよび／もしくは活性ならびに／または生理作用によって判定することができる。一部の実施形態において、Ｓｉｒｔ１経路の活性化としては、ＰＧＣ１−αの刺激、ならびに／またはミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化のその後の刺激が挙げられる。一般に、サーチュイン経路活性化因子は、サーチュイン経路の１つまたはそれより多い成分を活性化するまたは増大させる化合物である。サーチュイン経路の増大または活性化は、経路成分タンパク質の活性の増大によって観察することができる。例えば、前記タンパク質は、Ｓｉｒｔ１、ＰＧＣ１−α、ＡＭＰＫ、Ｅｐａｃ１、アデニリルシクラーゼ、Ｓｉｒｔ３、または図１１に図示するシグナリング経路に沿った任意の他のタンパク質およびそれらのそれぞれの会合タンパク質であり得る（Ｐａｒｋら、「Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ａｇｉｎｇ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃＡＭＰ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ」、Ｃｅｌｌ １４８、４２１−４３３、２０１２年２月３日）。サーチュイン経路アウトプットの測度として役立ち得る生理作用の非限定的な例としては、ミトコンドリア生合成、脂肪酸酸化、グルコース取り込み、パルミチン酸塩取り込み、酸素消費、二酸化炭素生産、体重減少、熱産生、内臓脂肪組織減少、呼吸交換率（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｅｘｃｈａｎｇｅｒ ｒａｔｉｏ）、インスリン感受性、炎症マーカーレベル、血管拡張、脂肪細胞の褐変、およびイリシン生産が挙げられる。脂肪細胞の褐変の指標の例としては、限定ではないが、脂肪酸酸化増大、および１つ以上の褐色−脂肪−選択的遺伝子（例えば、Ｕｃｐ１、Ｃｉｄｅａ、Ｐｒｄｍ１６、およびＮｄｕｆｓ１）の発現が挙げられる。一部の実施形態では、サーチュイン経路アウトプットの尺度として役立ち得る１つ以上の生理作用の変化を、イリシン生産を増大させることによって、例えば、本発明の組成物を投与することによって誘導する。
ミトコンドリア生合成の増大は、新規ミトコンドリアの形成の増大によって、および／またはミトコンドリア機能の増大、例えば、被験体における脂肪酸酸化増大、熱産生増大、インスリン感受性増大、グルコース取り込みの増大、血管拡張の増大、体重の減少、脂肪体積の減少および炎症反応またはマーカー減少によって証明することができる。
前記組成物は、相乗効果を発揮する１つまたはそれより多い成分を含み得る組み合わせ組成物であり得る。一部の実施形態において、前記組み合わせ組成物の相乗効果は、投薬量低減、被験体に副作用低減をもたらすこと、および処置費用低減を可能にすることができる。他の実施形態において、前記相乗効果は、任意の他の従来の処置により達成できない結果を可能にすることができる。本組み合わせ組成物は、エネルギー代謝の調節の有意な向上をもたらす。
一部の実施形態において、前記組成物は、１つ以上の分岐鎖アミノ酸および／またはそれらの代謝産物とサーチュイン経路活性化因子の組み合わせ組成物であり得、１つ以上の特徴を有することができる。前記組み合わせ組成物は、（ａ）サーチュイン経路アウトプットを増大させる上で相乗効果を及ぼすことができ、（ｂ）サーチュイン経路アウトプットを少なくとも約１、２、５、７、１０、２０倍増大させ、（ｃ）約２０より大きい、分岐鎖アミノ酸および／またはその代謝産物のサーチュイン経路アウトプットに対するモル比を有し、（ｄ）経口摂取用の単位投薬量として処方され（この場合、サーチュイン経路活性化因子は、ポリフェノール分子の実質的に均一な集団である）、および（ｅ）相乗効果を有することができ、さらに食品担体を含むこともある。本明細書に記載するいずれの組成物も、これらの特徴の１つ以上を有することができる。
一部の実施形態において、本発明は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）治療量以下の量で存在するサーチュイン経路活性化因子とを含む組成物を提供し、この場合の組成物は、単独で使用されるときの成分（ｂ）と比較して少なくとも約５、１０、５０、１００、２００、５００倍以上サーチュイン経路アウトプットを増大させるのに相乗的に有効である。
一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子またはＡＭＰＫ経路活性化因子は、ポリフェノールであり得る。例えば、前記ポリフェノールは、クロロゲン酸、レスベラトロール、カフェー酸、ピセアタンノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ブドウ種子エキスまたはこれらの任意の類似体であり得る。一部の実施形態において、前記活性化因子は、レスベラトロール、その類似体またはその代謝産物である。例えば、前記活性化因子は、プテロスチルベン、すなわちレスベラトロール小分子類似体であり得る。レスベラトロールの小分子類似体の例は、米国特許出願公開第２００７００１４８３３号、同第２００９０１６３４７６号および同第２００９０１０５２４６号明細書に記載されており、これらの特許文献はその全体が参照により本明細書に援用されている。
前記ポリフェノールは、ポリフェノールの実質的に均一な集団であることがある。前記ポリフェノールは、１つのタイプのポリフェノールであることもあり、この場合、前記組成物は、あらゆる他のタイプのポリフェノールを含まないことがある。他の実施形態において、前記組成物は、２、３または４タイプのポリフェノールを含むことがあり、すべての他のタイプのポリフェノールを含まないこともある。一部の実施形態において、前記組成物は、１、２、３または４タイプのポリフェノールおよび０．１、０．５、１または２％未満の任意の他のタイプのポリフェノールを含むことがある。一部の実施形態における組成物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、および／または他のサーチュイン経路活性化因子をさらに含む。
一部の実施形態において、サーチュイン活性化因子は、下に示す化合物のうちのいずれか１つ以上である：
１つの実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式１のスチルベンまたはカルコン化合物である：
（式中、各出現について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ａ−Ｂは、二価アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、ヒドロキシアミンまたはヒドラジン基を表し；および
ｎは、０または１である）。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０である、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが１である、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニルである、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−である、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＭがＯである、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、前記方法は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物を含む。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２およびＲ’２がＯＨであり；Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；ならびにＲ’３がＯＣＨ３である、式１およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２がＯＨであり；Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；ならびにＲ’３がＯＣＨ３である、式１およびその付随する定義の化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（ｔｒａｎｓ−スチルベン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（カルコン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０であり：Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（レスベラトロール）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０であり：Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（ピセアタンノール）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが１であり：Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（ブテイン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが１であり：Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（３，４，２’，４’，６’−ペンタヒドロキシカルコン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０であり：Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２およびＲ’２がＯＨであり、Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり、Ｒ’３がＯＣＨ３であり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（ラポンチン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０であり：Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２がＯＨであり、Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり、Ｒ’３がＯＣＨ３であり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（デオキシラポンチン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０であり：Ａ−Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式１およびその付随する定義の化合物（ＮＤＧＡ）である。
もう１つの実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式２のフラバノン
化合物である：
（式中、各出現について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｚは、ＣＲ、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｘは、ＣＲまたはＮを表し；および
Ｙは、ＣＲまたはＮを表す）。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸおよびＹが両方ともＣＨである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＭがＯである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＭがＨ２である、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＺがＯである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ”がＨである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ”がＯＨである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ”がアルコキシカルボニルである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ１が、
である、式２およびその付随する定義の化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”がＨである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ”がＯＨである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ”がＯＨである、式２およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ”がＯＨである、式２およびその付随する定義の化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺがＯであり；Ｒ”がＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”がＨである、式２およびその付随する定義の化合物（フラバノン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺがＯであり；Ｒ”がＨであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式２およびその付随する定義の化合物（ナリンゲニン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺがＯであり；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ’１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式２およびその付随する定義の化合物（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺがＯであり；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式２およびその付随する定義の化合物（エピカテキン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺがＯであり；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’５がＨである、式２およびその付随する定義の化合物（ガロカテキン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺがＯであり；Ｒ”が、
であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ”がＯＨであり、ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’５がＨである、式２およびその付随する定義の化合物（没食子酸エピガロカテキン）である。
もう１つの実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式３のイソフラバノン化合物である：
（式中、各出現について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｚは、Ｃ（Ｒ）２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｘは、ＣＲまたはＮを表し；および
Ｙは、ＣＲまたはＮを表す）。
もう１つの実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式４のフラバノン化合物である：
（式中、各出現について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｚは、ＣＲ、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；および
Ｘは、ＣＲ”またはＮを表し、この場合、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルである）。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＲである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＺがＯである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＭがＯである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ”がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ”がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ３、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ３、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ３、Ｒ’１およびＲ’２がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ４およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２およびＲ４がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ４がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物（フラボン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物（フィセチン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物（５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物（ルテオリン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物（３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物（ケルセチン）である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ３’がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がさらなる実施形態である、式４およびその付随する定義の化合物であり、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’２がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＸがＣＯＨであり：ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式４およびその付随する定義の化合物である。
もう１つの実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式５のイソフラボン化合物である：
（式中、各出現について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｚは、Ｃ（Ｒ）２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；および
Ｙは、ＣＲ”またはＮを表し、この場合、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表す）。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＹがＣＲ”である、式５およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＹがＣＨである、式５およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＺがＯである、式５およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＭがＯである、式５およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２およびＲ’３がＯＨである、式５およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである、式５およびその付随する定義の化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＹがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式５およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＹがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式５およびその付随する定義の化合物である。
もう１つの実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式６のアントシアニジン化合物である：
（式中、各出現について独立して、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；ならびに
Ａ−は、次のものから選択されるアニオンを表す：Ｃｌ−、Ｂｒ−またはＩ−）。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−がＣｌ−である、式６およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ’４がＯＨである、式６およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである、式６およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＯＨである、式６およびその付随する定義の化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−がＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５およびＲ’６がＨである、式６およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−がＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’５およびＲ’６がＨである、式６およびその付随する定義の化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−がＣｌ−であり；Ｒ ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＯＨであり；ならびにＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２およびＲ’６がＨである、式６およびその付随する定義の化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式７によって表されるスチルベン、カルコンまたはフラボン化合物である：
（式中、各出現について独立して、
Ｍは、不在またはＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒａは、Ｈを表し、またはＲａの２つの実例が結合を形成し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；ならびに
ｎは、０または１である）。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０である、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが１である、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＭが不在である、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＭがＯである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲａがＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＭがＯであり、および２つのＲａが結合を形成する、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ５がＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ５がＯＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ１、Ｒ３およびＲ’３がＯＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２およびＲ４がＯＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが０であり；Ｍが不在であり；ＲａがＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式７およびその付随する定義によって表される化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが１であり；Ｍが不在であり；ＲａがＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のｎが１であり；ＭがＯであり；２つのＲａが結合を形成し；Ｒ５がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである、式７およびその付随する定義によって表される活性化化合物である。
他のサーチュイン活性化因子としては、下に示す式８〜２５および３０からなる群より選択される式を有する化合物が挙げられる。
（式中、各出現について独立して、
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアラルキル；および
Ｒ’＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ，ＮＲ２、アルキル、アリールまたはカルボキシ）。
（式中、各出現について独立して、
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアラルキル）。
（式中、各出現について独立して、
Ｒ’＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ，ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシ；および
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたはアラルキル）。
（式中、各出現について独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し；および
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す）。
（式中、各出現について独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｗは、ＣＲまたはＮを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し；
Ａｒは、縮合アリールまたはヘテロアリール環を表し；および
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す）。
（式中、各出現について独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し；および
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す）。
（式中、各出現について独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し；および
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す）。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式３０によって表されるスチルベン、カルコンまたはフラボン化合物である：
（式中、各出現について独立して、
Ｄは、フェニルまたはシクロヘキシル基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、カルボキシル、アジド、エーテルを表し；または任意の２つの隣接するＲまたはＲ’基が一緒になって縮合ベンゼンもしくはシクロヘキシル基を形成し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；ならびに
Ａ−Ｂは、エチレン、エテニレンまたはイミン基を表し；
但し、Ａ−Ｂがエテニレンであるとき、Ｄがフェニルであり、Ｒ’３がＨであること：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨであるとき、Ｒ３がＯＨでないこと；ならびにＲ１、Ｒ３およびＲ５がＨであるとき、Ｒ２およびＲ４がＯＭｅでないこと；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨであるとき、Ｒ３はＯＭｅでないことを条件とする）。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＤがフェニル基である、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンまたはイミン基である、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレン基である、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ４がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＲ２およびＲ４がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＤがフェニル基であり；およびＡ−Ｂがエテニレン基である、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＤがフェニル基であり；Ａ−Ｂがエテニレン基であり；ならびにＲ２およびＲ４がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＣｌである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＣＨ２ＣＨ３である、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＦである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＭｅである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がアジドである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＳＭｅである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＮＯ２である、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＣＨ（ＣＨ３）２である、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＯＭｅである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’２がＯＨであり；ならびにＲ’３がＯＭｅである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２がＯＨであり；Ｒ４がカルボキシルであり；ならびにＲ’３がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がカルボキシルである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３およびＲ’４が一緒になって縮合ベンゼン環を形成する、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；およびＲ４がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＣＨ２ＯＣＨ３であり；ならびにＲ’３がＳＭｅである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がカルボキシルである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがシクロヘキシル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ３およびＲ４がＯＭｅである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化因子は、式中のＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＯＨである、式３０およびその付随する定義によって表される化合物である。
１つの実施形態において、本発明のサーチュイン変調化合物は、式３１：
（式中、
環Ａは、場合により置換されており；および
環Ｂは、少なくとも１つのカルボキシまたは多環式アリール基で置換されている）
またはその塩によって表される。
もう１つの実施形態において、本発明のサーチュイン変調化合物は、式３２：
（式中、
環Ａは、場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＲ５、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６および−ＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換複素環式基であり；ならびに
ｎは、１または２である）
またはその塩によって表される。
一定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＯＲ５および−ＳＲ５、特に、−Ｈおよび−ＯＲ５（例えば、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）からなる群より独立して選択される。
環Ａは、好ましくは置換されている。適する置換基としては、ハロゲン（例えば、臭素）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ）、アミノカルボニル基（例えば、アリールアミノカルボニル、例えば、置換、特にカルボキシ置換、フェニルアミノカルボニル基）およびアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）基が挙げられる。
さらにもう１つの態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の新規サーチュイン変調化合物：
（式中、
環Ａは、場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換複素環式基であり；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＲ５、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６および−ＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、多環式アリール基であり；ならびに
ｎは、１または２である）
またはその塩を提供する。
一定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つ以上は、−Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々−Ｈである。
一定の実施形態において、Ｒ８は、ヘテロアリール基、例えば、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル基である。特定の実施形態において、Ｒ８は、ヘテロアリール基であり、ならびにＲ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つ以上は、−Ｈである。
環Ａは、好ましくは置換されている。適する置換基としては、ハロゲン（例えば、臭素）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ）、アミノカルボニル基（例えば、アリールアミノカルボニル、例えば、置換、特にカルボキシ置換、フェニルアミノカルボニル基）およびアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）基、特にアルコキシ基が挙げられる。一定の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのアルコキシまたはハロ基、特にメトキシで置換されている。
一定の実施形態において、環Ａは、（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）２、ハロ、または５から６員複素環から独立して選択される３つ以下の置換基で場合により置換されている。
一定の実施形態において、環Ａは、ニトリルまたはピロリジル基で置換されていない。
一定の実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換二環式ヘテロアリール基、例えば、環Ｎ原子とＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１から２個の追加の環ヘテロ原子とを含む二環式ヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ８は、炭素−炭素結合によってその化合物の残部に連結している。一定のかかる実施形態では、２個の追加の環ヘテロ原子が存在し、典型的には、前記追加の環ヘテロ原子の少なくとも１個は、ＯまたはＳである。一定のかかる実施形態では、合計２個の環窒素原子が存在し（ゼロまたは１個のＯまたはＳが存在し）、前記窒素原子は、典型的には、各々異なる環内に存在する。一定のかかる実施形態において、Ｒ８は、特にＲ８がチエノピリミジルまたはチエノピリジニルであるとき、カルボニル含有部分で置換されていない。
一定のかかる実施形態において、Ｒ８は、オキサゾロピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはイソインドリルから選択される。一定のかかる実施形態において、Ｒ８は、チアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ベンゾオキサジノニル、またはイミダゾピリジルから選択される。
が、式３３の残部への連結を示す、Ｒ８の特定例としては、
が挙げられ、この場合、示されている連結点に直接隣接していない２個以下の環炭素は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルまたはハロ、特に、Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルまたはハロで独立して置換されている。一定の実施形態において、Ｒ８は、
である。
一定の実施形態において、Ｒ８は、
であり、および環Ａは、（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）２、ハロ、または５から６員複素環から独立して選択される３つ以下の置換基で場合により置換されている。一定のかかる実施形態において、環Ａは、２および６位において同時にＯ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）で置換されていない。一定のかかる実施形態において、環Ａは、２、４および６位において同時にＯ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）で置換されていない。一定のかかる実施形態において、環Ａは、２、３および４位において同時にＯ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）で置換されていない。一定のかかる実施形態において、環Ａは、４位において５から６員複素環で置換されていない。一定のかかる実施形態において、環Ａは、３または４位（典型的には４位）において個々にＯ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）で置換されていない。一定のかかる実施形態において、環Ａは、４位においてＯ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）でおよび２または３位においてＣ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキルで置換されていない。
一定の実施形態において、Ｒ８は、
であり、および環Ａは、（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）、（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐ハロアルキル（この場合のハロアルキル基は、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基である））、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）２、ハロ、または５から６員複素環から独立して選択される３つ以下の置換基で場合により置換されている。一定のかかる実施形態において、環Ａは、３または４位において個々にＯ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）で置換されていない。一定のかかる実施形態において、環Ａは、４位においてＯ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）でおよび２または３位においてＣ１−Ｃ３直鎖または分岐アリルで置換されていない。
一定の実施形態において、Ｒ８は、
（例えば、式中の一方または両方のハロが塩素である）であり、および環Ａは、（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）２、ハロ、または５から６員複素環から独立して選択される３つ以下の置換基で場合により置換されているが、３位において個々にＯ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）で置換されていない。。
一定の実施形態において、例えば、Ｒ８が上に記載した値のうちの１つを有するとき、環Ａは、クロロ、メチル、Ｏ−メチル、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリノから独立して選択される３つ以下の置換基で置換されている。一定のかかる実施形態において、Ｒ８は、
から選択され、この場合、示されている連結点に直接隣接していない２個以下の環炭素は、Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルまたはハロで独立して置換されており；Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１の各々は、−Ｈであり；Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニルから選択される。一定のかかる実施形態において、Ｒ８が、
であり、および環Ａが、３−ジメチルアミノフェニルであるとき、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はいずれも−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２ではなく、ならびに／またはＲ８が、
であり、および環Ａが、３，４ジメトキシフェニルであるとき、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はいずれもＣ（Ｏ）ＯＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＯＨではない。
一定の実施形態において、例えば、Ｒ８が上に記載した値のうちの１つを有するおよび／または環Ａが上に記載したように場合により置換されているとき、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは、−Ｈである。一定のかかる実施形態において、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、−Ｈである。
一定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−メチルピペラジニル、−ＣＨ２−ピロリジル、−ＣＨ２−ピペリジル、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−メチルピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、この場合のｎは、１または２である。一定のかかる実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−メチルピペラジニル、−ＣＨ２−ピロリジル、−ＣＨ２−ピペリジル、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−メチルピペラジニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、この場合のｎは、１または２であり、ならびにＲ７、Ｒ９およびＲ１１の各々は、Ｈである。
一定の実施形態において、環Ａは、ニトリル基で置換されており、またはパラ位において５もしくは６員複素環で置換されている。前記複素環の典型的な例としては、ピロリジル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
１つの実施形態において、本発明のサーチュイン変調化合物は、式３４：
（式中、
Ｘ１からＸ４のうちの２つは、−ＣＲ＊−および−Ｎ−から選択され；
Ｘ１からＸ４のその他の２つは、−ＣＲ＊−であり；
Ｒ１は、可溶化基であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトリルもしくは−ＣＦ３で場合により置換されているフェニル基であり、またはＲ２は、Ｎヘテロ原子と場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される第二のヘテロ原子とを含有する５から６員複素環であり、この場合、前記複素環は、メチルもしくはハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ＊は、各出現時、−Ｈ、低級アルキルまたはハロゲンから独立して選択され；
Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ’は、−ＣＨ３またはハロゲンであり；および
ｎは、０〜４の整数である）
またはその塩によって表される。
典型的にはＲは−Ｈでありおよびｎは０であるので、式３４の化合物は、式３５：
またはその塩によって表される。
式３４および３５の化合物における好ましい値は、次のとおりである：
Ｘ１からＸ４のうちの２つは、−ＣＲ＊−および−Ｎ−から選択され；
Ｘ１からＸ４のその他の２つは、−ＣＲ＊−であり；
Ｒ＊は、各出現時、−Ｈ、低級アルキルまたはハロゲンから独立して選択され；
Ｒ１は、可溶化基であり；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−ＣＦ３から独立に選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルから選択され、およびＸ１からＸ４の各々が−ＣＲ＊−であるとき、Ｒ２は、Ｎヘテロ原子と場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される第二のヘテロ原子とを含有する５から６員複素環からさらに選択され、この場合、前記複素環は、メチルで場合により置換されている。
一定の実施形態において、Ｘ１からＸ４の各々は、−ＣＲ＊−である。一定の実施形態において、Ｘ１からＸ４のうちの１つは、−Ｎ−であり、残りは、−ＣＲ＊−である。一定の実施形態において、Ｘ１からＸ４のうちの２つは、−Ｎ−であり、残りは、−ＣＲ＊−である。一定の実施形態において、Ｘ１からＸ４のうちの２つが−Ｎ−である場合、Ｘ１およびＸ２が−Ｎ−である。一定の実施形態において、Ｘ１からＸ４のうちの２つが−Ｎ−である場合、Ｘ１およびＸ４が−Ｎ−である。一定の実施形態において、Ｘ１からＸ４のうちの１つが−Ｎ−である場合、Ｘ１が−Ｎ−である。一定の実施形態において、Ｒ＊は、Ｈである。
一定の実施形態において、例えば、Ｘ１からＸ４の各々が−ＣＲ＊−であるとき、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メチルチアゾリル、ピリミジニル、ピリジルおよびピラゾリルから選択される。一定のかかる実施形態において、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジルおよびピラゾール−１−イルから選択される。好ましくは、Ｒ２は、フェニルまたはピリジルである。
一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３−Ｒ３であり、およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ハロゲン、メトキシおよびメトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている窒素含有複素環である。これらの実施形態において、Ｘ１からＸ４およびＲ２は、上に記載した値のいずれを有してもよい。一定のかかる実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジルまたは３−フルオロフェニルであり；Ｘ２およびＸ３は、−ＣＲ＊−であり、ならびにＸ１およびＸ４は、−ＣＲ＊−もしくは−Ｎ−、または両方から独立して選択される。
一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｒ３であり；およびＲ３は、ピペラジン−１−イル、４−（メトキシエチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、−ＮＨ−（ピロリジン−３−イル）、および１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルから選択される。これらの実施形態において、Ｘ１からＸ４およびＲ２は、上に記載した値のいずれを有してもよいが、典型的には、Ｒ２は、フェニル、ピリジルまたは３−フルオロフェニルであり；Ｘ２およびＸ３は、−ＣＨ−であり、ならびにＸ１およびＸ４は、−ＣＨ−もしくは−Ｎ−、または両方から独立して選択される。
一定のかかる実施形態において、Ｒ３は、４−（メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルおよび４−アミノピペリジン−１−イルから選択される。Ｒ３がこれらの値を有するとき、Ｒ２は、典型的にはフェニル、３−フルオロフェニルまたはピリジルである。また、典型的に、Ｘ２およびＸ３は、−ＣＨ−であり、ならびにＸ１およびＸ４は、−ＣＨ−または−Ｎ−から独立して選択される。特定の実施形態において、Ｘ１およびＸ４は、−ＣＨ−または−Ｎ−から独立して選択され；Ｘ２およびＸ３は、−ＣＨ−であり；Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニルまたはピリジルであり；ならびにＲ１は、−ＣＨ２−Ｒ３であり、この場合のＲ３は、４−（メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルおよび４−アミノピペリジン−１−イルから選択される。
一定の実施形態において、式３４によって包含されるサーチュイン変調化合物は、式３６：
（式中、
Ｘ１からＸ３のうちの１つは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され；
Ｘ１からＸ３のその他の２つは、−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、可溶化基であり；
Ｒ２は、メチル、ハロゲンもしくは−ＣＦ３で場合により置換されているフェニル基であり、またはＲ２は、Ｎヘテロ原子と場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される第二のヘテロ原子とを含有する５から６員複素環であり、前記複素環は、メチルもしくはハロゲンで場合により置換されており；
Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ’は、−ＣＨ３またはハロゲンであり；ならびに
ｎは、０〜４の整数である）
またはその塩によって表される。
典型的にはＲは−Ｈでありおよびｎは０であるので、式３６の化合物は、式３７：
によって表される。
式３６および３７の化合物における好ましい値は、次のとおりである：
Ｘ１からＸ３のうちの１つは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され；
Ｘ１からＸ３のその他の２つは、−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、可溶化基であり；
Ｒ２は、フェニルおよびフルオロフェニルから選択され、ならびに、Ｘ１からＸ３の各々が−ＣＨ−であるとき、Ｒ２は、Ｎヘテロ原子と場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される第二のヘテロ原子とを含有する５から６員複素環からさらに選択され、前記複素環は、メチルで場合により置換されている。
一定の実施形態において、Ｘ１からＸ３の各々は、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｘ１からＸ３のうちの１つは、−Ｎ−であり、残りは、−ＣＨ−である。典型的に、Ｘ１からＸ３のうちの１つが−Ｎ−であるとき、Ｘ１が−Ｎ−である。
一定の実施形態において、例えば、Ｘ１からＸ３の各々が−ＣＨ−であるとき、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、メチルチアゾリル、ピリミジニル、ピリジルおよびピラゾリルから選択される。一定のかかる実施形態において、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジルおよびピラゾール−１−イルから選択される。好ましくは、Ｒ２は、フェニルまたはピリジルである。
一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｒ３であり、およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ハロゲン、メトキシおよびメトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている窒素含有複素環である。これらの実施形態において、Ｘ１からＸ３およびＲ２は、上に記載したいずれの値を有してもよい。一定のかかる実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジルまたは３−フルオロフェニルであり；Ｘ２およびＸ３は、−ＣＨ−であり、ならびにＸ１は、−ＣＨ−もしくは−Ｎ−、または両方である。
一定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｒ３であり；およびＲ３は、ピペラジン−１−イル、４−（メトキシエチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、−ＮＨ−（ピロリジン−３−イル）、および１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルから選択される。これらの実施形態において、Ｘ１からＸ３およびＲ２は、上に記載した値のいずれを有してもよいが、典型的には、Ｒ２は、フェニル、ピリジルまたは３−フルオロフェニルであり；Ｘ２およびＸ３は、−ＣＨ−であり、ならびにＸ１は、−ＣＨ−もしくは−Ｎ−、または両方である。
一定のかかる実施形態において、Ｒ３は、４−（メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルおよび４−アミノピペリジン−１−イルから選択される。Ｒ３がこれらの値を有するとき、Ｒ２は、典型的にはフェニル、３−フルオロフェニルまたはピリジルである。また、典型的に、Ｘ２およびＸ３は、−ＣＨ−であり、ならびにＸ１は、−ＣＨ−または−Ｎ−である。特定の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ｘ２およびＸ３は、−ＣＨ−であり；Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニルまたはピリジルであり；ならびにＲ１は、−ＣＨ２−Ｒ３であり、この場合のＲ３は、４−（メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルおよび４−アミノピペリジン−１−イルから選択される。
もう１つの実施形態において、本発明のサーチュイン変調化合物は、式３８：
（式中、
環Ａは、
から選択され；
Ｒ１は、可溶性基であり；および
Ｒ＃は、−Ｈまたは−Ｏ−ＣＨ３である）
またはその塩によって表される。
さらにもう１つの実施形態において、本発明のサーチュイン変調化合物は、式３９：
（式中、
環Ｂは、
から選択され；および
Ｒ１は、可溶性基である）
またはその塩によって表される。
一部の実施形態において、サーチュイン経路活性化化合物は、米国特許第７，８２９，５５６号、同第７，８５５，２８９号、同第７，８９３，０８６号、同第８，０４４，１９８号、同第８，０８８，９２８号、および同第８，０９３，４０１号明細書に記載されている任意の化合物であり、前記特許文献は、各々、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
一部の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、
またはその塩によって表される。
一部の実施形態において、サーチュイン経路活性化化合物は、式：
（式中、
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の各々は、Ｎ、ＣＲ２０またはＣＲ１’から独立して選択され、この場合の各Ｒ２０は、Ｈまたは可溶性基から独立して選択され；
各Ｒ１’は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され、この場合、Ｒ１’が置換されているとき、Ｒ１’は、−ＯＨ、ハロゲン、
のうちの１つ以上で置換されており、この場合のｋは、０、１または２であり；
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基であり；ならびに
−ＮＲａＲｂは、一緒になって、置換または非置換非芳香族複素環式基を形成することもあり；
この場合の非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有することがあり；置換芳香族基はまた、非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置換基として有することがあり；ならびに置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有することがあり；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの１つは、Ｎであり、ならびにその他は、ＣＲ２０またはＣＲ１’から選択され；およびゼロから１つのＲ２０は、可溶性基であり；
Ｒ１９は、
（これらの式中、
各Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２およびＺ１３は、Ｎ、ＣＲ２０またはＣＲ１’から独立して選択され；ならびに
各Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は、Ｎ、ＮＲ１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ２０またはＣＲ１’から独立して選択され、この場合、
Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２およびＺ１３のうちのゼロから２つは、Ｎであり；
Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ１’、ＳまたはＯであり；
Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６のうちのゼロから１つは、ＳまたはＯであり；
Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６のうちのゼロから２つは、ＮまたはＮＲ１’であり；
ゼロから１つのＲ２０は、可溶性基であり；
ゼロから１つのＲ１’は、場合により置換されているＣ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキルである）
から選択され；ならびに
Ｒ２１は、
から選択され；および
Ｒ３１は、場合により置換されている単環式もしくは二環式アリール、または場合により置換されている単環式もしくは二環式ヘテロアリールから選択されるが、但し、
Ｘ７がＮであり、Ｒ１９が、
であり、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２およびＺ１３の各々がＣＲ２０またはＣＲ１’から独立して選択されるときには、
ａ）Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つは、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル）またはＣ−（可溶性基）であること；または
ｂ）Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２およびＺ１３のうちの少なくとも１つはＣＲ２０であり、この場合のＲ２０は可溶性基であること
を条件とする）
の化合物またはその塩である。
一部の実施形態において、サーチュイン経路活性化化合物は、式：
（式中、
Ｘ１からＸ４のうちの２つは、−ＣＲ＊−および−Ｎ−から選択され；
Ｘ１からＸ４のその他の２つは、−ＣＲ＊−であり；
Ｒ＊は、各出現時、−Ｈ、低級アルキルまたはハロゲンから独立して選択され；
Ｒ１は、可溶化基であり；
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−ＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルから選択され、およびＸ１からＸ４の各々が−ＣＲ＊−であるとき、Ｒ２は、Ｎヘテロ原子と場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される第二のヘテロ原子とを含有する５から６員複素環からさらに選択され、この場合、前記複素環は、メチルで場合により置換されている）
の化合物またはその塩である。
一部の実施形態において、サーチュイン経路活性化化合物は、式：
の化合物またはその塩である。
一部の実施形態において、サーチュイン経路活性化化合物は、式：
（式中、
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の各々は、Ｎ、ＣＲ２０およびＣＲ１’から独立して選択され、この場合の各Ｒ２０は、Ｈまたは可溶性基から独立して選択され；
各Ｒ１’は、Ｈおよび場合により置換されているＣ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され、この場合、Ｒ１’が置換されているとき、Ｒ１’は、−ＯＨ、ハロゲン、
のうちの１つ以上で置換されており、この場合、
ｋは、０、１または２であり；
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基であり；ならびに
−ＮＲａＲｂは、一緒になって、置換または非置換非芳香族複素環式基を形成することもあり；
この場合の非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有することがあり；置換芳香族基はまた、非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置換基として有することがあり；ならびに置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有することがあり；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの１つは、Ｎであり、ならびにその他は、ＣＲ２０およびＣＲ１’から選択され；およびゼロから１つのＲ２０は、可溶性基であり；
Ｒ１９は、
（この式中、
各Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２およびＺ１３は、ＣＲ２０およびＣＲ１’から独立して選択され；
この場合、
ゼロから１つのＲ２０は、可溶性基であり；
ゼロから１つのＲ１’は、場合により置換されているＣ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキルである）
から選択され；ならびに
Ｒ２１は、−ＮＲ１’−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１’−から選択され；および
Ｒ３１は、場合により置換されている単環式または二環式アリール、および場合により置換されている単環式または二環式ヘテロアリールから選択される）
の化合物またはその塩であるが、但し、
該化合物が、
でないことを条件とする。
一部の実施形態において、サーチュイン経路活性化化合物は、式：
（式中、
Ｒ２３およびＲ２４の各々は、Ｈ、−ＣＨ３および可溶性基から独立して選択され；
Ｒ２５は、Ｈおよび可溶性基から選択され；ならびに
Ｒ１９は、
（この式中、
各Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２およびＺ１３は、ＣＲ２０またはＣＲ１”から独立して選択され；
この場合、
ゼロから１つのＲ２０は、可溶性基であり；および
ゼロから１つのＲ１”は、場合により置換されているＣ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキルであり；
各Ｒ２０は、Ｈおよび可溶性基から独立して選択される）
であり；
Ｒ２１は、−ＮＲ１’−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１’−から選択され；
各Ｒ１’は、Ｈおよび場合により置換されているＣ１−Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択され、この場合、Ｒ１’および／またはＲ１”が置換されているとき、Ｒ１’および／またはＲ１”は、−ＯＨ、ハロゲン、
のうちの１つ以上で置換されており、この場合、ｋは、０、１または２であり；
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基であり；ならびに
−ＮＲａＲｂは、一緒になって、置換または非置換非芳香族複素環式基を形成することもあり；
この場合の非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有することがあり；置換芳香族基はまた、非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置換基として有することがあり；ならびに置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有することがあり；ならびに
Ｒ３１は、場合により置換されている単環式または二環式アリール、および場合により置換されている単環式または二環式ヘテロアリールから選択されるが、但し、Ｒ３１が２，４−ジメトキシフェニルでないことを条件とする）
の化合物またはその塩である。
様々な他の実施形態では、組成物をそれらが次の成分のうちの１つ以上を含有しない（または含まない）ように処方する：カフェイン、緑茶エキス、またはガラナ種子もしくはガラナ植物からの抽出物。
他の実施形態において、サーチュイン経路活性化因子またはＡＭＰＫ経路活性化因子は、イリシン、キナ酸、桂皮酸、フェルラ酸、フコキサンチン、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、ロシグリタゾン、またはこれらの類似体であり得る。あるいは、前記サーチュイン経路活性化因子またはＡＭＰＫ経路活性化因子は、イソフラボン、ピロロキノリン（ＰＱＱ）、ケルセチン、Ｌ−カルニチン、リポ酸、補酵素Ｑ１０、ピルビン酸塩、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドリボチド（ＡＬＣＡＲ）、ベザフィブラート（ｂｅｚｆｉｂｒａｔｅ）、オルチプラズ、および／またはゲニステインであり得る。一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、ＰＤＥ阻害剤である。
一部の実施形態において、前記組成物は、メトホルミンと、レスベラトロールと、分岐鎖アミノ酸またはその代謝産物との組み合わせを含むことがある。例えば、組成物は、メトホルミン、レスベラトロールおよびＨＭＢを含むことがあり、または前記組成物は、メトホルミン、レスベラトロールおよびロイシンを含むことがある。メトホルミンとレスベラトロールと分岐鎖アミノ酸の組み合わせは、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００または１８００％を超える脂肪酸酸化の増大を生じさせることができる。
一部の実施形態において、前記組成物は、サーチュイン経路活性化因子の相乗的な組み合わせを含むことができる。例えば、組成物は、相乗量のメトホルミンとＰＤＥ阻害剤を含むことがある。一部の実施形態において、前記組成物は、メトホルミンおよびカフェインを含む。
一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、Ｆｎｄｃ５、ＰＧＣ１−αまたはＵＣＰ１の発現を刺激する薬剤であることがある。前記発現を遺伝子またはタンパク質発現レベルに関して測定することができる。あるいは、前記サーチュイン経路活性化因子は、イリシンであることがある。イリシンのレベルを増大させるための方法は、Ｂｏｓｔｒｏｅｍら、「Ａ ＰＧＣｌ−α−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｙｏｋｉｎｅ ｔｈａｔ ｄｒｉｖｅｓ ｂｒｏｗｎ−ｆａｔ−ｌｉｋｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｗｈｉｔｅ ｆａｔ ａｎｄ ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、２０１２年１月１１日に記載されている。
一部の実施形態において、前記活性化因子は、フラボンまたはカルコンである。１つの実施形態において、例示的サーチュイン活性化因子は、Ｈｏｗｉｔｚら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ ４２５：１９１に記載されているものであり、例えば、レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）、ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）、ピセアタンノール（３，５，３’，４’−テトラヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）、イソリキリチゲニン（４，２’，４’−トリヒドロキシカルコン）、フィセチン（３，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｄｒｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ））、ケルセチン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）、デオキシラポンチン（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；ｔｒａｎｓ−スチルベン；ラポンチン（３，３’，５−トリヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；ｃｉｓ−スチルベン；ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）；３，４，２’，４’，６’−ペンタヒドロキシカルコン；カルコン；７，８，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；３，６，２’，３’−テトラヒドロキシフラボン；４’−ヒドロキシフラボン；５，４’−ジヒドロキシフラボン ５，７−ジヒドロフラボン；モリン（３，５，７，２’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）；フラボン；５−ヒドロキシフラボン；（−）−エピカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−ガロカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’，５’）；（＋）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ルテオリン（５，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）；３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，３’，４’，５’−テトラヒドロキシフラボン；ケンフェロール（３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）；６−ヒドロキシピゲニン（５，６，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）；スクテラレイン）；アピゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラボン）；３，６，２’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，４’−ジヒドロキシフラボン；ダイゼイン（７，４’−ジヒドロキシイソフラボン）；ゲニステイン（５，７，４’−トリヒドロキシフラボン）；ナリンゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラバノン）；３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン；フラバノン；ペラルゴニジンクロリド（３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラビリウムクロリド）；ヒノキチオール（ｂ−ツヤプリシン；２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン）；Ｌ−（＋）−エルゴチオネイン（（Ｓ）−ａ−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−エタナミニウム分子内塩）；カフェー酸フェニルエステル；ＭＣＩ−１８６（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）；ＨＢＥＤ（Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸・Ｈ２Ｏ）；アンブロキソール（ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）シクロヘキサン・ＨＣｌ；およびＵ−８３８３６Ｅ（（−）−２−（（４−（２，６−ジ−ｌ−ピロリジニル−４−ピリミジニル）−ｌ−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−６−オール・２ＨＣｌ）を含む。これらの類似体および誘導体も使用することができる。
本願は、被験体における脂肪酸酸化およびミトコンドリア生合成の増大を誘導するのに有用な組成物を提供する。かかる組成物は、レスベラトロールとの組み合わせでＨＭＢ；レスベラトロールとの組み合わせでロイシン；レスベラトロールとの組み合わせでのロイシンとＨＭＢ両方；レスベラトロールとの組み合わせでＫＩＣ；レスベラトロールとの組み合わせでのＫＩＣとＨＭＢ両方；レスベラトロールとの組み合わせでＫＩＣとロイシン両方；またはレスベラトロールとの組み合わせでＫＩＣとＨＭＢとロイシンを含有する。
ホスホジエステラーゼ阻害剤
一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の活性を変調させる。一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、ＰＤＥ阻害剤、例えば、非特異的ＰＤＥ阻害剤である。ＰＤＥ阻害剤は、天然に存在することもあり、または天然に存在しない（例えば、製造される）こともあり、およびＰＥＤ阻害剤を含む天然源の形態またはその抽出物の（例えば、精製された）形態で供給されることもある。非特異的ＰＤＥ阻害剤の例としては、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ペントキシフィリン（３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、アミノフィリン、パラキサンチンおよびこれらの塩、誘導体、代謝産物、異化産物、同化産物、前駆体および類似体が挙げられるが、それらに限定されない。ＰＤＥ阻害剤の天然源の非限定的な例としては、コーヒー、茶、ガラナ、イェルバ・マテ、カカオおよびチョコレート（例えば、ダークチョコレート）が挙げられる。
一部の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤をレスベラトロールもしくは他のサーチュイン経路活性化因子の代わりに、またはレスベラトロールもしくは他のサーチュイン経路活性化因子に加えて投与する。一部の実施形態において、本明細書に記載する１つまたはそれより多い成分を含む組成物は、レスベラトロールもしくは他のサーチュイン経路活性化因子の代わりに、またはレスベラトロールもしくは他のサーチュイン経路活性化因子に加えてＰＤＥ阻害剤を含む。典型的には、ＰＤＥ阻害剤を処置組成物または方法の１つ以上の他の成分と相乗的である量で提供する。
分岐鎖アミノ酸
本発明は、分岐鎖アミノ酸を含む組成物に備えている。分岐鎖アミノ酸は、脂肪族側鎖と分岐炭素原子を有することができ、この分岐炭素原子は、２つ以上の他の原子に結合している。それらの他の原子は、炭素原子であることがある。分岐鎖アミノ酸の例としては、ロイシン、イソロイシンおよびバリンが挙げられる。分岐鎖アミノ酸は、他の化合物、例えば４−ヒドロキシイソロイシンも含み得る。一部の実施形態において、前記組成物には１つ以上またはすべての非分岐鎖アミノ酸が実質的にないことがある。例えば、前記組成物には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファンおよび／またはチロシンがない場合がある。一部の実施形態において、前記組成物にはイソロイシンおよび／またはバリンが実質的にないことがある。
理論に限定されないが、ロイシンなどの分岐鎖アミノ酸の摂取は、ｍＴＯＲ依存性および非依存性両方の経路により、ならびに抗タンパク質分解効果を発揮するように、組織タンパク質合成を刺激することができる。これらの効果は、筋肉において際立つが、脂肪組織をはじめとする他の組織にも現れることがある。タンパク質合成のエネルギーコストおよび回転率を考えると、ロイシンは、脂肪酸酸化および正味のエネルギー利用を増大させ、体脂肪蓄積を減ずることができる。実際、ロイシンは、発熱効果を発揮するならびにいエネルギー制限時に体重および脂肪組織減少を増大させると報告されている。また、ロイシンおよび高ロイシン食は、脂肪細胞およびマウスにおける炎症性サイトカインパターンを好適に変調させることができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載するいずれの組成物も、任意の分岐鎖アミノ酸の塩、誘導体、代謝産物、異化産物、同化産物、前駆体および類似体を含むことができる。例えば、分岐鎖アミノ酸の代謝産物としては、ヒドロキシメチル酪酸塩（ＨＭＢ）、α−ヒドロキシイソカプロン酸、およびケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）、ケトイソ吉草酸塩、およびケトイソカプロン酸塩を挙げることができる。分岐鎖アミノ酸の非限定的例示的同化産物としては、グルタミン酸塩、グルタミン、トレオニン、α−ケト酪酸塩、α−アセト−α−ヒドロキシ酪酸塩、α，β−ジヒドロキシ−β−メチル吉草酸塩、α−ケト−β−メチル吉草酸塩、α，β−ジヒドロキシイソ吉草酸塩およびα−ケトイソ吉草酸塩を挙げることができる。
本発明の一定の実施形態において、本明細書に開示するいずれの組成物も、リシン、グルタミン、プロリン、アルギニン、バリン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グリシン、トレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、アラニン、トリプトファン、メチオニン、グルタミン、タウリン、カルニチン、シスチンおよびシステインからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を含有しない（または含まない）ように処方することができる。前記組成物には、いずれの非分岐鎖アミノ酸も実質的にない場合がある。非分岐鎖アミノ酸の質量またはモル量は、全組成物の０．０１、０．１、０．５、１、２または５％未満であり得る。
ビタミンＢ６
いずれの特定の理論または作用方式にも限定されないが、活性Ｂ６代謝産物（ピリドキサールリン酸）の上昇は、脂肪細胞カルシウムチャネルの調子および活性を低下させ得る。細胞内遊離Ｃａ２＋は、脂肪細胞脂肪酸シンターゼ発現および活性の主調節因子であり、この調節因子は、脂肪酸シンターゼの発現と活性の両方の抑制をもたらし、そしてまたこの抑制は、脂肪細胞における天然脂質合成の律速段階の１つである。
本明細書において用いる場合、ビタミンＢ６は、その様々な形態を含み、それらとしては、ピリドキシン、ピリドキシン５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキサールリン酸、ピリドキサール５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン５’−リン酸が挙げられる。他の実施形態において、ビタミンＢ６は、分泌される上記形態のビタミンＢ６の異化産物である４−ピリドキシン酸も含むことがある。本明細書に記載する組成物は、これらの形態のいずれか１つ以上のビタミンＢ６を含むことができる。
体内で活性形態のビタミンＢ６は、すべてのアミノ基転移ならびに一部の脱カルボキシル化および脱アミノ化反応のための補酵素であるピリドキサール５−リン酸である。さらに、ピリドキサール５−リン酸は、体内で発生するすべてのアミノ基転移反応に補酵素として必要とされる（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｄ Ｌ、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｃａｒｒｉｏｎ Ｍ、「Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｔｉｏｎ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔｉｄｙｌ ｒｅｓｉｄｕｅ ａｔ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｏｆ ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ ａｓｐａｒｔａｔｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ」、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、１９７０年２月２５日；２４５（４）：８０６−１３）。
一部の実施形態において、本明細書に記載するいずれの組成物も、ビタミンＢ６のいずれの形態の塩、誘導体、代謝産物、異化産物、同化産物、前駆体および類似体を含むことができる。ビタミンＢ６の例示的異化産物としては、２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ホルミルピリジン−４−カルボキシラートおよび３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４，５−ジカルボキシラートが挙げられる。ビタミンＢ６の例示的類似体は、米国特許第７，２３０，００９号および同第６，３６９，０４２号明細書に記載されている。ビタミンＢ６の例示的前駆体は、米国特許第７，４９５，１０１号明細書に記載されている。
医薬活性薬剤
前記組み合わせ組成物は、１つ以上の医薬活性薬剤をさらに含むことができる。治療活性薬剤の例としては、イブプロフェン、アルドリルおよびゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｅｂｒｏｚｉｌ）、ベラパミル、マクスザイド、ジクロフェナクおよびメトロロール、マプロチリン（ｍａｐｒｏｌｔｉｌｉｎｅ）、トリアゾラムならびにミノキシジルが挙げられる。例えば、前記組み合わせ組成物は、医薬的に活性な抗糖尿病薬、体重減少剤またはカルシウム調節剤を含むことがある。米国特許第７，１０９，１９８号および米国特許出願公開第２００９０１４２３３６号明細書には、本明細書に記載する組み合わせ組成物への組み入れに適する様々な医薬活性薬剤または治療活性薬剤が記載されている。抗糖尿病薬の例としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌａｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）およびメグリチニド（例えば、レパグリニド、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、インクレチン、麦角アルカロイド（例えば、ブロモクリプチン）、およびＤＤＰ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リングリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、アログリプチンおよびベルベリン）が挙げられる。前記抗糖尿病薬は、経口抗糖尿病薬である場合がある。前記抗糖尿病薬は、インスリン、アミリン類似物（例えば、プラムリンチド）およびインクレチン（ｉｎｒｅｔｉｎ）ミメティック（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）を含む注射可能な抗糖尿病薬である場合もある。抗肥満治療薬の例としては、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性化合物、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン）、エキセナチド、プラムリンチド、およびＣＮＳ剤（例えば、トピメラート（ｔｏｐｉｍｅｒａｔｅ））が挙げられる。これらの例は、単に論考を目的として提供するものであり、多種多様な薬物への本発明の広い適用可能性範囲を実証するためのものである。いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
一部の実施形態において、本明細書に記載する１つまたはそれより多い成分、例えば、レスベラトロール、ロイシン、ＨＭＢおよびＫＩＣを２つ以上の医薬活性薬剤と組み合わせることができる。例えば、サーチュイン経路活性化因子をグリピジドおよびメトホルミン、グリブリドおよびメトホルミン、ピオグリタゾンおよびグリメピリド、ピオグリタゾンおよびメトホルミン、レパグリニドおよびメトホルミン、ロシグリタゾンおよびグリメピリド、ロシグリタゾンおよびメトホルミン、またはシタグリプチンおよびメトホルミンと組み合わせることができる。
本明細書に記載する組み合わせ組成物に使用される医薬剤または任意の他の成分の量を治療量以下の量で使用することができる。一部の実施形態において、治療量以下の量の薬剤または成分の使用は、その薬剤の副作用を低減させることができる。治療量以下の量の使用は、特に、他の薬剤または成分との相乗作用で使用されたとき、依然として有効であり得る。
前記薬剤または成分の治療量以下の量は、治療的と見なされる量より下の量であるような量である。例えば、ＦＤＡガイドラインは、特定の病態を処置するための指定投薬レベルを提案することができ、治療量以下の量は、ＦＤＡ提案投薬レベルより下の任意のレベルであることになる。治療量以下の量は、治療量であるとみなされる量より約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、７５、９０または９５％低いことがある。前記治療量を個々の被験体についてまたは被験体の群について評定することができる。前記被験体群は、すべての潜在的被験体、または特定の特徴、例えば、年齢、体重、人種、性別もしくは身体活動レベルを有する被験体であり得る。
メトホルミン塩酸塩の場合、医師が提案する開始用量は、１日に１０００ｍｇであり、被験体特異的投薬は、１日の５００ｍｇから最大２５００ｍｇの範囲を有する（メトホルミン塩酸塩徐放錠ラベルｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００８／０２１５７４ｓ０１０１ｂｌ．ｐｄｆ）。被験体についての特定の投薬を、臨床家は、用量を漸増させることおよびその治療応答を測定することによって決定することができる。治療投薬レベルは、絶食時血漿血糖値を測定することおよびグリコシル化ヘモグロビンを測定することによって決定することができる。治療量以下の量は、メトホルミンの推奨投薬より下になる任意のレベルであり得る。例えば、被験体の治療投薬レベルが、１日に７００ｍｇであると決定された場合、６００ｍｇの用量は、治療量以下の量であることになる。あるいは、治療量以下の量を個々の被験体ではなく被験体の群に関して決定することができる。例えば、３００ｌｂｓ（約１３６ｋｇ）を超える体重を有する被験体についてメトホルミンの平均治療量が２０００ｍｇである場合には、治療量以下の量は２０００ｍｇ未満の任意の量であり得る。一部の実施形態において、患者の医師、看護師、栄養士、薬剤師または他の医療専門家をはじめとする（しかしこれらに限定されない）医療提供者は、その投薬を推奨することができる。医療専門家は、医療制度と関わりのある人またはエンティティーを包含し得る。医療専門家の例としては、外科医、歯科医、聴覚機能訓練士、医療言語聴覚士、医師（一般開業医および専門医を含む）、医師助手、看護師、助産婦、調剤助手／薬剤師、管理栄養士、療法士、心理学者、理学療法士、瀉血専門医、作業療法士、検眼士、カイロプラクティック療法士、準医師、救急救命士、救急医療隊員、衛生検査技師、放射線技師、補綴専門医 ソーシャルワーカー、および何らかのタイプの医療サービスを提供するための訓練を受けた多種多様な他の人材を挙げることができる。
投薬量
一部の実施形態において、組成物は、一定の量のサーチュイン経路活性化因子、例えばポリフェノール（例えば、レスベラトロール）を含む。サーチュイン経路活性化因子の前記量は、治療量以下の量であることもあり、および／またはその組成物中の１つ以上の他の化合物、またはその組成物と同時にもしくは時間的に極めて近接して投与される１つ以上の他の化合物と相乗的である量であることもある。一部の実施形態において、前記サーチュイン経路活性化因子は、低用量、中用量または高用量（これらは２用量間の関係を示す）で投与され、一般に、いずれの特定の用量範囲も規定しない。例えば、レスベラトロールの低日用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがあり；レスベラトロールの中日用量は、約２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがあり；およびレスベラトロールの高日用量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがある。
本発明の一部の実施形態では、次の量のロイシン、ＨＭＢ、ＫＩＣ、ビタミンＤ、ビタミンＫ２および／またはレスベラトロールを被験体に投与することになる：約０．５〜３．０ｇ／日、それより少ない、もしくはそれより多い（例えば、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３ｇ／日以上）ロイシン；約０．２０〜３．０ｇ／日、それより少ない、もしくはそれより多い（例えば、０．２、０．４、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３ｇ／日以上）ＨＭＢ；約０．２〜３．０ｇ／日、それより少ない、もしくはそれより多い（例えば、０．２、０．４、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３ｇ／日以上）ＫＩＣ；約２．５〜２５μｇ／日、それより少ない、もしくはそれより多い（例えば、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５μｇ／日以上）ビタミンＤ；約５〜２００μｇ／日、それより少ない、もしくはそれより多い（例えば、５、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００μｇ／日以上）ビタミンＫ２；および／または約１０〜５００ｍｇ／日、それより少ない、もしくはそれより多い（例えば、１０、２５、５０、５１、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇ／日以上）レスベラトロール。したがって、１つの実施形態は、約０．７５から約３．０ｇ（０．７５から３．０ｇ）の量のロイシンおよび約５０ｍｇと約５００ｍｇの間（または５０から５００ｍｇ）の量のレスベラトロールを含む組成物を提供する。もう１つの実施形態は、０．４０〜３．０ｇ（すなわち０．４０から３．０ｇ）の量のＨＭＢおよび５０〜５００ｍｇの間（すなわち５０から５００ｍｇ）の量のレスベラトロールを含む組成物を提供する。もう１つの実施形態は、約０．７５〜約３．０ｇ（または０．７５から３．０ｇ）の量のロイシン、約０．４０と約３．０ｇの間（または０．４０から３．０ｇ）の量のＨＭＢおよび約５０〜約５００ｍｇの間（すなわち５０から５００ｍｇ）の量のレスベラトロールを含む組成物に備えている。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤をさらに含む。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子をさらに含む。一部の実施形態では、レスベラトロールを、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤または他のサーチュイン経路活性化因子と交換する。ＰＤＥ阻害剤を含む組成物または（１つ以上の他の成分と別々にまたは同時に）ＰＤＥ阻害剤の投与を含む方法において、ＰＤＥ阻害剤を、約０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２５００、５０００、１００００ｎＭ以上の、それより低い、またはそれより高いピーク血漿濃度を生じさせる量で施すことができる。
本発明のもう１つの態様は、相乗効果を発揮する量のレスベラトロールとロイシン；レスベラトロールとＨＭＢ；レスベラトロールとロイシンとＨＭＢ；レスベラトロールとＫＩＣ；レスベラトロールとＫＩＣとロイシン；レスベラトロールとＫＩＣとＨＭＢ；またはレスベラトロールとＫＩＣとロイシンとＨＭＢを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、レスベラトロールの相乗効果を発揮する量は、ロイシンおよび／またはＨＭＢとの組み合わせで、少なくとも３５ｍｇのレスベラトロール、かつ５００（または約５００）ｍｇ以下のレスベラトロール（例えば、３５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇレスベラトロール）の量である。ロイシンおよび／またはＫＩＣとレスベラトロールとを含有する組成物中のロイシンおよび／またはＫＩＣとレスベラトロールの相乗効果を発揮する量は、約０．５０から３．０ｇ（または約０．５０から約３．０ｇ；例えば、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム以上）、それより小さい、もしくはそれより大きい範囲にわたることがあり、または０．７５から３．０ｇ（または約０．７５から３．０ｇ；例えば、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３グラム以上）、それより小さい、もしくはそれより大きい範囲にわたることがある。ＨＭＢとレスベラトロールとを含有する組成物に供給されるＨＭＢの相乗効果を発揮する量は、約０．２０〜３．０ｇ（または約０．２０ｇから約３．０ｇ；例えば、０．２、０．４、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム以上）の、それより少ない、またはそれより多い量のＨＭＢを含有する。一部の実施形態において、ロイシンとＫＩＣの組み合わせを組成物に使用する場合、ロイシンとＫＩＣの総量は、３．０ｇ以下（または約３．０ｇ未満；例えば、約０．７、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム未満）、かつ少なくとも（または少なくとも約）０．７０ｇ（例えば、少なくとも約０．７、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム）である。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤をさらに含む。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子をさらに含む。一部の実施形態では、レスベラトロールを、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤または他のサーチュイン経路活性化因子と交換する。ＰＤＥ阻害剤を含む組成物または（１つ以上の他の成分と別々にまたは同時に）ＰＤＥ阻害剤の投与を含む方法において、ＰＤＥ阻害剤を、約０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２５００、５０００、１００００ｎＭ以上の、それより低い、またはそれより高いピーク血漿濃度を生じさせる量で施すことができる。
もう１つの実施形態は、相乗効果を発揮する量のＨＭＢとロイシンとレスベラトロールを含有する組成物に備えている。かかる組成物において、該組成物中のロイシンとＨＭＢの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満；例えば、約０．７、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム未満）、かつ少なくとも０．７０ｇ（または少なくとも約０．７０ｇ；例えば、少なくとも約０．７、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム）であり得る。ロイシンとＨＭＢの両方を含有する組成物は、その組成物中に合計で約０．７０ｇから３．０ｇ（約０．７０ｇから約３．０ｇ；例えば、０．７、１、１．２５、１．５、１．７５、２．２．５、３グラム以上）、０．７５ｇから３．０ｇ（約０．７５ｇから約３．０ｇ）、または１．０ｇから３．０ｇ（約１．０ｇから約３．０ｇ）になる、それより少なく、またはそれより多くなる量のロイシンとＨＭＢ、および相乗効果を発揮する量のレスベラトロール（少なくとも３５ｍｇのレスベラトロール、かつ５００（または約５００）ｍｇ以下のレスベラトロール（例えば、約３５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０もしくは５００ｍｇになる、それより少なく、またはそれより多くなるレスベラトロール）または５０ｍｇと５００ｍｇの間（もしくは約５０から約５００ｍｇ）の量のレスベラトロール）を含有し得る。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤をさらに含む。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子をさらに含む。一部の実施形態では、レスベラトロールを、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤または他のサーチュイン経路活性化因子と交換する。ＰＤＥ阻害剤を含む組成物または（１つ以上の他の成分と別々にまたは同時に）ＰＤＥ阻害剤の投与を含む方法において、ＰＤＥ阻害剤を、約０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２５００、５０００、１００００ｎＭ以上の、それより低い、またはそれより高いピーク血漿濃度を生じさせる量で施すことができる。
さらにもう１つの実施形態は、相乗効果を発揮する量のＨＭＢとロイシンとＫＩＣとレスベラトロールを含有する組成物に備えている。かかる組成物において、該組成物中のロイシンとＫＩＣとＨＭＢの総量は、３．０ｇ未満（または約３．０ｇ未満；例えば、約０．７、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム未満）、かつ少なくとも０．７０ｇ（または少なくとも約０．７０ｇ；例えば、少なくとも約０．７、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム）であり得る。したがって、ロイシン、ＫＩＣおよびＨＭＢを含有する組成物は、その組成物中に合計で約０．７０ｇから３．０ｇ（約０．７０ｇから約３．０ｇ；例えば、０．７、０．７５、１、１．５、２、２．５、３グラム）、０．７５ｇから３．０ｇ（約０．７５ｇから約３．０ｇ）、または１．０ｇから３．０ｇ（約１．０ｇから約３．０ｇ）になる、それより少なく、またはそれより多くなる量のロイシンとＫＩＣとＨＭＢ、および相乗効果を発揮する量のレスベラトロール（少なくとも３５ｍｇのレスベラトロール、かつ５００（または約５００）ｍｇ以下のレスベラトロール（例えば、約３５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０もしくは５００ｍｇになる、それより少なく、またはそれより多くなるレスベラトロール）または５０ｍｇと５００ｍｇの間（もしくは約５０から約５００ｍｇ）の量のレスベラトロール）を含有し得る。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤をさらに含む。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子をさらに含む。一部の実施形態では、レスベラトロールを、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤またはサーチュイン経路活性化因子と交換する。ＰＤＥ阻害剤を含む組成物または（１つ以上の他の成分と別々にまたは同時に）ＰＤＥ阻害剤の投与を含む方法において、ＰＤＥ阻害剤を、約０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２５００、５０００、１００００ｎＭ以上の、それより低い、またはそれより高いピーク血漿濃度を生じさせる量で施すことができる。
さらに他の実施形態は、ａ）約５０から１００ｍｇ、それより少ない、もしくはそれより多いレスベラトロール（例えば、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ以上）、および約４００ｍｇから５００ｍｇ、それより少ない、もしくはそれより多いＨＭＢ（例えば、４００、４２５、４５０、４７５、５００ｍｇ以上）；ｂ）約５０から１００ｍｇ、それより少ない、もしくはそれより多いレスベラトロール（例えば、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ以上）、および約７５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、それより少ない、もしくはそれより多いロイシン（例えば、７５０、８５０、９５０、１０５０、１１５０、１２５０ｍｇ以上）；ｃ）約５０から１００ｍｇ、それより少ない、もしくはそれより多いレスベラトロール（例えば、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ以上）、および約７５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、それより少ない、もしくはそれより多いＫＩＣ（例えば、７５０、８５０、９５０、１０５０、１１５０、１２５０ｍｇ以上）；またはｄ）約５０ｍｇから約１００ｍｇ、それより少ない、もしくはそれより多いレスベラトロール（例えば、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ以上）、および：ｉ）約４００ｍｇから約１２５０ｍｇまでの量（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）のＨＭＢとＫＩＣの組み合わせ；ｉｉ）約４００ｍｇから約１２５０ｍｇまでの量（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）のＨＭＢとロイシンの組み合わせ；ｉｉｉ）約４００ｍｇから約１２５０ｍｇまでの量（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）のＫＩＣとロイシンの組み合わせ；またはｉｖ）約４００ｍｇから約１２５０ｍｇまでの量（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）のＨＭＢとＫＩＣとロイシンの組み合わせを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤をさらに含む。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子をさらに含む。一部の実施形態では、レスベラトロールを、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤またはサーチュイン経路活性化因子と交換する。ＰＤＥ阻害剤を含む組成物または（１つ以上の他の成分と別々にまたは同時に）ＰＤＥ阻害剤の投与を含む方法において、ＰＤＥ阻害剤を、約０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２５００、５０００、１００００ｎＭ以上の、それより低い、またはそれより高いピーク血漿濃度を生じさせる量で施すことができる。
一部の実施形態において、単位投薬量は、レスベラトロールを１つ以上の他の成分との組み合わせで含むことができる。一部の実施形態において、単位投薬量は、約５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ以上の、それより少ない、またはそれより多いＨＭＢ；約１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００ｍｇ以上の、それより少ない、またはそれより多いレスベラトロール；約２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０ｍｇ以上の、それより少ない、またはそれより多いビタミンＢ６；約２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５μｇ以上の、それより少ない、またはそれより多いビタミンＤ；約５、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００μｇ以上の、それより少ない、またはそれより多いビタミンＫ２；および約４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０、１５００ｍｇ以上の、それより少ない、またはそれより多いロイシンのうちの１つ以上を含む。単位投薬量は、約５００ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いベータヒドロキシル、ベータメチル酪酸塩、および約５０ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いレスベラトロールを含むことがある。単位投薬量は、約５００ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩、および約５０ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いレスベラトロール；および約１５ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いビタミンＢ６を含むことがある。単位投薬量は、約１．１２５ｇの、それより少ない、またはそれより多いロイシン、および約５０ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いレスベラトロールを含むことがある。単位投薬量は、約１．１２５ｇの、それより少ない、またはそれより多いロイシン、５０ｍｇレスベラトロール、および１５ｍｇ ビタミンＢ６を含むことがある。単位投薬量は、約７５０ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いロイシン、３５ｍｇレスベラトロール、および１０ｍｇ ビタミンＢ６を含むことがある。単位投薬量は、約５００ｍｇ ＨＭＢ、５１ｍｇレスベラトロール（９８％）、１２．５μｇのビタミンＤ、および５０μｇのビタミンＫ２を含むことがある。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤をさらに含む。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子をさらに含む。一部の実施形態では、レスベラトロールを、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤またはサーチュイン経路活性化因子と交換する。ＰＤＥ阻害剤を含む組成物または（１つ以上の他の成分と別々にまたは同時に）ＰＤＥ阻害剤の投与を含む方法において、ＰＤＥ阻害剤を、約０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２５００、５０００、１００００ｎＭ以上の、それより低い、またはそれより高いピーク血漿濃度を生じさせる量で施すことができる。
一部の実施形態において、単位投薬量は、クロロゲン酸（例えば、約２５、５０、７５、１００、１５０、２００ｍｇ、それより少ない、またはそれより多い）をほぼ指示量、それより少ない、またはそれより多い量の１つ以上の他の成分との組み合わせで含むことがある。単位投薬量は、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩（例えば、５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ以上）および１００ｍｇ クロロゲン酸を含むことがある。単位投薬量は、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩（例えば、５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ以上）；および１００ｍｇ クロロゲン酸；および１５ｍｇ ビタミンＢ６を含むことがある。単位投薬量は、１．１２５ｇ ロイシン（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）および１００ｍｇ クロロゲン酸を含むことがある。単位投薬量は、１．１２５ｇ ロイシン（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）；および１００ｍｇ クロロゲン酸；および１５ｍｇ ビタミンＢ６（例えば、約２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０ｍｇ以上）を含むことがある。単位投薬量は、７５０ｍｇ ロイシン、７５ｍｇ クロロゲン酸、および１０ｍｇ ビタミンＢ６を含むことがある。
一部の実施形態において、単位投薬量は、ほぼ指示量、それより少ない、またはそれより多い量（例えば、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０ｍｇ以上）のキナ酸を、ほぼ指示量、それより少ない、またはそれより多い量の１つ以上の他の成分との組み合わせで含むことがある。単位投薬量は、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩（例えば、５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ以上）および２５ｍｇ キナ酸を含むことがある。単位投薬量は、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩（例えば、５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ以上）、２５ｍｇ キナ酸および１５ｍｇ ビタミンＢ６（例えば、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０ｍｇ以上）を含むことがある。単位投薬量は、１．１２５ｇ ロイシン（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）および２５ｍｇ キナ酸を含むことがある。単位投薬量は、１．１２５ｇ ロイシン（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）および、２５ｍｇ キナ酸および１５ｍｇ ビタミンＢ６（例えば、約２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０ｍｇ以上）を含むことがある。単位投薬量は、７５０ｍｇ ロイシン、１５ｍｇ キナ酸、および１０ｍｇ ビタミンＢ６を含むことがある。
一部の実施形態において、単位投薬量は、ほぼ指示量、それより少ない、またはそれより多い量（例えば、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、３、５ｍｇ以上）のフコキサンチンを、ほぼ指示量、それより少ない、またはそれより多い量の１つ以上の他の成分との組み合わせで含むことがある。単位投薬量は、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩（例えば、５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ以上）および２．５ｍｇ フコキサンチンを含むことがある。単位投薬量は、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩（例えば、５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ以上）、２．５ｍｇ フコキサンチンおよび１５ｍｇ ビタミンＢ６（例えば、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０ｍｇ以上）を含むことがある。単位投薬量は、１．１２５ｇ ロイシン（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）および２．５ｍｇ フコキサンチンを含むことがある。単位投薬量は、１．１２５ｇ ロイシン（例えば、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上）および、２．５ｍｇ フコキサンチンおよび１５ｍｇ ビタミンＢ６（例えば、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０ｍｇ以上）を含むことがある。単位投薬量は、７５０ｍｇ ロイシン、１．５ｍｇ フコキサンチン、および１０ｍｇ ビタミンＢ６を含むことがある。
一部の実施形態において、組成物は、一定の量の抗糖尿病薬、例えば、ビグアニド（例えば、メトホルミン）を含む。抗糖尿病薬の前記量は、治療量以下の量であることもあり、および／またはその組成物中の１つ以上の他の化合物、またはその組成物と同時にもしくは時間的に極めて近接して投与される１つ以上の他の化合物と相乗的である量であることもある。一部の実施形態において、前記抗糖尿病薬は、超低用量、低用量、中用量または高用量（これらは２用量間の関係を示す）で投与され、一般に、いずれの特定の用量範囲も規定しない。例えば、メトホルミンの超低日用量は、約５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがあり；メトホルミンの低日用量は、約７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがあり；メトホルミンの中日用量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがあり；およびメトホルミンの高日用量は、約２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ以上、それより少ない、またはそれより多い用量を含むことがある。
一部の実施形態において、単位投薬量は、ほぼ指示量、それより少ない、またはそれより多い量（例えば、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００ｍｇ以上）のメトホルミンを、ほぼ指示量、それより少ない、またはそれより多い量の１つ以上の他の成分（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００ｍｇ以上のレスベラトロール；５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ以上 ＨＭＢ；および／または４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２５０ｍｇ以上のロイシン）との組み合わせで含むことがある。単位投薬量は、約５０ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いメトホルミン、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩および５０ｍｇレスベラトロールを含むことがある。単位投薬量は、約５０ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いメトホルミン、１．１２５ｇ ロイシンおよび５０ｍｇレスベラトロールを含むことがある。単位投薬量は、約１００ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いメトホルミン、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩および５０ｍｇレスベラトロールを含むことがある。単位投薬量は、約１００ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いメトホルミン、１．１２５ｇ ロイシンおよび５０ｍｇレスベラトロールを含むことがある。単位投薬量は、約２５０ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いメトホルミン、５００ｍｇ ベータヒドロキシ、ベータメチル酪酸塩および５０ｍｇレスベラトロールを含むことがある。単位投薬量は、約２５０ｍｇの、それより少ない、またはそれより多いメトホルミン、１．１２５ｇ ロイシンおよび５０ｍｇレスベラトロールを含むことがある。一部の実施形態において、組成物は、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤をさらに含む。一部の実施形態において、メトホルミン組成物は、相乗効果を発揮する量のサーチュイン経路活性化因子をさらに含む。一部の実施形態では、実施例の組成物におけるレスベラトロールを、相乗効果を発揮する量のＰＤＥ阻害剤またはサーチュイン経路活性化因子と交換する。ＰＤＥ阻害剤を含む組成物または（１つ以上の他の成分と別々にまたは同時に）ＰＤＥ阻害剤の投与を含む方法において、ＰＤＥ阻害剤を、約０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、５００、１０００、２５００、５０００、１００００ｎＭ以上の、それより低い、またはそれより高いピーク血漿濃度を生じさせる量で施すことができる。
本発明の一部の実施形態において、前記組み合わせ組成物は、分岐鎖アミノ酸および／またはそれらの代謝産物のサーチュイン経路活性化因子に対する指定比率を有することができる。前記指定比率は、エネルギー代謝の有効なおよび／または相乗的調節に備えることができる。例えば、前記指定比率は、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、炎症マーカーの減少、血管拡張の増大および／または体温の上昇を生じさせることができる。かかる有益効果は、一部は、ミトコンドリア生合成の増大、またはエネルギー代謝経路の様々な他の変化に起因する。分岐鎖アミノ酸および／またはそれらの代謝産物のサーチュイン経路活性化因子に対する前記比率は、質量比である場合もあり、モル比である場合もあり、または体積比である場合もある。
一部の実施形態において、（ａ）分岐鎖アミノ酸および／またはそれらの代謝産物の（ｂ）サーチュイン経路活性化因子に対するモル比は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、１００、１２０もしくは１５０、またはそれ以上である。他の実施形態において、対象組成物に含有される１つ以上の分岐鎖アミノ酸および／またはそれらの代謝産物のサーチュイン経路活性化因子に対するモル比は、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２０、２５０、３００、３５０、４００もしくは５００、またはそれ以上である。一部の実施形態において、前記組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比は、約２０、４０、６０、８０、１００、１２０または１５０より大きい。一部の実施形態において、前記組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比は、約８０、１００、１２０または１５０より大きい。一部の実施形態において、前記組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比は、約８０、１００、１２０または１５０より大きい。一部の実施形態において、前記組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比は、約２００、２５０または３００より大きい。一部の実施形態において、前記組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比は、約４０、１５０、２５０または５００より大きい。
一部の実施形態において、前記モルまたは質量比は、被験体への１つ以上の組成物の投与後に達成される循環モルまたは質量比である。前記組成物は、本明細書に記載する組み合わせ組成物であり得る。剤形中の組み合わせ組成物のモル比を、所望の循環モル比を達成するように調整することができる。組み合わせ組成物の１つまたはそれより多い成分のバイオアベイラビリティ、取り込み、および代謝プロセッシングの原因となるように前記モル比を調整することができる。例えば、ある成分のバイオアベイラビリティが低い場合には、その成分のモル量をその組み合わせ組成物中の他の成分に対して増大させることができる。一部の実施形態では、前記循環モルまたは質量比が、投与後、約０．１、０．５、０．７５、１、３、５または１０、１２、２４または４８時間以内に達成される。その循環モルまたは質量比を約０．１、１、２、５、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２もしくは９６時間のまたはそれ以上の期間にわたって維持することができる。
一部の実施形態において、ロイシンのレスベラトロール（またはサーチュイン経路活性化因子）に対する循環モル比は、約１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、１００００、５００００以上であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのレスベラトロールに対する質量比は、約７５０、１０００、１２００、１５００、１７００、２０００または２５００であるか、それより大きい。
ＨＭＢのレスベラトロール（またはサーチュイン経路活性化因子）に対する循環モル比は、約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、２５０、５００以上であり得、またはそれより大きいこともある。一部の実施形態において、ＨＭＢのレスベラトロールに対する質量比は、約１、３、６、９、１２、１５、２０または２５であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのレスベラトロール（またはサーチュイン経路活性化因子）に対する循環質量比は、約１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０または２５０であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ＨＭＢのレスベラトロールに対する質量比は、約４００、６００、８００、１０００、１２００または１４００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのクロロゲン酸に対する循環モル比は、約５、１０、２０または４０であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのクロロゲン酸に対するモル比は、約５００、１０００、２０００または４０００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのカフェー酸に対する循環モル比は、約２、５、１０または２０であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのカフェー酸に対するモル比は、約２００、５００、１０００または２０００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのキナ酸に対する循環モル比は、約５、１０、２０または４０であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのキナ酸に対するモル比は、約５００、１０００、２０００または４０００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢの桂皮酸に対する循環モル比は、約５、１０、２０または４０であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンの桂皮酸に対するモル比は、約５００、１０００、２０００または４０００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのフェルラ酸に対する循環モル比は、約５、１０、２０または４０であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのフェルラ酸に対するモル比は、約５００、１０００、２０００または４０００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのピセアタンノールに対する循環モル比は、約２０００、５０００、１００００または２００００であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのピセアタンノールに対するモル比は、約２０００００、５０００００、１００００００または２００００００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのエラグ酸に対する循環モル比は、約０．０５，０．１、０．２または０．４であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのエラグ酸に対するモル比は、約５、１０、２０または４０であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢの没食子酸エピガロカテキンに対する循環モル比は、約２、５、１０または２０であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンの没食子酸エピガロカテキンに対するモル比は、約２００、５００、１０００または２０００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのフコキサンチンに対する循環モル比は、約２０、５０、１００または２００であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのフコキサンチンに対するモル比は、約２０００、５０００、１００００または２００００であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのブドウ種子エキスに対する循環質量比は、約０．３、０．６、１．２または２．４であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのブドウ種子エキスに対する質量比は、約３０、６５、１３０または２６０であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのメトホルミンに対する循環モル比は、約０．０２、０．０５、０．１または０．２であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのメトホルミンに対するモル比は、約２、５、１０または２０であるか、それより大きい。
一部の実施形態において、ＨＭＢのロシグリタゾンに対する循環モル比は、約１０、２５、５０または１００であるか、それより大きい。一部の実施形態において、ロイシンのロシグリタゾンに対するモル比は、約１０００、２５００、５０００または１００００であるか、それより大きい。
投与形態
本明細書に記載する組成物を配合して様々な異なる剤形にすることができる。それを錠剤、咀嚼錠、キャプレト、カプセル、ソフト・ゼラチン・カプセル、ロゼンジまたは溶液として経口使用することができる。点鼻薬として使用することもでき、または溶液形態の場合には注射に使用することもできる。一部の実施形態において、前記組成物は、経口消費に適する液体組成物であることがある。経口投与に適する本発明の組成物は、液体剤形（例えば、懸濁液またはスラリー）および経口固体剤形（例えば、錠剤または混合散剤）を含む、個別剤形、例えばカプセル、カシェ剤もしくは錠剤、または各々が所定量の活性成分を粉末としてもしくは顆粒で含有する液体もしくはエアロゾルスプレー、水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。処置すべき個体または患者による経口摂取のために錠剤、ピル、糖衣丸、カプセル、エマルジョン、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液およびこれらに類するものとして経口剤形を処方することができる。かかる剤形を任意の処方方法によって調製することができる。例えば、活性成分を、１つ以上の必要成分を構成する担体と会合させることができる。経口投与に適するカプセルとしては、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール、で製造された密封ソフトカプセルはもちろん、ゼラチンで製造されたプッシュ・フィット・カプセルも挙げられる。プッシュ・フィット・カプセルは、活性成分を、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および場合により安定剤との混合物で含有することができる。場合により、経口用の本発明の組成物は、組成物を固体賦形剤と混合すること、得られた混合物を場合により粉砕すること、およびその顆粒混合物を、所望される場合には適する助剤を添加した後、加工して錠剤または糖衣丸コアを得ることによって得ることができる。適する賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールをはじめとする糖；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。一般には、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一かつ均質に混合すること、およびその後、必要に応じてその生成物を所望の体裁に造形することによって前記組成物を調製する。例えば、錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、賦形剤、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤もしくは分散剤（しかしこれらに限定されない）と場合により混合された易流動性形態、例えば粉末または顆粒、の活性成分を適する機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって作製することができる。
本明細書に開示する製剤を経口投与または注射による投与に組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、および着香エマルジョン（可食油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油、ならびにエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルを伴う）挙げられる。水性懸濁液に適する分散または懸濁化剤としては、合成天然ゴム、例えばトラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
注射用組成物と経口摂取組成物の組み合わせによって被験体を処置することができる。
経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとることがあり、または使用前に水もしくは他の適するビヒクルで再構成するための乾燥製品としてそれらを提供することができる。かかる液体調製物は、医薬的に許容され得る添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化可食脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール）；保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；ならびに人工または天然色素および／または甘味料を用いて従来の手段で調製することができる。
本発明の医薬組成物の調製は、医薬調製物の調製の一般に許容されている手順に従って行う。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１８版（１９９０）、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ＰＡを参照されたし。所期の使用および投与方式に依存して、さらに医薬組成物の調製の際にマグネシウム対イオン化合物を加工することが望ましいこともある。適する加工は、適切な非毒性かつ非干渉性成分と混合すること、滅菌すること、用量単位に分割すること、および送達デバイスに密閉することを含み得る。
本発明は、水が一部の化合物の分解を助長し得るので、活性成分を含む無水組成物および剤形をさらに包含する。例えば、製剤の貯蔵寿命およびある期間にわたっての安定性などの特性を判定するために長期保管をシミュレートする手段として当該技術分野では水（例えば５％）を添加することがある。本発明の無水組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装および／または保管中に水分および／または湿気との実質的接触が予想される場合、ラクトースを含有する本発明の組成物および剤形を無水にすることができる。無水組成物を、その無水性が維持されるように調製および保管することができる。したがって、適する処方キットに含めることができるように水への曝露を防止することが公知の材料を使用して無水組成物を包装することができる。適する包装材料の例としては、気密封止ホイル、プラスチックまたはこれらに類するもの、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する成分を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体との均質混合物に併せることができる。前記担体は、投与が望まれる調製物の形態に依存して様々な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製する際、通常の医薬媒体のいずれか、例えば、経口液体調製物（例えば、懸濁液、溶液およびエリキシル）もしくはエアロゾルの場合は水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するものなどを担体として用いることができ；または経口固体調製物の場合、一部の実施形態ではラクトースの使用を用いることなく、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体を使用することができる。例えば、固体経口調製物に関して、適する担体としては、粉末、カプセルおよび錠剤が挙げられる。所望される場合、錠剤を標準的な水性または無水性技法によってコーティングすることができる。
医薬的に許容され得る担体として役立ち得る材料の一部の例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよび馬鈴薯デンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオ脂および坐薬ワックス；（９）油、例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去蒸留水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
剤形での使用に適する結合剤としては、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロールナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の組成物および製剤を形成するために使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイド・シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤を、場合により、組成物の約１重量％未満の量で添加することができる。
滑沢剤を組織バリア（ｔｉｓｓｕｅ ｂａｒｒｉｅｒ）と併用することもでき、該組織バリアとしては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物に崩壊剤を使用して、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が多すぎると、瓶の中で崩壊し得る錠剤が生成され得る。少なすぎると、崩壊が起こるのに不十分であり得、したがって、その剤形からの活性成分（単数または複数）の放出の速度および程度が改変され得る。したがって、活性成分（単数または複数）の放出を改変するために有害に少なすぎもせず、多すぎもしない、十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示する化合物の剤形を形成することができる。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与方式に基づいて様々であり得、その量を当業者は容易に見極めることができるだろう。約０．５から約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１から約５重量パーセントの崩壊剤を前記医薬組成物において使用することができる。本発明の組成物および剤形を形成するために使用することができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に開示する組成物および剤形において使用するための適する充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために所望されるとき、それらの中の活性成分を様々な甘味もしくは着香剤、着色物質または色素と併せることができ、ならびにそのように所望される場合には、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの様々な組み合わせと共に、乳化および／または懸濁化剤と併せることができる。
前記錠剤をコーティングしなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたって持続作用を生じさせるために公知の技法によってコーティングしてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口用の製剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン、と混合されるハード・ゼラチン・カプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油、と混合されるソフト・ゼラチン・カプセルとして提供することができる。
１つの実施形態において、前記組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確保するために、ならびに本発明の化合物の沈殿を最小にするために、可溶化剤を含むことがある。これは、非経口用の組成物、例えば注射のための組成物にとって特に重要であり得る。親水性薬物および／もしくは他の成分、例えば界面活性剤、の溶解度を増大させるために、または前記組成物を安定したもしくは均一な溶液もしくは分散液として維持するために可溶化剤を添加することもできる。
前記組成物は、１つ以上の医薬的に許容され得る添加剤および賦形剤をさらに含むことがある。かかる添加剤および賦形剤としては、限定ではないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存薬、キレート剤、粘度調整剤、等張化剤、香料、着色剤、臭気剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびこれらの混合物が挙げられる。賦形剤の例の非包括的リストには、モノグリセリド、ステアリン酸マグネシウム、食品用変性デンプン、ゼラチン、微結晶性セルロース、グリセリン、ステアリン酸、シリカ、蜜蝋、レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンが含まれる。
本明細書に記載する組成物を、１つまたはそれより多い成分がある期間にわたって放出されるような徐放、持続放出、逐次継続放出として処方することもできる。様々な材料のマトリックス中の１つまたはそれより多い成分を処方することにより、またはマイクロカプセル化により、遅延放出を達成することができる。４、６、８、１２、１６、２０または２４時間にわたって１つまたはそれより多い成分を放出するように前記組成物を処方することができる。前記１つまたはそれより多い成分の放出は、定速であることもあり、または漸変速度であることもある。
本明細書において提供する制御放出剤形を使用して、その剤形で、１つ以上の補因子を、同量の成分の即時放出製剤について観察されるものより遅い速度で放出させることができる。一部の実施形態において、制御放出製剤についての投与から被定義期間にわたって最大濃度への濃度の変化として測定される生体試料における変化率は、前記即時放出製剤の率の約８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。さらに、一部の実施形態において、経時的な濃度の前記変化率は、前記即時放出製剤についての率の約８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。
一部の実施形態では、経時的な濃度の変化率を最大濃度への時間を増大させることにより比較的比例的に低下させる。例えば、最大濃度への時間の２倍増大は、濃度の変化率をおおよそ２分の１に低下させることができる。結果として、１つ以上の補因子を、即時放出剤形より有意に低下した率でその最大濃度に達するように供給することができる。２４時間、１６時間、８時間、４時間、２時間または少なくとも１時間の最大濃度のシフトをもたらすように本発明の組成物を処方することができる。濃度の変化率に付随する低下は、約０．０５、０．１０、０．２５、０．５または少なくとも０．８分の１であり得る。一定の実施形態において、これは、かかる投与の１時間以内に循環に前記１つ以上の補因子の約３０％、５０％、７５％、９０％または９５％未満を放出させることによって遂行される。
場合により、前記制御放出製剤は、同じ投薬量の同じ補因子の即時放出製剤についてのものの７５％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満の初期勾配（例えば、投与後２時間から投与後４時間）を有する血漿濃度曲線を呈示する。
一部の実施形態において、溶解研究で測定されるような前記補因子の放出率は、最初の１、２、４、６、８、１０または１２時間にわたって同じ補因子の即時放出製剤についての率の約８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。
本明細書において提供する制御放出製剤は、様々な形式を採用することができる。一部の実施形態において、前記製剤は、本明細書に記載するもの（しかしそれらに限定されない）などの、液体剤形（例えば、懸濁液またはスラリー）および固体剤形（例えば、錠剤または混合散剤）含む経口剤形である。
本明細書に開示する製剤の制御放出錠は、マトリックス、レザーバまたは浸透圧システムのものであり得る。前記３つのシステムのいずれも適しているが、後ろの２つのシステムのほうが、比較的大きい質量を封入するために、例えば、その個体の遺伝子組成に依存して、大量の単一補因子を含むために、または複数の補因子を含むために最適な容量を有し得る。一部の実施形態において、前記徐放錠は、レザーバシステムであって、前記１つ以上の補因子を含有するコアが多孔質膜コーティングによって封入されており、該コーティングが、水和すると該１つ以上の補因子の分散を可能にするものであるレザバーシステムに基づく。有効成分の総合質量は一般にグラム量であるので、有効な送達システムは、最適な結果をもたらすことができる。
このように、錠剤またはピルをコーティングまたは別様に配合して、持続作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、前記錠剤またはピルは、内部投薬量および外部投薬量成分を含むこともでき、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。前記２成分を腸溶層によって離隔することができ、該腸溶層は、胃内での崩壊に耐えるために役立ち、および内部成分を無傷で十二指腸に通過させる、または内部成分の放出を遅延させる。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに用いることができ、かかる材料としては、多数の高分子酸、および高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。一部の実施形態において、複数の補因子を含む製剤は、異なる速度または異なる時間で放出される異なる補因子を有することができる。例えば、腸溶層が散在している補因子のさらなる層がある場合がある。
持続放出錠の作製方法は当該技術分野において公知である、例えば、米国特許出願公開第２００６／０５１４１６号および同第２００７／００６５５１２号明細書、または本明細書に開示する他の参考文献を参照されたし。米国特許第４，６０６，９０９号、同第４，７６９，０２７号、同第４，８９７，２６８号および同第５，３９５，６２６号明細書に記載されているものなどの方法を用いて、個体の遺伝子構成によって決まる１つ以上の補因子の持続放出製剤を調製することができる。一部の実施形態では、米国特許第６，９１９，３７３号、同第６，９２３，８００号、同第６，９２９，８０３号および同第６，９３９，５５６号明細書に記載されているものなどのＯＲＯＳ（登録商標）技術を用いて、前記製剤を調製することができる。米国特許第６，７９７，２８３号、同第６，７６４，６９７号および同第６，６３５，２６８号明細書に記載されているものなどの他の方法を用いて、本明細書に開示する製剤を調製することもできる。
一部の実施形態では、前記組成物を食品組成物に処方することができる。例えば、前記組成物は、飲料または他の液体、固体食品、半固体食品、食品担体を伴うまたは伴わない食品であり得る。例えば、前記組成物としては、本明細書に記載する組成物のいずれかが補足された紅茶を挙げることができる。前記組成物は、本明細書に記載する組成物のいずれかが補足された乳製品であることもある。一部の実施形態において、前記組成物を食品組成物に処方することができる。例えば、前記組成物は、飲料、固体食品、半固体食品、または食品担体を含み得る。
一部の実施形態では、液体食品担体、例えば、補足されたジュース、コーヒー、茶、ソーダ水、フレーバー・ウォーターおよびこれらに類するものなどの飲料の形態のものを使用することができる。例えば、前記飲料は、前記製剤はもちろん、従来の飲料中に存在する様々な脱臭剤または天然炭水化物などの液体成分も含むことがある。天然炭水化物の例としては、単糖類、例えばグルコースおよびフルクトース；二糖類、例えばマルトースおよびスクロース；従来の糖、例えばデキストリンおよびシクロデキストリン；ならびに糖アルコール、例えばキシリトールおよびエリトリトールが挙げられるが、これらに限定されない。天然脱臭剤、例えばタウマチン（ｔａｕｍａｔｉｎ）、ステビアエキス、レバウジオシドＡ（ｌｅｖａｕｄｉｏｓｉｄｅ Ａ）、グリチルリチン、ならびに合成脱臭剤、例えばサッカリンおよびアスパルテームも使用することができる。着香剤、着色剤およびその他などの薬剤も使用することができる。例えば、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護コロイド接着剤、ｐＨ制御剤、安定剤、保存薬、グリセリン、アルコールまたは炭化剤も使用することができる。本明細書において論ずる製剤を含む食品または飲料を調製する際に果実および野菜も使用することができる。
あるいは、前記組成物は、本明細書に記載する組成物のいずれかを補足したスナックバーであり得る。例えば、スナックバーはチョコレートバー、グラノーラバー、またはトレイルミックスバーであり得る。さらにも１つの実施形態では、消費に適するおよび望ましい味、歯ごたえおよび粘度を有するように、本栄養補助食品または食品組成物を処方することができる。任意の適する食品担体を本食品組成物において使用することができる。本発明の食品担体としては、事実上、任意の食品製品が挙げられる。かかる食品担体の例としては、食品バー（グラノーラバー、プロテインバー、キャンディーバーなど）、シリアル製品（オートミール、朝食シリアル、グラノーラなど）、ベーカリー製品（パン、ドーナツ、クラッカー、ベーグル、ペストリー、ケーキなど）、飲料（乳性飲料、スポーツドリンク、果実ジュース、アルコール飲料、瓶詰の水）、麺類、穀粒（米、コーン、オート麦、ライムギ、小麦、小麦粉など）、卵製品、スナック（キャンディー、チップス、ガム、チョコレートなど）、食肉、果実および野菜が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ここで用いる食品担体は、望ましくない味（例えば、苦味）を隠ぺいすることができる。所望される場合、本明細書に提示する食品組成物は、本明細書に記載するいずれかの成分のものより望ましい歯ごたえおよび芳香を呈示する。例えば、本発明に従って液体食品担体を使用して、補足されたジュース、コーヒー、茶およびこれらに類するものなどの飲料の形態の本食品組成物を得ることができる。他の実施形態では、本発明に従って固体食品担体を使用して、補足されたスナックバー、麺類、パンおよびこれらに類するものなどの食事代替品の形態の本食品組成物を得ることができる。さらに他の実施形態では、本発明に従って半固体食品担体を使用して、ガム、咀嚼キャンディーまたはスナック、およびこれらに類するものの形態の本食品組成物を得ることができる。
前記組み合わせ組成物の投薬は、１日に約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上、それより少なく、またはそれより多く投与することができる。被験体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、週間またはヶ月以上の、それより短い、またはそれより長い期間、投薬を受けることができる。単位用量は、日用量の小部分、例えば、１日に投与すべき単位用量数で割った日用量であり得る。単位用量は、１日に投与すべき単位用量数で割り、さらに投与あたりの単位用量（例えば、錠剤）の数で割った日用量である、日用量の小部分であり得る。投与あたりの単位用量の数は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上であってもよく、それより少なくてもよく、またはそれより多くてもよい。１日あたりの用量の数は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上であってもよく、それより少なくてもよく、またはそれより多くてもよい。１日あたりの単位用量数は、日用量を単位用量で割ることによって決定することができ、１日あたり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上の単位用量数であってもよく、それより少なくてもよく、またはそれより多くてもよい。例えば、単位用量は、約１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９、１／１０であり得る。単位用量は、日用量の約三分の一であってもよく、それを１日３回、被験体に投与してもよい。単位用量は、日用量の約二分の一であってもよく、それを１日２回、被験体に投与してもよい。単位用量は、日用量の約四分の一であってもよく、２単位用量を被験体に１日２回、投与する。一部の実施形態において、単位用量は、約５０ｍｇ、それより少ない、またはそれより多いレスベラトロールを含む。一部の実施形態において、単位用量は、約５５０ｍｇ、それより少ない、またはそれより多いロイシンを含む。一部の実施形態において、単位用量は、約２００ｍｇの、それより少ない、またはそれより多い１つ以上のロイシン代謝産物を含む。一部の実施形態では、単位用量（例えば、ロイシンを含む単位用量）を２単位用量として１日に２回、投与する。一部の実施形態では、単位用量（例えば、１つ以上のロイシン代謝産物、例えばＨＭＢ、を含む単位用量）を１単位用量として１日２回（ｔｗｏ ｔｉｍｅｒ）、投与する。
本明細書に開示する組成物は、香料をさらに含むことがあり、および固体、液体、ゲルまたはエマルジョンであり得る。
方法
本願は、被験体におけるサーチュイン経路アウトプット（ＡＭＰＫ、サーチュイン経路のシグナリング分子を含む）を増大させる方法を提供する。本明細書において用いる場合、サーチュイン経路のアウトプットを分子レベルで、または結果として生ずる生理作用によって特徴づけることができる。一部の実施形態において、本発明は、被験体における脂肪酸酸化を増大させる方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物を前記被験体に投与することを含む。本発明の様々な実施形態において、組成物は、前記被験体の細胞内の脂肪酸酸化を増大させるために十分な相乗効果を発揮する量の１つ以上の分岐アミノ酸およびポリフェノールを送達する量で、前記被験体に投与される。
本明細書に記載する方法は、様々な用途に有用である。これらの用途としては、（ａ）サーチュイン経路アウトプットの増大、（ｂ）ミトコンドリア生合成の増大、（ｃ）新たなミトコンドリアの形成の増大、（ｄ）ミトコンドリア機能の増大、（ｅ）脂肪酸酸化の増大、（ｆ）熱産生の増大、（ｇ）インスリン感受性の増大、（ｈ）グルコース取り込みの増大、（ｉ）血管拡張の増大、（ｊ）体重の減少、（ｋ）脂肪体積の減少、（ｌ）被験体における炎症反応またはマーカーの減少、および（ｍ）イリシン生産の増大が挙げられる。これらの用途のいずれかを、本明細書に記載する１つ以上の組成物を投与することによって達成することができる。
したがって、本発明は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物と（ｂ）治療量以下の量で存在するサーチュイン経路活性化因子とを含む組成物を投与するための方法を提供し、この場合、前記組成物は、単独で使用されるときの成分（ｂ）と比較して少なくとも約５倍サーチュイン経路アウトプットを増大させるのに相乗的に有効である。
本明細書に開示するおよび／または当該技術分野において公知の１つ以上の方法を用いて、前記経路のアウトプットを測定することができる。例えば、脂肪酸酸化は、酸素消費、または３Ｈ標識パルミチン酸塩酸化を測定することによって、判定することができる。ミトコンドリア生合成は、蛍光を使用することによりミトコンドリアプローブを使用して測定することができる。ＡＭＰＫ活性は、ＥＬＩＳＡアッセイによりＡＭＰＫリン酸化を測定することによってまたはウエスタンブロットによって判定することができる。Ｓｉｒｔ１活性は、蛍光体を使用して検出することができる、基質の脱アセチル化を測定することによって、判定することができる。
ｉｎ ｖｉｔｒｏで行う脱アシル化アッセイにおいて対応する基質を利用することにより、ｓｉｒｔ１、ｓｉｒｔ２またはｓｉｒｔ３の増大を観察する。ＳＩＲＴ１活性を測定するための基質は、当該技術分野において公知の任意の基質（例えば、ヒトｐ５３のアミノ酸３７９−３８２（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチド）であってよい。ＳＩＲＴ３活性を測定するための基質は、当該技術分野において公知の任意の基質（例えば、ヒトｐ５３のアミノ酸３１７−３２０（Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチド）であってよい。場合によっては、本明細書に記載する１つ以上の組み合わせ組成物の存在下で行う１つ以上のアッセイにおけるｓｉｒｔ活性の増大は、前記組み合わせ組成物の１つのみの成分の存在下で測定される活性と比較して、少なくとも約１、２、３、５または１０倍の活性増大をもたらす。例えば、（ａ）サーチュイン経路活性化因子（例えば、レスベラトロール）と（ｂ）分岐鎖アミノ酸またはその代謝産物（例えば、ＨＭＢ）とを含む組み合わせ組成物の使用は、（ａ）または（ｂ）単独の存在下で測定される活性と比較して少なくとも５倍のｓｉｒｔ３活性の増大をもたらす。また、レスベラトロールとロイシンとを含む組み合わせ組成物の使用は、レスベラトロールまたはロイシンのみの存在下で測定される活性より１．５、２、５または１０倍大きいｓｉｒｔ１活性の増大をもたらす。
本発明は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはその代謝産物と、（ｂ）サーチュイン経路活性化因子とを含む組成物を投与するための方法を提供し、この場合、前記組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比は、約２０より大きく；ならびに前記組成物は、それを必要とする被験体に投与されたとき、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、炎症マーカーの減少、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定されるようなミトコンドリア生合成を相乗的に増進させる。
本発明は、経口摂取に適する単位投薬量を含む組成物を投与するための方法を提供し、前記単位投薬量は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはその代謝産物と、（ｂ）ポリフェノール分子の実質的に均一な集団とを含み、ならびにこの場合の単位投薬量は、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および／または体温の上昇を誘導するのに有効である。
本発明は、食品組成物を投与するための方法を提供し、この食品組成物は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物と、（ｂ）サーチュイン経前期路活性化因子（この場合の（ａ）および（ｂ）は、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大、酸化ストレスの減少、炎症ストレスの減少および／または体温の上昇を相乗的にもたらす量で存在する）と、（ｃ）食品担体とを含む。
本発明は、相乗効果を発揮する量の（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物と、（ｂ）サーチュイン経路活性化因子とを含む組成物を投与するための方法を提供し、この場合、前記組成物には非分岐アミノ酸が実質的になく、前記組み合わせを、それを必要とする被験体に投与したとき、被験体への成分（ａ）または成分（ｂ）単独での投与と比較してより高い程度までミトコンドリア生合成を増進させ；ならびにその増進されたミトコンドリア生合成は、被験体の体重の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大、酸化ストレスの減少、炎症ストレスの減少および／または体温の上昇によって測定される。
本発明は、相乗効果を発揮する量の（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物と、（ｂ）サーチュイン経路活性化因子とを含む組成物を投与するための方法を提供し、この場合、前記組成物には非分岐アミノ酸が実質的になく、前記組み合わせを、それを必要とする被験体に投与したとき、被験体への成分（ａ）または成分（ｂ）単独での投与と比較してより高い程度までミトコンドリア生合成を増進させ；ならびにその増進されたミトコンドリア生合成は、被験体の体重の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大、酸化ストレスの減少、炎症ストレスの減少および／または体温の上昇によって測定される。
本発明は、（ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはその代謝産物と、（ｂ）サーチュインシグナリング経路におけるＰＧＣ１αの下流のシグナリング分子とを含む組成物を投与するための方法を提供する。
本発明は、脂肪酸化の増進を必要とする被験体において脂肪酸化を増進させる方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかをある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、前記期間にわたって前記被験体における脂肪酸化を増大させる。前記脂肪酸化を約５、１０、１５、２０、５０、１００、２００もしくは５００％またはそれより大きく増大させることができる。
本発明は、炎症反応の低減を必要とする被験体において炎症反応を低減させる方法に備えており、この方法は、組成物（本明細書に記載する組成物のいずれか）をある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、前記期間にわたって前記被験体における炎症反応を低減させる。前記炎症反応を５、１０、１５、２０、５０もしくは１００％またはそれより大きく低減させることができる。
血漿中のＩＬ−６、アディポネクチン、ＴＮＦ−αおよびＣＲＰレベルをはじめとする（しかしこれらに限定されない）炎症マーカーおよびサイトカインレベルは、免疫アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、ミシガン州アナーバー；Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ミズーリ州セントチャールズ；およびＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）によって判定することができる。
本発明は、被験体の体温を上昇させるまたは維持する方法に備えており、この方法は、組成物（本明細書に記載する組成物のいずれか）をある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、前記期間にわたって前記被験体の体温を上昇させる。前記体温を約１、２、３、４、５、１０、１５もしくは２０％またはそれより大きく上昇させることができる。
本発明は、血管拡張を誘導する方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかの組成物をある期間にわたって被験体に投与することを含み、前記期間にわたって前記被験体における血管拡張を誘導する。血管の前記血管拡張を約１、２、３、５、１０、２０、５０もしくは１００％またはそれより大きく増大させることができる。前記血管拡張は、光学的に、血管狭窄（ｖａｓｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）の測定より、または様々な他の技法により測定することができる。これらの技法としては、観血的前腕法、上腕動脈超音波法、および脈波分析が挙げられる。血管拡張を測定するための方法は、Ｌｉｎｄら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｕｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２、１０２、５６１−５６７に記載されている。
本発明は、イリシン生産を増大させる方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかを前記被験体に投与することを含み、ある期間にわたって前記被験体におけるイリシン生産が増大する。一部の実施形態において、イリシン生産の（またはその証拠を提供する指標の）前記増大は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％以上のまたはそれより大きい増大である。一部の実施形態において、イリシン生産の（またはその証拠を提供する指標の）前記増大は、約１倍、３倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍以上の、またはそれより大きい増大である。一部の実施形態において、イリシン生産の前記増大は、（例えば、ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルから測定されるような）ＦＮＤＣ５発現の増大によって証明される。一部の実施形態において、イリシン生産の前記増大は、脂肪細胞褐変（例えば、脂肪酸酸化、および／または脂肪組織中の１つ以上の褐色脂肪選択的遺伝子の発現の増大）の１つ以上の徴候の増大によって証明される。褐色脂肪選択的遺伝子の非限定的な例としては、Ｕｃｐ１、Ｃｉｄｅａ、Ｐｒｄｍ１６、およびＮｄｕｆｓが挙げられる。一部の実施形態において、イリシン生産の前記増大は、（例えば、細胞を培養する培地から、または被験体の循環血漿から測定されるような）細胞からのイリシンの分泌増大によって証明される。遺伝子レベルの増大を直接的に（例えば、ｍＲＮＡもしくはタンパク質レベルの変化）または間接的に（下流遺伝子の発現増大などの発現増大に関連した効果の変化）測定することができる。遺伝子発現レベルの変化を検出方法は、当該技術分野において公知であり、それらとしては、限定ではないが、ｍＲＮＡの検出方法（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット、およびマイクロアレイハイブリダイゼーション）、タンパク質生成物の検出方法（例えば、ウエスタンブロットおよびＥＬＩＳＡ）、翻訳タンパク質の１つ以上の活性の検出方法（例えば、酵素活性アッセイ）が挙げられる。
本発明は、糖尿病を処置する方法に備えており、この方法は、本明細書に記載する組成物のいずれかをある期間にわたって被験体に投与することを含み、前記期間にわたって前記被験体におけるインスリン感受性を増大させる。インスリン感受性を約１、２、３、４、５、１０、２０、５０、１００もしくは２００％またはそれより大きく増大させることができる。一部の実施形態では、分岐鎖アミノ酸（もしくはその代謝産物）および／またはサーチュイン経路活性化因子を、被験体に対するメトホルミンの治療有効用量を低減させる量で投与する。一部の実施形態では、メトホルミンの治療有効量を約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７．５％、９９．９％、９９．９９％以上、またはそれより大きく低減させる。一部の実施形態において、本発明の組成物の投与は、体脂肪（例えば、内臓脂肪）を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、５０％以上、またはそれより大きく低減させる。
インスリン感受性は、ＨＯＭＡＩＲをはじめとする様々な技法によって測定することができる。インスリン抵抗性の恒常性モデル評定値であるＨＯＭＡＩＲをインスリン感受性の変化のスクリーニング指数として用いることができる。ＨＯＭＡＩＲは、次のような標準式によって絶食時血漿インスリンおよびグルコースから計算することができる：ＨＯＭＡＩＲ＝［インスリン（ｕＵ／ｍＬ）×グルコース（ｍＭ）］／２２．５。
一部の実施形態では、インスリンシグナリングも測定することができる。組織溶解産物中の全およびリン酸化Ａｋｔ、ＧＳＫ−３β、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＩＲＳ−１、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＰＲＡＳ４０をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅからのＬｕｍｉｎｅｘ Ｋｉｔｓ「Ａｋｔ Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｏｔａｌ ７−Ｐｌｅｘ Ｐａｎｅｌ」（Ｃａｔ＃ＬＨＯ０００２）および「Ａｋｔ Ｐａｔｈｗａｙ Ｐｈｏｓｐｈｏ ７−Ｐｌｅｘ Ｐａｎｅｌ」（Ｃａｔ＃ＬＨＯ０００１）によって測定することによりインスリンシグナリングを測定することができる。
本願は、本明細書に開示する組成物の被験体への投与を含む、被験体におけるミトコンドリア生合成を増大させる方法も提供する。本発明の様々な実施形態では、組成物を、被験体に、該被験体の細胞内のミトコンドリア生合成を増大させるために十分な相乗効果を発揮する量のＨＭＢとレスベラトロールを送達する量で投与する。もう１つの実施形態は、相乗効果を発揮する量のロイシンおよびレスベラトロールを含む組成物の、前記被験体への、該被験体の細胞内のミトコンドリア生合成を増大させるために十分な量での投与に備えている。さらに他の実施形態は、相乗効果を発揮する量のロイシン、ＨＭＢおよびレスベラトロールを含む組成物の、前記被験体への、該被験体のミトコンドリア生合成を増大させるために十分な量での投与に備えている。筋肉細胞および脂肪細胞をはじめとする様々な細胞においてミトコンドリア生合成および脂肪酸化を誘導することができる。
本発明のもう１つの態様は、本明細書に開示する組成物の被験体への投与を含む、被験体における体重増大量を低減させるまたは脂肪体積を低減させる方法を提供する。体重を較正済み計量装置でおよび身長を壁掛け式身長計で測定することができ、ならびにボディー・マス・インデックスを標準方程式（ｋｇ／ｍ２）によって計算することができる。脂肪量は、ベースラインならびに１２および２４週の時点での二重エネルギーＸ線吸収測定によって評定することができる。ＬＵＮＡＲ Ｐｒｏｄｉｇｙ二重エネルギーＸ線吸収測定システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ウィスコンシン州マディソン）、または当該技術分野において公知の任意の他のＸ線吸収測定システムを使用のために整備および較正することができる。脊椎ファントムを毎日評定して、その機械に何らかのドリフトが発生していないかどうかを判定し、その後、毎日の較正ブロックを行うことができる。
本発明のこの態様では、組成物を、被験体の体重増大量を低減させるために十分な相乗効果を発揮する量のＨＭＢとレスベラトロールを送達する量で、前記被験体に投与する。もう１つの実施形態は、相乗効果を発揮する量のロイシンとレスベラトロールとを含む組成物の、前記被験体への、該被験体における体重増大量を低減させるために十分な量での投与に備えている。さらに他の実施形態は、相乗効果を発揮する量のロイシンとＨＭＢとレスベラトロールとを含む組成物の、前記被験体への、該被験体における体重増大量を低減させるために十分な量での投与に備えている。
ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３活性を増大させる、本明細書に開示する組成物の投与は、脂肪細胞の代謝活性化を必要とする任意の被験体、あるいは１つ以上の彼らの筋肉、例えば骨格筋、平滑筋もしくは心筋またはそれらの筋肉細胞、の代謝活性化を必要とする任意の被験体において有用である。被験体は、悪液質または筋消耗を有する被験体であることがある。体温を増大または維持するために、例えば低体温症の被験体において、ＳＩＲＴ３活性の増大を用いることもでき、ＳＩＲＴ１活性の増大は、糖尿病（２型糖尿病）およびグルコース抵抗性障害の処置に、ならびに被験体における炎症反応の低減に有益である。
心血管疾患を処置または予防するために、血管拡張により血圧を低下させるために、心血管の健康を増すために、ならびに血管組織、例えば血管および動脈の収縮機能を（例えば、平滑筋に作用することによって）増大させるために、ＳＩＲＴ３活性の増大を用いることもできる。一般に、ＳＩＲＴ３の活性化は、脂肪細胞または任意のタイプの筋肉、例えば消化管もしくは消化器系または尿道の筋肉、の代謝を刺激するために用いることができ、およびそれにより消化管運動、例えば便秘、および失禁、を制御するために用いることもできる。ＳＩＲＴ３活性化は、勃起機能不全にも有用である。ＳＩＲＴ３活性化は、精子運動、例えば を刺激するためにも用いることもでき、および排卵誘発剤として使用することもできる。ＳＩＲＴ３を増大させることが有用であるだろう他の実施形態としては、筋肉の、例えば外科手術または事故後の筋肉の、修復、筋肉量の増大、および運動能力の増大が挙げられる。
したがって、本発明は、１つ以上の筋肉細胞と該細胞内のＳＩＲＴ３のタンパク質または活性レベルを増大させる薬剤とを接触させることによって有益な効果を生じさせる方法を提供する。これらの方法は、次の内の１つ以上の有効に助長、増大または刺激する：カロリー制限または筋肉細胞の運動の恩恵を模倣する、ミトコンドリア生合成または代謝を増大させる、筋肉細胞におけるミトコンドリア活性および／または持久力を増大させる、グルコースを取り込むように筋肉細胞を増感させる、筋肉細胞における脂肪酸酸化を増大させる、筋肉細胞における反応性酸素種（ＲＯＳ）を減少させる、筋肉細胞におけるＰＧＣ−１αおよび／またはＵＣＰ３および／またはＧＬＵＴ４発現を増大させる、ならびに筋肉細胞におけるＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させる。様々なタイプの筋肉細胞を本発明に従って収縮させることができる。一部の実施形態において、前記筋肉細胞は、骨格筋細胞である。一定の実施形態において、前記筋肉細胞は、遅筋の細胞、例えば、ヒラメ筋細胞である。
安静時代謝率（ＲＭＲ）／基質酸化は、ＳｅｎｓｏｒＭｅｄｉｃｓ Ｖｍａｘ ２９ｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃａｒｔ（Ｓｅｎｓｏｒ Ｍｅｄｉｃｓ、カリフォルニア州アナハイム）を利用して、１２時間絶食および４８時間運度自制後の午前６時と午前１０時の時間間の開回路法を用いる間接的熱量測定によって測定する。排尿後、参加者は、温度制御（２１〜２４℃）環境の隔離室で３０分間、安静にする。その後、その被験体は、定常状態に達するまで最低３０分間、換気フード内に置かれる。有効測定の基準は、最低１５分の定常状態であり得、分時換気量および酸素消費量の１０％未満の変動かつ呼吸商の５％未満の変動として定常状態を判定する。代謝率は、Ｗｅｉｒの式を用いて計算し、ＲＱは、ＣＯ２生産量／Ｏ２消費量として計算し、および基質酸化は、尿窒素減少の補正後のＲＱから計算する。
グルコース取り込みは、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ法を用いて測定することができる。例えば、標識されたグルコースまたはグルコース類似体とＰＥＴスキャンを併用してｉｎ ｖｉｖｏでグルコース取り込みを測定することができる。ＰＥＴスキャンからまたは当該技術分野において公知の任意の他の技術によってグルコース取り込みの測定値を定量することができる。一部の実施形態では、外的に投与された１８−Ｆ−デオキシグルコースの取り込みのＰＥＴによる定量によってグルコース取り込みを測定することができる。
ＲＯＳ／酸化ストレスは、ＥＤＴＡ処理チューブに採血すること、遠心分離して血漿を分離すること、および個々のアッセイのための試料を分取することによって測定することができる。測定前に血漿を窒素下、−８０℃で維持して酸化的変化を防止することができる。蛍光定量的アッセイを用いて血漿マロンアルデヒド（ＭＤＡ）を測定することができ、血漿８−イソプロスタンＦ２αをＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、ミシガン州アナーバー）によって測定した。
もう１つの実施形態は、相乗効果を発揮する量のロイシンとレスベラトロールとを含む組成物の、前記被験体への、該被験体の細胞内の脂肪酸酸化を増大させるために十分な量での投与に備えている。さらに他の実施形態は、相乗効果を発揮する量のロイシンとＨＭＢとレスベラトロールとを含む組成物の、前記被験体への、該被験体の脂肪酸酸化を増大させるために十分な量での投与に備えている。
前記組成物を被験体に経口投与することができ、または任意の他の方法によって投与することができる。経口投与の方法は、液体、固体または半固体としての前記組成物の投与を含み、該組成物は、栄養補助食品または食糧品の形態をとることがある。
前記組成物を定期的に投与することができる。例えば、前記組成物を１日１、２、３、４回、またはそれより高い頻度で投与することができる。前記被験体に１、２、３、４、５、６または７日おきに投与することができる。一部の実施形態では、前記組成物を１日に３回投与する。前記投与は、被験体の食事時間と同時であってもよい。処置または食事補給の期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９日、２週間、１〜１１ヶ月、または１年、２年、５年もしくはさらに長いこともある。本発明の一部の実施形態において、被験体に投与する投薬量は、処置の期間を通して変わることもあり、または一定を維持することもある。例えば、投与期間を通して１日あたりの投薬量が増大することもあり、または減少することもある。
投与期間の長さおよび／または投薬量を医師、栄養士または任意の他のタイプの臨床家は決定することができる。前記医師、栄養士または臨床家は、投与した組成物に対する被験体の応答を観察し、その被験体の成績に基づいて投薬を調整することができる。例えば、エネルギー調節効果低下を示す被験体についての投薬を、所望の結果を達成するように増大させることができる。
一部の実施形態では、被験体に投与する組成物を所与の被験体について最適化することができる。例えば、組み合わせ組成物中の分岐鎖アミノ酸のサーチュイン経路活性化因子または特定の成分に対する比率を調整することができる。前記比率および／または特定の成分は、分岐鎖アミノ酸のサーチュイン経路活性化因子に対する比率を変えてまたは様々な組み合わせ組成物成分を変えて１つ以上の組成物を投与した後にその被験体を評価した後、選択することができる。
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載する組み合わせ組成物の指定期間にわたっての投与後に１名以上の被験体において所望の効果を達成することに備えている。
前記組成物の６週間の期間の投与後、（ａ）一定の投薬レベルのレスベラトロールと一定の投薬レベルのＨＭＢまたは（ｂ）一定の投薬レベルのレスベラトロールと一定の投薬レベルのロイシンを含む組み合わせ組成物は、１名以上の被験体において体重増大量を少なくとも約１０、１５、２０または２０．５％低減させることができる。このｐ値は、０．０５未満であり得る（例えば、約０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００１、０．０００１未満またはそれより低い）。前記成分（レスベラトロール、ロイシンまたはＨＭＢ）のうちの１つについての同じ投薬レベルで処置した前記１名以上の被験体は、有意な体重低減、または約０、５もしくは１０％未満である体重低減を有することができる。
２週間の投与後、（ａ）一定の投薬レベルのレスベラトロールと一定の投薬レベルのＨＭＢまたは（ｂ）一定の投薬レベルのレスベラトロールと一定の投薬レベルのロイシンを含む組成物は、１名以上の被験体において全体脂肪酸化を少なくとも約１０、１５または２０％増大させることができる。このｐ値は、０．０５未満であり得る（例えば、約０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００１、０．０００１未満またはそれより低い）。全体脂肪酸化の前記増大を、前記被験体に前記組成物を投与している間、または少なくとも２、４、６、１０、１３、２６もしくは５２週間の期間、持続させることができる。前記成分（レスベラトロール、ロイシンまたはＨＭＢ）のうちの１つについての同じ投薬レベルで処置した前記１名以上の被験体は、全体脂肪酸化の有意でない増大、または約０、５もしくは１０％未満である全体脂肪酸化の増大を有することができる。
２週間の投与後、（ａ）一定の投薬レベルのレスベラトロールと一定の投薬レベルのＨＭＢまたは（ｂ）一定の投薬レベルのレスベラトロールと一定の投薬レベルのロイシンを含む組成物は、１名以上の被験体において食物の産熱効果を少なくとも約１０、１５、１７または２０％増大させることができる。このｐ値は、０．０５未満であり得る（例えば、約０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００１、０．０００１未満またはそれより低い）。食物の産熱効果の前記増大を、前記被験体に前記組成物を投与している間、または少なくとも２、４、６、１０、１３、２６もしくは５２週間の期間、持続させることができる。前記成分（レスベラトロール、ロイシンまたはＨＭＢ）のうちの１つについての同じ投薬レベルで処置した前記１名以上の被験体は、食物の産熱効果の有意な増大、または約０、５もしくは１０％未満である食物の産熱効果の増大を有することができる。
２週間の投与後、（ａ）一定の投薬レベルのレスベラトロールと一定の投薬レベルのＨＭＢまたは（ｂ）一定の投薬レベルのレスベラトロールと一定の投薬レベルのロイシンを含む組成物は、１名以上の被験体において全エネルギー消費量を少なくとも約１０、１５、１７または２０％増大させることができる。このｐ値は、０．０５未満であり得る（例えば、約０．０５、０．０３、０．０２、０．０１、０．００１、０．０００１未満またはそれより低い）。全エネルギー消費量の前記増大を、前記被験体に前記組成物を投与している間、または少なくとも２、４、６、１０、１３、２６もしくは５２週間の期間、持続させることができる。前記成分（レスベラトロール、ロイシンまたはＨＭＢ）のうちの１つについての同じ投薬レベルで処置した前記１名以上の被験体は、全エネルギー消費量の有意でない増大、または約０、５もしくは１０％未満である全エネルギー消費量増大を有することができる。
本明細書に記載する組成物、例えば組み合わせ組成物、の被験体への投与は、該被験体のエネルギー代謝の調節または維持を可能にすることができる。エネルギー代謝の前記調節または維持は、被験体に多数の有益効果を経験させることができる。これらの有益効果としては、体重の低減、脂肪組織の低減、脂肪酸酸化の増大、（脂肪細胞褐変の１つ以上の徴候によって示されるような）脂肪組織褐変の増大、インスリン感受性の増大、酸化ストレスの減少および／または炎症の減少が挙げられる。処置前のベースラインと比較して、これらの効果は、約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％以上のまたはそれより大きい改善をもたらすことができる。一部の実施形態において、処置前のベースラインと比較して、これらの効果は、約１００％。１２５％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％以上のまたはそれより大きい改善をもたらすことができる。あるいは、本明細書に記載する組成物の投与は、被験体の体重、脂肪組織の量、脂肪酸酸化の量、インスリン感受性レベル、酸化ストレスレベルおよび／または炎症のレベルの維持を可能にすることができる。これらの量および／またはレベルを、投与開始時の量および／またはレベルの約０％、１％、５％または１０％以内に維持することができる。
本発明は、処置可能である被験体のプールを同定することを含む、被験体の処置方法に備えている。前記同定段階は、１つ以上のスクリーニング試験またはアッセイを含む場合がある。例えば、糖尿病と同定される被験体、または平均より上のもしくは平均より有意に大きいボディー・マス・インデックスおよび／もしくは体重を有する被験体を処置のために選択することができる。前記同定段階は、被験体が処置可能であることを示唆する１つ以上の遺伝子変異体を同定する遺伝子試験を含む場合がある。その後、同定された被験体を本明細書に記載する１つ以上の組成物で処置することができる。例えば、サーチュイン経路活性化因子と分岐鎖アミノ酸とを含む組み合わせ組成物で彼らを処置することができる。
本発明は、本明細書に記載する組成物を製造する方法にも備えている。一部の実施形態において、本明細書に記載する組成物の製造は、２つ以上の成分を混合するまたは併せることを含む。これらの成分としては、サーチュインもしくはＡＭＰＫ経路活性化因子（例えば、ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体、例えばレスベラトロール、クロロゲン酸、カフェー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ＥＧＣＧ、ピセアタンノールもしくはブドウ種子エキス、または他の薬剤、例えばキナ酸、フコキサンチンもしくはＰＤＥ阻害剤）、分岐鎖アミノ酸もしくはその代謝産物（例えば、ロイシン、バリン、イソロイシン、ＨＭＢもしくはＫＩＣ）、および／または抗糖尿病薬（例えば、メトホルミン）が挙げられる。一部の実施形態において、前記サーチュイン活性化因子は、ポリフェノールである。他の実施形態において、前記サーチュイン活性化因子は、ポリフェノール前駆体である。成分の量または比率は、本明細書に記載するようなものであり得る。例えば、レスベラトロールと併せるロイシンの質量比は、約８０より大きいことがある。
一部の実施形態では、前記組成物を医薬活性薬剤、担体および／または賦形剤と併せるまたは混合物することがある。かかる成分の例を本明細書に記載する。併せた組成物を錠剤、カプセル、ゲルカプセル、徐放錠またはこれらに類するもののような単位投薬量にすることができる。
一部の実施形態では、組成物を錠剤、ピルおよびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分することができるように１つまたはそれより多い成分が前記組成物全体にわたって均等に分散されているような１つまたはそれより多い成分の実質的に均一な混合物を含有する固体組成物を獲得するように、前記組成物を調製する。
キット
本発明は、キットも提供する。このキットは、適する包装材料内の本明細書に記載する１つ以上の組成物と、資料とを含み、該資料としては、使用説明書、臨床研究の論考、副作用の一覧表およびこれらに類するものを挙げることができる。かかるキットは、情報、例えば、参考科学文献、添付書類、臨床試験結果および／またはこれらの要約ならびにそれらに類するもの（前記組成物の活性および／もしくは利点を示すもしくは確証するもの、ならびに／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療提供者に有用な他の情報を記載するもの）含むことがある。かかる情報は、様々な研究、例えば、ヒト臨床試験に基づくｉｎ ｖｉｖｏモデルおよび研究に関係する実験動物を用いる研究、の結果に基づき得る。前記キットは、別の薬剤をさらに収容することがある。一部の実施形態では、本発明の化合物および前記薬剤を前記キット内の別々の容器の中の別々の組成物として提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物および前記薬剤を前記キット内の１つの容器の中の単一組成物として提供する。使用に適する包装物および追加の物品（例えば、液体調製用の計量カップ、空気への曝露を最小にするためのホイルラップ；およびこれらに類するもの）は、当該技術分野において公知であり、前記キットに含めることができる。本明細書に記載するキットを医師、看護師、薬剤師、フォーミュラリー担当職員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｏｆｆｉｃｉａｌｓ）およびこれらに類する者を含む医療従事者に提供する、販売するおよび／または売り込むことができる。一部の実施形態では、キットを直接消費者に販売することもできる。
実施例１ ロイシン、ＫＩＣおよびＨＭＢ単独でのまたはレスベラトロールとの組み合わせでのミトコンドリア生合成に対する効果
本実験は、ロイシンが部分的ｍＴＯＲ依存性機序により筋肉タンパク質合成を刺激することを証明するものである。本発明者らは、異化系もこのプロセスを刺激して煽り、その結果、ミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化（ＦＡＯ）増大が生ずることを証明した。この効果の機序に取り組むために、本発明者らは、先ず、そのｍＴＯＲ依存性を、２０ｎＭラパマイシンの存在および不在下でのＦＡＯのロイシン刺激を評定することによって判定した；ラパマイシンは、ｃ２ｃ１２筋管におけるＦＡＯを阻害したが、ロイシン刺激度は保持された（約５０％、ｐ＜０．０３；図１）。
次に、本発明者らは、インタクトロイシン（０〜０．５ｍＭ）の役割をその代謝産物、α−ケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）（０〜０．５ｍＭ）およびＨＭＢ（０〜５０μＭ）に対して調査した。３つすべての化合物がＦＡＯの匹敵する増大（約６０〜７０％、ｐ＜０．００１；図２）を誘導した。ロイシンとＨＭＢは、両方とも、筋管ミトコンドリア生合成を（ＮＡＯ結合により蛍光定量的に評定して）約５０％増大させた、（ｐ＜０．００５；図３）。これと一致して、ＨＭＢとロイシンは、両方とも、ミトコンドリア調節遺伝子（ＰＧＣ−１αおよびＮＲＦ−１）および成分遺伝子（ＵＣＰ３）の発現を刺激した（ｐ＜０．０１；図４）。これらのデータは、ロイシンが、ｍＴＯＲとは無関係にミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化を刺激すること、ならびにこれらの効果がその代謝産物、例えばＨＭＢ、によって媒介されるようであることの証拠となる。
実施例２ ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３の刺激
ＳＩＲＴ１の活性化に対するロイシン、ＫＩＣおよびＨＭＢの効果を無細胞系においてレスベラトロールの存在および不在下で評定した。ＳＩＲＴ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＭＬ−ＡＫ５５５、ＥＮＺＯ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．米国ペンシルバニア州）を使用することにより、ＳＩＲＴ１活性を測定した。このアッセイでは、アセチル化リシン側鎖を含有する標準化基質の脱アセチル化度によってＳＩＲＴ１活性を評定する。用いた基質は、ＳＩＲＴ１活性の確立された標的である、ヒトｐ５３のアミノ酸３７９−３８２（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチドである；ＳＩＲＴ１活性は、Ｌｙｓ−３８２の脱アセチル化度に正比例する。試料を３７℃で４５分間、リン酸緩衝食塩溶液中のペプチド基質（２５μＭ）およびＮＡＤ＋（５００μＭ）と共に水平振盪機でインキュベートした。２ｍＭニコチンアミドと、脱アセチル化リシンに結合して蛍光体を形成する展開溶液とを添加することで、反応を停止させた。３７℃で１０分のインキュベーション後、プレート読み取り蛍光計において３６０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長で蛍光を読み取った。レスベラトロール（１００ｍＭ）がＳＩＲＴ１活性化因子（陽性対照）としての役割を果たし、およびスラミンナトリウム（２５ｍＭ）がＳＩＲＴ１阻害剤（陰性対照）としての役割を果たした。脱アセチル化基質（０〜１０μＭ）を使用して標準曲線を作成した。ロイシン、ＫＩＣおよびＨＭＢはすべて、用量応答様式でＳＩＲＴ１活性を有意に増大させたが、バリン（分岐鎖アミノ酸対照）は、有意な効果を発揮しなかった。図５は、ロイシンおよびその代謝産物の、高ロイシン食後に認められた各化合物の生理濃度での、ＳＩＲＴ１活性に対する効果を実証するものである。この図に示されているように、これらの効果は、低用量（例えば、１０μＭ）のレスベラトロールによって発揮される効果に量的に匹敵する（および該効果との有意差がない）。
ＳＩＲＴ３活性をアッセイするために、脂肪細胞（３Ｔ３−Ｌ１）を集密まで成長させ、分化させ、ロイシン（０．５ｍＭ）、ＨＭＢ（５ｕＭ）、レスベラトロール（２００ｎＭ）、ＨＭＢ（５ｕＭ）＋レスベラトロール（２００ｎＭ）またはビヒクルと共に４時間インキュベートした。その後、ミトコンドリアタンパク質をそれらの細胞から単離し、Ｓｉｒｔ１について上で説明した方法論に類似したＳｉｒｔ３基質の脱アセチル化の蛍光定量的測定によってＳｉｒｔ３活性を評定した。前記Ｓｉｒｔ３基質は、ヒトｐ５３のアミノ酸３１７−３２０（Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチドであった。レスベラトロール、ロイシンおよびＨＭＢは、Ｓｉｒｔ３に対して有意な独立した効果を発揮しなかった。しかし、レスベラトロール（２００ｎＭ）とＨＭＢ（５ｕＭ）を組み合わせることにより、Ｓｉｒｔ３活性が５８％増大される結果となった（ｐ＜０．０３、図６）。
実施例３ ロイシンおよびＨＭＢはレスベラトロールと相乗的に作用して脂肪酸酸化を刺激する
脂肪細胞（３Ｔ３−Ｌ１）を集密まで成長させ、分化させ、低（５ｍＭ）または高（２５ｍＭ）グルコースの存在下でロイシン（０．５ｍＭ）、ＨＭＢ（５ｕＭ）、レスベラトロール（２００ｎＭ）、ＨＭＢ（５ｕＭ）＋レスベラトロール（２００ｎＭ）またはビヒクルと共に４時間インキュベートし、３Ｈ−パルチミン酸塩を使用して脂肪酸酸化を測定した。低グルコースの存在下では、組み合わせ処置（２００ｎＭレスベラトロール＋５ｕＭ ＨＭＢ；２００ｎＭレスベラトロール＋０．５ｍＭロイシン）のみが脂肪酸酸化のわずかな増大を刺激し（１８％、ｐ＜０．０５）、その一方で個々の成分は独立した効果を発揮しなかった（図７）。高グルコース培地は、脂肪酸酸化を４６％低減させた（ｐ＜０．０５）。使用した低用量のレスベラトロールは、高グルコース条件下で脂肪酸酸化に対して効果を発揮しなかったが、ロイシンおよびＨＭＢは、わずかだが有意な効果を発揮した（それぞれ２７％および２９％、対照に対してｐ＜０．０５、図８）。対照的に、ロイシン−レスベラトロールおよびＨＭＢ−レスベラトロールの組み合わせは、各々、著しく大きい効果を発揮した（それぞれ１１８％および９１％刺激；対照に対してならびにロイシン、ＨＭＢおよびレスベラトロールの独立した効果に対してｐ＜０．００５；図８）。これらのデータは、高血糖のモデルとなる条件下での脂肪酸化の刺激およびより多くの酸化表現型の促進におけるレスベラトロールとロイシンまたはその代謝産物、ＨＭＢ、との相乗作用の証拠となる。
脂肪酸化の結果として３Ｈ標識が水として捕捉される３Ｈ標識−パルチミン酸塩酸化を用いて、脂肪酸酸化を測定した。その後、３Ｈをシンチレーションカウンターによって測定した。
実施例４ レスベラトロールおよびロイシンまたはＨＭＢで処置した動物における体重増大、脂肪酸化、インスリン感受性および炎症ストレス
６週齢オスｃ５７／ＢＬ６マウスに、脂肪をエネルギーの４５％に増大させた高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４５１）を６週間給餌して、肥満を誘導した。この肥満誘導期間の終了時、マウスを次の７つの異なる食餌処置群に１群につき１０匹でランダムに分け（全体で７０匹）、６週間、これらの食餌で管理した：
●群１（「対照群」と名づけた）：高脂肪食のみ（肥満誘導期間の場合と同じ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４５１））。
群２から７については、この食餌を次のように変更した：
●群２（「低用量レスベラトロール」と名づけた）：１２．５ｍｇレスベラトロール／（ｋｇ食餌）と混合した高脂肪食。
●群３（「高用量レスベラトロール」と名づけた）：２２５ｍｇレスベラトロール／（ｋｇ食餌）と混合した高脂肪食。
●群４（「低用量ＨＭＢ」と名づけた）：２ｇのヒドロキシメチル酪酸カルシウム塩、ロイシンの天然に存在する代謝産物（ＣａＨＭＢ）と混合した高脂肪食。
●群５（「低用量レスベラトロール＋低用量ＣａＨＭＢ」と名づけた）：１２．５ｍｇのレスベラトロール／（ｋｇ食餌）および２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）と混合した高脂肪食。
●群６（「低用量レスベラトロール＋高用量ＨＭＢ」と名づけた）：１２．５ｍｇレスベラトロール／（ｋｇ食餌）および１０ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）と混合した高脂肪食。
●群７（「低用量レスベラトロール＋ロイシン」と名づけた）：１２．５ｍｇのレスベラトロール／（ｋｇ食餌）および対照食のその正常レベル（１．２１から２．４２重量％）の２００％に増大させたロイシンと混合した高脂肪食。
ポリプロピレンケージにおいて２２±２℃の室温および１２時間昼夜サイクルの管理様式でマウスを飼育した。マウスは、この実験を通して水およびそれらの実験餌に自由に近づくことができた。処置期間（６週間）終了時にすべてのマウスを人道的に安楽死させ、さらなる実験のために血液および組織を採集した。
酸素消費／基質利用：肥満誘導期間の終了時（処置群の第０日）および処置２週間および６週間の時点で、各処置群の部分群においてＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｎｉｔｅｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＬＡＭＳ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オハイオ州コロンバス）を使用してメタボリックチャンバにより酸素消費および基質利用を測定した。非観血的自動データ収集を可能にする、敷き藁のない個別ケージに各マウスを入れた。各ケージは、酸素消費、二酸化炭素生産を測定し、同時に摂食量を測定する、間接的開回路熱量計である。すべてのマウスを実験前に２４時間、前記チャンバに順化させ、水および餌に自由に近づくことができる規則正しい１２：１２昼夜サイクル下で管理した。すべての実験を午前中に開始し、２４時間、データを収集した。各チャンバに０．６Ｌの空気／分を通し、３２分間隔で２分間、試料を採取した。各チャンバからの排気Ｏ２およびＣＯ２含有量を周囲Ｏ２およびＣＯ２含有量と比較した。餌消費を電子スケールによって測定した。
マイクロＰＥＴ／ＣＴ（グルコースおよびパルミチン酸取り込み）：処置期間（６週間の処置）の終了時に各処置食群の部分群（５匹／群、合計３５匹）を使用してＰＥＴ／ＣＴイメージングにより全身グルコースおよびパルミチン酸塩取り込みを測定した。マイクロＰＥＴイメージングを用いてこれらの化合物を可視化するために、グルコースまたはパルミチン酸塩をそれぞれフッ素−１８（半減期１０８分）または炭素−１１（半減期２０分）で標識した。各マウスを４時間絶食させ、その後、ノーズコーンにより送達される１〜３％イソフルラン使用してまたは小動物イメージングプロトコル用に構築されたマウスサイズの誘導チャンバで麻酔した。麻酔下にある間にマウスに＜２ｍＣｉの各トレーサーをｉｖ注射し、その後、一定期間（約１時間までの何分か）放置して、トレーサーを取り込ませた。スキャン中は、温度制御された加熱床を用いてマウスを温かく保ち、スキャン前に眼軟膏で処置した。肝臓スキャン後、マウスをケージに戻し、回復させた。この時間の間、絶えずマウスをモニターした。肝臓データ獲得後、イソフラン過剰投与によってマウスを屠殺し、さらなる実験のために器官を回収した。
ＲＮＡ抽出：Ａｍｂｉｏｎ ＴｏＴＡＬＬＹ ＲＮＡ単離キット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．、米国テキサス州オースチン）をその製造業者の説示に従って使用して、組織から全ＲＮＡを抽出した。ＮＤ−１０００分光光度計（ＮａｎｏＤｒｏｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、米国デラウェア州）を使用することにより２６０／２８０比（１．８〜２．０）および２６０／２３０比（２．０に近い）を測定することによって、単離されたＲＮＡの濃度、純度および質を評定することになる。サーチュイン経路のバイオマーカー、サイトカイン、および炎症マーカー（Ｃ反応性タンパク質、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１およびアディポネクチン分子を含むが、これらに限定されない）をＲＮＡレベルで評定することができる。
遺伝子発現：１８Ｓ、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ３、ＰＧＣ１−α、シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩＩｃ１（ＣＯＸ７）、ミトコンドリアＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ、核呼吸因子１（ＮＲＦ１）、脱共役タンパク質（ＵＣＰ２（脂肪細胞）／ＵＣＰ３（筋細胞））、ｐ５３、ＡＭＰＫ、Ａｋｔ／ＰＫＢおよびＧＬＵＴ４の発現を、ＡＢＩ ７３００ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ニュージャージー州ブランチバーグ）とＴａｑＭａｎ（登録商標）コア試薬キットを使用して定量的リアルタイムＰＣＲにより測定した。すべてのプライマーおよびプローブセットをＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄから入手することができ、製造業者の説示に従って用いることができる。各細胞タイプからプールしたＲＮＡを０．０１５６〜５０ｎｇの範囲で系列希釈し、それらを使用して標準曲線を確立した；各未知試料についての全ＲＮＡもこの範囲で希釈する。ＡＢＩ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステムおよびＴａｑＭａｎ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｋｉｔの説示に従ってＲＴ−ＰＣＲ反応を行う。その後、対象となる各遺伝子の発現を、対応する１８Ｓ定量を用いて正規化する。
ＳＩＲＴ１活性：ＳＩＲＴ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＭＬ−ＡＫ５５５、ＥＮＺＯ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．米国ペンシルバニア州）を使用することによりＳＩＲＴ１活性を測定した。このアッセイでは、アセチル化リシン側鎖を含有する標準化基質の脱アセチル化度によってＳＩＲＴ１活性を評定する。用いた基質は、ＳＩＲＴ１活性の確立された標的である、ヒトｐ５３のアミノ酸３７９−３８２（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチドである；ＳＩＲＴ１活性は、Ｌｙｓ−３８２の脱アセチル化度に正比例する。試料を３７℃で４５分間、リン酸緩衝食塩溶液中のペプチド基質（２５μＭ）およびＮＡＤ＋（５００μＭ）と共に水平振盪機でインキュベートした。２ｍＭニコチンアミドと、脱アセチル化リシンに結合して蛍光体を形成する展開溶液とを添加することで、反応を停止させた。３７℃で１０分のインキュベーション後、プレート読み取り蛍光計において３６０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長で蛍光を読み取った。レスベラトロール（１００ｍＭ）がＳＩＲＴ１活性化因子としての役割を果たし、およびスラミンナトリウム（２５ｍＭ）がＳＩＲＴ１阻害剤としての役割を果たした；各々を含むウェルを各反応セットにおいて陽性および陰性対照として利用した。脱アセチル化基質（０〜１０μＭ）を使用して標準曲線を作成した。ＢＣＡアッセイによって測定した細胞タンパク質濃度にデータを正規化した。
ウエスタンブロット分析：電気ホモジナイザーを用いて、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１．０％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳおよび５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、アプロチニン（１μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）、ペプスタチンＡ（１μｇ／ｍＬ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭオルトバナジン酸Ｎａを含有する氷冷ＲＩＰＡ溶解バッファー中で、組織試料（脂肪細胞および筋肉）を均質化し、その後、絶えず撹拌しながら２時間、４℃で維持し、４，０００ｇで３０分間、４℃で遠心分離する。上清（１５〜２５μｇの全タンパク質を含有）のアリコートを２ｘ １００ｍＭジチオトレイトールを含有するＬａｍｍｌｉサンプルバッファーで処理し、１０％（ について）または１５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｓｉｒｔ３について）で泳動させる。分割されたタンパク質をＰＶＤＦ膜に転写し、０．１％Ｔｗｅｅｎ １０、ｐＨ７．５を含有するＴｒｉｓ緩衝食塩水中の５％脱脂粉乳でブロックする。膜をブロックした後、その膜をＴＢＳＴですすぎ、一晩、適切な抗体と共にインキュベートし、ＴＢＳＴですすぎ、１２０分間、ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート抗ウサギＩｇＧと共にインキュベートする。増強化学発光（ＥＣＬ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）で抗体結合タンパク質を可視化する。
以下の抗体を使用する：抗Ｓｉｒｔ３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ベヴァリー）、抗Ｉｄｈ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、カリフォルニア州）、抗ＣＯＸ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）。
低用量のレスベラトロールおよびＨＭＢは、体重、体重増大、内臓脂肪組織量、脂肪酸化、呼吸交換率（ＲＥＲ）および熱産生に対して有意な独立した効果を発揮しなかったが、高用量のレスベラトロールは、熱産生と骨格筋脂肪酸化の両方を有意に増大させ、ＲＥＲを低下させた。これは、脂肪酸化への全身シフトを示す（表１）；しかし、高用量のレスベラトロールは、体重、体重増大および内臓脂肪組織量に対して有意な効果を発揮しなかった。低用量のレスベラトロールまたはＨＭＢの独立した効果の欠如とは対照的に、低用量のレスベラトロールをＨＭＢまたはロイシンのいずれかと組み合わせることにより、体重、体重増大、内臓脂肪組織量、脂肪酸化および熱産生が有意に低減され、付随してＲＥＲが減少される結果となった（表１）。
表２は、インスリン感受性指数に対する食餌処置の効果を示す。どの処置も血漿グルコースに対して一切効果を発揮しなかった。両方の用量でのレスベラトロールも、ＨＭＢも、血漿インシュリンに対してまたは筋肉グルコース取り込みに対して一切有意な効果を発揮しなかった。しかし、低用量のレスベラトロールとＨＭＢまたはロイシンいずれかとの組み合わせは、血漿インスリンの有意な著しい減少をもたらした。血漿グルコースの変化を伴わないインスリンのこの低減は、ＨＯＭＡＩＲ（インスリン抵抗性の恒常性評定値）の有意かつ実質的減少および骨格筋１８Ｆ−デオキシグルコース取り込みの対応する増大によって実証されるように、筋肉および全身インスリン感受性の有意な向上を表す（表２および図９）。
図１０は、脂肪組織Ｓｉｒｔ１活性に対する食餌処置の効果を示す。高用量レスベラトロールは、有意でない増大傾向を呈示したが、レスベラトロールもＨＭＢも、Ｓｉｒｔ１活性に対して有意な独立した効果を発揮しなかった。対照的に、低用量のレスベラトロールをＨＭＢまたはロイシンいずれかと組み合わせることにより、組織Ｓｉｒｔ１活性が約２倍増大される結果となった。かかるサーチュイン活性化は、炎症反応を低減させると予想されよう。この考えと一致して、高用量のレスベラトロールは、循環ＩＬ−６を有意に低減させた一方で、低用量のレスベラトロール（独立した効果を発揮しない）とＨＭＢの組み合わせは、ＩＬ−６の顕著により大きい低下をもたらした（表３）。類似して、ＨＭＢも低用量のレスベラトロールもＭＣＰ−１またはｃ−反応性タンパク質に対して一切効果を発揮しなかったが、低用量のレスベラトロールとＨＭＢまたはロイシンの組み合わせは、両方の炎症バイオマーカーの有意な減少をもたらした。さらに、抗炎症性サイトカイン・アディポネクチンは、ＨＭＢまたはロイシンいずれかとの組み合わせでの低用量のレスベラトロールに応答して増大されたが、これらの用量での個々の成分は、有意な効果を発揮しなかった（表３）。
まとめると、これらのデータは、Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ１依存性成果を活性化させることに関する低用量のレスベラトロールとロイシンまたはその代謝産物ＨＭＢとの相乗作用を証拠となる。これら作用は、脂肪酸化の増大、ならびに脂肪蓄積および肥満の減弱、インスリン感受性の増強およびインスリン抵抗性の逆転、ならびに全身性炎症ストレスの減弱を含む。
実施例５ サーチュイン活性化および下流経路に対するポリフェノールおよび関連化合物の相乗効果
直接刺激またはＡＭＰＫによる上流シグナリングによる間接刺激のいずれかによってサーチュインシグナリングを独立してまたは相乗的に変調させる可能性についてすべての化合物を試験した。Ｓｉｒｔ１シグナリングの重要な成果は、ＰＧＣ１−αの刺激、ならびにミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化のその後の刺激である。したがって、下で説明するようにパルミチン酸塩誘導酸素消費として測定した脂肪酸酸化を、好気性ミトコンドリア代謝についてのスクリーニングの感受性第一レベルとして利用した。脂肪酸酸化についての用量応答曲線を研究した各化合物について確立し、「治療量以下の用量」をこの系において効果を発揮しない最高用量と定義した。その後、研究した大部分の化合物について典型的には２００〜１０００ｎＭ範囲であると判明したこの用量を用いて、ロイシン、ＨＭＢ、または治療量以下の用量の他の化合物との相乗効果を評価した。これらの実験を完全分化脂肪細胞（３Ｔ３−Ｌ１）および筋管（Ｃ２Ｃ１２）において行った。脂肪組織と筋肉組織間のクロストークに対するこれらの組み合わせの影響を評価するために、脂肪細胞を４８時間処置し、培地（ならし培地、ＣＭ）を回収し、その後、筋管に曝露した；処置した筋管で類似の実験を行い、ＣＭを回収し、脂肪細胞に曝露した。脂肪酸酸化の評定後、主要な組み合わせおよび適切な対照についてＳｉｒｔ１活性、ＡＭＰＫ活性、ミトコンドリア生合成およびグルコース利用（培地中、脂肪酸の不在下でのグルコース誘導細胞外酸性化として測定した）を評定した。
細胞培養：Ｃ２Ｃ１２および３Ｔ３−Ｌ１前駆脂肪細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を８０００細胞／ｃｍ２（１０ｃｍ２皿）の密度でプレーティングし、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）と抗生物質とを含有するダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）（成長培地）において３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。集密３Ｔ３−Ｌ１前駆脂肪細胞を、１０％ＦＢＳと２５０ｎＭデキサメタゾンと０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）と１％ペニシリン−ストレプトマイシンとを補足したＤＭＥＭ培地からなる標準分化培地で分化させるように誘導した。前駆脂肪細胞をこの分化培地中で３日間維持し、その後、成長培地で培養した。２〜３日ごとに培地を再供給して、＞９０％細胞を完全分化に到達させ、その後、化学的処置を行った。Ｃ２Ｃ１２細胞の分化については、細胞を１００％集密まで成長させ、分化培地（２％ウマ血清と１％ペニシリン−ストレプトマイシンとを有するＤＭＥＭ）に移し、筋管が完全に形成されるまで（３日）毎日、新たな分化培地を供給した。
測定：
脂肪酸酸化：わずかに変更したがＦｅｉｇｅら（Ｆｅｉｇｅ Ｊ、Ｌａｇｏｕｇｅ Ｍ、Ｃａｎｔｏ Ｃ、Ｓｔｒｅｈｌｅ Ａ、Ｈｏｕｔｅｎ ＳＭ、Ｍｉｌｎｅ ＪＣ、Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ、Ｍａｔａｋｉ Ｃ、Ｅｌｌｉｏｔｔ ＰＪ、Ａｕｗｅｒｘ Ｊ．、「Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳＩＲＴ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｍｉｍｉｃｓ ｌｏｗ ｅｎｅｒｇｙ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｂｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｆａｔ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ」、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２００８；８：３４７−３５８）が記載したように、２４ウェルプレートにおいて３７℃でＳｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＸＦ２４アナライザー（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、マサチューセッツ州ビルリカ）を使用して細胞の酸素消費を測定した。細胞を１ウェルにつき４０，０００細胞で接種し、上で説明したように分化させ、示されている処置剤で２４時間処置し、カルニチン（０．５ｍＭ）を含有する非緩衝無炭酸塩ｐＨ７．４低グルコース（２．５ｍＭ）ＤＭＥＭで２回洗浄し、非ＣＯ２インキュベーターにおいて４５分間、５５０μＬの同培地と平衡させ、次いでさらなる平衡のために１５分間、その計器に挿入し、その後、Ｏ２消費を測定した。３回の逐次的ベースライン測定を５分間隔で行った後、パルチミン酸塩（最終濃度２００μＭ）を注入した。その後、Ｏ２消費の４回の逐次的５分測定を行い、続いて１０分再平衡させ、そして別の３〜４回の５分測定を行った。その後、この測定パターンを４〜６時間にわたって繰り返した。各試料についてのデータをその試料についてのパルミチン酸塩注入前ベースラインに正規化し、そのベースラインからの％変化として表した。パルミチン酸塩注射前の値は、筋管については３７１±１４ｐｍｏｌ Ｏ２／分、および脂肪細胞については１９３±１１ｐｍｏｌ Ｏ２／分であった。その後、各試料についてのベースラインからのＯ２消費変化の曲線下面積を計算し、その後の分析に用いた。
グルコース利用：脂肪酸源および酸化的代謝の不在下では解糖およびその後の乳酸塩生産により細胞外酸性化が生ずる結果となり、Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＸＦ２４アナライザーを用いてその細胞外酸性化も測定した。培地からカルニチンを除外して、脂肪酸酸化について上で説明した方法と同様に、細胞を調製して平衡させた。計器平衡および３回のベースライン測定の後、グルコースを各ウェルにおいて１０ｍＭの最終濃度まで注入した。Ｏ２消費ではなく細胞外酸性化用のセンサーを用いて、上で説明したように測定した。インスリン（５ｎＭの最終濃度）を一部のウェルに陽性対照として添加した。各試料についてのデータをその試料についてのグルコース注入前ベースラインに正規化し、そのベースラインからの％変化として表した。各試料についてのベースラインからの細胞外酸性化変化の曲線下面積を計算し、その後の分析に用いた。
ミトコンドリア生合成：Ｓｕｎら（Ｓｕｎ Ｘ ａｎｄ Ｚｅｍｅｌ ＭＢ（２００９）Ｌｅｕｃｉｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍａｓｓ ａｎｄ ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ６：２６（ｄｏｉ：１０．１．１１８６／１７４３−７０７Ｓ−６−２６））が記載したようにミトコンドリア質量の変化としてミトコンドリア生合成を評定した。ミトコンドリアプローブＮＡＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）を使用して、蛍光（励起４８５ｎｍおよび発光５２０ｎｍ）によりミトコンドリア質量を分析し、蛍光マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ、ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ヴァーモント州ウィヌースキ）で定量的データを得た。蛍光強度をタンパク質１μｇあたりの任意単位として表し、各アッセイ内の対照値に正規化した。
ＡＭＰＫ活性：市販キット（ＣｙｃＬｅｘ ＡＭＰＫ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、株式会社サイクレックス（ＣｙｃＬｅｘ Ｃｏ，Ｌｔｄ．）、日本国長野）を使用してＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を測定した。このアッセイは、ＩＲＳ−１ Ｓ７８９のＡＭＰＫリン酸化に基づく。つまり、リン酸化したＩＲＳ−１ Ｓ７８９を抗ホスホ−マウスＩＲＳ−１ Ｓ７８９モノクローナル抗体によって検出し、次いでそれを、テトラメチルベンジジンとの発色反応を触媒するホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート抗マウスＩｇＧに結合させる。発色はＡＭＰＫ活性に比例するので、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ、ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ヴァーモント州ウィヌースキ）を使用して二重波長（４５０／５４０ｎｍ）で９６ウェルＥＬＩＳＡプレートにおいて発色を測定した。これらの値を蛍光単位／（ｍｇタンパク質）として表し、各アッセイ内の対照値に正規化した。
Ｓｉｒｔ１活性：ＳＩＲＴ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＭＬ−ＡＫ５５５、ＥＮＺＯ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、米国ペンシルバニア州）を使用することによりＳＩＲＴ１活性を測定した。このアッセイは、アセチル化リシン側鎖を含有する標準化基質の脱アセチル化度によりＳＩＲＴ１活性を測る。用いた基質は、ヒトｐ５３のアミノ酸３７９−３８２（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチド、ＳＩＲＴ１活性の確立された標的、である；ＳＩＲＴ１活性は、Ｌｙｓ−３８２の脱アセチル化度に正比例する。水平振盪機を用いて４５分間、３７℃でリン酸緩衝食塩溶液中のペプチド基質（２５μＭ）およびＮＡＤ＋（５００μＭ）と共に試料をインキュベートした。２ｍＭニコチンアミドと、脱アセチル化リシンに結合して蛍光体を形成する展開溶液とを添加することで、反応を停止させた。３７℃で１０分のインキュベーション後、プレート読み取り蛍光計（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ、ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ヴァーモント州ウィヌースキ）において３６０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長で蛍光を読み取った。レスベラトロール（１００ｍＭ）がＳＩＲＴ１活性化因子（陽性対照）としての役割を果たし、およびスラミンナトリウム（２５ｍＭ）がＳＩＲＴ１阻害剤（陰性対照）としての役割を果たした。脱アセチル化基質（０〜１０μＭ）を使用して標準曲線を作成した。
統計：データを一元配置分散分析によって分析し、最小有意差検定を用いて、有意差のある群平均を分離した。
結果：
レスベラトロール−ロイシンおよびレスベラトロール−ＨＭＢ：ロイシン（０．５ｍＭ）およびＨＭＢ（５μＭ）は、１０μＭレスベラトロールの効果に類似し、Ｓｉｒｔ１活性および脂肪酸酸化を３０〜５０％刺激したが、より低レベルのレスベラトロール（ここでは２００ｎＭ）は、効果を発揮しなかった；ロイシン、ＨＭＢおよび低用量のレスベラトロールは、Ｓｉｒｔ３に対して独立した効果を発揮しなかった。しかし、ロイシンまたはＨＭＢのいずれかと２００ｎＭレスベラトロール組み合わせは、Ｓｉｒｔ１の約９０％刺激、両方のＳｉｒｔ３の約６０％刺激および脂肪酸酸化の９１％〜１１８％増大をもたらした（ｐ＜０．００５）。
下で説明するすべての実験において、ロイシンおよびＨＭＢの濃度は、０．５ｍＭ（ロイシン）および５μＭ（ＨＭＢ）である。ロイシンまたはＨＭＢとの組み合わせで研究した各化合物は、潜在的相乗作用を評定するために研究下で変数に対して独立した効果を発揮しない濃度で研究した。これらの濃度を化合物ごとに下で定義する。
クロロゲン酸：クロロゲン酸は、ヒドロキシ桂皮酸と記載される天然に存在するポリフェノールであり；カフェー酸とＬ−キナ酸のエステルである（下で評価）。クロロゲン酸用量応答曲線は、５００ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で使用した濃度である。
図１２は、筋管におけるクロロゲン酸組み合わせの効果を示すものであり、有意な定量的データを図３に要約する。クロロゲン酸（５００ｎＭ）／ＨＭＢは、６時間処置で脂肪酸酸化の４２％増大（ｐ＝０．００３）および骨格筋細胞（筋管）において２４時間にわたって４４１％（ｐ＝０．０５）を惹起したが、脂肪細胞では有意な効果が観察されなかった。注目に値することとして、レスベラトロール（２００ｎＭ）の添加は、これらの効果を減弱または除去した。これは、共通作用部位に対する潜在的競合を示唆する（図１３）。
クロロゲン酸／ＨＭＢ組み合わせは、脂肪細胞Ｓｉｒｔ１活性を４０％刺激した（ｐ＝０．００５）一方で、クロロゲン酸／ロイシン組み合わせは、Ｓｉｒｔ１を６７％（ｐ＝０．０００１）（図１４）刺激し、およびよりわずかにＡＭＰＫ活性を刺激した（３０〜３５％；ＮＳ：ｐ＝０．０７８）。筋管とは対照的に、クロロゲン酸／ＨＭＢおよびクロロゲン酸／ロイシン組み合わせは、脂肪細胞脂肪酸酸化に対して直接的効果を発揮しなかった；しかし、脂肪細胞ならし培地実験は、これらの組み合わせでの脂肪細胞の４８時間の処置が、筋管脂肪酸酸化を７６％（ｐ＝０．０１３）刺激するならし培地をもたらすことを明示した。
クロロゲン酸−ロイシンとクロロゲン酸−ＨＭＢの両方が、グルコース添加に対する細胞外酸性化応答によって測定して、グルコース利用に対して有意な効果を発揮した（クロロゲン酸−ロイシン：５３％、ｐ＝０．００７；クロロゲン酸−ＨＭＢ：３５％、ｐ＝０．０４５；図１５）。
カフェー酸；カフェー酸は、もう１つのヒドロキシ桂皮酸として記載されるもう１つの天然に存在するフェノール系化合物である。カフェー酸用量応答曲線は、１μＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。
図１６および１７は、筋管におけるカフェー酸の組み合わせの効果を示すものであり、定量的データを図１８に要約する。カフェー酸−ロイシン組み合わせは、筋管脂肪酸酸化のわずかな、統計的に有意でない増大（３５％）を発揮した一方で、カフェー酸−ＨＭＢ組み合わせは、脂肪酸酸化に対する有意な効果を脂肪細胞（３６１％、ｐ＝０．０５）においても筋管（１８２％、ｐ＝０．０１６）においても発揮した。これらの効果は、２００ｎＭレスベラトロールの添加によって阻害された。これは、クロロゲン酸で見られたものに類似した競合を示唆している（図１７）。
キナ酸：キナ酸は、コーヒー豆および一部の他の植物生産物において見つけられる天然に存在するポリオールである。ポリフェノールではないが、クロロゲン酸の成分であり、クロロゲン酸の加水分解によって生成され得るので、ここでキナ酸を評価する。キナ酸用量応答曲線は、５００ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。
図１９および２０は、脂肪細胞におけるキナ酸組み合わせの効果を示すものであり、定量的データを図２１に要約する。キナ酸−ＨＭＢおよびキナ酸−ロイシンの組み合わせは、脂肪細胞脂肪酸酸化の強い増大（キナ酸−ＨＭＢ組み合わせについては１４１％、ｐ＝０．０５；キナ酸−ロイシン組み合わせについては３２０％、ｐ＝０．０１２；図２１）および筋管でのよりわずかな増大（〜３０％、ｐ＝０．０３）を生じさせた。クロロゲン酸およびカフェー酸とは異なり、レスベラトロール（２００ｎＭ）の添加は、これらの効果を減弱させなかった。キナ酸組み合わせは、Ｓｉｒｔ１活性に対して短期効果がなかったのでＳｉｒｔ１に対して直接それらの効果を発揮しないようであり、その代り、上流で作用してＡＭＰＫ活性を有意に増大させる（４７％、ｐ＜０．０００１；図２２）。キナ酸−ロイシン組み合わせおよびキナ酸−ＨＭＢの組み合わせは両方とも、脂肪細胞と筋管の両方にけるグルコース添加に対する細胞外酸性化応答によって測定して、グルコース利用に対して有意な効果を発揮した（キナ酸−ＨＭＢ、９９％、ｐ＝０．０５；キナ酸−ロイシン、２２４％、ｐ＝０．０００３；図２３）。
他のポリオール：上で述べたように、キナ酸をクロロゲン酸の加水分解産物として評価した。キナ酸の頑強な効果が、唯一の分子（キナ酸）の効果を表すのか、または化合物のクラスとしてのポリオールの効果を反映するのかを判定するために、次のように他のポリオールを評価した。これらのデータは、キナ酸の効果が他のポリオールに容易に外挿されないことを示唆する。
ソルビトールは、グルコースの糖アルコール類似体である。ソルビトール用量応答曲線は、５００ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。ＨＭＢまたはロイシンのいずれかへのこのレベルのソルビトールの添加は、筋管脂肪酸酸化の刺激をもたらした（４４〜７０％、ｐ＝０．０２３）。しかし、これらの効果は、ソルビトールの不在下でのロイシンおよびＨＭＢの独立した効果との有意差がなく、これは、相乗作用がないことを示す。
ミオイノシトールは、グルコースのポリオール代謝産物である。ミオイノシトール用量応答曲線は、１００ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。１００ｎＭミオイノシトールとロイシンまたはＨＭＢのいずれかとの組み合わせは、ミオイノシトールの不在下でのロイシンおよびＨＭＢの独立した効果に匹敵する、脂肪酸化の６０％増大を生じさせた。これは、相乗作用がないことを示す。
マルチトールは、マルトースの水素化によって作られる二糖類である。マルチトール用量応答曲線は、１００ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。しかし、相乗作用は認められなかった。
桂皮酸：桂皮酸は、桂皮油において見つけられる天然に存在するフェノール類である。桂皮酸は、カフェー酸とクロロゲン酸の両方への強い構造的相同性を有する。桂皮酸用量応答曲線は、５００ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。
桂皮酸組み合わせは、脂肪細胞においても筋管においても頑強な効果を発揮した。図２４および２５は、筋管における桂皮酸組み合わせの効果を示すものであり、脂肪細胞および筋管についての定量的データをそれぞれ図２６および２７に要約する。桂皮酸−ＨＭＢ組み合わせおよび桂皮酸−ロイシン組み合わせは、脂肪細胞脂肪酸酸化をそれぞれ２９０％（ｐ＝０．００４）および１２２７％（ｐ＝０．００６）増大させた（図２６）。筋管において、同濃度は、脂肪酸酸化を１９９％（ｐ＝０．０２）および２３４％（ｐ＝０．０５）増大させた（図２７）。さらに、脂肪細胞ならし培地を生じさせる（その後、それを筋管に適用した）ためのようなこれらの桂皮酸組み合わせでの脂肪細胞の処置は、筋管脂肪細胞酸化の２７３％増大（ｐ＝０．０００２）をもたらした。キナ酸と同じように、これらの効果は、２００ｎＭレスベラトロールの添加によって減弱されず、Ｓｉｒｔ１活性に対する短期効果はなかった。その代り、これらの組み合わせの主要効果は、これらの組み合わせがＡＭＰＫ活性の１３６〜１５７％増大（ｐ＝０．０００１；図２８）をもたらしたのでＡＭＰＫ媒介型であるようであり、Ｓｉｒｔ１効果がより長期間にわたって下流で発生した。
フェルラ酸：フェルラ酸は、もう１つのヒドロキシ桂皮酸である。フェルラ酸は、コーヒーおよびリンゴ、ならびに一部の他の果実、豆果および穀粒中に天然に存在する。フェルラ酸用量応答曲線は、５００ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。フェルラ酸組み合わせは、脂肪酸酸化に対して強力な効果を発揮した。フェルラ酸−ＨＭＢ組み合わせは、脂肪酸酸化を脂肪細胞において１２８１％（ｐ＝０．０１８）（図２９および３０）および筋管において８２％（ｐ＝０．０５）（図３１および３２）増大させた。しかし、フェルラ酸−ロイシン組み合わせは、脂肪細胞において有意な効果を発揮しなかった（図３０）が、筋管では脂肪酸酸化を１３７％（ｐ＝０．０３４；図３２）増大させた。桂皮酸に類似して、脂肪細胞におけるフェルラ酸−ＨＭＢ組み合わせおよび筋管におけるフェルラ酸−ロイシン組み合わせの効果は、レスベラトロールの添加によって減弱されず、Ｓｉｒｔ１活性に対する短期直接効果はなかったが、ＡＭＰＫ活性の有意な刺激（５５〜６２％、ｐ＝０．０５；図３３）があった。
ピセアタンノール：ピセアタンノールは、スチルベンとして分類されるポリフェノールである。ピセアタンノールは、レスベラトロールの代謝産物であり、赤ワイン中に天然に存在する。ピセアタンノール用量応答曲線は、１ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。今までのところ、脂肪酸酸化実験しか行っていない（図３４〜３６）。これらの実験からのデータは、脂肪細胞および筋管両方における両方の組み合わせの有意な効果の証拠となる。ピセアタンノール−ロイシン組み合わせは、脂肪細胞において脂肪酸酸化の７３％増大（ｐ＝０．０５）および筋管において脂肪酸酸化の２３０１％増大（ｐ＝０．０３９）を惹起し、ならびにピセアタンノール−ＨＭＢ組み合わせは、脂肪細胞において６０％増大（ｐ＝０．０５）および筋管において６０８５％増大を惹起した（図３６）。
エラグ酸：エラグ酸は、イチゴ、キイチゴおよびブドウならびに多数の他の植物生産物中に天然に存在する大きなポリフェノールである。このポリフェノールは、本発明者らの大部分のアッセイにおいて有意な効果を発揮できず、エラグ酸の用量応答曲線は、高濃度（５０μＭ）であっても殆ど活性を示さなかった。
没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）：ＥＧＣＧは、エピガロカテキンと没食子酸のポリフェノールエステルである。ＥＧＣＧは、緑茶中の主カテキンである。相反する主張にもかかわらず、本発明者らは、この化合物が脂肪酸酸化を直接刺激することに最小限に活性であり、脂肪酸酸化を刺激することに関してＨＭＢおよびロイシンいずれとの相乗効果も検出されないと思う。しかし、ＥＧＣＧ（１μＭ）は、細胞外酸性化によって測定して、グルコース利用に対して有意な効果を発揮した。このレベルのＥＧＣＧは、グルコース利用に対して独立した効果を発揮しなかったが、ＨＭＢと組み合わせたときグルコース利用の９４％増大（ｐ＝０．０１５；図３７）およびロイシンと組み合わせたときグルコース利用の１５６％増大（ｐ＝０．０１７；図３７）を刺激した。注目に値することとして、この組み合わせへのレスベラトロールの添加は、相加効果を発揮せず、観察される効果を減弱させもしなかった。ＡＭＰＫおよびＳｉｒｔ１活性に対するこれらの組み合わせの効果をまだ判定していない。
フコキサンチン：フコキサンチンは、褐海藻（「ワカメ」；Ｕｎｄａｒｉａ ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ）中で見つけられる非ポリフェノール系色素である。フコキサンチン用量応答曲線は、１００ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。
フコキサンチン−ＨＭＢ組み合わせおよびフコキサンチン−ロイシン組み合わせは、両方とも、脂肪酸酸化に対して強い効果を脂肪細胞において（フコキサンチン−ＨＭＢ、４２５％増大、ｐ＝０．０３３；フコキサンチン−ロイシン、１４８％増大、ｐ＝０．０５；図３８〜４０）および筋管において（フコキサンチン−ＨＭＢ、２３６％増大、ｐ＝０．０５；フコキサンチン−ロイシン、８２％増大、ｐ＝０．０２４）発揮した。レスベラトロールの添加は、これらの効果を減弱も増強もさせなかった。
ＨＭＢとロイシンの両方とのフコキサンチンの組み合わせは、筋管および脂肪細胞におけるグルコース利用を有意に増強させた（図４１および４２）。筋管において、フコキサンチン−ＨＭＢ組み合わせは、５９％増大（ｐ＝０．０３８）をもたらし、およびフコキサンチン−ロイシン組み合わせは、６３％増大（ｐ＝０．０３４）をもたらした（図４１）。脂肪細胞において、フコキサンチン−ＨＭＢ組み合わせは、３２１％増大（ｐ＝０．０２）をもたらし、およびフコキサンチン−ロイシン組み合わせは、５５７％増大（ｐ＝０．００３：図４２）をもたらした。
ＡＭＰＫおよびＳｉｒｔ１活性に対する前記フコキサンチン組み合わせの効果をまだ判定していない。
ブドウ種子エキス：ブドウ種子エキス（ＧＳＥ）は、レスベラトロールおよびブドウ中の他の天然に存在する化合物を含む、ポリフェノールの未分化混合物である。ポリフェノールの天然に存在する群との相乗作用の一般例としてＧＳＥを研究に選択した。ＧＳＥは混合物であるので、モル単位で濃度を定義することは不可能であり。そのためこのセクションでは質量単位を用いる。ＧＳＥ用量応答曲線は、１μｇ／ｍＬまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。ＧＳＥ−ロイシンは、脂肪細胞脂肪酸酸化を７４％増大させたが、これは統計的有意性に達しなかった。ＧＳＥ−ＨＭＢ組み合わせは、脂肪酸酸化を２２６２％増大させた（ｐ＝０．０４；図４３および４４）。両方の組み合わせの効果は、それらの組み合わせへのレスベラトロールの添加によって減弱された（図４４）。ＧＳＥ−ロイシンおよびＧＳＥ−ＨＭＢ組み合わせは、ＡＭＰＫ活性（４０〜８０％、ｐ＜０．０１；図４５）とＳｉｒｔ１活性（１５〜２０％、ｐ＜０．０３）をわずかに増大させた。
メトホルミン：メトホルミン、ビグアニド、は、一般に処方される経口血糖降下薬である。その公知作用機序は、ＡＭＰＫの刺激によるものであり、インスリン感受性増大はもちろん、脂肪酸酸化増大ももたらす。したがって、メトホルミン、ＨＭＢ、ロイシン、および上で論じたポリフェノールのうちの幾つかは、同じシグナリング経路に収束する。したがって、本発明者らは、これらの化合物とメトホルミンの組み合わせが、相乗効果を発揮し、その結果、治療効果を達成するために必要なメトホルミン濃度が低下されるかどうかを判定しようと努めた。
メトホルミン用量応答曲線は、０．１ｍＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。このレベルは、細胞研究においてメトホルミンの独立した効果を評定するために用いられる濃度（２〜１０ｍＭ）より実質的に低い。メトホルミンをレスベラトロール（２００ｎＭ）およびＨＭＢと組み合わせることにより筋管脂肪酸酸化が１６０７％増大される結果となり（ｐ＝０．０００１；図４６）、その一方で、メトホルミン−ロイシン−レスベラトロール組み合わせは、１０３９％増大（ｐ＝０．００１）を惹起した。前記組み合わせからレスベラトロールを削除することにより、メトホルミンとの統計的に有意な、しかしよりわずかな、相乗的相互作用が生ずる結果となった（図４６）。メトホルミン−ＨＭＢは、筋管において脂肪酸酸化を５８％増大させ（ｐ＝０．０５）、その一方でメトホルミン−ロイシンは、１７６％増大（ｐ＝０．０３）を惹起した。これらの組み合わせはまた、筋管におけるグルコース利用をそれぞれ６１および５１％、有意に増強させた（両方についてｐ＝０．０２８）。メトホルミン−ＨＭＢおよびメトホルミン−ロイシンは、両方とも、筋管グルコース利用を５０〜６０％刺激した（ｐ＝０．０３；図４７）。
これらのデータと一致して、これらの組み合わせは、ＡＭＰＫ活性も有意に増大させた（図４８）。メトホルミン−ＨＭＢ組み合わせは、筋管ＡＭＰＫ活性を５０％増大させ（ｐ＝０．０３１）、メトホルミン−ロイシン組み合わせは２２％増大させた。レスベラトロール（２００ｎＭ）を含めることで、これらの効果は有意に増強された；メトホルミン−ＨＭＢ−レスベラトロールは、ＡＭＰＫ活性を８６％増大させ（ｐ＝０．０２６）、メトホルミン−ロイシン−レスベラトロール組み合わせは、９５％増大をもたらした（ｐ＝０．０１７）。これらの組み合わせは、Ｓｉｒｔ１活性に対して類似の効果を発揮した。メトホルミン−ＨＭＢは、脂肪細胞および筋管においてＳｉｒｔ１活性をそれぞれ３８％および５８％増大させた（両方についてｐ＝０．００１）。匹敵する効果がミトコンドリア生合成について観察された（メトホルミン−ＨＭＢ−レスベラトロール、３５％、ｐ＝０．００１；メトホルミン−ロイシン−レスベラトロール、２７％、ｐ＝０．０１３；図４９）。
注目に値することとして、メトホルミンをブドウ種子エキスまたはクロロゲン酸いずれかと組み合わせることにより、Ｓｉｒｔ１活性の類似の刺激が生ずる結果となった。メトホルミン−ブドウ種子エキスは、活性を２４％増大させ（ｐ＝０．００１）、メトホルミン−クロロゲン酸は、活性を４２％増大させた（ｐ＝０．００４）。
ロシグリタゾン：ロシグリタゾンは、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスの経口血糖降下薬である。その有害事象プロファイルは、その現行使用を制限する有意な懸念を生じさせたが、それにもかかわらず認可されている。ＴＺＤは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）に結合することによって作用する。ＰＰＡＲγの標的の１つは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ活性化補助因子１−アルファ（ＰＧＣ−１α）であり、これは、Ｓｉｒｔ１の下流媒介因子である、ミトコンドリア生合成および脂肪酸酸化の調節因子である。したがって、本発明者らは、ここで調査した化合物とロシグリタゾンの組み合わせが、相乗効果を発揮し、その結果、治療効果を達成するために必要なメトホルミン濃度が低下されるかどうかを判定しようと努めた。
ロシグリタゾン用量応答曲線は、１ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。このレベルは、細胞培養実験において典型帝に用いられるもの（１０ｎｍ〜１０μＭ）より低く、ＩＶまたは経口投薬後に典型的に達成される血漿レベル（４００ｎＭ〜１．７μＭ）より著しく低い。
ロシグリタゾンをロイシンまたはＨＭＢのいずれかと組み合わせることにより、脂肪酸酸化の有意な刺激が筋管（図５０）においても脂肪細胞（図５１）においても生ずる結果となった。ロシグリタゾン−ＨＭＢ組み合わせは、脂肪細胞酸化を５２１％刺激し（ｐ＝０．００４）、ならびにロシグリタゾン−ロイシン組み合わせは、脂肪細胞酸化を２３１％（ｐ＝０．０２３）および筋管脂肪酸酸化を９２％（ｐ＝０．００９）刺激した。ロシグリタゾンをレスベラトロール（２００ｎＭ）と組み合わせることによっても、脂肪酸酸化の刺激（１７７％、ｐ＝０．００３）が生ずる結果となったが；しかし、ロシグリタゾン−ＨＭＢまたはロシグリタゾン−ロイシン組み合わせへのレスベラトロールの添加は、筋管におけるレスベラトロールの不在下での該組み合わせより有効でなく、脂肪細胞における該組み合わせの効果を減弱させた。
ロシグリタゾンをＨＭＢまたはロイシンのいずれかと組み合わせることにより、グルコース利用が著しく増大される結果となった（図５２）。ロシグリタゾン−ＨＭＢ組み合わせは、３２２％増大（ｐ＝０．０５）を刺激し、ロシグリタゾン−ロイシン組み合わせは、３４１％増大を刺激した。匹敵する増大が、レスベラトロール（２００ｎＭ）をロシグリタゾンと組み合わせたときに認められた（４１５％、ｐ＝０．００１）が、ロシグリタゾン−ＨＭＢ組み合わせまたはロシグリタゾン−ロイシン組み合わせのいずれへのレスベラトロールの添加も、グルコース利用をさらに増強させなかった。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤：Ｓｉｒｔ１活性化に対するレスベラトロールの効果は、一部、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害によって媒介されることがあり、その結果、直接効果ではなく、ＡＭＰＫのアップレギュレーションおよびＳｉｒｔ１のその後の活性化が生ずる結果となる。しかし、他のこの効果は、高（＞５０μＭ）レスベラトロール濃度でしか当てはまらないことがある。したがって、本発明者らは、次のように、様々な非特異的ＰＤＥ阻害剤の効果を評価した。
カフェインは、主としてコーヒー、茶、ガラナおよびイェルバ・マテ中で見つけられる天然に存在するメチル−キサンチンである。カフェインは、アデノシンアンタゴニストでもあり、非特異的ＰＤＥ阻害剤でもある。カフェイン用量応答曲線は、１０ｎＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。このレベルは、カフェイン消費後に観察される血漿中濃度（１〜１０μＭ）の約０．１％である。１０ｎＭのカフェインをレスベラトロール（２００ｎＭ）と組み合わせることにより、筋管における脂肪酸酸化が２５４％増大される結果となった（ｐ＝０．０３；図５３）が、いずれの成分も独立した効果を発揮しなかった。カフェインを０．５ｍＭロイシンと組み合わせることにより、脂肪細胞脂肪酸酸化が７３２％刺激され（ｐ＝０．００８；図５４および５５）、カフェインを５μＭ ＨＭＢと組み合わせることにより、筋管における脂肪酸化が３３４％増大される結果となった（ｐ＝０．０５；図５３）。カフェイン−ロイシン組み合わせも、グルコース添加に対する細胞外酸性化応答によって測定して、筋肉細胞グルコース利用を著しく向上させた（５７４％向上、ｐ＝０．００３）。カフェインは、筋管における脂肪酸酸化を２４０％増大させる（ｐ＝０．０１３；図５３）結果となる、メトホルミン（０．１ｍＭ）との有意な相乗作用も提示したが、グルコース利用に対して相乗効果を発揮しなかった。
テオフィリンは、カフェインの代謝産物であり、これもまた茶およびカカオ中に天然に存在する。テオフィリン用量応答曲線は、１μＭまたはそれより下の濃度が効果を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。テオフィリンを５μＭ ＨＭＢと組み合わせることにより、筋管脂肪酸酸化が３９６％増大させる結果となった（ｐ＝０．０３；図５６）。類似に相乗作用がテオフィリンとレスベラトロールの間で観察された（４８６％、ｐ＝０．０３）が、ＨＭＢと組み合わせて、レスベラトロールとＨＭＢは、この効果をさらに増強させなかった（３８２％、ｐ＝０．０５；図５６）。テオフィリンは、脂肪細胞においてＨＭＢおよびロイシンと類似の相乗作用を提示した（図５７および５８）が、脂肪細胞においてレスベラトロールとの相乗作用は観察されなかった。
テオブロミンは、主としてカカオおよびダークチョコレート、ならびにイェルバ・マテおよび茶の中で見つけられる天然に存在するメチルキサンチンである。１２％テオブロミンに標準化したカカオエキスを用いて実験を行った；用量応答曲線は、０．１μｇ／ｍＬ未満の濃度が効力を発揮しないことを示した；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。カカオエキス／テオブロミンを５μＭ ＨＭＢと組み合わせることにより、脂肪酸化が２６０％増大される結果となり（ｐ＝０．０２１）、およびカカオエキス／テオブロミンを０．５ｍＭロイシンと組み合わせることにより、６７３％増大される結果となった（ｐ＝０．０００３５）（図５９および６０）。カカオエキス／テオブロミンをレスベラトロールと組み合わせることにより、脂肪酸化に対して有意な効果は発揮されなかった（図５９および６０）。
イソブチルメチルキサンチン（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；ＩＢＭＸ）は、カフェインに類似したメチルキサンチンである。ＩＢＭＸは、アデノシンアンタゴニストおよび非特異的ＰＤＥ阻害剤の両方としての役割を果たす。ＩＢＭＸ用量応答曲線は、５０ｎＭ未満の濃度が効力を発揮しないことを示す；したがって、これが相乗作用実験で用いた濃度であった。ＩＢＭＸは、ロイシンではなくＨＭＢとの弱いが統計学的に有意な相乗作用を、筋管における脂肪酸酸化の刺激（７３％増大、ｐ＝０．０５）およびグルコース利用の刺激（６６％、ｐ＝０．０５）に関して呈示した。
これらのデータは、脂肪酸化およびグルコース利用に対する幾つかの天然に存在するポリフェノールの、これのポリフェノールをＨＭＢまたはロイシンのいずれかと組み合わせたときの有意な相乗効果の証拠となる。これらの効果は、独立した効果を生じさせないレベル、および食事またはサプリメント摂取により容易に達成可能であるレベルで発生する。Ｓｉｒｔ１およびＡＭＰＫシグナリングによって媒介されるこれらの効果は、幾つかのポリフェノールについてはＨＭＢまたはロイシンのいずれかと組み合わせた低用量のレスベラトロールについて本発明者らが以前に観察したものより有意に頑強であり、ならびに高用量レスベラトロールについて本発明者らおよび他者が観察した効果より頑強である。クロロゲン酸（ヒドロキシ桂皮酸）およびその加水分解産物、キナ酸、ならびにクロロゲン酸に構造的に関連した化合物（桂皮酸、フェルラ酸）は、特に頑強な効果を発揮した。レスベラトロール代謝産物ピセアタンノールはもちろん、海藻からの非ポリフェノール系化合物（フコキサンチン、ポリフェノールにおいて一般に観察される高共振構造を呈示するキサントフィル）に関しても、非常に有意な効果が観察された。これらの効果を天然に存在する非特異的ＰＤＥ阻害剤での再現することができる。したがって、わずかなレベルのロイシンおよびＨＭＢを多数のポリフェノールおよび関連化合物と相乗的組み合わせで用いて、ＡＭＰＫおよびサーチュインシグナリングを刺激し、高用量レスベラトロールに関して認められるものに匹敵するまたはそれを超える恩恵を獲得することができる。
これらのデータは、ロイシンおよびＨＭＢが、同じシグナリング経路に集束する医薬との有意な相乗作用を呈示し、それによって、そうでなければ非治療用量のこれらの薬物に効力を付与することの証拠にもなる。これは、治療効果を達成するために必要とされるこれらの薬物のレベルを減少させ、それによって、そうでなければそれらに随伴する副作用および有害事象を減弱させるための有効な戦略であり得る。
実施例６ 糖尿病マウスにおけるインスリン感受性に対するメトホルミンとレスベラトロール−ヒドロキシメチル酪酸塩ブレンドの相乗効果
８から１０週齢オス糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｌｅｐｒｄｂ／ｌｅｐｒｄｂ）を６つの処置群（下で説明するとおり）に１０匹／群でランダムに割り当て、それらの食餌で２週間飼育した：
●群１（「対照群」と名づけた）：標準食（ＡＩＮ ９３Ｇ）のみ
●群２（「高メトホルミン」と名づけた（この場合、３００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ））：１．５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌）と混合した標準食（計算：平均餌消費＝８ｇ／日、平均ＢＷ＝４０ｇ、３００ｍｇ×０．０４ｋｇ＝１２ｍｇメトホルミン／日／８ｇ餌＝１．５ｍｇ Ｍｅｔ／（ｇ食餌））
●群３（「低メトホルミン」と名づけた（この場合、１５０ｍｇ／ｋｇ ＢＷ））：０．７５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌）と混合した標準食。
●群４（「超低メトホルミン」と名づけた（この場合、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＷ））：０．２５ｇメトホルミン／（ｋｇ食餌）と混合した標準食。
●群５（「低メトホルミン＋レスベラトロールおよびＣａＨＭＢ」と名づけた）：０．７５ｇメトホルミン＋１２．５ｍｇのレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）と混合した標準食。
●群６（「超低メトホルミン＋レスベラトロールおよびＣａＨＭＢ」と名づけた）：０．２５ｇメトホルミン＋１２．５ｍｇのレスベラトロールおよび２ｇ ＣａＨＭＢ／（ｋｇ食餌）と混合した標準食。
ポリプロピレンケージにおいて２２±２℃の室温および１２時間昼夜サイクルの管理様式でマウスを飼育した。マウスは、この実験を通して水およびそれらの実験餌に自由に近づくことができた。処置期間（２週間）終了時にすべてのマウスを一晩絶食させ、翌朝に人道的に安楽死させ、下で説明するようなさらなる実験のために血液および組織を採集した。
インスリン抵抗性試験（ＩＴＴ）：インスリン抵抗性試験を第７日の２ｐｍに行った。マウスに約０．１ｍＬ ０．９％ＮａＣｌ中のインスリン（０．７５Ｕ／ｋｇ）を腹腔内注射した。血糖の判定のためにインスリン注射の前ならびに１５、３０、４５および６０分後に、切開した尾静脈から１滴（５マイクロリットル）の血液を採取した。その後、応答曲線の線形部分にわたって血糖の変化を計算した。
インスリン：血清中の血中インスリンをＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＩｎｓｕｌｉｎ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ．＃ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ）によって測定した。
グルコース：血糖をＣａｙｍａｎからのＧｌｕｃｏｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃａｔ．＃ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ）によって測定した。
統計分析：すべてのデータを平均±ＳＴＤとして表す。データを一元配置ＡＮＯＶＡによって分析し、ＳＰＳＳ（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ、イリノイ州シカゴ）を用いて最小有意差検定により有意差のある群平均（ｐ＜０．０５）を分離した。
結果
高用量（３００ｍｇ／ｋｇ ｂｗ）は、これらの高インスリン抵抗性マウスにおいて血糖に対する有意な効果を発揮しなかったが、血漿インスリンを２７％低減させ（６２から４５ｕＵ／ｍＬへ、ｐ＜０．０２、図６１）およびＨＯＭＡＩＲ指数に関しては３５％低減させた（２９から１８単位へ、ｐ＜０．０２５、図６２）。しかし、体組成に対する有意な効果はなかった。低用量のメトホルミン（この場合は１５０ｍｇ／ｋｇ）および超低用量（５０ｍｇ／ｋｇ）は、研究した一切の変数に対して有意な独立した効果を発揮しなかった。対照的に、低用量または超低用量いずれかのメトホルミンをＨＭＢと組み合わせることにより、高用量メトホルミンで見られるものに匹敵する血漿インスリンの６２ｕＵ／ｍＬから４３ｕＵ／ｍＬ（ｐ＜０．０２、図６１）への有意な減少が生ずる結果となり、低メトホルミン−ＨＭＢブレンド対超低メトホルミン−ＨＭＢブレンド間に有意差はなかった。この観察と一致して、ＨＯＭＡＩＲ指数は、対照食での２９単位から低メトホルミン−ＨＭＢブレンドでは１９におよび超低メトホルミン−ＨＭＢブレンドでは１６に減少した（ｐ＜０．０２５、図６２）。これは、高用量メトホルミンに関して認められたものに匹敵するインスリン感受性の向上を表す。これは、インスリン耐性試験の結果にも反映される；対照、低用量または超低用量のメトホルミンを用いた動物は、インスリン負荷に応答して血糖の最小変化を提示した（図６３）。対照的に、標準メトホルミン用量を用いたマウスを用いたものおよびＨＭＢと組み合わせた低または超低用量のメトホルミンを用いたものは、応答曲線の３０分の線形部分にわたって血糖の約６０ｍｇ／ｄＬ減少を呈示した（ｐ＜０．０２；図６３）。さらに、メトホルミン−ＨＭＢブレンドは、内臓脂肪蓄積を低減させた（図６４）。対照食を用いたマウスは、４．５ｇの平均内臓脂肪量を有し、これは、ＨＭＢの不在下ではいずれの投薬量のメトホルミンによっても影響を受けなかった。低用量のメトホルミン＋ＨＭＢおよび超低用量のメトホルミン＋ＨＭＢは、内臓脂肪を約２０％、それぞれ３．８および３．６ｇに減少させた（ｐ＜０．０３；図６４）。これらの処置は、２．７８ｇ（対照）からそれぞれ２．３５ｇおよび２．４１ｇに、肝質量も低減させた（両方についてｐ＜０．０５、図６５）。
実施例７ 糖尿病マウスにおけるインスリン感受性に対するメトホルミンとレスベラトロール−ヒドロキシメチル酪酸塩ブレンドの相乗的細胞シグナリング効果
下で説明するようなさらなる実験のための血液および組織の採集を含めて、実施例６の場合と同様に６群のマウスを処置した。
ＳＩＲＴ１活性：ＳＩＲＴ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＭＬ−ＡＫ５５５、ＥＮＺＯ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、米国ペンシルバニア州）を使用することにより、細胞溶解産物におけるＳＩＲＴ１活性を測定する。このアッセイでは、アセチル化リシン側鎖を含有する標準化基質の脱アセチル化度によりＳＩＲＴ１活性を評定する。用いる基質は、ヒトｐ５３のアミノ酸３７９−３８２（Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ［Ａｃ］）を含有するペプチド、ＳＩＲＴ１活性の標的、である；ＳＩＲＴ１活性は、Ｌｙｓ−３８２の脱アセチル化度に正比例する。水平振盪機を用いて４５分間、３７℃でリン酸緩衝食塩溶液中のペプチド基質（２５μＭ）およびＮＡＤ＋（５００μＭ）と共に試料をインキュベートする。２ｍＭニコチンアミドと、脱アセチル化リシンに結合して蛍光体を形成する展開溶液とを添加することで、反応を停止させる。３７℃で１０分のインキュベーション後、プレート読み取り蛍光計において３６０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長で蛍光を読み取る。レスベラトロール（１００ｍＭ）がＳＩＲＴ１活性化因子としての役割を果たし、およびスラミンナトリウム（２５ｍＭ）がＳＩＲＴ１阻害剤としての役割を果たす；各々を含むウェルを各セットの反応における陽性および陰性対照として用いる。脱アセチル化基質（０〜１０μＭ）を使用して標準曲線を作成する。ＢＣＡ−アッセイによって測定した細胞タンパク質濃度にデータを正規化する。
細胞溶解産物からのミトコンドリア抽出：ＢｉｏＣｈａｉｎからのＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｃａｔ＃ＫＣ０１０１００）を使用することにより、組織からミトコンドリアを単離し、溶解した。
Ｓｉｒｔ３活性：細胞溶解産物からのミトコンドリア抽出後、ＳＩＲＴ３ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＥＮＺＯ、ＢＭＬ−ＡＫ５５７）を使用することによりＳＩＲＴ３活性を測定する。このアッセイは、ＳＩＲＴ１活性に類似しているが、ｐ５３の異なるアミノ酸配列（３１７−３２０：Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃ））を基質として使用する。この基質は、ＳＩＲＴ３によって最も効率的に脱アセチル化される。
インスリンシグナリング：組織溶解産物中の全およびリン酸化Ａｋｔ、ＧＳＫ−３β、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＩＲＳ−１、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＰＲＡＳ４０をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅからのＬｕｍｉｎｅｘ Ｋｉｔｓ「Ａｋｔ Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｏｔａｌ ７−Ｐｌｅｘ Ｐａｎｅｌ」（Ｃａｔ＃ＬＨＯ０００２）および「Ａｋｔ Ｐａｔｈｗａｙ Ｐｈｏｓｐｈｏ ７−Ｐｌｅｘ Ｐａｎｅｌ」（Ｃａｔ＃ＬＨＯ０００１）によって測定する。
ＡＭＰＫ活性：細胞溶解産物におけるＡＭＰＫ活性をＣｙｃＬｅｘからのＮｏｎ Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ＡＭＰＫ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃａｔ＃ＣＹ−１１８２）によって測定する。
ＲＮＡ抽出：Ａｍｂｉｏｎ ＴｏＴＡＬＬＹ ＲＮＡ単離キット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．、米国テキサス州オースチン）をその製造業者の説示に従って使用して、組織から全ＲＮＡを抽出する。分光光度計により２６０／２８０比（１．８〜２．０）および２６０／２３０比（２．０に近い）を測定することによって、単離されたＲＮＡの濃度、純度および質を評定する。
遺伝子発現：１８Ｓ、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ３、ＰＧＣ１−α、シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩＩｃ（ＣＯＸ７）、ミトコンドリアＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ、核呼吸因子１（ＮＲＦ１）、脱共役タンパク質（ＵＣＰ２（脂肪細胞）／ＵＣＰ３（筋細胞））、およびＧＬＵＴ４の発現を、ＡＢＩ ７３００ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ニュージャージー州ブランチバーグ）とＴａｑＭａｎコア試薬キットを使用して定量的リアルタイムＰＣＲにより測定する。すべてのプライマーおよびプローブセットをＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＴａｑＭａｎ Ａｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄから入手し、製造業者の説示に従って用いる。各細胞タイプからプールしたＲＮＡを０．０１５６〜５０ｎｇの範囲で系列希釈し、それらを使用して標準曲線を確立する；各未知試料についての全ＲＮＡもこの範囲で希釈する。ＡＢＩ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステムおよびＴａｑＭａｎ Ｒｅａｌ ＴＩＭＥ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｋｉｔの説示に従ってＲＴ−ＰＣＲ反応を行う。その後、対象となる各遺伝子の発現を、対応する１８Ｓ ｒＲＮＡ定量を用いて正規化する。各遺伝子についてのデータを１８Ｓ ｒＲＮＡに対する比として提示する。
実施例８ イリシンに対するロイシンおよびその代謝産物とポリフェノールの相乗効果
脂肪酸酸化に対する独立した効果を有さない用量の化合物を、脂肪酸酸化に対するおよびイリシン分泌に対する相乗的コンビナトリアル効果について試験した。使用した化合物としては、レスベラトロール（２００ｎＭ）、桂皮酸（１μＭ）、クロロゲン酸（０．５μＭ）、キナ酸（５００ｎＭ）、カフェイン（１０ｎＭ）、ロイシン（０．５ｍＭ）およびＨＭＢ（５μＭ）が挙げられた。実施例５において説明したように、化合物の示した組み合わせで処置したＣ２Ｃ１２筋管を使用してならし培地を生じさせ、その後、その培地で３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｙｔｅｓ）を処置した。脂肪酸酸化を実施例５におけるように測定した。ならし培地中および実施例４に従って処置したマウスからの血漿中、両方のイリシンレベルをウエスタンブロットおよびＥＬＩＳＡによって測定した。
ウエスタンブロット：（イリシンに結合する）ＦＮＤＣ５抗体をＡｂｃａｍ（マサチューセッツ州ケンブリッジ）から得た。示した化合物の組み合わせで、実施例５において説明したようにＣ２Ｃ１２筋管を処置し、Ｂｏｓｔｒｏｍら（Ｎａｔｕｒｅ（２０１２）４８１：４６３−４６８）が記載したように培地および細胞画分を調製した。タンパク質をＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって測定した。ウエスタンブロットのために、６μｇタンパク質（培地）または２５μｇ（細胞溶解産物）を４〜２０％勾配ポリアクリルアミドゲル（Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ｐｒｅｃａｓｔ ｇｅｌ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）で分割し、ＰＶＤＦ膜に転写し、ブロッキングバッファー（ＴＢＳ中３％ＢＳＡ）中で一次抗体（ＦＮＤＣ５）と共にインキュベートし、洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体と共にインキュベートした。ＢｉｏＲａｄ ＣｈｅｉＤｏｃ計器およびソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）を使用して可視化および化学発光検出を行い、バックグラウンドおよび負荷対照について補正したＩｍａｇｅ Ｌａｂ ４．０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ハーキュリーズ）を使用してバンド強度を評定した。精製ＦＮＤＣ５（Ａｂｃａｍ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）をこれらのブロットにおいて陽性対照として使用した。ＦＮＤＣ５を２６〜２８ｋＤＡで検出し、イリシンを２２〜２４ｋＤＡで検出した。
ＥＬＩＳＡ：Ｐｈｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州バーリンゲーム）から得た市販酵素イムノアッセイキットを使用して、処置細胞からのＣ２Ｃ１２インキュベーション培地中およびマウス血漿中のイリシンもを検出した。このキットは、マイクロプレートリーダーでの４５０ｎｍにおけるイリシン（ＦＮＤＣ５［１６−１２７］断片）およびストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ検出を用いる。
結果：
ｉｎ ｖｉｔｒｏ：レスベラトロールとロイシン、レスベラトロールとＨＭＢ、桂皮酸とロイシン、および桂皮酸とＨＭＢの組み合わせで処置した細胞からのならし培地は、脂肪細胞における脂肪酸酸化を増大させ、これは、それらの化合物について単独で使用したときには観察されなかった（図６６）。レスベラトロールとロイシンまたはＨＭＢいずれか、桂皮酸とＨＭＢ、およびクロロゲン酸とロイシンまたはＨＭＢのいずれか組み合わせは、筋肉細胞におけるＦＮＤＣ５タンパク質発現を有意に増大させる結果となった（図６７）が、個々の成分は効果を発揮しなかった。キナ酸をロイシンと組み合わせることによっても、ＦＵＤＣ５発現（図７１）および培地へのイリシン分泌（図７２および７３）が有意に増大される結果となるが、個々の化合物は効果を発揮しない。培地へのイリシン分泌の測定をウエスタンブロットによって（図６８および７２）およびＥＬＩＳＡによって（図６９）行った。レスベラトロールとロイシンを組み合わせることにより、６．７６から２２．５ｎｇ／ｍＬへとイリシン分泌が２３４％増大される結果となり（ｐ＝０．００８）、レスベラトロール−ＨＭＢ組み合わせは、１２２．５％増大を惹起した（ｐ＝０．００００１、図６８および６９）。類似して、桂皮酸−ロイシン組み合わせは、４０％増大を刺激した（ｐ＝０．０００５）が、桂皮酸−ＨＭＢ組み合わせは、培地へのイリシン放出を有意に刺激しなかった（図６８）。ロイシンまたはＨＭＢとクロロゲン酸の組み合わせは、筋肉ＦＮＤＣ５タンパク質発現を増大させたが、この組み合わせは、培地へのイリシン分泌のわずかな、有意でない増大しかもたらさなかった。しかし、クロロゲン酸とカフェインとロイシンまたはＨＭＢのいずれかとの三元組み合わせは、骨格筋細胞におけるＦＮＤＣ５タンパク質発現と培地へのイリシン分泌、両方の有意な増大をもたらした（図７４）。
ｉｎ ｖｉｖｏ：６週間、食餌誘導肥満マウスの食餌への低用量のレスベラトロール（１２．５ｍｇ／（ｋｇ食餌））の補足、および食餌ロイシンの２倍増大（１．２１から２．４２％）は、２００±２３から３７２±４９ｎｇ／ｍＬへと、血漿イリシンを８６％増大させる結果となった（ｐ＝０．０３、図７０）。低用量のレスベラトロールは、独立した効果をこの変数に対して発揮しなかった。
これらのデータは、骨格筋細胞および脂肪細胞におけるサーチュインシグナリングおよび脂肪酸酸化の直接刺激に加えて、ロイシン−ポリフェノール組み合わせが骨格筋からのイリシン放出も刺激し、それにより脂肪細胞脂肪酸化をさらに促進することを示す。
実施例９ ｉｎ ｖｉｔｒｏでのイリシンによるＢＣＡＡ＋サーチュイン経路活性化因子組成物のシグナリング
Ｃ２Ｃ１２筋管を、実施例５におけるように、分岐鎖アミノ酸もしくはその代謝産物（ＢＣＡＡ）、サーチュイン経路活性化因子、で処置し、これらの両方で処置し、または対照として処置しない。前記分岐鎖アミノ酸は、例えば０．５ｍＭの、ロイシンであり得る。前記サーチュイン経路活性化因子は、例えば２００ｎＭの、レスベラトロールであり得る。実施例５において説明した実験の１つ以上に従って筋管を処置して、ならし培地を生じさせる。ならし培地を２つの試料、未処置であるものとイリシンを低減または除去するように処置されたもの、に分割する。イリシンを除去または不活性化するような処置としては、イリシンの免疫沈降、イリシン中和抗体の添加、またはサイズ排除（例えば、イリシンのサイズより小さい孔径を有する膜によって２つの細胞タイプを分離する、濾過または筋管と脂肪細胞の共培養）を挙げることができる。ＦＮＤＣ５（イリシン前駆体タンパク質）のｍＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルの測定を用いて、前記組み合わせ組成物での処置によって相乗的に誘導されたＦＮＤＣ５発現の増大を確認する。ならし培地の処置前または後のイリシンレベルの（例えば、実施例８において説明したようなウエスタンブロットまたはＥＬＩＳＡによる）測定を用いて、未処置培地におけるイリシン生産増大および処置培地における低減度を確認する。その後、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞（ａｄｉｐｏｓｙｔｅｓ）を処置または未処置ならし培地のいずれかで処置する。その後、ミトコンドリア生合成のアウトプット、例えば、脂肪酸酸化、グルコース利用、酸素消費、ミトコンドリア質量、または脂肪細胞褐変の１つ以上の徴候（例えば、褐変関連遺伝子、例えばＵｃｐ１、の発現；および脂肪酸酸化の増大）を測定する。遺伝子発現を実施例４におけるように測定することができる。ミトコンドリア生合成の他の測度を実施例５におけるように測定することができる。ＢＣＡＡ（またはＢＣＡＡ代謝産物）とサーチュイン経路活性化因子の組み合わせは、イリシン発現を相乗的に増大させると、および未処置培地に（実施例５におけるように）曝露された脂肪細胞は、ミトコンドリア生合成の相乗的増大の形跡を示すことになると予想される。相乗効果をもたらすならし培地からのイリシンを除去するまたはイリシンを不活性化させるようなならし培地の処置は、そうでなければ観察されるミトコンドリア生合成を有意に低減させることになるとさらに予想される。かかる結果は、この種の組み合わせ組成物が、イリシンシグナリングによるそれらの相乗効果の少なくとも一部分を生じさせることを示すだろう。
実施例１０ ｉｎ ｖｉｖｏでのイリシンによるＢＣＡＡ＋サーチュイン経路活性化因子組成物のシグナリング
６週齢オスｃ５７／ＢＬ６マウスに、脂肪をエネルギーの４５％に増大させた高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４５１）を６週間給餌して、肥満を誘導した。この肥満誘導期間の終了時、実施例４における群に従って、マウスを７つの異なる食餌処置群に１群につき１０匹でランダムに分け（全体で７０匹）、６週間、これらの食餌で管理した。実施例４におけるように測定値、試料および組織を収集した。収集した組織は、通常は白色脂肪組織である、皮下脂肪組織を含んだ。その皮下脂肪組織からＲＮＡを抽出し、実施例４において説明した方法に従って遺伝子発現を評価した。遺伝子発現分析は、ＰＧＣ１α（イリシンの前駆体である、ＦＮＤＣ５発現の公知活性化因子）およびＵＣＰ１（褐色−脂肪−選択的遺伝子、その発現の増大はイリシンによって刺激される）の発現レベルの判定を含んだ。イリシンの血漿レベルも評価した。その結果を実施例８において説明し、図７０に図示する。１つ以上の他の褐色−脂肪−選択的遺伝子（例えば、Ｃｉｄｅａ、Ｐｒｄｍｌ６およびＮｄｕｆｓ１）の皮下脂肪および他の脂肪組織における発現増大をはじめとする、脂肪細胞褐変の誘導の他の指標の増大についてマウスを評価することもできる。タンパク質発現を実施例８におけるようなウエスタンブロットまたはＥＬＩＳＡによって判定することもできる。脂肪細胞褐変は、脂肪細胞における脂肪酸酸化の増大によっても示される。
最小ＵＣＰ１発現を対照マウスにおける白色皮下脂肪組織において検出した。しかし、これらの食餌誘導肥満マウスの食餌への低用量（１２．５ｍｇ／（ｋｇ食餌））のレスベラトロールの補足、および食餌ロイシンの２倍増大（１．２１から２．４２％）は、６週間、ＵＣＰ１発現を３４４％増大させる結果となった（ｐ＜０．０５、図７５）。低用量のレスベラトロールは、独立した効果をこの変数に対して発揮せず、ＨＭＢ−レスベラトロール組み合わせは、検出可能な効果を発揮しなかった。これらの観察と一致して、レスベラトロール−ロイシン組み合わせの給餌に応答して白色脂肪組織におけるＰＧＣ１α発現の対応する２倍アップレギュレーションがあった（ｐ＝０．０４、図７６）。
これらのデータは、骨格筋および脂肪細胞におけるサーチュインシグナリングおよび脂肪酸酸化の直接刺激に加えて、レスベラトロール−ロイシン組み合わせが白色脂肪組織の褐変も刺激することを示す。これは、ロイシン−レスベラトロール組み合わせがｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方で筋肉からのイリシン放出を刺激するという本発明者らの観察と相関する（例えば、実施例８を参照されたし）。
特定の実施を例証し、説明したが、それらに様々な変更を加えることができ、様々な変更がここで企図されれることは、上記から理解されるはずである。また、本発明を本明細書に提供する特定の実施例によって限定するつもりはない。上記明細書に関して本発明を説明したが、ここでの好ましい実施形態の説明および例証が限定する意味で解釈されることを意図しない。さらに、本発明のすべての態様がここに示す特定の描写、構成または相対的割合に限定されず、様々な条件および変数に依存すると解釈するものとする。本発明の実施形態の形態および詳細の様々な変更が当業者には明白であろう。したがって、本発明が任意のかかる変更、変形および等価物も包含するものとすることを企図している。

Claims (65)

  1. 細胞におけるイリシンの生産を増大させる方法であって、
    （ａ）ロイシンおよび／または１種またはそれより多いその代謝産物と、
    （ｂ）サーチュイン経路活性化因子と
    を含む組成物を投与することを含み、
    前記投与は、細胞におけるイリシンの生産を増大させる、方法。
  2. 前記組成物が、ロイシンと（ｉ）レスベラトロールおよび（ｉｉ）桂皮酸のうちの１つまたはそれより多くとを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記組成物が、ＨＭＢと（ｉ）レスベラトロールおよび（ｉｉ）桂皮酸のうちの１つまたはそれより多くとを含む、請求項１に記載の方法。
  4. イリシンの前記生産が、少なくとも約２倍増大される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  6. イリシンの前記生産が、前記細胞からのイリシンの分泌増大によって証明される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体が、クロロゲン酸、レスベラトロール、カフェー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセアタンノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子エキス、およびこれらの任意の類似体からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記組成物が、少なくとも約５００ｍｇのロイシンおよび／または少なくとも２００ｍｇの１種またはそれより多い前記代謝産物を含む、請求項１に記載の方法。
  10. 相乗的に有効な量の
    （ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物と、
    （ｂ）サーチュイン経路活性化因子と
    を含み；
    非分岐アミノ酸を実質的に含まない、組成物であって、
    前記組み合わせが、それを必要とする被験体に投与されたとき、被験体への成分（ａ）または成分（ｂ）単独での投与と比較してより高い程度までミトコンドリア生合成を増進させ；ならびに
    増進された前記ミトコンドリア生合成が、被験体の体重の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉におけるグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定されるものである、組成物。
  11. 食品組成物であって、
    （ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物と、
    （ｂ）サーチュイン経路活性化因子であって、ここで、（ａ）および（ｂ）は、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および／または体温の上昇を相乗的にもたらす量で存在する、サーチュイン経路活性化因子と、
    （ｃ）食品担体と
    を含む、食品組成物。
  12. 前記食品担体が、ジュース、コーヒー、茶、ソーダ水またはスナックバーである、請求項１１に記載の組成物。
  13. （ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物と、
    （ｂ）治療量以下の量で存在するサーチュイン経路活性化因子と
    を含む組成物であって、
    前記組成物は、単独で使用されるときの成分（ｂ）と比較して少なくとも約５倍サーチュイン経路アウトプットを増大させるのに相乗的に有効である、組成物。
  14. （ａ）ロイシンおよび／または１種またはそれより多いその代謝産物と、
    （ｂ）サーチュイン経路活性化因子と
    を含む、経口消費用に処方された組成物であって、
    前記組成物は、単独で使用されたときの成分（ａ）または（ｂ）と比較して少なくとも約１倍サーチュイン経路アウトプットを増大させるのに相乗的に有効であり、増大された前記サーチュイン経路アウトプットが、（ｉ）前記組成物で処置した筋管もしくは脂肪細胞からの培地を、前記筋管もしくは前記脂肪細胞の他方に投与したときの、（ｉｉ）前記組成物を筋管もしくは脂肪細胞に投与したときの、または（ｉｉｉ）前記組成物を被験体に投与したときの、脂肪酸酸化、ミトコンドリア生合成、グルコース取り込み、パルミチン酸塩取り込み、酸素消費、体重減少、内臓脂肪組織減少、インスリン感受性、炎症マーカーレベル、血管拡張および体温からなる群より選択される生理作用の増大によって証明されるものである、組成物。
  15. 前記組成物が、単独で使用されたときの成分（ａ）または（ｂ）と比較して少なくとも約１倍サーチュイン経路アウトプットを増大させるのに相乗的に有効であり、増大された前記サーチュイン経路アウトプットが、（ｉ）前記組成物で処置した筋管もしくは脂肪細胞からの培地を、前記筋管もしくは前記脂肪細胞の他方に投与したときの、または（ｉｉ）前記組成物を筋管もしくは脂肪細胞に投与したときの、脂肪酸酸化、グルコース取り込み、酸素消費、インスリン感受性からなる群より選択される生理作用の増大によって証明される、請求項１４に記載の組成物。
  16. （ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはその代謝産物と、
    （ｂ）サーチュイン経路活性化因子と
    を含む組成物であって；
    前記組成物中の成分（ａ）の（ｂ）に対するモル比が約２０より大きく；かつ前記組成物を必要とする被験体に投与するとき、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のイリシン生産の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、炎症マーカーの減少、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定されるようなミトコンドリア生合成を相乗的に増進させるものである、組成物。
  17. 経口摂取に適する単位投薬量を含む組成物であって、前記単位投薬量は：
    （ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはその代謝産物と、
    （ｂ）ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体分子の実質的に均一な集団と
    を含み；
    前記単位投薬量が、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定されるようなサーチュイン経路アウトプットの増大を誘導するのに有効であるものである、組成物。
  18. （ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはその代謝産物と、
    （ｂ）サーチュインシグナリング経路におけるＰＧＣ１αの下流のシグナリング分子と
    を含む、組成物。
  19. 前記ＰＧＣ１αの下流のシグナリング分子が、イリシンまたはその類似体である、請求項１８に記載の組成物。
  20. （ａ）１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはその代謝産物と、
    （ｂ）治療量以下の量の、ビグアニド、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤および麦角アルカロイドからなる群より選択される１つまたはそれより多い抗糖尿病薬と
    を含む組成物であって、
    被験体に投与されたとき、前記被験体におけるインスリン感受性を成分（ａ）または成分（ｂ）単独での被験体への投与と比較して相乗的に増大させるものである、組成物。
  21. 前記１つまたはそれより多い抗糖尿病薬が、ビグアニドおよびチアゾリジンジオンからなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記１つまたはそれより多い抗糖尿病薬が、グリピジドおよびメトホルミンを含む、請求項２０に記載の組成物。
  23. 前記抗糖尿病薬が、サーチュイン経路活性化因子である、請求項２０に記載の組成物。
  24. １つまたはそれより多い成分が、サーチュイン経路アウトプットの増大を相乗的にもたらす量で存在する、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  25. 前記サーチュイン経路アウトプットの増大が、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定される、請求項２４に記載の組成物。
  26. 前記サーチュイン経路アウトプットの増大が、ミトコンドリア生合成、脂肪酸酸化、グルコース取り込み、パルチミン酸塩取り込み、酸素消費、二酸化炭素生産、体重減少、熱産生、内臓脂肪組織減少、呼吸交換率、インスリン感受性、炎症マーカーレベルおよび血管拡張からなる群より選択される生理作用の増大によって証明される、請求項２４に記載の組成物。
  27. 前記サーチュイン経路アウトプットの増大が、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ３およびＰＧＣ１−αからなる群のうちの１つまたはそれより多くについての発現または活性レベルの増大によって証明される、請求項２４に記載の組成物。
  28. 前記サーチュイン経路アウトプットの増大が、少なくとも約１倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または５０倍である、請求項２４に記載の組成物。
  29. 前記１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物が、ロイシンおよび１種またはそれより多いその代謝産物からなる群より選択される、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  30. 前記１種またはそれより多いロイシン代謝産物が、ケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）、アルファ−ヒドロキシ−イソカプロン酸、およびＨＭＢからなる群より選択される、請求項１４または２９に記載の組成物。
  31. 前記１つまたはそれより多いタイプの分岐アミノ酸および／またはそれらの代謝産物が、ロイシン、バリン、イソロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、ケト−イソカプロン酸（ＫＩＣ）、アルファ−ヒドロキシ−イソカプロン酸、およびＨＭＢからなる群より選択される、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  32. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ３、ＡＭＰＫおよびＰＧＣ１αのうちの１つまたはそれより多くを活性化させる、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  33. 非分岐アミノ酸を実質的に含まない、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  34. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ポリフェノールまたはポリフェノール前駆体である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  35. 前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体分子が、脂肪酸酸化、ミトコンドリア生合成、グルコース取り込み、パルミチン酸塩取り込み、酸素消費、体重減少、内臓脂肪組織減少、インスリン感受性、炎症マーカーレベルおよび血管拡張からなる群より選択される生理作用の増大によって証明されるような、サーチュイン経路アウトプットの増大に有効な量で存在する、請求項１７および３４のいずれに記載の組成物。
  36. 前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体が、クロロゲン酸、レスベラトロール、カフェー酸、桂皮酸、フェルラ酸、ピセアタンノール、エラグ酸、没食子酸エピガロカテキン、ブドウ種子エキス、およびこれらの任意の類似体からなる群より選択される、請求項１７および３４のいずれかに記載の組成物。
  37. 前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体が、レスベラトロールまたはその類似体である、請求項１７および３４のいずれかに記載の組成物。
  38. 前記ポリフェノールまたは前記ポリフェノール前駆体が、クロロゲン酸である、請求項１７および３４のいずれかに記載の組成物。
  39. 前記サーチュイン経路活性化因子が、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  40. 栄養補助食品である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  41. 前記栄養補助食品が、飲料、固体食品または半固体食品として包装される、請求項４０に記載の組成物。
  42. 液体、固体または半固体として包装される、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  43. 少なくとも約５００ｍｇのロイシンおよび／または少なくとも約２００ｍｇの１種またはそれより多いその代謝産物を含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  44. 前記組成物中の成分（ａ）の成分（ｂ）に対するモル比が、約２０、約４０、約１５０、約２５０または約５００より大きい、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  45. 前記組成物を必要とする被験体に投与するとき、被験体の体重増大量の減少、被験体の内臓脂肪体積の減少、被験体の脂肪酸化の増大、被験体のイリシン生産の増大、被験体のインスリン感受性の増大、被験体の筋肉のグルコース取り込みの増大、炎症マーカーの減少、血管拡張の増大および／または体温の上昇によって測定されるようにミトコンドリア生合成を相乗的に増進させる、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  46. ミトコンドリア生合成が、少なくとも約１倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約５０倍増大される、請求項４５に記載の組成物。
  47. 前記サーチュイン経路活性化因子が、キナ酸、フコキサンチン、ビグアニド、ロシグリタゾンまたはこれらの任意の類似体からなる群より選択される、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  48. 前記ビグアニドがメトホルミンである、請求項２０、２１および４７のいずれかに記載の組成物。
  49. 食品組成物である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  50. 経口剤形として処方される、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  51. 被験体への非経口投与に適する液体形態である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  52. 被験体への注射剤投与に適する液体形態である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  53. 単位投薬量として包装される、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  54. 前記単位投薬量が、錠剤、カプセルまたはゲルカプセルとして処方される、請求項１７および５３に記載の組成物。
  55. 医薬活性薬剤をさらに含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  56. 抗糖尿病薬をさらに含む、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  57. 医薬的に許容され得る賦形剤をさらに含む医薬組成物である、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  58. 脂肪酸化の増進を必要とする被験体において脂肪酸化を増進させる方法であって、上記請求項のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体における脂肪酸化が増大される、方法。
  59. 糖尿病を処置する方法であって、上記請求項のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体のインスリン感受性が増大される、方法。
  60. 炎症反応の低減を必要とする被験体において炎症反応を低減させる方法であって、上記請求項のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体における炎症反応が低減される、方法。
  61. 被験体の体温を上昇させるまたは維持する方法であって、上記請求項のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって前記被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体の体温が上昇される、方法。
  62. 血管拡張を誘導する方法であって、上記請求項のいずれかに記載の組成物をある期間にわたって被験体に投与することを含み、ここで前記期間にわたって前記被験体における血管拡張が誘導される、方法。
  63. 上記請求項のいずれかに記載の組成物を調製する方法であって、成分（ａ）および（ｂ）を混合して実質的に均一な混合物を形成することおよびその組成物を単位投薬量にすることを含む、方法。
  64. ビグアニドの治療効力を増強させる方法であって、上記請求項のいずれかに記載の成分（ａ）および成分（ｂ）を被験体に同時にまたは逐次的に投与することを含み、前記（ａ）および（ｂ）の投与が、インスリン感受性を相乗的に増大させる量でのものである、方法。
  65. インスリン感受性を少なくとも約１倍増大させる、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
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