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JP2014015465A - Ｔｒｐｖ１アンタゴニストとその使用 - Google Patents

Ｔｒｐｖ１アンタゴニストとその使用 Download PDF

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JP2014015465A
JP2014015465A JP2013156236A JP2013156236A JP2014015465A JP 2014015465 A JP2014015465 A JP 2014015465A JP 2013156236 A JP2013156236 A JP 2013156236A JP 2013156236 A JP2013156236 A JP 2013156236A JP 2014015465 A JP2014015465 A JP 2014015465A
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タフェッセ，レイケア
Noriyuki Kurose
規之 黒瀬
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Purdue Pharma LP
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Purdue Pharma LP
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Abstract

【課題】疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBSを治療または予防するための新薬の提供。
【解決手段】次式Ｉ

［式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10を示し、WはNまたはCを示し、R４は水素原子、水酸基、-OCF3、-ハロゲン原子等を示し、Ar１は、特定の含窒素６員環を示し、Ar２は、特定の複素環等を示し、R３はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基等を示し、R２０はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基等を示す］で表される化合物及該化合物を含有する医薬組成物。
【効果】該化合物は細胞内において一過性受容体潜在的バニロイド１の機能を阻外することにより疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳを治療又は予防するのに有用である。
【選択図】なし

Description

本出願は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み入れられている、2007年4月27
日に提出された米国仮出願第60/926,661 号、2007年5月11日に提出された米国仮出願第60
/930,036 号、2007年6月21日に提出された米国仮出願第60/937,003 号および2007年7月27
日に提出された米国仮出願第60/962,409号に対して優先権を請求する。
本発明は、式Ｉの化合物および製薬的に許容されるその誘導体、式Ｉの化合物の有効量
を含む組成物、ならびに式Ｉの化合物の有効量をそれを必要とする動物に投与することを
含む疼痛、UI、潰瘍、IBD、およびIBSなどの疾患を治療または予防する方法に関する。
疼痛は、患者が医学的なアドバイスと治療を必要とする、最も一般的な症状である。疼
痛は急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自然治癒性(self-limited)であるが、
慢性疼痛は３か月またはそれ以上の間持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力
、および全体的な生活の質において、重大な変化をもたらしうる（K.M. フォリー（Foley
）、Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107頁（J.C. バネット（Bennett）およ
びF. プルム（Plum）編、第20版、1996年））。
さらに、慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかに分類されうる。侵害受
容性疼痛としては、組織損傷誘発疼痛、および関節炎と関連したもの等の炎症性疼痛が挙
げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされ
、異常な体性感覚過程によって維持される。疼痛過程に対するバニロイド受容体（ＶＲ１
）（V. ディ・マルゾ（Di Marzo）ら、Current Opinion in Neurobiology 12:372-379頁
（2002年））における活性に関する多数の証拠が存在する。
侵害受容性疼痛は従来、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウ
ム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（diflusin
al）、およびナプロキセン等の非オピオイド鎮痛薬；またはモルヒネ、ヒドロモルホン、
メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含
むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている（前掲）。上記の治療に加えて、治療が
困難でありうる神経障害性疼痛は、抗てんかん剤（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピ
ン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケ
タミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（湿疹性神経痛後用）、および三環
系抗うつ剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン）によっ
ても治療されている。
尿失禁（「ＵＩ」）は、一般に膀胱排尿筋の不安定によって引き起こされる抑制できな
い排尿である。ＵＩは、医療背景(health care settings)および社会の大部分のいずれに
おいても、あらゆる年齢およびあらゆる身体的健康レベルの人々に影響を及ぼす。生理的
膀胱収縮は、主に膀胱平滑筋における神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘
発刺激に起因する。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋過活動の制御に役立つ膀胱弛緩特性を有す
る薬剤の投与を含む。
ＵＩに対する既存の市販薬による治療は、すべてのクラスのＵＩ患者において完全な成
功には至っておらず、重大な有害な副作用を伴わない治療は行われていない。
潰瘍の治療は通常、攻撃的因子の減少または阻害を含む。例えば、水酸化アルミニウム
、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤を使用
して胃酸を中和することができる。しかしながら、制酸剤はアルカリ血症を引き起こし、
悪心、頭痛、および脱力感をもたらしうる。また、制酸剤は、他の薬剤の血流への吸収を
妨げ、下痢を引き起こしうる。
Ｈ2アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチ
ジンも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ2アンタゴニストは、胃および十二指腸内のヒス
タミンおよび他のＨ2アゴニストによって誘発される胃酸および消化酵素分泌を減少させ
ることによって潰瘍の治癒を促進する。しかしながら、Ｈ2アンタゴニストは、男性の乳
房隆起やインポテンツ、および精神的変化（特に、高齢者の）、頭痛、眩暈、悪心、筋肉
痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こしうる。
H+,K+-ATPase阻害剤、例えばオメプラゾールおよびランソプラゾールも潰瘍の治療に使
用されている。H+,K+-ATPase阻害剤は、酸を分泌する胃によって使用される酵素の産生を
抑制する。H+,K+-ATPase阻害剤と関係した副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛
、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が挙
げられる。
炎症性腸疾患(「IBD」)は、腸が炎症を起こす慢性疾患であり、しばしば反復する痙攣
性の腹痛および下痢を引き起こす慢性疾患である。２種類のIBDとして、クローン病と潰
瘍性大腸炎が挙げられる。
局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症
である。クローン病は、男女で同等に発生し、東欧系のユダヤ人においてより一般的であ
る。クローン病の大部分の症例は、３０歳以前に発症し、大半は１４〜２４歳に発症する
。この疾患は通常、腸壁の全層に影響を及ぼす。一般に、この疾患は小腸（回腸）および
大腸の下部に影響を及ぼすが、消化管の一部にも発生しうる。
激しい腹痛および下痢は、クローン病と関連した副作用であり、抗コリン薬、ジフェノ
キシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和されうる。
クローン病は腸の閉塞を引き起こし、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の
患部を除去するために外科手術が必要となりうる。しかしながらら、外科手術は、疾患を
治癒させることがなく、腸が再結合されると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数
においては、２度目の外科手術が必要である。The Merck Manual of Medical Informatio
n 528-530頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）。
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし、潰瘍が生じる慢性疾患であり、出血性下痢、激
しい腹痛、および発熱の症状をもたらす。潰瘍性大腸炎は通常、１５〜３０歳で発症する
が、一部の患者は最初の発作が５０〜７０歳に起こる。クローン病とは異なり、潰瘍性大
腸炎は決して小腸に影響を及ぼさず、腸の全層に影響を及ぼすことはない。この疾患は通
常、直腸およびＳ状結腸で開始し、最終的に部分的または完全に大腸を通じて広がる。潰
瘍性大腸炎の原因は不明である。
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を軽減し、かつ喪失された体液および栄養
を補充するように指示される。抗コリン薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペ
ラミドが、軽度の下痢の治療に投与される。さらに強度の下痢には、高用量のジフェノキ
シレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。
過敏性腸症候群(「IBS」)は、全胃腸管の運動性の疾患であり、腹痛、便秘、および／
または下痢を引き起こす。IBSの女性患者は、男性患者の３倍である。IBSにおいては、ス
トレス、食事制限、薬剤、ホルモン、または刺激剤等の刺激が、胃腸管を異常に収縮させ
うる。IBSの症状の発現中、胃腸管の収縮はより強く、かつ頻繁になり、結果として小腸
を通じて食物および糞便の急速な通過が生じ、しばしば下痢をもたらす。激しい腹痛は、
大腸の強い収縮および大腸における疼痛受容体の感度上昇に起因する。
IBSの治療は、典型的に、IBS患者の食事の改善を含む。しばしば、IBS患者は、豆、キ
ャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨される。低脂肪、高繊維
食も一部のIBS患者に役立ちうる。定期的な身体運動も胃腸管の適切な機能を維持する助
けになりうる。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は、一般にIBSの治療
に有効ではない。抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立
つ。The Merck Manual of Medical Information 525-526頁（R. バーコウ（Berkow）編、
1997年）
国際公開番号WO98/31677には、抗うつ剤として有用な環状アミン由来の芳香族アミンが
記載されている。
国際公開番号WO01/027107には、ナトリウム／プロトン交換の阻害剤であるヘテロ環状
化合物が記載されている。
国際公開番号WO99/37304には、Xa因子の阻害に有用な置換オキソアザへテロ環状化合物
が記載されている。
アンソニー（Anthony）らの米国特許第6,248,756号および国際公開番号WO97/38665には
、ファルネシルトランスフェラーゼ(Ftase)を阻害するピペリジン含有化合物が記載され
ている。
国際公開番号WO98/31669には、抗うつ剤として有用な環状アミン由来の芳香族アミンが
記載されている。
国際公開番号WO97/28140には、5-HT1Db受容体アンタゴニストとして有用な1-(ピペラジ
ン-1-イル)アリール(オキシ/アミノ)カルボニル-4-アリール-ピペリジン由来のピペリジ
ン化合物が記載されている。
国際公開番号WO97/38665には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として有用な
ピペリジン含有化合物が記載されている。
ムース（Moos）らの米国特許第4,797,419号には、アセチルコリンの放出を促進し、老
人性認知能力衰退の症状を治療するのに有用なウレア化合物が記載されている。
米国特許第5,891,889号には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として、およ
び腫瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化に有用な置換ピペリジン含有化合物が記載
されている。
コック（Cook）らの米国特許第6,150,129号には、抗生物質として有用な二窒素へテロ
環が記載されている。
ハビッチ（Habich）らの米国特許第5,529,998号には、抗菌物質として有用なベンゾオ
キサゾリル- およびベンゾチアゾリルオキサゾリジノンが記載されている。
国際公開番号WO01/57008には、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤と
して有用な2-ベンゾチアゾリルウレア誘導体が記載されている。
国際公開番号WO02/08221には、慢性および急性の疼痛状態、掻痒ならびに尿失禁の治療
に有用なアリールピペラジン化合物が記載されている。
国際公開番号WO 00/59510には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なアミノピ
リミジンが記載されている。
キヨシ（Kiyoshi）らの日本出願番号11-199573号には、腸管神経系の神経5HT3 受容体
アゴニストであり、消化管疾患および膵機能不全の治療に有用なベンゾチアゾール誘導体
が記載されている。
レイナー（Rainer）らのドイツ出願第199 34 799号には、2連結の（ヘテロ）芳香族環
化合物または3連結の（ヘテロ）芳香族化合物を含有するキラルスメクチック液晶混合物
が記載されている。
M.チュ-モーヤー(M. Chu-Moyer)らによる、J. Med. Chem. 45:511-528頁(2002年) には
、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なヘテロ環-置換型ピペラジノ-ピリミジンが
記載されている。
B.G..ハドゥセ(B.G. Khadse)らによる、Bull. Haff. Instt. 1(3):27-32 頁(1975年)
には、駆虫薬として有用な2-(N4置換型-N1-ピペラジニル)ピリド(3,2-d)チアゾール、お
よび5-ニトロ-2-(N4-置換型-N1-ピペラジニル)ベンズチアゾールが記載されている。
米国特許出願公開番号US 2004/0186111 A1および国際公開番号WO 2004/058754 A1には
、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号US 2006/0199824-A1および国際公開番号WO 2005/009987 A1には
、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号US 2006/0128717 A1および国際公開番号WO 2005/009988 A1には
、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
しかしながら、当該技術分野では、疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBSを治療または予防するた
めに有用な新薬について、明らかな必要性が残されている。本出願の第２節におけるいず
れの文献の引用も、このような文献が本出願に対する従来技術であることを承認したとは
解釈されるべきではない。
本発明は、式Ｉ：

（式中、Xは O、S、N-CN、N-OH、または N-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのと
き、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-
CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-CO
OR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R
10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、 -(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキ
ニル、または-フェニルであり；
Ar1は、

であり；
Ar2は、

であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してC、N、またはOであり；
ここで、Y1、Y2、またはY3の１つ以下がＯであってよく；NであるY1、Y2、および Y3の
それぞれに対し、Nは１個のR21基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそ
れぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置
換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは
=N-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、-(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH(
ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-
C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは、

であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-CH2-OR7、-
フェニル、または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニ
ル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-N(R20)2であり；
J は-OR20、-SR20、-N(R20)2、または -CNであり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2
は-ハロではなく；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、CH2OR7、もしくは(C1-C6)アルキル、
(b) 二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独
立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含
してもよく；または
(c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、

Ra は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-O
Rc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S
(O)2-Rcから選択され；
Rb は以下から選択され、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(R
c)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環；または、
(b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc
)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの独
立して選択されるR7基で置換され；
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロ
アルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6
)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、
(a) -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シ
クロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、もしくは -フェニルであり、それぞれは非
置換もしくは1もしくは2 つの-OH基で置換され、または
(b) -H、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(
ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-SC(ハロ)3、-SCH(ハロ)2、-SCH2(ハロ) 、-CN、-O-CN、-OH、-
ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O
C(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、もしくは-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N
3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(
O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C
6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環
、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)
ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)ア
ルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキ
ニル、-(C1-C6) アルコキシ(C3-C8) シクロアルキル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N
3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)
bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)
R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3
、SO2(3-〜7- 員)へテロ環、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-C
(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)2
であり；
R20はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、または-(C3-C8)シクロアルキルであり
；
R21はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6) アルキル、
であり；

ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり、
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり、
q は0、1、2、3、または4の整数であり、
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり、
t は0、1、2、または3の整数であり、および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
式Ｉの化合物はTRPV1受容体に対し強力な作用を有し、pH 6.8またはpH 1.2のどちらか
の水溶液中で高い溶解性を示す。
式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体は、動物の、痛み、UI、潰瘍、IB
D、またはIBS（それぞれが「疾患」である）の治療または予防 に有用である。
本発明は有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的
に許容される担体もしくは賦形剤からなる組成物にも関する。本組成物は、動物において
、「疾患」の治療または予防に有効である。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容される誘導体の有効量を、それを
必要とする動物に投与することからなる、「疾患」の治療方法に関する。
本発明はさらに、「疾患」の治療および／または予防のための医薬を製造するための式
Ｉの化合物の使用に関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、そ
れを必要とする動物に投与することからなる「疾患」を予防するための方法に関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、TR
PV1を発現することができる細胞と接触させることからなる、細胞内において一過性受容
体潜在的バニロイド １（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）（以前はバニロ
イド受容体1（Vaniloid Receptor 1）またはVR1として知られていた “TRPV１”）の機能
を阻害する方法にも関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的
に許容される担体もしくは賦形剤を混合する工程からなる、組成物の調製にも関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含有
する容器からなるキットにも関する。
式Ｉの好ましい化合物は、式ＩＩ：

（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の
定義と同様であり、
Qは、

であり；
Z1は-OH、-SH、-N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、まはた-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-H、-CH3、または-CH2-OR7であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、である。
式ＩＩの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV
1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有し、および
良好な治療指数を有する。
式ＩＩの好ましい化合物は、式ＩＩＩ：

（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の定義
と同様であり、
Ar1は、

であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、

であり；
R14は-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)アルキル、-SO2CF3、-SO2(C1-C6) アルキル
、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCH(CH3)2であり、好ましくは、 -CF3、-OCF3、-Cl、または
-Fであり；
R14’は -H、-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3、または-OCH2CH3であり；
および
R8およびR9はそれぞれ独立して-H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OC
F3、iso-プロピル、またはtert-ブチルである。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、である。
式ＩＩＩの化合物は、pH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、
TRPV1受容体に対し極めて強力な作用を有し、優れたバイオアベイラビリティを有し、高
い治療指数を有し、および痛みの治療に対し動物において大いに有効であると考えられる
。
本発明は、本発明の限定されない実施形態を例示することを目的としている、以下の詳
細な記載や実施例を参照することによってより完全に理解される。
異なるアゴニスト溶液で処理した、96-ウェルプレート (アゴニストプレート)。 示された通り、異なる硫酸(H2SO4)濃度(示された通り15.0 mMからto 18 mMまでの)で処理した、７種類の硫酸溶液、またはアゴニスト溶液をpHアッセイに利用した。A列のウェルでは、計量したバッファーのみ使用された。アゴニスト溶液を１：４で希釈した後の、各列のウェル中の硫酸の最終濃度を、各列の丸括弧内に示す。 TRPV1/CHO細胞におけるCa2+反応依存的なpH。Fura-2 AM蛍光発光によって測定された、TRPV1/CHO細胞へのCa2+流入を、各長方形領域内のグラフに示す。そのグラフは、アゴニスト溶液の滴下開始からの時間の蛍光強度を表している。 各長方形領域は、１つの96-ウェルプレート内で実施された１つの実験を表している。各列は、同じ最終硫酸濃度で実施された６つの実験を表している；最終硫酸濃度は左に示されている。実際のpH値は、実験後に測定され、グラフの上部に示されている。アンタゴニストは、細胞培地に加えなかった。3.2および3.3 mMの最終硫酸濃度は、適当な反応をもたらし、続くアッセイ用に選抜された。それらの最終硫酸濃度は、16.0 mMまたは16.5 mMのそれぞれの硫酸濃度で処理したアゴニスト溶液の1:4希釈により得られた。(図 １参照). (A) ２種の硫酸濃度で処理した96-ウェルプレート。カラム１から６中のウェルは最終硫酸濃度を示した；カラム７から１２中のウェルは異なる最終硫酸濃度を示した。その最終硫酸濃度は、それぞれX mMおよび(X + 0.5) mMの硫酸濃度で処理した２種のアゴニスト溶液の1:4希釈によって得られた。プロトコール２のセクション２に記載された実験では、 Xは16 mM であると定めされた。 (B)異なる試験化合物、またはアンタゴニストのnMで示される濃度で処理した96-ウェルプレート。96-ウェルプレートにつき、一種類のみの試験化合物を 用いた。２種の硫酸濃度を使用してから（カラム１から６対カラム７から１２）、試験化合物濃度およびアゴニスト溶液の各組み合わせに対し、７つのウェルを試験した（例えば、試験化合物濃度0.977 nMおよび硫酸溶液X mMで処理したアゴニスト溶液に対して、ウェルA1、B1、C1、E1、F1、G1、およびH1を試験した）。最大Ca2+反応を測定するために、D列のウェルにアンタゴニストを入れなかった。
５．１ 式Ｉの化合物
本発明は、式Ｉ：

（式中、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と
同様である）で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
式Ｉのいくつかの実施形態を以下に示す。
一実施形態において、式Ｉの化合物は製薬的に許容されるその誘導体である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、それらの誘導体が製薬的に許容される塩であ
る式Ｉの化合物である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、製薬的に許容される塩である式Ｉの化合物で
ある。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基である。
他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基である。
他の実施形態において、Ar1はピラジニル基である。
他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基である。
他の実施形態において、WはCである。
他の実施形態において、WはNである。
他の実施形態において、XはOである。
他の実施形態において、XはSである。
他の実施形態において、XはN-CNである。
他の実施形態において、XはN-OHである。
他の実施形態において、XはN-OR10である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾイミダゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾオキサゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、nまたはpは1である。
他の実施形態において、nまたはpは2である。
他の実施形態において、nは3である。
他の実施形態において、mは2である。
他の実施形態において、R3はそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に
-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3
) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または独立して選択される1、2または3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-H
C=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環
、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架
橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位
および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架
橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位
および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、
1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するも
のである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3
) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換であり、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒ
ドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。
他の実施形態において、二つのR3基は-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋 (B1)、

を形成する。
式中、Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C
(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N
(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rbは、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(R
c)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員) へテロ環、または
(b) -フェニル -(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)- フェニル、もしくは-N(Rc
)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれが非置換もしくは独立して選択される1
、2または3 つの R7基で置換され；および
Rc は-H または-(C1-C4) アルキルからそれぞれ独立して選択され；
他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラ
ヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は次の構造：

のうち、一つのビシクロ基を形成する。
他の実施形態において、mは1である。
他の実施形態において、mは0である。
他の実施形態において、sまたはqは0である。
他の実施形態において、sまたはqは1である。
他の実施形態において、sまたはqは2である。
他の実施形態において、R1は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロである。
他の実施形態において、R1は-Clである。
他の実施形態において、R1は-Fである。
他の実施形態において、R1は-CH3である。
他の実施形態において、R1は-NO2である。
他の実施形態において、R1は-CNである。
他の実施形態において、R1は-OHである。
他の実施形態において、R1は-OCH3である。
他の実施形態において、R1は-NH2である。
他の実施形態において、R1は-C(ハロ)3である。
他の実施形態において、R1は-CF3である。
他の実施形態において、R1は-CH(ハロ)2である。
他の実施形態において、R1は-CH2(ハロ)である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1である。
他の実施形態において、Ar1はピラジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、nおよびp が1であるとき、R2はQでなければならない。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、
である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Jは-OR20、-SR20または-N(R20)2である。
他の実施形態において、Jは-OR20である。
他の実施形態において、Jは-OHである。
他の実施形態において、Jは-CNである。
他の実施形態において、Z1は-Hである。
他の実施形態において、Z1は-OHである。
他の実施形態において、Z1は-OCH3である。
他の実施形態において、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Z2は-CH2-OR7である。
他の実施形態において、Z2は-CH2OHである。
他の実施形態において、Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)ア
ルキニル、-フェニル、または-ハロである。
他の実施形態において、Z2は-Hである。
他の実施形態において、Z2は-CH3である。
他の実施形態において、Z3は-Hである。
他の実施形態において、Z3は-CH3である。
他の実施形態において、Z4は-Hである。
他の実施形態において、Z4は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、Z4は-N(R20)2である。
他の実施形態において、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、Z4は-OHである。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、
である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、Qは、

である。
他の実施形態において、mは1であり、R3は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、mは1であり、R3は-CH3である。
他の実施形態において、mは0である。
他の実施形態において、R4は-OHである。
他の実施形態において、R4は-OCF3である。
他の実施形態において、R4は-ハロである。
他の実施形態において、R4は-Fである。
他の実施形態において、R4は-Clである。
他の実施形態において、R4は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R4は-CH3である。
他の実施形態において、R4は-CH2OHである。
他の実施形態において、R4は-CH2Clである。
他の実施形態において、R4は-CH2Brである。
他の実施形態において、R4は-CH2Iである。
他の実施形態において、R4は-CH2Fである。
他の実施形態において、R4は-CH(ハロ)2である。
他の実施形態において、R4は-CF3である。
他の実施形態において、R4は-NO2である。
他の実施形態において、R4は-OR10である。
他の実施形態において、R4は-SR10である。
他の実施形態において、R4は-C(O)R10である。
他の実施形態において、R4は-COOHである。
他の実施形態において、R4は-C(O)Hである。
他の実施形態において、R4は-COOR10である。
他の実施形態において、R4は-OC(O)R10である。
他の実施形態において、R4は-SO2R10である。
他の実施形態において、R4は-OC(O)NHR10である。
他の実施形態において、R4は-NHC(O)R13である。
他の実施形態において、R4は-CON(R13)2である。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-Hである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベ
ンゾオキサゾリル基であり、R8およびR9の少なくとも一方は-Hである。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベ
ンゾオキサゾリル基であり、R8およびR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベ
ンゾオキサゾリル基であり、R8およびR9の少なくとも一方は-ハロである。
他の実施形態において、Ar2は、

であり、sは1 であり、R14は-(C1-C6)アルキル、 -ハロ、 -C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7
、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、Ar2は、

であり、sは2 であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、 -ハロ、 -C(ハロ)3、
-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20である。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、 Z1は-OR7である。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、 Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2
はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2
はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、Z1はOR7である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2
はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2
はQであり、Qは

であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQで
あり、Qは、

であり、Jは-OR20である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQで
あり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、Z1は-OR7である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQで
あり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQで
あり、Qは

であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQで
あり、Qは、

であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQで
あり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQで
あり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、Z1は-OR7である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、Z1は-OR7である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、,nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の
少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR
9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9
の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8また
はR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9
の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8また
はR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はフェニルであり、sは0または1である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は- CH2OHであり、Ar2はフェニルであり、sは0または1である
。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はフェニルであり、sは2である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり
、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は- CH2OHであり、Ar2はフェニルであり、sは2である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Q
は、

であり、Jは-OR20である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Q
は、

であり、Jは-OR20であり、Z1はOR7である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Q
は、

であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Q
は、

であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Q
は、

であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Q
は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Q
は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、nまたはpは1であり
、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、nまたはpは1であり
、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、nまたはpは1であり
、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の
少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR
9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9
の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8また
はR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9
の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8また
はR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はフェニル基であり、sは0または1であり、R
14は-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7または-
SO2C(ハロ)3であり、好ましくは、-F、-Cl、-CF3、または-OCF3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はフェニル基であり、sは0または1であり
、R14は-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7また
は-SO2C(ハロ)3であり、好ましくは、-F、-Cl、-CF3または-OCF3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はフェニル基であり、sは2であり、R14はそ
れぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO
2R7または-SO2C(ハロ)3であり、好ましくは、-F、-Cl、-CF3または-OCF3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基で
あり、nは1であり、R2はQであり、Qは、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はフェニル基であり、sは2であり、R14は
それぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-
SO2R7または-SO2C(ハロ)3であり、好ましくは、-F、-Cl、-CF3または-OCF3である。
他の実施形態において、Qは

であり、式Ｉの化合物はラセミである。
他の実施形態において、Qは

であり、Rの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Rの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Rの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Rの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Rの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Sの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Sの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Sの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Sの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Sの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、本発明は式Ｉ．４：

（式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのと
き、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-
CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-CO
OR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R
10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキ
ニル、または-フェニルであり；
Ar1は、

であり；
Ar2は、

であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してC、N、またはOであり；
ここで、Y1、Y2、またはY3の１つ以下がＯであってよく；NであるY1、Y2、および Y3の
それぞれに対し、Nは１個のR21基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそ
れぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置
換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは
=N-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、 -(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH
(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-
C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは

であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、
または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニ
ル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-N(R20)2であり；
J は-OR20、-SR20、または-N(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2
は-ハロではなく；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 (C1-C6)アルキル、または二つのR3基が、以下の構造：

のうち、一つのビシクロ基を形成し；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロ
アルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6
)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、 -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C
2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、-フェニル
、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OC
H2(ハロ) 、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7
、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N
3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(
O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C
6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環
、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)
ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)ア
ルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキ
ニル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、- N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-
SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7
、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R
7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C
1-C5)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アルキル
-C(=NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、または-(C1-C6)アルキルであり；
R21はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6) アルキル、

であり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容される塩を包含する。
式Ｉ．４に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5
)アルケニル、または=N-OR20である。
式Ｉ．４に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、または=N-OR20である。
他の実施形態において、本発明は式Ｉ．３：

（式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのと
き、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-
CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-CO
OR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R
10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキ
ニル、または-フェニルであり；
Ar1は、

であり；
Ar2は、

であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してC、またはNであり；
ここで、NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR21基に結合しており
；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；
ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下である
ことを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=C(C1-C5)アルキル、=C(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N
-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、 -(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH
(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2は独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-
C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは、

であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、
または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニ
ル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-NR20であり；
J は-OR20、-SR20、または-N(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2
は-ハロではなく；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 (C1-C6)アルキル、または二つのR3基が、次の構造：

のうち、一つのビシクロ基を形成し；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロ
アルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6
)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、 -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C
2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、-フェニル
、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OC
H2(ハロ) 、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7
、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N
3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(
O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)ア
ルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C
1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒド
ロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキ
ル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル
、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、- N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7
、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N
(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、
または-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、
-(C1-C5)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アル
キル-C(=NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、または-(C1-C6)アルキルであり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは 1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容される塩を包含する。
式Ｉ．３に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5
)アルケニル、または=N-OR20である。
式Ｉ．３に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、または=N-OR20である。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ．２：

（式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのと
き、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-
CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-CO
OR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R
10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキ
ニル、または-フェニルであり；
Ar1は、

であり；
Ar2は、

であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してCまたはNであり；
ここで、NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR20基に結合しており
；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；
ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下である
ことを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=C(C1-C5)アルキル、=C(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N
-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、 -(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH
(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-
C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは、

であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、
または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニ
ル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-NR20であり；
J は-OR20、-SR20、または-N(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2
は-ハロではない。
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 (C1-C6)アルキル、または二つのR3基が、次の構造：

のうち、一つのビシクロ基を形成し；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロ
アルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6
)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、 -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C
2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、-フェニル
、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OC
H2(ハロ) 、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、 -N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R
7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N
3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(
O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)ア
ルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C
1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒド
ロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキ
ル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル
、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、- N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7
、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N
(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-
S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5
)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、-(C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(
R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、または-(C1-C6)アルキルであり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは 1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容される塩を包含する。
Ｉ．２に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)
アルケニル、または=N-OR20である。
Ｉ．２に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、または=N-OR20である。
他の実施形態において、本発明は式Ｉ．１：

（式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのと
き、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-
CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-CO
OR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R
10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、 -(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキ
ニル、または-フェニルであり；
Ar1は、

であり；
Ar2は、

であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してC、またはNであり；
ここで、NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR20基に結合しており
；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；
ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下である
ことを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=C(C1-C5)アルキル、=C(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N
-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、 -(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH
(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-
C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは、

であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、
または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニ
ル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-NR20であり；
J は-OR20、-SR20、または-N(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2
は-ハロではなく；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 (C1-C6)アルキル、または二つのR3基が、次の構造：

のうち、一つのビシクロ基を形成し；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロ
アルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6
)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、 -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C
2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、-フェニル
、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OC
H2(ハロ) 、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7
、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N
3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(
O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)ア
ルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C
1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒド
ロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキ
ル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル
、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、- N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7
、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N
(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-
S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5
)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アルキル-C(=
NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、または-(C1-C6)アルキルであり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容される塩を包含する。
式Ｉ．１に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5
)アルケニル、または=N-OR20である。
式Ｉ．１に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、または=N-OR20である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、


であり、
興味のある他の化合物は、


である。
化合物の水溶解度は、しばしば好ましい特性を示す。例えば、化合物の水溶解度は、動
物に対して化合物を投与されうる様々な投薬形態に、より簡単に製剤化することを可能に
する。化合物が血中において十分に溶解しないとき、血中で析出するかもしれないため、
おそらく薬物に対する動物の曝露が投薬量に一致しない。水溶解度は、化合物が動物の血
中で析出しない可能性を増大させ、およびターゲット部位での化合物の曝露を予測する可
能性を増大させる。
式Ｉの化合物は、水溶液中で高い溶解性を示す。例えば、 pH 6.8またはpH 1.2のどち
らかで、化合物200は水溶液中で不溶性、すなわち、0.1μM以下の水溶解度である。その
一方、式Ｉの化合物F2、E6、F6、およびG2のpH 6.8での水溶解度は、μMにして、それぞ
れ3.0、9.0、9.2、および38.2である。式Ｉの化合物F2、E6、F6、およびG2のpH 1.2での
水溶解度は、1.2μMにして、それぞれ1.0、27.2、>50および>50である。さらに、式Ｉの
化合物G6、H6、J2、およびZ1のそれぞれのpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶解度は、
50μM以上である。次の化合物203、207、200、および208は、pH 6.8で水不溶解性である
。次の化合物はpH 6.8でかなり低い水溶解性である。209、210、211、212、213、214、お
よび215はμMにして、それぞれ1.0、0.4、0.4、1.9、0.8、1.8、および0.6の非常に低い
水溶解度を有する。化合物209、210、211、212、213、214および215のpH 1.2での水溶解
度は、μMにして、それぞれ9.3、2.0、1.3、10.3、39.6、>50 および9.6である。その一
方、式Ｉの化合物N1、F1、C1、Y3、およびU3のpH 6.8での水溶解度は、μMにして、それ
ぞれ28.0、22.6、15.7、17.4、および26.4である。pH 1.2では、式Ｉの化合物N1、F1、C1
、Y3、およびU3はすべて50μM以上の水溶解度を有する。次の式Ｉの化合物H1、N6、Z1、S
1、E2、および U1それぞれの、pH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶解度は50μM以上で
ある。
５．２ 式ＩＩの化合物
式Ｉの好ましい化合物は、式ＩＩ：

（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の
定義と同意義であり；
Qは、

であり；
Z1は-OH、-SH、-N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-H、-CH3、または-CH2-OR7であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、である。
水溶液における高い溶解性に加えて、式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を投与された
動物において副作用がそれほどひどくない、という理由で好ましい（例えば、中枢神経系
副作用の弱化または除去）。例えば、式ＩＩの化合物を投与された動物において、筋弛緩
が弱化するかまたはなくなる。式ＩＩの化合物を投与された動物において、鎮静状態が弱
化するかまたはなくなる。式ＩＩの化合物を投与された動物において、運動失調が弱化す
るかまたはなくなる。式ＩＩの化合物を投与された動物において、扁平体位が弱化するか
またはなくなる。式ＩＩの化合物を投与された動物において、振戦が弱化するかまたはな
くなる。化合物がそれほどひどくない副作用を誘発すると、治療指数（有効量と副作用を
引き起こす投与量との差である。）が増加する。治療指数は、動物へ投与される化合物の
安全性の尺度である。治療指数が大きいほど、化合物がより安全性である。
式ＩＩの化合物は、優れた薬物動態の特性を有する。特に、動物における式ＩＩの化合
物の血漿中濃度は、投与量に比例している。それゆえ、動物の血漿における化合物の量は
、動物に投与された化合物の投与量に従ってより容易に制御されうる。さらに、式ＩＩの
化合物の動物の血漿中濃度は、与えられた投与量に対して、より大きく、より迅速に到達
される。例えば、化合物200は、投与3.1時間後に最大血漿中濃度に到達する。 その一方
、式ＩＩの化合物Z1は投与2.5時間後に最大血漿中濃度に到達し、その最大血漿中濃度は
化合物200のその最大値より2.5倍大きい。 さらに、式ＩＩの化合物R6は投与1.85時間後
に最大血漿中濃度に到達し、その最大血漿中濃度は化合物200のその最大値より5.3倍大き
い。 式ＩＩの化合物Z1およびR6のそれぞれに対し、最大24時間までの最大血漿中濃度は
、化合物200と比較したときのそれ対して常に大きい。
化合物R6は、次の構造：

を有する。
式ＩＩの化合物は、高い治療指数を有するという理由でも好ましい。治療指数は、疾患
の治療に効果的な化合物の量と、副作用を引き起こす同一化合物の量との差である。
式ＩＩの他の実施形態を以下に示す。
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、製薬的に許容されるその誘導体である。
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、それらの誘導体が、製薬的に許容される塩
である。
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、製薬的に許容される式ＩＩの化合物の塩で
ある。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基である。
他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基である。
他の実施形態において、Ar1はピラジニル基である。
他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基である。
他の実施形態において、WはCである。
他の実施形態において、WはNである。
他の実施形態において、XはOである。
他の実施形態において、XはSである。
他の実施形態において、XはN-CNである。
他の実施形態において、XはN-OHである。
他の実施形態において、XはN-OR10である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾイミダゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾオキサゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、Ar2は

である。
他の実施形態において、nまたはpは1である。
他の実施形態において、nまたはpは2である。
他の実施形態において、nは3である。
他の実施形態において、mは2である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、(C2-C6)架橋内に-
HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換であり、(C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって (C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C
3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または独立して選択される1、2または3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-H
C=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環
、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または一つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架
橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位お
よび6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換または1つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋
は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位およ
び6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環, 1
，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するもの
である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3
) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換であり、ピペリジン環、1，2，3，6-テトラヒ
ドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。
他の実施形態において、二つのR3基は-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋 (B1)、

を形成する。
式中、Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C
(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N
(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rbは、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(R
c)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員) へテロ環、または
(b) -フェニル -(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)- フェニル、もしくは-N(Rc
)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれが非置換もしくは独立して選択される1
、2または3 つの R7基で置換され；および
Rc は-H または-(C1-C4) アルキルからそれぞれ独立して選択され；
他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋は、ピペリジン環、1，2，3，6-テトラ
ヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は次の構造：

のうち、一つのビシクロ基を形成する。
他の実施形態において、mは1である。
他の実施形態において、mは0である。
他の実施形態において、sまたはqは0である。
他の実施形態において、sまたはqは1である。
他の実施形態において、sまたはqは2である。
他の実施形態において、R1は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロである。
他の実施形態において、R1は-Clである。
他の実施形態において、R1は-Fである。
他の実施形態において、R1は-CH3である。
他の実施形態において、R1は-NO2である。
他の実施形態において、R1は-CNである。
他の実施形態において、R1は-OHである。
他の実施形態において、R1は-OCH3である。
他の実施形態において、R1は-NH2である。
他の実施形態において、R1は-C(ハロ)3である。
他の実施形態において、R1は-CF3である。
他の実施形態において、R1は-CH(ハロ)2である。
他の実施形態において、R1は-CH2(ハロ)である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1である。
他の実施形態において、Ar1はピラジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Qは

である。
他の実施形態において、Jは-OR20である。
他の実施形態において、Jは-OHである。
他の実施形態において、Z1は-OR7である。
他の実施形態において、Z1は-OHである。
他の実施形態において、Z1は- CH2-OR7である。
他の実施形態において、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Z2は-CH2-OR7である。
他の実施形態において、Z2は-CH2OHである。
他の実施形態において、Z2は-Hまたは-CH3である。
他の実施形態において、Z2は-Hである。
他の実施形態において、Z2は-CH3である。
他の実施形態において、Z3は-Hである。
他の実施形態において、Z3は-CH3である
他の実施形態において、mは1であり、R3は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、mは1であり、R3は-CH3である。
他の実施形態において、R4は-OHである。
他の実施形態において、R4は-OCF3である。
他の実施形態において、R4は-ハロである。
他の実施形態において、R4は-Fである。
他の実施形態において、R4は-Clである。
他の実施形態において、R4は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R4は-CH3である。
他の実施形態において、R4は-CH2OHである。
他の実施形態において、R4は-CH2Clである。
他の実施形態において、R4は-CH2Brである。
他の実施形態において、R4は-CH2Iである。
他の実施形態において、R4は-CH2Fである。
他の実施形態において、R4は-CH(ハロ)2である。
他の実施形態において、R4は-CF3である。
他の実施形態において、R4は-NO2である。
他の実施形態において、R4は-OR10である。
他の実施形態において、R4は-SR10である。
他の実施形態において、R4は-C(O)R10である。
他の実施形態において、R4は-COOHである。
他の実施形態において、R4は-C(O)Hである。
他の実施形態において、R4は-COOR10である。
他の実施形態において、R4は-OC(O)R10である。
他の実施形態において、R4は-SO2R10である。
他の実施形態において、R4は-OC(O)NHR10である。
他の実施形態において、R4は-NHC(O)R13である。
他の実施形態において、R4は-CON(R13)2である。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-Hまたは-(C3-C6)シクロアルキルであ
る。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキルまたは-(C3-C6)シク
ロアルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-Hである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-(C1-C6)シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベ
ンゾオキサゾリル基であり、R8 およびR9の少なくとも一方は-Hである。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベ
ンゾオキサゾリル基であり、R8 とR9の少なくとも一方は-Hでない。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベ
ンゾオキサゾリル基であり、R8 およびR9の少なくとも一方は-ハロである。
他の実施形態において、Ar2は

であり、sは1 であり、R14は-(C1-C6)アルキル、 -ハロ、 -C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7
、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、Ar2は、

であり、sは2 であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、 -ハロ、 -C(ハロ)3、
-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである
。
他の実施形態において、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであ
る。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであ
り、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-H
であり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R4は-Fであり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり
、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R4は-Fであり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであ
り、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Jは-OHであり、Z1は-OH
であり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Jは-OHであり、Z1は-CH2
OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり
、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHで
あり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態においてAr1は、

であり、
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾオキ
サゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾ
オキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾチア
ゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾ
チアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾイミ
ダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾ
イミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルで
あり、sは1である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニ
ルであり、sは2である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾオキ
サゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾ
オキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾチア
ゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾ
チアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾイミ
ダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾ
イミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルで
あり、sは1である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルで
あり、sは2である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニ
ルであり、sは1である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニ
ルであり、sは2である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルで
あり、sは1であり、R14は-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(
R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニ
ルであり、sは1であり、R14は-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7
、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルで
あり、sは2であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(
ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、

であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニ
ルであり、sは2であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-
OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、Qは、

であり、式ＩＩの化合物はラセミである。
他の実施形態において、Qは、


であり、Rの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Qは


であり、Rの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Rの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Rの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Rの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Sの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Sの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Qは

であり、Sの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Qは


であり、Sの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Qは


であり、Sの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Qは

である。
他の実施形態において、Qは

である。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ．４：

（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉ．４の化合物に対する上
記の定義と同意義であり；
Qは、

であり；
Z1は-OH、-SH、N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-Hまたは-CH3であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ．３：

（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉ．３の化合物に対する上
記の定義と同意義であり；
Qは、
；
Z1は-OH、-SH、N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-Hまたは-CH3であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ．２：

（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉ．２の化合物に対する上
記の定義と同意義であり；
Qは、

であり；
Z1は-OH、-SH、N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-Hまたは-CH3であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ．１：

（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉ．１の化合物に対する上
記の定義と同意義であり；
Qは、

であり；
Z1は-OH、-SH、N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-Hまたは-CH3であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
５．３ 式ＩＩＩの化合物
式ＩＩの好ましい化合物は、式ＩＩＩ：

（式中、破線、W、X、R3、R4、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義で
あり；
式中、Ar1は、

であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、

であり；
R14は-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)alkyl、-SO2CF3、-SO2(C1-C6)alkyl、-OCH3
、-OCH2CH3、または-OCH(CH3)2であり、好ましくは-CF3、-OCF3、-Cl、 または-Fであり
；
R14’は-H、-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3、または-OCH2CH3であり；お
よび
R8およびR9はそれぞれ独立して -H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-O
CF3、iso-プロピル、またはtert-ブチルである。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、である。
式ＩおよびＩＩに対し記載されたように、pH 6.8およびpH 1.2の両方にて水溶液中で高
い溶解性を示すこと、高い治療指数を有すること、および優れた薬物動態上のパラメータ
ーを有することに加えて、式ＩＩＩの化合物は、生物学的に非常に利用可能であり、動物
の痛みの治療に対して高い効果があると考えられているという理由で好ましい。生物学的
利用能は、経口投与後、投与量のどれくらいが体循環に到達するかについての尺度である
。例えば、式ＩＩＩの化合物R6およびG1は、経口投与後それぞれ68.9%および70.7%が生物
学的に利用可能である。式Ｉの化合物D2は、投与後5時間で、FCAが引き起こす痛覚過敏に
ついて最大78.7%の回復を示し、そのED50 は1.63 mg/kgでる。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態を以下に示す。
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は製薬的に許容されるその誘導体である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、その誘導体が製薬的に許容される塩であ
る。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物の製薬的に許容される
塩である。
他の実施形態において、Ar1は、

である。
好ましい他の実施形態において、Ar1は、

である。
他の実施形態において、mは2である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に
-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3
) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または独立して選択される1、2または3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-H
C=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環
、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架
橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位
および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架
橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位
および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は
非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、
1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するも
のである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3
) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換であり、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒ
ドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。
他の実施形態において、二つのR3基は-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋 (B1)、

を形成する。
式中、Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C
(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N
(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rbは、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(R
c)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員) へテロ環、または
(b) -フェニル -(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)- フェニル、もしくは-N(Rc
)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれが非置換もしくは独立して選択される1
、2または3 つの R7基で置換され；および
Rc は-H または-(C1-C4) アルキルからそれぞれ独立して選択され；
他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラ
ヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基が、次の構造：

のうち、一つのビシクロ基を形成する。
他の実施形態において、mは1である。
他の実施形態において、mは0である。
他の実施形態において、XはOである。
他の実施形態において、破線は結合の存在を意味し、R4は非存在である。
他の実施形態において、WはNであり、R4は非存在である。
他の実施形態において、R4は-H、-OH、-Cl、またはFである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ -Hである。
他の実施形態において、R20は それぞれ-(C1-C6) アルキルである。
他の実施形態において、Ar2は 、

から選択される。
他の実施形態において、Ar2は

であり、式ＩＩＩの化合物はラセミである。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Rの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Rの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Rの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Rの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Rの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Sの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Sの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Sの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Sの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

であり、Sの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は

である。
他の実施形態において、Ar1は

である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、


で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対して上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化
合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ．４：

(III.4)
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、およびmは、式Ｉ．４の化合物に対する上記の
定義と同意義であり；
Ar1は、

であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、

であり；
R14は -H、-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、または-OCH2CH3であり；および
R9は -Cl、F、またはCH3である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ．３：

（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、およびmは、式Ｉ．３の化合物に対する上記の
定義と同意義であり；
Ar1は、

であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、

であり；
R14は-Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、または-OCH2CH3であり；
R9は -Cl、F、またはCH3である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
式ＩＩＩの実例となる化合物を、以下の表1-30に記す。

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
他の実施形態において、上記表1-12において置換基R14’はHでもよい。

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：







で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
５．４ 定義
本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。
「-(C1-C10)アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭
化水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1-C10)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-
プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニ
ル、および-n-デシルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1-C10)アルキルとしては、-iso-
プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、
1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチ
ルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチ
ル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメ
チルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメ
チルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシ
ル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘ
キシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジ
メチルヘプチル、および3,3-ジメチルヘプチルが挙げられる。
「-(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化
水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1-C6)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-ｎ-プ
ロピル、-ｎ-ブチル、-ｎ-ペンチル、および-ｎ-ヘキシルが挙げられる。典型的な分枝状
-(C1-C6)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル
、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、
1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、
3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3−エチルブ
チル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2-ジメチル
ブチル、2,3−ジメチルブチル、および3,3−ジメチルブチルが挙げられる。
「-(C1-C6)ハロアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、1〜6個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2また
は3つのハロ基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C6)ヒドロキシアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、1
〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒド
ロキシル基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化
水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1- C4)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-ｎ-
プロピル、-ｎ-ブチルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1- C4)アルキルとしては、-iso-
プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチルが挙げられる。
「-(C2-C10)アルケニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−
炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状お
よび分枝状(C2-C10)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル
、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチ-1-ブテニル、-2-メチル-2
-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル
、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-
オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-
デセニルなどが挙げられる。
「-(C2-C6)アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭
素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状およ
び分枝状(C2-C6)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-
iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-
ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニルな
どが挙げられる。
「-(C2-C6)ハロアルケニル」は、-(C2-C6)アルケニルに対する上記定義と同様に、2〜6
個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分
枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換されたもの
を意味する。
「-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル」は、-(C2-C6)アルケニルに対する上記定義と同様に
、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状ま
たは分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのヒドロキシル基で
置換されたものを意味する。
「-(C2-C10)アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−
炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状お
よび分枝状(C2-C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-
2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-
1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘ
プチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル
、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニルなどが挙げられる。
「-(C2-C6)アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭
素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状およ
び分枝状(C2-C6)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-
ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-
ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニルなどが挙げられる。
「-(C2-C6)ハロアルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素
−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1
、2または3つのハロ基で置換されたものを意味する。
「-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ
の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つ
のヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
「-( C1-C6)アルコキシ」は、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、
直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状( C1-C6)
アルコキシは、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、ヘキソキ
シ、 メトキシメチル、 2-メトキシメチル、5-メトキシペンチル、 3-エトキシブチル.な
どを包含する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル」は、-(C1-C6)アルコキシ基に対する上記定義
と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の
非環状炭化水素が、-(C2-C6)アルキル基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルケニル」は、-(C1-C6)アルコキシ基に対する上記定
義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の
非環状炭化水素が、-(C2-C6) アルケニル基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキニル」は、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭
素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6) アルキニル基で置
換されたものを意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C3-C8)シクロアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定
義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の
非環状炭化水素が、-(C3-C8)シクロアルキル基で置換されたものを意味する。
「-(C3-C10)シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味
する。典型的な(C3-C10)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-
シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-シクロノニル
、および-シクロデシルが挙げられる。
「-(C3-C8)シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味す
る。典型的な(C3-C8)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シク
ロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、および-シクロオクチルが挙げられる
。
「-(C5-C8)シクロアルケニル」は、環系において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合
を有し、および5〜8個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な(C
5-C8)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロ
ヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シ
クロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタト
リエニル、-シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
「-（3-〜7-員）へテロ環」または「-（3-〜7-員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非
芳香族、または芳香族のいずれかである3-〜7-員単環式へテロ環状環を意味する。3-員へ
テロ環は1個までのヘテロ原子を含有することができ、4-員複素環は2 個までのヘテロ原
子を含有することができ、5-員複素環は4 個までのヘテロ原子を含有することができ、6-
員複素環は6個までのヘテロ原子を含有することができ、7-員複素環は5 個までのヘテロ
原子を含有することができる。へテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホ
キシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。−（3-〜7-員）へテ
ロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な-（3-〜7-員）へテロ環と
しては、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チ
アゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチア
ゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3-ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル
、ヒダントイニル、バレロラクタミル（valerolactamyl）、オキシラニル、オキセタニル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピ
リジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピ
ラニルなどが挙げられる。
「-（5-〜10-員）ヘテロアリール」は、単環式および二環式環系を含む5〜10員の芳香
族へテロ環を意味し、ここで環の１つもしくは両方の少なくとも１つの炭素原子は窒素、
酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、または環の１つ
もしくは両方の少なくとも2つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択さ
れるヘテロ原子で置換されている。１つの実施形態においては、-（5-〜10-員）ヘテロア
リール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態においては、-
（5-〜10-員）ヘテロアリール環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型
的な-（5-〜10-員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオ
フェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、
オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾニル、
ベンゾチアゾニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル
、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジ
ニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
「-（5-または6-員）ヘテロアリール」は、単環式の5または10員の芳香族へテロ環を意
味し、ここで環の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択
されるヘテロ原子で置換されている。１つの実施形態においては、-（5-〜10-員）ヘテロ
アリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な-（5-〜10-員）ヘ
テロアリールは、ピリジル、 フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾ
リル、イソキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキ
サジアゾリル、1,2,3-チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾ
リル,、1,3,5-トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。
「-CH2(ハロ)」は、メチル基の水素の1つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する
。典型的な-CH2(ハロ)基は、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、および-CH2Iを包含する。
「-CH(ハロ)2」は、メチル基の水素の2つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する
。典型的な-CH(ハロ)2基は、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、CHBrCl、CHClI、および-CHI2を包
含する。
「-C(ハロ)3」は、メチル基の全ての水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する
。典型的な-C(ハロ)3基は、-CF3、-CCl3、-CBr3、および-CI3を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」は-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。
本明細書で使用される「(C2-C6)架橋は」、連結した二環式の環系を形成するために、
式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物のピペリジン、 1,2,3,6-テトラヒドロピリジ
ンまたはピペラジン環の2原子を連結する2〜6個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味す
る。ピペリジン、 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環での連結位置を以
下に示す。


例えば、本発明の化合物はピペリジン、 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンまたはピペラ
ジン環（二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成しうる）の2位と6位で連結した(C2
-C6)架橋を含みうる。二つのR3基が一緒になって(C2-C6)架橋を形成しうる化合物は、以
下の環系からなる化合物を包含する： 8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタ-3-エン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1] オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1
] オクタ-6-エン、8-アザビシクロ[3.2.1] オクタ-3,6-ジエン、3,8-ジアザビシクロ[3.2
.1]オクタ-6-エン、9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-エン
、 9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-6-エン、 9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3,6-ジエン、9-ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナ-3,7-ジエン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、3,9-ジアザビ
シクロ[3.3.1]ノナ-6-エン、 3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-エン、10-アザ-ビシク
ロ[4.3.1]デカン、10-アザビシクロ[4.3.1]デカ-8-エン、 8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]
デカン、 8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカ-3-エン、8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカ-4
-エン、 8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-4-エン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-3-エン、8-ア
ザビシクロ[4.3.1]デカ-2,6(10)-ジエン、 8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-3,6(10)-ジエン
、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-4,6(10)-ジエン、11-アザ-ビシクロ[5.3.1]ウンデカン、1
1-アザビシクロ[5.3.1]ウンデカ-8-エン、9,11-ジアザビシクロ[5.3.1]ウンデカン、 12-
アザ-ビシクロ[6.3.1]ドデカン、 12-アザビシクロ[6.3.1]ドデカ-9-エン、および10,12-
ジアザビシクロ[6.3.1]ドデカン。
Ar2基に関連して、
,

Eが-NH(C1-C6)アルキルであるとき、
上記Ar2基の破線は存在しないと解されるべきである、すなわち、Ar2基は、


（式中、Y1、Y2、Y3、R14、cおよびtは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である）
である、と解されるべきである。
Eが=O、=S、=C(C1-C5)アルキル、=C(C1-C5)アルケニル、または=N-OR20であるとき、
上記Ar2基の破線は存在すると解されるべきである、すなわち、Ar2基は


（式中、それぞれのY1、Y2、Y3、R14、R20、cおよびtは、式Ｉの化合物に対する上記定義
と同様である）である。
「ピリジル基」という用語は、


を意味し、R1、R2およびnは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様であり、番号は、環
におけるそれぞれの原子の位置を示している。
「ピラジニル基」という用語は、


を意味し、R1、R2およびpは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ピリミジニル基」という用語は、
,

を意味し、R1、R2およびpは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ピリダジニル基」という用語は、


を意味し、R1、R2およびpは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ベンゾイミダゾイル基」という用語は、


を意味し、R8、R9およびR20は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ベンゾチアゾリル基」という用語は、


を意味し、R8およびR9は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ベンゾオキサゾリル基」という用語は、


を意味し、R8およびR9は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「フェニル基」という用語は、


を意味し、R14およびsは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「テトラヒドロピリジル基」という用語は、
,

を意味し、番号は、テトラヒドロピリジル環のそれぞれの原子の位置を示している。
「動物」なる用語は、限定はされないが、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒ
ツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ
、モルモット、およびヒトが含まれる。
本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される誘導体」は、例えば、本発明の式Ｉの
化合物のいずれかの製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像
体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／また
は互変異性体を包含する。
一つの実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物
の製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステ
レオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体
である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化
合物の製薬的に許容される塩である。
本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物から調製される
いずれかの製薬的に許容される塩であり、式Ｉの化合物の一つの酸、および窒素基のよう
な塩基性官能基から形成される塩を包含する。例示的な塩としては、限定はされないが、
硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル
酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石
酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩
、グルコン酸塩、グルコロネート（glucoronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩
、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-
トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ
-3-ナフトエート)）塩が包含される。「製薬的に許容される塩」なる用語は、また、酸性
官能基、例えばカルボキシル酸性官能基を有する式Ｉの化合物および製薬的に許容される
無機または有機の塩基から調製される塩を包含する。適当な塩基としては、限定はされな
いが、ナトリウム、カリウム、セリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物
；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；他の金属、例えば
アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニアおよび有機アミン、例えば非置換または
ヒドロキシ置換のモノ-、ジ-、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン;ト
リブチルアミン;ピリジン;ピコリン；N-メチル,N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリ
エチルアミン；モノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシ-(C1-C3)アルキルアミン)、
例えば、モノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert
-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N-ジ-(C1-C3)アルキ
ル-N-(ヒドロキシ(C1-C3)アルキル)-アミン、例えばN,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチ
ル)アミン、またはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン；および
アルギニン、リジン等のアミノ酸が包含される。当業者は、例えば、式Ｉの化合物の酸付
加塩は、様々な既知の方法を利用して、化合物と適当な酸の反応により調製されると認識
するであろう。
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物を包含する。「溶媒和物」は、当該技
術分野で周知であり、式Ｉの化合物と溶媒分子が化合、物理的結合および／または溶媒化
したものであり、例えば、式Ｉの化合物の分子に対する溶媒分子の比率が2:1、1:1または
1:2であるとき、それぞれジ溶媒和、モノ溶媒和またはヘミ溶媒和となる。物理的結合は
、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合性の結合を包含する。特定の事例に
おいて、例えば、一つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれているとき
、溶媒和物は単離することができる。このように、本明細書で使用される「溶媒和」は、
溶液相および単離可能な溶媒和の両方を包含する。本発明の式Ｉの化合物は、水、メタノ
ール、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態として存在し得る。
また、本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和された、および溶媒和されていない、両形態を包
含することを意図する。「水和物」は、溶媒和物の特定のサブグループに関する。例えば
、溶媒分子が水であれば、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調製は、
当該技術分野で周知である。例えば、M.カイラ(M. Caira)らの、J. Pharmaceut. Sci., 9
3(3):601-611 頁(2004年)には、フルコナゾールと酢酸エチルおよびフルコナゾールと水
の溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製
が、E.C. バン トンダー(E.C. van Tonder)らの、AAPS Pharm. Sci. Tech. 5(1), articl
e 12頁(2004年) 、およびA.L. ビンガム(A.L. Bingham)らの、 Chem. Commun., 603-604
頁(2001年)に記載されている。
典型的な、制限されない、工程としては、式Ｉの化合物を約20℃〜約25℃の温度で望ま
しい量の望ましい溶媒（有機物、水またはそれらの混合物）に溶解し、結晶を形成するた
めに十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離すること
が包含される。分析技術、例えば、赤外線分光法は、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を示
すために使用され得る。
本明細書に記載された本発明は、本発明の化合物のすべてのプロドラッグをも包含する
ことを意味する。「プロドラッグ」は当該技術分野で周知であり、いずれの製薬的な活性
を必ずしも保有していものの、生体内で、活性を有する親薬物を放出する、共有結合性の
担体であると考えられる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝によって生
体内で容易に要求される式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物へと変換可能な、式Ｉ
、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の機能的な誘導体である得る。適切なプロドラッグ
誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Design of Prodrugs, H.バンガ
ード(H. Bundgaard)編集、Elsevier (1985年) ；「Drug and Enzyme Targeting, Part A,
」、K.ウィダー(K. Widder)ら編集、Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Pre
ss (1985年) ；バンガード（Bundgaard）、 「Design and Application of Prodrugs,」
Chapter 5 (113-191頁) in A Textbook of Drug Design and Development、P.クログスガ
ード-ラーセン (P. Krogsgaard-Larsen)およびH.バンガード(H. Bundgaard)編集、 Harwo
od Academic Publishers (1991年) ；バンガード(Bundgaard)ら、Adv. Drug Delivery Re
vs. 8:1-38 頁(1992年) ；バンガード( Bundgaard) ら、 J. Pharmaceut. Sci. 77:285
頁(1988年) ；ならびにカケヤ(Kakeya) ら、Chem. Pharm. Bull. 32:692頁(1984年)に記
載されている。
さらに、式Ｉの化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他
の原子の同位体で置換され得る。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のすべての放射性標識体
を包含する。式Ｉの化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、そ
れぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および
／または診断ツールとして有用である。本発明の式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の
例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および3
6Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される
。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式Ｉ
のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によっ
て、式Ｉの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な
触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式Ｉの化合物が適切にハロゲ
ン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチ
ウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the PhysIcal a
nd Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年).
を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製で
きる。
式Ｉの化合物は、一つ以上の非対称中心を有することができ、それゆえに鏡像体、ジア
ステレオマー、および他の立体異性体構造を生じさせうる。式Ｉの化合物は、ラセミ体お
よび分割体またはそれらの混合物と同様に、すべてのとり得る構造を包含する。式Ｉの化
合物がオレフィンの二重結合または他の幾何学的な非対称中心を有するとき、他に特に規
定がなければ、すべての「幾何異性体」、例えば、EおよびZ両方の幾何異性体を含むこと
を意味する。全ての「互変異性体」、例えば、ケト-エノール、アミド-イミド酸、ラクタ
ム-ラクチム、エナミン-イミン、アミン-イミン、およびエナミン-エニミン互変異性体は
、同様に本発明に含まれていることを意味している。本明細書で使用される「立体異性体
」、「立体異性体構造」などの用語は、原子の幾何学的位置のみが異なる個々の分子の全
ての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像体、およびお互いに鏡像体の関係に
ない、二つ以上の不斉中心を有する化合物の異性体である「ジアステレオマー」を包含す
る。
「不斉中心」なる用語は、四つの異なる基が置換した炭素原子をいう。
「鏡像体」または「鏡像体の」なる用語は、鏡像上で重なり合うことができない分子を
いい、それゆえ、鏡像体が偏光面を一方向に回転し、その鏡像体が偏光面を反対方向に回
転する光学活性な分子である。
「ラセミの」なる用語は、光学不活性な、それぞれの鏡像体が同割合で存在する混合物
をいう。
「分割」なる用語は、分子の二つの鏡像体構造の一つを、分離、濃縮または減少するこ
とである。
式Ｉの化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしく
は塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる
。
光学純度は、式：
.
によって定義される、鏡像体過剰率（% ee）で表すことができる。
「有効量」なる用語が式Ｉの化合物と関連して用いられる場合は、(a) 「疾患」を治療
または予防する、または(b) 細胞中のTRPV1を阻害する、ために有効な量を意味する。
「有効量」なる用語が別の治療剤と関連して用いられる場合は、治療剤の治療効果を提
供するための量を意味する。
「治療指数」なる用語は、効果的な投与量と副作用を引き起こす投与量の差を意味する
。
第一の基が、一つまたはそれ以上の第二の基で置換される場合は、第一の基の一つまた
はそれ以上の水素原子が、対応する数の第二の基と置き換わる。第二の基の数が二つまた
はそれより多い場合、それぞれの第二の基は、同一か、または異なってもよい。一実施形
態において、第二の基の数は一または二である。他の実施形態では、第二の基の数は一で
ある。
「MeOH」なる用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。
「EtOH」なる用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。
「t-BuOH」なる用語は、tert-ブチルアルコール、すなわち、2-メチルプロパン-2-オー
ルを意味する。
「THF」なる用語は、テトラヒドロフランを意味する。
「DMF」なる用語は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
「DCM」なる用語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンを意味する。
「DCE」なる用語は、ジクロロエタンを意味する。
「DME」なる用語は、1,2-ジメトキシエタン、すなわち、エチレングリコール ジメチ
ルエーテルを意味する。
「EtOAc」なる用語は、酢酸エチルを意味する。
「NH4OH」なる用語は、水酸化アンモニウムを意味する。
「TEA」なる用語は、トリエチルアミンを意味する。
「MeCN」なる用語は、アセトニトリルを意味する。
「NaH」なる用語は、水素化ナトリウムを意味する。
「AcOH」なる用語は、酢酸を意味する。
「DIEA」なる用語は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN-エチルジイソプロピル
アミン、すなわち、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンを意味する。
「DMSO」なる用語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを
意味する。
「DAST」なる用語は、ジエチルアミノサルファトリフルオリドを意味する。
「LiHMDS」なる用語は、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
「BuLi」なる用語は、ブチルリチウムを意味する。
「DPPP」なる用語は、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを意味する。
「BOC」なる用語は、tert-ブチルオキシカルボニル：


を意味する。
「TBS」なる用語は、tert-ブチルジメチルシリル：


を意味する。
「TsOH」なる用語は、p-トルエンスルホン酸またはトルエン-4-スルホン酸を意味する
。
「TMSBr」なる用語は、トリメチルシリルブロミドまたは(CH3)3SiBrを意味する。
「TMSCl」なる用語は、トリメチルシリルクロリドまたは(CH3)3SiClを意味する。
「IBD」なる用語は、炎症性腸疾患を意味する。
「IBS」なる用語は、過敏性腸症候群を意味する。
「ALS」なる用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「の治療」、「治療すること」等の用語は、「疾患」またはその症状の改善または停止
を包含する。
一実施形態において、治療は、例えば「疾患」またはその症状の発現の全体的な頻度を
減少するなどの、阻害を包含する。
「の予防」、「予防」等の用語は、「疾患」またはその症状の発現の回避を包含する。
５．５ 式Ｉの化合物の製造方法
式Ｉの化合物は、標準的な有機合成方法、または下記のスキームに示された実例方法によ
って製造できる。

５．５．１ WがCであり、 破線が存在しない式Ｉの化合物の製造方法
WがCであり、 破線が存在しない式Ｉの化合物、すなわち、「ピペリジン化合物」は標
準的な有機合成方法、または下記のスキームに示された実例方法によって製造される。

５．５．１．１ XがOであり、R4が-OHまたは-Fであるピペリジン化合物の製造方法
XがOであり、R4が-OHである式Ｉの化合物は、下記のスキーム1.1に示された方法によっ
て得ることができる。
スキーム1.1

（式中 Ar2、R1、R2、R3、n、m、およびpは式Ｉの化合物に対して定義された通りであり
、Lはハロゲンである。）
2a-dおよび tert-ブチルリチウム (1.7M ヘプタン溶液, 6.45mL, 11.12mmol) のTHF (2
0mL)溶液に、-78℃で化合物1のドライTHF (10mL)溶液を滴下する。その反応混合物を、-7
8oCで約3時間攪拌し、約0oCでNH4Cl水溶液を用いてクエンチし、その後、有機相および水
相を分離する。その水相をTHFで抽出し、その有機相を合わせ、乾燥(Na2SO4)する。その
結果得られた溶液を、減圧下濃縮し、残渣を得る。その残渣を酢酸エチル／ヘキサン（30
:70〜70:30のグラジエント溶出）で溶出させたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
いて精製し、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)を得る。
式2a-dの化合物は市販品として入手可能であるか、当該技術分野で周知の方法で調製
することができる。
化合物1は、下記のスキーム1.2に示された通り、イソシアネートと4を反応させること
によって得ることができる。
スキーム 1.2


（式中、R3およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2である。）
化合物4 (20mmol)のクロロホルム溶液を、式R-NCOのイソシアネートのクロロホルム(30
mL)溶液へ、約25℃で加える。その反応混合物を、約25℃で約3時間攪拌し、その後、減圧
下濃縮して残渣を得る。その残渣をTHF (50mL)に懸濁させ、その結果得られた溶液に4N H
Cl (50mL)を加える。その反応混合物を約12時間攪拌した。その後、その反応混合物を水(
200mL)へ注ぎ、炭酸カリウム塩基水溶液を用いて、pHを10またはそれ以上に調製する。そ
の結果得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その酢酸エチル相を合わせ、乾燥(MgSO4)し
、減圧下留去して、残渣を得る。その残渣は酢酸エチル／ヘキサン（30:70〜70:30のグラ
ジエント溶出）で溶出させたシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを用い
て精製可能であり、化合物1を得ることができる。
式Ar2-NCOのイソシアネートは市販品として入手可能であるか、または既知の方法(例え
ば、H.エカート(H. Eckert)およびB.フォスター( B. Foster) 、 Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 26, 894 頁(1987年)；H.エカート(H. Eckert), Ger. Offen. DE 3 440 141頁；C
hem. Abstr. 106, 4294d頁(1987年)；およびL.コンターカ( L. Contarca)ら、 Synthesis
, 553-576 頁(1996年) を参照)によれば、ホスゲンとアミンAr2NH2を反応させることによ
って調製することができる。例えば、下記に示すようにアミンAr2NH2はホスゲンと反応さ
せることができる。


典型的には、トリホスゲン（約 0.3 当量または0.3eq.）のDCM溶液（約0.3M）を、アミ
ン（約1.0eq.）のDCM溶液（約0.3M）へ約25℃でゆっくりと滴下する。その後、その反応
混合物を約25℃で約10分間攪拌し、約70℃まで温度を上げる。約70℃で3時間攪拌した後
、反応混合物を約25℃に冷却し、濾過し、その濾液を濃縮して、イソシアネートを得る。
式4の環状アセタールは市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で周知な
方法によって調製することができる。
XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記のスキーム1.3および1.4に示さ
れた方法によって得ることができる。
スキーム 1.3


（式中R1、R2、R3、n、m、およびpは、上記で定義された通りであり、Lはハロゲンであり
、NPは窒素の保護基 （例えば、 T.W.グリーネ（ T.W. Greene）ら、 Protective Groups
in Organic Synthesis 494-653 頁(3d ed. 1999年) を参照）である。）
t-BuLi (1.7Mヘプタン溶液, 18.4mL, 31.3mmol)またはn-BuLi (1.6Mヘプタン溶液, 19.
5mL, 31.3mmol)のエーテル(30mL)溶液に、式2a-d (31.3mmol)の化合物のエーテル(20mL)
溶液を、窒素雰囲気下、-78℃で滴下する。その結果得られる溶液を-78℃で約1時間攪拌
する。その結果得られる溶液に、式5 (25.0mmol)の化合物のエーテル(20mL)溶解を、-78
℃で滴下し、その結果得られる混合物を約-50℃で3時間攪拌する。その反応混合物を、０
℃にてNH4Cl水溶液でクエンチし、エーテルで抽出する。その有機相を合わせ、乾燥し(Na
2SO4)、減圧留去して残渣を得る。その残渣は、酢酸エチル／ヘキサン（30:70〜70:30の
グラジエント溶出）で溶出させたシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを
用いて精製可能であり、式6a-dの化合物を得ることができる。その後、窒素保護基を除去
し、それぞれ式7a-dの化合物を得る。その後、式7a-dの化合物を、式R-NCOのイソシアネ
ートと反応させ、下記のスキーム1.4に示された通り、式3a-dの化合物を得る。
スキーム 1.4


（式中、Ar2、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りである。）
式7a-d(1mmol)の化合物のDCM (1mL)溶液に、イソシアネートAr2-NCO (1mmol)のDCM (1m
L)溶液を約25℃で滴下する。その混合物を25℃で3時間攪拌し、減圧下濃縮して残渣を得
る。その残渣は、酢酸エチル／ヘキサン（10:90〜70:30のグラジエント溶出）で溶出させ
たシリカゲルカラムを用いて精製可能であり、式3a-dの化合物を得ることができる。 式
5の化合物は市販品として入手可能であるか、または以下に示す式8の化合物の窒素原子を
保護することによって調製することができる。


式8の化合物は市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で周知な方法で調
製できる。
当該技術分野で周知であるいずれの窒素保護基も、式8の化合物の窒素原子を保護する
のに使用することができる。適切な保護基は、T.W.グリーネ（ T.W. Greene）ら、 Prote
ctive Groups in Organic Synthesis 494-653 頁(3d ed. 1999年)に記載されている。式A
r2-NCOのイソシアネートは市販品として入手可能であるか、または上記で記載された通り
調製することができる。
５．５．１．２ XがSであり、R4が-OHであるピペリジン化合物の製造方法

XがSであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記に示された式9の化合物を化合物
1の替わりに用いることを除いて、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)を
得るために、上記のスキーム1.1に記載された方法と類似した方法によって得ることがで
きる。


（式中、R3およびmは上記で定義された通りである。）
式9の化合物は、イソシアネートAr2-NCOの替わりに、式Ar2-NCSのイソチオシアネート
を使用することを除いて、1を得るために上記のスキーム1.2に記した方法と類似した方法
によって得ることができる。
イソチオシアネートは市販品として入手可能であるか、または式Ar2NH2のアミンを、下
記のスキームに示されたようなチオホスゲンと反応させることによって調製することがで
きる（例えば、 Tett. Lett., 41(37), 7207-7209 頁(2000年); Org. Prep. Proced., In
t., 23(6), 729-734頁(1991年); J. Heterocycle Chem., 28(4), 1091-1097頁(1991年);
J. Fluorine Chem., 41(3), 303-310頁(1988年); and Tett. Lett., 42(32), 5414-5416
頁(2001年)を参照)。


他の方法として、THF中、トリエチルアミンの存在下、式Ar2NH2のアミンと二硫化炭素
を反応させ、続いて下記のスキームに示された通り、過酸化水素水および塩酸水溶液と反
応させることによって、式Ar2-NCSのイソチオシアネートを調製することができる（例え
ば、J. Org. Chem., 62(13), 4539-4540頁(1997年)を参照）。


XがSであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、式Ar2-NCOのイソシアネートの替わり
に、式Ar2-NCSのイソチオシアネートを使用することを除いて、上記のスキーム1.3および
1.4に記した、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)を得るための方法と類
似した方法によって得ることができる。
５．５．１．３ XがN-CNであり、R4が-OHであるピペリジン化合物の製造方法
XがN-CNであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記のスキーム1.5に示された通
り得ることができる。

スキーム 1.5


（式中、Ar1、Ar2、R3、およびmは上記で定義された通りである。）
式10の化合物を、ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCMまたはトルエ
ンのような非プロトン性有機溶媒中、約25℃から溶媒の沸点までの温度で、約0.5時間か
ら約24時間、式Ar2-NH2のアミンと反応させ、XがN-CNであり、R4が-OHであるピペリジン
化合物を得る。一実施形態において、非プロトン性有機溶媒はジ-n-プロピルエーテルで
ある。他の実施形態において、ジ-n-プロピルエーテル、式10の化合物および式Ar2-NH2の
アミンの反応混合物を、約70℃〜約80℃の温度で加熱する。他の実施形態において、ジ-n
-プロピルエーテル、式10の化合物および式Ar2-NH2のアミンの反応混合物を、約75℃の温
度で約12時間加熱する。
式10の化合物は、下記のスキーム1.6で示された通り得ることができる。
スキーム 1.6


（式中、Ar1はピペリジン化合物に対して上記の定義と同様である。）
式7a-dの化合物は、ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCM、またはト
ルエンのような非プロトン性有機溶媒中、ジフェニルシアノカルボンイミデート35 (シグ
マ-アルドリッチより市販されている, St. Louis, MO)と反応し、式10の化合物を得る。
一実施形態において、非プロトン性溶媒はDCMであり、式7a-dの化合物およびジフェニル
シアノカルボンイミデート35の反応混合物を約25℃で反応させればよい。他の実施形態に
おいて、非プロトン性溶媒はトルエンであり、式7a-dの化合物およびジフェニルシアノカ
ルボンイミデート35の反応混合物を約110℃で反応してもよい。式7a-dの化合物およびジ
フェニルシアノカルボンイミデート35を一般的に約0.5時間〜約24時間反応してもよい。
一般的に、式10の化合物はさらなる精製はなしで使用される。式7a-dの化合物は下記のセ
クション5.5.1.1に記載された通り得ることができる。
５．５．１．４ XがN-OHであり、R4が-OHであるピペリジン化合物の製造方法
XがN-OHであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記に示す式11の化合物を、化合
物1の替わりに用いることを除いて、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)
を得るために、上記のスキーム1.1に記載された方法と類似の方法、および引き続き酸素
／ヒドロキシル基の保護基を除去することによって得ることができる。



（式中、R3およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2であり、Pは酸素／ヒドロキシ
ル基の保護基である。）
式11の化合物は、下記のスキーム1.7で示された通り得ることができる。
スキーム 1.7
（式中、R3およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2であり、OPは酸素／ヒドロキ
シル基の保護基である。）
式12 (約0.3mmol)の化合物を、エタノール約1.5mL中、ヒドロキシルアミン(50重量パー
セント水溶液 、約 5.8mmol)と、約80℃で約2時間攪拌しながら反応させる。その混合物
を減圧下濃縮し、式13の化合物を得る。その後、式13の化合物のヒドロキシル基を、酸素
／ヒドロキシル基の保護基を用いて保護し、式11の化合物を得る。当該技術分野で周知な
酸素／ヒドロキシル基の保護基は、式13の化合物における酸素原子を保護するのに使用す
ることができる。好ましい酸素／ヒドロキシル基の保護基は、T.W.グリーネ（ T.W. Gree
ne）ら、 Protective Groups in Organic Synthesis 494-653 頁(3d ed. 1999年)に記載
されている。一実施形態において、式11の化合物は、さらにカラムクロマトグラフィーま
たは再結晶によって処理される。
式12の化合物は下記のスキーム1.8に示された通り、得ることができる。
スキーム 1.8


（式中、R3およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2である。）
上記で記載された通り得られる式9 (約0.6mmol)の化合物のDCM溶液を、ヨードメタン(
約0.9mmol)のテトラヒドロフラン 約3mL溶液と、約25℃で12時間攪拌しながら反応させる
。過剰のヨードメタンを減圧下、混合物から除去する。その後、トリエチルアミン(約1.7
4mmol)の酢酸エチル(約2.5mL)溶液を、混合物に加え、その混合物を約2時間攪拌する。そ
の後、その混合物を減圧下濃縮して、式12の化合物（必要であれば、さらに処理可能であ
る）を得る。一実施形態において、式12の化合物は、さらにカラムクロマトグラフィーま
たは再結晶によって処理される。
５．５．１．５ XがN-OR10であり、R4が-OHであるピペリジン化合物の製造方法

XがN-OR10であり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記に示す式14の化合物を、化
合物1の替わりに用いることを除いて、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-
d)を得るために、上記のスキーム1.1に記載された方法と類似の方法によって得ることが
できる。


（式中、R3、R10およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2である。）式14の化合物
は、約25℃でDMF中、水素化ナトリウムの存在下、上記のスキーム1.7に記載された通り得
られた式13の化合物を、L-(C1-C4)アルキル（式中、Lは-I、-Br、-Cl、または-Fである）
と反応させることによって調製することができる。
５．５．１．６ R4が-OH以外の基であるピペリジン化合物の製造方法
R4が-ハロ、-OCF3、-(C1C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(
ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)N
HR10、-NHC(O)R13、-SO2R10、-CON(R13)2または-NO2であるピペリジン化合物は、R4が-OH
であるピペリジン化合物から得ることができる。
R4が-Fであるピペリジン化合物は、M.スクロッサー(M. Schlosser)らによる、Tetrahed
ron 52(24):8257-8262 頁(1996年) に記載された方法によって、DAST、Deoxo-Fluor、SF4
、HF、KF、CsF、Yarovenko試薬、Ishikawa試薬のようなフッ素化剤と、R4が-OHであるピ
ペリジン化合物を反応させることによって得ることができる。
R4が-Clであるピペリジン化合物は、R4が-OHであるピペリジン化合物と、J. Amer. Che
m. Soc. 120(4):673-679 頁(1998年) に記載された方法に従ってSOCl2もしくはPCl5を、
またはTett. Lett. 41(47):9037-9042 頁(2000年) に記載された方法に従ってCH3COClを
反応させることによって得ることができる。
R4が-Brであるピペリジン化合物は、J. Organometallic Chemistry 627(2):179-88 頁(
2001年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物とピリジンおよびS
OBr2を反応させることによって、またはJ. Amer. Chem. Soc. 112 (9):3607-14 頁(1990
年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、ピリジンおよびPPh
3/Br2と反応させることによって得ることができる。
R4が-Iであるピペリジン化合物は、J. Amer. Chem. Soc. 87(3):539-542 頁(1965年)
に記載された方法に従って、無水酢酸中、R4が-OHであるピペリジン化合物をHIと反応さ
せることによって得ることができる。
R4が-CH3であるピペリジン化合物は、Angewandte Chemie, 92(11), 933-4 頁(1980年)
に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物をPCl5およびCH3TiCl3と反
応させることによって得ることができる。
R4が-(C1-C6)アルキルであるピペリジン化合物は、下記に記載された通り、R4が-OHで
あるピペリジン化合物を、トルエン中、p-トルエンスルホン酸と反応させ、続いてチャー
ルズ J.バーネット(Charles J. Barnett)らによる、 J. Org. Chem., 54(20) 4795-4800
頁(1989年) に記載された方法に従って、n-ブチルリチウムおよびXがハロゲンであるX-(C
1-C6)アルキルと反応させ、さらに、トーマス E. D’アンブラ( Thomas E. D’Ambra )ら
による、 J. Org. Chem., 54(23) 5632-5 頁(1989年) に記載された方法に従って、水素
化することによって得ることができる。


R4が-CH2OHであるピペリジン化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、R4が-COO
Hであるピペリジン化合物を、LiAlH4と反応させることによって得ることができる。R4が-
CH2OHであるピペリジン化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、R4が-C(O)Hであ
るピペリジン化合物をNaBH4と反応させることによって得ることができる。
R4が-COOHであるピペリジン化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、R4が-CNで
あるピペリジン化合物をKOHと反応させることによって得ることができる。
R4が-CNであるピペリジン化合物は、Armyanskii Khimicheskii Zhurnal. 30(9):723-72
7頁(1977年)に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、KCNおよびS
OCl2と反応させることによって得ることができる。
R4が-C(O)Hであるピペリジン化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、R4が-CN
であるピペリジン化合物を、水素化 ジ-iso-ブチルアルミニウム(DIBAL-H)と反応させる
ことによって得ることができる。
R4が-OCF3であるピペリジン化合物は、Chemical Communications (Cambridge) 3:309-3
10頁(1997年)またはBulletin of the Chemical Society of Japan, 73(2):471-484頁(200
0年)に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、CS2、ヨウ化メチル
、およびブロモスクシンイミド、ならびにピリジン／HFのDCM溶液と反応させることによ
って得ることができる。
R4が-CH2Clであるピペリジン化合物は、J. Amer. Chem. Soc., 120(4):673-679頁(1998
年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化合
物をPCl5と、反応させることによって得ることができる。
R4が-CH2Clであるピペリジン化合物は、J. Amer. Chem. Soc., 120(4):673-679 頁(199
8年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化
合物を、PCl5と反応させることによって得ることができる。
R4が-CH2Brであるピペリジン化合物は、J. Organomet. Chem., 627(2):179-188 頁(200
1年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化
合物を、SOBr2と反応させるか、またはJ. Amer. Chem. Soc., 112(9):3607-3614 頁(1990
年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化合
物を、PPh3/Br2と反応させることによって得ることができる。
R4が-CH2Fであるピペリジン化合物は、M. スクロッサー( M. Schlosser )らによる、Te
trahedron 52(24):8257-8262 頁(1996年) およびOrganic Letters. 3(17):2713-2715 頁(
2001年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン
化合物を、1当量のDASTと、反応させることによって得ることができる。
R4が-CH2Iであるピペリジン化合物は、Organic Process Research and Development 6(
2):190-191 頁(2002年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHで
あるピペリジン化合物を、PPh3/I2と反応させることによって得ることができる。
R4が-CH(ハロ)2であるピペリジン化合物は、Synthesis 12:1076-1078 頁(1986年) に記
載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-C(O)Hであるピペリジン化合物を、(F
3CSO2)2O、続いて二硫化炭素中のMg(ハロ)2と、反応させることによって得ることができ
る。
R4が-CHF2であるピペリジン化合物は、M. スクロッサー( M. Schlosser )らによる、 T
etrahedron 52(24):8257-8262 頁(1996年) および Organic Letters. 3(17):2713-2715
頁(2001年)に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-C(O)Hであるピペリジ
ン化合物を、2当量のDASTと反応させることによって得ることができる。
R4が-CF3であるピペリジン化合物は、バウマン(Bauman)の米国特許第4,866,197号に記
載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-C(O)Hであるピペリジン化合物を、ヨ
ウ化銅（Ｉ）およびトリフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることによって得ることがで
きる。
R4が-OR10であるピペリジン化合物は、European Journal of Medicinal Chemistry 24(
4):391-396 頁(1989年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-OHであ
るピペリジン化合物を、NaOH存在下、XがハロゲンであるR10-Xと反応させることによって
得ることができる。
R4が-SR13であるピペリジン化合物は、オング(Ong)らの 米国特許第4,409,229号または
Journal of Medicinal Chemistry 24(1):74-79 頁(1981年) に記載された方法に従って、
上記の方法で得られたR4が-OHであるピペリジン化合物を、R13-SHと反応させることによ
って得ることができる。
R4が-COOR10であるピペリジン化合物は、上記の方法で得られたR4が-COOHであるピペリ
ジン化合物を、R10-OHとエステル化することによって得ることができる。カルボン酸をエ
ステル化する方法は当該技術分野で周知である。
R4が-OC(O)R10であるピペリジン化合物は、European Journal of Medicinal Chemistry
24(4):391-396 頁(1989年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-OH
であるピペリジン化合物を、R10C(O)Clと反応させることによって得ることができる。酸
クロライドR10C(O)Clは、当該技術分野で周知である方法を用いて、対応するカルボン酸R
10COOHから調製することができる。
R4が-NHC(O)R13であるピペリジン化合物は、Bioorganic and MedIcinal Chemistry Let
ters 10(17):2001-2014 頁(2000年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジ
ン化合物を、H2SO4存在下、R10CNと反応させ、続いてDCM中K2CO3と反応させることによっ
て得ることができる。
R4が-OC(O)NH2であるピペリジン化合物は、クリストファー P. ホルムズ (Christopher
P. Holmes) らによる、 J. Org. Chem., 54(1):98-108 頁(1989年) に記載された方法に
従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、0℃でDCM中Cl3CCONCOと約2時間攪拌しなが
ら反応させ、その混合物にK2CO3のメタノール-水溶液を加え、さらにその混合物を0℃で
約4時間および約25℃で約2時間攪拌することによって得ることができる。
R4が-OC(O)NHR10であるピペリジン化合物は、アンダー ハロット( Andre Hallot ) ら
による、 J. Med. Chem., 29(3):369-375 頁(1986年) に記載された方法に従って、R4が-
OHであるピペリジン化合物を、式R10NCO のイソシアネートとTHF還流下、約25℃で24時間
反応させることによって得ることができる。
R4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、およびCON(R13)2であるピペリジン化合物
は、以下に記載された方法によって調製することができる。
Journal of Heterocycle Chemistry, 23(1):73-75 頁(1986年) またはOrganic Chemist
ry and Procedures international 28(4):478-480 頁(1996年) に記載された方法に従っ
て、式15の化合物を、塩基存在下で式16a-dの化合物と反応させ、下記のスキーム1.9に記
載された通り、式17a-dの化合物を得る。
スキーム 1.9


（式中、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りであり、Y は-SO2R10、-NO2
、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であり、およびNPは窒素保護基である。）
窒素保護基は、式17a-dの化合物から後に除去され、式18a-dの化合物を与える。当該技
術分野で周知である、いずれの窒素保護基も式15の化合物中の窒素を保護するのに利用す
ることができる。
上記のスキーム1.4に記載された方法および下記のスキーム1.10に記載された方法と類
似の方法に従って、式18a-dの化合物を、式R-NCOのイソシアネートと反応させ、XがOであ
り、ならびにR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2である式Ｉの
ピペリジン化合物を得ることができる。
スキーム 1.10

（式中、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りであり、Y は-SO2R10、-NO2
、-COR10または-CON(R13)2であり、およびRはAr2である。）
上記のスキーム1.4に記載された方法と類似の方法に従って、式18a-dの化合物を、式R-
NCOの化合物と反応させる。
上記の第5.5.1.2に記載された方法と類似の方法に従って、式18a-dの化合物を、式R-NC
Sのイソシアネートと反応させ、XがSであり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-
COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を得ることができる。
上記の第5.5.1.3に記載された方法と類似の方法に従って、式18a-dの化合物を、ジフェ
ニルシアノカルボンイミデート35、および式R-NH2のアミンと反応させ、XがN-CNであり、
およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化
合物を得ることができる。
XがSであり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、およびCON(R13)2であ
るピペリジン化合物を、ヨウ化メチルと反応させ、式19の化合物を与えるための上記スキ
ーム1.8に記載された方法と類似の方法に従って、XがN-OHであり、およびR4が-SO2R10、-
NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を得ることができ
る。

（式中、Ar1、R3、m、およびYは上記で定義された通りであり、ならびにRはAr2である。
）
XがN-OHであり、ならびにR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)
2であるピペリジン化合物を得るための上記スキーム1.8に記載された方法と類似の方法に
従って、式19の化合物をエタノール中、ヒドロキシルアミンと反応させる。
上記の第5.5.1.6.に記載された方法と類似の方法に従って、XがNOHであり、およびR4が
-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を、ト
リエチルアミン存在下、X-(C1-C4)アルキル（式中、Xは-I、-Br、-Cl、または-Fである）
と反応させ、XがN-OR10であり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、また
はCON(R13)2であるピペリジン化合物を得ることができる。
式15の化合物は市販であるか、または当該技術分野で周知の方法によって調製すること
ができる。
Yが-SO2R10である式16a-dの化合物は、J. Org. Chem. 67(13):4387-4391 (2002) また
はWO 02/48098 に記載された方法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、R10S
O2Hと反応させることによって得ることができる。
Yが-CNである式16a-dの化合物は、Farmaco 45(9):945-953 頁(1990年) に記載された方
法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、シアン化カリウムと反応させること
によって得ることができる。
Yが-COOR10である式16a-dの化合物は、Farmaco 45(9):945-953頁(1990年) に記載され
た方法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、(a) シアン化カリウム、(b) 水
、ならびに(c) R10OHおよび SO2Clと反応させることによって得ることができる。
Yが-COR10である式16a-dの化合物は、WO 01/81333に記載された方法に従って、Yがハロ
ゲンである式16a-dの化合物を、 R10C(O)Hおよび トリメチルシリルシアニドと反応させ
ることによって得ることができる。
Yが-CON(R13)2である式16a-dの化合物は、Farmaco 45(9):945-953 頁(1990年) に記載
された方法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、 (a) シアン化カリウム、(
b) 水、ならびに(c) NH(R13)2および SO2Clと反応させることによって得ることができる
。
Yが-NO2である式16a-dの化合物は以下の方法で合成することができる。H.フィュアー(H
. Feuer)らによる、J. Am. Chem. Soc. 91(7):1856-1857 頁(1969年) および下記のスキ
ーム 1.11（式中R1、R2、n、およびpは上記で定義された通りである。）に記載された方
法に従って、Xが-CH3である式2a-dの化合物を、液体NH3中のNaNH2と反応させ、その後CH3
CH2CH3-ONO2と-33℃より低温で反応させてナイトレートを得、その後ナイトレートを酸性
条件下で反応させて、Yが-NO2である式16a-dの化合物を得る。
スキーム 1.11

Yがハロゲンである式16a-dの化合物は市販であるか、または当該技術分野で周知の方法
によって調製することができる。
特定のピペリジン化合物は、一つ以上の非対称中心を有してもよく、従って異なる鏡像
体およびジアステレオマーが存在してもよい。ピペリジン化合物は、光学異性体またはジ
アステレオマーであってもよい。それゆえに、本発明は、ピペリジン化合物および本明細
書に記載されたそれらの使用を包含し、それらの光学異性体、ジアステレオマー、および
ラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する。ピペリジン化合物の光学異性体は、キラ
ルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成
のような、既知の技術によって得ることができる。
さらに、ピペリジン化合物の一つ以上の水素、炭素またはその他の原子は、水素、炭素
またはその他の原子の同位体によって置換されてもよい。本発明に包含されるそのような
化合物は、代謝薬物動態研究および結合試験において、研究および診断ツールとして有用
である。
５．５．１．７ R2がQであるときに、Ar1上にR2基を導入する方法
鈴木クロス-カップリング反応を経由した、ハライドLのビニル基への変換を、下記のス
キーム1.12（式中、R1、R2、R4およびpは上記で定義された通りであり、Lは-ハロとして
定義され、およびPは当該技術分野で周知の窒素保護基である。）に例示する。以下の例
は、Lがピリジン環の5-位に存在する化合物20について示しているが、Lがアリール環上の
他の位置に存在する場合も、同様に変換は起こり得る。さらに、Arrが他のピリジン環、
ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であるときも、同様の技術を利用するこ
とができる。
スキーム 1.12

100 mL丸底フラスコの化合物 20 (1.6 mmol)の脱気したDMF溶液にCsF (3.2 mmol) 、ジ
-n-ブチルビニルボロン酸エステル(0.388 mL, 1.76 mmol)およびパラジウム ジフェニル
ホスフィノフェロセンジクロライド(Pd(DPPF)2Cl2, 0.128 mmol)を加えた。その混合物を
100℃で14時間攪拌し、その後、約25℃に冷却し、酢酸エチル100 mLで希釈し、それを食
塩水(3 ×50 mL)で洗浄した。その有機相を単離し、乾燥し、減圧留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって生成物21を得る。
ビニル基を導入する他の技術をスキーム1.13aおよび1.13bに示す。スキーム1.13aにお
いて、初段階は、ベンジルアルコールのアルデヒドへの酸化を包含している。続くWittig
オレフィン化によって、ビニル基を生成する。再度確認するが、以下の例は、原料のベン
ジルアルコールがピリジン環の5-位に存在する場合の変換を示しているが、他の位置でも
同様の変換が起こり得る。さらに、Arrが他のピリジン環、ピリミジニル、ピラジニルま
たはピリダジニル環であるときも、同様の技術を利用することができる。
スキーム 1.13a

500 mL丸底フラスコの化合物22 (50.0 mmol)の無水CH2Cl2 (150 mL)溶液に、酸化マグ
ネシウム(0.50 mol)を加える。その混合物を約25℃で48時間攪拌し、その後、その反応混
合物をCELITEにて濾過し、濃縮する。その混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって、酢酸エチル(0%-40%)／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、アルデヒ
ド23を得る。
トルエン(200 mL)中、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド (10.0 g)を0℃に冷
却して攪拌したスラリーに、t-ブトキシカリウム (3.07 g)を滴下し、黄色スラリーを調
製する。一時間後、その反応混合物を-20℃に冷却し、テトラヒドロフラン(6 mL)に溶解
させた23 (22.72 mmol)を滴下し、紫色スラリーを調製する。その反応混合物を0℃に加温
し、さらに1時間攪拌する。その後、その反応混合物を飽和食塩水(150 mL)で処理し、酢
酸エチル(200 mL)で希釈する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧留去する。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチ
ル(0%-10%)／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、生成物24を得る。
スキーム1.13bにおいて、初段階はベンジルケトンのヒドロキシル基への還元を包含し
ている。続く脱水反応によって、ビニル基を生成する。再度確認するが、以下の例は、原
料のベンジルケトンがピリジン環の5-位に存在する場合の変換を示しているが、他の位置
でも同様の変換が起こり得る。さらに、Arrが他のピリジン環、ピリミジニル、ピラジニ
ルまたはピリダジニル環であるとき、同様の技術が利用することができる。
スキーム 1.13b


化合物23 (665 g, 3.5 mol)を0℃ でよく攪拌したメタノール(3.5L)懸濁液に、水素化
ホウ素ナトリウム(66.21 g, 1.75 mol)を、反応混合物の温度が5℃を超えないような速度
で滴下する。添加が完了した後、その反応混合物を約25℃の温度に昇温し、さらに1時間
攪拌する。その反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をジエチルエーテル2Lおよび1N HCl
2Lと混合する。
相を分離し、水相をジエチルエーテル（抽出一回あたり250 mL）で二回抽出する。その
有機相を合わせて回収し、乾燥し(MgSO4)、減圧留去して、23aを得る。
23a (311 g, 1.62 mol)のクロロベンゼン(3 L)溶液に、p-トルエンスルホン酸(431 g,
2.5 mol)を加える。その反応混合物を約140℃で加熱還流し、同時に水を除去する。反応
の終了時に、その混合物を約500 mLに減圧下濃縮して、水2Lで希釈し、酢酸エチル（抽出
一回あたり1L）で三回抽出する。その有機分画を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、温和に加熱し
ながら減圧留去して、残渣を得る。その残渣を塩化メチレン500 mLに加え、その溶液を2
kgのシリカで充填したカラムの最上層にアプライし、ヘキサン中酢酸エチルが0%〜10%と
なるグラジエントにて溶出させ、24を得る。
ビニル基は、さらなる修飾が可能な合成の取っ掛かりであるため、高い多用途性を有す
る。オレフィンの加水分解がベンジルヒドロキシル基を生成すること、ヒドロホウ素化が
一級ヒドロキシル基を与えること、オゾン分解がアルデヒドやケトンを与えること、酸化
がカルボン酸を与えること、オレフィンメタセシスが連鎖を伸ばすこと、およびジヒドロ
キシル化が1,2-ジオールを与えることは、合成有機化学では周知である。多くの付加的な
オレフィンの機能化技術は、有機合成の当業者によって利用される。一旦機能化されると
、その基は更なる変換を受けることができる。スキーム1.14に例示されているのは、化合
物21のビニル基の非対称ジヒドロキシル化である。
スキーム 1.14

100 mL丸底フラスコのt-ブタノールおよび水(2mL/2mL)の混合物に、AD-ミックス α(0.
5 g)を加え、その混合物を約25℃の室温で0.5時間攪拌し、その後、0℃に冷却する。この
溶液を、化合物21 (0.41 mmol)を含んだもう一つの氷冷却したフラスコへ急いで注ぐ。そ
の混合物を氷浴中、96時間激しく攪拌し、その後、酢酸エチル(50 mL)および飽和Na2S2O5
2 mLで希釈する。その酢酸エチル相を単離し、乾燥し、ロータリーエバポレーターを用
いて減圧留去して、25aを得る。他の鏡像体は、21のAD-ミックス βとの反応によって得
ることができ、25bを生成する。スキーム1.14に明示されたように、シャープレス( Sharp
less) らによる、J. Org. Chem. 57:2768-2771 頁(1992年)に記載されている通り、生成
するジオールの立体化学(RまたはS)は、AD ミックスに使用されたリガンドのキラリティ
ーに依存している。AD-ミックスは次の成分、オスミウム酸カリウム (K2OsO2(OH)4) 、ヘ
キサシアノ鉄酸カリウム (K3Fe(CN)6) 、炭酸カリウム (K2CO3) 、およびスキーム1.15に
示されるキラルリガンドで構成される。
スキーム 1.15

ラセミのジオール25cは、アセトン−水溶媒中、四酸化オスミウム (OsO4)およびN-メチ
ル モルホリン N-オキシド (NMO)を用いて、当該技術分野で周知な方法によって得ること
ができる。
５．５．２ WがCであり、破線が存在する式Ｉの化合物 の製造方法
WがCであり、破線が存在する式Ｉの化合物 、例えば、「テトラヒドロピリジル化合物
」は、標準的な有機合成を使用するか、または下記のスキームに示された以下の方法によ
って製造される。

５．５．２．１ XがOであるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがOであるテトラヒドロピリジル化合物は、下記のスキーム2.1および 2.2に示された
方法によって得ることができる（式中、R3、Ar2、およびmは上記で定義された通りである
）。
スキーム 2.1

上記のスキーム2.1に関して、化合物1 (約3.6mmol)をTHF (100mL)に溶解させ、その溶
液を-78℃に冷却する。冷却した溶液にLiHMDS (8.75mmol)を加え、その反応混合物を-78
℃で2時間攪拌する。化合物26 (約 3.6mmol, シグマ-アルドリッチ)を反応混合物に加え
、その反応混合物を-78℃で2時間攪拌する。その後、その反応混合物を25℃に昇温し、減
圧濃縮して、式27の化合物を得る。
その後、式27の化合物は式28a-dの化合物と反応して、下記のスキーム2.2に示された通
り、XがOであるテトラヒドロピリジル化合物を得る。
スキーム 2.2

（式中、R1、R2、R3、Ar1、n、m、およびpは上記で定義された通りである。）
Pd(PPh3)4 (0.11mmol)をTHF (約50mL)に溶解させ、その溶液に式 27 (約2.2mmol)の化
合物、続いて式 28a-d (0.5M THF溶液として約 6.6mmol)の化合物を加える。
その後、その反応混合物を溶媒の還流温度で1時間加熱する。その反応混合物を25℃に
冷却し、減圧下濃縮してXがOであるテトラヒドロピリジル化合物を得る。XがOであるテト
ラヒドロピリジル化合物は必要であれば、さらに処理可能である。一実施形態において、
XがOであるテトラヒドロピリジル化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続く
酢酸エチルでの粉末化によって精製される。
m =1、R3がsp3炭素に結合しており、27がラセミ体または鏡像体の混合物のどちらかで
ある場合には、スキーム2.2で得られるテトラヒドロピリジル化合物もまた、ラセミ体ま
たは鏡像体混合物であり得る。単一の立体異性体が必要なとき、単一な異性体を単離する
ために、キラルクロマトグラフィーまたはキラル分割のような、当該技術分野で周知なキ
ラル分離技術を利用することができる。
テトラヒドロピリジル基とAr1を結合させるために利用可能なもう一つの技術は、鈴木
クロス-カップリング反応である。 これは下記のスキーム2.3に例示された通り、テトラ
ヒドロピリジルボラン29と2aの触媒介在反応によって果たされる。ここに示された反応は
、ピリジル基がAr1である反応を示しているが、Arrがピラジニル (2b) 、ピリミジニル (
2c) 、ピリダジニル (2d)または他のピラジニル環 である場合、同じ技術を利用すること
ができる。
スキーム 2.3

150 mLの密閉した容器に2a (3.37 mmol) 、29 (4.04 mmol) 、Pd(PPh3)2Cl2(0.27 mmol
) 、炭酸カリウム (6.40 mmol) 、およびDME/EtOH/H2O (8 mL/4 mL/8 mL)の混合物を入れ
る。その混合物を窒素で脱気し、封をして、激しく攪拌しながら90℃で加熱する。2時間
後、その混合物を約25℃の温度に冷却し、EtOAc (50 mL)で希釈する。その有機相を食塩
水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧留去する。その残渣を、酢酸エチル(0%-30%)／ヘキサ
ンのグラジエントでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物30
を得る。
ボロン酸エステル29は、下記のスキーム2.4に示された方法によって得ることができる
。
スキーム 2.4

ビス(ピナコール酸)ジボラン (333.6 mmol) 、ジフェニルホスフィノフェロセン(9.1 m
mol) 、パラジウム ジフェニルホスフィノフェロセン ジクロライド (1:1ジクロロメタン
混合物) (9.1 mmol)、および酢酸カリウム(909.9 mmol)をアルゴン雰囲気下、無水ジオキ
サン(900 mL)中でメカニカルスターラーを用いて懸濁する。4-(ノナフルオロブタン-1-ス
ルホニルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (303.3
mmol)の無水ジオキサン(500 mL)溶液を加え、 その混合物を16時間85℃に加熱する。そ
の混合物を冷却し、CELITEを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン (2L)で洗浄す
る。その濾液を減圧留去し、黒色固体を得る。これをシリカゲル(250g)に吸着させ、4’
’シリカゲルカラムの先端にアプライし、その後、ヘキサン(5L)、続いて20:1 ヘキサン:
酢酸エチル、最終的に酢酸エチル(10L)で溶出して、 29を得る。
５．５．２．２ XがSであるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがSであるテトラヒドロピリジル化合物は、式Ar2-NCOで示されるイソシアネートの替
わりに、式Ar2-NCSで示されるイソチオシアネートを用いることを除いて、XがOであるテ
トラヒドロピリジル化合物を供給するためのスキーム2.1および2.2に記載された方法と類
似の方法によって得ることができる。

５．５．２．３ XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法

XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物は、下記のスキーム2.5および2.6（式中、A
r2、R3、およびmは上記で定義された通りである。）に示された方法に従って、得ること
ができる。
スキーム 2.5

式31 (約14mmol)のケタールを、式Ar-NH2 で示されるのアミン(約14mmol)と、ジエチル
エーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCM、またはトルエンのような非プロトン性有
機溶媒(約7mL)中、約25℃から溶媒の還流温度までの温度で、約0.5時間から約24時間反応
させる。その後、その反応混合物を減圧下濃縮し、式32の化合物を得る。一実施形態にお
いて、非プロトン性有機溶媒はジ-n-プロピルエーテルである。他の実施形態において、
ジ-n-プロピルエーテル、式31の化合物および式Ar-NH2で示されるアミンの反応混合物を
、約70℃〜約80℃の温度で加熱する。
式32の化合物をTHF (約20mL)に溶解させる。約1N HClの酢酸溶液(約30mL)を、式32の化
合物のTHF溶液に加え、その混合物を溶媒の還流温度で加熱する。一般的に、その反応混
合物を溶媒の還流温度で約3時間加熱する。その反応混合物を冷却し、減圧下濃縮して、D
CMに溶解させた残渣を得る。その後、そのDCM溶液をNa2CO3水溶液で抽出する。その水相
および有機相を分離し、水相をDCMで三回抽出する。有機分画を合わせて回収し、乾燥し(
MgSO4)、減圧留去して、式33の化合物を得る。式33の化合物は必要であれば、さらに処理
可能である。一実施形態において、式33の化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製される。
その後、式33(約 3.6mmol)の化合物をTHF (約100mL)に溶解させ、その溶液を約-78℃に
冷却する。その冷却溶液にLiHMDS (約8.75mmol)を加え、その反応混合物を約-78℃で約2
時間攪拌する。その後、式26 (約3.6mmol, シグマ-アルドリッチ)の化合物を反応混合物
に加え、その反応混合物を-78℃で約2時間攪拌する。その後、約25℃に昇温し、減圧下濃
縮して、式34の化合物を得る。
その後、式34の化合物を、下記のスキーム2.6に示された通り、式28a-dの化合物と反応
させ、XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物を得る。
スキーム 2.6

（式中、Ar2、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りである。）
Pd(PPh3)4 をTHF (約50mL)に溶解させ、混合物に式34(約2.2mmol)の化合物、続いて式2
8a-d(0.5M THF溶液として約6.6mmol)の化合物を加える。反応混合物を溶媒の還流温度で
約1時間加熱する。その反応混合物を約25℃に冷却し、減圧下濃縮して、XがN-CNであるテ
トラヒドロピリジル化合物を得る。XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物は必要で
あれば、さらに処理可能である。一実施形態において、XがN-CNであるテトラヒドロピリ
ジル化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製される。
m =1、R3がsp3炭素に結合しており、34がラセミ体または鏡像体の混合物のどちらかで
ある場合には、スキーム2.6でその結果得られるテトラヒドロピリジル化合物もまた、ラ
セミ体または鏡像体混合物であり得る。単一の立体異性体が必要な場合、単一な異性体を
単離するために、キラルクロマトグラフィーまたはキラル分割のような当該技術分野で周
知のキラル分離技術を利用することが可能である。
式31の化合物は下記のスキーム2.7に示された通り、得ることができる。
スキーム 2.7

（式中、R3およびmは上記で定義された通りである。）
化合物4を、ジフェニルシアノカルボンイミデート 35 (シグマ-アルドリッチ)と、ジエ
チルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCM、またはトルエンのような非プロトン
性溶媒中、反応させ、式31の化合物を得る。一実施形態において、非プロトン性溶媒はDC
Mであり、化合物4およびジフェニル シアノカルボンイミデート 35の反応混合物を約25℃
で反応させる。他の実施形態において、非プロトン性溶媒はトルエンであり、化合物4お
よびジフェニル シアノカルボンイミデート 35の反応混合物を約110℃で反応させる。典
型的には、化合物4およびジフェニル シアノカルボンイミデート 35の反応混合物を約0.5
時間から約24時間反応させる。
式28a-dの化合物は、上述の通り、当該技術分野で周知の方法によって得ることができ
る。
５．５．２．４ XがN-OHであるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがN-OHであるテトラヒドロピリジル化合物は、スキーム2.8に記載された、第5.4.2.3の
スキーム2.6および2.7に類似の方法で得ることができる。

スキーム 2.8





（式中、Ar2、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りであり、Pは酸素／ヒ
ドロキシル保護基である。）
上記のスキーム2.8に記載された通り、XがN-OHであるテトラヒドロピリジル化合物を得
るための方法は、式34の化合物 の替わりに式38の化合物を用いることを除いて、XがN-CN
であるテトラヒドロピリジル化合物を提供するための上記スキーム2.5および2.6に記載さ
れた方法と類似の方法である。
式36の化合物は、下記のスキーム2.9で記載された方法に従って、得ることができる。
スキーム 2.9

（式中、Ar2、R3、およびmは上記で定義された通りであり、Pは酸素／ヒドロキシル保護
基である。）
式40 (約0.3mmol)の化合物を、エタノール約1.5mL中のヒドロキシルアミン(50 重量パ
ーセント水溶液, 約 5.8mmol)と、約80℃の温度で約2時間攪拌しながら、反応させる。そ
の後、その混合物を減圧下濃縮して、式41の化合物を得る。式41の化合物のヒドロキシル
基を、ヒドロキシル保護基を用いて保護し、式36の化合物を得る。当該技術分野で周知の
いずれのヒドロキシル保護基も、式41の化合物のヒドロキシル基を保護するのに利用可能
である。適切なヒドロキシル保護基およびそれらの除去方法は、T.W.グリーネ( T.W. Gre
ene)らによる、Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 頁(3d ed. 1999年)に
記載されている。
m =1、R3がsp3炭素に結合しており、38がラセミ体または鏡像体の混合物のどちらかで
ある場合には、スキーム2.8で得られるテトラヒドロピリジル化合物もまた、ラセミ体ま
たは鏡像体混合物であり得る。単一の立体異性体が必要な場合、単一な異性体を単離する
ために、キラルクロマトグラフィーまたはキラル分割のような当該技術分野で周知のキラ
ル分離技術を利用することができる。
式41の化合物は、下記のスキーム2.10に示された方法に従って、得ることができる。
スキーム2.10

（式中、Ar2、R3、およびmは上記で定義された通りである。）
上記の第4.4.2.2に記載の方法で得られた式42の化合物(約0.6mmol)のDCM溶液を、テト
ラヒドロフラン約3mL中のヨードメタン(約0.9mmol)と、約25℃で約12時間攪拌しながら反
応させる。過剰なヨードメタンを減圧下、混合物から除去する。トリエチルアミン(約1.7
4mmol)の酢酸エチル約2.5mL溶液をその混合物に加え、混合物を約2時間攪拌する。その後
、その混合物を減圧下濃縮して、必要であれば、さらに処理可能な式40の化合物を得る。
一実施形態において、式40の化合物は、カラムクロマトグラフィーを用いたクロマト精製
または再結晶精製される。
５．５．２．５ XがN-OR10であるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがN-OR10であるテトラヒドロピリジル化合物は、上記のスキーム2.8に記載の方法で得
られたXがN-OHであるテトラヒドロピリジル化合物を、トリエチルアミン約3当量存在下、
L-(C1-C4)アルキル（式中、Lは-I、-Br、-Cl、またはFである）と、THF中、の約25℃で約
12時間または約50℃で約3時間攪拌しながら反応させることによって得ることができる。
その反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得る。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用い、ヘキサン:酢酸エチルが100:0から ヘキサン:酢酸エチルが 25:75までの
グラジエント溶出で溶出させてクロマト精製し、XがN-OR10であるテトラヒドロピリジル
化合物を得る。一実施形態において、Lは-Iまたは-Brである。
５．５．３ WがNであり、破線が不存在である式Ｉの化合物の製造方法
WがNであり、破線が不存在である式Ｉの化合物、例えば、「ピペラジン化合物」は、標
準的な有機合成または下記のスキームに示された方法によって製造される。
５．５．３．１ XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であるピペラジン化合物の製造
方法
XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物は、ス
キーム3.1に示された以下の方法によって得ることができる。
スキーム 3.1

（式中、Ar1、R3、R8、R9およびmは上記で定義された通りである。）
式44の化合物(約2mmol)を非プロトン性有機溶媒(約3mL)に溶解させる。その溶液に、式
43の化合物(約2mmol)を加え、反応混合物を約10分攪拌する。その反応混合物を減圧下濃
縮して、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物
を得る。そのようなピペラジン化合物は、酢酸エチル:ヘキサンが5:95で溶出させたシリ
カゲルカラムによってクロマト精製可能である。
式44の化合物は、下記のスキーム3.2に示された方法に従って得ることができる。
スキーム 3.2
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
非プロトン性有機溶媒(約0.04M)中、式45の化合物(約0.75mmol)を約0℃に冷却する。冷
却した溶液に、非プロトン性有機溶媒に溶解した(約0.4M)式46の化合物(約0.75mmol)の溶
液をゆっくり加える。反応混合物を0℃で約5分間攪拌し、トリエチルアミン 約0.75mmol
を加える。その後、反応混合物は約25℃の温度に昇温し、減圧下濃縮して、式44の化合物
を得る。式45の化合物は、例えば、シグマ-アルドリッチから購入することができる。式4
6の化合物は市販されているか、または下記のスキーム3.3に示された方法によって調製す
ることができる。
スキーム 3.3


（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
アニリン 47 (約74mmol)およびチオシアン酸カリウム(約148mmol)の 氷酢酸 約100mL溶
液を攪拌し、ブロミン(約74mmol)の氷酢酸 約25mL溶液を滴下した。ブロミンの氷酢酸溶
液を含んだフラスコを、酢酸 約15mLで洗い、それをアニリン 47 の溶液に合わせる。反
応混合物を約25℃の温度で約2時間〜約24時間の間、激しく攪拌する。その後、その反応
混合物を粉砕された氷(約500mL)に注ぎ、混合物のpHを、水酸化アンモニウムを用いて約1
0に調整し、沈殿物を得た。得られる沈殿物を濾過によって回収し、トルエンから再結晶
精製して、式46の化合物を得る。式47の化合物は市販品として購入するか、または当該技
術分野で周知の方法によって調製可能である。
式50a-dの化合物は、下記のスキーム3.4に示された方法に従って得ることができる。
スキーム 3.4

（式中、R1、R2、R3、m、n、およびpは上記で定義された通りであり、L はハロゲンであ
る。）
式49a-dの化合物(約20mmol)を、トリエチルアミン(約30mmol)の存在下、DMSO 約15mL中
の式48の化合物(約27.5mmol)と、場合によって加熱して、約24時間反応させ、式50a-dの
化合物を得る。式50a-dの化合物をその反応混合物から単離し、必要であれば、さらに処
理する。一実施形態において、式50a-dの化合物はカラムクロマトグラフィーを用いたク
ロマト精製または再結晶精製される。
式48および49a-dの化合物は市販品として購入可能であるか、または当該技術分野で周
知の方法によって調製可能である。mが0である式48の化合物、およびmが1であり、 R3が(
R) -CH3または(S) -CH3である式48の化合物は、例えば、シグマ-アルドリッチから市販さ
れている。一実施形態において、Lはブロミド、クロリド、またはアイオダイドである。
XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジ
ン化合物は、下記のスキーム3.5に示された方法に従って得ることができる。
スキーム 3.5

（式中、Ar1、R3、R8、R9、R20、およびmは上記で定義された通りであり、L はハロゲン
である。）
上記のスキーム3.1に記載の方法で得られた、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基で
あり、R20が-Hであるピペラジン化合物(約1eq.)のDMF溶液に、0℃でNaH (約2 eq.)のDMF
溶液を加える。反応混合物は、約1時間かけて約25℃の温度に昇温する。混合物に約1.2eq
当量のアルキルハライド R20-Lを加え、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R
20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物を形成するまで攪拌する。反応の進行は、
制限はされないが、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、質量分析
法、ならびに1Hおよび13C NMRのような核磁気共鳴分光学を含む標準的な分析技術を用い
て観測可能である。ピペラジン化合物は単離可能であり、必要であればさらに処理可能で
ある。一実施形態において、ピペラジン化合物は減圧下、溶媒を除去することによって単
離される。他の実施形態において、ピペラジン化合物は、抽出によって単離される。さら
にピペラジン化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって処理す
ることができる。
５．５．３．２ XがSであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であるピペラジン化合物の製造
方法
XがSであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物は、ス
キーム3.6に示された方法によって得ることができる。

スキーム 3.6

（式中、Ar1、R3、R8、R9、およびmは上記で定義された通りである。）
式46の化合物(約2mmol)、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(約2mmol) (シグマ-アル
ドリッチ) 、および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP) (シグマ-アルドリッチ)を、約25℃
の温度でDMSO (約3mL)中で懸濁し、反応混合物を約100℃で約6時間加熱する。反応混合物
を約25℃の温度に冷却し、式43の化合物(約2mmol)をその混合物に加え、その反応混合物
を約100℃で約16時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮して、XがSであり、Ar2がベンゾ
チアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物を得る。シリカゲルカラムを用い
、酢酸エチル:ヘキサンが5:95で溶出させることで、クロマト精製可能である。
XがSであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジ
ン化合物は、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化
合物の替わりに、上記のスキーム3.6に記載の方法で得られた、XがSであり、Ar2がベンゾ
チアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物を用いることを除いて、上記のス
キーム3.5に記載されたXがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-(C1-C4)ア
ルキルであるピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得るこ
とができる。
５．５．３．３ XがOであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であるピペラジン化合物の製
造方法
XがOであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物は、
以下に示された式51の化合物が式44の化合物の替わりに使用されることを除いて、第5.4.
3.1のスキーム3.1に記載された、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-H
であるピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることがで
きる。

（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
式51の化合物は、以下に示された式52の化合物を式46の化合物の替わりに使用すること
を除いて、スキーム3.2に記載された、式44の化合物を得るために使用される方法と類似
の方法によって得ることができる。


（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
５．５．３．４ XがSであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であるピペラジン化合物の製
造方法
XがSであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物は、
式44の化合物の替わりに式53の化合物を使用することを除いて、上記のスキーム3.6に記
載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることが
できる。式53の化合物は、上記で記載された方法に従って得ることができる。

XがSであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラ
ジン化合物は、XがOであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジ
ン化合物の替わりに、上記の方法で得られた、XがSであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基
であり、R20が-Hであるピペラジン化合物を使用することを除いて、上記のスキーム3.5に
記載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ること
ができる。
５．５．３．５ XがOであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であるピペラジン化合物の
製造方法
XがOであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、アミドのR20が-Hであり、ベンゾイ
ミジアゾリル基のR20が-Hであるピペラジン化合物は、以下に示された式54の化合物を式4
4の化合物の替わりに使用することを除いて、上記のスキーム3.1に記載されたピペラジン
化合物を得るために使用された方法と類似の方法によって得ることができる。

（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
式54の化合物は、式46の化合物の替わりに、以下に示された式55の化合物を使用するこ
とを除いて、第5.4.3.1のスキーム3.2に記載された式44の化合物を得るために使用された
方法に類似の方法によって得ることができる。

（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである）。
式55の化合物は市販品として購入可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によ
って調製可能である。化合物55を得るための方法は、以下のスキーム3.7に記載されてい
る。
スキーム 3.7

（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
下記のスキーム3.11に記載された方法で調製された式56の化合物(約1mmol)をシールド
管中、過剰なアンモニア水溶液に溶解させ、約140℃〜150℃の間の温度で約72時間加熱す
る。混合物を約25℃の温度に冷却し、減圧下濃縮し、残渣を得る。他の実施形態において
、混合物を約25℃の温度に冷却し、有機溶媒で抽出し、その有機相を水相から分離し、有
機相を減圧留去し、残渣を得る。必要であれば、その後、その残渣を処理し、式55の化合
物を得る。一つの実施形態において、その残渣を再結晶精製する。他の実施形態において
、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いてクロマト精製する。
式56の化合物は市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によ
って調製することができる。式56の化合物を調製するための方法を、以下のスキーム3.8
に示す。
スキーム 3.8

（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
式57の化合物(約5 mmol〜約10mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン (CDI,
約2 eq)を、THF(約50mL〜約70mL)に溶解させ、反応混合物を還流温度で約4時間加熱する
。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得る。酢酸エチル(約50mL)をその残渣に加え、得ら
れる不溶性物質を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、式58の化合物を得る。J. M
ed. Chem. 40:586-593 頁(1997年) に記載された方法に従って、その後、式58の化合物を
POCl3と反応させ、式56の化合物を得る。
式57の化合物は市販品として購入可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によ
って調製可能である。式57の化合物を得るための方法を、以下のスキーム3.9に示す。
スキーム 3.9

（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
アニリン塩酸塩59 (約12mmol)を0℃で濃硫酸(約10mL)に溶解させ、得られる溶液を約-1
3℃〜約-15℃の温度に冷却する。得られる溶液に、70%硝酸約1mLを約30分間かけて加え、
反応混合物を約-13℃〜約-15℃の温度で約2時間攪拌する。反応混合物を氷水(約100mL)に
注ぎ、5% 〜10%の水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム 約50mLで抽出する。
クロロホルム相を水相から分離する。減圧濃縮して残渣を得、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲルカラムおよびクロロホルム溶出）を用いてクロマト精製し、式60の化合
物を得る。式60の化合物をエタノール(約50mL)に溶解させ、触媒として10%パラジウム炭
素を使用して、約25℃の温度で約12時間水素化する。触媒を濾過によって除去し、減圧下
エタノールを除去し、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタ
ノールが20:1で溶出させたシリカゲル）を用いてクロマト精製し、式57の化合物を得る。
式59の化合物は市販品として購入可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によっ
て調製することができる。
XがOであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、アミドのR20が-Hであり、ベンゾイ
ミジアゾリル基のR20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は、式54の化合物の替
わりに、以下に示す式61の化合物を使用することを除いて、XがOであり、Ar2がベンゾイ
ミジアゾリル基であり、アミドのR20が-Hであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-Hであ
るピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似した方法によって得ることができ
る。

（式中、R8、R9、およびR20は上記で定義された通りである。）
式61の化合物は、式55の化合物の替わりに、以下に示す式62の化合物を使用することを
除いて、式54の化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができ
る。


（式中、R8、R9、およびR20は上記で定義された通りである。）
式62の化合物は、以下のスキーム3.10に示された方法に従って、得ることができる。
スキーム 3.10


（式中、R8、R9、およびR20は上記で定義された通りであり、Lはハロゲンである。）
NaH (約2 eq)を、式55の化合物のDMF溶液へ0℃で加え、混合物を攪拌し、約1時間かけ
て約25℃の温度に昇温させる。その後、アルキルハライド R20-L (約1eq.)をその溶液に
加え、その反応混合物が、式62の化合物および式63の化合物の混合物を生成するまで攪拌
させる。一実施形態において、アルキルハライドはアルキルアイオダイドである。式62の
化合物および式63の化合物の生成は、限定はされないが、上記で記載されたものを包含し
、当該技術分野で周知の分析方法によって測定可能である。反応混合物に水を加え、濾過
によって回収される式62の化合物および式63の化合物の沈殿物を得る。その後、式62の化
合物および式63の化合物を分離し、式62の化合物を得る。式62の化合物および式63の化合
物は、限定はされないが、カラムクロマトグラフィー、分取TLC、分取HPLCおよび分取GC
を含む、当該技術分野で周知の方法によって分離可能である。
５．５．３．６ XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であるピペラジン化合物の
製造方法
XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、チオアミドのR20が-Hであり、ベン
ゾイミジアゾリル基のR20が-Hであるピペラジン化合物は、式46の化合物の替わりに式55
の化合物を使用することを除いて、上記のスキーム3.6に記載されたピペラジン化合物を
得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。式55の化合物は上記
に記載された方法に従って、得ることができる。
XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、チオアミドのR20が-Hであり、ベン
ゾイミジアゾリル基のR20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は、式46の化合物
の替わりに式62の化合物を使用することを除いて、第5.4.3.2のスキーム3.6に記載された
ピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。
式62の化合物は、上記に記載された方法に従って得ることができる。
XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、チオアミドのR20が-(C1-C4)アルキ
ルであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-Hであるピペラジン化合物は、XがOであり、
アミドのR20が-Hであるピペラジン化合物の替わりに、上記の方法に従って調製された、X
がSであり、アミドのR20が-Hであるピペラジン化合物を使用すること除いて、上記のスキ
ーム3.5に記載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によっ
て得ることができる。
XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、チオアミドのR20が-(C1-C4)アルキ
ルであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は
、XがOであり、R20が-Hであるピペラジン化合物の替わりに、上記の方法で調製された、X
がSであり、チオアミドのR20が-Hであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-(C1-C4)アル
キルであるピペラジン化合物を使用することを除いて、上記のスキーム3.5に記載されたX
がOであり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物を得るために使用された方法
に類似の方法によって得ることができる。
記載された方法に使用するための、適当な非プロトン性有機溶媒は、限定はされないが
、DCM、DMSO、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、四塩化炭素、ペン
タン、ヘキサン、リグロイン、およびジエチルエーテルを包含する。一実施形態において
、非プロトン性有機溶媒は、DCMである。
特定のピペリジン化合物は、一つ以上の非対称中心を有してもよく、従って異なる鏡像
体およびジアステレオマーが存在してもよい。ピペリジン化合物は、光学異性体またはジ
アステレオマーであってもよい。それゆえに、本発明は、ピペリジン化合物および本明細
書に記載されたそれらの使用を包含し、それらの光学異性体、ジアステレオマー、および
ラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する。
さらに、ピペリジン化合物の一つ以上の水素、炭素またはその他の原子は、水素、炭素
またはその他の原子の同位体によって置換されてもよい。本発明に包含されるそのような
化合物は、研究ならびに代謝薬物動態研究および結合試験において、研究および診断ツー
ルとして有用である。
５．６ 式Ｉの化合物の治療的使用
本発明によれば、式Ｉの化合物は、疾患の治療または予防を必要とする動物に投与され
る。
一実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、TRPV1を阻害することによって治療
可能または予防可能な疾患を、治療または予防するために使用することができる。TRPV1
を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患の例としては、疼痛、UI、潰瘍、
IBD、およびIBSが挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、急性または慢性疼痛を治
療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または
予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼
痛、筋疼痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛、が挙げ
られるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、動物における炎症または炎
症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用することができる。このような疼痛は
、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。
例えば、式Ｉの化合物は、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することが
できるが、これらに限定されない：臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含
むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Grupp ら、J. M
ol, Cell Cardiol. 31:297-303頁(1999)を参照)；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸
収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレッ
ト症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢
性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ
症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎
を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネ
フローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾
患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、
感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、
およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型
糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン
尿（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経炎、単神経障害、
自立性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケ
トン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感
染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが
、これらに限定されない糖尿病合併症；免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（SL
E）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症など
の心臓の炎症性疾患；および子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む
、重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患。式Ｉの化合物は、例えば、グラム陽
性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または催炎性
サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック（例えば、催炎症性サイ
トカインに関連したショック）によって例示される、体の全身性の炎症でありうる炎症性
疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用することができる。このようなシ
ョックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、UIを治療または予防するた
めに使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なUIの例と
しては、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および全尿失禁が
挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、潰瘍を治療または予防する
ために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の
例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げ
られるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、クローン病および潰瘍性大
腸炎を含む、IBDを治療または予防するために使用することができる。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、IBSを治療または予防する
ために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なIBSの
例としては、けいれん性結腸型IBSおよび便秘優勢IBSを包含するが、これらに限定されな
い。
本出願人は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が、TRPV1のアン
タゴニストであると信じている。本発明は、TRPV1を発現することが可能な細胞を、式Ｉ
の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と接触させることからなる、
細胞におけるTRPV1機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで使用する
ことができ、例えば、TRPV1を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用するこ
とができ、したがって、疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSの治療または予防に有用な化合
物を選択するためのアッセイの一部として有用である。この方法は、一実施形態において
は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と、動物における細
胞とを接触させることによって、動物における（ヒトはその一態様である）インビボの細
胞において、TRPV1機能を抑制するためにも有用である。一実施形態においては、この方
法は動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方
法は動物におけるUIの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法
は動物における潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法
は動物におけるIBDの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法
は動物におけるIBSの治療または予防に有用である。
TRPV1を発現することが可能な細胞からなる組織の例としては、ニューロン、脳、腎、
尿路上皮, および膀胱組織が挙げられるが、これらに限定されない。TRPV1を発現する細
胞のアッセイ方法については、当該技術分野において周知である。
５．７ 本発明の治療／予防的投与および組成物
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、その活性により、獣医学お
よびヒト医学において有利に有用である。上記のように、式Ｉの化合物または製薬的に許
容されるそれらの誘導体は、疾患の治療または予防に有用である。
動物に投与される場合、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、一
般的に、製薬的に許容される担体または賦形剤からなる組成物の成分として投与される。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体からなる本組成物は、経口投与さ
れ得る。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、他の便利な方法、例
えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例え
ば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与することが可能であり、他の治療活性
剤とともに投与されてもよい。投与は全身または局所であり得る。さまざまな送達システ
ム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等を用いたカプセル化
が周知であり、これらを使用して式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体
を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、静脈内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳
、鼻、眼、もしくは皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は医
師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、式Ｉの化合物または製薬的に許容
されるそれらの誘導体の血流への放出が生じる。
特定の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を
局所的に投与することが望まれる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所
注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、
カテーテルによって、坐剤または浣腸を用いることによって、またはインプラントによっ
て達成される。前記インプラントは、シアラスティック膜（sialastic membranes）など
の膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状からなる。
特定の実施形態においは、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む適
切な方法によって、中枢神経系または胃腸管へ式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそ
れらの誘導体を導入することが望まれる。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取
付けた脳室内カテーテルによって行われ得る。
経肺投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて
、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用され得る。
特定の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、
トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化され得る。
他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、
小胞、特にリポソームで送達される（ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(19
90年)、およびトリート（Treat）ら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease
and Cancer 317-327頁および353-365頁(1989年)を参照）。
さらに他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導
体は、制御放出製剤または持続放出製剤で送達される（例えば、グッドソン（Goodson）
、Medical Applications of Controlled Release, 上記を参照、第2巻、115-138頁(1984
年)を参照)。ランガー（Langer）らによる、Science 249:1527-1533頁(1990年)における
総説で考察されている、他の制御または持続放出製剤が使用することができる。一実施形
態においては、ポンプを使用することができる(ランガー（Langer）、Science 249:1527-
1533頁(1990年);セフトン（Sefton）、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201頁(1987年);
バックウォルド（Buchwald）ら、Surgery 88:507頁(1980年); およびソーデック（Saudek
）ら、N. Engl. J. Med. 321:574頁(1989年))。他の実施形態においては、ポリマー材料
を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release（ランガー（La
nger）およびワイズ（Wise）編、1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Produ
ct Design and Performance(スモーレン（Smolen）およびボール（Ball）編、1984)、レ
ンジャー（Ranger）およびPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(198
3年);レビー（Levy）ら、Science 228:190(1985年)、 Duringら、Ann. Neurol. 25:351(1
989);およびハワード（Howard）ら、J. Neurosurg. 71:105(1989)）。さらに他の実施形
態において、制御または持続放出製剤は、式Ｉの化合物の標的の近傍に、例えば、脊柱、
脳、または胃腸管に配置され、したがって、全身量の一部分のみを必要とする。
本組成物は、場合により、動物への適切な投与の形態を提供するために、適切な量の製
薬的に許容される賦形剤を含むことができる。
このような医薬賦形剤は、液体、例えば水、および例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱
油、ゴマ油などを含む、石油、動物、植物、または合成起源の油でありうる。医薬賦形剤
は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状
シリカ、尿素などであり得る。また、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が
使用され得る。一実施形態においては、製薬的に許容され得る賦形剤は、動物に投与され
る場合に滅菌される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が静脈内投
与される場合には水が特に有用な賦形剤である。食塩溶液、水性デキストロースおよびグ
リセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用されうる。適切な医薬賦形剤と
しては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦
粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、
タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、
エタノールなども挙げられる。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤
、またはpH緩衝剤をも含有し得る。
本組成物は、溶剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液
体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液
の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物は
カプセルの形態である（例えば、米国特許第5,698,155号明細書を参照)。適切な医薬賦形
剤の他の例としては、参照することにより本明細書で援用される、Remington's Pharmace
utical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro編、第19版、1995)に記載されている。
一実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒ
トへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は
、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シ
ロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、１以上の物質
、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント
、ウィンターグリーン油、またはサクランボ油等の香料添加剤；着色剤、および保存剤を
含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形
態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間
にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的な浸透
性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセ
ルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、膨張することによって、薬剤
または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型
製剤の強化特性とは対照的に、実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えば
モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用することができる
。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウム
を挙げることができる。一実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、制御放出または持続放出手
段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例とし
ては、米国特許第3,845,770号明細書、同第3,916,899号明細書、同第3,536,809号明細書
、同第3,598,123号明細書、同第4,008,719号明細書、同第5,674,533号明細書、同第5,059
,595号明細書、同第5,591,767号明細書、同第5,120,548号明細書、同第5,073,543号明細
書、同第5,639,476号明細書、同第5,354,556号明細書、および同第5,733,566号明細書に
記載されたものが挙げられるが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本
明細書で援用される。このような剤形は、各種比率で所望の放出特性を得るために、例え
ば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透
圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合
せを使用することで、１以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができ
る。本明細書に記載を含み、当業者に周知の適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、
本発明の活性成分との使用に容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適
切な単一単位剤形、例えば、制御放出または持続放出に適している錠剤、カプセル、ジェ
ルキャップ、およびカプレットを含むが、これらに限定されない。
制御放出または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成さ
れるものを超えて薬物療法を改善するという共通の目標を有し得る。１つの実施形態にお
いては、制御放出または持続放出組成物は、最小量の式Ｉの化合物を含み、最小量の時間
で疾患を治癒または制御する。制御放出または持続放出組成物の利点としては、薬物活性
の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。また、制
御放出または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば
式Ｉの化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を減少させる
ことができる。
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす式Ｉ
の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量を最初に放出し、徐々にかつ継続
的に他の量の式Ｉの化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを
維持しうる。体内で式Ｉの化合物の一定レベルを維持するために、体内で代謝され、かつ
排出される式Ｉの化合物の量を置換する速度で、剤形から式Ｉの化合物は放出されうる。
活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件、例えば、ｐＨの変化、温度の変化、
酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、または他の化合物の生理的条
件に影響を受けることがあるが、これらに限定されない。
他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、
静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液
を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも含みうる。静脈内投与用の組成物は、場合
により、局所麻酔薬、例えばリドカインを含み、注射部位での疼痛を緩和することができ
る。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または
密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋（sachette）中の水を含まない濃
縮物として供給される。式Ｉの化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば
滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合される。式Ｉの化合物また
は製薬的に許容されるそれらの誘導体が注射によって投与される場合、成分が投与前に混
合されるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供される。
疾患の治療または予防に有効である式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘
導体の量は、標準の臨床的方法によって決定され得る。また、インビトロまたはインビボ
アッセイを場合により使用し、最適な投与範囲の識別を助けることができる。使用される
これら正確な用量は、投与経路、および疾患の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断
および／または各動物の環境に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効投与量は
、約0.01 mg/kg体重〜約2500 mg/kg体重であるが、それらは通常、約100 mg/kg体重以下
である。一実施形態においては、有効な投与量は、約0.01 mg/kg体重〜約100 mg/kg体重
の式Ｉの化合物であり、他の実施形態においては、約0.02 mg/kg体重〜約50 mg/kg体重で
あり、かつ他の実施形態においては、約0.025 mg/kg体重〜約20 mg/kg体重である。
一実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約２４時間毎に投与さ
れる。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約１２時間毎に
投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約８時間
毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約６
時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで
約４時間毎に投与される。
本明細書に記載された有効な投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２種類以上
の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与される場合は、有効な投
与量は投与される総量に対応する。
TRPV1を発現することが可能な細胞がインビトロで式Ｉの化合物と接触させられる場合
、細胞におけるTRPV1受容体機能の抑制に有効な量は、通常、約0.01 μg/L〜約5 mg/L、
１つの実施形態においては、約0.01 μg/L〜約2.5 mg/L、他の実施形態においては、約0.
01 μg/L〜約0.5 mg/L、かつ他の実施形態においては、約0.01 μg/L〜約0.25 mg/Lの、
製薬的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液となる。１つの実施形態におい
ては、式Ｉの化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約0.01 μL〜約1 mLである。他の実
施形態においては、溶液または懸濁液の量は約200 μLである。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトにおける使用前に所望
の治療または予防活性について、インビトロまたはインビボでアッセイされうる。動物モ
デルは、安全性および有効性を証明するために使用することができる。
それを必要とする動物における疾患の治療または予防のための本方法は、式Ｉの化合物
または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与される動物に、さらに、他の治療薬を投
与することを包含することができる。１つの実施形態においては、他の治療薬は有効量で
投与される。
TRPV1を発現することが可能な細胞において、TRPV1の機能を阻害するための本方法は、
さらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを包含することができる。
他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量
範囲を決定するのは、当業者の範囲内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の１
つの実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない
場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、式Ｉの化合物およ
び他の治療薬は、相乗的に作用し、疾患を治療または予防すると考えられる。
他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、
抗片頭痛剤、Cox-ＩＩ阻害剤、制吐剤、αβ−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤
、Ca2+-チャネル遮断薬、抗癌剤、UIの治療または予防用の薬剤、潰瘍の治療または予防
用の薬剤、IBDの治療または予防用の薬剤、IBSの治療または予防用の薬剤、嗜癖障害の治
療用の薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療用の薬剤、不安の治療用の薬
剤、てんかんの治療用の薬剤、脳卒中の治療用の薬剤、発作の治療用の薬剤、掻痒状態の
治療用の薬剤、精神病の治療用の薬剤、ハンチントン舞踏病の治療用の薬剤、ALSの治療
用の薬剤、認知障害の治療用の薬剤、片頭痛の治療用の薬剤、嘔吐の治療用の薬剤、ジス
キネジアの治療用の薬剤、またはうつ病の治療用の薬剤、およびそれらの混合物でありう
るが、これらに限定されない。
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アル
ファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、
ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、
デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、
ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチ
レート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチ
ルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン
、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシ
ルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、
メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノル
レボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピ
ウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン
、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロ
ヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタ
ニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混
合物が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒ
ドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマド
ール、オキシモルホン、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物から
選択される。
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン
、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロ
フェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプ
ロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリ
オキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェ
ン、ブクロクス酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾ
メピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナ
ック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸
、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサル、ピロキシカム、スド
キシカム、イソキシカム、および製薬的に許容されるその誘導体、ならびにその混合物が
挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮
痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸
ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチ
ルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセト
アミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン
、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン
、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メヘナム酸およびメク
ロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート（fenamates））；オキシカム（ピロ
キシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェ
ンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。NS
AIDのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される
、ポール（Paul） A.、Inselらによる、Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory A
gents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pha
rmacological Basis of Therapeutics 617-57頁(ペリー（Perry） B. Molinhoffおよびレ
イモンド（Raymond） W.、Ruddon編、第9版、1996)およびグレン（Glen） R.ハンソン（H
anson）、Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remington: The Sc
ience and Practice of Pharmacy 第ＩＩ巻、1196-1221頁(A.R. Gennaro編、第19版、199
5)を参照できる。
有用なCox-ＩＩ阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米
国特許第6,136,839号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用さ
れる。有用なCox-ＩＩ阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げら
れるが、これらに限定されない。
有用な抗片頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴ
タミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ergocorninine）、エルゴ
クリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、
ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロ
ール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、
リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、および
それらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
他の治療薬は、式Ｉの化合物の潜在的な副作用を軽減するために有用な薬剤でもありう
る。例えば、他の治療薬は制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例としては、メトクロプロ
ミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメト
ベンザミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モ
ノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ゼンズキナミド、ビエタナウチン、
ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニ
ドール、ドラセトロン、メルクリジン、メタルラタール、メトピマジン、ナビロン、オキ
シペルンジル、ピパマジン、スコポールアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノー
ル、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙
げられるが、これらに限定されない。
有用なβ−アドレナリン阻害薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール 、
アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバ
ントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラ
ロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾ
ロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロ
ール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レ
ボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナ
ドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプ
レノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプ
ラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロー
ル、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるが、これらに限定
されない。
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、
アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブ
ラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼ
パム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（doxenitroin）、
エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソ
ン、ガバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫
酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、
メトスクシミド、5-メチル-5-（3-フェナントリル）-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニ
ルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピ
ン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビ
タール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニ
レートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリ
ウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、
チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン
、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗うつ剤としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（S）-シタロプ
ラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、
ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チ
アゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキ
サジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプ
ラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム
、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミ
プラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン
、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドー
ル、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン
、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チア
ネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、
ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン
、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペ
リシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロ
ベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノ
ール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビニウム、スルピリド、タンドスピロン、
トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベ
ンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるが、これらに限定されな
い。
有用なCa2+-チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチア
ゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロ
ジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニ
ジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レ
ルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、
ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン
、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられる
が、これらに限定されない。
有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロ
ニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタ
ントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、
アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマス
タート、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、
ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファ
ン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カ
ルムスチン、塩酸カルブシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロ
レマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミ
ド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、
デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタクセ
ル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェ
ン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダテレキセート、塩酸エフロ
ルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸
エピルビシン、エルブロゾール（erbulozole）、塩酸エソルブシン、エストラムスチン、
リン酸エストラムチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エ
トプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン
酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシン
ナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、
イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩ
ＩまたはrIL2を含む）、インターフェロンアルファ-２a、インターフェロンアルファ-２b
、インターフェロンアルファ-n１、インターフェロンアルファ-n３、インターフェロンベ
ータ-ia、インターフェロンガンマ-Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレ
オチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリ
ウム、ロムスチン、塩酸ロソキサトロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレ
タミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メ
ルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレ
デパ、ミトインドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイ
トマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトロキサトロン、ミコフェノール酸、ノコソ
ダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペグアス
パルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミ
ド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタ
ン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバ
ジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サ
フィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナト
リウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン
、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェナル、タリソマイシン、テコガラ
ンナトリウム、テガフール、塩酸テレキサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テレキ
シロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラ
パザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、トリシリビンリン酸塩、トリメト
レキサート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウ
ラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、
硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネ
ート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン
、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに
限定されない。
他の抗癌剤の例としては、20-epI-1, 25ジヒドロキシビタミンD3、5-エチニルウラシル
、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、ア
ルデスロイキン、ALL-TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス
、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、ア
ナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴ
ニストG、アンタレリクス、抗−背方化形態形成タンパク質-1、抗アンドロゲン、前立腺
癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコ
リングリシネート、アポトーシス遺伝子調整剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ara-
CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン
、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザト
キシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタート、BCR/AB
Lアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導
体、ベータ−アレスチン、ベータクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミ
ド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビ
ゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カ
ルシポトリオール、カルフォスチンC、カムプトテシン誘導体、カナリポクスIL-2、カペ
シタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキアミドトリアゾール、CaRe
stM3、CARN700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）、カ
スタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロルン、クロロキノキサリンスル
フォンアミド、シカプロスト、cis-ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、
クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コムブレタスタチンA4、コムブ
レタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン816、クリスナトール、クリプトフィ
シン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラ
タム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、
ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、
デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ダイデム
ニンB、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタク
ソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタクセル、ドコサノール、
ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイ
シンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン
、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エ
ストロゲン作用薬、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、
エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィラグラスチム、
フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、
塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン
、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレ
リクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘ
レグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシ
ン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタート、イミダゾアクリ
ドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インタ
ーフェロン作用薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキ
ソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イ
ソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ヤスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン-N
三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトル
スタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロ
リド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、
直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド7、
ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニドアミン、ロソキサトロン、ロバ
スタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（lurtotecan）、ルテチムテキサフィリン、リソ
フィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンA、マリマスタート、マソ
プロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤
、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチド二重鎖RNA、ミトグ
アゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マイトナフィド、マイトトキシン線
維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、
モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノフォスフォリル脂質Ａ＋マイオ
バクテリウム細胞壁sk、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１に基
づく治療、マスタード抗癌剤、マイカルペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物
、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレステ
ィップ、ナルオキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネ
ダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサ
マイシン、硝酸調整剤、ニトロキシド酸化剤、ニトルリン、O6-ベンジルグアニン、オク
トレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オダンステロン、オラ
シン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキ
サウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラ
ウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン
、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナ
トリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペ
リリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシ
バニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB
、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金-トリアミン錯体、ポ
リフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン
、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調整剤、
プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤，微細藻類、タンパク質チロシ
ンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラ
ゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、rafアンタゴ
ニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤
、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe186エチドロネート
、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、
ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、SarCNU、サ
ルコフィトールA、サルグラモスチム、SdI1模倣剤、セムスチン、老化由来阻害剤1、セン
スオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整剤、単鎖抗原結合タンパ
ク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルア
セテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、ス
ピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアルアミ
ン、幹細胞阻害剤、幹細胞分化阻害剤、スチピアミド（stipiamide）、ストロメライシン
阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラ
ミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオ
ジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウ
ム（tellurapyrylium）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポ
シド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロ
ンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体作
用薬、チモトリナム、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン
、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、ト
レチオニン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン
、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、UBC阻害
剤、ウベニメクス、尿生殖路由来成長阻害剤因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、
バプレオチド、バリロリンB、ベクター系，赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベルアミ
ン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾ
ール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙
げられるが、これらに限定されない。
UIを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロ
アミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、およびジサイクロミンが挙げられるが、これ
らに限定されない。
潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水
酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤；スクラフ
レート；次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物；シメチ
ジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのH2アンタゴニスト；オメプラ
ゾール、イナソプラゾール、およびランソプラゾールなどのH+, K+ -ATPase阻害剤；カル
ベノキソロン；ミスプロストール；およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダ
ゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質、が挙げられる。
IBDを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、抗コリン薬；ジフェノキ
シレート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；メトロニダゾールなどの広域抗生
物質；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；
メルカプトプリン；およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
IBSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン；ピレン
ザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトス
コポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン等のム
スカリン受容体アンタゴニスト；ジフェノキシレートおよびロペラミド等の抗下痢薬が挙
げられるが、これらに限定されない。
嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラ
ミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、3-フェノキシピ
リジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するために有用な治療薬の例
としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラ
ミペクソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリ
ヘキシフェニジルが挙げられるが、これらに限定されない。
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチ
ゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセ
パム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパ
ム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム
、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、
イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベ
ンゾジアゼピン薬；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、
ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバ
ルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトラ
ンキライザー類；およびメプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメ
ート類、が挙げられるが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エ
トスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリ
ミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニルGABA、アセタゾー
ルアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
脳卒中を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ヘパリンなどの抗痙攣
剤；ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を崩壊する薬剤
；マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫脹を軽減
する薬剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトス
クシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミド
ン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ
-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限
定されない。
掻痒状態を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン；ナ
ルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピン等の三環
系；以下に示されている抗うつ剤；メントール；樟脳；フェノール；プラモキシン；カプ
サイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミンが挙げられるが、これらに限定され
ない。
精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、塩酸クロルプロマジン
、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン等のフェノチアジン類；クロロプロチ
キセンおよび塩酸チオチキセン等のチオキサンテン類；クロザピン；リスペリドン；オラ
ンザピン；クエチアピン；フマル酸クエアチピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリド
ール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられ
るが、これらに限定されない。
ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリ
ドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。
ALSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、バクロフェン；神経栄養
因子；リルゾール；チザニジン；クロナゼパンおよびダントロレン等のベンゾジアゼピン
が挙げられるが、これらに限定されない。
認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症
を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハ
ロペリドール等の抗精神病薬；および以下に示される抗うつ剤が挙げられるが、これらに
限定されない。
片頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン；メチ
セルギド；エルゴタミン；カフェイン；およびプロパノロール、ベラパミル、およびジバ
ルプロエクス等のベータ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
嘔吐を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、オダンステロン、ドラセ
トロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン等の5-HT3受容体アンタゴニスト；プロ
クロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドム
ペリドン等のドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾン等のグルココルチコイド
類；およびロラゼパムおよびアルプラゾラム等のベンゾジアゼピン類、が挙げられるが、
これらに限定されない。
ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよ
びテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。
うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アミトリプチリン、ア
モキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン
、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、ト
リミプラミン、およびベンラファキシン等の三環系抗うつ剤；シタロプラム、(S)-シタロ
プラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等の選択的
セロトニン再取込み阻害剤；イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびト
ラニルシプロミン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤；およびデキストロアンフェタミン
およびメチルフェニデート等の精神刺激薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体、および他の治療薬は、相加的
に、または、１つの実施形態においては、相乗的に作用する。１つの実施形態においては
、式Ｉの化合物は他の治療薬と同時に投与され、例えば、式Ｉの化合物の有効量および他
の治療薬の有効量を含む組成物が投与される。あるいは、式Ｉの化合物の有効量を含む組
成物と他の治療薬の有効量を含む異なる組成物が同時に投与されうる。他の実施形態にお
いては、式Ｉの化合物の有効量が、他の治療薬の有効量の投与前または投与後に投与され
る。この実施形態においては、式Ｉの化合物が投与されると同時に、他の治療薬がその治
療効果を発揮し、または他の治療薬が投与されると同時に式Ｉの化合物が疾患を治療また
は予防するための治療効果を発揮する。
本発明の組成物は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体、および製
薬的に許容される担体または賦形剤を混合することからなる方法によって調製される。混
合は、化合物（または塩）および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合するための
周知の方法を使用して行うことができる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は、
有効量で組成物中に存在する。
５．８ キット
本発明は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の動物への投与を簡
単にしうるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、式Ｉの化合物の単位剤形を包含する。１つの実施形態にお
いては、単位剤形は、式Ｉの化合物の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形
剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、疾患を治療する式Ｉの化合物の
使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を包含することができる。キットはさらに
、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体
または賦形剤を含有する第２の容器をも包含することができる。他の実施形態においては
、キットは、式Ｉの化合物の有効量、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担
体または賦形剤を含有する容器を包含する。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げ
られるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことが
できる。このようなデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、お
よび浣腸用バッグが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載されおよび
クレームされた本発明を具体的に限定するものとして考慮されるべきではない。当業者の
範囲内にある、現在周知であるか、または今後開発されるすべての等価体への置換を含む
、本発明のこのような変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は
、本明細書に記載された本発明の範囲内にあると考えるべきである。
６ 実施例
６．1 実施例 1-9, 10A, および10B：式Ｉの化合物の合成
実施例 1：化合物 Z1, I1, D2, S1, I6, Y1, J6の合成
2,3-ジクロロ-5-ホルミルピリジン

500 mL 丸底フラスコ中、2,3-ジクロロ-5-ヒドロキシルメチルピリジン (64, 8.10 g,
50.0 mmol)の無水CH2Cl2 (150 mL)溶液に、酸化マグネシム(43.5 g, 0.50 mol) を加えた
。その反応溶液を約25℃で48時間攪拌し、セライトろ過し、減圧濃縮した。その混合物を
、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル（0%-40%）／ヘキサングラジエント
で溶出させて精製し、65を7.2 g得た（収率90%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08
(1H, s), 8.77 (1H, d, J=1.97 Hz), 8.25 (1H, d, J=1.97 Hz). LC/MS (M+1): 176.
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン

トルエン(200 mL)中、0℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(10.0 g)を攪
拌したスラリーへ、t-ブトキシカリウム(3.07 g)を滴下し、黄色スラリーを調製した。一
時間後、その反応溶液を-20℃に冷却し、65(4.0 グラム, 22.72 mmol)のテトラヒドロフ
ラン(6 mL)溶液を滴下し、紫色スラリーを調製した。その反応溶液を0℃に昇温し、さら
に一時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水(150 mL)で処理し、酢酸エチル(200 mL)で抽出
した。得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。
得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル（0%-10%）／ヘ
キサングラジエントで溶出して精製し、66を2.77 g得た（収率70%）。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.30 (1H, d, J=2.19Hz), 7.80 (1H, d, J=2.19Hz), 6.63 (1H, dd, J=10.96,
17.80Hz), 5.86 (1H, d, J=17.80Hz), 5.45 (1H, d, J=10.96Hz). LC/MS (M+1): 174.
(S)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール and (R)-1-(5,6-ジクロロピ
リジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール

水(32 mL)およびt-ブタノール(27 mL)中、0℃で、攪拌したAD-ミックス α (8.95 g)ま
たはAD-ミックスβ (8.95 g)のスラリーへ、66 (0.909 g, 5.25mmol)のt-ブタノール(5 m
L)溶液を加えた。24時間後、固体の亜硫酸ナトリウム(9.57 g)を加え、得られたスラリー
を約25℃で30分間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで三回抽出した（抽出一回あたり50
mL）。 有機相を合わせて 、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧留去した。その混
合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル（50%-100%）／ヘキサンで
溶出して精製し、生成物（AD-ミックス αにより67aまたはAD-ミックスによりβ67b）を
白色固体として0.75 g得た（収率70%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, dd, J=
0.44, 1.97Hz), 7.87 (1H, dd, J=0.66, 2.19Hz), 4.87 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.66 (
1H, m), 2.83 (1H, d, J=5.92Hz), 2.11 (1H, t, J=5.92Hz). LC/MS (M+1): 208.
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシル-エチル)-3',6'-ジハイドロ-2'H-[2,4']ビピリジニ
ル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル

150 mL容器に、67a (0.70 g, 3.37 mmol)、(N-tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テ
トラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(68, 1.25 g, 4.04 mmol)、Pd(PPh3)
2Cl2(0.189 g, 0.27 mmol)、炭酸カリウム(0.883 g, 6.40 mmol)およびDME/EtOH/H2O (8
mL/4 mL/8 mL)の混合物を入れた。反応溶液を窒素置換し、容器を密閉し、90℃で激しく
加熱攪拌した。2時間後、その反応溶液を約25℃に冷却し、EtOAc (50 mL)で抽出した。有
機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧留去した。 残渣を、シリカゲルクロマト
グラフィーを用いて、酢酸エチル（50%-100%）／ヘキサンのグラジエントで精製し、69を
0.96 g得た（収率80% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (1H, s), 7.93 (1H, s), 6
.06 (1H, m), 4.74 (1H, t, J=5.92Hz), 4.12 (2H, m), 3.67 (4H, m), 2.54 (2H, m), 1
.52 (9H, s). LC/MS (M+1): 355.
(S)-1-(3-クロロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'] ビピリジニル-5-イル)-エタン-1,2-
ジオール

容器(50 mL)に、69 (0.90 g, mmol) と 2M HCl の Et2O溶液 (10 mL)を入れ、密閉した
。反応溶液を40℃で20時間攪拌した。反応溶液を約25 ℃に冷却し、生じた固体の沈殿物
をろ過し、Et2O (20 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、70を0.65 g得た（収率>99%）。1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (1H, s), 8.52 (1H, s), 6.38 (1H, m), 4.91 (1H, m), 4.0
0 (2H, m), 3.75 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=5.92Hz), 2.89 (2H, m). LC/MS (M+1): 25
5.
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4'] ビピリジニル
-1'-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)アミド

無水ジクロロメタン(20 mL)に溶解させた70 (800 mg, 2.45 mmol)の懸濁溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン(DIEA, 2 mL)を滴下し、反応溶液を約25 ℃で10分間攪拌した。
混合物を-10℃に冷却し、無水ジクロロメタン(5 mL)で希釈した1-イソシアナート-4-(ト
リフルオロメチル)ベンゼン (462 mg, 2.45 mmol)を5分間かけてゆっくり加えた。さらに
10分間-10℃で攪拌した後、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、メタノ
ール（0%-5%）／酢酸エチルのグラジエントで精製し、Z1を0.60 g得た（収率56% ）。 1
H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.94 (1H, dd, J=0.44, 1
.75Hz), 7.72 (4H, m), 6.14 (1H, m), 4.78 (1H, t, J=5.70Hz), 4.27 (2H, m), 3.82 (
2H, t, J=5.70Hz), 3.70 (2H, m), 2.66 (2H, m). MS: m/z = 441.
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビビリジニル-1
'-カルボン酸 (4-tert-ブチル-フェニル)アミド

表題化合物I1は、1-イソシアナート-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンの替わりに 1-te
rt-ブチル-4-イソシアナートベンゼンを用いることを除いて、 Z1を得るために記載され
た方法と同様の方法を用いて得られた（収率59% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48
(1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.94 (1H, dd, J=0.66, 1.75Hz), 7.36 (3H, m), 6.14 (1H,
m), 4.79 (1H, t, J=5.26Hz), 4.27 (2H, m), 3.78 (2H, t, J=5.48Hz), 3.71 (2H, m),
2.64 (2H, m). LC/MS (M+1): 430.
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4'] ビビリジニル-
1'-カルボン酸 (3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)アミド

無水ジクロロメタン(4 mL)中、70 (95 mg, 0.29 mmol)の懸濁液に、DIEA (0.5 mL)を滴
下し、反応溶液を約25 ℃で10分間攪拌した。その後、混合物を-10℃ に冷却し、3-クロ
ロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルボン酸 4-ニトロフェニルエステル (104 mg, 0.2
9 mmol, 2-クロロ-4-ニトロベンゾトリフルオリド (シグマ-アルドリッチ)から系内で調
製した。) の無水ジクロロメタン(5 mL)溶液を、5分間かけてゆっくり加えた。さらに10
分間 -10℃で攪拌した後、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、メタノー
ル（0%-5%）／酢酸エチルのグラジエントで精製し、D2を30 mg得た（収率23% ）。 1H N
MR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.82 (1H, d,
J=1.97Hz), 7.66 (1H, d, J=8.77Hz), 7.53 (1H, m), 6.15 (1H, m), 4.78 (1H, t, J=5
.48Hz), 4.27 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=5.70Hz), 3.69 (2H, m), 2.65 (2H, m). MS:
m/z = 475.
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1
'-カルボン酸 (3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)アミド

表題化合物S1は、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-ニトロフ
ェニルエステルの替わりに 4-ニトロフェニル 3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェ
ニルカルバメートを用いることを除いて、 D2を得るために記載された方法と同様の方法
を用いて得られた（収率38% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (1H, dd, J=0.44, 1
.75Hz), 7.95 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.57 (2H, m), 7.36 (1H, m), 6.14 (1H, m),
4.77 (1H, t, J=5.48Hz), 4.23 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=5.48Hz), 3.69 (2H, m), 2.6
5 (2H, m). MS: m/z = 459.
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1
'-カルボン酸 (3-エチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)アミド

表題化合物I6は、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-ニトロフ
ェニルエステルの替わりに 4-ニトロフェニル 3-エトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェ
ニルカルバメートを用いることを除いて、 D2を得るために記載された方法と同様の方法
を用いて得られた（収率25% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (1H, dd, J=0.66, 1
.97Hz), 7.72 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.25 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.55Hz), 5.9
4 (1H, m), 4.57 (1H, t, J=5.48Hz), 4.08 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.02Hz), 3.64 (2
H, m), 3.52 (2H, m), 2.44 (2H, m), 1.23 (3H, t, J=7.02Hz). LC/MS (M+1): 486.
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1
'-カルボン酸 (3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)アミド

表題化合物Y1は、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-ニトロフ
ェニルエステルの替わりに 4-ニトロフェニル 3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェ
ニルカルバメートを用いることを除いて、 D2を得るために記載された方法と同様の方法
を用いて得られた（収率20% ）。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (1H, dd, J=0.44,
1.75Hz), 7.74 (1H, dd, J=0.66, 1.75Hz), 7.57 (1H, d, J=2.41Hz), 7.25 (1H, dd, J
=2.63, 8.99Hz), 7.14 (1H, m), 5.94 (1H, m), 4.57 (1H, t, J=5.70Hz), 4.06 (2H, m)
, 3.59 (2H, t, J=5.70Hz), 3.50 (2H, m), 2.46 (2H, m). LC/MS (M+1): 492.
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1
'-カルボン酸 (3-エチル-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)アミド

表題化合物J6は、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-ニトロフ
ェニルエステルの替わりに 4-ニトロフェニル 3-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェ
ニルカルバメートを用いることを除いて、 D2を得るために記載された方法と同様の方法
を用いて得られた（収率30% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1H, d, J=1.97Hz),
7.94 (1H, d, J=1.75Hz), 7.42 (1H, d, J=2.63Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.85, 8.99Hz),
7.17 (1 H. m), 6.16 (1H, m), 4.77 (1H, t, J=5.48Hz), 4.25 (2H, m), 3.80 (2H, t,
J=5.48Hz), 3.70 (2H, m), 2.68 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.67Hz). LC/MS (M+1): 48
6.
実施例 2：化合物 N1の合成
2-ブロモ-3,5-ジクロロピリジン

冷却管を備え付けた100 mL丸底フラスコに、1.82 gの化合物 71 (10.0 mmol)とプロピ
オノニトリル (20 mL)を入れ、上記の溶液に3.06 g TMSBr (20.0 mmol)をゆっくり加えた
。反応溶液を窒素雰囲気下、100℃で14時間攪拌し、その後、 約25℃に冷却し、EtOAc (1
00 mL)で希釈した。EtOAc相を単離し、乾燥し、減圧留去して、黄色固体として72を得た(
収率>99%)。
tert-ブチル 4-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシ
レート

窒素雰囲気下、72 (2.27 g, 10 mmol)のジエチルエーテル溶液200 mLに、-78℃で、氷
冷した1.7M t-BuLiのペンタン溶液(6 mL, 10.5 mmol)を反応溶液が-75℃以下となるよう
に維持しながらシリンジを用いて滴下した。滴下が完了した後、反応溶液を-78℃ で2時
間攪拌した。その後、4-BOC-ピペリジノン (1.99 g, 10 mmol)の無水ジエチルエーテル溶
液20 mL をシリンジでゆっくり加えた。反応溶液を -78℃ で2時間攪拌し、約25℃にゆっ
くりと昇温した。飽和NH4Cl水溶液 を反応溶液に加え、ジエチルエーテル相を単離し、乾
燥し、ロータリーエバポレーターで減圧留去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ
ーを用い、移動相として酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、黄色オイルとして74を2.1 g得
た（2段階収率61%）。
tert-ブチルl 4-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレ
ート


74 (6.0 g, 17.3 mmol)のDCM溶液100 mLに、-78℃で DAST (2.5 mL, 18.8 mmol)をゆっ
くりと加え、得られた混合物を16時間かけて約25℃に昇温し、その後、飽和NaHCO3溶液で
洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧留去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルク
ロマトグラフィーし、黄色固体として75を2.5 g得た(収率42%)。
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキ
シレート

100 mL丸底フラスコ中、 75 (0.558g, 1.6 mmol)の脱気したDMF溶液に、CsF (0.486 g,
3.2 mmol)、 ジ-n-ブチルビニルボロン酸エステル(0.388 mL, 1.76 mmol) および Pd(DP
PF)2Cl2(0.105 g, 0.128 mmol)を加えた。反応溶液を100℃ で14時間攪拌し、その後、約
25℃の温度に冷却し、酢酸エチル100 mL で希釈し、食塩水で3回洗浄した（洗浄一回あた
り50 mL ）。有機相を単離し、乾燥して、減圧留去した。残渣を、シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、黄色オイルとして76を0.33 g得た（収率60%）。
(S)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピ
ペリジン-1-カルボキシレート

100 mL丸底フラスコ中、t-ブタノールと水(2mL/2mL)の混合物に、AD-ミックス-α (0.5
g)を加え、混合物を約25℃で0.5時間攪拌し、その後0℃に冷却した。その溶液を、76 (1
40 mg, 0.41 mmol)の入った別の氷冷フラスコにすばやく注いだ。混合物を氷浴中96時間
激しく攪拌し、酢酸エチル(50 mL)と飽和Na2S2O5溶液 2 mLで希釈した。酢酸エチル相を
単離し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧留去し、77を得た。
(S)-1-(5-クロロ-6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオー
ルl


200 mL丸底フラスコに、ジクロロメタン約1 mLに溶解させた 77(10.15 g, 0.36 mmol)
を入れた。その後、4M HClのジオキサン溶液10 mLを激しく攪拌しながらゆっくり加えた
。そのフラスコをゴムセプタムで密栓し、約25℃で16時間攪拌した。反応溶液 をろ過し
、その個体をジエチルエーテルで2回洗浄し（洗浄一回あたり20 mL）、減圧乾燥し、白色
固体として78を112 mg得た（収率>99%）。 MS (M+H): m/z = 312.
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(4-(トリ
フルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシアミド

100 mL 丸底フラスコに、78 (90 mg, 0.26 mmol)のジクロロメタン懸濁液を入れた。DI
EA (0.1 mL, 0.72 mmol)および4-トリフルオロメチルフェニルイソシアネ−ト(48 mg, 0.
26 mmol)を加え、反応溶液を10分間攪拌した。その混合物を、シリカゲルフラッシュカラ
ムを用いて、0% 〜 5%メタノールのジクロロエタン溶液のグラジエントで精製し、白色固
体としてN1を50 mg 得た（収率60%）。 1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (d, J=2 Hz, 1H), 7.90
(m, 1H), 7.60 (m, 4H), 4.76 (t, J=6 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.45 (
m, 2H), 2.50-2.34 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 462.1.
実施例 3：ピペラジン化合物K6, L6, M6, V6 およびW6の合成
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(PPh3CH3Br, 7.08 g, 19.8 mmol, シグマ-ア
ルドリッチ)のTHF (40 mL)懸濁液に、ポタシウム ビス(トリメチルシリル)アミド[K(N(T
MS)2)]の0.5Nトルエン溶液 (39.6 mL, 19.8 mmol, シグマ-アルドリッチ)を0℃で滴下し
た。その後、混合物を0℃で1時間攪拌した。その混合物に、65 (3.17g, 18.0 mmol) のTH
F (20 mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応を水でクエンチし
、混合物を EtOAcで3回洗浄した（抽出一回あたり150 mL）。有機相を合わせて、食塩水
で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。移動相として酢酸エチル／ヘキサングラジエントを用
いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、淡黄色オイルとして化合物 66 を得た（収率
64%）。 1H NMR: (CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.6
5 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J=11.0 Hz, 1H) pp
m.
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

66 (1.74 g, 10.0 mmol)のトルエン(15 mL)溶液に、tert-ブチル-1-ピペラジン-カルボ
キシレート（1.86 g, 10.0 mmol, シグマ-アルドリッチ）、酢酸パラジウム（0.113 g, 0
.5 mmol, シグマ-アルドリッチ）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（DPPP, 0.
220 g, 0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ）およびtert-ブトキシナトリウム（1.05 g, 11.
0 mmol, シグマ-アルドリッチ）を約25℃で加えた。反応混合物を75℃で16時間攪拌した
。約25℃に冷却した後、水を加えて反応をクエンチした。その後、その混合物を ジエチ
ルエーテルで3回抽出した（抽出一回あたり150 mL）。有機相を合わせて、食塩水で洗浄
し、乾燥するまで濃縮した。移動相として酢酸エチル／ヘキサングラジエントを用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、白色固体として化合物 81 を得た（収率88%
）。 1H NMR: (CDCl3) δ 8.14 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=11.0
, 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H),
3.32 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm. MS (M+Na): m/z = 346.1.
(S)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン
-1-カルボキシレート

81 (2.84 g, 8.77 mmol)の、tert-ブタノール (60 mL) および水 (60 mL)懸濁液に、AD
-ミックス-α (11.93 g, 8.77 mmol, シグマ-アルドリッチ) を0℃で加えた。反応混合物
を0℃で8時間攪拌し、ジエチルエーテルで3回抽出した（抽出一回あたり150 mL）。有機
相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥するまで減圧留去した。移動相として酢酸エチル／
ヘキサングラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固体として化
合物 82 を得た（収率90%）。 1H NMR: (CDCl3) δ 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (d,
J=2.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.28 (m,
4H), 2.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) ppm. MS (M+1): m/z =
358.1.
(S)-1-(5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール


82 (2.81 g, 7.85 mmol) と 4M HCl のジオキサン溶液 (60 mL)の懸濁液を、25℃で1時
間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、白色固体として83を得た。
(S)-N-(4-tert-ブチルフェニル)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-
イル)ピペラジン-1-カルボキシアミド

DCM (2.0 mL) およびTEA (0.3 mL)中の83 (0.5 mmol)の混合物に、4-tert-ブチルフェ
ニルイソシアネート（0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ）のDCM （1.0 mL）溶液を、0℃で
滴下した。反応混合物を、約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相として酢酸エチル／
メタノールグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、白色固体
としてK6 を得た。 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz
, 1H), 7.30 (m, 4H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.34 (m
, 4H), 1.30 (s, 9H) ppm. MS (M+1): m/z = 433.2.
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメ
トキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシアミド

DCM (2.0 mL) およびTEA (0.3 mL)中の83 (0.5 mmol)の混合物に、4-tert-トリフルオ
ロメトキシフェニルイソシアネート(0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ)のDCM (1.0 mL)溶
液を、0℃で滴下した。反応混合物を約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相として酢酸
エチル／メタノールグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、
白色固体としてL6 を得た。 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (d,
J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H),
3.63 (m, 2H), 3.35 (m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z = 461.1.
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメ
チル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシアミド

DCM (2.0 mL)およびTEA (0.3 mL)中の83 (0.5 mmol)の混合物に、4-tert-トリフルオロ
メトキシフェニルイソシアネート（0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ）のDCM（1.0 mL）溶
液を、0℃で滴下した。反応混合物を約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相として酢酸
エチル／メタノールグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固
体としてM6 を得た。 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.58 (m, 4H)
, 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.36 (m, 4H) ppm. MS (M+1
): m/z = 445.0.
N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド

6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン (122, 336 mg, 2 mmol, シグマ-アルドリッ
チ)の DMF (5 mL)溶液に、CDI (123, 357 mg, 2.2 mmol, シグマ-アルドリッチ) を0℃で
加えた。反応溶液を激しく攪拌しながら、14時間かけてゆっくりと約25℃に昇温した。白
色沈殿が生じた。その沈殿を減圧濾過によって回収し、EtOAcで二度洗浄し（洗浄一回あ
たり10 mL）、減圧乾燥して、124を得た（収率 >99%）。
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[
d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシアミド

83 (0.3 mmol) の DCM (2.0 mL)およびTEA (0.2 mL)の混合溶液に、124 (0.3 mmol) の
DMF (1.0 mL)懸濁液を、0℃で滴下した。反応溶液を約25℃で4時間攪拌した。その後、移
動相として酢酸エチル／メタノールグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィー
を行い、淡黄色固体としてV6 を得た。 1H NMR: (CD3SOCD3) δ 8.19 (m, 1H), 7.76 (
m, 3H), 7.22 (m, 1H), 5.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 1
H), 3.71 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z = 452.1.
(S)-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ
エチル)ピリジン-2-イル) ピペラジン-1-カルボキシアミド

83 (0.3 mmol) の DCM (2.0 mL)およびTEA (0.2 mL)の混合溶液に、1-クロロ-4-イソシ
アナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (0.3 mmol, シグマ-アルドリッチ) のDCM (
1.0 mL)溶液を、0℃で滴下した。反応溶液を約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相と
して酢酸エチル／メタノールグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い
、白色固体としてW6 を得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (m, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H
), 4.66 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z =
479.1.
実施例 4：化合物 F4の合成
5,6-ジクロロ-N-メトキシ−N-メチルニコチンアミド

5,6-ジクロロニコチン酸（87, 7 g, 36.5 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液に、
N,O-ジメチルヒドロキシルアミンの塩酸塩（3.56 g, 36.5 mmol）、1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミドの塩酸塩（EDCI, 7.69 g, 40.1 mmol）、1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール (HOBt, 5.42 g, 40.1 mmol)および TEA (7.6 mL, 54.7 mmol)を、
約25℃で加えた。約25℃で4.5時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。そ
の混合物を水、１N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、
乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去して、88を得た。
1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン

88のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、メチルマグネシウムクロリドの3M THF溶液(1
8 mL, 54.7 mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下した。0℃で1時間攪拌した後、0℃にて、反
応溶液をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出
した。有機相を合わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去し
た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル90:10から7
0:30までのグラジエントで溶出して精製し、白色固体として89 を5.92 g得た（2段階収率
85% ）。
2-ブロモ-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン

89 (3 g, 15.8 mmol)の氷酢酸(25 mL)溶液に、ブロミン(0.81 mL, 15.8 mmol)の氷酢酸
(5 mL)溶液を約25℃で滴下した。約25℃で24時間攪拌することで、反応混合物に沈殿が生
じた。沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色固体として90を3.89 g得た（
収率92%）。
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-オキソエチルアセテート

90 (1 g, 3.72 mmol)のDMF (15 mL)溶液に、酢酸ナトリウム(457.6 mg, 5.58 mmol)を
約25℃で加えた。反応溶液を70℃に加熱した。70℃で1時間攪拌した後、反応溶液を約25
℃に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。その混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥(Na2
SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキ
サン：酢酸エチル90:10から65:35までのグラジエントで溶出して精製し、黄色固体として
91 を563 mg得た（収率61% ）。
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロエチルアセテート

91 (257 mg, 1.04 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、ビス(2-メトキシエチル)ア
ミノトリフッ化硫黄(0.57 mL, 3.11 mmol)を、約25℃で加えた。反応混合物を65℃に加熱
し、18時間攪拌した。その後、その反応混合物を0℃に冷却し、反応溶液を酢酸エチルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合
わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラ
ッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル90:10で溶出して精製し、黄
色オイルとして92 を201.3 mg得た（収率75% ）。
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-5,
6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート

92 (326.2 mg, 1.41 mmol) のジメトキシエタン：エタノール(6 mL, 2:1)の溶液に、Pd
(DPPF)2Cl2(230.3 mg, 0.282 mmol)、ボロン酸ピナコールエステル (436.0 mg, 1.41 mmo
l)、炭酸カリウム (389.8 mg, 2.82 mmol)および水 (4 mL)を、約25℃で加えた。反応混
合物を70℃に加熱し、1.5時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル
と飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合
わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラ
ッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル70:30から60:40までのグラジ
エントで溶出して精製し、黄色オイルとして93 を506.9 mg得た（収率96% ）。
2-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオ
ロエタノール 塩酸塩

93 (506.9 mg, 1.35 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、4N HCl ジオキサン溶液 (4
mL)を0℃で過剰量加えた。25℃に昇温して2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し
た。残渣をジエチルエーテルから再結晶精製し、淡黄色固体として94の塩酸塩を292.2 mg
得た（収率70% ）。
4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフル
オロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド

4-トリフルオロアニリン (26 mL, 0.289 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、4-ニト
ロフェニルクロロホルメート (58.3 mg, 0.289 mmol) およびピリジン (28 mL, 0.347 mm
ol)を0℃で加えた。25℃に昇温して2時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却して、94 (
90 mg, 0.289 mmol)およびDIEA (0.13 mL, 0.723 mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後
、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン：酢酸エ
チル70:30から65:35までのグラジエントで溶出して精製した。得られた固体をヘキサン：
酢酸エチルから再結晶精製し、白色固体としてF4を82.3 mg得た（収率62% ）。
実施例 5： 化合物 O4の合成
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン

67a (19.2 g, 81.4 mmol)のジクロロメタン(250 mL)溶液に、イミダゾール(11.1 g, 16
2 mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド (TBSCl, 12.3 g, 81.4 mmol)を、窒
素雰囲気下0℃で加えた。25℃に昇温して2.5時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し
、ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽
出した。有機相を合わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去
した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル90:10か
ら80:20までのグラジエントで溶出して精製し、淡黄色オイルとして97 を24.1 g得た（収
率92% ）。
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン

シリルエーテル 97 (8 g, 24.8 mmol)の テトラヒドロフラン／メチルスルホキシド (1
00 mL, 1:1)の溶液に、o-ヨードキシ安息香酸(20.9 g, 74.5 mmol)を約25℃で加えた。反
応混合物を約25℃で5時間攪拌した。その後、反応混合物を約0℃に冷却し、ジエチルエー
テルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出した
。有機相を合わせて回収し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥
(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、
ヘキサン：酢酸エチル90:10で溶出して精製し、黄色オイルとして98 を8.0 g得た（収率9
9% ）。
5-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジクロロピリジ
ン

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (11.8 g, 33.0 mmol)のトルエン (100 mL)
懸濁液に、tert-ブトキシカリウム (3.70 g, 33.0 mmol)を、窒素雰囲気下0℃で加えた。
0℃で1時間攪拌した後、反応混合物に、98 (8.8 g, 27.5 mmol)のトルエン(60 mL)溶液を
0℃で1時間かけて滴下した。さらに0℃で2時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテ
ルと飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出した。有
機相を合わせて回収し、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去し
た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン：酢酸エチル90:10で溶
出して精製し、黄色オイルとして99 を7.6 g得た（収率87% ）。
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-1-オ
ール

99 (7.6 g, 23.9 mmol)のテトラヒドロフラン(120 mL)溶液に、 ボラン-メチルスルフ
ィドコンプレックス (2.3 mL, 23.9 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃に昇温して5
時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、1N 水酸化ナトリウム (48 mL)を滴下
した後、過酸化水素水 (17 mL, 35 wt%水溶液)を滴下した。0℃でさらに2時間攪拌した後
、反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わ
せて回収し、水、亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過
し、減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、化合物100が黄色オ
イルとして単離された（収率42% ）。
tert-ブチル 4-(5-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イ
ル)-3-クロロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート

100 (1 g, 2.97 mmol) のジメトキシエタン：エタノール(18 mL, 2:1)溶液に、Pd(DPPF
)2Cl2(485.6 mg, 0.595 mmol)、ピナコールエステル (919.4 mg, 2.97 mmol)、炭酸カリ
ウム(821.9 mg, 5.95 mmol)および水(12 mL)を、約25℃で加えた。反応混合物を60℃に加
熱し、1.5時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アン
モニウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、
食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマト
グラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル70:30から60:40までのグラジエントで溶出し
て精製し、黄色オイルとして101 を1.49 g得た（収率>99% ）。
2-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,3-
ジオール 塩酸塩

101 (1.49 g, 2.97 mmol)のジクロロメタン(7 mL)およびメタノール(2 mL)溶液に、4N
HCl ジオキサン溶液(7.5 mL)を、25℃で過剰量加えた。約25℃で2時間攪拌した後、反応
混合物を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶精製し、淡茶色固体として
102の塩酸塩を606.3 mg得た（収率70% ）。
4-(3-クロロ-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルl)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフル
オロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド

4-トリフルオロアニリン(29 mL, 0.328 mmol)のジクロロメタン(3.5 mL)溶液に、4-ニ
トロフェニルクロロホルメート(66.0 mg, 0.328 mmol) およびピリジン (32 mL, 0.393
mmol)を、0℃で加えた。約25℃に昇温した後、反応混合物を2時間攪拌した。その後、反
応混合物を0℃に冷却して、102 (100 mg, 0.328 mmol)の塩酸塩およびDIEA (0.14 mL, 0.
819 mmol)を加えた。0℃で1時間さらに攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水で分配
した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッ
シュクロマトグラフィーを用いて、クロロホルム：メタノール95:5から90:10までのグラ
ジエントで溶出して精製した。得られた固体をイソプロピルエーテル：酢酸エチルから再
結晶精製し、白色固体としてO4を97.2 mg得た（収率65% ）。
実施例 6： B1 および N1の光学純度の定量：
% ee は化合物 B1 および N1 について下記に記載された方法で定量された：
.
N1およびB1の% eeを定量するために、1H NMR およびキラルHPLCを使用した。HPLC アッ
セイには、CHIRALPAK 1Aカラムを使用し、主要および微量なエナンチオマーのピーク領域
を決定し、% eeはセクション5.3の式より求めた。1H NMR用には、当業者にはよく知られ
た技術によって、A1、B1および N1に対してビス-Mosher’s エステル誘導体を合成した。
% eeの定量は、NMR チューブ内、約25℃にてA1、B1または N1(約 0.6 mg) のピリジン-
d5 (0.530 mL)溶液に、Mosher’s酸クロライドを過剰に加えることによって実施したMosh
er’s酸クロライドを添加後20時間、1H NMRを測定した。ビス-Mosher’s エステル 用に
選抜されたピークは、N1 ではおおよそ δ 6.90であり、B1 ではおおよそ δ 6.78であっ
た。N1 ではδ(7.02 および 6.78) 、B1 ではδ(6.90および6.65) に、13C標識由来のピ
ークが観測されたことに注目することは重要である。主要および微量なエナンチオマーの
1H NMR ピークを積分し、13C標識由来のピークを差し引いて、% eeが求められた。
実施例 7: 化合物 M4の合成
2,3-ジクロロ-5-メチルスルホンアミジルメチルピリジン

メチルスルホンアミド (1.08 g, 11.35 mmol)、 2,3-ジクロロピリジルアルデヒド、 (
79, 3.0 g, 17.03 mmol)、AcOH (1.35 mL)および NaBH(OAc)3の無水ジクロロメタン溶液(
70 mL)に、TEA (3.18 mL, 22.7 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を約25℃に昇温し、15
時間攪拌した。その後、飽和NaHCO3 (2 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し
た（抽出一回あたり80mL）。有機相を合わせて回収し、食塩水で2回洗浄した（抽出一回
あたり50mL）。無水 Na2SO4で乾燥し、減圧留去した。油状残渣を、40 g REDISEP カラム
を装着したCOMBIFLASH装置を用いて、40% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出してクロマト精製
し、105を2.8 g（収率65%）および20%の原料回収物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (
s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.03 (bs, NH), 4.35 (d, J=17Hz, 2H), 3.0 (s, 3H).
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒ
ドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート

105 (3.86g, 15.1mmol)、ボロネート (4.78, 15.1 mmol)、および Pd(PPh3)2Cl2のエチ
レングリコールジメチルエーテル (38 mL)およびEtOH (19 mL)懸濁液に、2M K2CO3 (15 m
L)を約25℃で加えた。反応混合物を40℃で9時間加熱した。その後、反応混合物を約25℃
に冷却し、1N HCl (10 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで2回抽出した(抽出一回あたり
60 mL)。有機相を合わせて回収し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧留去して、オ
イル状の残渣を得た。残渣を、80 g REDISEP カラムを装着したCOMBIFLASH装置を用いて
、30% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出してクロマト精製し、106を5.0g得た（収率83%）。
1H NMR (CDCl3): δ 8.35(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.03 (bs, 1H), 5.34 (bs, t, NH), 4
.26 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.55 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.42 (s
, 9H).
N-((5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)メタ
ンスルホンアミド塩酸塩

化合物106 (1.0g, 2.5mmol)を、無水ジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、0℃に冷却し
た。4N HClジオキサン溶液 (10 mL, 25mmol)を加えた。反応混合物を約25℃に昇温し、16
時間攪拌した。得られた白色スラリーを濾過した後、減圧乾燥し、107の塩酸塩をオフホ
ワイトな固体として790 mg回収した（収率94%）。
4-(3-クロロ-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメ
チル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド

塩(4, 790mg, 2.34mmol)のジクロロメタン懸濁液に、DIEA (1.21 mL, 7.03 mmol)を0℃
で加えた。反応混合物を均一になるまで攪拌した。そこへα，α，α−トリフルオロ-p-
トルイルイソシアネート(0.3 mL, 2.22mmol)を加え、反応混合物を、反応が完了するまで
10分間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。オイル状残渣を、12 g REDISEP カラ
ムを装着したCOMBIFLASH装置を用いて、50% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出してクロマト精
製し、M4を812 mg得た（収率71%）。 1H NMR (CDCl3):δ 8.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H),
7.89-7.54 (m, 4H), 6.2 (bs, NH), 4.20-4.24 (m, 4H), 3.70 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.96
(s, 3H), 2.51-2.33 (bs, 2H).
実施例 8： 化合物 N3の合成

フェニル 5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルカルバメート
5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン 108 (20 g, 123.5 mmol)のジクロロメタン
(85 mL)溶液に、フェニルカルボノクロリド酸 109 (21.2 g, 136 mmol)を、-5℃で10分か
けてゆっくり加えた。反応混合物に、ピリジン(11.1 mL, 136 mmol)を -5℃で滴下した。
反応混合物を約25℃に昇温し、1時間攪拌したところ、徐々に沈殿が生じた。その沈殿を
濾過し、ジクロロメタンと酢酸エチルで洗浄して、白色固体として110を24.1 g得た（収
率69.2%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (br s, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 8.
24-8.17 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H).
(R)-1-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)エタン-1,
2-ジオール
表題化合物111は、67aの替わりに67bを用いることを除いて、実施例1に記載された70を
得るための方法と同様の方法によって得られた。
(R)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメ
チル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド
111 (9.36 g, 32.26 mmol)の塩酸塩のジクロロメタン(30 mL)懸濁液に、攪拌しながら
、110 (8.19 g, 29 mmol)を-20℃で一度に加えた。その後、-20℃で、反応混合物にDIEA
(14 mL, 80.65 mmol)を15分かけて滴下した。-20℃で2時間攪拌した後、反応混合物をジ
クロロメタン200 mLで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄し（洗浄一回あたり2
00 mL）、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧留去した。残渣(12 g)を温かい酢酸エチル25 mL
に溶解させ、ゆっくりと冷却した。生じた沈殿を減圧濾過によって回収し、50%酢酸エチ
ル／ヘキサン溶液で２回洗浄し（洗浄一回あたり100 mL）、白色固体としてN3を10.15 g
得た（収率71%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H),
8.49-8.44 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 6.21
-6.14 (m, 1H), 5.57-5.51 (m 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.25-4.19
(m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H).
実施例 9: 化合物 構造 Ｉの合成
上記と同様の方法を用いて、以下に示す式Ｉの化合物を調製した。



N6: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.59 (m, 5H), 4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.15
(m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 446.1.
O6: 1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J=8
Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 4.65 (t, J=6 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.33 (
m, 2H), 2.39-2.21 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 496.0.
P6: 1H NMR (CD3OD) δ 8.55 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.67 (m, 1H),
4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 4
H). MS (M+1): m/z = 447.1.



F1: 1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4
.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.38-2.2.21 (m,
4H). MS (M+1): m/z = 480.0.
G1: 1H NMR (CD3OD) δ 8.43 (m, 1H), 8.37 (d, J=2 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.79 (m
, 1H), 4.65 (t, J=6 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.38-2.22
(m, 4H). MS (M+1): m/z = 463.1.
T5: 1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.1, 0.3 Hz, 1H)
, 7.59 (dd, J=14.4, 8.9 Hz, 4H), 4.19-4.15 (br d, J=13.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=24
.8, 11.3 Hz, 4H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 492.



L1: 1H NMR (CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.02 (m, 1H),
4.64 (t, J=6 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 4
H). MS (M+1): m/z = 469.0.
H1: 1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 4.64 (t, J=6
Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 4H). MS (M+1):
m/z = 526.0.
Q3: 1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 1H),
4.78 (t, J=6 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 4
H). MS (M+1): m/z = 480.5.



Y3: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (m, 1H),
4.79 (t, J=6 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 4
H). MS (M+1): m/z = 464.1.
F5: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.65 (d, J=12 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14
(m, 1H), 4.79 (t, J=6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.45-2
.26 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 453.1.
Q6: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (m, 2H)
, 4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.49-2.23 (m,
4H), 1.33 (s, 9H). MS (M+1): m/z = 458.5.



U1: 1H NMR (MeOD) δ 8.44-8.38 (1H, m), 7.68-7.54 (5H, m), 6.60-6.53 (1H, m),
4.82-4.74 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 3.84-3.75 (2H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 2.8
2-2.72 (2H, m). MS: m/z = 425.
Q1: 1H NMR (MeOD) δ 8.51-8.46 (1H, m), 7.99-7.92 (3H, m), 7.89-7.82 (2H, m),
6.17-6.12 (1H, m), 4.80-4.73 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 3.87-3.76 (2H, m), 3.7
5-3.64 (2H, m), 2.70-2.61 (2H, m). MS: m/z = 505.
J1: 1H NMR (MeOD) δ 8.44-8.37 (1H, m), 7.96-7.89 (1H, m), 7.69-7.51 (3H, m),
7.41-7.34 (1H, m), 6.60-6.53 (1H, m), 4.83-4.75 (1H, m), 4.34-4.26 (2H, m), 3.8
3-3.75 (2H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 2.82-2.73 (2H, m). MS: m/z = 443.




P1: 1H NMR (MeOD) δ 8.47-8.37 (1H, m), 8.05-7.83 (5H, m), 7.71-7.59 (1H, m),
6.66-6.53 (1H, m), 4.85-4.74 (1H, m), 4.42-4.28 (2H, m), 3.91-3.64 (4H, m), 2.8
9-2.74 (2H, m). MS: m/z = 489.
K1: 1H NMR (CDCl3) δ 8.51-8.43 (2H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.92-7.85 (1H, m)
, 7.83-7.78 (1H, m), 7.53 (1H, br s), 6.22-6.15 (1H, m), 4.95-4.84 (1H, m), 4.31
-4.19 (2H, m), 3.93-3.64 (4H, m), 3.08-2.97 (1H, m), 2.77-2.63 (2H, m), 2.24-2.1
4 (1H, m). MS: m/z = 442.
R1: 1H NMR (DMSO) δ 8.50-8.44 (1H, m), 7.87-7.82 (1H, m), 7.82-7.75 (1H, m),
7.70 (1H, br s), 7.26-7.17 (1H, m), 6.23-6.17 (1H, m), 5.58-5.51 (1H, m), 4.89-
4.82 (1H, m), 4.64-4.57 (1H, m), 4.31-4.21 (2H, m), 3.85-3.73 (2H, m), 3.60-3.42
(2H, m), 2.61-2.51 (2H, m). MS: m/z = 448.



U3: 1H NMR (MeOD) δ 8.42-8.36 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.83-7.77 (1H, m), 7.67
-7.58 (2H, m), 7.55-7.48 (1H, m), 6.58-6.52 (1H, m), 4.80-4.72 (1H, m), 4.31-4.2
4 (2H, m), 3.81-3.74 (2H, m), 3.72-3.63 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m). MS: m/z =
459.
L4: 1H NMR (DMSO) δ 8.45-8.33 (1H, m), 7.85-7.73 (1H, m), 7.69-7.51 (2H, m),
7.29-7.51 (1H, m), 6.63-6.49 (1H, m), 5.62-5.49 (1H, m), 4.91-4.79 (1H, m), 4.7
0-4.56 (1H, m), 4.37-4.23 (2H, m), 3.87-3.71 (2H, m), 3.59-3.41 (2H, m), 2.73-2.
59 (2H, m). MS: m/z = 432.
K4: 1H NMR (MeOD) δ 8.61-8.49 (1H, m), 8.46-8.34 (1H, m), 8.09-7.87 (2H, m),
7.70-7.56 (1H, m), 6.63-6.51 (1H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.26 (2H, m), 3.8
9-3.75 (2H, m), 3.74-3.62 (2H, m), 2.84-2.70 (2H, m). MS: m/z = 426.
実施例 10: 化合物 67aの代替的な合成
5,6-ジクロロニコチノイルクロリド

ジクロロエタン(1.2 L)中、5,6-ジクロロニコチン酸 112 (600g. 3.125 mol) とN,N-ジ
メチルホルムアミド (20.0 mL) のよく攪拌した懸濁溶液に、塩化チオニル(743.56 g, 6.
25 mol)を、約25℃で滴下して加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を、充填したガストラ
ップを装着した還流装置中、反応混合物を透明な溶液になるまで、約3時間、約75℃で加
熱還流した。メタノールでクエンチした試料のLC/MS分析結果より、メチルエステルのみ
生成したことが分かった。その反応混合物を約25℃に冷却し、減圧下濃縮して、濃い泥状
物として113を得た。
1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン

ドライアイス／アセトンバス中、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (350.53 g,
3.59 mol)の塩化メチレン(1.2 L)懸濁液を、0℃に冷却して、TEA (711.5 g, 7.03 mol)を
加えた。化合物113を塩化メチレン(2.4 L)に溶解させ、反応混合物の温度が15℃を超えな
いような速度で、反応溶液に加えた。113を加え終わった後、反応混合物を16時間かけて
約25℃に昇温した。その後、反応混合物を水2Lに注ぎ、生じた相を分離し、水相を塩化メ
チレンで2回抽出した（抽出一回あたり500 mL）。有機相を合わせて回収し、乾燥(MgSO4)
し、減圧留去して茶色固体を得た。その固体を沸騰したヘキサン1Lで処理し、10分間加熱
還流した。得られた淡橙色溶液を、濃黄茶色混合物からデカンテーションして冷却した。
沸騰したヘキサンでの処理を、その混合物について2回繰り返した（処理一回あたり500
mL）。ヘキサン混合物を合わせて回収し、約25℃に冷却し、その後氷／水バス中で冷却
した。得られた黄色針状晶を減圧濾過によって回収し、空気乾燥して5,6-ジクロロ-N-メ
トキシ-N-メチルニコチンアミド 114を730 g 得た（収率99%）。 1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 8.68 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 3.59 (OCH3, 3H), 3.40, (NCH3, 3H).
431 gの115 を、88の替わりに114を用いることを除いて、89を得るための実施例4と同
様の方法を用いて合成した（収率97%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (m, 1H), 8
.29 (m, 1H), 2.62 (COCH3, 3H).
1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノール

115 (665 g, 3.5 mol)のよく攪拌したメタノール(3.5L)懸濁液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム(66.21 g, 1.75 mol)を、反応混合物の温度が5℃を超えないような速度で、小分けし
て0℃で加えた。加え終わった後、約25℃に昇温し、さらに1時間攪拌した。分取されたサ
ンプルのLC/MS分析の結果は、反応が基本的に完結したことを示した。反応混合物を減圧
下濃縮した。残渣を、ジエテルエーテル2Lおよび1N HCl 2Lと混合した。生じた相を分離
し、水相をジエテルエーテルで2回抽出した（抽出一回あたり250 mL）。有機相を合わせ
て回収し、乾燥(MgSO4)し、減圧留去して淡黄色オイルとして116を670g得た（収率99%）
。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 1.51 (d
, J=6.5Hz, 3H).
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン

116 (311 g, 1.62 mol)のクロロベンゼン(3 L)溶液に、p-トルエンスルホン酸 (431 g,
2.5 mol)を加えた。反応混合物を約140℃で加熱還流し、同時に水を除去した。反応終了
時、混合物を約500 mLまで減圧下濃縮し、水2Lで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した(抽出
一回あたり1L)。有機相を合わせて回収し、乾燥(Na2SO4)し、温和に加熱しながら減圧濃
縮し、残渣を得た。残渣を塩化メチレン500 mLに加え、シリカ2 kgを充填したカラム上層
にアプライし、酢酸エチル／ヘキサン0% 〜 10%グラジエントで溶出させた純度99%以上の
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン 66を透明なオイルとして178.55 g得た（収率63%）。該
化合物は、4℃に冷却すると凝固する。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 7.8
5 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.37 (m, 1H).
(S)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール

オーバーヘッドメカニカルスターラーとサーモカップルを装備した5 L三口丸底フラス
コ中、66 (150 g, 0.861 mol)、 t-ブタノール (2.15L)および水(2.15L)の攪拌した混合
物を、氷／水浴で混合物の温度が10℃以下になるまで冷却した。AD-ミックス α (729 g,
1.15 eq.)を一度に加えた；溶液の吸熱が反応混合物の温度を7℃に下げた。バスを氷で
満たし、反応混合物の温度が徐々に約25℃に上昇するように16時間攪拌した。その後、反
応混合物の一定量を除去し、メタノールで希釈し、濾過し、LC/MSにて分析した；LC/MS分
析の結果から反応は本質的に完結したことが分かった。
固体の凝集を促進し、濾過を助けるために、反応混合物を酢酸エチル2L で希釈し、固
体を除去するために減圧濾過した。得られた透明な混合物を、相分離した。水相を酢酸エ
チルで2回抽出した(抽出一回あたり250mL)。有機相を合わせて回収し、乾燥(MgSO4)し、
減圧留去して、濃灰色固体を得た。その固体をメタノール500 mLに加え、 活性炭で処理
し、沸騰させ、CELITEのパッド を通して温かいまま濾過し、減圧留去して、灰色固体を
得た。その固体をクロロホルムから再結晶精製し、白色固体として67aを115 g得た。第2
晶はその上澄みを濃縮することで得られた（合計収率71%）。 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.32 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 4.75 (t, J=6Hz, 1H), 3.65 (m, 2H).
実施例 10A: 化合物 E6の合成
(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート

(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)メタノール (117, 5000 mg, 28.1 mmol, 東京化学工業
Co., Tokyo, Japan) のCH2Cl2 (150 mL)溶液に、DIEA (30.9 mmol)を約25℃で加えた。
混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(MsCl, 30.9 mmol)を15分かけて滴下し
た。その後、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。水でクエンチした後、混合物をCHCl3/H2
Oで3回抽出し（抽出一回あたり100 mL）、乾燥(MgSO4)し、減圧留去して、黄色オイルを
得た。そのオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善）を用いて、酢酸エチ
ル(20%-50%)／n-ヘキサングラジエントで精製し、黄色オイルとして118を6360 mg得た（
収率88%）。 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.51 (1H, s), 8.26 (1H, s), 5.35 (2H, s),
3.32 (3H, s).
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)アセトニトリル

118 (6360 mg, 24.8 mmol)のエタノール(75 mL)溶液に、NaCN (32.3 mmol)の水(25 mL)
溶液を、約25℃で加えた。反応混合物を80℃に加熱し、1時間攪拌した。減圧下濃縮した
後、混合物をEtOAc/H2Oで3回抽出し（抽出一回あたり100 mL）、乾燥(Na2SO4)し、減圧留
去して、橙色オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善
）を用いて、酢酸エチル(30%-50%)／n-ヘキサングラジエントで精製し、無色固体として1
19を2648 mg得た（収率57%）。 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.42 (1H, s), 8.18 (1H, s
), 4.15 (2H, s).

tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(シアノメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(
2H)-カルボキシレート

2/1/2のDME/EtOH/H2O (10 mL)中の、119 (187 mg, 1 mmol)、68 (1 mmol)およびNa2CO3
(1.5 mmol)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.1 mmol)を約25℃で加えた。反応混合物を120℃
に加熱し、30分間攪拌した。約25℃に冷却した後、混合物を水で希釈し、CHCl3/H2Oで3回
抽出し（抽出一回あたり30 mL）、乾燥(Na2SO4)し、減圧留去して、橙色オイルを得た。
そのオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善）を用いて、酢酸エチル(20%
-50%)／n-ヘキサングラジエントで精製し、淡黄色オイルとして120を287 mg得た（収率86
%）。 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.50 (1H, s), 7.95 (1H, s), 6.17 (1H, s), 4.11 (
2H, s), 4.02 (2H, s), 3.54 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.43 (9H, s).
2-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アセトニトリ
ル

120 (287 mg, 0.86 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA, 8.6 mmol)
を0℃で加えた。反応混合物を約25℃に昇温し、45分間攪拌した。減圧下で濃縮した後、
混合物を28% アンモニア水溶液で中和し、CHCl3/H2Oで3回抽出し（抽出一回あたり50 mL
）、乾燥(Na2SO4)し、減圧留去して、黄色オイルとして121を200 mg得た（収率>99%）。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.53 (1H, s), 7.98 (1H, s), 6.12 (1H, s), 4.11 (2H, s)
, 3.40 (2H, s), 3.19 (1H, br), 2.90 (2H, s), 2.24 (2H, s).
4-(3-クロロ-5-(シアノメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-
5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド

121 (200 mg, 0.86 mmol)のCH2Cl2 (7 mL)溶液に、1-イソシアネート-4-(トリフルオロ
メチル)ベンゼン (0.86 mmol, Acros Organics, Geel, Belgium)を、約25℃で加えた。反
応混合物を約25℃で1.5時間攪拌した。減圧下濃縮した後、混合物を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（山善）を用いて、クロロホルム(99%-20%)／メタノールグラジエン
トで精製し、無色固体としてE6を64 mg得た（収率18%）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.
96 (1H, s), 8.52(1H, s), 7.97 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz),
6.25 (1H, s), 4.21 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=8Hz), 2.58 (1H, s), 2.
50 (1H, s). LC/MS (100%, tr = 6.72 min) [M + H]+, m/z = 420.8 (Calc: 420.1).
実施例 10B: 化合物 L1の合成
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(6-フル
オロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド

100 mL丸底フラスコに、78 (800 mg, 2.56 mmol)のDMF (2 mL)懸濁液を入れた。DIEA (
0.87 mL, 5.12 mmol)および124 (672 mg, 2.56 mmol)を加えた。得られた反応混合物を、
約25℃で固体が全て溶解するまで約2時間 攪拌した。反応混合物を水で希釈すると、オフ
ホワイトの沈殿が生じた。生じた沈殿を減圧濾過によって回収した。その沈殿を水で洗浄
し、DCMで2回洗浄し（洗浄一回あたり10 mL）、減圧乾燥して、その後EtOAc/MeOHから再
結晶精製し、L1を1.0 g得た（収率90%）。 1H NMR: δ 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7
.35(m, 2H), 6.98(m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.2(m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.2
5(m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z = 468.
6.2 実施例11: 疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験開始時に体重200〜260 gのラットを用いる。ラットは群飼
され、式Ｉの化合物を経口投与前16時間は食物が除去される以外は常に食物および水が自
由に得られる。コントロール群は、テトラヒドロ式Ｉの化合物で処置されるラットに対す
る比較として作用する。コントロール群は、式Ｉの化合物用の担体を投与される。コント
ロール群に投与される担体の容量はテスト群に投与される担体および式Ｉの化合物の容量
と同じである。
急性疼痛：急性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、
ラットテイルフリックテストを用いることができる。ラットを手で緩やかに拘束し、テイ
ルフリックユニット（Model 7360、Ugo Basile, Italyより市販）を用いて尾の先から5 c
mの位置に放射熱の焦点ビームを当てる。熱刺激の開始から尾を振るまでの期間をテイル
フリック潜期と定義する。20秒以内に反応しない動物をテイルフリックユニットから外し
、20秒の退避潜期を指定する。テイルフリック潜期は式Ｉの化合物の投与直前（処置前）
ならびに投与から1、3および5時間後に測定する。データをテイルフリック潜期として表
し、最大可能効果率(% MPE）、すなわち15秒の最大可能効果率は以下のように計算する。
ラットのテイルフリックテストはF.E. D’Amourら、 “A Method for Determining Los
s of Pain Sensation,” J. Pharmacol. Exp. Ther. 72：74-79 頁(1941年)に記載されて
いる。
急性疼痛は、以下に記載されるように、足を退ける閾値（「PWT」）を判定することに
より不快な機械的刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価することができ
る。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するため
に、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント (「FCA」)モデルを用いる。ラット後足の
FCA-誘導型炎症は、持続性炎症の機械的痛覚過敏の発生と関連づけられ、臨床的に有用な
鎮痛剤の抗鎮痛作用を確実に予測させる（L. Barthoら、 “Involvement of Capsaicin-s
ensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflamm
ation,” Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342：666-670 頁(1990年)）
。各動物の左後足に50μLの50% FCAを胸膜腔内注射する。注射の24時間後に、以下のよう
にPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する、またはPWLを判定することにより
不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。ラットに、1、3、10または30 mg/Kgの
式Ｉの化合物または、セレブレックス、インドメタシンまたはナプロクセンから選択され
る30 mg/Kgのコントロールまたは担体のいずれかを1回注射する。投与から1、3、5および
24時間後に、不快な機械的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏のパーセンテ
ージリバーサルは以下のように定義される。
試験された式ＩＩＩの化合物の作用の評価は、それらの化合物が驚くほど効果的である
、例えば、式ＩＩＩの化合物は、約0.1 mg/kgから約10 mg/kg のED50値および約50%から
約100%の最大% リバースを有し、FCAが誘導する熱的痛覚過敏を著しく減弱させることを
明らかにした。例えば、熱的痛覚過敏のリバースに対する化合物D2のED50値は、投与後3
時間では0.95 mg/kg であり、D2の投与後5時間では1.63 mg/kgである。さらに、熱的痛覚
過敏の最大%リバースはD2の投与後5時間では78.7%であった。
神経因性疼痛：神経因性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価する
ために、SeltzerモデルまたはChungモデルを用いることができる。
Seltzerモデルでは、神経因性疼痛の部分座骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内に
神経因性痛覚過敏を生じさせる（Z. Seltzerら、 “A Novel Behavioral Model of Neuro
pathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,” Pain 4
3：205-218 頁(1990年)）。左の座骨神経の部分結紮をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う
。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃り、小さく切開することにより高大腿部レベ
ルで座骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が共通座骨神経から分枝する点に対し
て遠位の転子近傍の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。神経に3/8カーブの逆カッ
ティングミニ針を用いて7-0絹縫合糸を挿入し、神経厚みの背側1/3〜1/2が結紮内に保持
されるように堅く結ぶ。筋肉を1回縫合すること（4-0ナイロン（ビクリル））とベトボン
ド組織糊により傷口を縫い合わせる。手術後、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかける
。疑似処置を施したラットにも、座骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術
後、動物の体重を測定し麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙
動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、
動物の後足に薬物を投与した直後、および投与してから1、3および5時間経過後に、PWTを
判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。PWTの判定は。神
経因性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。
Chungモデルでは、神経因性疼痛の背骨神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚
過敏、熱的痛覚過敏および触覚的異痛を発生させる。手術をイソフルラン/O2吸入麻酔下
で行う。麻酔誘導に続いて、3 cm切除を行いL4〜S2レベルで左の傍脊椎線を棘状突起から
分離する。L6横突起を１対の小さい骨鉗子で慎重に除去することにより、L4〜L6背骨神経
を視覚的に確認する。左のL5（またはL5およびL6）背骨神経を分離して絹縫合糸で堅く結
紮する。完全な止血を確認し、非吸収型縫合糸（ナイロン縫合またはステンレス鋼ステー
プル等）で傷口を縫合する。疑似処置を施したラットにも、背骨神経を処理する以外は同
一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し、塩水または乳酸リンガー液を皮下注
射し、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置
く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手
術前（ベースライン）、動物の左後足に式Ｉの化合物を投与した直後、および投与してか
ら1、3および5時間経過後に行うPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物
の反応を評価する。さらに以下に述べるように不快な熱的刺激または触覚的異痛に対する
動物の反応を評価することができる。神経因性疼痛用のChungモデルは、S.H. Kim、“An
Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve
Ligation in the Rat,” Pain 50(3)：355-363 頁(1992年)に記載されている。
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械
的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、痛覚過敏メータ（Model 72
00、Ugo Basile, Italyより市販）を用いて不快な機械的刺激に対して後足を退ける閾値(
PWT)を、C. Stein、"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of
Prolonged Noxious Stimulation： Alterations in Behavior and Nociceptive Thresho
lds,” Pharmacol. Biochem. and Behavior 31：451-455 頁(1988年)に従って判定する。
後足に与えることができる最大重量を250 gに設定し、最終点を足の完全撤退とみなす。
各ラットについて各時間点でPWTを1回判定し、影響を受けた（同側の）足のみをテストす
る。
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底テストを用いて熱的痛覚過敏
を評価することができる。このテストのために、足底テスト装置（Ugo Basile, Italyよ
り市販）を用いて不快な熱的刺激に対する後足退避潜期をK. Hargreavesら、“A New and
Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,”
Pain 32(1)：77-88 頁(1988年)に記載の手法に従って判定する。組織損傷を回避する最
大露出時間を32秒と設定し、熱源からいずれの方向に足が撤退してもそれを最終点とみな
す。各時間点で三つの潜期を判定しその平均値を取る。影響を受けた（同側の）足のみを
テストする。
触覚的異痛の評価：触覚的異痛を評価するために、ラットを透明な、ワイヤメッシュ床
のプレキシガラス製コンパートメント内に入れ、少なくとも15分間慣らす。慣れた後、一
連のフォンフライモノフィラメントで各ラットの左（手術した）足底表面に触れる。一連
のフォンフライモノフィラメントは、直径が順に増加する6本のモノフィラメントからな
り、最初に最小径のファイバーで触れる。これを各フィラメントで5回ずつ、約2分間隔で
行う。各回を4〜8秒または痛覚に対する退避挙動が観察されるまで行う。尻込みしたり、
足を引っ込めたり、または足を舐めたりすると、これを痛覚に対する挙動反応とみなす。
カプサイシン誘発のEye Wipe試験：TRPV1受容体媒介の疼痛における式Ｉの化合物の効
果を評価するために、カプサイシン誘発のEye Wipe試験が用いられた(N.R. Gavvaら、 「
AMG 9810 [(E)-3-(4-t-ブチルフェニル)-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-
イル)アクリルアミド]、抗痛覚過敏的な特性を有する新奇バイニロイド受容体(Novel Van
IlloId Receptor 1 (TRPV1))アンタゴニスト」、 J. Pharmacol. Exp. Ther. 313:474-48
4 頁(2005年))。そのEye wIpe試験は、TRPV1アンタゴニスト効果に関して、信頼性のある
ハイスループット試験である。ラットに式Ｉの化合物の1、3、10または30 mg/kgのいずれ
かを単回投与する； セレブレックス、インドメタシンもしくはナプロキセン;または担体
から選択されたコントロール30 mg/kg。薬物投与後1、3または5時間に、100 μMカプサイ
シン溶液(10% EtOH/PBS中)の 3 μLをピペットを用いて各動物の一方の目の中に注入する
。 前肢を動かした回数(カプサイシンを処理した目を触る、または拭くこと) をカプサイ
シンを目の中に注入した後、2分間数える。
式ＩＩＩの化合物の作用の評価は、それらの化合物が驚くほど効果的である、例えば、
式ＩＩＩの化合物は投与量依存的にカプサイシン誘発のEye Wipeの回数を、投与前のEye
Wipe値に比べて投与後は、約25% から約100% 減少させることを明らかにした。例えば、
化合物N1のEye Wipe数は、投与前のEye Wipe値24に比べて投与後は、1~3に減少した。特
に、N1の投与後1時間では、Eye Wipe値が3であり(87.5% 減少)、投与後3時間では、Eye W
ipe値が1であり(96%減少)、N1の投与後5時間では、Eye Wipe値が2であった(92%減少)。
６．３ 実施例 12：式Ｉの化合物のTRPV1への結合
TRPV1を阻害できる化合物をアッセイする方法は当業者に既知であり、例えばDuckworth
らの米国特許第6,239,267号；McIntyreらの米国特許第6,406,908号；またはJuliusらの米
国特許第6,335,180号に開示される。これらのアッセイの結果は、テトラヒドロピペリジ
ル化合物がTRPV1に結合し、TRPV1の活性を調節することを示している。

手順 1
ヒトTRPV1のクローニング：
ヒト脊髄RNA（クロンテック（カリフォルニア州パロアルト）から市販）を用いた。逆
転写を1.0μｇの全RNAに対して、サーモスクリプト逆転写酵素（Thermoscript Reverse T
ranscriptase）（インビトロジェン（カリフォルニア州カールスバート）から市販）と製
品記載に開示したオリゴdTプライマーを用いて行った。逆転写反応は、55℃で1時間イン
キュベートし、85℃で5分間熱による不活性化を行い、37℃で20分間RNaseH処理を行った
。
ヒトTRPV1cDNA配列を、アノテーション前のヒトゲノム配列と公開されたラットの配列
を比較することにより得た。イントロン配列を除去し、隣接するエクソン配列を連結して
、仮想のヒトcDNAを生成した。ヒトTRPV1のコーディング領域に隣接するプライマーを次
の通りデザインした。フォワードプライマー、GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA (SEQ
ID No: 1)； およびリバースプライマー、GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT (SEQ ID
No: 2)。
TRPV1のPCRを逆転写反応混合物の1/10に対して、拡張型長テンプレートポリメラーゼ（
Expand Long Template Polymerase）および拡張緩衝液（Expand Buffer）2（最終容量50
μL）を用いて製造業者（ロッシュ・アプライドサイエンシズ（インディアナ州インディ
アナポリス））の指示に従って行った。94℃で2分間変性した後、PCR増幅を94℃で15秒間
、58℃で30秒間、68℃で3分間、25サイクル行い、その後、72℃で7分間最終インキュベー
ションを行うことにより増幅を完了させた。約2.8 kbのPCR産物を、1.6 μg/mLのクリス
タルバイオレットを含む1.0%アガロース、トリス-アセテートゲルを用いてゲル単離し、S
.N.A.P UVフリーのゲル精製キット（インビトロジェンより市販）で精製した。TRPV1 PCR
生成物を、製造業者の指示に従ってpIND/V5-His-TOPOベクター（インビトロジェンより市
販）にクローニングした。DNA調製、制限酵素反応および予備的DNAシーケンシングを標準
プロトコルに従って行った。完全長シーケンシングによりヒトTRPV1の同一性が確認され
た。
誘導性細胞株の産生：
他に記載がない限り、細胞培養用試薬はライフテクノロジーズ（メリーランド州ロック
ビル）より購入した。エクジソンレセプターを発現するHEK293-EcR細胞（インビトロジェ
ンより市販）を成長培地（10%胎児ウシ血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ハイク
ロン（ユタ州ローガン）より市販）、1倍ペニシリン／ストレプトマイシン、1倍グルタミ
ン、1 mMピルビン酸ナトリウム、および400 μg/mLのゼオシン（インビトロジェンより市
販））中で培養した。TRPV1-pIND構築物を、Fugeneトランスフェクション試薬（ロッシュ
・アプライドサイエンシズ（スイス・バーゼル）より市販）を用いてHEK293-EcR細胞株に
トランスフェクトした。48時間後、細胞を選択培地（300 μg/mL G418を含む成長培地（
インビトロジェンより市販））に移送した。約3週間後、個々のゼオシン/G418耐性コロニ
ーを単離し、培地にひろげた。機能クローンを同定するために、複数のコロニーを96-ウ
ェルプレートに播き、5 μMポナステロンA (「PonA」；インビトロジェンより市販)を補
給した選択培地を用いて48時間に亘って発現を誘導した。アッセイ当日、細胞にFluo-4
（感カルシウム染料；モレキュラープローブ（オレゴン州ユージーン）より市販）をロー
ドし、CAP-仲介によるカルシウム流入を、以下に述べるようにFLIPRを用いて測定した。
機能クローンを再アッセイして拡張し、凍結保存した。
pH-ベースアッセイ：
このアッセイを行う2日前に、ポリ-D-リジンをコーティングした96-ウェル透明底黒色
プレート（Becton-Dickinsonより市販）に5 μM PonA（インビトロジェンより市販）を含
む成長培地中で75,000細胞／ウェルで細胞を接種することによりTRPV1の発現を誘導した
。アッセイ当日、プレートを0.2 mLの1.6 mM CaCl2および20 mM HEPEを含む1倍ハンクス
の平衡塩溶液（ライフテクノロジーズより市販；pH 7.4；「洗浄緩衝液」）で洗浄し、Fl
uo-4（最終濃度3 μM、モレキュラープローブより市販）を含む0.1 mLの洗浄緩衝液をロ
ードした。1時間後、細胞を0.2 mLの洗浄緩衝液で2回洗浄し、0.05 mL 3.5 mM CaCl2およ
び10 mMクエン酸塩を含む1倍ハンクスの平衡塩溶液（ライフテクノロジーズより市販；pH
7.4；「アッセイ緩衝剤」）で再懸濁した。その後、プレートをFLIPRに移してアッセイ
を行った。試験化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、得られた溶液を細胞プレートに添加し
、溶液を2分間モニターした。試験化合物の最終濃度は約50 pM〜約3 μMの範囲であった
。その後、アゴニスト緩衝液（アッセイ緩衝液と1：1で混合したときにpH5.5を有する溶
液を得るために1N HClで滴定した洗浄緩衝液）(0.1 mL)を各ウェルに添加し、プレートを
さらに1分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフ
パッドプリズムを用いて分析し、IC50を決定した。
カプサイシンベースアッセイ：
このアッセイを行う2日前に、ポリ-D-リジンをコーティングした96-ウェル透明底黒色
プレート（50,000細胞／ウェル）に5 μM PonA （Invitrogenより市販）を含む成長培地
中で細胞を接種することによりTRPV1の発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを0.2 m
Lの1 mM CaCl2および20 mM HEPESを含む1倍ハンクスの平衡塩溶液（Life Technologiesよ
り市販；pH 7.4）で洗浄し、細胞にFluo-4（最終濃度3 μM）を含む0.1 mLの洗浄緩衝液
をロードした。1時間後、細胞を0.2 mLの洗浄緩衝液で2回洗浄し、0.1 mLの洗浄緩衝液で
再懸濁した。プレートをFLIPRに移送してアッセイを行った。アッセイ緩衝液(1 mM CaCl2
および20 mM HEPEを含む1倍ハンクスの平衡塩溶液、pH 7.4)で希釈した50 μLの試験化合
物を細胞プレートに添加して2分間インキュベートした。化合物の最終濃度は約50 pM〜約
3 μMの範囲であった。50 μLのカプサイシン(400 nM)を添加することによりヒトTRPV1を
活性化し、プレートをさらに3分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、
エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析し、IC50を決定した。
手順2
手順２において、ヒト組換 TRPV1を安定に発現するよう設計された、チャイニーズハム
スター卵巣(CHO)株化細胞を用いた(TRPV1/CHO細胞)。TRPV1/CHO株化細胞は、下記の通り
作成した。

ヒトTRPV1 クローニング：
ヒトTRPV1受容体(hTRPV1)のcDNAは、ヒト脳cDNAライブラリー(BioChain)から、PCR(KOD
-Plus DNAポリメラーゼ、東洋紡績、日本)により、hTRPV1完全オープンリーディングフレ
ームを囲んでデザインしたプライマー(forward 5’-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG (SEQ ID
NO:3)、およびreverse 5’-TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT (SEQ ID NO:4))を用いて増幅し
た。 その結果得られたPCR産物を、アガロースゲルよりGel Band Purificationキット(GE
Healthcare Bioscience)を用いて精製し、pCR-Bluntベクター(Invitrogen)へサブクロー
ニングした。クローニングされたcDNAは、蛍光ダイターミネーター試薬(BigDye Terminat
or ver3.1 Cycle Sequencing Kit, Applied Biosystems)およびABI Prism 3100ジェネテ
ィックアナライザー(Applied Biosystems)を用いて完全にシークエンスした。そのhTRPV1
cDNAを含有するpCR-Bluntベクターは、Eco RIにより制限酵素消化を受けた。 その制限
酵素断片を、発現ベクターであるpcDNA3.1(-) (Invitrogen)内にサブクローニングし、pc
DNA3.1(-)-hVR1プラスミドと名づけた。TRPV1をコードするcDNAの配列は、GenBankにより
アクセッション番号AJ277028で得ることができる。
TRPV1/CHO株化細胞の作成：
CHO-K1細胞は、a-MEM、10% FBS (Hyclone)、および100 IU/mL ペニシリン-100 μg/mL
ストレプトマイシン混合溶液(ナカライテスク、日本)からなる増殖培地中において、３７
℃で湿度９５％および５％CO2状況下で維持した。その細胞へ、pcDNA3.1(-)-hVR1プラス
ミドをFuGENE6 (Roche)を用いて製造業者の手順により遺伝子導入した。遺伝子導入より
２４時間後に、ネオマイシン耐性細胞を1 mg/mL G418 (ナカライテスク)を用いて選択し
た。２週間後、個々のコロニーを拾い上げ、増殖させ、カプサイシン誘導Ca2+流入アッセ
イ(下記参照)によりFLIPR(Molecular Devices)を用いて、hTRPV1発現を求めて選別した。
カプサイシンによる最も大きなCa2+応答を有するクローンを選択し、同じ手順により再ク
ローニングした。そのhTRPV1発現細胞を、1 mg/mL G418を添加した増殖培地中で培養した
。およそ１ヶ月後、選択された株化細胞における機能的なTRPV受容体の安定発現を、カプ
サイシンアッセイにおいてカプサゼピン(Sigma, at 1 nM-10 μM)存在下または非存在下
のCa2+応答を検証することにより確認した。
細胞選択のためのカプサイシン誘導Ca2+流入アッセイ：
以下のアッセイを、hTRPV1発現細胞を同定するために行った。pcDNA3.1(-)-hVR1プラス
ミド導入CHO-K1細胞を３８４穴black-wall clear-bottomプレート(Corning)中に播き、増
殖培地(上記参照)中で1日培養した。実験日に、培地を4 μM Fluo-3-AM (同人、日本)を
含むアッセイバッファー(20 mM HEPES、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、0.9 mM MgCl2、5.0 m
M CaCl2、5.6 mM D-グルコース、2.5 mM プロベネシド、pH 7.4)に交換した。３７℃で１
時間インキュベートした後、それぞれのウェルをアッセイバッファーでEMBLA 384 プレー
トウォッシャー(Molecular Devices)を用いて３回洗浄し、アッセイバッファーにより再
度満たした。そのプレートを２５℃の温度で１０分インキュベートした。その後に、その
プレートをFLIPR中に挿入し、アッセイバッファー中で調製した1.5 μM カプサイシン(Si
gma)溶液を各ウェルに添加した(最終濃度は500 nM)。細胞内応答を５分間モニターした。
細胞培養：
1. 細胞培地
1. α-MEM(Gibco, CAT: 12561-056, LOT: 1285752): 450 mL。
2. 牛胎児血清(FBS)、非働化処理済(Gibco, CAT: 16140-071, LOT: 1276457): 50 m
L。
3. HEPES緩衝液、1 M保存液(Gibco, CAT: 15630-080): 10 mL (final 20 mM)。
4. ジェネティシン、50mg/mL保存液(Gibco, CAT: 10135-035): 10 mL (final 1 mg/m
L)。
5. 抗生物質−抗真菌剤混合溶液、100倍濃縮(ナカライテスク、日本、CAT: 02892-54)
: 5 mL。
上記成分1-5を指示量で混合し、４℃で保存した。その細胞培地を使用前に約３７℃に
した。場合により、成分5はペニシリン−ストレプトマイシン(例えば、Gibco 15140-122
またはSigma P-0781)に置き換えてもよい。

2. 細胞の解凍
TRPV1/CHO細胞はセルバンカーTM(十慈フィールド、日本、CAT: BLC-1)中で凍結させ、
−８０℃で保存した。ジメチルスルホキシドおよびFBSを含有する、最適化した凍結保存
液を使用した。
TRPV1/CHO細胞を含有するバイアルは、−８０℃で保存した。−８０℃より除去した後
、そのバイアルを直ちに３７℃の水浴に、約１−２分で解凍するために移した。一旦完全
に解凍した後、バイアル内容物(1 mL／バイアル)を滅菌した15 mLのテストチューブに移
し、9 mLの暖めた培地をゆっくり添加した。その後に、テストチューブを1,000 rpmで４
分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を10 mLの培地で再懸濁した。その
細胞懸濁液を滅菌75 cm2プラスチックフラスコに移し、５％CO2／９５％加湿した空気中
において、３７℃でインキュベートした。生死をモニターするために、インキュベート後
およそ１時間後に、その細胞を視覚的に検査および／またはカウントした。
3. 細胞の継代
フラスコ内の細胞を、継代時にコンフルエント状態に近づけた。細胞培地を培養フラス
コより除去し、10 mLの滅菌PBS(-)を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのPBSをフ
ラスコより除去し、2 mLのトリプシン−EDTA溶液(0.05% trypsin with EDTA-4Na; Gibco,
CAT: 25300-054)を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのフラスコを３７℃で約
２分インキュベートした。8 mLの細胞培地をその後にフラスコに添加し、 フラスコを全
ての細胞が溶液に浸かることを確認して振盪した。そして、その細胞懸濁液を15 mLまた
は50 mLの滅菌プラスチックチューブに移し、1,000 rpmで４分、約２５℃の温度で遠心し
た。上清を除去し、沈殿を約5 mLの培地に再懸濁した。細胞数はビルケルチュルク血球計
数盤を用いて測定した。
その細胞を、滅菌75 cm2プラスチックフラス中に約0.8 x 105 cells/mLで播き、５％CO
2／９５％加湿した空気中において３７℃で７２時間インキュベートした。

4. 細胞の凍結
細胞数の測定までの手順は上記「細胞の継代」と同様である。その後に、その細胞懸濁
液を1,000 rpmで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿をセルバンカーT
M液に、最終濃度が5×105から5×106 cells/mLとなるように再度懸濁した。その細胞懸濁
液を、適切にラベルした1 mLのクリオバイアルに移し、そして−８０℃の冷凍庫中に置い
た。
pHに基づくアッセイ：
以下のアッセイは、TRPV1への影響について化合物を評価するのに最適なCa2+応答を誘
導するpHを生じさせる硫酸濃度を決定するために行われる。
1. 細胞
TRPV1/CHO細胞を９６穴clear-bottom black-wallプレート(Nunc)に1-2×104 cells／ウ
ェルの密度で播き、100 μLの培地(10 % FBS、20 mM HEPES、1 mg/mL ジェネティシンお
よび１％抗生物質−抗真菌剤混合溶液を添加したα-MEM)中で実験前の１〜２日間増殖さ
せた。
2. pH感受性およびアゴニスト用量の決定
2.1. アゴニスト溶液
15 mMから18 mMまでの硫酸濃度を含有する異なるアゴニスト溶液(図１参照)を、1 M 硫
酸を測定バッファーで希釈することにより作成した。アゴニスト溶液中の異なる硫酸濃度
は、１：４希釈により最終硫酸濃度がそれぞれ図１で示す通り3.0 mMから3.6 mMまでにな
るように選択された。
2.2. アッセイ
９６穴プレート中で培養したTRPV1/CHO細胞における、pH依存性Ca2+応答を図２に示す
。特に、低pHへの応答としてTRPV1/CHO細胞へ流入したCa2+を、Fura-2 AM蛍光の測定結果
として図２に示す。細胞を、3.0 mM (ウェル番号B1-6)、3.1 mM (C1-6)、3.2 mM (D1-6
)、3.3 mM (E1-6)、3.4 mM (F1-6)、3.5 mM (G1-6)、若しくは3.6 mM (H1-6) H2SO4
またはH2SO4を含有しないpH 7.2の測定バッファー(A1-6)(図2)を用いて刺激した。
(1) 培地を８連ピペット(Rainin, USA)を用いて９６穴プレートより除去し、ウェルを5
μMのFura-2 AM (同人、日本)を含有する100 μLのローディングバッファー(20 mM HEPE
S、115 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.8 mM MgCl2、1.8 mM CaCl2、13.8 mM D-グルコース、2.
5mM プロベネシド、pH 7.4)で再度満たした。
(2) その９６穴プレートを３７℃で４５分インキュベートした。
(3) ローディングバッファーを各ウェルより除去した。その後、細胞を150 μLの測定
バッファー(20 mM HEPES、115 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.8 mM MgCl2、5.0 mM CaCl2、13.
8 mM D-グルコース、0.1 % BSA、pH 7.4) (プロベネシドを含まない)で２回洗浄した。そ
して、ウェルを80 μLの測定バッファーで再度満たした。
(4) ４℃で１５分インキュベートした後、９６穴プレートをFDSS-3000 (浜松ホトニク
ス、日本)に移した。
(5) Fura-2蛍光強度を、340 nmおよび380 nmの波長において、それぞれ240秒間で0.5Hz
の速度でモニターした。１６時点(３２秒)のベースライン検出の後、20 μLのアゴニスト
溶液を各ウェルに添加した。最終量は100 μL／ウェルであった。
(6) 蛍光強度比は、特定の時点における、340 nmの蛍光強度を380 nmの蛍光強度で割っ
た値を適用する。ベースラインは、アゴニスト溶液添加前の最初の１６時点における蛍光
強度の平均として設定した。最大の応答は、アゴニスト溶液添加後の６０時点の間で最も
高い蛍光強度比であった。
(7) 各ウェルの最大シグナル割合は、FDSS-3000分析プログラムを用いて、出力データ
として計算した。データは、Excel (Microsoft)およびXLfit (idbs)ソフトウェアを用い
て分析した。
2.3. pH決定
Ca2+応答の観察の後、それぞれのレーンのバッファー(50 μL／ウェル、8-20 ウェル／
プレート)を、ウェルを連続して集め、携帯式pHメーター(新電元工業、日本)を用いてpH
値を測定した。
図２に示すとおり、DおよびEレーンのCa2+応答は中間であり、従って化合物のTRPV1カ
ルシウムチャンネルを評価するのに最適であった。これらのレーンのウェルにおける最終
硫酸濃度は、それぞれ3.2 mMおよび3.3 mMであった。これらの最終硫酸濃度は、それぞれ
16.0 mMおよび16.5 mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液を用いることにより得られた(図１のD
およびEレーン)。これらの硫酸濃度を用いて得られたpHは約5.0 -5.1であった。
従って、それぞれ16.0 mMおよび16.5 mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液(図１のDおよびE
レーン)が、下記のセクション３の実験のために選択された。
3. pH アッセイ
3.1. アゴニスト
異なるH2SO4濃度の２つの異なるアゴニスト溶液をpHアッセイに用いた(図３Ａ)。９６
穴プレートの半分に一方のアゴニスト溶液を用い、もう一方の半分にもう一方のアゴニス
ト溶液を用いた。アゴニスト溶液は、硫酸(H2SO4、1 M)を測定バッファーで希釈すること
により得た。２つのアゴニスト溶液の濃度は、上記の手順２のセクション２の通り決定さ
れた。
２つのアゴニスト溶液の間の硫酸濃度は、0.5 mMだけ異なる。手順２のセクション２に
記載された実験において、アゴニスト溶液の硫酸濃度はそれぞれ16 mMおよび16.5 mMと決
定された。アゴニスト溶液の１：４希釈の後、最終硫酸濃度はそれぞれ3.2 mMおよび3.3
mMであった。pHアッセイにおける結果としてのpH値は5.0から5.1であった。
3.2. 試験化合物
試験化合物をDMSOに溶解し、1 mMの保存液を得た。その保存液を、さらにDMSOを用いて
、６点(1000 μM、250 μM、62.5 μM、15.625 μM、3.9062 μMおよび0.977 μM)の１：
３連続希釈段階に希釈した。それによって得られた溶液を、さらに測定バッファー(1:100
)で、DMSO濃度が１％の１０×保存連続希釈液として希釈した。10 μLの１０×保存液を
、手順２の段階3.3.(4)において各ウェルに添加した。そして、アンタゴニストの最終濃
度は、0.1% DMSOを含み、1000-0.977 nMの範囲であった(図３B)。
3.3. アッセイ
本アッセイの段階(1)および(2)は、それぞれ手順２の段階2.2.(1)および2.2.(2)と同様
であった。
(3) 細胞を150 μLの測定バッファー(手順２の段階2.2.(3)において述べた、プロベネ
シドを含まない)で２回洗浄した。
(4) 10 μLの測定バッファーまたは10 μLの試験化合物の１０×保存連続希釈液(上記3
.2. に記載)を各ウェルに添加した。通常、１つの試験化合物のみが９６穴プレートごと
に評価される。特定の濃度の特定のアンタゴニストについての９６穴プレートごとの複製
の数は、２つの異なる硫酸濃度が９６穴プレートごとに使用される(N = 7 × 2)(図３)た
め、７×２である。
段階(5)は、上記2.2.(4)と同様である。
(6) Fura-2蛍光強度は、上記2.2.(5)の通りモニターした。１６時点のベースライン検
出後、20 μLのアゴニスト溶液(１：４で試験化合物を含む測定バッファーと混合した際
に、pH 5.0 - 5.1となるようにH2SO4で設定された測定バッファー)を各ウェルに添加した
(最終量100 μL／ウェル)。
段階(7)および(8)は、それぞれ上記2.2.(6) and 2.2.(7)と同様である。
3.4. pH確認
(1) A1 → H1およびA7 → H7 (縦方向；図３)のウェルにおけるバッファーのpH値を、
携帯型pHメーターで順次測定した。
(2) ウェルがpH 5.0 または5.1と確認できた時、その右側の次の５ウェルを続いてチェ
ックした。
(3) IC50算出のため、pH値が5.0-5.1のウェルのデータのみ用いた。
pHを評価したウェルの数はプレート間で異なる(約16 - 60ウェル／プレート)。その数
は、上記3.4.(1)の結果およびCa2+応答に依存する。
カプサイシンに基づくアッセイ：
アッセイの１日前に、TRPV1/CHO細胞を９６穴透明底黒色プレートに増殖培地中に播い
た(20,000 cells／ウェル)。実験日に、その細胞を1.6 mM CaCl2および20 mM HEPES、pH
7.4(「洗浄バッファー」)を含む0.2 mL 1x Hank’s Balanced Salt Solution (Life Tech
nologies)で洗浄した。その後、細胞を最終濃度3 μMのFluo-4を含有する0.1 mLの洗浄バ
ッファー中でインキュベートした。１時間後、その細胞を0.2 mLの洗浄バッファーで洗浄
し、0.1 mLの洗浄バッファーに再懸濁した。そして、プレートを蛍光イメージングプレー
トリーダー(Molecular Devices)に移した。ベースラインを設定するため、蛍光強度を１
５秒モニターした。その次に、１％のDMSOを含むアッセイバッファー(1 mM CaCl2および2
0 mM HEPES、pH 7.4を含有する１×Hank’s Balanced Salt Solution)中で希釈した試験
化合物を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニターした。化合物の最終濃度は100 μ
Mから1.5625 μMまでの範囲に調整された。もし、試験化合物が特に有力なアンタゴニス
トであった場合、化合物の最終濃度は10 μMから1.5625 nMまでの範囲に調整された。そ
して、ヒトTRPV1は50 μL カプサイシン(最終濃度100 nM)の添加により活性化され、プレ
ートはさらに３分インキュベートされた。 データをタイムコース全体を通して集め、Exc
elおよびcurve-fitting formula GraphPad Prismを用いて解析した。
手順２のアッセイ結果を表Ｉに示し、それは式Ｉの多数の化合物がよりすぐれた効能を
有することを表している。表Ｉにおいて提供されているIC50値は、平均±平均値の標準偏
差として示されている；それぞれのアッセイの試験回数は括弧内に示している。
テーブルＩ: TRPV1の IC50 値
本発明の範囲は、実施例に開示された特定の実施態様に限定されるものではない。特定
の実施態様は、本発明のいくつかの局面を説明することを意図しており、機能的に均等な
実施態様であれば、いずれも本発明の範囲内である。実際、当業者にとって、本明細書に
示され、記載されたものの他に、様々な変更が明らかであり、これらも請求の範囲に含ま
れると解釈される。
多くの参考文献が引用されているが、これらの開示内容全てを参照することにより本明
細書に援用する。

Claims (93)

  1. 式Ｉ：

    （式中、Xは O、S、N-CN、N-OH、または N-OR10であり；
    WはNまたはCであり；
    破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのと
    き、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-
    CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR10、-COOH、-COO
    R10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R1
    0、または -NO2であり；
    R10は-(C1-C4)アルキルであり；
    R13はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アル
    キニル、または-フェニルであり；
    Ar1は、

    であり；
    Ar2は、

    であり；
    cは0、1、または2の整数であり；
    Y1、Y2、およびY3 は、独立してC、N、またはOであり；
    ここで、Y1、Y2、またはY3の１つ以下がＯであってよく；NであるY1、Y2、および Y3の
    それぞれに対し、Nは１個のR21基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそ
    れぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置
    換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
    R12aおよびR12bは、独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり；
    Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは
    =N-OR20であり；
    R1は-H、-ハロ、-(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH(
    ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
    R2はそれぞれ独立して、
    (a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-
    C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
    (b) 式Qの基であり、
    Qは、

    であり；
    Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
    Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-CH2-OR7、-
    フェニル、または-ハロであり；
    Z3はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
    ニル、または-フェニルであり；
    Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-N(R20)2であり；
    Jは-OR20、 -SR20、 -N(R20)2、または-CNであり；
    ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり；かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2
    は-ハロではなく；
    R3はそれぞれ独立して、
    (a) -H、 -(C1-C6)アルキル、もしくは-CH2OR7；または、
    (b) 二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独
    立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含
    してもよく；または
    (c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、

    Ra は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-O
    Rc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S
    (O)2-Rcから選択され；
    Rb は以下から選択され；
    (a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(R
    c)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環；または、
    (b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc
    )-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの独
    立して選択されるR7基で置換され；
    Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され；
    R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
    ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロ
    アルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6
    )アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
    R8およびR9はそれぞれ独立して；
    (a) -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シ
    クロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、もしくは -フェニルであり、それぞれは非
    置換もしくは1もしくは2 つの-OH基で置換され；または、
    (b) -H、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(
    ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-SC(ハロ)3、-SCH(ハロ)2、-SCH2(ハロ) 、-CN、-O-CN、-OH、-
    ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O
    C(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、もしくは-S(O)2R7であり；
    R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N
    3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(
    O)OR7であり；
    R14はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
    ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C
    6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環
    、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)
    ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)ア
    ルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキ
    ニル、-(C1-C6) アルコキシ(C3-C8) シクロアルキル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N
    3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)
    bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)
    R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3
    、-SO2(3-〜7- 員)へテロ環、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-
    C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または- (C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)
    2であり；
    R20はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、または-(C3-C8)シクロアルキルであり
    ；
    R21はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6) アルキル、

    であり；
    ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
    nは1、2、または3の整数であり；
    p は1 または2の整数であり；
    bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
    q は0、1、2、3、または4の整数であり；
    r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
    s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
    t は0、1、2、または3の整数であり；および
    m は0、1、または2の整数である。）
    で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体。
  2. XがOである、請求項１に記載の化合物。
  3. R4がハロであり、好ましくはFである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. R1がハロであり、好ましくはCl またはFである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合
    物。
  5. WがCであり、かつ破線が非存在である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. WがCであり、かつ破線が二重結合である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  7. WがNであり、R4が非存在であり、かつ破線が非存在である、請求項１〜４のいずれかに
    記載の化合物。
  8. Ar1が、

    である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Q-基が 、
    .
    から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. nが1であり、かつQ基が 、

    から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Jが-OR20または-N(R20)2から選択され、好ましくは-OR20である、請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の化合物。
  12. R20が-Hまたは -(C1-C6)アルキルから選択され、好ましくは-Hである、請求項１〜１１
    のいずれかに記載の化合物。
  13. Z3が独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルから選択され、好ましくは-Hである、請求項１
    〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Z1が-Hまたは -CH2OR7であり、好ましくは-Hである、請求項１〜１３のいずれかに記載
    の化合物。
  15. Z2が-H、-(C1-C6)アルキル、または-CH2OR7から選択され、好ましくは-Hである、請求
    項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ar2が 、

    である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. Ar2が、

    である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  18. R14が-ハロ、-C(ハロ)3、-(C1-C6)アルキル、-OR7、-OC(ハロ)3、または-SO2C(ハロ)3
    から独立して選択され、好ましくは、-ハロ、-C(ハロ)3、または-OC(ハロ)3である、請求
    項１~１７のいずれかに記載の化合物。
  19. ハロがFまたはClである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. sまたはqが、1または2である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
  21. Ar2が、

    である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  22. R8およびR9が-H、-ハロ、および-(C1-C6)アルキルから独立して選択され、好ましくは-
    Hまたは-ハロであり、ハロはClまたはFである、請求項１〜１５および２１のいずれかに
    記載の化合物。
  23. 式ＩＩ：

    （式中、Xは O、S、N-CN、N-OH、または N-OR10であり；
    WはNまたはCであり；
    破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのと
    き、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-
    CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR10、-COOH、-COO
    R10、-C(O)R10、-C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10
    、または -NO2であり；
    R10は-(C1-C4)アルキルであり；
    R13はそれぞれ独立して-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキ
    ニル、または-フェニルであり；
    Ar1は、

    であり；
    Ar2は、

    であり；
    cは0、1、または2の整数であり；
    Y1、Y2、およびY3 は独立してCまたはNであり；
    ここで、NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR20基に結合しており
    ；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；
    ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下である
    ことを条件とし；
    R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
    Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは
    =N-OR20であり；
    R1は-H、-ハロ、-(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、-CH(
    ハロ)2、-CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、または-OCH2(ハロ)であり；
    R2はそれぞれ独立して；
    (a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-
    C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
    (b) 式Qの基であり、
    Qは、

    であり；
    Z1は-OH、-SH、-N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
    Z2は-H、-CH3、または-CH2-OR7であり；および
    Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；
    Jは-OH、-SH、または-N(R20)2であり；
    ただし、少なくとも一つの R2基は、式Qの基であることを条件とし；
    R3はそれぞれ独立して、
    (a) -Hもしくは- (C1-C6)アルキル；または
    (b) 二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独
    立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含
    してもよく；または
    (c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、

    Ra は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-O
    Rc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S
    (O)2-Rcから選択され；
    Rb は以下から選択され；
    (a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(R
    c)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環；または、
    (b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(R
    c)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの
    独立して選択されるR7基で置換され；
    Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され；
    R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
    ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロ
    アルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6
    )アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
    R8およびR9はそれぞれ独立して；
    (a) -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シ
    クロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、もしくは -フェニルであり、それぞれは非
    置換もしくは1もしくは2 つの-OH基で置換され、または
    (b) -H、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(
    ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-SC(ハロ)3、-SCH(ハロ)2、-SCH2(ハロ) 、-CN、-O-CN、-OH、-
    ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O
    C(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、もしくは-S(O)2R7であり；
    R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N
    3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(
    O)OR7であり；
    R14はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
    ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C
    6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環
    、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)
    ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)ア
    ルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキ
    ニル、-(C1-C6) アルコキシ(C3-C8) シクロアルキル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N
    3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)
    bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)
    R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3
    、SO2(3-〜7- 員)へテロ環、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-C
    (O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)2
    であり；
    R20はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、または-(C3-C8)シクロアルキルであり
    ；
    ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
    nは1、2、または3の整数であり；
    p は1 または2の整数であり；
    bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
    q は0、1、2、3、または4の整数であり；
    r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
    s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
    t は0、1、2、または3の整数であり；および
    m は0、1、または2の整数である。）
    で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体。
  24. XがOである、請求項２３に記載の化合物。
  25. R4がハロであり、好ましくはFである、請求項２３または２４に記載の化合物。
  26. R1がハロであり、好ましくはCl またはFである、請求項２３〜２５のいずれかに記載の
    化合物。
  27. WがCであり、かつ破線が非存在である、請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物。
  28. WがCであり、かつ破線が二重結合である、請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物
    。
  29. WがNであり、R4が非存在であり、かつ破線が非存在である、請求項２３〜２６のいずれ
    かに記載の化合物。
  30. Jが-OR20または-N(R20)2から選択され、好ましくは-OR20である、請求項２３〜２９の
    いずれかに記載の化合物。
  31. JがOHである、請求項２３〜３０のいずれかに記載の化合物。
  32. Z1が-H、-OR7、または-CH2OR7であり、好ましくは-OR7であり、R7は好ましくは、-Hま
    たは-(C1-C6)アルキルである、請求項２３〜３１のいずれかに記載の化合物。
  33. Z1が-OHである、請求項２３〜３２のいずれかに記載の化合物。
  34. Z1が-CH2OH.である、請求項２３〜３２のいずれかに記載の化合物。
  35. Ar1が、

    である、請求項２３〜３４のいずれかに記載の化合物。
  36. nが1である、請求項２３〜２５のいずれかに記載の化合物。
  37. Ar2が、

    である、請求項２３〜３６のいずれかに記載の化合物。
  38. Ar2が、

    である、請求項２３〜３６のいずれかに記載の化合物。
  39. R14が-H、-ハロ、-C(ハロ)3、-(C1-C6)アルキル、-OR7、-OC(ハロ)3、または-SO2C(ハ
    ロ)3から独立して選択され、好ましくは、 -ハロ、-C(ハロ)3、または-OC(ハロ)3である
    、請求項２３〜３８のいずれかに記載の化合物。
  40. ハロが独立してFまたはClである、請求項２３〜３９のいずれかに記載の化合物。
  41. sまたはqが、1または2である、請求項２３〜４０のいずれかに記載の化合物。
  42. Ar2が2-ピリジルまたはフェニルであり、sまたはqが1であり、R14置換基がAr2-置換基
    の4-位に位置する、請求項２３〜４１のいずれかに記載の化合物。
  43. Ar2が2-ピリジルまたはフェニルであり、sまたはqが2であり、R14置換基がAr2-置換基
    の3-および4-位に位置する、請求項２３〜４２のいずれかに記載の化合物。
  44. Ar2が、

    である、請求項２３〜４３のいずれかに記載の化合物。
  45. R8およびR9が-H、-ハロ、および-(C1-C6)アルキルから独立して選択され、好ましくは-
    Hまたは-ハロであり、ハロは独立してClまたはFである、請求項２３〜３６および４４の
    いずれかに記載の化合物。
  46. R1がClであり、Z2がHであり、かつZ3がHである、請求項２３〜４５のいずれかに記載の
    化合物。
  47. R1がClであり、R4がFであり、Z2がHであり、かつZ3がHである、請求項２３〜４５のい
    ずれかに記載の化合物。
  48. 式ＩＩＩ：

    （式中、Xは O、S、N-CN、N-OH、または N-OR10であり；
    WはNまたはCであり；
    破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのと
    き、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-
    CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR10、-COOH、-COO
    R10、-C(O)R10、-C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10
    、または -NO2であり；
    R3はそれぞれ独立して；
    (a) -Hもしくは-(C1-C6)アルキル；または
    (b) 二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独
    立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含
    してもよく；または
    (c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、

    Ra は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-O
    Rc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S
    (O)2-Rcから選択され、
    Rb は以下から選択され；
    (a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(R
    c)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環；または、
    (b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc
    )-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの独
    立して選択されるR7基で置換され；
    Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され；
    m は0、1、または2の整数であり；
    Ar1は、
    ；
    であり；
    R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
    Ar2は、

    であり；
    R14は-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)アルキル、-SO2CF3、-SO2(C1-C6) アルキル
    、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCH(CH3)2、であり、好ましくは、 -CF3、-OCF3、-Cl、また
    は-Fであり；
    R14’は -H、-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、または-OCH2CH3であ
    り；および
    R8およびR9はそれぞれ独立して-H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OC
    F3、iso-プロピル、またはtert-ブチルである。）
    で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体。
  49. XがOである、請求項４８に記載の化合物。
  50. R4がハロであり、好ましくはFである、請求項４８または４９に記載の化合物。
  51. R1がハロであり、好ましくはCl 、FまたはCF3である、請求項４８〜５０のいずれかに
    記載の化合物。
  52. WがCであり、かつ破線が非存在である、請求項４８〜５１のいずれかに記載の化合物。
  53. WがCであり、かつ破線が二重結合である、請求項４８〜５１のいずれかに記載の化合物
    。
  54. WがNであり、R4が非存在であり、かつ破線が非存在である、請求項１〜４のいずれかに
    記載の化合物。
  55. mが0である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  56. mが1であり、好ましくはR3が-(C1-C6)アルキルであり、さらに好ましくは-CH3または-C
    H2CH3である、請求項１〜５４のいずれかに記載の化合物。
  57. Ar2が、

    から選択される、請求項４８〜５６のいずれかに記載の化合物。
  58. Ar2が、

    である、請求項４８〜５７のいずれかに記載の化合物。
  59. Ar2が、

    であり、式中、R14が、-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)アルキル、-SO2CF3、-SO2(C1
    -C6)アルキル、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2から選択され、好ましくは、-CF3、-OCF3、
    -Cl、または-Fである、請求項４８〜５７のいずれかに記載の化合物。
  60. Ar2が、

    であり、式中、R14’が、-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)アルキル、-SO2CF3、-SO2(
    C1-C6)アルキル、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2から選択され、好ましくは、-CF3、-OCF3
    、-OCH3、-OCH2CH3、-Cl、または-Fである、請求項４８〜５７のいずれかに記載の化合物
    。
  61. Ar2が、

    であり、式中、R14’が、-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)アルキル、-SO2CF3、-SO2(
    C1-C6)アルキル、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2から選択され、好ましくは、-CF3、-OCF3
    、-OCH3、-OCH2CH3、-Cl、または-Fである、請求項４８〜５７のいずれかに記載の化合物
    。
  62. Ar2が、

    である、請求項４８〜５７のいずれかに記載の化合物。
  63. Ar2が、

    であり、式中、R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2
    CH3、-CF3、-OCF3、iso-プロピルまたはtert-ブチルから選択される、請求項４８〜５７
    のいずれかに記載の化合物。
  64. Q基の不斉炭素原子が(S)-配置：

    を有する、請求項４８〜６３のいずれかに記載の化合物。
  65. Q基の不斉炭素原子が(R)-配置：

    を有する、請求項４８〜６３のいずれかに記載の化合物。
  66. WがCであり、XがOであり、Z1が-OHであり、かつJが-OHである、.請求項２３記載の化合
    物。
  67. WがCであり、XがOであり、Z1が-CH2OHであり、かつJが-OHである、請求項２３記載の化
    合物。
  68. WがCであり、破線が二重結合であり、XがOであり、Z1が-OHであり、Jが-OHであり、R1
    が-ハロであり、かつAr1が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  69. WがCであり、破線が二重結合であり、XがOであり、Z1が-CH2OHであり、Jが-OHであり、
    R1が-ハロであり、かつAr1が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  70. WがCであり、XがOであり、Z1が-OHであり、Jが-OHであり、R1が-ハロであり、R4が-ハ
    ロであり、かつAr1が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  71. WがCであり、XがOであり、Z1が-CH2OHであり、Jが-OHであり、R1が-ハロであり、R4が-
    ハロであり、かつAr1が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  72. WがCであり、破線が二重結合であり、XがOであり、Z1が-OHであり、Jが-OHであり、R1
    が-ハロであり、Ar1が、

    であり、かつAr2が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  73. WがCであり、破線が二重結合であり、XがOであり、Z1が-CH2OHであり、Jが-OHであり、
    R1が-ハロであり、Ar1が、

    であり、かつAr2が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  74. WがCであり、XがOであり、Z1が-OHであり、Jが-OHであり、R1が-ハロであり、R4が-ハ
    ロであり、Ar1が、

    であり、かつAr2が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  75. WがCであり、XがOであり、Z1が-CH2OHであり、Jが-OHであり、R1が-ハロであり、R4が-
    ハロであり、Ar1が、

    であり、かつAr2が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  76. WがCであり、破線が二重結合であり、XがOであり、Z1が-OHであり、Jが-OHであり、R1
    が-ハロであり、Ar1が、

    であり、かつAr2が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  77. WがCであり、破線が二重結合であり、XがOであり、Z1が-CH2OHであり、Jが-OHであり、
    R1が-ハロであり、Ar1が、

    であり、かつAr2が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  78. WがCであり、XがOであり、Z1が-OHであり、Jが-OHであり、R1が-ハロであり、R4が-ハ
    ロであり、Ar1が、

    であり、かつAr2が、

    である、請求項２３記載の化合物。
  79. WがCであり、XがOであり、Z1が-CH2OHであり、Jが-OHであり、R1が-ハロであり、R4が-
    ハロであり、Ar1が、

    であり、かつAr2が

    である、請求項２３記載の化合物。
  80. R1が-Clであり、Z2が-Hであり、かつZ3が-Hである、請求項７２記載の化合物。
  81. R1が-Clであり、Z2が-Hであり、かつZ3が-Hである、請求項７３記載の化合物。
  82. R1が-Clであり、R4が-Fであり、Z2が-Hであり、かつZ3が-Hである、請求項７４記載の
    化合物。
  83. R1が-Clであり、R4が-Fであり、Z2が-Hであり、かつZ3が-Hである、請求項７５記載の
    化合物。
  84. R1が-Clであり、Z2が-Hであり、かつZ3が-Hである、請求項７６記載の化合物。
  85. R1が-Clであり、Z2が-Hであり、かつZ3が-Hである、請求項７７記載の化合物。
  86. R1が-Clであり、R4が-Fであり、Z2が-Hであり、かつZ3が-Hである、請求項７８記載の
    化合物。
  87. R1が-Clであり、R4が-Fであり、Z2が-Hであり、かつZ3が-Hである、請求項７９記載の
    化合物。
  88. 製薬的に許容される誘導体が、製薬的に許容される塩である、前記請求項のいずれかに
    記載の化合物。
  89. 請求項１〜８８のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、お
    よび製薬的に許容される担体もしくは賦形剤を含む組成物。
  90. 請求項１〜８８のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有
    効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、ま
    たはIBSを、治療または予防するための方法。
  91. 請求項１〜８８のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有
    効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることを含む、細胞内においてTRP
    V1の機能を阻害する方法。
  92. 動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSを治療または予防するための医薬の製造のため
    の、請求項１〜８８のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の
    使用。
  93. 薬剤として使用するための請求項１〜８８のいずれかに記載の化合物。
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