JP2014070964A - 試験液製品 - Google Patents

Abstract

【課題】溶出試験又は崩壊試験に用いられる試験液を、変質を生じることなく保管でき、品質管理も容易な試験液製品を提供する。
【解決手段】固形製剤の溶出試験又は崩壊試験に使用される試験液が容器に充填された試験液製品であって、前記容器が、前記試験液を収容する袋状の容器本体を備え、前記容器本体が、金属酸化物蒸着フィルムと、最内層に配置されたシーラントフィルムとを含む積層フィルムから構成される試験液製品。
【選択図】図１

Description

本発明は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形製剤の溶出試験又は崩壊試験に使用される試験液が容器に充填された試験液製品に関する。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形製剤においては、同等量の有効成分が含まれている場合でも、服用後の有効成分の溶出速度が異なると、効果が異なってくる場合がある。そのため、医薬品製造の際の重要な品質管理項目の一つとして溶出試験があり、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等でも溶出試験法が規定されている。例えば第十六改正日本薬局方では、溶出試験法の目的を、「経口製剤について溶出試験規格に適合しているかどうかを判定するために行うものであるが、併せて著しい生物学的非同等を防ぐことを目的としている。」と規定し、使用する装置、操作、判定法等を詳細に規定している。例えば回転バスケット法やパドル法では、試験液量は規定された容量の±１％以内とし、試験液の温度は３７±０．５℃以内に保持し、また試験液として緩衝液を使用する場合は試験液のｐＨを規定されたｐＨ±０．０５以内とすることが定められている。
溶出試験の試験液としては、強酸性から弱アルカリ性（ｐＨ１．２〜８．０）の各種緩衝液や水がある。製剤毎に、試験液の種類、試験液量をはじめとする溶出試験条件や適合条件が規定され、製造された製剤が溶出試験規格に適合しているかどうかが判定される。このとき、少なくとも６個の試料について同一の試験を行い、各試料からの有効成分の溶出率に基づき前記判定が行われる。

溶出試験の試験液は、試験実施者によって用事調製されていたが、これが試験実施者にとって大きな負担となっていた。例えば、回転バスケット法やパドル法により溶出試験を行う場合、試験開始前に、試験実施者が試薬や水を秤量して溶解混合し、ｐＨを調整して必要な試験液（少なくとも６個の試料の試験を行うために、規定された１回分の試験液量の６倍以上）を調製し、さらに、そのなかから規定された試験液量を正確に（±１％以内）計り取り、規定の容器に入れ、規定の温度まで加温してようやく試験を開始できる。したがって試験開始までに多大な時間と労力が必要である。また、調製した試験液のうち、直ぐに使用しないものは、密閉容器に入れて、水分の蒸発やｐＨの変化、微生物の繁殖が生じないように保管する必要がある。
固形製剤の開発及び製造においては、製剤が試験液中、定められた規定時間内に崩壊するかどうかを確認する崩壊試験も行われるが、この崩壊試験に用いられる試験液についても同様の問題がある。

最近、溶出試験又は崩壊試験に使用される試験液やその濃縮液を容器に充填した製品が市販されるようになっている。該容器の形状としてはボトル形状やポリタンク形状のもの、容器の材質としてはガラス、ポリエチレン、ポリプロピレン、弗素樹脂等が用いられている。また、容器のサイズとしては、内容液が試験液である場合は３Ｌ〜１８Ｌ、内容液が濃縮液である場合は２５０ｍＬ〜１Ｌのサイズのものが流通している（例えば、非特許文献１〜２参照）。

"製剤安定性試験用試薬"、［online］、関東化学株式会社、［平成２４年５月７日検索］、インターネット〈URL：http://www.kanto.co.jp/siyaku/pdf/iyakuhin_03.pdf〉 "溶出試験用アクセサリー、溶出試験用濃縮試験液"、［online］、株式会社アイビック・リサーチ、［平成２４年５月７日検索］、インターネット(http://www.ivicres.com/cgi-bin/ivic_research/siteup.cgi?category=1&page=5)

試験液を充填する容器は、保管中の試験液の変質を抑制できること、透明であることの２つの特性を満たすことが望ましい。
例えば、溶出試験法では、１回の試験に使用する試験液の液量やｐＨが厳格に規定されている。崩壊試験法でも、試験液のｐＨが厳格に規定されている。保管中に容器内の試験液に含まれる水分が蒸発すると、液量が減少することでｐＨが変化し、その変化量によっては、内容物を試験液として用いることができなくなり、内容液をそのまま試験液として使用できるとの利点が失われる。試験液中の水分の蒸発を抑制できれば、保管中の試験液量の減少、それに伴うｐＨの変動等を抑制できる。
容器が透明であれば、容器の外側から内容物（試験液）を観察でき、微生物の繁殖の有無等を確認できるなど、品質管理上、有効である。

現在市販されている、試験液やその濃縮液を容器に充填した製品を用いると、内容液をそのまま、又は水で希釈することで試験液として使用できるため、用事調製する場合に比べて試験実施者の負担が軽減される。
しかし、従来の製品は、上記の２つの特性を必ずしも充分に満たすものとはいえない。たとえば容器が不透明であったり、保管中、特に一旦開封した後の保管中に水分の蒸発が生じることがある。さらに、負担軽減効果は充分とはいえず、廃棄物が多い問題もある。例えば試験液がそのまま充填されている製品は、容器のサイズが大きいものが多い。このような製品を運搬したり、該製品から規定の試験液量（例えば９００ｍＬ）を正確に小分けする作業は重労働であり、特に女性には負担が大きい。また、使用後に空になった容器の体積は元のままであり、廃棄物（使用後の空になった容器）が多い問題がある。容量の小さい容器の製品を用いれば運搬の負荷は軽減されるが、所定回数の試験を行うのに必要な試験液を確保するために必要な製品数が増え、廃棄物が増えてしまう。濃縮液が充填されている製品の場合、該濃縮液から調製される試験液と同量の試験液が充填された製品に比べて、運搬の負荷は少ないが、濃縮液を正確に希釈するのに手間がかかる。また、ｐＨ１．２等の低ｐＨの試験液の場合、その濃縮液は非常に酸性が強く、取扱い上の注意が必要となる。また、使用後に空になった容器の体積は元のままであり、試験液を充填した製品と同様、廃棄物が多い問題がある。

一方、食品分野等では、液体をフィルム製の容器に充填することが行われている。水分の蒸発を抑制するために、フィルムとしてガスバリア性フィルムを用いることもある。ガスバリア性フィルムとしては、アルミニウム箔等の金属箔と基材フィルムとを積層した金属箔積層フィルムやアルミニウム等の金属を蒸着した金属蒸着フィルム、有機系または無機系のバリア性コート剤を基材フィルムにコートしたコートフィルムが汎用されている。
しかしフィルム製の容器に充填して製品とすることができる液体は限られており、たとえば薬品、その他の酸性の強い液体などは適さないと考えられている。
実際、本発明者の検討によれば、上記のようなガスバリア性フィルムは、試験液を充填する容器に求められる特性を満たさないものであった。たとえば金属箔積層フィルムや金属蒸着フィルムは、光を遮蔽するため、透明性の要求を満たさない。また、本発明者らが、金属箔積層フィルムや金属蒸着フィルムで強酸性の試験液を包装したところ、金属の腐食、溶解等が生じ、ガスバリア性が低下したり、金属成分が試験液中に溶出する問題が生じた。ポリエチレンテレフタレートフィルム、ナイロンフィルム等の透明樹脂フィルムを基材フィルムとして用いたコートフィルムは、透明であるが、有機成分または無機成分が試験液中に溶出する問題が生じた。溶出成分、特に有機成分は、溶出試験等の測定値に影響を及ぼしてしまうため、溶出成分が混入した試験液をそのまま溶出試験に用いることはできない。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、溶出試験又は崩壊試験に用いられる試験液を、変質を生じることなく保管でき、品質管理も容易な試験液製品を提供することを目的とする。

本発明は以下の態様を有する。
［１］固形製剤の溶出試験又は崩壊試験に使用される試験液が容器に充填された試験液製品であって、
前記容器が、前記試験液を収容する袋状の容器本体を備え、
前記容器本体が、金属酸化物蒸着フィルムと、最内層に配置されたシーラントフィルムとを含む積層フィルムから構成される試験液製品。
［２］前記金属酸化物蒸着フィルムが酸化ケイ素蒸着フィルムである［１］に記載の容器入り試験液。
［３］前記積層フィルムが、前記金属酸化物蒸着フィルムと、前記最内層に配置されたシーラントフィルムとの間にナイロンフィルムを含む［１］又は［２］に記載の容器入り試験液。

本発明によれば、溶出試験又は崩壊試験に用いられる試験液を、変質を生じることなく保管でき、品質管理も容易な試験液製品を提供できる。

本発明の試験液製品の一実施形態を示す斜視図である。

本発明の試験液製品は、固形製剤の溶出試験又は崩壊試験に使用される試験液が容器に充填されたものであって、
前記容器が、前記試験液を収容する袋状の容器本体を備え、
前記容器本体が、金属酸化物蒸着フィルムと、最内層に配置されたシーラントフィルムとを含む積層フィルムから構成される。

本発明の試験液製品は、容器本体を構成する積層フィルムが金属酸化物蒸着フィルムを含むことにより、幅広いｐＨの試験液について、試験液製品の保管時における試験液の変質を抑制できる。
まず、金属酸化物蒸着フィルムにより、積層フィルムに優れたガスバリア性が付与されている。そのため、該積層フィルムで構成される容器本体に試験液を収容することで、試験液に含まれる水分の蒸発を抑制できる。そのため、試験液製品を保管している間の水分の蒸発、それに伴う試験液量の減少やｐＨの変化を抑制できる。具体的効果の一例として、溶出試験に使用される試験液は、規定された容量の±１％の範囲内の液量を正確に使用する必要があるところ、本発明の試験液製品は、例えば試験液を９００ｍＬ充填し、４０℃以下の温度で保管した時に、１８０日間経過後も９００ｍＬ±１％の範囲内の試験液量を維持することができる。
また、金属酸化物蒸着フィルムを用いることで、他の公知のガスバリア性フィルムを用いる場合に比べて、容器本体から試験液中への溶出が生じにくい。
従来、水蒸気バリア性を要求される用途において、ガスバリア性フィルムとしては、金属箔と基材フィルムとを積層した金属箔積層フィルム、金属を基材フィルムに蒸着した金属蒸着フィルム、有機系および／または無機系のバリア性コート剤（例えばポリ塩化ビニリデン、エチレン−ビニルアルコール共重合体、変性または無変性のポリビニルアルコールと不飽和カルボン酸塩との架橋物等）を基材フィルムにコートしたコートフィルム等が汎用されている。しかし本発明者らの検討によれば、これらのガスバリア性フィルムを用いた場合、試験液中に溶出物が混入する問題がある。例えば金属箔積層フィルムや金属蒸着フィルムの場合、アルミニウム等の金属が酸に弱く、例えばｐＨ１．２等の強酸性の試験液を収容した場合、金属が腐食したり溶解して、水蒸気バリア性の低下、金属成分の試験液への溶出等の問題が生じてしまう。そのため、適用し得る試験液が限定される。コートフィルムの場合、形成されたコート層から、有機または無機のコート剤成分が試験液中に溶出する問題が生じる。溶出、特に有機成分の溶出は、溶出試験における有効成分の測定値に影響を及ぼし、有効成分の定量の妨げになる。
これに対し、金属酸化物は、金属とは異なり、酸による腐食や溶解が生じにくい。そのため、金属酸化物蒸着フィルムを用いることで、強酸性の試験液を収容した場合でも、水蒸気バリア性の低下、金属成分の試験液への溶出が生じにくい。
したがって、本発明によれば、溶出試験又は崩壊試験で使用される全てのｐＨ領域（ｐＨ１．２〜８．０）の試験液を、安定に長期間保管することができる。

また、金属箔積層フィルムや金属蒸着フィルムが不透明であるのに対し、金属酸化物蒸着フィルムは透明である。そのため、金属酸化物蒸着フィルムを用いることで、試験液を収容する容器本体を透明なものとすることができる。
容器本体が透明であれば、収容された試験液を外側から確認でき、品質管理上、有用である。例えば、中性〜弱アルカリ領域のｐＨの試験液の場合、充填前に微生物で汚染されていると、充填後、保管中に微生物が繁殖するおそれがある。微生物が繁殖と、試験液に濁りが生じる。容器本体が透明であれば、容器の外側から、濁りの有無により微生物の繁殖の有無を確認できる。

さらに、上記のように、溶出試験又は崩壊試験で使用される全てのｐＨ領域（ｐＨ１．２〜８．０）の試験液を、安定に長期間保管することができることから、本発明の試験液製品を用いることにより、溶出試験又は崩壊試験における試験実施者の作業負担を大きく軽減できる。
例えば、本発明の試験液製品においては、溶出試験又は崩壊試験に用いられる試験液がそのまま容器に充填されており、保管時の減少や変性も抑制されているため、試験実施者は、該容器を開封し、内容液の一部又は全部を試験容器に移し替えるだけで、溶出試験又は崩壊試験を開始できる。
そのため、従来、試験実施者が行っていた、試験に必要な前作業、例えば試験液の調製に必要な試薬や水の秤量作業、撹拌溶解作業、強酸性の試験液を調製する場合に、濃塩酸等の強酸を使用するために必要になるドラフト内での作業、ｐＨの測定・調整作業、大量の試験液から規定の試験液量（例えば９００ｍＬ）を正確に分取する作業等の一部又は全部を省略することができる。
例えば、内容液の全部を移し替える場合、つまり前記試験液の充填量が、溶出試験又は崩壊試験を１回実施する際に用いる試験液量として規定された容量である場合は、上記の前作業を全て省くことができる。さらにこの場合、充填された試験液の全量を１回で使い切るため、微生物の汚染や繁殖が生じにくい。
内容液の一部を移し替える場合、分取する作業は必要になるが、他の前作業は省くことができる。分取する作業についても、移し替え前後の試験液製品の重量を測定するだけで、移し替えられた試験液量を正確に求めることができる。
また、溶出試験や崩壊試験は３７℃で行われるため、一般的には、規定量の試験液を試験容器に入れた後、３７℃に加温している。これに対し、本発明の試験液製品を予め容器ごと恒温槽などで３７℃に加温しておけば、内容液を試験容器に移し替えた後、ただちに試験を開始できる。そのため試験開始までの時間が節約でき、試験の効率を高めることができる。
このように、本発明の試験液製品は、画期的な利便性を有する。
また、本発明の試験液製品は、試験液を取り出した後の廃棄物が少ない利点もある。本発明の試験液製品においては、試験液が、積層フィルムから構成される袋状の容器本体に収容されているため、試験液を取り出した後に容器本体の体積が大幅に少なくなる。そのため、ボトル形状やポリタンク形状の容器を用いる場合に比べて、廃棄物（使用後の空になった容器）が、質量的にも体積的にも少なくなる。

本発明の試験液製品は、溶出試験に使用される試験液（以下、溶出試験液ともいう。）を充填した溶出試験液製品でも、崩壊試験に使用される試験液（以下、崩壊試験液ともいう。）を充填した溶出試験液製品でもよい。溶出試験液は、崩壊試験液に比べて種類が多く、また１回の試験に使用する液量が厳密に規定されている。そのため、本発明による試験実施者の負担軽減効果が大きい点で、本発明の試験液製品は、溶出試験液が充填された、溶出試験用の試験液製品であることが好ましい。
以下、本発明の試験液製品について、実施形態例を示して説明する。

［第一の実施形態］
図１に、本実施形態の試験液製品１の概略斜視図を示す。
試験液製品１は、固形製剤の溶出試験又は崩壊試験に使用される試験液２（図中、網掛け部分）が、袋（容器本体）３と、袋３の上部に液密に取り付けられたスパウト（口部材）４とを有するスパウト付き容器に充填されたものである。
試験液製品１においては、試験液２を取り出した後は袋３を平坦な状態にできるため、廃棄物の量を低減できる。また、袋３は自立性を有するため、自立性を有さない容器を用いる場合に比べて、保管場所や試験実施時の置き場所をとらない。置き場所をとらないことから、試験実施者の作業スペースが広くなり、作業性が向上する。
また、キャップ２２付きのスパウト４を備えることから、開封・封止が容易であり、また、溶出試験用ガラスベッセル等への試験液の投入が容易となり、試験の準備時間が短縮される。

試験液２は、溶出試験液でも崩壊試験液でもよい。溶出試験液、崩壊試験液としてはそれぞれ、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等に記載されているものを特に限定することなく使用することができる。
溶出試験液としては、ｐＨ１．２〜８．０の種々のｐＨの緩衝液、水があり、該緩衝液としては、例えば、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）等が挙げられる。
崩壊試験液としては、例えば第十六改正日本薬局方に記載の崩壊試験法では、崩壊試験第１液（ｐＨ１．２）、崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）、水の３種が用いられる。
なお、崩壊試験第１液と溶出試験第１液とは同じものが使用されている。そのため、溶出試験液として水または溶出試験第１液が充填された試験液製品は、崩壊試験用の試験液製品として用いることもできる。

試験液２の充填量は、特に限定されないが、試験実施者の負荷の軽減効果、運搬しやすさ等を考慮すると、［溶出試験または崩壊試験を１回実施する際に用いる試験液量として規定された容量のｎ倍］±１％の範囲内（ただしｎは１〜６の整数である）であることが好ましく、溶出試験または崩壊試験を１回実施する際に用いる試験液量として規定された容量±１％の範囲内であることが特に好ましい。
ｎが１の場合、つまり試験液２の充填量が、溶出試験または崩壊試験を１回実施する際に用いる試験液量として規定された容量±１％の範囲内の場合、試験実施者は、該容器を開封し、内容液をそのまま試験容器に移し替えるだけで、溶出試験又は崩壊試験を開始できる。ｎが２〜６の場合、試験液製品１から規定の試験液量（例えば９００ｍＬ）を正確に小分けする場合の作業が必要になるが、充填量が、規定の試験液量の６倍以内であれば、試験液製品１が充分に軽く（例えば溶出試験の場合、規定の試験液量は最大で９００ｍＬであるため、試験液製品１自体の質量が最大で約５４００ｍＬである）、運搬、試験液２の小分け等の作業を行いやすい。
また、６倍以内であれば、試験液製品１の体積が充分に小さく、該試験液製品を予め容器ごと恒温槽などで３７℃に加温しておくことが容易である。
また、６倍以内であれば、容器の開封後、速やかに試験液２を使い切ることができ、開封後の微生物の汚染や繁殖が生じにくい。特に溶出試験では少なくとも６個の試料について同じ条件で試験を行うため、１度に全量を使い切ることができる。

溶出試験を１回実施する際に用いる試験液量は、日本薬局方等にて製剤毎に規定されているが、通常、９００ｍＬである。したがって、試験液２が溶出試験液である場合、試験液２の充填量は、汎用性の点から、（９００ｍＬ×１〜６）±１％の範囲内であることが好ましく、９００ｍＬ±１％の範囲内であることが特に好ましい。
ただし試験液量が９００ｍＬではない場合（例えば５００ｍＬの場合）もあり、上記の範囲内に限定されるものではない。規定された各種試験液量に応じた充填量とすることができる。
崩壊試験を１回実施する際に用いる試験液量については、例えば第十六改正日本薬局方に記載の崩壊試験法では、「ビーカーに入れる試験液の量は、試験器が最も上がったとき、試験器の網面が液面から下へ少なくとも１５ｍｍ以上離れるようにし、試験器が最も下がったとき、網面はビーカーの底から２５ｍｍ以上で、試験器が完全に沈みことがあってはならない。」とされ、明確な液量の規定はない。そのため、崩壊試験を１回実施する際に用いる試験液量は、崩壊試験に用いる装置に応じ、上記の規定を満たすように、試験実施者によって規定される。一般的には、おおよそ９００ｍＬ前後である。したがって、試験液２が崩壊試験液である場合、試験液２の充填量としては、（９００ｍＬ±１％）×１〜６の範囲内であることが好ましく、９００ｍＬ±１％の範囲内であることが特に好ましい。

袋３は、いわゆるサイドガゼットタイプのガゼット袋である。
袋３は、第１フィルム１１および第２フィルム１２と、これら第１フィルム１１の一側縁と第２フィルム１２の一側縁との間に設けられる第１ガゼットフィルム１３と、第１フィルム１１の他側縁と第２フィルム１２の他側縁との間に設けられる第２ガゼットフィルム１４とを備えて構成される。第１ガゼットフィルム１３と第２ガゼットフィルム１４とは、それぞれ袋３の内側に向かって屈曲形成されている。

第１フィルム１１の一側縁と第１ガゼットフィルム１３の一側縁とがヒートシールされ、第１ガゼットフィルム１３の他側縁と第２フィルム１２の一側縁とがヒートシールされ、第２フィルム１２の他側縁と第２ガゼットフィルム１４の一側縁とがヒートシールされ、第２ガゼットフィルム１４の他側縁と第１フィルム１１の他側縁とがヒートシールされて、４本の側縁シール部が形成されている。また、上部において第１フィルム１１、第２フィルム１２、第１ガゼットフィルム１３、第２ガゼットフィルム１４の内面同士がヒートシールされて上部シール部１６が形成されている。また、下部において第１フィルム１１、第２フィルム１２、第１ガゼットフィルム１３、第２ガゼットフィルム１４の内面同士がヒートシールされて下部シール部が形成されている。

上部シール部１６においては、第１ガゼットフィルム１３の接触面同士、第２ガゼットフィルム１４の接触面同士がそれぞれシールされることが好ましい。上部シール部１６における第１ガゼットフィルム１３、第２ガゼットフィルム１４それぞれの接触面同士のシールは、例えば、第１ガゼットフィルム１３、第２ガゼットフィルム１４それぞれの側縁近傍における対向する位置に図示しないパンチ穴が形成され、該パンチ穴内で第１フィルム１１の内面と第２フィルム１２の内面とがヒートシールされることで行われる。
上部シール部１６における第１ガゼットフィルム１３の接触面同士、第２ガゼットフィルム１４の接触面同士は、それぞれ、接着剤、ヒートシール性を有するフィルムを使用したヒートシール、又は両面粘着テープにより直接接着されていてもよい。

第１フィルム１１、第２フィルム１２、第１ガゼットフィルム１３、第２ガゼットフィルム１４はそれぞれ、金属酸化物蒸着フィルムと、最内層に配置されたシーラントフィルムとを含む積層フィルムである。

（積層フィルム）
金属酸化物蒸着フィルムは、真空蒸着法、スパッタリング法、化学蒸着法、イオンプレーテング法などにより金属酸化物からなる蒸着膜が基材フィルムの両面又は片面に形成されたフィルムである。
金属酸化物蒸着フィルムは、水蒸気バリア性等のガスバリア性に優れたフィルムであり、これを含む積層フィルムも優れたガスバリア性を有する。この積層フィルムで構成された袋３に試験液２を充填することで、試験液製品１を保管している間の試験液２中の水の蒸発が抑制され、試験液製品１を、試験液２量を減少させること無く長期間安定に保管することができる。

金属酸化物蒸着フィルムの蒸着膜を構成する金属酸化物としては、酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。これらの中でも、蒸着膜の透明性の高さ、入手しやすさ等から、酸化ケイ素、酸化アルミニウムが好ましい。金属酸化物蒸着フィルムの蒸着膜に含まれる金属酸化物は１種でも２種以上でもよい。
金属酸化物蒸着フィルムの基材フィルムとしては、金属酸化物を蒸着可能なものであれば特に限定されないが、通常、透明樹脂フィルムが用いられる。フィルム強度、突刺し強度、透明性等の点から、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン−２，６−ナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル樹脂、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１２、共重合ナイロン等のポリアミド樹脂から選ばれる少なくとも１種の樹脂を原料とする未延伸又は延伸のフィルムが好ましい。これらの中でも、寸法安定性に優れ、蒸着膜にクラックが入り難いことから、ポリエステル樹脂が好ましい。

金属酸化物蒸着フィルムとしては、酸化ケイ素蒸着フィルムが特に好ましい。酸化ケイ素蒸着フィルムは、耐酸性・耐アルカリ性が高く、金属成分の試験液２への溶出も生じにくい。そのため、金属酸化物蒸着フィルムとして酸化ケイ素蒸着フィルムを用いることで、他の金属酸化物蒸着フィルムを用いる場合に比べて、幅広いｐＨの試験液に対応できる。例えばｐＨ１．２等の強酸性の試験液を収容した場合でも、溶出試験液製品の保管時における試験液の変質を長期に渡って抑制できる。
酸化ケイ素蒸着フィルムにおいて、蒸着膜は、酸化ケイ素以外の金属酸化物（例えば酸化アルミニウム）を含有することができる。

金属酸化物蒸着フィルムの厚さは、機械強度、可撓性、透明性の観点から、５〜５００μｍの範囲内が好ましく、７〜２００μｍの範囲内がより好ましい。
金属酸化物蒸着フィルムにおける蒸着膜の厚さは、５〜３００ｎｍであることが好ましく、１０〜１００ｎｍであることがより好ましい。蒸着膜の厚さが５ｎｍ以上であれば、ガスバリア性が良好である。蒸着膜の厚さは、水晶振動子型膜厚モニタや分光光度計により測定される。
金属酸化物蒸着フィルムは、モコン法により、４０℃、相対湿度９０％ＲＨの条件下で測定される水蒸気透過度が、１．０ｇ／ｍ^２／ｄａｙ以下であることが好ましく、０．５ｇ／ｍ^２／ｄａｙ以下であることがより好ましい。
金属酸化物蒸着フィルムとしては、公知の製造方法により製造したものを用いてもよく、市販品を用いてもよい。例えば酸化ケイ素蒸着フィルムの市販品としては、三菱樹脂株式会社製のテックバリアなどがある。

シーラントフィルムは、積層フィルムにヒートシール性を付与する層であり、積層フィルムをヒートシールにより袋状とする際に加熱により溶融し、当該積層フィルムと、該シーラントフィルムに接する他のフィルムとを接着する。
積層フィルムの最内層（袋３の内表面となる層）に配置されるシーラントフィルムとしては、ヒートシール性を有するフィルムであれば特に限定されないが、試験液２が吸着しにくい、袋３から試験液２への溶出が生じにくい等の点から、ポリオレフィン樹脂フィルムであることが好ましい。ポリオレフィン樹脂としては、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）等のポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンなどが挙げられる。これらの中でも、低温でヒートシールできることから、ポリエチレンフィルムが好ましく、高強度であることから、ＬＬＤＰＥフィルムが特に好ましい。
シーラントフィルムの厚みは特に限定されないが、通常、２０μｍ〜３００μｍ程度である。

前記積層フィルムは、金属酸化物蒸着フィルム及びシーラントフィルム以外の他のフィルムを有していてもよい。例えば最内層のシーラントフィルムと、金属酸化物蒸着フィルムとの間に該他のフィルムを設けてもよい。また、金属酸化物蒸着フィルムよりも外層側に該他のフィルムを設けてもよい。
該他のフィルムを含む場合、積層フィルムにおける金属酸化物蒸着フィルムの配置は、最内層以外であれば特に限定されないが、最外層が金属酸化物蒸着フィルムであり、該最外層と最内層との間に、中間層となる他のフィルムを含むことが好ましい。これにより、内容物である試験液２が金属酸化物蒸着フィルムに与える影響を抑制でき、該影響による溶出、ガスバリア性の低下等を抑制できる。

本発明においては、特に、前記積層フィルムが、前記最内層に配置されたシーラントフィルムと、前記金属酸化物蒸着フィルムとの間に、ナイロンフィルムを含むことが好ましい。これにより、積層フィルムのフィルム強度、突刺し強度等を高めることができる。
ナイロンフィルムとしては、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２、ＭＸＤナイロン、共重合ナイロン等のポリアミド樹脂を原料とする未延伸又は延伸したフィルムが挙げられ、いずれを用いてもよい。
ナイロンフィルムとしては、特にフィルム強度に優れることから、二軸延伸ナイロンフィルム（ＯＮＹ）を用いることが好ましい。
ナイロンフィルムの厚みは、７μｍ〜１００μｍが好ましい。
前記最内層に配置されたシーラントフィルムと、前記蒸着フィルムとの間に含まれるナイロンフィルムは１つでも複数でもよい。

前記最内層に配置されたシーラントフィルムと、前記金属酸化物蒸着フィルムとの間に、前記ナイロンフィルムに加えて、他のフィルムを含むことができる。
該他のフィルムの例としては、例えば、二軸延伸ＰＥＴフィルム、二軸延伸ポリプロピレンフィルム、エチレン・ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリプロピレンフィルム（ＣＰＰ）、ポリエチレンフィルムなどが挙げられる。とりわけ、内容物である試験液２が金属酸化物蒸着フィルムに与える影響の低減効果、バリア性の向上効果が高く、透明性も維持できることから、二軸延伸ＰＥＴフィルムが好ましい。

好ましい層構成の積層フィルムとして、酸化ケイ素蒸着ＰＥＴフィルム／ＯＮＹ／ＬＬＤＰＥの三層積層フィルム、酸化ケイ素蒸着ＰＥＴフィルム／ＯＮＹ／ＰＥＴ／ＬＬＤＰＥ、酸化ケイ素蒸着ＰＥＴフィルム／ＰＥＴ／ＯＮＹ／ＬＬＤＰＥ、酸化ケイ素蒸着ＰＥＴフィルム／ＯＮＹ／ＯＮＹ／ＬＬＤＰＥなどの四層積層フィルムが挙げられる。

前記積層フィルムは、金属酸化物蒸着フィルムと、シーラントフィルムと、ナイロンフィルム等の任意のフィルムとを、所定の層構成となるように積層することにより製造できる。フィルムの積層方法は、特に限定されず、接着剤を用いたドライラミネート法、熱接着性樹脂を用いた押出ラミネート法等の公知の方法を使用することができる。
ドライラミネート法で使用する接着剤としては、ポリウレタン系接着剤、ポリエステル系接着剤、アクリル系接着剤等が好ましい。
フィルムの積層方法としては、上記の中でも、溶出の問題が生じにくい、接着強度に優れる等の点から、ポリウレタン系接着剤を用いたドライラミネート法が好ましい。特に、耐酸性に優れ、積層フィルムからの溶出成分が少なくなることから、ポリオール成分としてポリエステル系ポリオールを用いたポリウレタン系接着剤（以下、ポリステル系ポリウレタン接着剤）が好ましい。

第１フィルム１１、第２フィルム１２、第１ガゼットフィルム１３、第２ガゼットフィルム１４それぞれに用いられる積層フィルムの層構成は、少なくとも最内層に配置されたシーラントフィルムと金属酸化物蒸着フィルムとを含んでいれば、同じであっても異なっていてもよい。
それらの積層フィルム同士のヒートシールが容易になる点から、ともに同種の樹脂からなるシーラントフィルムを含む積層フィルムであることが好ましい。

スパウト４は、袋３内に挿入され、内容物（試験液２）を注出する注出管２１と、注出管２１の上部に螺合せしめて、注出管２１の注出口を密閉するキャップ２２とを有する。
キャップ２２が装着された状態では、袋３が密閉状態となる。キャップ２２が外されている状態では、注出管２１により袋３の内部と外部とが連通される。
試験液製品１は、キャップ２２付きのスパウト４を備えることから、開封・封止が容易であり、また、内容物（試験液２）の溶出試験用ガラスベッセル等への投入が容易であり、試験の準備時間の短縮に有用である。

スパウト４は、注出管２１が第１フィルム１１、第２フィルム１２の上縁部同士で挟持された状態で、ヒートシールにより上部シール部１６に液密に取り付けられている。
スパウト４には、一旦開封されたら、開封された証拠が残るタンパーエビデント付きの口栓構造を採用することが好ましい。一旦開封された試験液製品においては、収容されている試験液のｐＨが変化しやすくなる。タンパーエビデント付きの口栓構造を採用することにより品質を保証することができる。

スパウト４の材質としては、少なくとも、注出管２１の第１フィルム１１、第２フィルム１２の内面とシールされる部分は合成樹脂である。
スパウト４の注出管２１の少なくともシール部分を形成する合成樹脂としては、例えば、ポリオレフィン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリエステル樹脂、（メタ）アクリル樹脂、塩化ビニル樹脂、塩化ビニリデン樹脂、ポリエーテルサルホン、エチレン−ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。なかでも、加工性に優れ、低コストである点から、ポリオレフィン樹脂が好ましい。
ポリオレフィン樹脂としては、例えば、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高圧法低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体等のポリエチレン系樹脂、エチレン−α−オレフィン共重合体等のオレフィン系エラストマー、ポリプロピレン、エチレン−プロピレンランダム共重合体、α−オレフィン−プロピレンランダム共重合体等のポリプロピレン系樹脂や、環状ポリオレフィン樹脂等が挙げられる。これらの樹脂は、性能向上のためにブレンドされていてもよく、耐熱性向上等を目的として一部架橋されていてもよい。

スパウト４は単一の材料から形成されていてもよく、あるいは種々の樹脂層からなる多層構造が形成されていてもよい。
スパウト４の注出管２１の少なくともシール部分を形成する樹脂は、シール性の点から、第１フィルム１１の最内層、第２フィルム１２の最内層を形成する樹脂と同種の樹脂で形成されていることが好ましい。

袋３の容量は、所定量の試験液２を収容可能な範囲内であれば特に限定されないが、（試験液２の充填量＋３０ｍＬ）〜（試験液２の充填量＋３００ｍＬ）の範囲内であることが好ましく、（試験液２の充填量＋５０ｍＬ）〜（試験液２の充填量＋１５０ｍＬ）の範囲内であることが好ましい。例えば９００ｍＬの試験液を充填する場合は、９３０〜１２００ｍＬであることが好ましく、９５０〜１０５０ｍＬであることがより好ましい。
袋３の容量が、試験液２の充填量＋３０ｍＬ以上であると、袋３を開封するときに試験液２の漏れが生じにくく、試験液２の充填量＋３００ｍＬ以下であると、所定量の試験液２を充填したときに、容器が過剰に大きくならず、使用後の廃棄物の量が少ない。

試験液製品１は、例えば、試験液２を調製する工程と、前記積層フィルムを用いてスパウト付き容器を作製する工程と、スパウト付き容器に試験液２を充填し、密封する工程とを含む製造方法により製造できる。
試験液２は、充填する試験液２の種類に応じて、日本薬局方等の規定に従って調製できる。
スパウト付き容器の作製、試験液２の充填、密封は、公知の方法により実施できる。
得られた試験液製品１に対し、滅菌処理を行ってもよい。滅菌処理は、例えば、１２０℃、３０〜６０分間の湿熱殺菌の条件で実施できる。

以上、第一の実施形態を示して本発明の試験液製品を説明したが、本発明の試験液製品は上記実施形態に限定されない。
例えば試験液を収容する、フィルムから構成される袋状の容器本体の形状は、前述した袋３の形状に限定されない。例えば、袋３と異なる形状のガゼット袋であってもよく、ガゼット袋以外の袋であってもよい。ガゼット袋以外の袋としては、例えば、スタンディングパウチ、三方シール袋、四方シール袋などの平袋等が挙げられる。作業効率の向上効果の点では、容器本体が、自立可能なものであることが好ましく、ガゼット袋またはスタンディングパウチであることがより好ましく、ガゼット袋であることが特に好ましい。

試験液が充填される容器は、上述したようなスパウト付き容器であってもよく、袋３等の、フィルムから構成される袋状の容器本体のみからなるものであってもよい。
試験液が充填される容器としては、試験液の取り出しやすさ、試験液取り出し後の廃棄物の少なさ等の点で、フィルムから構成される袋状の容器本体と、該容器本体から内容物を注出するスパウトとを備える容器が好ましい。

以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれによって制限されるものではない。
以下の各例において、試験液としては、以下に示すものを用いた。

（試験液）
精製水：日本薬局方精製水、共栄製薬株式会社製を用いた。
ｐＨ１．２の試験液：“崩壊試験第１液，ｐＨ１．２／溶出試験第一液，ｐＨ１．２”、関東化学株式会社製。
ｐＨ４．０の試験液：“酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ４．０”、関東化学株式会社製。
ｐＨ６．８の試験液：“崩壊試験第２液，ｐＨ６．８”、関東化学株式会社製。
ｐＨ８．０の試験液：リン酸水素二ナトリウム・クエン酸緩衝液。無水リン酸水素二ナトリウム７．１ｇを日本薬局方の精製水に溶解させ１０００ｍＬとした水溶液に、クエン酸−水和物５．３ｇを日本薬局方の精製水に溶解させ１０００ｍＬとした水溶液を加えてｐＨ８．０に調整した。

＜実施例１＞
テックバリアＬ（ポリエチレンテレフタレートフィルムの片面に酸化ケイ素を蒸着した酸化ケイ素蒸着フィルム、三菱樹脂株式会社製、厚さ１２μｍ）と、ＯＮＹ（ユニチカ株式会社、エンブレムＯＮ、厚さ１５μｍ）と、ＬＬＤＰＥフィルム（タマポリ株式会社製、ＵＢ１０６、厚さ１３０μｍ）とを、ポリエステル系ポリウレタン接着剤（東洋モートン株式会社製、トモフレックスＴＭ−２５０）を用いてドライラミネート法で貼り合わせて三層積層フィルム（以下、フィルム１）を得た。
得られたフィルム１を用いて、図１に示したものと同様の形状のスパウト付き容器（容量約１０００ｍＬ）を作製し、試験液（精製水、ｐＨ１．２の試験液、ｐＨ４．０の試験液、ｐＨ６．８の試験液又はｐＨ８．０の試験液）を充填し、密封することにより試験液製品を得た。

＜実施例２＞
テックバリアＨＸ（三菱樹脂株式会社製、厚さ１２μｍ）と、二軸延伸ＰＥＴフィルム（ユニチカ株式会社、エンブレットＰＥＴ、厚さ１２μｍ）と、ＯＮＹ（ユニチカ株式会社、エンブレムＯＮ、厚さ１５μｍ）と、ＬＬＤＰＥフィルム（タマポリ株式会社製、ＵＢ１０６、厚さ１３０μｍ）とを、ポリエステル系ポリウレタン接着剤（東洋モートン株式会社製、トモフレックスＴＭ−２５０）を用いてドライラミネート法で貼り合わせて四層積層フィルム（以下、フィルム２）を得た。
このフィルム２をフィルム１の代わりに用いた以外は実施例１と同様にして試験液製品を得た。

＜比較例１＞
二軸延伸ＰＥＴフィルム（ユニチカ株式会社、エンブレットＰＥＴ、厚さ１２μｍ）と、ＯＮＹ（ユニチカ株式会社、エンブレムＯＮ、厚さ１５μｍ）と、ＬＬＤＰＥフィルム（タマポリ株式会社製、ＵＢ１０６、厚さ１３０μｍ）とを、ポリエステル系ポリウレタン接着剤（東洋モートン株式会社製、トモフレックスＴＭ−２５０）を用いてドライラミネート法で貼り合わせて三層積層フィルム（以下、フィルム３）を得た。
このフィルム３をフィルム１の代わりに用いた以外は実施例１と同様にして試験液製品を得た。

＜比較例２＞
バリア性コーティングがされたＰＥＴフィルム（三井化学東セロ株式会社製、マックスバリア０１、厚さ１２μｍ）と、ＯＮＹ（ユニチカ株式会社、エンブレムＯＮ、厚さ１５μｍ）と、ＬＬＤＰＥフィルム（タマポリ株式会社製、ＵＢ１０６、厚さ１３０μｍ）とを、ポリエステル系ポリウレタン接着剤（東洋モートン株式会社製、トモフレックスＴＭ−２５０）を用いてドライラミネート法で貼り合わせて三層積層フィルム（以下、フィルム４）を得た。
このフィルム４をフィルム１の代わりに用いた以外は実施例１と同様にして試験液製品を得た。

実施例１〜２、比較例１〜２で得られた試験液製品について、以下の評価を行った。
（保管時のｐＨ変化）
各例の試験液製品を表１に示す所定の温度で８日間保管した。８日間経過した後、各試験液製品から試験液を抜き出してｐＨを測定した。充填前の各試験液のｐＨ（ｐＨ初期値）も測定した。結果を表１に示す。各ｐＨはいずれも２５℃における値を測定した。
（保管時の質量減少量）
各例の試験液製品を表１に示す所定の温度で１８０日間保管した。保管前後の各試験液製品の質量を測定し、保管時に減少した質量を算出した。結果を表１に示す。
（保管時の溶出物の有無）
各例の試験液製品を、４０℃で８日間保管した。８日間経過した後、各試験液製品から試験液を抜き出し、ＵＶ吸収測定装置（日立分光光度計、Ｕ−３０００）を用いて、波長２３０ｎｍにおける吸光度を測定した。充填前の試験液についても同様に吸光度を測定し、保管後に、吸光度が０．００５以上増加したものを溶出物有り、そうでないものを溶出部無し、と判定した。結果を表１に示す。

上記結果に示すとおり、フィルム１、フィルム２をそれぞれ用いた実施例１、実施例２においては、保管中のｐＨ変化及び質量減少量が充分に少なく、溶出物も見られなかった。
フィルム１の金属酸化物蒸着フィルムを二軸延伸ＰＥＴフィルムに置換した構成のフィルム３を用いた比較例１は、保管中の質量減少量が多かった。
フィルム１の金属酸化物蒸着フィルムを、バリア性コーティングがされたＰＥＴフィルムに置換した構成のフィルム４を用いた比較例２は、６０℃保管時の質量減少量が実施例の２倍程度と多く、また溶出物が見られた。

１ 試験液製品
２ 試験液
３ 袋（容器本体）
４ スパウト

Claims (3)

1. 固形製剤の溶出試験又は崩壊試験に使用される試験液が容器に充填された試験液製品であって、
   前記容器が、前記試験液を収容する袋状の容器本体を備え、
   前記容器本体が、金属酸化物蒸着フィルムと、最内層に配置されたシーラントフィルムとを含む積層フィルムから構成される試験液製品。
2. 前記金属酸化物蒸着フィルムが酸化ケイ素蒸着フィルムである請求項１に記載の試験液製品。
3. 前記積層フィルムが、前記金属酸化物蒸着フィルムと、前記最内層に配置されたシーラントフィルムとの間にナイロンフィルムを含む請求項１又は２に記載の試験液製品。

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