JP2014062063A - スピロピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】統合失調症、アルツハイマー病等の中枢疾患の治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１はＣ_１−３アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、ＮＨ等を表し、
ｍおよびｎは、互いに独立して１、２または３を表し、Ｒ_２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基等を表し、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｒ_６は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基等を表す］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ムスカリン受容体作動性を有する新規なスピロピペリジン誘導体およびそれらを有効成分とする医薬組成物に関する。

神経伝達物質アセチルコリン受容体はニコチン受容体およびムスカリン受容体の２タイプのコリン作動性受容体が知られている。ムスカリン受容体は細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、現在５個のサブタイプ（Ｍ１−Ｍ５）が知られている。これらＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、および運動制御などを含む多くの生理的機能に関与する。

ムスカリン受容体作動薬は鎮痛作用、記憶改善作用、抗精神病作用など種々の薬理作用を有しており、それらの治療薬として使用できる可能性がある（Journal of Medicinal Chemistry、43巻、4333-4353頁（2000年））。しかしながら、カルバコールやピロカルピンのような従来のムスカリン受容体作動薬はムスカリン受容体サブタイプに対する選択性が低く、その結果副作用が多く見られたため臨床への応用は限られている。

近年、ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用する特定のサブタイプの生理学的役割の同定によって選択的ムスカリン受容体リガンドが新しい治療薬となりうる可能性が提示され、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルが研究されてきた。例えば、ザノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）はヒト統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知障害のすべてに優れた臨床効果を示すことが報告されているが、Ｍ１およびＭ４ノックアウトマウスを用いた研究により、ザノメリンの抗精神病作用は主としてムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性を介していることが明らかにされている（European Journal of Pharmacology、603巻、147-149頁（2009年））。

以上の理由から、特に中枢疾患治療剤としてムスカリンＭ１とＭ４受容体とに選択的に作動する薬剤の創出が、効果の増強および副作用の低減の観点から期待されている。

特許文献１にはＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答する障害を治療、予防または寛解する化合物、特に疼痛の治療に有用である化合物として下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該化合物はＺがアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基等であり、メチレンリンカーを介した含窒素飽和環基である本発明化合物と構造的に相違する。また、上記化合物は、縮合環部分においても、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である本発明化合物と構造的に相違する。

特許文献２には、昆虫、ダニ、線虫、軟体動物などの植物に害を与える害虫を抑制、駆除する化合物として、下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該文献には、Ｒ_８が、メチレンリンカーを介した含窒素飽和環基である化合物や、縮合環部分がピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である化合物は、具体的には何ら開示されていない。

特許文献３、４には、ムスカリンＭ１、Ｍ４受容体に基づいて、アルツハイマー病などの治療に有用である下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該化合物は、縮合環部分において、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である本発明化合物と構造的に相違する。

特許文献５には、ムスカリンＭ１、Ｍ４受容体に基づいて、アルツハイマー病などの治療に有用である下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該化合物は、縮合環部分において、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である本発明化合物と構造的に相違する。

特許文献６には、ＧＰＣＲ受容体(G-protein coupled receptor)に基づいて、アテローム性動脈硬化などの治療に有用である下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該文献には、−Ｅ−Ｒ_１が、メチレンリンカーを介した含窒素飽和環基である化合物や、縮合環部分がピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である化合物は、具体的には何ら開示されていない。

特開２００９−５０７８００号公報 国際公開２００５／０６１５００号パンフレット 国際公開２００６／０２３８５２号パンフレット 国際公開２００７／０７６０７０号パンフレット 国際公開２００７／１００６７０号パンフレット 国際公開２００５／０６３７４５号パンフレット

本発明は、強いムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性を有し、Ｍ１、Ｍ４受容体を介する統合失調症、アルツハイマー病等の中枢疾患に効果を発揮するスピロピペリジン誘導体を提供する。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環とピペリジン環のスピロ環を骨格とし、ピペリジン環の１位にメチレンリンカーを介した含窒素飽和環基が結合することを構造上の特徴とする下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、強いムスカリンＭ１、Ｍ４受容体作動性を発揮する一方でムスカリンＭ２、Ｍ３受容体作動性を低減させ、統合失調症、アルツハイマー病等の中枢疾患の治療に有用であることを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は以下のとおりである。

［１］下記式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１はＣ_１−３アルキル基を表し、
Ｘは酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子を表し、
ｍおよびｎは、互いに独立して１、２または３を表し、
Ｒ_２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基またはＣ_３−７シクロアルキル−カルボニル基を表し、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基を表し、
Ｒ_６は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン原子または水酸基を表す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩（以下、これらを化合物（Ｉ）ともいう。）；
［２］ｍおよびｎが、ともに２である、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［３］Ｒ_２がＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−４アルキル−カルボニル基またはモノもしくはジＣ_１−４アルキル−カルバモイル基である、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［４］Ｒ_２がＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基またはＮ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基である、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［５］Ｘが酸素原子である、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［６］Ｒ_１がメチル基またはエチル基である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［７］Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が互いに独立して、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［８］Ｒ_６が水素原子、フッ素原子または水酸基である、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［９］メチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−エチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−プロピル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−（プロパン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−ブチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［［１’，２’−ジヒドロ−１’−（１−ピロリジニルカルボニル）スピロ［ピペリジン−４，３’−［３Ｈ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−プロパノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−ブタノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−シクロペンチルカルボニル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−ペンタノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−（２−メチルプロパノイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−［（１’−シクロプロピルカルボニル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ−エチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５’−フルオロ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；および
エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６’−メチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
からなる群から選択される上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩；［１０］上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬；
［１１］中枢疾患の予防薬および／または治療薬である、上記［１０］に記載の医薬；
［１２］中枢疾患がアルツハイマー病および統合失調症である、上記［１１］に記載の医薬；
［１３］上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

本発明化合物は、強いムスカリンＭ１、Ｍ４受容体作動性を発揮する一方でムスカリンＭ２、Ｍ３受容体作動性が低減する、即ち、ムスカリンＭ１、Ｍ４を強く作動するので、統合失調症、アルツハイマー病等の中枢疾患の治療に非常に有用である。

本明細書における用語を以下に説明する。

受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。

ムスカリン受容体に結合してムスカリン活性を増強する化合物は作動薬またはアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させる化合物は拮抗薬またはアンタゴニストと称される。

アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位（複数可）を内因性リガンド（複数可）または基質（複数可）と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。

本明細書中における各用語の定義は以下のとおりである。
なお、本明細書中において、例えば「Ｃ_１−６」とは、炭素数が１〜６のことであり、「Ｃ_１−４」とは、炭素数が１〜４であり、「Ｃ_６」とは、炭素数が６であることを意味する。他の数字の場合も同様である。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキル基としては、Ｃ_１−４アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。
「Ｃ_１−３アルキル基」とは、炭素数が１〜３の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基が挙げられる。好ましいＣ_１−３アルキル基としては、直鎖状のＣ_１−３アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基である。

「Ｃ_３−７シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜７の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロペンチル基が挙げられる。好ましいＣ_３−７シクロアルキル基としては、Ｃ_３−５シクロアルキル基が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０の芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基および２−ナフチル基が挙げられ、特に好ましくは、フェニル基である。

「Ｃ_７−１４アラルキル基」とは、１個以上の前記Ｃ_６−１０アリール基で置換された前記Ｃ_１−４アルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−ナフチルメチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどが挙げられる。好ましいＣ_７−１４アラルキル基としては、Ｃ_７−１２アラルキル基が挙げられ、特に好ましくは、ベンジル基である。

「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基またはアラルキルカルバモイル基を意味する。

「アルキルカルバモイル基」とは、窒素原子が１個または同一もしくは異なる２個の前記Ｃ_１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基（モノもしくはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基）を意味し、窒素原子上の２個のＣ_１−６アルキル基が互いに結合して、隣接する窒素原子とともに３〜７員の飽和脂肪族複素環（例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン）を形成していてもよい。例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、ピロリジニルカルボニル基などが挙げられる。好ましいアルキルカルバモイル基としては、窒素原子が１個または同一もしくは異なる２個の前記Ｃ_１−４アルキル基で置換されたカルバモイル基（モノもしくはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基）が挙げられ、より好ましくは、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基であり、特に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基である。

「アリールカルバモイル基」とは、窒素原子が１個または同一もしくは異なる２個の前記Ｃ_６−１０アリール基で置換されたカルバモイル基（モノもしくはジ−Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル基）を意味する。具体的には、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル基、Ｎ−（１−ナフチル）カルバモイル基などが挙げられる。好ましいアリールカルバモイル基としては、窒素原子が１個または２個のフェニル基で置換されたカルバモイル基（モノもしくはジ−フェニルカルバモイル基）が挙げられ、特に好ましくは、Ｎ−フェニルカルバモイル基である。

「アラルキルカルバモイル基」とは、窒素原子が１個または同一もしくは異なる２個の前記Ｃ_７−１４アラルキルで置換されたカルバモイル基（モノもしくはジ−Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基）を意味する。具体的にはＮ−ベンジルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル基、Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル基、Ｎ−（１−ナフチルメチル）カルバモイル基などが挙げられる。好ましいアラルキルカルバモイル基としては、窒素原子が１個または２個のベンジル基で置換されたカルバモイル基（モノもしくはジ−ベンジルカルバモイル基）が挙げられ、特に好ましくは、Ｎ−ベンジルカルバモイル基である。

「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」とは、前記Ｃ_１−６アルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基（プロパノイル基）、ｎ−プロピルカルボニル基（ブタノイル基）、イソプロピルカルボニル基（２−メチルプロパノイル基）、ｎ−ブチルカルボニル基（ペンタノイル基）、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基（２−メチルブタノイル基）などが挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキル−カルボニル基としては、Ｃ_１−４アルキル−カルボニル基が挙げられ、特に好ましくは、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基（プロパノイル基）、ｎ−プロピルカルボニル基（ブタノイル基）である。

「Ｃ_３−７シクロアルキル−カルボニル基」とは、前記Ｃ_３−７シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基およびシクロヘプチルカルボニル基が挙げられる。好ましいＣ_３−７シクロアルキル−カルボニル基としては、Ｃ_３−５シクロアルキル−カルボニル基が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、特に好ましくはフッ素原子である。

前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。

Ｒ_１は、好ましくは、直鎖状のＣ_１−３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基である。

Ｘは、好ましくは、酸素原子である。

ｍおよびｎはともに２であることが好ましい。

Ｒ_２は、好ましくは、Ｃ_１−４アルキル基、モノもしくはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基、モノもしくはジ−Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル基、モノもしくはジ−Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基、Ｃ_１−４アルキル−カルボニル基またはＣ_３−７シクロアルキル−カルボニル基であり、
より好ましくは、Ｃ_１−４アルキル基、モノもしくはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基、モノもしくはジ−Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル基またはＣ_１−４アルキル−カルボニル基であり、
さらに好ましくは、Ｃ_１−４アルキル基、モノもしくはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基またはＣ_１−４アルキル−カルボニル基であり、
さらにより好ましくは、モノもしくはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基（特にジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基）であり、
特に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基またはＮ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基であり、
最も好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。

Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、好ましくは、互いに独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基であり、より好ましくは、互いに独立して水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、特に好ましくはＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５がともに水素原子である。

Ｒ_６は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基または水酸基であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子または水酸基であり、さらに好ましくは、水素原子またはフッ素原子であり、特に好ましくは、水素原子である。

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

１つの好適な態様として、
Ｒ_１が直鎖状のＣ_１−３アルキル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｍおよびｎがともに２であり、
Ｒ_２がＣ_１−４アルキル基、モノもしくはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基またはＣ_１−４アルキル−カルボニル基であり、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、互いに独立して水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、かつ
Ｒ_６が水素原子、フッ素原子または水酸基である化合物。

別の好適な態様として、
Ｒ_１が直鎖状のＣ_１−３アルキル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｍおよびｎがともに２であり、
Ｒ_２がモノもしくはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基であり、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、互いに独立して水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、かつ
Ｒ_６が水素原子またはフッ素原子である化合物。

さらに別の好適な態様として、
Ｒ_１がメチル基またはエチル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｍおよびｎがともに２であり、
Ｒ_２がジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基であり、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５がともに水素原子であり、かつ
Ｒ_６が水素原子である化合物。

また別の好適な化合物として、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

１）メチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
２）エチル ４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
３）エチル ４−［（１’−エチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
４）エチル ４−［（１’−プロピル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
５）エチル ４−［（１’−（プロパン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
６）エチル ４−［（１’−ブチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
７）エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
８）エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
９）エチル ４−［［１’，２’−ジヒドロ−１’−（１−ピロリジニルカルボニル）スピロ［ピペリジン−４，３’−［３Ｈ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１０）エチル ４−［（１’−プロパノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１１）エチル ４−［（１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１２）エチル ４−［（１’−ブタノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１３）エチル ４−［（１’−シクロペンチルカルボニル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１４）エチル ４−［（１’−ペンタノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１５）エチル ４−［（１’−（２−メチルプロパノイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１６）エチル ４−［（１’−シクロプロピルカルボニル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１７）エチル ４−｛［１’−（Ｎ−エチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
１８）エチル ４−｛［１’−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
１９）エチル ４−｛［１’−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
２０）エチル ４−｛［１’−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
２１）エチル ４−｛［１’−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
２２）エチル ４−｛［１’−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
２３）エチル ４−｛［１’−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
２４）エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート；
２５）エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
２６）エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５’−フルオロ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；または
２７）エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６’−メチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート。

「塩」という用語は、アミンなどの塩基性官能基を、適当な酸、たとえば無機酸（例：ハロゲン原子化水素酸、典型的には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、もしくはヨウ化水素酸、または硫酸、硝酸、リン酸など）や、有機酸（例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸(hydroacetic acid)、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の酸）で処理することによって得ることができる、薬学的に許容できる酸付加塩を意味する。

ムスカリンＭ１受容体サブタイプに関係する疾患としては、認知障害、アルツハイマー病、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病等の中枢系精神疾患や眼内圧上昇などが挙げられ、本発明化合物はこれらの疾患に対し有効である。

ムスカリンＭ４受容体サブタイプに関係する疾患としては、錯乱、注意欠陥、疼痛、睡眠障害、統合失調症等の中枢系精神疾患が挙げられ、本発明化合物はこれらの疾患に対し有効である。

本発明の一側面として、本発明の化合物はＭ１受容体およびＭ４受容体に作用する抗精神病活性を持つ抗精神病剤である。

本発明化合物の製造方法

次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物はたとえば以下の製法により製造することができる。

反応式１

［式中の各記号は前述したものと同義である。］

反応式１において、工程１は、化合物（ＩＩ）を化合物１と反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る工程である。本工程は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中において両原料化合物を混合攪拌することにより実施できる。本工程は０〜１００℃において通常０．５〜２４時間行われる。

工程２は、工程１で製造される化合物（ＩＩＩ）を環化して化合物（ＩＶ）を得る工程である。本工程はトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサンなどの溶媒中において反応させることにより実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

工程３は、工程２で製造される化合物（ＩＶ）のベンジル基を除去して化合物（Ｖ）を得る工程である。本工程は水素雰囲気下でパラジウム−炭素などの接触還元触媒の存在下もしくは必要に応じて酢酸などの触媒を添加し、メタノールなどの溶媒中において混合攪拌するか、あるいはギ酸アンモニウムおよびパラジウム−炭素などの接触還元触媒の存在下、メタノールやエタノールなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は０〜１００℃において通常０．５〜２４時間行われる。

工程４は、工程３で製造される化合物（Ｖ）を化合物２と反応させて化合物（ＶＩ）を得る工程である。本工程は化合物２と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下必要に応じて酢酸およびチタニウムテトライソプロポキシドなどの触媒を添加し、ジクロロメタンのなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

工程５は、工程４で製造される化合物（ＶＩ）をＲ_２に対応する試薬と反応させて化合物（Ｉ）を得る工程である。本工程はトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、上記試薬（例えば、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、ハロゲン化Ｃ_３−７シクロアルキル−カルボニル、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ハロゲン化Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化Ｃ_７−１４アラルキル−カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−イソシアネート、Ｃ_６−１０アリール−イソシアネート、Ｃ_７−１４アラルキル−イソシアネートなど）を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。もしくはジホスゲンの存在下、ジＣ_１−６アルキルアミンを加え、ジクロロメタンなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

化合物２は下記スキームに従って合成することができる。
反応式２

［式中の各記号は前述したものと同義である。］

反応式２において、工程６は、化合物（ＶＩＩ）を化合物３と反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程である。本工程は、化合物（ＶＩＩ）をトリエチルアミンなどの塩基存在下、化合物３を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で混合攪拌することで実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

工程７は、工程６で製造される化合物（ＶＩＩＩ）を酸化して化合物２を得る工程である。本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）のジクロロメタン−ジメチルスルホキシドの混合溶媒中Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ジクロロ酢酸を加え混合攪拌することで実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

化合物（Ｉ）は、反応式１の化合物（ＩＶ）から、以下に示す方法によっても製造することができる。

反応式３

［式中の各記号は前述したものと同義である。］

反応式３において、工程８は、反応式１で製造される化合物（ＩＶ）をＲ_２に対応する試薬と反応させて化合物（Ｘ）を得る工程である。本工程は工程５と同様の方法により実施できる。

工程９は工程８で製造される化合物（Ｘ）のベンジル基を除去して化合物（ＸＩ）を得る工程である。本工程は工程３と同様の方法により実施できる。

工程１０は、工程９で製造される化合物（ＸＩ）を化合物４と反応させて化合物（ＸＩＩ）を得る工程である。本工程は工程４と同様の方法により実施できる。

工程１１は、工程１０で製造される化合物（ＸＩＩ）のＢｏｃ基を除去して化合物（ＸＩＩＩ）を得る工程である。本工程は塩酸またはトルフルオロ酢酸などの酸の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

工程１２は、工程１１で製造される化合物（ＸＩＩＩ）を化合物３と反応させて化合物（Ｉ）を得る工程である。本工程は工程６と同様の方法により実施できる。

化合物（Ｉ）は、反応式３の化合物（ＸＩ）から、以下に示す方法によっても製造することができる。

反応式４

［式中の各記号は前述したものと同義である。］
反応式４において、工程１３は、反応式３で製造される化合物（ＸＩ）を化合物５と反応させて化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。本工程は化合物（ＸＩ）と化合物５をジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

工程１４は、工程１３で製造される化合物（ＸＩＶ）の水酸基をＲ_６（Ｒ_６＝ハロゲン原子）に変換して化合物（Ｉ）を得る工程である。本工程は化合物（ＸＩＶ）にジメチルアミノスルファートリフルオリドなどのハロゲン化剤を加え、ジクロロメタンなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

化合物５は以下の方法によって製造できる。

反応式５

［式中の各記号は前述したものと同義である。］
反応式５において、工程１５は、化合物６のカルボニルをエポキシに変換して化合物５を得る工程である。本工程は、化合物５をヨウ化トリメチルスルホニウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中混合攪拌することにより実施できる。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間行われる。

上記で示す製造方法で得られた化合物（Ｉ）は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等を使用することが出来る。

本発明の化合物は、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障などの中枢疾患の予防および／または治療薬として有用である。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ、更に好ましくは、約０．１〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１０μｇ〜１ｍｇを投与することができる。ここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。実際に投与される化合物の量は医師の判断によって随時変更が可能である。

前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングルコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、水性溶剤（例：蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等）、等張化剤（例：ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例：ヒト血清アルブミン等）、防腐剤（例：ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール等）、緩衝剤（例：リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例：塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）を適宜配合することができる。更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。

本発明の医薬製剤は常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０.１〜１００％（w／w）である。具体例を以下に示す。
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
（２）注射剤：本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。
（３）座剤：本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

これらの製剤における本発明の化合物の配合割合は、製剤の種類により異なるが、通常０.０１〜５０％配合される。

以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の同定は元素分析、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ、融点、旋光度等を用いて行った。

水素核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)は、BurkerもしくはJEOL製FT-NMR測定装置を用いて測定した。テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。¹H-NMRに用いられる略号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重の二重線、tは三重線、m多重線、brは幅広いを意味する。高速液体クロマトグラフィー質量分析計(LC-MS)は、Finniganもしくは島津製のLC-MS測定装置を用いて測定した。質量分析は、大気圧化学イオン化法(APLI)もしくはエレクトロスプレーイオン化法(ESI)で行った。

以下において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。

Me: メチル
Et: エチル
nPr:ｎ−プロピル
iPr:イソプロピル
nBu: ｎ−ブチル
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
cPen:シクロペンチル
cPr:シクロプロピル
Boc: tert-ブトキシカルボニル

特に断らない限り、原料化合物、反応試薬および溶媒は市販のものを使用した。

参考例１：１−ベンジル−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル

２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１０．５ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で６０％水素化ナトリウム（５．５ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。攪拌後、反応液に室温でＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンゼンメタンアミン（１６．０ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、目的物（１３．０ｇ、６１％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.41 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.61 (dt, 2H), 2.51 (dd, 2H), 2.10 (dt, 2H).

参考例２：１−ベンジル−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン］

１ｍｏｌ／Ｌリチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドテトラヒドロフラン溶液（７２ｍＬ，７２ｍｍｍｏｌ）中に参考例１で得た化合物（４．５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。同温で２０時間攪拌後、反応液を室温まで冷却し、室温で反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後ヘキサン−酢酸エチル（７：３，１００ｍＬ）より再結晶して、目的物（３．３ｇ，８１％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7.84 (dd, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 6.54 (dd, 1H), 4.46 (br s,1H), 3.55 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.13 (dt, 2H), 1.90 (dt, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H).

参考例３：１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン］

参考例２で得た化合物（３．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９０ｍＬ）に、ギ酸アンモニウム（３．４ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．６ｇ）を加え、加熱還流した。同温で３時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。減圧乾燥し、粗目的物（２．０ｇ）を得た。本化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。

参考例４：エチル ４−（１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例３で得た化合物（２．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、エチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．９２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４ｇ，１６ｍｍｏｌ）を同温で加え、１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：９）で精製し、ヘキサン−エーテル（２：１，５０ｍＬ）より再結晶して、目的物（２．０ｇ，５５％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7.85 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.10-4.15 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.72-2.81 (m, 4H), 2.20 (d, 2H), 2.06 (dt, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 5H), 1.26 (t, 3H), 1.11 (m, 2H).

参考例５：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２Ｈ）−カルボアミド

参考例２で得た化合物（３．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（３．４ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３．８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、目的物（３．６７ｇ、８４％）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 351 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃, δ): 8.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 6H), 6.75 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).

参考例６：Ｎ，Ｎ−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２Ｈ）−カルボアミド

参考例５で得た化合物（３．６７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１１０ｍＬ）に、ギ酸アンモニウム（３．３ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．７３ｇ）を加え、加熱還流した。同温で１時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製し、目的物（２．５３ｇ、９３％）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 261 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃, δ): 8.06 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 3.84 (s,2H), 3.08 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.81 (ddd, 2H), 1.69-1.84 (m, 5H).

参考例７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

参考例６で得た化合物（０．９２ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１８．４ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（０．７５ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１１ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を同温で加え、４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、目的物（１．４２ｇ，８８％）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 458 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃, δ): 8.06 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.10 (s,2H), 3.78 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.11(ddd, 2H), 1.90 (ddd, 2H), 1.62-1.76 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (m, 2H).

参考例８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボアミド

参考例７で得た化合物（１．４ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）に、１０％塩化水素−メタノール溶液（１４ｍＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン溶液（１４ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化ナトリウムで塩析してクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、目的物（１．０９ｇ，１００％）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 358 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃, δ): 8.06 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 3.78 (s,2H), 3.14 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.63 (ddd, 2H), 2.07-2.22 (m, 5H), 1.63-1.94 (m, 7H), 1.16 (m, 2H).

参考例９：エチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート

ピペリジン−４−イルメタノール（２０ｇ，１．０当量）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし氷冷したのちに、トリエチルアミン（１７．６ｇ，１．０当量）、クロロ炭酸エチル（１９．８ｇ，１．０５当量）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物（５ｇ，１当量）を、ジメチルスルホキシド：ジクロロメタン＝１：４の溶液（５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０．４ｇ，４当量）、ジクロロ酢酸を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのちに減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、目的物（２．６ｇ，５２％）を得た。

¹H-NMR (400Mz, CDCl₃, δ): 9.67(s, 1H), 4.14(m, 4H), 3.02(m, 2H), 2.44(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.63(m, 3H), 1.26(t, 3H)．

参考例１０：エチル １−オキサ−６アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート

ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２３２ｍｇ，１．０当量）を加え、３０分攪拌した。反応溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（１．２８ｇ，１．０当量）を加え、２時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かしたエトキシカルボニルピペリドン（１ｇ，１．０当量）を加え、５５℃で２時間攪拌した。反応溶液を氷例し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。この化合物は精製せず実施例２４の化合物を得る反応に用いた。

実施例１：メチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例８で得られた化合物（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（４３μｌ，０．３０８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（２４μｌ，０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応溶液をそのままアミノシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜３：７）で精製し、目的物（１１７ｍｇ，１００％）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 416 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃, δ): 8.06 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.13 (brs, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.78 (m, 4H), 2.21 (d, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (ddd, 2H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.11 (m, 2H).

実施例２：エチル ４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物（７０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１１ｍｇ，１．５当量）を加え、２０分撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（１７μＬ，１．５当量）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 373 [(M+H)⁺]
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 7.86(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.38(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.08(m, 4H), 3.63(s, 2H), 2.88(s, 3H), 2.78-2.65(m, 4H), 2.14(d, 2H), 2.03(m, 2H), 1.83-1.67 (m, 9H), 1.12(t, 3H), 1.03(m, 2H)

実施例３：エチル ４−［（１’−エチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いたこと以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 387[(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7.87(m, 1H), 7.15(m, 1H), 6.44(m, 1H), 4.14(m, 4H), 3.47(m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.21(m, 2H), 2.081(m, 2H), 1.87-1.61(m, 18H), 1.28(m, 3H), 1.20-1.10(m, 9H)

実施例４：エチル ４−［（１’−プロピル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、ヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用いたこと以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 401[(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7.80(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.33(m, 1H), 4.03(m, 4H), 3.25(s, 3H), 2.78-2.60 (m, 4H), 2.12(d, 2H), 2.01(m, 2H), 1.85-1.51(m, 13H), 1.19(m, 6H), 1.03(m, 2H), 0.88(m, 4H)

実施例５：エチル ４−［（１’−（プロパン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、ヨウ化メチルに代えてヨウ化イソプロピルを用いたこと以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 401[(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7.87(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.40(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.14(m, 4H), 3.28(s, 2H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.21(d, 2H), 2.07(m, 2H), 1.86-1.64(m, 8H),1.28-1.13(m, 12H)

実施例６：エチル ４−［（１’−ブチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、ヨウ化メチルに代えてヨウ化ブチルを用いたこと以外は実施例２と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 415[(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7.85(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.41(m, 1H), 4.16(m, 7H), 3.35(m, 4H), 2.78-2.60 (m, 7H), 2.21(m, 2H), 2.10-1.59 (m, 2H), 1.85-1.51(m, 19H), 1.26(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.98(m, 4H), 0.89(m, 5H)

実施例７：エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物（５０ｍｇ）をジクロロメタン（５００μＬ）に溶かし、氷冷した。ジホスゲンを滴下し、室温で３時間撹拌した。再度氷冷し、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液を加えて終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製後、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 430 [(M+H)⁺]
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 7.99(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.68(m, 1H), 4.07(m, 4H), 3.71(s, 2H), 2.97(s, 6H), 2.68(m, 4H), 2.14(s, 2H), 2.07(t, 2H), 1.83(m, 2H), 1.71-1.59(m 9H), 1.19(t, 3H), 1.03(m, 2H)

実施例８：エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、ジメチルアミンに代えてジエチルアミンを用いたこと以外は実施例７と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 458 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.03(d, 1H), 7.34(d, 1H), 6.74(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.77(s, 2H), 3.47(m, 4H), 2.75(m, 4H), 2.19(d, 2H), 2.11(t, 2H), 1.87(m, 2H), 1.78-1.61(m, 10H), 1.26(m, 13H)

実施例９：エチル ４−［［１’，２’−ジヒドロ−１’−（１−ピロリジニルカルボニル）スピロ［ピペリジン−４，３’−［３Ｈ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、ジメチルアミンに代えてピロリジンを用いたこと以外は実施例７と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 456 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.05(m、１H), 7.38(m, 1H), 6.78(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.82(s,2H), 3.61(m, 4H), 2.76(m, 3H), 1.91-1.61(m, 14H), 1.28(t, 3H), 1.16(m, 2H)

実施例１０：エチル ４−［（１’−プロパノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、氷冷した。トリエチルアミン、プロピオン酸クロリドを滴下し、室温で５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.12(d, 1H), 7.44(d, 1H), 6.89(m, 1H), 4.13(m, 4H), 3.90(s, 2H), 3.13(m, 2H), 2.79-2.72(m, 4H), 2.18(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.62(m, 5H), 1.23(m, 6H), 1.10(m, 2H)

実施例１１：エチル ４−［（１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、プロピオン酸クロリドに代えてアセチルクロリドを用いたこと以外は実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 401 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.15(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.04(m, 1H), 4.04(m, 4H), 3.82(s, 2H), 2.88-2.85(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.25(d, 2H), 2.12(m, 2H), 1.87-1.59(m, 7H), 1.19(t, 3H), 0.99(m, 2H)

実施例１２：エチル ４−［（１’−ブタノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、プロピオン酸クロリドに代えてブタン酸クロリドを用いたこと以外は実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 429 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.15(d, 1H), 7.47(d, 1H), 6.91(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.16(m, 5H), 3.92(s, 2H), 3.12(m, 2H), 2.84-2.75(m, 4H), 2.20(m, 2H), 2.13-1.61(m, 15H),1.28(t, 4H), 1.13-0.88(m, 6H)

実施例１３：エチル ４−［（１’−シクロペンチルカルボニル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、プロピオン酸クロリドに代えてシクロペンチルカルボニルクロリドを用いたこと以外は実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 455 [(M+H)⁺]
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 8.14(d, 1H), 7.45(d, 1H), 6.90(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.92(s, 2H), 3.47(m, 4H), 2.83-2.75(m, 4H), 2.20(d, 2H), 2.12-1.57(m, 28H), 1.28(t, 3H), 1.12(m, 2H)

実施例１４：エチル ４−［（１’−ペンタノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、プロピオン酸クロリドに代えてペンタン酸クロリドを用いたこと以外は実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 443 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.15(m, 1H), 7.45(d, 1H), 6.91(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.92(s, 2H), 3.13(m, 2H), 2.84-2.75(m, 4H), 2.20(d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.92-1.41(m, 15H), 1.47(m, 2H), 1.26(t, 3H), 1.12(m, 2H), 0.96(t, 3H)

実施例１５：エチル ４−［（１’−（２−メチルプロパノイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、プロピオン酸クロリドに代えて２−メチルプロピオン酸クロリドを用いたこと以外は実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 429 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.12(m, 1H), 7.43d, 1H), 6.88(m, 1H), 4.27-4.12(m, 5H), 3.88(s, 2H), 2.81-2.72(m, 4H), 2.19(d, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.90(m, 2H), 1.74-1.57(m, 6H), 1.19(m, 10H), 0.85(m, 2H)

実施例１６：エチル ４−［（１’−シクロプロピルカルボニル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、プロピオン酸クロリドに代えてシクロプロピルカルボニルクロリドを用いたこと以外は実施例１０と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 427 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.14(m, 1H), 7.48(d, 1H), 6.93(m, 1H), 4.16(m, 5H), 3.93(s, 2H), 3.81(m, 1H), 2.84-2.72(m, 4H), 2.22(d, 2H), 2.12 (m, 3H), 1.92(m, 2H), 1.78-1.57(m, 11H), 1.28(m, 5H), 1.17(m, 4H), 0.97(m, 2H)

実施例１７：エチル ４−｛［１’−（Ｎ−エチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、氷冷した。トリエチルアミン、イソシアン酸エチルを滴下し加熱還流した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 430 [(M+H)⁺]
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 9.05(t, 1H), 8.00(m, 1H), 7.41(d, 1H), 6.82(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.92(s, 2H), 3.45(s, 2H), 2.83-2.75(m, 4H), 2.22(d, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.74-1.67(m, 10H), 1.28-1.14(m, 9H)

実施例１８：エチル ４−｛［１’−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、イソシアン酸エチルに代えてイソシアン酸プロピルを用いたこと以外は実施例１７と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 444 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (DMSO-d6 δ): 9.11(m, 1H), 8.00(m, 1H), 7.27(d, 1H), 6.80(m, 1H), 4.14(m,5H), 3.92(s, 2H), 3.36(m, 2H), 2.80(m, 4H), 2.20-2.10(m, 4H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.28(m, 4H), 1.12(m, 2H), 0.99(m, 4H)

実施例１９：エチル ４−｛［１’−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、イソシアン酸エチルに代えてイソシアン酸ブチルを用いたこと以外は実施例１７と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 456 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (DMSO-d6 δ): 8.98(m, 1H), 8.04(m, 1H), 7.69(d, 1H), 6.90(m, 1H), 4.04(m,5H), 3.77(s, 2H), 3.29-2.22 (m, 8H), 2.96(m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.17(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.81-1.17(m, 20H), 0.98-0.84(m, 8H)

実施例２０：エチル ４−｛［１’−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、イソシアン酸エチルに代えてイソシアン酸フェニルを用いたこと以外は実施例１７と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 478 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 11.45(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.63(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.35(m,2H), 6.88(m, 1H), 6.87(m, 1H), 4.16-4.10(m, 7H), 2.86-2.72(m, 4H), 2.23(d, 2H),2.12 (m, 3H), 1.95-1.68(m, 10H), 1.26(t, 3H), 1.12(m, 2H)

実施例２１：エチル ４−｛［１’−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

参考例４で得られた化合物を、イソシアン酸エチルに代えてイソシアン酸ベンジルを用いたこと以外は実施例１７と同様に反応処理し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 492 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 9.55(m, 1H), 7.97(d, 1H), 7.42-7.27(m, 6H), 6.81(m, 1H), 4.63(d, 2H), 4.16(m, 4H), 3.96(s, 2H), 2.84-2.75(m, 4H), 2.22(d, 2H), 2.12(t, 2H),1.88(m, 2H), 1.78-1.65(m, 15H), 1.26(t, 3H), 1.12(m, 2H)

実施例２２：エチル ４−｛［１’−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１７で得られた化合物を用い、実施例２と同様の方法を用いてメチル化することにより、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 458 [(M+H)⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.04(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.76(d, 1H), 4.14(m, 5H), 3.77(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.82(m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.20-2.09(m, 4H), 1.90(m, 2H), 1.72-1.65(m, 11H), 1.28(m, 5H) , 1.12(m, 2H), 0.99(m, 3H)

実施例２３：エチル ４−｛［１’−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

実施例１８で得られた化合物を用い、実施例２と同様の方法を用いてメチル化することにより、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 444 [(M+H)⁺]
1H-NMR (CDCl₃, δ): 8.04(m, 1H), 7.37(m, 1H), 6.77(d, 1H), 4.16(m, 4H), 3.78(s, 2H), 3.47(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.78(m, 4H), 2.22-2.12 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 16H), 1.28-1.10(m, 8H)

実施例２４：エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート

参考例６で得られた化合物（５０ｍｇ）と、参考例１０で得られた化合物（３７ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ）を滴下し加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。

MS (ESI, positive) m/z 446 [(M+H)⁺]
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 8.08(m, 1H), 7.38(m, 1H), 6.78(m, 1H), 4.17(m, 2H), 3.93(br, 2H), 3.79(s, 2H), 3.25(t, 2H), 3.04(s, 6H), 2.87(m, 2H), 2.57(t, 2H), 2.37(s, 2H), 1.91(m, 2H), 1.69-1.57(m, 5H), 1.48-1.26(m, 4H), 1.28(t, 3H)

実施例２５：エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート

実施例２４で得られた化合物（６７ｍｇ，１当量）をジクロロメタンに溶解させ、氷冷下ジエチルアミノスルファートリフルオリド（４８ｍｇ，２当量）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル：３０：７０〜０：１００）で精製し、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 448 [(M+H)⁺]
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 8.06(m, 1H), 7.38(m, 1H), 6.78(m, 1H), 4.17(dd, 2H), 3.98(br,2H), 3.78(s, 2H), 3.15(t, 2H), 3.04(s, 6H), 2.86(m, 2H), 2.34(t, 2H), 1.91(m, 4H), 1.70-1.51(m, 8H), 1.29(t, 3H)

実施例２６：エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５’−フルオロ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

原料として２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトニトリルを用い、参考例１〜４および実施例２と同様の反応を行い、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 448 [(M+H)⁺]
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 7.89(m, 1H), 7.15(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.81(s, 2H), 3.02(s, 6H), 2.78(m, 4H), 2.21-2.14(m, 4H), 1.89(t, 2H), 1.75(m, 6H), 1.28(t, 3H), 1.12(m, 2H)

実施例２７：エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６’−メチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

原料として２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルを用い、参考例１〜４および実施例２と同様の反応を行い、標記化合物を得た。

MS (ESI, positive) m/z 444[(M+H)⁺]
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 7.24(m, 1H), 6.62(d, 1H), 4.15(m, 4H), 3.76(s, 2H), 3.04(s, 6H), 2.77(m, 4H), 2.41(s, 2H), 2.21(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.78-1.65(m, 9H), 1.28(t, 3H), 1.12(m, 2H)

化合物（Ｉ）がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、光学活性な酸並びに合成キラル分割剤などによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。

化合物（Ｉ）は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って化合物（Ｉ）に変換することができる。一方、化合物（Ｉ）は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

化合物（Ｉ）の各エナンチオマーへの分離は、例えば光学活性酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学分割剤として用いられる光学活性酸としては、例えば（＋）−または（−）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸、（＋）−または（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられる。

本発明の化合物の医薬としての有用性は、抗精神病作用を確認できる薬理試験、体内動態を確認できる薬物動態試験等により証明される。例えば下記の実験例がある。

実験例１： ヒト型ムスカリンＭ１〜Ｍ５のｉｎ ｖｉｔｒｏ作動性試験
各受容体に対する作動性は、各受容体安定発現細胞における細胞内カルシウム濃度の変化を、蛍光強度を指標として評価した。ヒトｍ１受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ１）あるいはヒトｍ３受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ３）をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、限界希釈法にてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ２受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ２）、ヒトｍ４受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ４）およびヒトｍ５受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ５）は、それぞれＧα１６遺伝子をコードするｃＤＮＡと共にＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、選択薬剤ＺｅｏｃｉｎおよびＨｙｇｒｏＧｏｌｄ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ１およびヒトｍ３受容体安定発現細胞は４×１０^４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で、ヒトｍ２、ヒトｍ４およびヒトｍ５受容体安定発現細胞は２×１０^４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに播き込み、ＣＯ_２インキュベーターにて一晩培養した。各受容体安定発現細胞が１００％コンフルエントになればＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用い、ＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にて、被検化合物添加により一過性に上昇した蛍光強度（ＲＦＵ（ｍａｘ−ｍｉｎ））を測定した。コントロール薬剤アセチルコリンによる蛍光強度を１００％としたとき、各被検化合物の蛍光強度の相対値を求め、これをアゴニスト活性（％）とした。

この実験方法を用いて、実施例化合物のＭ１〜Ｍ４に対するアゴニスト活性（％）を測定した。結果を表１〜３に示す。

実施例化合物を用いて以下の動物実験を行った。

実験例２： マウス抗アポモルフィン誘発クライミング作用評価
マウスをクライミングケージ（ステンレス製、直径１１．８ｃｍ×高さ１３．５ｃｍの円柱形）に入れ、アポモルフィン（１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与すると、ケージを登る行動（クライミング）を示すことから、本行動は統合失調症の陽性症状の病態の一部を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を投与した際のアポモルフィンの作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価することができる。５週齢の雄性ｄｄＹマウスを３０分間クライミングケージ内で馴化させた後、本発明化合物を皮下、腹腔内または経口投与し、２０分後（経口投与の場合は５０分後）にアポモルフィンを投与する。アポモルフィン投与後１０分後から３０分後までの行動を観察し、クライミングの程度をスコア化して評価する。アポモルフィン単独投与群のスコアを基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理することができる。結果を表４に示す。

実験例３： ラット抗メタンフェタミン誘発運動量亢進作用評価
ラットにメタンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与すると直後から１時間程度運動量が亢進することから、このような行動は統合失調症の陽性症状の病態の一部を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を投与した際の、メタンフェタミンの作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価することができる。７週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、本発明化合物を皮下、腹腔内または経口投与し、３０分後（経口投与の場合は６０分後）にメタンフェタミンを投与する。同時にラットをテストケージ（無色透明プラスチック製）に移し、１０分後から８０分間の運動量を測定する。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いる。８０分間の総運動量はメタンフェタミン単独投与群の運動量を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理することができる。なお、この実験は経口投与で行った。抑制率を基に本願化合物の効果をＥＤ_５０値で表した結果を表５に示す。

本発明の化合物は、強いムスカリンＭ１、Ｍ４受容体作動性を発揮する一方でムスカリンＭ２、Ｍ３受容体作動性が低減する、即ち、ムスカリンＭ１、Ｍ４に対して強い作動性を有するので、統合失調症、アルツハイマー病の中枢疾患の治療への適用が可能である。

Claims (13)

1. 下記式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_１はＣ_１−３アルキル基を表し、
   Ｘは酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子を表し、
   ｍおよびｎは、互いに独立して１、２または３を表し、
   Ｒ_２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基またはＣ_３−７シクロアルキル−カルボニル基を表し、
   Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基を表し、
   Ｒ_６は水素原子、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン原子または水酸基を表す。］
   で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. ｍおよびｎが、ともに２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_２がＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−４アルキル−カルボニル基またはモノもしくはジＣ_１−４アルキル−カルバモイル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_２がＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基またはＮ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｘが酸素原子である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ_１がメチル基またはエチル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が互いに独立して、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ_６が水素原子、フッ素原子または水酸基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. メチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−エチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−プロピル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−（プロパン−２−イル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−ブチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［［１’，２’−ジヒドロ−１’−（１−ピロリジニルカルボニル）スピロ［ピペリジン−４，３’−［３Ｈ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−プロパノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−アセチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−ブタノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−シクロペンチルカルボニル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−ペンタノイル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−（２−メチルプロパノイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−［（１’−シクロプロピルカルボニル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ−エチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５’−フルオロ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；および
   エチル ４−｛［１’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６’−メチル−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
   からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬。
11. 中枢疾患の予防薬および／または治療薬である、請求項１０に記載の医薬。
12. 中枢疾患がアルツハイマー病および統合失調症である、請求項１１に記載の医薬。
13. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。