JP2013518111A - ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な疾患、状態または障害の治療における組成物の使用方法も提供する。本発明は、本発明の化合物を調製するための方法も提供する。さらに、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩および組成物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１０年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／２９８，６４９号および２０１０年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／４１０，４２６号の利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／２９８，６４９号および米国仮特許出願第６１／４１０，４２６号の両方が、参考として本明細書に援用される。

（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する（非特許文献１）。

一般に、プロテインキナーゼは、シグナル伝達経路に関係するヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体へのリン酸基転移に影響を及ぼすことによって、細胞内のシグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化イベントは、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御することができる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化イベントは根本的には様々な細胞外の刺激や他の刺激に応答して引き起こされる。そうした刺激の例には、環境的および化学的ストレスシグナル（例えば、ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺激は、細胞の増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、細胞周期の存続および制御に関係する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼす可能性がある。

キナーゼは、それがリン酸化する物質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質等）によって複数のファミリーに分類することができる。これらのキナーゼファミリーのそれぞれに概ね対応する配列モチーフが同定されている（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照されたい）。

セリン／トレオニンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ−シータ（ＰＫＣ−θ）は、Ｔ細胞および骨格筋において選択的に発現する新規なカルシウム非依存性ＰＫＣサブファミリーのメンバーである。複数の系統からの証拠によって、Ｔ細胞活性化においてＰＫＣ−θが重要な役割をもつことが示されている。Ｔ細胞の抗原刺激によって、他のＰＫＣアイソフォームではなく、ＰＫＣ−θが、細胞質から、Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）の間の細胞接触部位へ急速に転座し、そこで、中心部超分子活性化クラスター（ｃＳＭＡＣ）と称される領域においてＴ細胞受容体（ＴＣＲ）とともに局在化する（非特許文献７；非特許文献８）。

ＰＫＣ−θは、転写因子ＡＰ−１およびＮＦ−κＢを選択的に活性化し、ＴＣＲおよびＣＤ２８共刺激性シグナルを統合して、ＩＬ−２プロモーターにおけるＣＤ２８応答要素（ＣＤ２８ＲＥ）の活性化をもたらすことが報告されている（非特許文献９；非特許文献１０）。Ｔ細胞のＣＤ３／ＣＤ２８共刺激におけるＰＫＣ−θについての特異的役割は、キナーゼデッドＰＫＣ−θ変異体またはアンチセンスＰＫＣ−θの発現が、ＴＮＦ−α刺激ＮＦ−κＢ活性化ではなく、ＣＤ３／ＣＤ２８共刺激ＮＦ−κＢ活性化を用量依存的に阻害したという研究において強調されている。これは他のＰＫＣアイソフォームでは見られていない（非特許文献１１）。ＳＭＡＣへのＰＫＣ−θの動員は、そのＮ末端制御ドメインによって媒介されることが報告されており、これは、Ｔ細胞活性化のために必要である。その理由は、過剰発現したＰＫＣ−θ触媒断片は転座せず、ＮＦ−κＢを活性化することはできないが、ＰＫＣ−θ触媒ドメイン−Ｌｃｋ膜結合ドメインキメラは、シグナル伝達を再構成することができたからである（非特許文献１２）。

ＰＫＣ−θのＳＭＡＣへの転座は、ＶａｖおよびＰＩ３−キナーゼを含む、主としてＰＬＣ−γ／ＤＡＧ非依存性機序によって媒介されるようであるが（非特許文献１３）、ＰＫＣ−θの活性化は、Ｌｃｋ、ＺＡＰ−７０、ＳＬＰ−７６、ＰＬＣ−γ、ＶａｖおよびＰＩ３−キナーゼを含む複数のシグナル伝達成分からのインプットを必要とする（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。ヒトＴ細胞におけるこれらの生化学的研究は、ＰＫＣ−θノックアウトマウスにおける研究によって信頼性が獲得されている。その研究ではＴ細胞機能におけるこの酵素についての重要な役割が確認されている。ＰＫＣ−θ−／−マウスは健康で繁殖性があり、正常に育った免疫系をもつが、成熟Ｔ細胞活性化において著しい欠陥を示す（非特許文献１８）。ＴＣＲおよびＴＣＲ／ＣＤ２８共刺激に対する増殖応答は、抗原に対するインビボでの応答と同様に阻害されている（＞９０％）。ヒトＴ細胞についての研究によれば、転写因子ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの活性化は抑制され、ＩＬ−２産生およびＩＬ−２Ｒアップレギュレーションにおける重大な欠陥がもたらされている（非特許文献９；非特許文献１１；非特許文献１０）。最近になって、ＰＫＣ−θ欠失マウスでの研究で、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）および過敏性腸疾患（ＩＢＤ）を含む自己免疫疾患のマウスモデルの開発におけるＰＫＣ−θについての役割が示されている（Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉら、２００６年；Ｔａｎら、２００６年；Ｈｅａｌｙら、２００６年；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、２００６年）。これらのモデルでは、ＰＫＣ−θ欠失マウスは、自己反応性Ｔ細胞の増殖およびエフェクター機能における重大な欠陥と関連する疾病重症度の著しい低下を示している。

Ｔ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＰＫＣ−θは、Ｔ細胞をＦａｓ−およびＵＶ−誘発アポトーシスから保護するホルボールエステル誘発生存シグナルを媒介することが報告されている（非特許文献１９；非特許文献２０）。ヒトＰＫＣ−θ遺伝子が、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫をもたらす変異に関係する領域である染色体１０（１０ｐ１５）にマップされているので、この生存促進的な役割は興味深いものである（非特許文献２１；非特許文献２２）。

インビボでの、感染症に対する免疫応答におけるＰＫＣ−θについての役割は、遭遇する病原体の種類に依存する。ＰＫＣ−θ欠失マウスは、いくつかのウイルス感染症および寄生原生動物、リーシュマニア寄生虫（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）に対する正常なＴｈ１および細胞毒性Ｔ細胞媒介応答を誘発し、これらの感染症を効果的に排除する（Ｍａｒｓｌａｎｄら、２００４年；Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎら、２００４年；Ｍａｒｓｌａｎｄら、２００５年；Ｇｉａｎｎｏｎｉら、２００５年）。しかし、ＰＫＣ−θ欠失マウスは、寄生虫のニッポストロンギルスブラジリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）および特定のアレルゲンに対する正常なＴｈ２Ｔ細胞応答を遂行することができず（Ｍａｒｓｌａｎｄら、２００４年；Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉら、２００４年）、リステリア菌感染症を排除することはできない（Ｓａｋｏｗｉｃｚ−Ｂｕｒｋｉｅｗｉｃｚら、２００８年）。明らかに状況によっては、Ｔ細胞活性化におけるＰＫＣ−θのための要件は回避することができ、これは、先天性免疫系の細胞からか、または直接、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の形態の病原体からのＴ細胞への追加的シグナルの提供を伴うようである（Ｍａｒｓｌａｎｄら、２００７年）。

最近になって、ＰＫＣ−θ欠失マウスにおける研究によって、多発性硬化症、関節リウマチおよび炎症性腸疾患を含む自己免疫疾患のマウスモデルの開発における、ＰＫＣ−θについての役割が示されている。試験したすべてのケースで、ＰＫＣ−θ欠失マウスは、新たに発見されたクラスのＴ細胞、Ｔｈ１７細胞の増殖における著しい欠陥に関連する疾病重症度の顕著な低下を示している（Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉら、２００６年；Ｔａｎら、２００６年；Ｈｅａｌｙら、２００６年；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、２００６年；Ｎａｇａｈａｍａら、２００８年）。したがって、ＰＫＣ−θは、自己免疫の関連で、病原性の自己反応性Ｔｈ１７細胞の増殖に必須であるようである。これらの観察は、ＰＫＣ−θを標的とすることが、多くのＴ細胞応答（例えば、ウイルス感染症に対する）を損なわずに、自己免疫Ｔ細胞応答を標的とする方向性を提供するという考え方を支持している。

Ｔ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＰＫＣ−θは、Ｔ細胞をＦａｓ−およびＵＶ−誘発アポトーシスから保護するホルボールエステル誘発生存シグナルを媒介する（非特許文献１９；非特許文献２０）。ヒトＰＫＣ−θ遺伝子が、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫をもたらす変異に関係する領域である染色体１０（１０ｐ１５）にマップされているので、この生存促進的な役割は興味深いものである（非特許文献２１；非特許文献２２）。

以上を併せると、これらのデータは、ＰＫＣ−θが、炎症性障害、免疫障害、リンパ腫およびＴ細胞白血病における治療的介入のための魅力的な標的であることを示している。

したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する必要性が大いにある。具体的には、特に、ＰＫＣ−θの活性化に関係した障害の大部分に現在利用されている治療が不十分なものであることを考えれば、ＰＫＣ−θの阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましい。

Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ ａｎｄ Ｈａｎｋｓ， Ｓ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ、Ｉ巻およびＩＩ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ：１９９５年 Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９５年、９巻、５７６〜５９６頁 Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、 Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１年、２５３巻、４０７〜４１４頁 Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ １９９２年、７０巻、４１９〜４２９頁 Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ １９９３年、７３巻、５８５〜５９６頁 Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ １９９４年、１３巻、２３５２〜２３６１頁 Ｍｏｎｋｓら、１９９７年、Ｎａｔｕｒｅ、３８５巻：８３〜８６頁 Ｍｏｎｋｓら、１９９８年、Ｎａｔｕｒｅ、３９５巻：８２〜８６頁 Ｂａｉｅｒ−Ｂｉｔｔｅｒｌｉｃｈら、１９９６年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１６巻：１８４２〜１８５０頁 Ｃｏｕｄｒｏｎｎｉｅｒｅら、２０００年、ＰＮＡＳ、９７巻：３３９４〜３３９９頁 Ｌｉｎら、２０００年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２０巻：２９３３〜２９４０頁 Ｂｉら、２００１年、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２巻：５５６〜５６３頁 Ｖｉｌｌａｌｂａら、２００２年、ＪＣＢ、１５７巻：２５３〜２６３頁 Ｌｉｕら、２０００年、ＪＢＣ、２７５巻：３６０６〜３６０９頁 Ｈｅｒｎｄｏｎら、２００１年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６６巻：５６５４〜５６６４頁 Ｄｉｅｎｚら、２００２年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６９巻：３６５〜３７２頁 Ｂａｕｅｒら、２００１年、ＪＢＣ、２７６巻：３１６２７〜３１６３４頁 Ｓｕｎら、２００、Ｎａｔｕｒｅ、４０４巻：４０２〜４０７頁 Ｖｉｌｌａｌｂａら、２００１年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６巻：５９５５〜５９６３頁 Ｂｅｒｔｔｏｌｏｔｔｏら、２０００年、２７５巻：３７２４６〜３７２５０頁 Ｅｒｄｅｌら、１９９５年、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ２５巻：２９５〜２９７頁 Ｖｅｒｍａら、１９８７年、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１１３巻：１９２〜１９６頁

（発明の要旨）
本発明は、一般に、キナーゼ阻害剤として有用な化合物を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は構造式Ｉ：

で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。

Ｔは−ＮＨ−であるかまたは存在しない。

Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２はそれぞれ独立に、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＲまたは−ＣＦ_３である。

Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ＺまたはＪ_ｂであり、Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３の１つ以下が−Ｈであるか、あるいはＵ_１、Ｕ_２およびＵ_３のうちの２つが一緒になって、１つもしくは複数のＪ_ｅで独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ６シクロアルキル環を形成している。

ＺはＹ２−Ｑ２である。

Ｙ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルである。

Ｑ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｙ２とＱ２がどちらも存在しないことはない（Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３がＺである場合）。

各Ｊ_ｂは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、１つまたは複数のＪ_ａで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルである。

各Ｊ_ａは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。

各Ｊ_ｄは独立に、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦである。

各Ｊ_ｅは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２ＣＦ_３またはＦである。

各Ｒは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。

ここで、^＊で指定された炭素にキラル中心が存在する。

一実施形態では、本発明は、被験体のプロテインキナーゼ媒介状態を治療または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩または組成物を投与することを含む方法である。

一実施形態では、本発明は、被験体のプロテインキナーゼ媒介状態を治療または予防するのに使用するための本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩または組成物の製造である。

他の実施形態では、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩および組成物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。

図１は、本明細書で説明する化合物９のＸＲＤである。

（発明の詳細な説明）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物、薬学的に許容されるその塩および組成物（薬学的組成物など）に関する。

一実施形態では、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩および組成物はＰＫＣθの阻害剤として有効である。

本発明の化合物は、本明細書で全般的に説明するものを含み、これらは、本明細書で開示するクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で用いるように、別段の指示のない限り、本明細書で規定される定義が適用されるものとする。本発明のためには、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄの元素周期律表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。

一実施形態では、本発明の化合物は、上記に記載の構造式Ｉで表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｕ_１はＺであり、Ｕ_３はＪ_ｂであり、変数の残りは上記の通りである。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｕ_１およびＵ_２はＺであり、Ｕ_３はＪ_ｂであり、変数の残りは上記の通りである。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｙ２は１つまたは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである。Ｑ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換されたＣ３〜Ｃ６アルキルである。各Ｊ_ｄは独立に−ＯＲまたはＦであり、変数の残りは上記の通りである。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｊ_ｂは−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり、変数の残りは上記の通りである。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｊ_ｂは−ＯＨであり、変数の残りは上記の通りである。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２はそれぞれ独立に、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｆまたは−ＣｌＢであり、変数の残りは上記の通りである。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２はそれぞれ独立に−Ｆまたは−Ｃｌであり、変数の残りは上記の通りである。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２はそれぞれ−Ｆであり、変数の残りは上記の通りである。

他の実施形態では式Ｉの化合物について、Ｊ_ｃ１はＦでありＪ_ｃ２はＣｌであるかまたはＪ_ｃ１はＣｌでありＪ_ｃ２はＦである。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物は：

ではない。

一実施形態では、本発明の化合物は構造式ＩＩ

で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
式中、
Ｔは−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｊ_ｂ）−、−Ｃ（Ｊ_ｂ）_２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｊ_ｂ）−である。

ｔは０、１または２である。

ｗは０または１である。

各Ｊ_ｃは独立に、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＲまたはＣＦ_３である。

ＵはＺまたはＪ_ｂである。

ＺはＹ２−Ｑ２である。

Ｙ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルである。

Ｑ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｙ２とＱ２がどちらも存在しないことはない。

各Ｊ_ｂは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、１つまたは複数のＪ_ａで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルである。

各Ｊ_ａは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。

各Ｊ_ｄは独立に、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦである。

各Ｊ_ｅは独立に、−ＯＲ、ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦである。

各Ｒは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。

ただし、上記化合物は以下の化合物：

のどちらでもないという前提である。

一実施形態では、構造式ＩＩの化合物は以下の構造式：

を有する。

本明細書で説明する、指定された範囲の原子の数は、その範囲内の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を含むということである。

本明細書で用いる「存在しない」および「結合」という用語は、互換的に用いることができ、その実施形態ではその変数が不在、すなわち、その変数が原子または原子の群を表さないことを意味する。

本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、回収、貯蔵、精製、および本明細書で開示する目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件に付したとき、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的反応性条件の非存在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持して実質的に変化しない化合物である。

本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、１つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではない直鎖（すなわち、非分岐）または分岐の炭化水素鎖を意味する。別段の言及のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であってよい。具体的な例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル（ｂｕｔａｎｏｌ）、エチニル（ｔｈｉｎｌｙ）およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。

本明細書で用いる「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。

「環状脂肪族」（または「炭素環」もしくは「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」もしくは「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」）という用語は、３〜１４個の環炭素原子を有する、飽和していても１つまたは複数の不飽和単位を含んでもよい非芳香族の単環式炭素含有環を指す。この用語は、多環式の縮合、スピロまたは架橋炭素環系を含む。この用語は、その炭素環が１つもしくは複数の非芳香族炭素環または複素環あるいは１つもしくは複数の芳香環またはその組合せと縮合していてよく、そのラジカルまたは結合点が炭素環上にある多環式環系も含む。縮合二環系は２個の隣接環原子を共有する２つの環を含み、架橋二環式基は３個または４個の隣接環原子を共有する２つの環を含み、スピロ二環系は１個の環原子を共有する。環状脂肪族基の例には、これらに限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれる。具体的な例には、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロプロピルおよびシクロブチルが含まれる。

本明細書で用いる「複素環」（または「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロシクリル（の）」）という用語は、１つもしくは複数の環炭素がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子で置き換えられた３〜１４個の環原子を有する、飽和していても１つもしくは複数の不飽和単位を含んでもよい非芳香族単環を指す。この用語は、多環式の縮合、スピロまたは架橋複素環系を含む。この用語は、その複素環が１つもしくは複数の非芳香族炭素環または複素環あるいは１つもしくは複数の芳香環またはその組合せと縮合していてよく、そのラジカルまたは結合点が複素環上にある多環式環系も含む。複素環の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、例えば３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノを含むモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オニルおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オニル、アザビシクロペンチル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、ジアザビシクロヘキシル、ジアザビシクロヘプチル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、オクタヒドロピロロピラジル、オクタヒドロピロロピリジル、オクタヒドロピリドピラジル、オクタヒドロピリドピリジル、ジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロノニルならびにジアザビシクロデシルが含まれる。

別段の言及のない限り、本明細書で用いる二環式環は縮合していても、スピロであっても、また架橋されていてもよい。

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）またはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルのような）を含む）の１つまたは複数を意味する。

本明細書で用いる「不飽和（の）」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。

本明細書で用いる「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）またはイオウ（「チオアルキル」、例えば−Ｓ−アルキル）原子を介してその分子と結合している上記定義のアルキル基を指す。

「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」（または「アミノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」等）という用語は、場合によって１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語は、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＦ_３などのペルフルオロ化アルキル基を含む。

「ハロゲン」、「ハロ」および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロ脂肪族および−Ｏ（ハロ脂肪族）という用語は、モノ−、ジ−およびトリ−ハロ置換脂肪族基を含む。

単独か、または「アルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」もしくは「ヘテロアリール」のような大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、炭素環および／または複素環芳香環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。

炭素環芳香環基は炭素環原子のみを有し（一般に６個〜１４個）、それらは、フェニルなどの単環式芳香環および２つ以上の炭素環芳香環が互いに縮合している縮合多環式芳香環系を含む。その例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが含まれる。そのラジカルまたは結合点が芳香環上にある、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルのように、芳香環が１つまたは複数の非芳香環（炭素環または複素環）と縮合している基も本明細書で用いられるような「炭素環芳香環」という用語の範囲に含まれる。

単独か、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のような大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」、「複素環芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「複素環芳香基」という用語は、単環式複素芳香環、および単環式芳香環が１つまたは複数の他の芳香環と縮合している多環式芳香環を含む５〜１４個の員数を有する複素芳香環基を指す。ヘテロアリール基は１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する。芳香環が１つまたは複数の非芳香環（炭素環または複素環）と縮合しており、そのラジカルまたは結合点が芳香環上にある基も本明細書用いられるような「ヘテロアリール」という用語の範囲に含まれる。本明細書で用いる二環式６，５複素芳香環は、例えば、第２の５員環と縮合した６員複素芳香環である。ラジカルまたは結合点は６員環上である。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルが含まれ、例えば２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が含まれる。

本明細書で用いる「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」という用語は互換的に用いることができ、これは、複数の反応部位を有する化合物中の１つまたは複数の所望官能基を一時的に遮断するために使用される試剤（ａｇｅｎｔ）を指す。特定の実施形態では、保護基は以下の特徴：ａ）官能基に選択的に付加されて良好な収率で保護された基質をもたらす、すなわち、ｂ）他の反応部位の１つまたは複数で起こる反応に対して安定であり；ｃ）再生され、脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に取り外すことができるという特徴の１つもしくは複数、または好ましくはそのすべてを有する。当業者に理解されるように、いくつかの場合、その試薬は化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合、その試薬はその化合物中の他の反応基と反応することもできる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳細に記されている。この内容全体を参照により本明細書に組み込む。本明細書で用いる「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的に遮断するために使用される基を指す。好ましい窒素保護基も上記保護基について例示した特徴を有し、窒素保護基の具体的な例は、やはり、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年のＣｈａｐｔｅｒ ７に詳細に記されている。この内容全体を参照により本明細書に組み込む。

いくつかの実施形態では、指定された脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で任意選択で置き換えられている。そうした原子または基の例には、これらに限定されないが、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−を含むＧが含まれる。これらの原子または基は結合してより大きな基を形成していてよい。そうしたより大きな基の例には、これらに限定されないが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−および−Ｎ（Ｒ’） ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）−が含まれる。ここで、Ｒ’は本明細書で定義されている。

安定な構造をもたらす基の置き換えおよび組合せだけを考慮する。任意選択の置き換えは、その鎖内および／または鎖のどちらかの末端の両方；すなわち、結合点および／または末端の両方で起こり得る。化学的に安定な化合物が得られる限り、２つの任意選択の置き換えは、鎖の中で互いに隣接していてもよい。

いくつかの実施形態では、任意選択の置き換えは、鎖中のすべての炭素原子を完全に置き換えることもできる。例えば、Ｃ_３脂肪族を−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ’）−で任意選択で置き換えて−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成させるか、またはＣ_１脂肪族を、例えば−Ｏ−、ＮＨ−等で任意選択で置き換えることができる。これらの実施形態の特定の例では、その鎖はリンカーである。

別段の言及のない限り、その置き換えが末端で起こる場合、その置き換え原子は末端でＨと結合している。例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３が−Ｏ−で任意選択で置き換えられた場合、得られる化合物は−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨとなり、または、−ＣＨ_２ＣＨ_３が−Ｏ−で任意選択で置き換えられた場合、得られる化合物は−ＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨとなり、または、−ＣＨ_２ＣＨ_３が−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられた場合、得られる化合物は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｈとなってもよい。

本明細書の指定された代替の実施形態では、最大で３個（０〜３個）のメチレン基がＧ’（Ｇ’は−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（Ｒ’およびｐは本明細書で定義された通りである）である）で任意選択で置き換えられた脂肪族鎖は、鎖中に少なくとも１つの置き換えられていないメチレン基（−ＣＨ（置換基）−またはＣＨ_２−）を必要とする。例えば、Ｃ_１脂肪族中のメチレン基は、例えば−ＯＨ、−ＮＨ_２等で置き換えて、その鎖中にメチレン基をもたない置換基として−ＯＨおよび−ＮＨ_２を得ることはできない、あるいは、ｉｉ）Ｃ_２脂肪族基中の２つのメチレン基を−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−で置き換えてＣ（Ｏ）ＯＨを得ることはできない。これらの代替の実施形態のいくつかの例では、その鎖はリンカーではなく、その分子の残りと１か所だけで結合している置換基である。これらの脂肪族基は本明細書で定義するようにしてさらに置換される。

別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体および回転異性体）を含むことも意味する。例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型構造、（Ｚ）型および（Ｅ）型二重結合異性体ならびに（Ｚ）型および（Ｅ）型の配座異性体も本発明に含まれる。

本明細書の構造における（Ｒ）型および（Ｓ）型の使用は立体化学を表し、原子硫黄Ｓまたは変数の説明における変数Ｒとは異なるものである。
当業者は理解されるように、置換基は、回転可能な任意の結合周りを自由に回転することができる。例えば、

と表示された置換基は、

も表す。

したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体および回転異性体混合物は本発明の範囲内である。

本発明の化合物の好ましい立体配座は、ピペラジン環において示される（Ｓ）型およびα炭素上の（Ｒ）型である。

瞬間の分子の立体化学は、当業者に公知の技術を用いてＸ線回折により決定することができる。代替の実施形態では、理論に拘泥するわけではないが、立体化学は、本明細書で説明するアッセイにおいてＰＫＣθ効力をもとにして予測することができる。

別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。

さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体的に富化された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を^１３Ｃ−または^１４Ｃ−富化炭素で置き換えていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。

本明細書で説明する、本発明の指定された化合物は、本明細書で一般に示したように、あるいは、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。「任意選択で置換された」という語句は「置換または非置換（の）」という語句と互換的に用いられることを理解されよう。一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語が先行していてもいなくても、所与の構造中の水素ラジカルを、指定された置換基のラジカルで置き換えることを指す。別段の言及のない限り、任意選択で置換された基は、その基の各置換可能な位置で置換基を有することができる。また、所与の任意の構造中の２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基はその位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。

安定な構造をもたらす置換基の選択および組合せだけを考慮する。そうした選択および組合せは当業者に明らかであろう。また、必要以上の実験を行うことなくそれらを決定することができる。

「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環の中にあるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子である。

芳香環または非芳香環基中の「置換可能環原子」は、水素原子と結合している環炭素または環窒素原子である。その水素は、適切な置換基で任意選択で置き換えることができる。したがって、「置換可能環原子」という用語は、２つの環が縮合している場合に共有される環窒素または環炭素原子を含まない。さらに、その構造が、それらが水素以外の部分とすでに結合していることを示している場合、「置換可能環原子」は環炭素または環窒素原子を含まない。

任意選択で置換された本明細書で定義のアリール基は、適切な置換基と結合していてよい１つまたは複数の置換可能な環原子を含むことができる。アリール基の置換可能環炭素原子上の適切な置換基の例にはＲ^＠が含まれる。Ｒ^＠は、−Ｒａ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＣＳ、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯ_２Ｒａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＣＳＲａ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳＯ_２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＳ（Ｏ）_ｐＲａ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲａ、−ＯＳ（Ｏ）_ｐＮＲａＲｂまたは−ＯＳ（Ｏ）_ｐＲａである。ここで、ｐは１または２である。

Ｒａ−Ｒｄはそれぞれ独立に、−Ｈ、脂肪族基、芳香族基、非芳香族炭素環もしくは複素環基または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり、一緒に非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ−Ｒｄで表される脂肪族、芳香族および非芳香族複素環基ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基はそれぞれ、Ｒ^＃で表される１つまたは複数の基で任意選択でかつ独立に置換されている。Ｒａ−Ｒｄは置換されていないことが好ましい。

Ｒ^＃は、ハロゲン、Ｒ^＋、−ＯＲ^＋、−ＳＲ^＋、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−ＣＯＲ^＋、−ＣＯＯＲ^＋、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−ＮＨＮＨＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２である。

Ｒ^＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式アリール基、非芳香族炭素環または複素環基であり、それぞれは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで任意選択で置換されている。Ｒ＋は置換されていないことが好ましい。

本明細書で使用する、任意選択で置換された脂肪族または非芳香族複素環もしくは炭素環基は、１つまたは複数の置換基を含むことができる。脂肪族基または非芳香族複素環基の環炭素に適した置換基の例はＲ’’である。Ｒ’’には、Ｒ^＠について上記に挙げた置換基、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、＝ＮＲ^＊＊、スピロシクロアルキル基または縮合シクロアルキル基が含まれる。各Ｒ^＊＊は、水素、非置換アルキル基または置換アルキル基から独立に選択される。Ｒ^＊＊で表されるアルキル基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが含まれる。

ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、それは置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は四級窒素であってよい。

非芳香族窒素含有複素環基の置換のための好ましい位置は窒素環原子である。非芳香族複素環基またはヘテロアリール基の窒素上の適切な置換基には、−Ｒ＾、−Ｎ（Ｒ＾）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、ＣＯ_２Ｒ＾、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、−ＳＯ_２Ｒ＾、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ＾）_２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＾）_２、Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＾）_２および−ＮＲ＾ＳＯ_２Ｒ＾が含まれる。ここで、Ｒ＾は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール、複素環もしくは炭素環または置換複素環もしくは置換炭素環である。Ｒ＾で表される基の上の置換基の例には、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、炭素環もしくは複素環、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルが含まれる。Ｒ＾は置換されていないことが好ましい。

環窒素上で置換されており、環炭素原子でその分子の残りと結合している非芳香族窒素含有複素環は、Ｎ置換されていると称される。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２、３または４位でその分子の残りと結合しており、環窒素においてアルキル基で置換されている。環窒素上で置換されており、第２の環窒素原子でその分子の残りと結合しているピラジニルなどの非芳香族窒素含有複素環はＮ’置換−Ｎ−複素環と称される。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピラジニル基は、１個の環窒素原子でその分子の残りと結合しており、第２の環窒素原子においてアシル基で置換されている。

本明細書で用いる任意選択で置換されたアラルキルは、アルキル部とアリール部の両方の上で置換されていてよい。別段の言及のない限り、本明細書で用いる任意選択で置換されたアラルキルは、アリール部上で任意選択で置換されている。

本発明の化合物は本明細書ではその化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が、化学構造と化学名の両方について参照されており、その化学構造と化学名が相反する場合、化学構造がその化合物の同一性を決定する。

本発明の化合物は治療のために、遊離形態で存在することができ、または、適切な場合には薬学的に許容される塩として存在することができる。

本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、毒性、炎症、アレルギー反応などの過度の副作用を伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応している化合物の塩を指す。

薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁（これを参照により本明細書に組み込む）に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の際にインサイチュで調製することができる。酸付加塩は、１）その遊離塩基の形態の精製された化合物を適切な有機または無機酸と反応させ、２）生成した塩を単離することによって調製することができる。

薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられる他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

塩基付加塩は、１）その酸の形態の精製された化合物を適切な有機または無機の塩基と反応させ、２）生成した塩を単離することによって調製することができる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そうした四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物を得ることができる。

さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。それ自体は薬学的に許容されなくても、他の酸および塩基を、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いることができる。

本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組合せを含み、また、遊離形態および薬学的に許容される塩での化合物の混合物／組合せも含むことを理解すべきである。

本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）およびクラスレートも、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物において使用することができる。

本明細書で用いる「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子と本発明の化合物の１つとの会合によって形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）を含む。

本明細書で用いる「水和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。

本明細書で用いる「クラスレート」という用語は、その中に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒または水）を有する空間（例えば、チャンネル）を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。

本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグおよびエステルも、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物で用いることができる。

別段の言及のない限り、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下で（インビトロまたはインビボで）加水分解、酸化あるいは反応して本発明の化合物を生成できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそうした反応によって活性になることができるか、またはその未反応形態で活性をもつことができる。本発明で考慮するプロドラッグの例には、これらに限定されないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ_２部分を含む本発明の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは代表的に、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５年）１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ． Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．、第５版）に記載されているような周知の方法を用いて調製することができる。

「薬学的に許容される誘導体」は、それを必要とする患者に投与されると、直接間接を問わず、本明細書で説明する化合物または代謝産物もしくはその残基を提供できる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限定されないが、エステルおよびそうしたエステルの塩が含まれる。

「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」には、レシピエントに投与されると、直接間接を問わず、本発明の化合物または阻害剤的に活性な代謝産物もしくはその残基を提供できる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他の誘導体もしくはその塩が含まれる。特に好都合な誘導体またはプロドラッグは、そうした化合物が患者に投与されたとき本発明の化合物の生物学的利用能を増大させる（例えば、経口で投与された化合物がより簡単に血液中に吸収されるようにすることによって）もの、あるいは、親種と比較して、生物学的部位（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増進させるものである。

本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、これらに限定されないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。

本明細書で用いる「副作用」という語句は、治療薬（例えば、予防または治療薬）による望んでいない悪い影響を包含する。副作用は常に望んでいないが、望んでいない影響は必ずしも不都合なものではない。治療薬（例えば、予防または治療薬）による悪影響は有害であり得、不愉快であり得、またはリスクがあり得る。副作用には、これらに限定されないが、発熱、悪寒、けん怠感、胃腸毒性（胃腸の潰瘍およびびらんを含む）、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎臓毒性、腎臓毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝障害（高い血清肝酵素値を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少症および貧血を含む）、口渇、金属味、妊娠期間の延長、衰弱、眠気、疼痛（筋肉痛、骨痛および頭痛を含む）、脱毛、無力感、目まい、錐体外路系症状、静座不能、心血管障害および性的機能不全が含まれる。

一実施形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤またはビヒクルを含む薬学的組成物である。一実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤またはビヒクルを含む薬学的組成物である。薬学的に許容される担体には、例えば、予定する投与形態に関して適切に選択され、かつ慣行的な薬学的実務に合致する薬剤用希釈剤、賦形剤または担体が含まれる。

薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性をあまり阻害しない不活性成分を含むことができる。薬学的に許容される担体は、被験体に投与したとき、生体適合性のもの、例えば非毒性、非炎症性、非免疫原性、または他の望ましくない反応もしくは副作用がないものでなければならない。標準的な医薬処方技術を用いることができる。

本明細書で用いる、薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルには、具体的な所望剤形に適合した溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などのありとあらゆるものが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を処方するのに使用される様々な担体およびそれを調製するための公知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、あるいは、薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な仕方で相互作用するなどによって、慣用的な担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であるものとする。

薬学的に許容される担体として役目を果たすことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；でんぷん、例えばトウモロコシでんぷんおよびジャガイモでんぷん；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬用ワックス；オイル、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーンオイルおよび大豆油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれ、また、処方責任者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）の判断にしたがって、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も組成物中に含めることもできる。

プロテインキナーゼ阻害剤またはその薬剤用塩を処方して、本明細書で規定する被験体に投与するための薬学的組成物にすることができる。プロテインキナーゼ媒介状態を治療または予防するのに有効な量のタンパク質阻害剤、および薬学的に許容される担体を含むこれらの薬学的組成物は、本発明の他の実施形態である。

一実施形態では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介障害の治療または予防を必要とする被験体におけるプロテインキナーゼ媒介障害を治療または予防する方法であって、その被験体に有効量の本明細書に記載の本発明の化合物、組成物または薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害の治療または予防を必要とする被験体における本明細書に記載の疾患または障害を治療または予防するための有効量の本明細書に記載の化合物、組成物または薬学的に許容される塩の使用である。さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害の治療または予防を必要とする被験体における本明細書に記載の疾患または障害を治療または予防する医薬品の製造のための有効量の本明細書に記載の化合物、組成物または薬学的に許容される塩の使用である。一実施形態では、そのプロテインキナーゼ媒介疾患はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）媒介疾患である。他の実施形態では、プロテインキナーゼ媒介疾患はプロテインキナーゼＣθ（ＰＫＣθ）媒介疾患である。

本明細書で用いる「被験体」、「患者」および「哺乳動物」という用語は互換的に用いられる。「被験体」および「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどのトリまたは哺乳動物）、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。一実施形態では、その被験体は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）または愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、またはウサギ）などのヒト以外の動物である。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。

本明細書で用いる「有効量」という用語は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本発明では、所望の生物学的応答は、プロテインキナーゼ媒介状態の重篤度、期間、進行または発症を軽減（短縮、遅延）または緩和する、プロテインキナーゼ媒介状態の進行を阻止する、プロテインキナーゼ媒介状態の退縮を引き起こす、プロテインキナーゼ媒介状態に付随する症状の再発、発生、発症または進行を阻止する、あるいは、他の治療法の予防または治療効果を高めるまたは改善させることである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与方式、その疾患または状態の種類および重篤度ならびに総体的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性などの被験体の特徴に依存することになる。また、プロテインキナーゼ媒介状態の程度、重篤度および種類ならびに投与方式にも依存することになる。当業者は、上記および他の因子に応じて適切な投薬量を決定することができよう。他の薬剤と併用する場合、例えば、プロテインキナーゼ媒介状態用薬剤と併用する場合、第２の薬剤の「有効量」は、使用する薬物の種類によることになる。適切な投薬量は、承認されている薬剤について公知であるが、これは被験体の状態、治療される状態の種類、使用される本発明の化合物の量に応じて当業者によって調節することができる。量が明示されていない場合、有効量を想定しなければならない。

本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、プロテインキナーゼ媒介状態の進行、重篤度および／またはその期間の軽減または改善、あるいは、１つまたは複数の治療薬（例えば、本発明の化合物などの１つまたは複数の治療薬）の投与によりもたらされるプロテインキナーゼ媒介状態の１つまたは複数の症状（好ましくは１つまたは複数の識別できる症状）の改善を指す。特定の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、プロテインキナーゼ媒介状態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を指す。他の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、例えば識別できる症状の安定化によって物理的に、または例えば物理的パラメーターの安定化によって生理学的に、あるいはその両方でプロテインキナーゼ媒介状態の進行を阻止することを指す。他の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、プロテインキナーゼ媒介状態の軽減または安定化を指す。

本明細書で用いる「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防」および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、所与のプロテインキナーゼ媒介状態の獲得または発現のリスクの軽減、あるいは、プロテインキナーゼ媒介状態の再発の減少または阻止を指す。一実施形態では、本明細書に記載の状態、疾患または障害のいずれかに対して遺伝性素因を有する患者、好ましくはヒトに対する予防的手段として、本発明の化合物を投与する。

本明細書で用いる「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、プロテインキナーゼ媒介状態を指すために本明細書では互換的に用いることができる。

一態様では、本発明は、プロテインキナーゼがその病状に関与する疾患、状態または障害の重篤度を治療または軽減するための方法を提供する。他の態様では、本発明は、酵素活性の阻害がその疾患の治療に関与するキナーゼ疾患、状態または障害の重篤度を治療または軽減するための方法を提供する。他の態様では、本発明は、プロテインキナーゼと結合することによって酵素活性を阻害する化合物を用いて、疾患、状態または障害の重篤度を治療または軽減するための方法を提供する。他の態様は、プロテインキナーゼ阻害剤でキナーゼの酵素活性を阻害することによってキナーゼ疾患、状態または障害の重篤度を治療または軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記プロテインキナーゼ阻害剤はＰＫＣθ阻害剤である。

本明細書で用いる「プロテインキナーゼ媒介状態」という用語は、プロテインキナーゼが役割を果たす任意の疾患または他の有害な状態を意味する。そうした状態には、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介される疾患、免疫不全障害、免疫調節または免疫抑制障害、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患および神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連疾患、糖尿病、アレルギー、ぜんそくおよびアルツハイマー病が含まれる。

本明細書で用いる「ＰＫＣ媒介状態」という用語は、ＰＫＣが役割を果たす任意の疾患または他の有害な状態を意味する。そうした状態には、これらに限定されないが、上記に挙げたもの、特に、これらに限定されないが、自己免疫疾患、慢性または急性の炎症性疾患ならびに増殖性および過剰増殖性疾患を含むＴ細胞媒介疾患が含まれる。

本明細書で用いる「ＰＫＣθ媒介状態」という用語は、ＰＫＣθが役割を果たす任意の疾患または他の有害な状態を意味する。そうした状態には、これらに限定されないが、上記に挙げた疾患、特に自己免疫疾患、慢性または急性の炎症性疾患ならびに増殖性および過剰増殖性疾患が含まれる。

本明細書で用いる「炎症性疾患」または「炎症性障害」という用語は、一般に白血球浸潤によって引き起こされる、炎症をもたらす病理学的状態を指す。そうした障害の例には、これらに限定されないが、乾癬およびアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；全身性強皮症および硬化症；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎など）に付随する反応；外科的組織再かん流傷害を含む虚血性再かん流障害、心筋虚血状態、例えば心筋梗塞症、心停止、心臓手術後の再かん流および経皮経管冠動脈形成後の狭窄、脳卒中および腹部大動脈瘤；脳卒中に続く脳水腫；頭蓋外傷、血液量減少性ショック；呼吸停止；成人呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；ベーチェット病；皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；変形性関節症；ループス腎炎；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群、脈管炎；白血球漏出に伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、敗血症または外傷性傷害に続く多臓器損傷症候群；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；糸球体腎炎を含む抗原抗体複合体媒介疾患；敗血症；サルコイドーシス；組織または臓器移植に対する免疫病理学的反応；胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および嚢胞性線維症を含む肺の炎症などが含まれる。

増殖性または過剰増殖性疾患は過剰または異常な細胞増殖を特徴とする。そうした疾患には、これらに限定されないが、癌および骨髄増殖性障害が含まれる。

「癌」という用語には、これらに限定されないが、以下の癌、すなわち：口腔類表皮（ｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ Ｏｒａｌ）：心臓：肺：胃腸：尿生殖路：肝臓：骨：神経系：婦人科：血液：甲状腺：および副腎の癌が含まれる。血液癌は：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］毛様細胞；リンパ球障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、角化棘細胞腫、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドおよび乾癬を含む。したがって、本明細書で示す「癌性細胞」という用語は、上記に特定した状態のいずれか１つにかかった細胞を含む。

「骨髄増殖性障害」という用語には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患および造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）などの障害が含まれる。

神経変性疾患の例には、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症および双極性障害が含まれる。

一実施形態では、ＰＫＣθ媒介疾患には、これらに限定されないが、慢性炎症、自己免疫糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、多発性硬化症（ＭＳ）、ぜんそく、全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｒｅｍａｔｏｓｉｓ）、成人呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、対宿主性移植片反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病および過敏性腸症候群を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；アルツハイマー病、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、移植片拒絶反応、癌およびパイレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）が含まれ、併せて炎症および関連障害に関係する任意の疾患または障害が含まれる。

一実施形態では、ＰＫＣθ媒介疾患には、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、関節の炎症、狼瘡、多発性硬化症、ぜんそく、乾癬、癌、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、ＩまたはＩＩ型糖尿病ならびに炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、クローン病および結腸炎などが含まれる。

自己免疫疾患の例には、これらに限定されないが、多発性硬化症、関節リウマチおよび過敏性腸疾患が含まれる。

本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、頬側（ｂｕｃａｌｌｙ）で、または経口もしくは経鼻スプレーまたは同種のものによりヒトおよび他の動物に投与することができる。

経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などを含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。

注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。

注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターでろ過するか、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。

本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、化合物を油性媒体に溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用処方物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。

経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。

同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。

活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用処方物、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御送達するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物フラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。

本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語には、これらに限定されないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。

本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁剤であってよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤を処方のために使用することができる。

本発明の薬学的組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、これらに限定されないが、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。

あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そうした材料には、これらに限定されないが、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の薬学的組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所適用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与することもできる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として容易に調製される。

下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。

局所使用のために、薬学的組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、薬学的組成物は、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で処方することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

眼での使用のために、薬学的組成物は、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を用いるか用いないで、等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の液剤として処方することができる。あるいは、眼での使用のために、薬学的組成物を、ワセリンなどの軟膏剤で処方することができる。

本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そうした組成物は、製剤処方技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。

構造式ＩおよびＩＩの化合物を用いる投薬レジメンは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；被験体の腎機能および肝機能；および使用する具体的な化合物またはその塩、治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子によって選択することができる。当業者は、その疾患を治療する、例えば予防、阻害（完全にまたは部分的に）するまたはその進行を停止させるのに必要な構造式ＩおよびＩＩの化合物の有効量を容易に決定し、処方することができる。

構造式ＩおよびＩＩの化合物の投薬量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であってよい。１日当たりの合計量は、単一用量で投与するか、または、日に２回、３回もしくは４回などの複数用量で投与することができることを理解されよう。

本発明の方法で使用する化合物は、単位剤形で処方することができる。「単位剤形」という用語は、治療を受ける被験体のための単位投薬量に適している物理的に離散した単位を指す。その各単位は、任意選択で適切な薬剤用担体と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含む。単位剤形は１日１回投与のためであっても、１日複数回投与（例えば、１日に約１〜４回またはそれ以上）のためであってもよい。１日複数回投与する場合、その単位剤形は、各用量について同じであっても異なっていてもよい。

有効量は、構造式ＩおよびＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）を用いる本発明の方法または薬学的組成物において、単独か、または追加の適切な治療薬、例えば、癌治療薬と併用して達成することができる。併用療法を用いる場合、有効量は、第１の量の構造式ＩおよびＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）と第２の量の追加の適切な治療薬を用いて達成することができる。

一実施形態では、構造式ＩおよびＩＩの化合物および追加の治療薬はそれぞれ有効量で（すなわち、それぞれ、単独で投与されたとき治療的に有効な量で）投与される。他の実施形態では、構造式ＩおよびＩＩの化合物および追加の治療薬はそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量以下の用量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ））で投与される。さらに他の実施形態では、構造式ＩおよびＩＩの化合物を有効量で投与し、追加の治療薬を治療量以下の用量で投与する。さらに他の実施形態では、構造式ＩおよびＩＩの化合物を治療量以下の用量で投与し、追加の治療薬、例えば適切な癌治療薬を有効量で投与する。

本明細書で用いる「併用（して）（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」または「同時投与」という用語は互換的に用いることができ、これは２つ以上の治療薬（例えば、１つまたは複数の予防および／または治療薬）の使用を指す。これらの用語の使用は、被験体に投与される治療薬（例えば、予防および／または治療薬）の順番を限定するものではない。

同時投与は、単一薬学的組成物、例えば第１の量と第２の量が一定の比を有するカプセル剤または錠剤、あるいは、それぞれについて複数の別々のカプセル剤または錠剤などの本質的に同時での第１および第２の量の同時投与化合物の投与を包含する。さらに、そうした同時投与は、どちらかの順番による逐次的な仕方での各化合物の使用も包含する。

同時投与が、第１の量の構造式ＩおよびＩＩの化合物および第２の量の追加の治療薬の個別投与を含む場合、それらの化合物を、所望の治療効果をもたらすために十分近接した時間で投与する。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与間の時間を数分〜数時間にすることができ、これは、効能、溶解度、生物学的利用能、血中濃度半減期および速度論的プロファイルなどの各化合物の特性を考慮に入れて決定することができる。例えば、構造式ＩおよびＩＩの化合物および第２の治療薬は、任意の順番で、互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に、または互いに約３０分間以内に投与することができる。

より具体的には、第１の治療薬（例えば、本発明の化合物などの予防または治療薬）を、第２の治療薬（例えば、抗癌剤などの予防または治療薬）を被験体に投与する前に（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前に）、あるいはその投与と同時またはそれに続いて（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後に）投与することができる。

第１の量の構造式ＩおよびＩＩの化合物と第２の量の追加の治療薬を同時投与する方法は、増進的または相乗的な治療効果をもたらすことができ、その併用効果は、第１の量の構造式ＩおよびＩＩの化合物と第２の量の追加の治療薬の個別投与によって得られる相加効果より大きいことを理解されよう。

本明細書で用いる「相乗的」という用語は、これらの治療薬の相加効果より効果的な本発明の化合物と他の治療薬（例えば、予防または治療薬）の併用を指す。これらの治療薬の併用（例えば、予防または治療薬の併用）の相乗効果は、治療薬の１つまたは複数のより少ない投薬量の使用、および／または被験体への前記治療薬のより少ない頻度での投与を可能にする。より少ない投薬量の治療薬（例えば、予防または治療薬）を用いかつ／またはより少ない頻度で前記治療薬を投与することができると、障害の予防、管理または治療における前記治療薬の効能を低下させることなく、前記治療薬の被験体への投与に伴う毒性を低減させることになる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または治療における薬剤の効能の改善をもたらすことができる。最終的に、治療薬の併用（例えば、予防または治療薬の併用）の相乗効果は、どちらかの治療薬単独での使用に伴う有害なまたは不都合な副作用を回避または低減することができる。

相乗効果の存在は、薬物間相互作用を評価するのに適した方法を用いて判断することができる。適切な方法には、例えばシグモイドＥｍａｘの式（Ｈｏｌｆｏｒｄ， Ｎ．Ｈ．Ｇ． ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ， Ｌ．Ｂ．， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６巻：４２９〜４５３頁（１９８１年））、ラウエの相加式（Ｌｏｅｗｅ， Ｓ． ａｎｄ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ、Ｈ．、Ａｒｃｈ． Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４巻：３１３〜３２６頁（１９２６年））およびメジアン効果式（Ｃｈｏｕ， Ｔ．Ｃ． ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ、Ｐ．， Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２巻：２７〜５５頁（１９８４年））が含まれる。上記に参照したそれぞれの式を実験データに適用して、薬物併用の効果を評価する助けとなる対応グラフを作成することができる。上記したその式に伴う対応グラフはそれぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せ指数曲線（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）である。

いくつかの実施形態では、前記追加の治療薬は、抗癌剤、抗増殖剤または化学療法薬などの癌治療薬から選択される。

いくつかの実施形態では、前記追加の治療薬は、カンプトセシン、ＭＥＫ阻害剤：Ｕ０１２６、ＫＳＰ（キネシンスピンドルタンパク質）阻害剤、アドリアマイシン、インターフェロンおよびシスプラチンなどの白金誘導体から選択される。

他の実施形態では、前記追加の治療薬は、タキサン；ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤（Ｇｌｅｅｖｅｃ、ダサチニブおよびニロチニブなど）；ＥＧＦＲの阻害剤（ＴａｒｃｅｖａおよびＩｒｅｓｓａなど）；ＤＮＡ損傷剤（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤およびアントラサイクリンなど）；および代謝拮抗物質（ＡｒａＣおよび５−ＦＵなど）から選択される。

さらに他の実施形態では、前記追加の治療薬は、カンプトセシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、Ｔａｒｃｅｖａ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ダサチニブおよびニロチニブから選択される。

他の実施形態では、前記追加の治療薬は、Ｈｅｒ−２阻害剤（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎなど）；ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタットなど）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（Ａｖａｓｔｉｎなど）、ｃ−ＫＩＴおよびＦＬＴ−３阻害剤（スニチニブなど）、ＢＲＡＦ阻害剤（Ｂａｙｅｒ社のＢＡＹ４３−９００６など）ＭＥＫ阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ社のＰＤ０３２５９０１など）；ならびに紡錘体毒（エポチロンなど）およびパクリタキセルタンパク質結合粒子剤（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）から選択される。

本発明の薬剤と併用できる他の治療法または抗癌剤には、外科手術、放射線治療（数例挙げると、γ線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、陽子線治療、近接照射療法および全身放射性アイソトープで）、内分泌療法、生物反応修飾物質（数例挙げると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、何らかの悪影響を弱める薬剤（例えば、鎮吐作用）、ならびに、これらに限定されないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドを含む他の承認された化学療法薬が含まれる。

本発明の化合物は、以下の治療薬：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静脈内用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロザン２０インプラントを有するカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコクシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ錠剤（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＰＦＳ注射用（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ注射用（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリド酢酸塩（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲストロール酢酸塩（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子剤（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１ トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄカプセル剤（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））のいずれかと併用して癌を治療するのにも有用であり得る。

最新の癌治療の包括的な考察は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍでＦＤＡに認可された癌用薬物のリストｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。

本発明の他の化合物とやはり併用できる他の薬剤の例には、これらに限定されないが：アルツハイマー病の治療用のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）など；パーキンソン病の治療用のＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなど；多発性硬化症（ＭＳ）の治療用の薬剤のβインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなど；ぜんそくの治療用のアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症の治療用の薬剤のジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、セロケール（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）およびハロペリドールなど；抗炎症剤のコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなど；免疫調節剤および免疫抑制剤のシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなど；神経栄養因子のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン病薬など；心臓血管疾患の治療用の薬剤のβブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ナイトレート、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなど；肝疾患の治療用の薬剤のコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤など；血液疾患の治療用の薬剤のコルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子など；ならびに免疫不全疾患の治療用の薬のγグロブリンなどが含まれる。

プロテインキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は生物学的試料においても有用である。本発明の１つの態様は、生物学的試料のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、式ＩおよびＩＩの化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む方法に関する。本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養液またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物を含むインビトロまたはエクスビボの試料を意味する。

生物学的試料におけるプロテインキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、輸血、臓器移植および生物学的試料の保管が含まれる。

本発明の他の態様は、生物学的および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの試験；そうしたプロテインキナーゼによって媒介される細胞内のシグナル変換経路の試験；新規なプロテインキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そうした使用の例には、これらに限定されないが、酵素アッセイおよび細胞に基づいたアッセイなどの生物学的アッセイが含まれる。

プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系でアッセイすることができる。インビトロでのアッセイには、活性化キナーゼのキナーゼ活性かまたはＡＴＰａｓｅ活性の阻害を判定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、阻害剤がプロテインキナーゼと結合する能力を定量化する。これは、阻害剤を放射性標識化し、次いで結合させ、阻害剤／キナーゼ複合体を単離して結合した放射性標識の量を測定するか、または、新規な阻害剤を、公知の放射性リガンドと結合したキナーゼでインキュベートする競争実験を実施することによって測定することができる。本発明で用いる化合物をアッセイするための詳細な条件を、以下の実施例において示す。

本発明の他の態様は、化学的最適化のための出発点としての本明細書で説明する化合物（特に、生化学的標的に対して中程度の観察親和力（ＩＣ５０ １〜１０μＭ）を有するもの）の使用に関する。特に、本発明の１つの態様は、化学的最適化のための標的酵素に対する日常的阻害試験に関する。

本発明の他の態様は、結晶学のための本明細書で説明する化合物（特に、生化学的標的に対して中程度の観察親和力を有するもの）の使用に関する：特に、本発明の１つの態様は、本明細書で説明する化合物を含む共複合体（ｃｏ−ｃｏｍｐｌｅｘ）結晶構造の形成に関する。

本発明の他の態様は、インビトロおよびインビボで標的生物をプローブするための化学的ツールとしての本明細書で説明する化合物の使用に関する：特に、生化学的アッセイにおいて中程度の観察親和力を有する阻害剤を、細胞、および疾患の完全動物モデルにおいて標的酵素を阻害する生物学的影響をプローブするのに使用することができる。

本発明の他の態様は、式ＩおよびＩＩの化合物をプロテインキナーゼと接触させることによって酵素活性を調節する方法を提供する。

略語
以下の略語を使用する：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＣＡ トリクロロ酢酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＭＯＰＳ ４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ 保持時間
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１で表される。特定の実施形態では、本明細書で用いる変数は、表１で示した具体的な実施形態において定義した通りである。

基本合成法
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを用いて本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）、ＨＰＬＣおよびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含む公知の方法で分析することができる。以下に示す具体的な条件は例としてに過ぎず、本発明の化合物を作製するために用いることができる条件の範囲を限定しようとするものではないことを理解すべきである。それどころか、本発明は、本発明の化合物を作製するために本明細書に照らして当業者に明らかな条件も包含する。別段の言及のない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は本明細書で定義する通りである。基本スキーム：

質量分析試料を、エレクトロスプレーイオン化を用いた単一ＭＳモードで動作するＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。試料を、クロマトグラフィーを用いて質量分析計中に導入した。すべての質量分析について、移動相は、１０ｍＭ ｐＨ７酢酸アンモニウムおよび１：１アセトニトリル−メタノール混合物からなった。方法Ａ：カラム勾配条件は、３．５分の勾配時間にわたって５％〜１００％アセトニトリル−メタノールであり、ＡＣＥ５Ｃ８ ３．０×７５ｍｍカラムで４．８分の実行時間であった。流量は１．２ｍｌ／分であった。方法Ｂ：カラム勾配は、１０分の勾配時間にわたって５％〜１００％アセトニトリル−メタノールであり、ＡＣＥ５Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍカラムで１２分の実行時間であった。流量は１．５ｍＬ／分であった。本明細書で用いる「Ｒｔ（分）」という用語は、その化合物に伴うＬＣＭＳ保持時間（分）を指す。別段の言及のない限り、報告した保持時間を得るのに用いたＬＣＭＳ法は上記に詳細を示した通りである。Ｒｔ（分）が＜５分の場合は方法Ａを用い、Ｒｔ（分）が＞５分の場合は方法Ｂを用いた。

１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。

以下の式ＩおよびＩＩの化合物は、以下のようにして調製し、分析することができる：

試薬および条件：ａ）ｎ−ＢｕＬｉまたはグリニャール試薬、−７８℃〜０℃、ＴＨＦ；ｂ）ＮＨ_２ＮＨ_２、ＴＨＦ、８０℃；ｃ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１１０℃またはＰｄ（ＯＡｃ）２、ＮａＯｔＢｕ、ＤＭＥ、配位子、９０℃。

上記スキームＩは式Ｅの化合物の調製のための一般的経路を示す。その変数は本明細書で定義する通りであり、Ｎ（Ｗ）_２は本明細書で定義するピペラジン／ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｅ）環を形成する。ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドＡを、ｎ−ブチルリチウムまたはグリニャール試薬の存在下で化合物Ｂとカップリングさせて式Ｃの化合物を生成させる。次いで化合物Ｃを、ヒドラジンの存在下で加熱して中間体Ｄを得る。式Ｄの化合物を、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール（ｎ−Ｂｕ−ＯＨ）などの適切な溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基存在下、約７０℃〜約１１０℃、約８０℃〜約１００℃、約９０℃〜約１００℃で、任意選択で保護されたアミンで置換してアミン置換ヘテロアロイルピラゾロピリジンを得る。あるいは、その置換を、触媒としてのＰｄならびに当業者に周知の一連の塩基および配位子を用いて、ブッフバル（Ｂｕｃｈｗａｌｌ）型の条件で実施することができる。

試薬および条件：ａ）ＬＤＡ、−７８℃〜０℃、ＴＨＦ；ｂ）ＮＨ_２ＮＨ_２、ジオキサン、室温；ｃ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１１０℃またはＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＮａＯｔＢｕ、ＤＭＥ、配位子、９０℃。

上記スキームＩＩは式Ｋの化合物の調製のための一般的経路を示す。その変数は本明細書で定義する通りである。ワインレブアミドＡを、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で化合物Ｇとカップリングさせて式Ｈの化合物を生成させる。次いで、化合物Ｈをヒドラジンで処理して中間体Ｉを得る。式Ｉの化合物を、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール（ｎ−Ｂｕ−ＯＨ）等の中で、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の存在下、約７０℃〜約１１０℃で、任意選択で保護されたアミンで置換してアミン置換ヘテロアロイルピラゾロピリジンを生成させる。あるいは、この置換を、触媒としてのＰｄならびに当業者に周知の一連の塩基および配位子を用いて、ブッフバルト型条件で実施することができる。

試薬および条件：ａ）Ｐｄ触媒による鈴木カップリング；ｂ）ＮＨ_２ＮＨ_２、ジオキサン、室温；ｃ）ｉ．Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１１０℃またはＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＮａＯｔＢｕ、ＤＭＥ、配位子、９０℃；ｉｉ．脱保護。

上記スキームＩＩＩは式Ｏの化合物の調製のための一般的経路を示す。その変数は本明細書で定義する通りである。ボロン酸誘導体Ｌを、触媒としてのＰｄの存在下、鈴木カップリング反応でピリジン誘導体Ｌとカップリングさせて式Ｎの化合物を生成させる。次いで、化合物Ｎを、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール（ｎ−Ｂｕ−ＯＨ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の中で、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の存在下で約７０℃〜約１１０℃で、任意選択で保護されたアミンで置換してアミン置換ヘテロアロイルピラゾロピリジンを生成させる。あるいは、この置換を、触媒としてのＰｄならびに当業者に周知の一連の塩基および配位子を用いて、ブッフバルト型条件で実施することができる。最後に脱保護によって一般式Ｏの化合物を得る。

試薬および条件：ａ）ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ、１３０℃；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４、Ｋ_３ＰＯ_４、ジオキサン、水、１００℃、Ｐｄ触媒による鈴木カップリング；ｃ）ＴＦＡ、ＴＥＳ、ＤＣＭ、脱保護。

上記スキームＩＶは式Ｒの化合物の調製のための一般的経路を示す。その変数は本明細書で定義する通りである。Ｍを、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール（ｎ−Ｂｕ−ＯＨ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の中、適切なもの、例えば炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の存在下、約１００℃〜約１３０℃で任意選択で保護されたアミンで置換してアミン置換ピリジンＰを生成させる。ボロン酸誘導体Ｌを、触媒としてのＰｄの存在下、鈴木カップリング反応でピリジン誘導体Ｐとカップリングさせて式Ｑの化合物を生成する。最後に脱保護によって一般式Ｒの化合物を得る。

（実施例１）
化合物１
（Ｒ）−（＋）−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）ブタン−２−オール

乾燥ＴＨＦ（１．４００Ｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２８２．２ｇ、３３７．２ｍＬ、１．９９８ｍｏｌ）の溶液を窒素下で−３５℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ）（７９９．２ｍＬの２．５Ｍ、１．９９８ｍｏｌ）を、内温を−２５〜−３５℃に維持しながら、３０分間かけて加えた。混合物を０℃（＋／−１℃）に加温し、１０分間撹拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、この温度で２０分間維持した。次いで、内温を−７０℃より低く維持しながら、乾燥ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中のピラジン（８０ｇ、９９８．９ｍｍｏｌ）の溶液をリチウムアミド混合物にカニューレで入れた。深紅色混合物を２０分間撹拌し、次いで内温を−６０℃より低く維持しながら、３−メチルブタン−２−オン（４３０．１ｇ、５３４．３ｍＬ、４．９９４ｍｏｌ）（−７８℃浴中で冷却）をできるだけ早く加えた。次いで混合物を−７８℃（＋／−５℃）で２時間撹拌した。この後、Ｌｃ／Ｍｓにより、ピラジンが残留していないことが示された。２Ｍ ＨＣｌ（２Ｌ）を徐々に加えて反応物を−７８℃でクエンチした。次いで酢酸エチル（８００ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度に加温し、有機相を分離した。混合物は非常に暗味になったが、相は簡単に分離した。水相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分を飽和ＮａＨＣＯ_３（８００ｍｌ）で洗浄し、次いで水（１Ｌ）、次いでブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。次いで混合物を濃縮した。残留物をペトロール（ｐｅｔｒｏｌ）（１．２Ｌ）に溶解させた。一部の固形分が存在した。ＭｇＳＯ_４を加え混合物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物は暗赤色油状物（２６０ｇ）であった。粗製物を、シリカゲルを用いて、０〜５０％酢酸エチル／ペトロール）で溶出することにより精製した。表題化合物を淡黄色油状物（１０３．２ｇ、６２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．７４ （３Ｈ， ｄ）， １．０１ （３Ｈ， ｄ）， ２．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ （２Ｈ， ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ ＥＳ（＋）１６７．３５（Ｍ＋１）。

（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体を、セルロース−２カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用い、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した（１０％ＡｃＣＮ、５ｍｌ／分、１００バール、３５℃、２２０ｎｍ；保持時間１．５４分）［ ］_Ｄ＋２３．８°（ｃ＝５．１５、ＥｔＯＨ）。

（２Ｒ）−３−メチル−２−（ピペラジン−２−イル）ブタン−２−オール

酸化白金（４．６７３ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ瓶（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）に入れた。メタノール（１４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、次いで、（Ｒ）−（＋）−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）ブタン−２−オール（１７．１ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＰＡＲＲ水素化装置中で６０ｐｓｉの水素ガス圧力で終夜振とうした。この後、Ｌｃ／Ｍｓは反応が完了していることを示した。懸濁液を窒素雰囲気下で、メタノールで濯ぎながらセライト（ｃｅｌｉｔｅ）充填物でろ過した。粗製混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を粘性の淡黄色油状物（１６．６ｇ、９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．８２−１．０８ （９Ｈ， ｍ）， １．８１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０−３．１７ （１０Ｈ， ｍ）；ＭＳ ＥＳ（＋）１７３．０（Ｍ＋１）。

４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２，３，５−トリフルオロピリジン

ＴＨＦ（１．３５０Ｌ）中のジイソプロピルアミン（９８．８５ｇ、１３６．９ｍＬ、９７６．９ｍｍｏｌ）の溶液を−６５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ）（３７５．８ｍＬの２．５Ｍ、９３９．４ｍｍｏｌ）を、反応温度が−６０℃より低く維持されるような速度で１時間かけてカニューレで滴下した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応混合物を０℃まで加温した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃に再冷却した。２，３，５−トリフルオロピリジン（１００ｇ、７５１．５ｍｍｏｌ）を、反応温度が−６９℃より低く維持されるような速度で２０分間かけてカニューレで滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。その間に溶液は橙褐色に変わった。次いでＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１４７．２ｇ、９７６．９ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで３０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。その間に溶液は暗味になった。この後、Ｌｃ／Ｍｓは反応が完了していることを示した。次いで塩化アンモニウム飽和溶液（３００ｍｌ）を加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ、次いで２×５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分を飽和ＮａＨＣＯ（５００ｍｌ）およびブライン（４００ｍｌ）で洗浄した。粗製混合物を減圧下で部分濃縮し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ、１．５ｋｇカラム、石油エーテル中に０〜２０％酢酸エチル）で精製した。これにより表題化合物を無色油状物（１３６．２ｇ、７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．３４ （６Ｈ， ｓ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ ＥＳ（＋）２４８．２５（Ｍ＋１）。

（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノン

ＴＨＦ（１．３６０Ｌ）中のジイソプロピルアミン（６６．７８ｇ、９２．４９ｍＬ、６５９．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−２０℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ）（２５３．０ｍＬの２．５Ｍ、６３２．４ｍｍｏｌ）を、内温が−１５℃より低く維持されるような速度でカニューレで滴下した。溶液を０℃に加温し、次いで直ちに−９０℃に再冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２，３，５−トリフルオロ−４−ピリジル）シラン（１３６ｇ、５４９．９ｍｍｏｌ）を、内温が−８５℃より低く維持されるような速度でカニューレで滴下した。添加が完了すると、溶液はオレンジ色の懸濁液になった。反応混合物を−８５℃で１時間撹拌し、次いで２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（１１６．５ｇ、６３２．４ｍｍｏｌ）を、内温を−８５℃より低く維持しながら１時間かけて滴下した。添加の間に、混合液は暗緑色になり、次いで暗赤色になった。混合物を−８５℃で４５分間撹拌した。その後、Ｌｃ／Ｍｓは反応が完了していることを示した。冷却浴を取り外し、混合物を−５０℃に加温した。塩化アンモニウムＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）でさらに抽出した。一緒にした有機部分をブラインで洗浄し、減圧下で部分濃縮した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶褐色油状物を得た。粗製物をシリカゲルで、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチルで溶出することにより精製した。これにより表題化合物を黄色油状物として得た。これは静置すると固化した（１５９．６ｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．３５ （６Ｈ， ｓ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１３ （１Ｈ， ｍ）， ８．３７ （１Ｈ， ｍ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１１２．４７， −１０６．７， −８９．３， −６１．９５；ＭＳ ＥＳ（＋）３７１．１４（Ｍ＋１）。

３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル］−（２−フルオロ−３−ピリジル）メタノン（１５９ｇ、４２９．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．６Ｌ）に溶解させ、炭酸カルシウム（８５．９１ｇ、８５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴に入れ、ヒドラジン水和物（１０７．４ｇ、１０４．４ｍＬ、２．１４６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。得られた混合物を終夜撹拌し、この後、濃厚懸濁液は不均一な赤色溶液になった。反応混合物をセライト充填物でろ過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ７：１（２×５００ｍＬ）および少量の水（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（５００ｍｌ）に分配した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で逆抽出し、一緒にした有機部分をブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し濃縮してオレンジ色固体を得た。この固体をジクロロメタンで摩砕し、ろ過し、ジクロロメタンおよびペトロールで洗浄した。これにより表題化合物を灰白色固体（１０３．８ｇ）として得た。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた固体を再度摩砕し、ろ過しペトロールでさらに洗浄して灰白色固体（３６．７ｇ）を得た。表題化合物を灰白色固体（全重量１４０．５ｇ、９０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．５５ （６Ｈ， ｓ）， １．０２ （９Ｈ， ｓ）， ７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ８．６９ （１Ｈ， ｍ）， ８．９１ （１Ｈ， ｓ）， １１．６９ （１Ｈ， ｂｒｓ）；ＭＳ ＥＳ（＋）３６５．１８（Ｍ＋１）。

３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３，５−ジフルオロ−６−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

５００ｍｌガラス製圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［２，３，５−トリフルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−ピリジル］シラン（２６．８０ｇ、７３．５３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−メチル−２−ピペラジン−２−イル−ブタン−２−オール（１９ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５３ｍＬ）およびイミダゾール−１−イル−トリメチル−シラン（５１．５７ｇ、５３．７２ｍＬ、３６７．７ｍｍｏｌ）を入れた。同じ実験を並行して実施した。容器を密封し、混合物を加熱し、９５℃で終夜撹拌した。この後、Ｌｃ／Ｍｓは、７３％の所望の（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオ異性体と１８％の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体からなる混合物であることを示した。両方の反応混合物を冷却し、一緒にし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍｌ）で洗浄した。一緒にした水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。一緒にした有機部分をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１６３．８７４ｇの粘性の茶褐色油状物を得た。ジアステレオ異性体をシリカゲルで、２％トリエチルアミンを含む石油エーテル中の１０〜９５％酢酸エチル）で溶出することにより分離した。これにより所要の（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオ異性体をオレンジ色泡状物（６０．１ｇ、６９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．００１ （９Ｈ， ｓ）， ０．３２ （６Ｈ， ｓ）， ０．７６−０．８４ （９Ｈ， ｍ）， １．１１ （４Ｈ， ｍ）， １．４５ （４Ｈ， ｍ）， １．７２ （１Ｈ， ｍ）， １．９０ （１Ｈ， ｓ）， ２．６１ （１Ｈ， ｍ）， ２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６ （１Ｈ， ｍ）， ７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．４８ （１Ｈ， ｍ）， ８．７４ （１Ｈ， ｍ）， １１．３１ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１１３．４５， −１０８．３９；ＭＳ ＥＳ（＋）５８９．３（Ｍ＋１）。（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体をオレンジ色泡状物（２２％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．００１ （９Ｈ， ｓ）， ０．３３ （６Ｈ， ｓ）， ０．７２−０．８８ （１０Ｈ， ｍ）， １．０７ （３Ｈ， ｍ）， １．４５ （５Ｈ， ｍ）， １．８６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４ （１Ｈ， ｍ）， ２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ８．４６ （１Ｈ， ｍ）， ８．６９ （１Ｈ， ｍ）， １１．３５ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１１３．７８， −１０８．４；ＭＳ ＥＳ（＋）５８９．３（Ｍ＋１）。

（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）−３−メチルブタン−２−オール

ｔｅｒｔ−ブチル−［２−［（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１，２−ジメチル−１−トリメチルシリルオキシ−プロピル］ピペラジン−１−イル］−３，５−ジフルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−ピリジル］−ジメチル−シラン（６０ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２１６．０ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２１４．０ｍＬの１Ｍ、２１４．０ｍｍｏｌ）を茶褐色溶液に４５分間かけてカニューレで滴下した。反応物を終夜撹拌し、この後、Ｌｃ／Ｍｓにより脱保護が完了していることが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍｌ、次いで２×２００ｍｌ）で洗浄した。Ｌｃ／Ｍｓ分析により残留Ｂｕ４Ｎ＋塩が認められなくなるまで、有機相を飽和ブライン：水の２：３混合物（１００ｍｌ）でさらに洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶褐色固体を得た。固体をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、乾燥して橙褐色固体（３４．５ｇ、８４％）を得た。この固体をイソプロパノールから再結晶化させた。これにより表題化合物をベージュ色固体（２３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） ０．８４ （３Ｈ， ｄ）， ０．９０ （３Ｈ， ｄ）， １．０６ （３Ｈ， ｓ）， １．８３ （２Ｈ， ｍ）， ２．７４ （２Ｈ， ｄ）， ２．８５ （２Ｈ， ｄ）， ３．０９ （１Ｈ， ｄ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ）， ４．０４ （１Ｈ， ｄ）， ４．１３ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．６０ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．７７ （１Ｈ， ｄｄ）， １３．９９ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１２８．５， −１２４．１；ＭＳ ＥＳ（＋）４０３．０（Ｍ＋１）。
第２の収量分をろ液（５．３ｇ）から得た。これは同じ分光分析データを有していた。

（実施例２）
化合物９

（Ｒ）−（＋）−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）ブタン−２−オール

乾燥ＴＨＦ（１．４００Ｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２８２．２ｇ、３３７．２ｍＬ、１．９９８ｍｏｌ）の溶液を窒素下で−３５℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ）（７９９．２ｍＬの２．５Ｍ、１．９９８ｍｏｌ）を、内温を−２５〜−３５℃に維持しながら、３０分間かけて加えた。混合物を０℃（＋／−１℃）に加温し、１０分間撹拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、この温度で２０分間維持した。次いで、内温を−７０℃より低く維持しながら、乾燥ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中のピラジン（８０ｇ、９９８．９ｍｍｏｌ）の溶液をリチウムアミド混合物にカニューレで入れた。深紅色混合物を２０分間撹拌し、次いで、内温を−６０℃より低く維持しながら、３−メチルブタン−２−オン（４３０．１ｇ、５３４．３ｍＬ、４．９９４ｍｏｌ）（−７８℃浴中で冷却）をできるだけ早く加えた。次いで混合物を−７８℃（＋／−５℃）で２時間撹拌した。この後、Ｌｃ／Ｍｓにより、ピラジンが残留していないことが示された。２Ｍ ＨＣｌ（２Ｌ）を徐々に加えて反応物を−７８℃でクエンチした。次いで酢酸エチル（８００ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度に加温し、有機相を分離した。混合物は非常に暗い色になったが、相は簡単に分離した。水相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分を飽和ＮａＨＣＯ_３（８００ｍｌ）で洗浄し、次いで水（１Ｌ）、次いでブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。次いで混合物を濃縮した。残留物をペトロール（１．２Ｌ）に溶解させた。若干の固形分が存在した。ＭｇＳＯ_４を加え混合物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物は暗赤色油状物（２６０ｇ）であった。粗製物をシリカゲルで、０〜５０％酢酸エチル／ペトロール）で溶出することにより精製した。表題化合物を淡黄色油状物（１０３．２ｇ、６２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．７４ （３Ｈ， ｄ）， １．０１ （３Ｈ， ｄ）， ２．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ （２Ｈ， ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ ＥＳ（＋）１６７．３５（Ｍ＋１）。

（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体を、セルロース−２カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用い、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した（１０％ＡｃＣＮ、５ｍｌ／分、１００バール、３５℃、２２０ｎｍ；保持時間１．５４分）［ ］_Ｄ＋２３．８°（ｃ＝５．１５、ＥｔＯＨ）。

（２Ｒ）−３−メチル−２−（ピペラジン−２−イル）ブタン−２−オール

酸化白金（４．６７３ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ瓶に入れた。メタノール（１４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、次いで、（Ｒ）−（＋）−３−メチル−２−（ピラジン−２−イル）ブタン−２−オール（１７．１ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＰＡＲＲ水素化装置中で６０ｐｓｉの水素ガス圧力で終夜振とうした。この後、Ｌｃ／Ｍｓは反応が完了していることを示した。懸濁液を窒素雰囲気下で、メタノールで濯ぎながらセライト充填物でろ過した。粗製混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を粘性の淡黄色油状物（１６．６ｇ、ジアステレオ異性体の３：１混合物、９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．８２−１．０８ （９Ｈ， ｍ）， １．８１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０−３．１７ （１０Ｈ， ｍ）；ＭＳ ＥＳ（＋）１７３．０（Ｍ＋１）。

４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−クロロ−２，５−ジフルオロピリジン

ＴＨＦ（１．２０５Ｌ）中のジイソプロピルアミン（７８．５２ｇ、１０８．８ｍＬ、７７６．０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ）（２９８．４ｍＬの２．５Ｍ、７４６．１ｍｍｏｌ）を、温度が−１５℃より低く維持されるような速度で３０分間かけてカニューレで滴下した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応混合物を０℃に加温した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃に再冷却した。３−クロロ−２，５−ジフルオロ−ピリジン（９５．９６３ｇ、５９６．９ｍｍｏｌ）を、温度が−７０℃より低く維持されるような速度で２０分間かけてカニューレで滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その間、溶液は橙赤色に変わった。ＴＨＦ（１３３．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１１７．０ｇ、７７６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が−７０℃より低く維持されるような速度でカニューレで加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。その間、溶液は深紅色に変わった。この後、Ｌｃ／Ｍｓは反応が完了していることを示した。次いで塩化アンモニウム飽和溶液（３００ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度に加温した。反応混合物を水（２００ｍｌ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１．５Ｌ、次いで５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機部分をブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物（１８７ｇ）を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ、１．５ｋｇカラム、石油エーテル中に０．５〜１０％酢酸エチル）で精製した。これにより表題化合物を淡黄色油状物（１１３．８ｇ、７２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．４６ （６Ｈ， ｄ）， ０．９３ （９Ｈ， ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１１２．８， −７４．６；ＭＳ ＥＳ（＋）２６４．９５（Ｍ＋１）。

２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド

２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（１００ｇ、７０８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（８６．５８ｇ、７０８．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（７６．０５ｇ、７７９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（１００．８ｇ、１３５．８ｍＬ、７７９．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣ（１４９．５ｇ、７７９．６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで周囲温度（２２℃）に急速に加温し、終夜撹拌した。この後、Ｌｃ／Ｍｓは酸が残留していないことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）および水（１．５Ｌ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌し、次いで有機相を単離した。水相（ａｑｕｅｏｕｓ）を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機部分をブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をシリカ充填物で、５０〜７０％酢酸エチル／ペトロールで溶出することにより精製した。これにより表題化合物を淡黄色油状物（８１ｇ、６２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ３．３９ （３Ｈ， ｓ）， ３，６８ （３Ｈ， ｂｒｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｍ）；ＭＳ ＥＳ（＋）１８４．９（Ｍ＋１）。

（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノン

ＴＨＦ（９６７．３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５２．４１ｇ、７２．５９ｍＬ、５１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ）（１９８．５ｍＬの２．５Ｍ、４９６．３ｍｍｏｌ）を、内温を−１５℃より低く維持しながら１５分間かけてカニューレで滴下した。溶液を０℃に加温し、次いで直ちに−９０℃に再冷却した。ＴＨＦ（８５．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ピリジル）−ジメチル−シラン（１１３．８４ｇ、４３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、内温が−８５℃より低く維持されるような速度で２０分間かけてカニューレで滴下した。添加の間、溶液はまず鮮黄色に変わり、次いで徐々にオレンジ色の懸濁液になった。反応混合物を−８５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（８５．３５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（９１．４０ｇ、４９６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、内温が−８０．７℃より低く（理想的には−８５℃より低く）維持されるような速度で１５分間かけてカニューレで滴下した。添加の後、混合物は暗い橙褐色に変わった。混合物を−８５℃で９０分間撹拌した。この後、Ｌｃ／Ｍｓは反応が完了していることを示した。冷却浴を取り外し、混合物を−５０℃に加温した。塩化アンモニウム飽和溶液（４００ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温した。混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（３００ｍｌ）でさらに抽出した。一緒にした有機部分をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶褐色油状物を得た。粗製物をシリカゲル（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ、１．５ｋｇカラム、石油エーテル中に０．５〜１０％酢酸エチル、石油エーテル中に０〜５０％酢酸エチル）で精製した。これにより表題化合物を黄色油状物として得た。これは静置すると固化した（１５９．６ｇ、９５％）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．６０ （６Ｈ， ｄ）， １．０７ （９Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３ （１Ｈ， ｍ）， ８．５２ （１Ｈ， ｍ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１０７．２， −７２．４， −６１．８；ＭＳ ＥＳ（＋）３８７．０４（Ｍ＋１）。

３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−５−クロロ−３，６−ジフルオロ−２−ピリジル］−（２−フルオロ−３−ピリジル）メタノン（２９４．８６ｇ、７６２．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．２１２Ｌ）に溶解させ、炭酸カルシウム（１５２．５ｇ、１．５２４ｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴中で冷却し、ヒドラジン水和物（１９０．８ｇ、１８５．４ｍＬ、３．８１１ｍｏｌ）を、内温を１０℃より低く維持しながら、１５分間かけて黄色懸濁液にカニューレで滴下した。添加の間、内温は７．１℃に低下し、色は淡黄色からマンゴーオレンジ色に変化した。得られた混合物を終夜かけて周囲温度に加温した。この後、Ｌｃ／Ｍｓにより反応が完了していることが示された。反応混合物をセライト充填物でろ過し、ジクロロメタン（およそ２．５Ｌ）で十分に洗浄した。水（４００ｍｌ）をろ液に加え、次いで重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）の飽和溶液を加えた。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３５０ｍＬ）で再度洗浄した。一緒にした水層をジクロロメタン（２×４００ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を石油エーテル中でスラリー化し、ろ過し乾燥した（８１ｇ）。セライトをさらに、ジクロロメタン／メタノール７：１（３×８００ｍｌ）および４Ｌのジクロロメタン／メタノール４：１で、ＴＬＣで残留化合物が認められなくなるまで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留固体を上記したようにして石油エーテル（１８５ｇ）で摩砕した。固体を一緒にし、減圧下４０℃で乾燥した。これにより、表題化合物を灰白色固体（２６０．５ｇ、８９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．６３ （６Ｈ， ｄ）， １．０７ （９Ｈ， ｓ）， ７．４４ （１Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｍ）， ９．０７ （１Ｈ， ｍ）， １３．３１ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１０４．７， −７３．８；ＭＳ ＥＳ（＋）３８１．１（Ｍ＋１）。

３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−３−フルオロ−６−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１３２．７ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２６５ｍＬ）に溶解させた。イミダゾール−１−イル（トリメチル）シラン（２５４ｍＬ）を加え、次いで（２Ｒ）−３−メチル−２−（ピペラジン−２−イル）ブタン−２−オール（９０ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４つのガラス製圧力容器に分割し、密封した容器を加熱し、９５℃で４８時間撹拌した。粗製混合物を冷却し、一緒にし、酢酸エチル（１．７Ｌ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２×５００ｍｌ）で洗浄した。一緒にした水層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした有機部分をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粘性の茶褐色油状物を得た。ジアステレオ異性体をシリカゲル（石油エーテル中に２％トリエチルアミンを含む１０〜１００％酢酸エチル）で分離した。これにより、所要の（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオ異性体を黄色泡状物（１２５．３ｇ、５９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．０１ （９Ｈ， ｓ）， ０．４２ （６Ｈ， ｓ）， ０．７８−０．８９ （１５Ｈ， ｍ）， １．０９−１．１３ （３Ｈ， ｍ）， １．７４ （１Ｈ， ｍ）， ２．６１ （１Ｈ， ｍ）， ２．８０−２．９９ （４Ｈ， ｍ）， ３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄ）， ３．６９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ８．５５ （１Ｈ， ｍ）， ８．８１ （１Ｈ， ｍ）， １２．７５ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１０８．９；ＭＳ ＥＳ６０５．２（Ｍ＋）。（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体を黄色泡状物（２７．５ｇ、１３％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） ０．００ （９Ｈ， ｓ）， ０．３８ （６Ｈ， ｍ）， ０．７６−０．８０ （１５Ｈ， ｍ）， ０．８５ （３Ｈ， ｓ）， １．８５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９０−３．１３ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．９１ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ８．５１ （１Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｍ）， １２．７０ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１０９．０；ＭＳ ＥＳ６０５．２（Ｍ＋）。

（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）−３−メチルブタン−２−オール

３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−クロロ−３−フルオロ−６−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１２５ｇ、２０６．５ｍｍｏｌ）を周囲温度でＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解させた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（４３３．６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、４３３．６ｍｍｏｌ）をカニューレで黄色溶液に滴下した。内温は２１．３℃から２７．７℃に上昇した。反応物を４８時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と水（３×６００ｍｌ）の１：１混合物で洗浄した。一緒にした水相を酢酸エチル（２×６００ｍｌ）で逆抽出した。次いで一緒にした有機相をブライン（６００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、表題生成物が沈殿し始めるまで減圧下で部分濃縮した。数滴のメタノールを加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで生成物をろ過し、最少の酢酸エチルおよび石油エーテルで濯いで灰白色固体を得た。これを減圧下（４０℃および１．５ミリバール）で終夜乾燥した。これにより表題化合物を白色固体（７３．１ｇ、８４％）として得た。ｍｐ（ＤＳＣ）開始２１５．３℃、ピーク２１８．１℃；^１Ｈ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｂ 五重線， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， １Ｈ）， ２．８０−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄｄ， １Ｈ）， １４．１２ （ｂｓ， １Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （デカップリング） −１２７．９；ＭＳ ＥＳ（＋）４１９．１（Ｍ＋１）；ｅｅ＞９８％（Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ、ＯＤＨ ２５０×１０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）、５ｍｇ／ｍｌ。

（実施例３）
化合物３６
６−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル

ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２−メチル−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパン−１−アミン（３１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３７８．７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１２．６ｍｇ、６９０．８μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波条件下、１３０℃に２０分間加熱した。続いて、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して副表題化合物を油状物（５０６．３ｍｇ、８６％収率）として得た。

６−（（３Ｓ）−３−（１−アミノ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチノニトリル

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．４５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、６−［（３Ｓ）−３−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（５０６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．４５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９８．５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、セライト充填物でろ過した。有機層を分離し、飽和水性ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して副表題化合物を油状物（７６２．１ｍｇ、７２％収率）として得た。

６−（（３Ｓ）−３−（１−アミノ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチノニトリル

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−３−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−６−（１−トリチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（７６２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（１４２．６ｍｇ、１９５．９μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．８０ｇ、１．８９ｍＬ、２４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間かけて周囲温度に加温した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％Ｂ（溶媒Ａ：水に０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間かけて］で精製した。ピーク１の画分を集め、凍結乾燥して表題化合物のモノＴＦＡ塩を固体（５８．８ｍｇ、１９．４％収率）として得た。Ｈ^１ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）および１．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．０。ピーク２の画分を集め、凍結乾燥して表題化合物の異性体のモノＴＦＡ塩を固体（４７．０ｍｇ、１５．２％収率）として得た。Ｈ^１ ＮＭＲ （４００．０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）および０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．０。

化合物９、代替合成法

（Ｒ，Ｓ）：（Ｒ，Ｒ）−ピペラジンｂ／ｃの７０：３０の混合物を５つのステップで分割した。最初に妨害されていない窒素をＢｏｃ２Ｏで保護して（Ｒ，Ｓ）：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃピペラジンｄ／ｅの混合物を得た。この混合物をＨＣＨＯ水溶液で処理して（Ｒ，Ｓ）：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−オキサゾリジンｆ／ｇの混合物を得た。ジアステレオマー混合物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーで分離した。純粋なジアステレオマーを、ＴｆＯＨで逐次脱保護して（Ｒ，Ｓ）−オキサゾリジンｈかまたは（Ｒ，Ｒ）−オキサゾリジンを得、次いで、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌと加熱して［またはｈもしくは（Ｒ，Ｒ）−オキサゾリジンのビス−（トリフリン酸）塩を加熱することによって］、（Ｒ，Ｓ）−ｉまたは（Ｒ，Ｒ）−ピペラジンをそれぞれ得た。

反応フラスコに、マグネチックスターラー、熱電対、加熱マントルおよびＮ_２注入口を取り付ける。ｊをＴＨＦと一緒にフラスコに入れる。懸濁液を０〜１０℃に冷却する。ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ（６５．６ｍＬ；６６ｍｍｏｌ；１．０当量）を５分間で加える。得られた溶液を室温に加温する。反応溶液を水（２５０ｍＬ；１０Ｖ）で希釈する。これにより濃厚な白色懸濁液が得られる。１時間エイジングした後、固体をろ集する（紙）。ろ過ケーキを水（３×５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、風乾してｋを微細な黄色がかった粉末として得る。

反応フラスコに、マグネチックスターラー、熱電対、加熱マントルおよびＮ_２注入口を取り付ける。ｋをフラスコに入れる。ｉの溶液をＮＭＰ（１９．２ｍＬ；８Ｖ）に加える（２．３３ｇ；１３．５ｍｍｏｌ；１．５当量）。得られた黄色懸濁液を９０℃で１０時間加熱する。室温に冷却した後、得られた懸濁液を水（９６ｍＬ；４０Ｖ）および１．０Ｍ ＮａＯＨ（９．９ｍＬ；９．９ｍｍｏｌ；１．１当量）で希釈する。懸濁液を３０分間エイジングする。固体をろ取する（緩速ろ過）。ろ過ケーキを水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、軽く風乾する。ウェットケーキを適切なフラスコに移し、ＡＣＮ希釈／濃縮（２×２００ｍＬ）により残留水分を除去する。新鮮なＡＣＮを加え（６０ｍＬ）、撹拌しながら８０℃に加温する。懸濁液を室温に冷却し、固体をろ取する。ろ過ケーキをＡＣＮ（２×１０ｍＬ）で洗浄し風乾して９を微細な白色粉末として得る。
ＨＰＬＣ：９８．７％ＡＵＣ（１．３％単一不純物）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：構造；残留ＡＣＮと一致する。

化合物９の結晶構造
回折データを、封管Ｃｕ ＫαソースおよびＡｐｅｘ ＩＩ ＣＣＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｐｅｘ ＩＩ回折計で得た。

構造を解き、ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２００８年）Ａ６４、１１２〜１２２頁）を用いて精密化した。

系統的欠如（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｂｓｅｎｃｅｓ）および強度統計をもとにして、構造を、斜方晶系単位セルおよび非中心性のＰ２_１２_１２空間群で解き、精密化した。

絶対配置を、−０．００５（０．０１４）Ｆｌａｃｋの絶対配置ファクターで信頼性高く決定した。値は、小さい標準偏差で０に非常に近い。これは、絶対配置が信頼性高く決定されていることを示している。

非対称単位中に１つの分子が存在する。

水素結合シントン構造についてＲ２，２（９）グラフセットでジグザグ一次元無限鎖が存在する。そうした鎖間には水素結合は存在せず、ファンデルワールス相互作用だけが存在する。

シミュレートし、計算したパターンの比較は、構造がバッチを表すことを示している。

構造は２．３％の低Ｒファクターで完全に規則的である。この構造の品質についてＡのスコアを与える。

実験
２０ｍｇの化合物９を１ｍＬのメタノール、４ｍＬのエタノールに溶解させ、種晶を加え、密封バイアル中、８０℃で加熱した。終夜かけて針状結晶を得た。

０．３０×０．１０×０．０５ｍｍ^３の寸法を有する無色ブレード状結晶を選択し、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔに載せ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ回折計（Ｖ０１１５１０）上の中心に置いた。配向マトリックスおよび初期セルパラメーターを提供するために、逆格子空間中で分離され４０フレームからなる３バッチを得た。最終セルパラメーターを集め、完全データセットをもとにして精密化したものを完成させた。

逆格子空間の回折データセットを、低角度フレームについて各フレーム１０ｓの暴露時間、高角度フレームについて各フレーム６０ｓの暴露時間で、０．５°のステップを用いて１０６°２θの角度の分解能で得た。データを１００（２）Ｋの温度で集めた。強度の積分およびセルパラメーターの精密化を、ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを用いて実施した。

粉末Ｘ線回折データを、Ｃｕ Ｋα放射線およびＨｉｇｈｓｔａｒ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計で集めた。

精密化
構造は完全に規則的である。水素原子を、ライディングモデルを用いて精密化した。

コンピュタ処理（Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）詳細
データ収集：Ａｐｅｘ ＩＩ；セル精密化：Ａｐｅｘ ＩＩ；データ整理：Ａｐｅｘ ＩＩ；構造を解くために使用したプログラム：ＳＨＥＬＸＳ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、１９９０）；構造を精密化するために使用したプログラム：ＳＨＥＬＸＬ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、１９９７）；分子グラフィックス：Ｍｅｒｃｕｒｙ；公開用のマテリアルを作製するのに使用したソフトウェア：ｐｕｂｌＣＩＦ。

結晶データ

特別詳細
幾何学。すべてのｅｓｄ（２つのｌ．ｓ．面間の２面角におけるｅｓｄを除いて）を、完全共分散マトリックスを用いて推定する。セルｅｓｄを、距離、角度およびねじれ角におけるｅｓｄの推定において個別に考慮する；セルパラメーターにおけるｅｓｄ間の相互関係は、それらを結晶対称性により定義する場合だけに用いる。ｌ．ｓ．面に関係するｅｓｄを推定するためにセルｅｓｄのおおよその（等方性）処理を用いる。

精密化。全反射に対するＦ^２の精密化。加重ＲファクターｗＲおよび適合度ＳはＦ^２をもとにし、慣用的なＲファクターであるＲはＦをもとにし、負のＦ^２についてはＦをゼロにセットする。Ｆ^２＞２シグマ（Ｆ^２）の閾値表現はＲファクター（ｇｔ）等を計算するためだけに使用し、精密化のため反射の選択とは関係しない。Ｆ^２をもとにしたＲファクターは統計的に、ＦをもとにしたＲファクターの約２倍大きく、すべてのデータをもとにしたＲファクターはそれよりさらに大きくなる。
表Ａ． 部分原子座標および等方性または等価等方性変位パラメーター（Å^２）

表Ｂ． 原子変位パラメーター（Å^２）

表Ｃ． 幾何パラメーター（Å、°）

以下の化合物は概ね実施例１、２および３、化合物２〜８、１０〜３５および３７〜４５に概要を示したのと同様の経路をもとにして合成することができる。

同様の方法は、「ＴＲＩ−ＣＹＣＬＩＣ ＰＹＲＡＺＯＬＯＰＹＲＩＤＩＮＥ ＫＩＮＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」という名称の２００９年７月２２日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１４３７に記載されている。その内容全体を参考として本明細書に援用する。

表２は、概ね上記実施例に概要を示した経路と同様の経路により作製された例示的な特定の化合物のデータを示す。
表２

一般に、表１の化合物を含む本発明の化合物は、ＰＫＣθの阻害に有効である。本発明の化合物によるＰＫＣθの阻害に対する選択性を試験した。結果を以下の実施例に示す。得られたデータは、ＰＫＣθ、ＰＫＣδおよびＰＫＣαについてのＫｉ効力を示すことによって、ＰＫＣθアイソフォームの選択性の値を示す。

（実施例４）
ＰＫＣθ
１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０１％Ｂｒｉｊからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、０．００００１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２００μｇ／ｍＬホスファチジルセリン、２０μｇ／ｍＬジアシルグリセロール、３６０μＭ ＮＡＤＨ、３ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、７０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、２４μｇ／ｍＬ乳酸脱水素酵素、２ｍＭ ＤＴＴ、１００μＭ基質ペプチド（ＥＲＭＲＰＲＫＲＱＧＳＶＲＲＲＶ 配列番号１）および１８ｎＭ ＰＫＣθキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製した。３８４ウェルプレート中の６０μＬのこの酵素緩衝液に２μＬのＤＭＳＯ中のＶＲＴストック溶液を加えた。混合物を、３０℃で１０分間平衡化させた。酵素反応を、２４０μＭの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した５μＬのストックＡＴＰ溶液を加えて開始させた。初速度データを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、３０℃で１５分間かけて、３４０ｎＭでの吸収率の変化速度（ＮＡＤＨの化学量論的消費に相当する）から測定した。各Ｋｉ測定について、０〜２０μＭのＶＲＴ濃度範囲をカバーする１２のデータ点で二通り取った（ＤＭＳＯストックは、最初の１０ｍＭ ＶＲＴストック液で調製し、続いて１：２で連続希釈して調製した）。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ４．０ａ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰法により初速度データから算出した。Ｋｉ値を、Ａ^＊＜０．００１μＭ、Ａ^＊＊＜０．０１μＭ、Ａ＜０．０５μＭ、Ｂ＜０．５μＭ、Ｂ^＊＞０．７μＭ、Ｃ^＊＞１．２５μＭ、Ｃ^＊＊＞２．０μＭ、Ｃ＜２．８μＭ、Ｄ＞２．８μＭ、Ｄ^＊＞４μＭで示す。
Ａ化合物は：１０、１６−１８、２１−２２、２４−２５、３３−３４、３７−３９および４３である。
Ａ^＊化合物は：１、２、３−９、１１−１５、１９−２０、２３、２６−３２、４０−４２、および４４である。
Ｂ化合物は：３５、３６および４５である。

ＰＫＣδ
１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０１％Ｂｒｉｊからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、０．００２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２００μｇ／ｍＬホスファチジルセリン、２０μｇ／ｍＬジアシルグリセロール、３６０μＭ ＮＡＤＨ、３ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、７０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、２４μｇ／ｍＬ乳酸脱水素酵素、２ｍＭ ＤＴＴ、１５０μＭ基質ペプチド（ＥＲＭＲＰＲＫＲＱＧＳＶＲＲＲＶ 配列番号２）および４６ｎＭ ＰＫＣδキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製した。３８４ウェルプレート中の１６μＬのこの酵素緩衝液に１μＬのＤＭＳＯ中のＶＲＴストック溶液を加えた。混合物を、３０℃で１０分間平衡化させた。酵素反応を、１５０μＭの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した１６μＬのストックＡＴＰ溶液を加えて開始させた。初速度データを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、３０℃で１５分間かけて、３４０ｎＭでの吸収率の変化速度（ＮＡＤＨの化学量論的消費に相当する）から測定した。各Ｋｉ測定について、０〜２０μＭのＶＲＴ濃度範囲をカバーする１２のデータ点で二通り取った（ＤＭＳＯストックは、最初の１０ｍＭ ＶＲＴストック液で調製し、続いて１：２で連続希釈して調製した）。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ４．０ａ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰法により初速度データから算出した。
Ａ化合物は：１、５−９、１２、１５、１９−２０、２３、２８、２９、３１、４０および４２である。
Ａ^＊＊化合物は：２、１１、２６、２７、３０、３２、および４４である。
Ｂ化合物は：３−４、１０、１３−１４、１６−１８、２１−２２、２４、２５、３３、３７、３８、３９および４１である。
Ｃ^＊化合物は３４−３６、４３、および４５である。

ＰＫＣα
１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００μＭ ＣａＣｌ_２および０．０１％Ｂｒｉｊからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、０．００２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００μｇ／ｍＬホスファチジルセリン、２０μｇ／ｍＬジアシルグリセロール、３６０μＭ ＮＡＤＨ、３ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、７０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、２４μｇ／ｍＬ乳酸脱水素酵素、２ｍＭ ＤＴＴ、１５０μＭ基質ペプチド（ＲＲＲＲＲＫＧＳＦＫＲＫＡ 配列番号１）および４．５ｎＭ ＰＫＣαキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製した。３８４ウェルプレート中の１６μＬのこの酵素緩衝液に１μＬのＤＭＳＯ中のＶＲＴストック溶液を加えた。混合物を、３０℃で１０分間平衡化させた。酵素反応を、１３０μＭの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した１６μＬのストックＡＴＰ溶液を加えて開始させた。初速度データを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、３０℃で１５分間かけて、３４０ｎＭでの吸収率の変化速度（ＮＡＤＨの化学量論的消費に相当する）から測定した。各Ｋｉ測定について、０〜２０μＭのＶＲＴ濃度範囲をカバーする１２のデータ点で二通り取った（ＤＭＳＯストックは、最初の１０ｍＭ ＶＲＴストック液で調製し、続いて１：２で連続希釈して調製した）。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ４．０ａ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰法により初速度データから算出した。
Ｂ化合物は：１、２、５、７、９、１２、１５、２０、２３、２６−３０、３２、４０、４１、および４４である。
Ｃ化合物は：３、６、８、１１、１３−１４、１７、１９、２１−２２、３１、３７、３８、および４２である。
Ｃ^＊化合物は：４、１０、１６、１８、２４、２５、３３−３６、３９、４３および４５である。

本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、我々の基本的な実施例を変えて、本発明の化合物、方法およびプロセスを用いた他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示してきた特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されよう。

Claims (40)

1. 以下の構造式：
   

   

   （式中、
   Ｔは−ＮＨ−であるかまたは存在せず、
   Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２はそれぞれ独立に、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＲまたは−ＣＦ_３であり、
   Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ＺまたはＪ_ｂであり、Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３の１つ以下が−Ｈであるか、またはＵ_１、Ｕ_２およびＵ_３のうちの２つが一緒になって、１つもしくは複数のＪ_ｅで独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ６シクロアルキル環を形成しており、
   ＺはＹ２−Ｑ２であり、
   Ｙ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
   Ｑ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｙ２とＱ２がどちらも存在しないことはなく、
   各Ｊ_ｂは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、１つまたは複数のＪ_ａで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
   各Ｊ_ａは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり、
   各Ｊ_ｄは独立に、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦであり、
   各Ｊ_ｅは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２ＣＦ_３またはＦであり、
   各Ｒは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
   ^＊で指定された炭素にキラル中心が存在する）
   で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
2. Ｕ_１がＺであり、Ｕ_３がＪ_ｂである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｕ_１およびＵ_２がＺであり、Ｕ_３がＪ_ｂである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
4. Ｙ２が１つまたは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
   Ｑ２が存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換されたＣ３〜Ｃ６アルキルであり、
   各Ｊ_ｄが独立に、−ＯＲまたはＦである、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｊ_ｂが−ＯＨまたは−ＮＨ_２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｊ_ｂが−ＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２がそれぞれ独立に、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｆまたは−Ｃｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２がそれぞれ独立に、−Ｆまたは−Ｃｌである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２がそれぞれ−Ｆである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｊ_ｃ１がＦでありＪ_ｃ２がＣｌであるか、またはＪ_ｃ１がＣｌでありＪ_ｃ２がＦである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 以下の構造式：
    

    

    （式中、
    Ｔは−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｊ_ｂ）−、−Ｃ（Ｊ_ｂ）_２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｊ_ｂ）−であり、
    ｔは０、１または２であり、
    ｗは０または１であり、
    各Ｊ_ｃは独立に、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＲまたはＣＦ_３であり、
    ＵはＺまたはＪ_ｂであり、
    ＺはＹ２−Ｑ２であり、
    Ｙ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    Ｑ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｙ２とＱ２がどちらも存在しないことはなく、
    各Ｊ_ｂは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、１つまたは複数のＪ_ａで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    各Ｊ_ａは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり、
    各Ｊ_ｄは独立に、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦであり、
    各Ｊ_ｅは独立に、−ＯＲ、ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦであり、
    各Ｒは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
    で表されるが、ただし、以下の式の化合物：
    

    

    のどちらでもない化合物、または薬学的に許容されるその塩。
12. 表１から選択される構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルとを含む組成物。
14. 被験体のプロテインキナーゼ媒介状態を治療または予防する方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または組成物を投与することを含む方法。
15. 前記プロテインキナーゼ媒介状態がＰＫＣ媒介状態である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ＰＫＣ媒介状態がＰＫＣθ媒介状態である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ＰＫＣθ媒介状態が、自己免疫疾患、炎症性疾患または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記ＰＫＣθ媒介状態が、ぜんそく、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、Ｔ細胞白血病、リンパ腫および狼瘡からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記ＰＫＣθ媒介状態が自己免疫疾患である、請求項１７に記載の方法。
20. 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、過敏性腸疾患からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項１９に記載の方法。
22. 前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項１９に記載の方法。
23. 前記自己免疫疾患が過敏性腸疾患である、請求項１９に記載の方法。
24. 前記ＰＫＣθ媒介状態が、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
25. 構造式Ｉ
    

    

    （式中、
    Ｔは−ＮＨ−であるかまたは存在せず、
    Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２はそれぞれ独立に、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＲまたは−ＣＦ_３であり、
    Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ＺまたはＪ_ｂであり、Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３の１つ以下が−Ｈであるか、またはＵ_１、Ｕ_２およびＵ_３のうちの２つが一緒になって、１つもしくは複数のＪ_ｅで独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ６シクロアルキル環を形成しおり、
    ＺはＹ２−Ｑ２であり、
    Ｙ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    Ｑ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｙ２とＱ２がどちらも存在しないことはなく、
    各Ｊ_ｂは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、１つまたは複数のＪ_ａで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    各Ｊ_ａは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり、
    各Ｊ_ｄは独立に、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦであり、
    各Ｊ_ｅは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２ＣＦ_３またはＦであり、
    各Ｒは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ^＊で指定された炭素にキラル中心が存在する）
    で表される化合物を作製するための方法であって、
    ａ）アミドＡをＧと結合させてＣを生成するステップと、
    ｂ）ヒドラジンの存在下でＣを加熱してＤを生成するステップと、
    ｃ）Ｄ上のハロゲンをアミンＪで置き換えてＩを生成するステップと
    を含む方法。
26. ステップａ）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で実施する、請求項２５に記載の方法。
27. ステップｃ）における前記アミンを保護する、請求項２５に記載の方法。
28. ステップｃ）を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはｎ−ブタノール（ｎ−Ｂｕ−ＯＨ）を含む群から選択される適切な溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、請求項２５に記載の方法。
29. ステップｃ）を７０℃〜１１０℃で実施する、請求項２５に記載の方法。
30. ステップｃ）を、Ｐｄを触媒として用いて実施する、請求項２５に記載の方法。
31. 構造式Ｉ：
    

    

    （式中、
    Ｔは−ＮＨ−であるかまたは存在せず、
    Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２はそれぞれ独立に、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＲまたは−ＣＦ_３であり、
    Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ＺまたはＪ_ｂであり、Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３の１つ以下が−Ｈであるか、またはＵ_１、Ｕ_２およびＵ_３のうちの２つが一緒になって、１つもしくは複数のＪ_ｅで独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ６シクロアルキル環を形成しており、
    ＺはＹ２−Ｑ２であり、
    Ｙ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    Ｑ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｙ２とＱ２がどちらも存在しないことはなく、
    各Ｊ_ｂは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、１つまたは複数のＪ_ａで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    各Ｊ_ａは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり、
    各Ｊ_ｄは独立に、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦであり、
    各Ｊ_ｅは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２ＣＦ_３またはＦであり、
    各Ｒは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｐｒは保護基であり、
    ^＊で指定された炭素にキラル中心が存在する）
    で表される化合物を作製するための方法であって、
    ａ）ＬをＭと結合させてＮを生成するステップと、
    ｂ）Ｎ上のハロゲンをアミンＪで置き換えてＩを生成するステップと
    を含む方法。
32. ＬをＰｄ触媒の存在下でＭと結合させる、請求項３１に記載の方法。
33. ステップｂ）における前記アミンを保護する、請求項３１に記載の方法。
34. ステップｂ）を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール（ｎ−Ｂｕ−ＯＨ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）を含む群から選択される適切な溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、請求項３１に記載の方法。
35. ステップｂ）を７０℃〜１１０℃で実施する、請求項３１に記載の方法。
36. ステップｂ）を、Ｐｄを触媒として用いて実施する、請求項３１に記載の方法。
37. 構造式Ｉ：
    

    

    （式中、
    Ｔは−ＮＨ−であるかまたは存在せず、
    Ｊ_ｃ１およびＪ_ｃ２はそれぞれ独立に、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＲまたは−ＣＦ_３であり、
    Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ＺまたはＪ_ｂであり、Ｕ_１、Ｕ_２およびＵ_３の１つ以下が−Ｈであるか、またはＵ_１、Ｕ_２およびＵ_３のうちの２つが一緒になって、１つもしくは複数のＪ_ｅで独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ６シクロアルキル環を形成しており、
    ＺはＹ２−Ｑ２であり、
    Ｙ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｄで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    Ｑ２は存在しないか、または１つもしくは複数のＪ_ｅで任意選択で独立に置換された０〜１個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｙ２とＱ２がどちらも存在しないことはなく、
    各Ｊ_ｂは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、１つまたは複数のＪ_ａで任意選択で独立に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    各Ｊ_ａは独立に、−Ｆ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であり、
    各Ｊ_ｄは独立に、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２またはＦであり、
    各Ｊ_ｅは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）_２ＣＦ_３またはＦであり、
    各Ｒは−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｐｒは保護基であり、
    ^＊で指定された炭素にキラル中心が存在する）
    で表される化合物を作製するための方法であって、
    ａ）ＪをＭと結合させてＰを生成するステップと、
    ｂ）ＰをＬと結合させてＱを生成するステップと、
    ｃ）Ｑを脱保護してＩを生成するステップと
    を含む方法。
38. ステップａ）を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−ブタノール（ｎ−Ｂｕ−ＯＨ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）を含む群から選択される適切な溶媒中で、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、請求項３７に記載の方法。
39. ステップａ）を１００℃〜１３０℃で実施する、請求項３７に記載の方法。
40. ステップｂ）を、触媒としてのＰｄの存在下で実施する、請求項３７に記載の方法。

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