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JP2013518078A - ５−アルキニルピリミジン及びそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents

５−アルキニルピリミジン及びそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 Download PDF

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JP2013518078A JP2012550423A JP2012550423A JP2013518078A JP 2013518078 A JP2013518078 A JP 2013518078A JP 2012550423 A JP2012550423 A JP 2012550423A JP 2012550423 A JP2012550423 A JP 2012550423A JP 2013518078 A JP2013518078 A JP 2013518078A
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Abstract

本発明は、過度又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患の治療に適切である、一般式(1)の化合物
Figure 2013518078

(式中R1〜R3は請求項1で定義される)、及び上記特性を有する薬剤の調製のためのその使用を含む。

Description

本発明は一般式(1)の新規の5-アルキニルピリミジン
Figure 2013518078
 (式中、基R1〜R3は特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する)、その異性体、これらのアルキニルピリミジンを調製する方法及びそれらの薬剤としての使用に関する。
（発明の背景）
多くのプロテインキナーゼが既に多様な兆候（例えば、癌及び炎症性及び自己免疫性疾患）における治療上の介入に適切なターゲット分子であることが分かっている。これまでに同定された癌の発生にかかわる遺伝子はキナーゼをコードする率が高いので、これらの酵素は特に癌の治療において魅力的なターゲット分子である。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)は、ホスホイノシチドのイノシトール環3'位のリン酸基の転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)経路はヒトの癌の広域スペクトルにおいて活性化される。これはキナーゼの活性化をもたらすPI3Kの突然変異を通して又は間接的にホスホターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)サプレッサの不活性化を通して起こり得る。両方の場合において、情報伝達カスケードの活性化が誘導され、インビトロ及びインビボ両方における細胞の転換が促進される。カスケードにおいては、酵素のPI3Kファミリー及びキナーゼmTORは中枢の役割を担う。PI3Kファミリーは、明確な基質特異性、発現パターン及び制御様式を有する15の脂質キナーゼを含む。それらは例えば、細胞増殖及び分化過程、細胞骨格の変化の調節及び細胞内の輸送過程の制御といった非常に多くの細胞過程において重要な役割を果たす。特定のホスホイノシチド基質のそれらのインビトロにおける特異性に基づいてPI3キナーゼは異なるカテゴリーに分類され得る。哺乳類ラパマイシンターゲット(mTOR)は、PI3キナーゼファミリーの脂質キナーゼ関連のセリン/スレオニンキナーゼである。それは2つの複合体、mTORC1及びmTORC2(特異的に調節され、明確な基質特異性を有し、かつラパマイシンに対して特異的に感度が高い)において存在する。主要な細胞増殖及び生存経路の制御におけるmTORの中心的役割は、ATP部位と結合することによりmTORC2及びmTORC1両方をターゲットとするmTOR阻害剤の発見への関心を誘発した。結果として、特にPI3Kα及びmTORにより仲介されるPI3K経路の阻害は、癌治療の魅力的なターゲットとして出現した。例えば細胞増殖及び分化過程、細胞骨格の変化の調節及び細胞内の輸送過程の制御といった非常に多くの細胞過程において重要な役割を果たす。特定のホスホイノシチド基質のそれらのインビトロでの特異性に基づき、PI3キナーゼは異なるカテゴリーに分類され得る。
5-アルキニル-ピリミジンは、例えばWO2006044823における化合物を阻害するプロテインキナーゼとして記載される。
(発明の詳細な説明)
ここで驚くべきことに、キナーゼ阻害剤として働く一般式(1)の化合物(式中R1〜R4は下記に与えられた意味を有する)が発見された。特に本発明の化合物はPI3Kα及びmTOR阻害剤として有用である。このように、本発明の化合物は、例えばキナーゼ活性と関係して過度又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患(例えば癌)の治療に使用され得る。
本発明は一般式(1)の化合物に関し、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ及び混合物の形態であってもよく、並びにその薬理学的に許容可能な塩であってもよい。
Figure 2013518078
(式中、
R3は、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよい、C3-8シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員へテロアリールの中から選択される基を示し；及び
R1は、1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよい、C3-8シクロアルキル、3-13員へテロシクロルキル、及び2-6員へテロアルキルの中から選択される基を示し、及び
R2は、水素、C1-4アルキル、3-8員へテロアルキル、C1-4ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv'、-SRv、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及び-NO2の中から選択される基を示し、及び
それぞれR4は、Ra及びRbの中から選択される基を示し；及び
それぞれRaは、独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRaは1以上の同一又は異なるRb及び/又はRc4により置換されていてもよく；
それぞれRbは、適切な基を示し及び互いに独立に-ORc41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、-SRc41、-NRc41Rc42、-ONRc41Rc42、-N(ORc41)Rc42、-N(Rg)NRc41Rc42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3の中から選択され、及び
それぞれR4、Rc41及びRc42は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRc41及びRc42は独立に1以上の同一又は異なるRd及び/又はRe4により置換されていてもよく、及びRc41及びRc42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRdは、適切な基を示し及び互いに独立に-ORe41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、-SRe41、-NRe41Re42、-ONRe41Re42、-N(Rg)NRe41Re42、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3の中から選択され、及び
それぞれRe4、Re41及びRe42は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRe41及びRe42は独立に1以上の同一又は異なるRf及び/又はRg4により置換されていてもよく、及びRe41及び/又はRe42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRfは、適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-ORg41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg41、=NRg41、=NORg41、=NNRg41Rg42、=NN(Rh)C(O)NRg41Rg42、-NRg41Rg42、-ONRg41Rg42、-N(Rh)NRg41Rg42、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg41、-S(O)ORg41、-S(O)2Rg41、-S(O)2ORg41、-S(O)NRg41Rg42、-S(O)2NRg41Rg42、-OS(O)Rg41、-OS(O)2Rg41、-OS(O)2ORg41、-OS(O)NRg41Rg42、-OS(O)2NRg41Rg42、-C(O)Rg41、-C(O)ORg41、-C(O)SRg41、-C(O)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)ORg41、-C(NRh)NRg41Rg42、-C(NOH)Rg41、-C(NOH)NRg41Rg42、-OC(O)Rg41、-OC(O)ORg41、-OC(O)SRg41、-OC(O)NRg41Rg42、-OC(NRh)NRg41Rg42、-SC(O)Rg41、-SC(O)ORg41、-SC(O)NRg41Rg42、-SC(NRh)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)Rg41、-N[C(O)Rg41]2、-N(ORh)C(O)Rg41、-N(Rh)C(NRh')Rg41、-N(Rh)N(Rh')C(O)Rg41、-N[C(O)Rg43]NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)Rg41、-N(Rh)S(O)Rg41、-N(Rh)S(O)ORg41、-N(Rh)S(O)2Rg41、-N[S(O)2Rg41][S(O)2Rg42]、-N(Rh)S(O)2ORg41、-N(Rh)S(O)2NRg41Rg42、-N(Rh)[S(O)2]2Rg41、-N(Rh)C(O)ORg41、-N(Rh)C(O)SRg41、-N(Rh)C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)NRh'NRg41Rg42、-N(Rh)N(Rh')C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)NRg41Rg42、-[N(Rh)C(O)][N(Rh')C(O)]Rg41、-N(Rh)[C(O)]2Rg41、-N{[C(O)]2Rg41}{[C(O)]2Rg42}、-N(Rh)[C(O)]2ORg41、-N(Rh)[C(O)]2NRg41Rg42、-N{[C(O)]2ORg41}{[C(O)]2ORg41}、-N{[C(O)]2NRg41Rg42}{[C(O)]2NRg41Rg42}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh')C(O)]ORg41、-N(Rh)C(NRh')ORg41、-N(Rh)C(NOH)Rg41、-N(Rh)C(NRh')SRg41、-N(Rh)C(NRh')NRg41Rg42；及び-N=C(Rh)NRg41Rg42の中から選択され；及び
それぞれRg4、Rg41、Rg42及びRg43は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRg41及び/又はRg42及び/又はRg43は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、それぞれRg41、Rg42及びRg43は独立に1以上の同一又は異なるRh''により置換されていてもよく；及び
それぞれRh、Rh'及びRh''は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択され、ここでRh及びRh'は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれR5は、Ra5及び/又はRb5の中から選択される基を示し、
それぞれRa5は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRa5は1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく；及び
それぞれRb5は、適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORc5、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRc5、=NRc5、=NORc5、=NNRc5Rc55、=NN(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-NRc5Rc55、-ONRc5Rc55、-N(ORc5)Rc55、-N(Rg5)NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc5、-S(O)ORc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2ORc5、-S(O)NRc5Rc55、-S(O)2NRc5Rc55、-OS(O)Rc5、-OS(O)2Rc5、-OS(O)2ORc5、-OS(O)NRc5Rc55、-OS(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)ORc5、-C(O)SRc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-C(NRg5)NRc5Rc55、-C(NOH)Rc5、-C(NOH)NRc5Rc55、-OC(O)Rc5、-OC(O)ORc5、-OC(O)SRc5、-OC(O)NRc5Rc55、-OC(NRg5)NRc5Rc55、-SC(O)Rc5、-SC(O)ORc5、-SC(O)NRc5Rc55、-SC(NRg5)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]2、-N(ORg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)C(NRg5)Rc5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]NRc55Rc555、-N(Rg5)C(S)Rc5、-N(Rg5)S(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)ORc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N[S(O)2Rc5]2、-N(Rg5)S(O)2ORc5、-N(Rg5)S(O)2NRc5Rc55、-N(Rg5)[S(O)2]2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)SRc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRc5Rc55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(S)NRc5Rc55、-[N(Rg5)C(O)]2Rc5、-N(Rg5)[C(O)]2Rc5、-N{[C(O)]2Rc5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORc5、-N(Rg5)[C(O)]2NRc5Rc55、-N{[C(O)]2ORc5}2、-N{[C(O)]2NRc5Rc55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORc5、-N(Rg5)C(NRg55)ORc5、-N(Rg5)C(NOH)Rc5、-N(Rg5)C(NRg55)SRc5、-N(Rg5)C(NRg55)NRc5Rc55及び-N=C(Rg5)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及び/又はRc55及び/又はRc555は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
それぞれRc51、Rc5、Rc55及びRc555は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRc51、Rc5、Rc55及び/又はRc555は独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく；及び
それぞれRd5は、適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORe5、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRe5、=NRe5、=NORe5、=NNRe5Re55、=NN(Rg5)C(O)NRe5Re55、-NRe5Re55、-ONRe5Re55、-N(Rg5)NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re5、-S(O)ORe5、-S(O)2Re5、-S(O)2ORe5、-S(O)NRe5Re55、-S(O)2NRe5Re55、-OS(O)Re5、-OS(O)2Re5、-OS(O)2ORe5、-OS(O)NRe5Re55、-OS(O)2NRe5Re55、-C(O)Re5、-C(O)ORe5、-C(O)SRe5、-C(O)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)ORe5、-C(NRg5)NRe5Re55、-C(NOH)Re5、-C(NOH)NRe5Re55、-OC(O)Re5、-OC(O)ORe5、-OC(O)SRe5、-OC(O)NRe5Re55、-OC(NRg5)NRe5Re55、-SC(O)Re5、-SC(O)ORe5、-SC(O)NRe5Re55、-SC(NRg5)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]2、-N(ORg5)C(O)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)Re5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]NRe55Re555、-N(Rg5)C(S)Re5、-N(Rg5)S(O)Re5、-N(Rg5)S(O)ORe5、-N(Rg5)S(O)2Re5、-N[S(O)2Re5]2、-N(Rg5)S(O)2ORe5、-N(Rg5)S(O)2NRe5Re55、-N(Rg5)[S(O)2]2Re5、-N(Rg5)C(O)ORe5、-N(Rg5)C(O)SRe5、-N(Rg5)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRe5Re55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(S)NRe5Re55、-[N(Rg5)C(O)]2Re5、-N(Rg5)[C(O)]2Re5、-N{[C(O)]2Re5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORe5、-N(Rg5)[C(O)]2NRe5Re55、-N{[C(O)]2ORe5}2、-N{[C(O)]2NRe5Re55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORe5、-N(Rg5)C(NRg55)ORe5、-N(Rg5)C(NOH)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)SRe5、-N(Rg5)C(NRg55)NRe5Re55及び-N=C(Rg5)NRe5Re55の中から選択され、ここでRe5及び/又はRe55及び/又はRe555は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
それぞれRe51、Re5、Re55及びRe555は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRe51、Re5、Re55及び/又はRe555は独立に1以上の同一又は異なるRf5及び/又はRg51により置換されていてもよく；及び
それぞれRf5は、適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-ORg52、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg52、=NRg52、=NORg52、=NNRg52Rg53、=NN(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-NRg52Rg53、-ONRg52Rg53、-N(Rh5)NRg52Rg53、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg52、-S(O)ORg52、-S(O)2Rg52、-S(O)2ORg52、-S(O)NRg52Rg53、-S(O)2NRg52Rg53、-OS(O)Rg52、-OS(O)2Rg52、-OS(O)2ORg52、-OS(O)NRg52Rg53、-OS(O)2NRg52Rg53、-C(O)Rg52、-C(O)ORg52、-C(O)SRg52、-C(O)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)ORg52、-C(NRh5)NRg52Rg53、-C(NOH)Rg52、-C(NOH)NRg52Rg53、-OC(O)Rg52、-OC(O)ORg52、-OC(O)SRg52、-OC(O)NRg52Rg53、-OC(NRh5)NRg52Rg53、-SC(O)Rg52、-SC(O)ORg52、-SC(O)NRg52Rg53、-SC(NRh5)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]2、-N(ORh5)C(O)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)Rg52、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]NRg53Rg54、-N(Rh5)C(S)Rg52、-N(Rh5)S(O)Rg52、-N(Rh5)S(O)ORg52、-N(Rh5)S(O)2Rg52、-N[S(O)2Rg52]2、-N(Rh5)S(O)2ORg52、-N(Rh5)S(O)2NRg52Rg53、-N(Rh5)[S(O)2]2Rg52、-N(Rh5)C(O)ORg52、-N(Rh5)C(O)SRg52、-N(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)NRh55NRg52Rg53、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(S)NRg52Rg53、-[N(Rh5)C(O)]2Rg52、-N(Rh5)[C(O)]2Rg52、-N{[C(O)]2Rg52}2、-N(Rh5)[C(O)]2ORg52、-N(Rh5)[C(O)]2NRg52Rg53、-N{[C(O)]2ORg52}2、-N{[C(O)]2NRg52Rg53}2、-[N(Rh5)C(O)]2ORg52、-N(Rh5)C(NRh55)ORg52、-N(Rh5)C(NOH)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)SRg52、-N(Rh5)C(NRh55)NRg52Rg53；及び-N=C(Rh5)NRg52Rg53の中から選択され；及び
それぞれRg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54及びRg55は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54及びRg55は独立に1以上の同一又は異なるRh51により置換されていてもよく；及び
それぞれRh51、Rh5、Rh55及びRh555は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択され；及び
それぞれRv及びRv'は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選択される。)
好ましい態様において、R2は水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、3-8員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv'、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及び-NO2の中から選択される基を示し；及び
それぞれRv及びRv'は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選択される。
別の好ましい態様において、R2は-C1-4アルキルを示す。
別の好ましい態様において、R2は-CH3又は-C2H5を示す。
別の好ましい態様において、R1は、1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよい3-13員へテロシクロアルキルを示す。
別の好ましい態様において、R1は、環中に少なくとも1つの窒素原子を含む3-13員へテロシクロアルキルを示し、ここでR1は1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1は式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加されている。
別の好ましい態様において、R1はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、チオモルホリン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、1,5-ジオキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、8-アザ-スピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン、9-オキサ-3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン又は1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカンを示し、ここでR1は1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1は式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加されている。
別の好ましい態様において、R5は互いに独立にRa5及び/又はRb5の中から選択される基を示し；及び
それぞれRa5は互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRa5は1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく；及び
それぞれRb5は適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORc5、-OCF3、-OCHF2、=S、-NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)Rc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-OC(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及びRc55は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
それぞれRc51、Rc5及びRc55は互いに独立に水素又はC1-3アルキル、2-4員へテロアルキル、C1-2ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、5-10員へテロアリール、6-12員へテロアリールアルキル、3-10員へテロシクロアルキル及び4-10員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRc51、Rc5及び/又はRc55は独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく；及び
それぞれRd5は適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OnBu、-OiBu、-OsecBu、-OtBu、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され、ここでRe5及びRe55は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
それぞれRe51、Re5及びRe55は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し、ここでRe51、Re5及び/又はRe55は独立に1以上の同一又は異なるRf5及び/又はRg51により置換されていてもよく；及び
それぞれRf5は適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CHF2、-CNの中から選択され及び
それぞれRg51は互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-10員へテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員へテロアリールの中から選択される基を示し、ここでRg51は1以上の同一又は異なるRh51により置換されていてもよく；及び
それぞれRh51は互いに独立に水素、C1-4アルキル、2-4員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5-8員へテロアリール、3-10員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される。
別の好ましい態様において、R1はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカンを示し、ここでR1は1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びここでR1は式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加され及びそれぞれR5は互いに独立にRa5及び/又はRb5の中から選択される基を示し；及び
それぞれRa5は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し、ここでRa5は1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく；及び
それぞれRb5は適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、=S、-NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及びRc55は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
それぞれRc51、Rc5及びRc55は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル及び5-6員ヘテロアリールの中から選択される基を示し、ここでRc51、Rc5及びRc55は独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく；及び
それぞれRd5は適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され、ここでRe5及びRe55は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
それぞれRe51、Re5及びRe55は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し；及び
それぞれRg5は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルの中から選択される基を示す。
別の好ましい態様において、R3はC6-10アリール及び5-12員へテロアリールを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよく；及びそれぞれR4はRa及び/又はRbの中から選択される基を示し；及びそれぞれRaは互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル及びシクロプロピルの中から選択される基を示し、ここでRaは1以上の同一又は異なるRb及び/又はRc4により置換されていてもよく；及び
それぞれRbは適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRc41Rc42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、CH2F、-CN、-NCの中から選択され、及び
それぞれRc4、Rc41及びRc42は互いに独立に水素又は1以上の同一又は異なるRdにより置換されていてもよい基を示し、メチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、フェニル及びピリジルの中から選択され、ここでRc4、Rc41及び/又はRc42は独立に1以上の同一又は異なるRdにより置換されていてもよく、及びRc41及びRc42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRdは適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OCF3、-OCHF2、-NRe41Re42、ハロゲン、-CF3、CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され及び
それぞれRe41及びRe42は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルの中から選択される基を示し、ここでRe41及びRe42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて5-6員へテロシクロアルキル残基を形成してもよい。
別の好ましい態様において、R3はC6-10アリール及び5-12員へテロアリールを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよく；及びそれぞれR4はRa及びRbの中から選択される基を示し；及び
それぞれRaは互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、シクロプロピルの中から選択される基を示し、及び
それぞれRbは適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択される。
別の好ましい態様において、R3は1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよいフェニル及びピリジルを示し；及びそれぞれR4はメチル、エチル、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5の中から選択される基を示す。
より好ましい態様において、R3は1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよいピリジルを示す。
さらに好ましい態様において、R3は1以上の同一又は異なるR4により置換されているピリジルを示し、好ましくはそれぞれR4は、メチル、エチル、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5の中から選択される基を示す。
本発明はまた、薬剤としての本発明の化合物、又はその薬理学的に有効な塩の使用に関する。
本発明はまた、増殖抑制作用を有する薬剤の調製のための、本発明の化合物、又はその薬理学的に有効な塩の使用に関する。
本発明はまた、有効成分として1以上の本発明の一般式(1)の化合物又はその薬理学的に有効な塩を含む医薬品に関し、慣習的な賦形剤及び/又は担体との組合せであってもよい。
本発明はまた、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に使用するための式(1)の化合物に関する。
本発明はまた、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための薬剤を調製するための本発明の一般式(1)の化合物の使用に関する。
本発明はまた、本発明の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性又は細胞毒性の有効成分(その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、並びにその薬理学的に許容可能な塩であってもよい)を含む医薬品に関する。
(定義)
別に指定のない限り本明細書においては以下の定義が適用される。
アルキル置換基とは、それぞれの場合において、飽和、不飽和、直鎖又は分岐鎖の脂肪族の炭化水素基(アルキル基)を意味し、及びこれには飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル及びアルキニル基の両方が含まれる。アルケニル置換基はそれぞれの場合において直鎖又は分岐鎖である、不飽和のアルキル基であり、少なくとも1つの2重結合を有する。アルキニル置換基とは、それぞれの場合において直鎖又は分岐鎖である不飽和のアルキル基を意味し、少なくとも1つの3重結合を有する。
用語ヘテロアルキルは、炭化水素鎖中の1以上の基-CH3を互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により、1以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により、1以上の基
Figure 2013518078
 を基
Figure 2013518078
 により、1以上の基=CH-を基=N-により、1以上の基=CH2を基=NHにより、又は1以上の基≡CHを基≡Nにより置き換えることによりその広い意味において上で定義したようにアルキルに由来し得る基を示し、一方全部で最大3つのヘテロ原子はヘテロアルキルにおいて存在することができるが、2つの酸素原子の間及び2つの硫黄原子の間又は1つの酸素及び1つの硫黄原子の間に少なくとも1つの炭素原子がなければならず、及び基が全体として化学的安定性を有しなければならない。
ヘテロアルキルが1つ又は複数のヘテロ原子、へテロアルケニル、及びヘテロアルキニルをもつ飽和炭化水素鎖のサブ基で作り上げられることは、アルキルからの間接的な定義/誘導から導かれ、一方で直鎖(非分岐)及び分岐鎖へのさらなる細分が行われてもよい。ヘテロアルキルが置換されることになっている場合、置換は互いに独立に行われてもよく、それぞれの場合において水素運搬酸素、硫黄、窒素及び/又は炭素原子において一置換又は多置換されている。ヘテロアルキルそれ自体は、置換基として炭素原子を通じて及びヘテロ原子を通じて両方で分子に結合されていてもよい。
例として、以下の代表的化合物が挙げられる：
ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル；2-ジメチル-アミノエチル)；ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)；ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル)；ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル)；ビス-2-メトキシエチルアミノ；[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル；3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル；ヒドロキシメチル；2-ヒドロキシ-エチル；3-ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；2-メトキシエチル等。
ハロアルキルは、アルキル基に関し、1以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている。ハロアルキルには飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル及びアルキニル基の両方が含まれ、例えば-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3がある。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子を示す。
C1-3ハロアルキルオキシは、C1-3ハロアルキル-O-であることを意味する。
シクロアルキルとは、単環式若しくは二環式又はスピロ環を意味するが、環系は飽和環であってもよく、又は不飽和、非芳香族環で、2重結合を有していてもよく、例えばシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルが挙げられる。
シクロアルキルアルキルとしては、非環式アルキル基が挙げられ、炭素原子(通常C原子末端)に結合した水素原子がシクロアルキル基により置換されている。
アリールは、6-10炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族環に関し、例えばフェニル及びナフチルがある。
アリールアルキルとしては、非環式アルキル基が挙げられ、炭素原子(通常C原子末端)に結合した水素原子がアリール基により置換されている。
ヘテロアリールとは、1以上の炭素原子の代わりに1以上の同一又は異なるヘテロ原子、例えば窒素、硫黄又は酸素原子を含む、単環式又は二環式芳香族環を意味する。例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、インドリニル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、ベンゾチオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドである。
ヘテロアリールアルキルは、非環式アルキル基を包含し、炭素原子(通常C原子末端)に結合した水素原子がヘテロアリール基により置換されている。
ヘテロシクロアルキルは、1以上の炭素原子の代わりに例えば窒素、酸素又は硫黄といったヘテロ原子を持つ、3-13炭素原子を含む、飽和又は不飽和の非芳香族の単環式、二環式、架橋二環式又はスピロ環式の環を示す。そのようなヘテロシクロアルキルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン、2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、1,5-ジオキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、8-アザ-スピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン、9-オキサ-3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン及び1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは非環式アルキル基を示し、炭素原子(通常C原子末端)に結合した水素原子がヘテロシクロアルキル基により置換されている。
以下の例はその範囲に制限されることなく本発明を説明する。
基本手順1(GP1)：ピリミジン又はピリジンのヨウ素化
酢酸中のピリミジン又はピリジンの溶液(1.0eq.)を0℃まで冷却し、NIS(1.0eq.)を一度に加える。反応混合物をRTにて開始材料の転換が完了するまで撹拌する(2-6h)。混合物を氷冷した水に注ぎ、5%Na2S2O3及び10%NaHCO3の混合物にて処理する。析出物を濾別し、水で強く洗い、真空下40℃にて乾燥する。粗生成物はさらなる精製をせずに使用でき、又はCH2Cl2/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーによりさらに精製する。
基本手順2(GP2)：Sonogashira反応
方法1：
ハロゲン化合物(1.0eq.)をDMF又はTHF中に溶解し、0.1eq.のPd触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2又はPd(PPh3)4)及びCuI(0.1eq.)を加える。その後、トリエチルアミン(10.0eq.)及び最後にはアルキン(1.5eq.)を加え、反応混合物を65℃にて撹拌する。反応はLC-MSにより観測する。4h後にヨウ化物の転換が完了していない場合、追加量のアルキンを少量ずつ加える。生成物は反応混合物から析出し(及び濾別及び必要であれば再結晶し)、及び/又は溶媒の除去後に分取RP-HPLC又はシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
方法2：
ハロゲン化合物(1.0eq.)をDMSO及びPd(PPh3)4(0.1eq.)中に溶解し、CuI(0.1eq.)を加える。その後、ジイソプロピルアミン(0.9eq.)及び最終的にアルキン(1.2eq.)を加える。反応混合物を予熱したホットプレート上に置き、80℃にて撹拌する。反応はLC-MSにより観測する。4h後にハロゲン化物の転換が完了していない場合、追加量のアルキンを少量ずつ加える。生成物は反応混合物から析出し(及び濾別及び必要であれば再結晶し)、及び/又は溶媒の除去後に分取RP-HPLC又はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順3(GP3)：アルキンの脱シリル化
TMSアルキン(1.0eq.)をMeOH中に溶解し、K2CO3(0.5eq.)を一度に加え、反応混合物をRTにて転換が完了するまで撹拌する(3-16h)。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解して有機層を水で抽出する。有機層を乾燥し、濾別し及び溶媒を減圧下で除去する。生成物はさらなる精製をせずに使用するか、又はDCM/MeOH若しくは(シクロ-)ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
基本手順5(GP5)：チオアルキル基の酸化
2-メチルスルファニル-ピリミジン(1.0eq.)をDCM中に取り込み、メタ-クロロ過安息香酸(2.5eq.)を加え、反応混合物を1日間撹拌する。反応混合物を濾過し、水で洗浄して減圧下にて濃縮する。粗生成物はさらなる精製をせずに使用し得る。
基本手順6(GP6)：アミンを用いた2-スルホニルピリミジンの求核置換反応
開始材料をNMP中に溶解し、過剰量のアミンを加えて反応混合物を電子レンジ内で120-150℃にて加熱する。RTまで冷却後、生成物をNP-HPLCにて精製する。
基本手順7(GP7)：アミンを用いた4-クロロピリミジンの求核置換反応
方法1：
開始材料をNMP中に溶解し、過剰量のアミンを加えて反応混合物を電子レンジ内で120-150℃にて加熱する。RTまで冷却後、生成物をNP-HPLCにて精製する。
方法2：
アセトニトリル中の開始材料の混合物中にDIPEAを加える。反応混合物をRT又は80℃にて1-12h撹拌する。RTまで冷却後、生成物を分取HPLC(NP又はRP)により精製し、又は溶媒を減圧下にて除去して、残留物をDCM(必要に応じて少量のMeOHと共に)中に取り込み、シリカで濾過する。溶媒の除去後、残留物を水及びDCM中に取り込み、水層をDCMで2回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下にて溶媒を除去して所望の生成物を生じさせる。必要に応じて生成物はACNから再結晶する。
基本手順8(GP8)：エステルの鹸化
エステルをTHF又はジオキサンどちらかに取り込み、1.1-1.5eq.の1N NaOHを加えて、混合物を還流下にて反応制御が開始材料の完全な転換を示すまで加熱する。生成物は反応混合物から析出し、及び追加の生成段階なしに使用するか又はクロマトグラフィーによりさらに精製し得る。
基本手順9(GP9)：アミンを用いたアミド生成
2mLのDMSO中の0.21mmolの開始材料、0.31mmolのTBTU又はHATU及び0.42mmolのヒューニッヒ塩基(Huenig's base)の混合物を5min撹拌する。その後0.31mmolのアミンを加え、結果として得られた混合物をRTにて一晩撹拌する。精製は分取RP-HPLCにて行い、溶媒の蒸発後に所望の生成物を生じさせる。
基本手順10(GP10)：酸塩化物を用いたアミド生成
2mLのTHF中の0.13mmolの開始材料及び67μLのヒューニッヒ塩基の混合物に0.26mmolの塩酸化物を加える。反応混合物をRTにて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を1mLのDMSO中に取り込む。不溶性物質を濾別し、結果として得られた溶液を分取RP-HPLCにて精製して溶媒の蒸発後に所望の生成物を生じさせる。
基本手順11(GP11)：イソシアン酸を用いた尿素生成
2mLのTHF中の0.16mmolの開始材料及び64.4μLのヒューニッヒ塩基の混合物に0.49mmolのイソシアネートを加える。反応混合物をRTにて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ残留物を1mLのDMSO中に取り込む。不溶性物質を濾別し、結果として得られた溶液を分取RP-HPLCにて精製して、溶媒の蒸発後に所望の生成物を生じさせる。
基本手順12(GP12)：アミンの予備活性化による尿素生成
0.34mmolのアミン及び0.34mmolのN,N'-カルボニルジイミダゾール及び0.34mmolの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの混合物をRTにて10min撹拌する。その後0.32mmolの開始材料を一度に加える。反応混合物を電子レンジ内にて100℃で1h加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を1mLのDMSO中に取り込む。不溶性物質を濾別し、結果として得られた溶液を分取RP-HPLCにて精製して、所望の生成物を生じさせる。
基本手順13(GP13)：炭酸を用いたアミド生成
2mLのDMSO中の0.62mmolの炭酸、0.93mmolのTBTU及び1.2mmolのヒューニッヒ塩基の混合物を5min撹拌する。その後0.31mmolの開始材料を加え結果として得られた混合物をRTにて一晩撹拌する。精製は分取RP-HPLCにて行い、溶媒の蒸発後に所望の生成物を生じさせる。
中間体A
A-1a)6-メチル-3H-ピリミジン-4-オン
Figure 2013518078
 100g(0.70mol)の4-ヒドロキシ-2-メルカプト-6-メチルピリミジン及び300gのラネーニッケル(Raney-Nickel)を水(1000mL)に懸濁し、懸濁液を一晩還流下で加熱及び撹拌する。全転換はTLC(DCM中10%MeOH)により検出される。触媒をセライトで濾別し、濾液を蒸発させて淡緑色固体としての粗生成物を得る。生成物は更なる精製なしに次の段階に使用する。
A-1b)5-ヨード-6-メチル-3H-ピリミジン-4-オン
Figure 2013518078
 酢酸中の70g(0.64mol)の4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジンの撹拌溶液に127g(0.56mol)のNISを少しずつRTにて15min以内に加える。全ての開始材料が消費されるまで反応物をRTにて30h撹拌する。反応混合物を水で希釈し、固形生成物を濾別し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して過剰なヨウ素を除去する。乾燥後、さらなる精製なしに使用する薄茶色の固形物としての所望の生成物を得る(90g；60%)。
A-1)4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン
Figure 2013518078
 600mLのPOCl3中の90g(0.38mol)の4-ヒドロキシ-5-ヨード-6-メチルピリミジンの懸濁液を90℃にて1h加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクラッシュ・アイスに注ぐ。析出した固形物を濾過により収集し、水で洗浄する。乾燥後、固形物としての所望の生成物を得る(90g；93%)。
A-2a)6-エチル-3H-ピリミジン-4-オン
Figure 2013518078
 90g(0.58mol)の4-ヒドロキシ-2-メルカプト-6-エチルピリミジン及び270gのラネーニッケルを水(1000mL)に懸濁する。懸濁液を一晩還流下で加熱及び撹拌する。全転換はTLC(DCM中10%MeOH)により検出される。触媒をセライトで濾別し、濾液を蒸発させて淡緑色固体としての粗生成物を得る(70.0g；98%)。生成物は更なる精製なしに次の段階に使用する。
A-2b)6-エチル-5-ヨード-3H-ピリミジン-4-オン
Figure 2013518078
 酢酸中の70g(0.56mol)の4-ヒドロキシ-6-エチルピリミジンの撹拌溶液に127g(0.56mol)のNISを少しずつRTにて15min以内に加える。全ての開始材料が消費されるまで反応物をRTにて30h撹拌する。反応混合物を水で希釈し、固形生成物を濾別し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して過剰なヨウ素を除去する。乾燥後、さらなる精製なしに使用する固形物としての所望の生成物を得る(90g；64%)。
A-2c)4-クロロ-5-ヨード-6-エチル-ピリミジン
Figure 2013518078
 600mLのPOCl3中の90g(0.36mol)の4-ヒドロキシ-5-ヨード-6-エチルピリミジンの懸濁液を90℃にて1h加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクラッシュ・アイスに注ぐ。析出した固形物を濾過により収集し、水で洗浄する。乾燥後、固形物としての所望の生成物を得る(65g；67%)。
A-2)5-ヨード-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を5.0g(31mmol)の3-トリフルオロ-ピリジン-2-イルアミン及び6.9g(31mmol)のNISから開始して基本手順GP1により合成する。反応混合物からの析出後の収率：6.78g(76%)。
A-3)6-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を4.8g(30mmol)の6-トリフルオロメチル-ピリジン-2イルアミン及び6.7g(30mmol)のNISから開始して基本手順GP1により合成する。反応混合物からの析出及びシリカゲル中クロマトグラフィーによる母液からの追加生成物分離後の収率：5.73g(67%)。
A-4)5-ヨード-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を2.7g(25mmol)の6-メチル-ピリジン-2-イルアミン及び5.6g(25mmol)のNISから開始して基本手順GP1により合成する。少量の対応するビス-ヨードピリジンが反応中に形成される(LC-MS)。反応混合物を氷に注ぎ、そこでビス-ヨード生成物が析出する。母液を5%のNa2S2O3及び10%のNaHCO3の混合物で処理し、続いて追加の4NのNaOHにより中和する。析出した生成物は濾過により収集し水で洗浄する。収率：4.95g(85%)。
A-5)6-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を10.0g(83mmol)の6-エチル-ピリジン-2-イルアミン及び18.4g(83mmol)のNISから開始して基本手順GP1により合成する。反応混合物から析出後の収率：18.0g(89%)。
A-6)5-ヨード-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を2.0g(18mmol)の4-メチル-ピリジン-2-イルアミン及び4.2g(18mmol)のNISから開始して基本手順GP1により合成する。反応混合物から析出後の収率：3.6g(83%)。
A-7)4-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を5.0g(41mmol)の4-エチル-ピリジン-2-イルアミン及び9.2g(41mmol)のNISから開始して基本手順GP1により合成する。反応混合物からの析出及びシリカゲルを使用したクロマトグラフィーによる母液からの追加の生成物分離後の収率：10.3g(100%)。
A-8)4-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を20.0g(123mmol)の4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン及び27.8g(123mmol)のNISから開始して基本手順GP1により合成する。反応混合物からの析出及びシリカゲル中クロマトグラフィーによる母液からの追加の生成物分離後の収率：20.3g(57%)。
A-9)3-フルオロ-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を200mg(1.78mmol)の3-フルオロ-ピリジン-2イルアミン及び401mg(1.78mmol)のNISから開始して基本手順GP1により合成する。反応混合物からの析出後の収率：380mg(90%)。
A-10)2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、18mLの乾燥THF中の68mg(0.36mmol)のCuI、305mg(1.2mmol)のトリフェニルホスフィン、213mg(0.30mmol)のPdCl2(PPh3)2及び18mL(127mmol)のトリエチルアミンを使用し、2.0g(11.6mmol)の5-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン及び2.3mL(16.3mmol)の1-トリメチルシリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び鹹水で抽出する。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：1.5g(68%)。
A-11)5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、40mLの乾燥THF中の168mg(0.88mmol)のCuI、758mg(2.9mmol)のトリフェニルホスフィン、533mg(0.76mmol)のPdCl2(PPh3)2及び40mL(288mmol)のトリエチルアミンを使用し、5.0g(28.9mmol)の5-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン及び5.7mL(40.5mmol)の1-トリメチルシリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機層を水及び鹹水で抽出する。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(10/1v/v)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：5.0g(91%)。
A-12)メチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、40mLの乾燥THF中の134mg(0.71mmol)のCuI、601mg(2.3mmol)のトリフェニルホスフィン、420mg(0.60mmol)のPdCl2(PPh3)2及び32mL(101mmol)のトリエチルアミンを使用し、4.3g(23.0mmol)の5-ブロモ-2-メチルアミノ-ピリジン及び4.5mL(32.2mmol)の1-トリメチルシリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機層を水及び鹹水で抽出する。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：4.0g(85%)。
A-13)エチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、7mLの乾燥THF中の26mg(0.13mmol)のCuI、118mg(0.45mmol)のトリフェニルホスフィン、82mg(0.12mmol)のPdCl2(PPh3)2及び6.3mL(45.0mmol)のトリエチルアミンを使用し、909mg(4.5mmol)の5-ブロモ-2-エチルアミノ-ピリジン及び0.89mL(6.3mmol)の1-トリメチル-シリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため、反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機層を水及び鹹水で抽出する。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：980mg(99%)。
A-14)4-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、80mLの乾燥THF中の844mg(4.4mmol)のCuI、3.1g(4.4mmol)のPdCl2(PPh3)2及び62mL(443mmol)のトリエチルアミンを使用し、12.8g(44mmol)の4-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン及び8.8mL(62mmol)の1-トリメチル-シリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に取り込み、有機層を水で抽出する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより2回精製する。収率：5.85g(51%)。
A-15)6-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、30mLの乾燥THF中の379mg(2.0mmol)のCuI、1.4g(2.0mmol)のPdCl2(PPh3)2及び28mL(199mmol)のトリエチルアミンを使用し、5.7g(20mmol)の6-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン及び3.9mL(28mmol)の1-トリメチル-シリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に取り込み、有機層を水で抽出する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：2.83g(55%)。
A-16)4-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、25mLの乾燥THF中の81mg(1.4mmol)のCuI、296mg(0.42mmol)のPdCl2(PPh3)2、370mg(1.4mmol)のトリフェニルホスフィン及び20mL(141mmol)のトリエチルアミンを使用し、3.3g(14.1mmol)の4-メチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン及び2.8mL(19.7mmol)の1-トリメチル-シリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。RTまで冷却後、混合物を濾過し、生成物をDCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより濾液から分離する。収率：2.75g(95%)。
A-17)6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、40mLの乾燥DMF中の407mg(2.1mmol)のCuI、2.0g(2.1mmol)のPd(PPh3)4及び30mL(214mmol)のトリエチルアミンを使用し、5.0g(21.4mmol)の6-メチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン及び4.5mL(32mmol)の1-トリメチル-シリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため、減圧下にて溶媒を除去し、生成物をDCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより2回精製する。収率：4.2g(96%)。
A-18)4-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、140mLの乾燥THF中の792mg(4.2mmol)のCuI、2.9g(4.2mmol)のPdCl2(PPh3)2及び58mL(416mmol)のトリエチルアミンを使用し、10.3g(41.6mmol)の4-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン及び8.2mL(58.2mmol)の1-トリメチル-シリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に取り込み、有機層を水で抽出する。生成物を、シクロへキサン/酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより2回精製する。収率：9.08g(100%)。
A-19)6-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、100mLの乾燥THF中の1.38g(7.3mmol)のCuI、5.1g(7.3mmol)のPdCl2(PPh3)2及び101mL(726mmol)のトリエチルアミンを使用し、18g(72.6mmol)の6-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン及び14.4mL(102mmol)の1-トリメチル-シリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に取り込み、有機層を水で抽出する。生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより2回精製する。収率：12.73g(80%)。
A-20)5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-オール
Figure 2013518078
 表題の化合物を、20mLの乾燥THF中の66mg(0.3mmol)のCuI、303mg(1.2mmol)のトリフェニルホスフィン、243mg(0.3mmol)のPdCl2(PPh3)2及び19mL(139mmol)のトリエチルアミンを使用し、2.0g(11.6mmol)の5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン及び2.3mL(16.2mmol)の1-トリメチルシリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため、反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロへキサンで希釈し、有機層を水及び鹹水で抽出する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：2.0g(91%)。
A-21)5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、20mLの乾燥THF中の66mg(0.3mmol)のCuI、303mg(1.2mmol)のトリフェニルホスフィン、243mg(0.3mmol)のPdCl2(PPh3)2及び19mL(139mmol)のトリエチルアミンを使用し、2.0g(11.6mmol)の5-ブロモ-ピリジン-3-イルアミン及び2.3mL(16.2mmol)の1-トリメチルシリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。後処理のため、反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロへキサンで希釈し、有機層を水及び鹹水で抽出する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。生成物はカラムに析出し、その後純粋なMeOHでシリカゲルから取り出される。収率：2.0g(91%)。
A-22)5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、8mLの乾燥THF中の29mg(0.15mmol)のCuI、133mg(0.51mmol)のトリフェニルホスフィン、106mg(0.15mmol)のPdCl2(PPh3)2及び8.4mL(60.6mmol)のトリエチルアミンを使用し、1.0g(5.1mmol)の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,5-b]ピリジン及び1.0mL(7.1mmol)の1-トリメチルシリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。形成された析出物を濾別し、生成物をACN/H2Oのグラジエントを用いてRP-HPLCにより精製する。収率：542mg(50%)。
A-23)5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、25mLの乾燥THF中の87mg(0.46mmol)のCuI、400mg(1.5mmol)のトリフェニルホスフィン、312mg(0.46mmol)のPdCl2(PPh3)2及び25.4mL(182mmol)のトリエチルアミンを使用し、3.0g(15.2mmol)の5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-B]ピリジン及び3.0mL(21.3mmol)の1-トリメチル-シリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。形成された析出物を濾別し、生成物をDCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：3.05g(94%)。
A-24)6-トリメチルシラニルエチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、10mLの乾燥THF中の34mg(0.18mmol)のCuI、159mg(0.61mmol)のトリフェニルホスフィン、128mg(0.18mmol)のPdCl2(PPh3)2及び10.1mL(72.7mmol)のトリエチルアミンを使用し、1.2g(6.1mmol)の5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン及び1.2mL(8.4mmol)の1-トリメチルシリル-エチンから開始して基本手順GP2により合成する。形成された析出物を濾別し、生成物をACN/H2Oのグラジエントを用いてRP-HPLCにより精製する。収率：606mg(46%)。
A-25)5-エチニル-2-メチル-ピリジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、13mLのMeOH中の2.2g(12mmol)の2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン及び0.80g(5.8mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。生成物を1NのHClで有機層から抽出し、凍結乾燥後に塩酸塩として分離する。収率：1.3g(73%)。
A-26)5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、30mLのMeOH中の5.5g(29mmol)の5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン及び2.0g(14mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：2.9g(85%)。
A-27)(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、10mLのMeOH中の1.5g(7.3mmol)のメチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン及び507mg(3.7mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。収率：698mg(56%)(シリカゲルのクロマトグラフィー後)。
A-28)(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-エチル-アミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、6mLのMeOH中の980mg(4.5mmol)のTMS-アルキン及び310mg(2.3mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。収率：388mg(59%)(シリカゲルのクロマトグラフィー後)。
A-29)5-エチニル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、50mLのMeOH中の5.9g(22.6mmol)の4-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン及び1.56g(11.3mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：2.97g(71%)。
A-30)5-エチニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、25mLのMeOH中の2.82g(11.0mmol)の6-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン及び757mg(5.5mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。生成物を、シクロへキサン/酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：0.9g(44%)。
A-31)5-エチニル-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、315mLのMeOH中の1.8g(8.8mmol)の4-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン及び609mg(4.4mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：1.0g(86%)。
A-32)5-エチニル-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、30mLのMeOH中の4.3g(21.0mmol)の6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン及び1.5g(10.5mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：3.6g。
A-33)4-エチル-5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、30mLのMeOH中の3.3g(15mmol)の4-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン及び1.04g(7.5mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：1.78g(81%)。
A-34)6-エチル-5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、120mLのMeOH中の12.23g(56mmol)の6-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン及び3.87g(28mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。生成物を、DCM/MeOHのグラジエントを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。収率：4.5g(85%)。
A-35)5-エチニル-ピリジン-3-オール
Figure 2013518078
 表題の化合物を、10mLのMeOH中の2.0g(10.5mmol)のTMS-アルキン及び722mg(5.2mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。収率：804mg(49%)(シリカゲルのクロマトグラフィー後)。
A-36)5-エチニル-ピリジン-3-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、10mLのMeOH中の2.0g(11mmol)のTMS-アルキン及び722mg(5.2mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。収率：1.2g(74%)(シリカゲルのクロマトグラフィー及びジオキサン/HClからの析出後)。
A-37)5-エチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、6mLのMeOH中の542mg(2.5mmol)のTMS-アルキン及び174mg(1.3mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。収率：330mg(92%)(抽出後)。
A-38)5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、15mLのMeOH中の3.1g(14mmol)のTMS-アルキン及び983mg(7.1mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。収率：1.2g(61%)(シリカゲルのクロマトグラフィー後)。
A-39)6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、6mLのMeOH中の706mg(3.3mmol)のTMS-アルキン及び227mg(1.6mmol)のK2CO3から開始して基本手順GP3により合成する。収率：491mg(94%)(抽出後)。
A-40)4-クロロ-6-メチル-5-ピリジン-3-イルエチニル-ピリミジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、2mLのDMF中の123mg(1.2mmol)の3-エチニル-ピリジン、18mg(0.10mmol)のCuI、34mg(0.05mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、0.5mLのトリエチルアミンを使用し、250mg(1.0mmol)の4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジンから開始して基本手順GP2により合成する。反応混合物を60℃にて3h撹拌する。減圧下にて溶媒を除去した後、生成物をPR-HPLCにより精製する。収率：25mg(11%)。
A-41)5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-メチル-ピリミジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、600mLのTHF中の2.1g(11mmol)のヨウ化銅及び7.9g(11mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド及びトリエチルアミンを使用し、30g(0.11mol)の4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン(A-1)及び26.4g(0.22mol)の5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン(A-36)から開始して基本手順GP2により合成することができる。後処理及びクロマトグラフィー(シリカ、DCM中5%MeOH溶離液)の後、13g(45%)の所望の生成物を得る。
A-42)4-クロロ-6-エチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、2mLのDMF中の121.5mg(1.2mmol)の5-エチニル-2-メチル-ピリジン、18mg(0.10mmol)のCuI、34mg(0.05mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、0.5mLのトリエチルアミンを使用し、250mg(1.0mmol)の4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジンから開始して基本手順GP2により合成する。反応混合物を60℃にて3h撹拌する。減圧下にて溶媒を除去後、生成物をPR-HPLCにより精製する。収率：25mg(11%)。
A-43)5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-エチル-ピリミジン
Figure 2013518078
 アルゴン下にて1200mLのTHF中の60g(0.22mol)の4-クロロ-5-ヨード-6-エチル-ピリミジン(A-2)の撹拌溶液に4.2g(22mmol)のCuI及び15.7g(22mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライドを加える。反応混合物をアルゴンで30minパージする。15.7g(0.22mol)の5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン(A-36)及びトリエチルアミンを加え、反応混合物を60℃で4h加熱する。後処理及びクロマトグラフィー(シリカ、DCM中5%MeOH溶離液)の後、26g(45%)の所望の生成物を得る。
A-44)5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-エチル-ピリミジン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、100mLのDME中の3.5g(26.8mmol)の5-エチニル-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン、213mg(1.1mmol)のCuI、1.57g(2.2mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、15mL(112mmol)のトリエチルアミンを使用し、6.0g(22.3mmol)の4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジンから開始して基本手順GP2により合成する。反応混合物をRTにて一晩撹拌する。減圧下にて溶媒を除去後、残留物を水及び酢酸エチルに取り込み、水層を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、シリカで濾過して溶媒を減圧下にて除去する。収率：2.9g(64%)。
A-45)[5-(4-クロロ-6-エチル-ピリミジン-5-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、5.5mLのTHF中の0.48g(3.65mmol)の(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン、40mg(0.21mmol)のCuI、180mg(0.26mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、3.6mL(26.1mmol)のトリエチルアミンを使用し、0.89g(2.6mmol)の4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジンから開始して基本手順GP2により合成する。反応混合物を65℃にて一晩撹拌する。減圧下にて溶媒を除去後、残留物を水及び酢酸エチルに取り込み、水層を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、シリカで濾過して溶媒を減圧下にて除去する。収率：320mg(46%)。
A-88){1-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 2013518078
 表題の化合物を、50mLのACN中の3.50mL(20.4mmoL)のDIPEAを使用し、2.0g(8.17mmol)の4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン及び1.90g(9.81mmol)のピペリジン-4-イル-酢酸メチルエステルから開始して基本手順GP7(方法2)により合成する。反応混合物を80℃で1h撹拌する。減圧下にて溶媒を除去する。残留物をDCM/MeOH中に取り込み、シリカで濾過する。溶媒の除去及び抽出物の後処理の後、2.9g(96%)の所望の生成物を得る。生成物はさらなる精製なしに次の段階に使用する。
A-89){1-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸
Figure 2013518078
 表題の化合物を、10mLの水及び40mLのTHF中の0.82g(19.6mmoL)のLiOHを使用し、2.87g(7.85mmol)の{1-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸メチルエステルから開始して基本手順GP8により合成する。反応混合物を50℃にて一晩撹拌する。減圧下にてTHFを除去し、残留物をDCM及びMeOHに取り込み、不溶性物質から分離する。濾過物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下にて除去する。乾燥後、2.9g(95%)の粗生成物を得、精製なしに次の段階に使用する。
A-90){1-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2013518078
 表題の化合物を、50mLのACN中の1.82mL(10.6mmoL)のDIPEAを使用し、2.0g(8.17mmol)の4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン及び2.33g(9.81mmol)のピペリジン-4-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから開始して基本手順GP7(方法2)により合成する。反応混合物を80℃にて1h撹拌する。減圧下にて溶媒を除去する。残留物をDCM/MeOH中に取り込み、シリカで濾過する。溶媒の除去及び抽出物の後処理の後、3.1g(90%)の所望の生成物を得る。生成物はさらなる精製なしに次の段階に使用する。
A-91)5-[4-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-6-メチル-ピリミジン-5-イルエチニル]-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 RTにて20mLのDCM及び20mLのMeOH中の3.10g(7.34mmol)の{1-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液にジオキサン中の2.75mL(11.0mmol)の4MのHClを加える。反応物を50℃にて一晩撹拌する。減圧下にて溶媒を除去し、残留物を少量のMeOHに取り込む。析出した生成物を濾別し、少量のMeOHで洗浄する。乾燥後3.06g(95%)の所望の生成物を得る。
A-94)4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2013518078
 表題の化合物を、50mLのジオキサン中の10.4mL(61.3mmoL)のDIPEAを使用し、5.0g(20.4mmol)の4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン及び4.57g(24.5mmol)のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから開始して基本手順GP7(方法2)により合成する。反応混合物を80℃にて一晩撹拌する。減圧下にて溶媒を除去する。残留物を水中に取り込み、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾別して減圧下にて溶媒を除去し、7.5g(94%)の所望の生成物を生じさせ、さらなる精製なしに次の段階に使用する。
A-95)[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン
Figure 2013518078
 50mLの4MのHCl(ジオキサン中)中の7.5g(19.1mmol)の4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を室温にて3時間撹拌する。反応混合物を濃縮して残留物を50mlのDCM中に取り込み、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。相分離の後、減圧下にて有機溶媒を除去する。残留物をNa2SO4で乾燥させたメタノール中に取り込む。15時間後懸濁液を濾別し、残留物をメタノールで洗浄して減圧下にて溶媒を除去する。乾燥後、5.6g(100%)の粗生成物を得て、さらなる精製なしに次の段階に使用する。
A-96)4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2013518078
 表題の化合物を、50mLのジオキサン中の9.86mL(57.9mmoL)のDIPEAを使用し、5.0g(19.3mmol)の4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン及び4.32g(23.2mmol)のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから開始して基本手順GP7(方法2)により合成する。反応混合物を80℃にて一晩撹拌する。減圧下にて溶媒を除去する。残留物を水中に取り込み、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し濾別して、減圧下にて溶媒を除去する。残留物をNPクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてDCM/MeOH 75/25)、7.2g(92%)の所望の生成物を生じさせ、さらなる精製なしに次の段階に使用する。
A-97)[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン
Figure 2013518078
 50mLの4MのHCl(ジオキサン中)中の7.2g(17.7mmol)の4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を室温にて3時間撹拌する。反応混合物を濃縮して残留物を50mlのDCM中に取り込み、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。相分離の後、減圧下にて有機層を除去する。残留物をNa2SO4で乾燥させたメタノール中に取り込む。15時間後懸濁液を濾別し、残留物をメタノールで洗浄して減圧下にて溶媒を除去する。乾燥後、5.5g(100%)の粗生成物を得て、さらなる精製なしに次の段階に使用する。
A-98)5-[4-(3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)-6-エチル-ピリミジン-5-イルエチニル]-ピリジン-2-イルアミン
Figure 2013518078
 表題の化合物を、20mLのアセトニトリル中の1.97mL(11.6mmoL)のDIPEAを使用し、1.0g(3.87mmol)の4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン及び1.18g(4.6mmol)の3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルから開始して基本手順GP7(方法2)により合成する。反応混合物を80℃にて一晩撹拌する。1.6mlの濃塩酸を加え、反応物を80℃にて4時間撹拌する。減圧下にて溶媒を除去する。残留物をアセトニトリル中に取り込み、K2CO3を加える。混合物を80℃にて一晩撹拌する。溶媒を除去し、残留物をDCM/水中に取り込む。相分離の後、有機層をDCMで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して減圧下にて溶媒を除去し、1.08g(74%)の粗生成物を生じさせ、さらなる精製なしに次の段階に使用する。
実施例B
実施例B-1〜B-92は、上記で概要を述べた基本手順GP7(求核置換)により合成することができる。合成に必要とされる適切なハロゲン化物は実施例の表から導き出すことができる。
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
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Figure 2013518078
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Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
実施例E
実施例E-1〜E-8は、上記で概要を述べた基本手順GP9(アミド生成)により合成することができる。合成に必要とされる適切な中間体は実施例の表から導き出すことができる。
Figure 2013518078
Figure 2013518078
実施例F
実施例F-1〜F-7は、上記で概要を述べた基本手順GP10(酸を用いたアミド生成)により合成することができる。合成に必要とされる適切な中間体は実施例の表から導き出すことができる。
Figure 2013518078
Figure 2013518078
実施例G
実施例G-1〜G-13は、上記で概要を述べた基本手順GP9(アミド生成)又はGP10(酸を用いたアミド生成)により合成することができる。合成に必要とされる適切な中間体は実施例の表から導き出すことができる。
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
実施例H
実施例H-1〜H-28は、上記で概要を述べた基本手順GP7により合成することができる。合成に適切な中間体は実施例の表から導き出すことができる。
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
Figure 2013518078
分析方法1
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム:Phenomenex、Mercury Gemini C18、3μm、2.0×20mm、Part.No.00M-4439-B0-CE
溶媒 A：5mM NH4HCO3/20mM NH3
B：アセトニトリルHPLCグレード
検出：
MS：正負
質量範囲：120-700m/z
フラグメンター：70
ゲインEMV：1
閾値：0.25
UV：315nm
帯域幅：170nm
リファレンス：オフ
レンジ：210-400nm
レンジステップ:2.00nm
ピーク幅：＜0.01min
スリット：2nm
注入：5μL
流量：1.00mL/min
カラム温度：40℃
グラジエント：
0.00min 5% B
0.00-2.50min 5%→95% B
2.50-2.80min 95% B
2.81-3.10min 95%→5% B
分析方法2
機器：Agilent 1100-SL(ELSD/DAD/MSDを含む)
クロマトグラフィー：
カラム：Phenomenex Gemini(商標) C18、50×2.0mm、3μ
方法「酸」
溶離液A：アセトニトリル中0.1%ギ酸
溶離液B：水中0.1%ギ酸
リニアグラジエントプログラム：t0=2% A、t3.5min=98% A、t6min=98% A
流量：1mL/min
カラムオーブン温度：35℃
方法「塩基」
溶離液A：アセトニトリル中10mMアンモニア
溶離液B：水中10mMアンモニア
リニアグラジエントプログラム：t0=2% A、t3.5min=98% A、t6min=98% A
流量：1mL/min
カラムオーブン温度：35℃
蒸発光散乱検出器(ELSD)：
機器：Polymer Laboratories PL-ELS 2100
ネブライザーガス流量：1.1L/min N2
ネブライザー温度：50℃
気化温度：80℃
ランプ：青色LED 480nm
ダイオードアレイ検出器(DAD)：
機器：Agilent G1316A
サンプル波長：220-320nm
リファレンス波長：オフ
質量分析(MSD)：
機器：Agilent LC/MSD-SL
イオン化：ESI(正負)
質量範囲：100-800
Figure 2013518078
以下の例は本発明の化合物の生物学的活性を説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。本明細書に記載される全てのEC50及びIC50値はnM(ナノモル)で示される。
mTORキナーゼ活性アッセイ
(mTORの基質4E-BP1のリン酸化状態；TR-FRET)
本明細書に記載されるmTORアッセイは、mTOR活性を阻害する化合物の活性を示すIC50値を提供する。mTORの阻害は、癌のような過剰又は異常な細胞増殖の症状の治療における活性の指標になると期待されている。
アッセイの原理：
mTORキナーゼTR-FRETアッセイは、mTORと生理学的に関連するタンパク質基質(4E-BP1、受容体フルオロフォア(緑色蛍光タンパク質)で標識されて対応するTb標識リン酸化型特異的抗体と対になる)を利用する。
アッセイ自体は2つの段階、反応段階及び検出段階に分けられる。反応段階においては、キナーゼ反応に必要とされる標識されたタンパク質基質などの全ての成分をウェルに加える。反応は60分間インキュベートする。反応後、EDTAを加えてキナーゼ反応を停止し、テルビウム標識抗体を加えてリン酸化生成物を結合させる。テルビウムキレートはキナーゼアッセイを停止するのに使用されるEDTA濃度において安定であるため、抗体及びEDTAを追加の前に予備混合してピペット操作段階を最小化することができる。テルビウム標識抗体のフルオロフォア標識リン酸化生成物への結合は、テルビウム及びGFPを近接させ、TR-FRETにおける増加をもたらす。阻害剤の存在下においてはリン酸化生成物の形成が減少し、TR-FRETの値が減少する。
材料：
-GFP-4E-BP1基質；Invitrogen 注文番号PV4759
-Lanthascreen Tb-anti-p4E-BP1 (pThr46) Antibody Kit；Invitrogen 注文番号PV4758
-FRAP1(mTOR)キナーゼ；Invitrogen 注文番号PV4753
-ATP 10mM
-5× アッセイバッファー(250mM HEPES pH7.5、0.05%ポリソルベート20、5mM EGTA、50mM MnCl2)
-EDTA 500mM
試験化合物のIC50値の決定：
キナーゼ反応条件
400nM GFP-4E-BP1、8μM ATP、〜150ng/mL mTOR、50mM HEPES pH7.5、0.01% ポリソルベート20、1mM EGTA、10mM MnCl2、及び可変量の試験化合物。
試薬の調製
注意：作業用希釈液を作る前に、mTOR、基質、ATP、及び抗体を解凍し氷上に維持しておく。これらの成分の作業用希釈液は使用日に短時間室温にて維持することができる。
1. 2mlの5×アッセイバッファーを8mlの水へ加え、10mlの1×アッセイバッファーを調製する。1×アッセイバッファーの濃度は、50mM HEPES pH7.5、0.01%ポリソルベート20、1mM EGTA、及び10mM MnCl2である。
2. 抗体/EDTA溶液を、2.75μlのTb-anti p4E-BP1 Antibodyを2397μlのLanthaScreen(商標)TR-FRET Dilution Bufferに最初に加えることにより調製する。その後、100μlの0.5M EDTAを加える。
3. 4×基質/酵素溶液を、72μlのGFP-4E-BP1(22μM)を926μlの1×アッセイバッファーに最初に加えることにより調製する。その後1.6μlのmTOR(0.45mg/mL)を加える。
4. ATP溶液を、3.2μlの10mM ATPを1997μlの1×アッセイバッファーに加えることにより調製する。
阻害剤の連続希釈(16点曲線)
阻害剤をDMSO中に連続希釈し、その後1×アッセイバッファーで4×作業濃度に希釈する。
1. 40μlのDMSOを1化合物当たり96穴プレートの2つの隣接する列に分配する(例えば列1及び2)。
2. 10μlの阻害剤ストック(10mM)を第1の列の1番目のウェル(A1)に加え、混合する。
3. A1から10μl取り、次の列の隣接するウェル(B1)に移し、混合する。
4. B1から10μl取り、第1の列の次のウェルに(B2)に移し、混合する。
5. この希釈パターンをウェルH1まで繰返して最後のウェル(H2)はDMSOのみにしておく。
6. 4μlの希釈した化合物を取り、4×化合物希釈液を作る96穴プレートの96μlの1×アッセイバッファーに加える。
キナーゼ反応
1. 2.5μlの4×化合物希釈液を384穴プレートに加える。
2. 2.5μlの4×酵素/基質溶液を加える。
4. RTにて30minプレインキュベートする(シェーカー)。
5. 5μlのATP溶液を全てのウェルに加え、反応を開始する。
6. アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
7. アッセイプレートを室温(20-25℃)にて1時間インキュベートする。
停止段階及び蛍光検出
1. 10μlの抗体/EDTA溶液を列1-9のそれぞれのウェルに加える。
2. アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
3. アッセイプレートを室温(20-25℃)にて1時間インキュベートする。
4. GFP(FRET)及びテルビウム(リファレンス)の発光シグナルを、蛍光プレートリーダー(例えばPerkin Elmer Envision)で測定する。
データ分析
1. それぞれのサンプルの発光率を、GFP(FRET)のシグナルをテルビウム(リファレンス)のシグナルで割ることにより算出する。
2. それぞれの化合物の濃度を発光率に対してプロットする。最大シグナルの50%に到達するのに必要とされる化合物の濃度(IC50)を決定する。IC50値の決定は、GraphPadからのプリズム(Prism)ソフトウェアを使用して曲線適合(S字状の用量反応、可変勾配)により得ることができる。
PI3Kアルファ-誘導PIP-2リン酸化反応の阻害
本明細書に記載されるPI3Kアルファアッセイは、PI3キナーゼアルファの活性を阻害する化合物の活性を示すIC50値を提供する。PI3キナーゼの阻害は癌のような過剰又は異常な細胞増殖の症状の治療における活性の指標になると期待される。J. A. Engelman、Nature Reviews Cancer、2009、9、550-562；A. Carnero、Expert Opin. Investig. Drugs、2009、18、1265-1277及びP. Liuら、Nature Reviews Drug Discovery、2009、8、627-64も参照されたい。
メソッドタイプ：フィルターバインディングアッセイ
1.材料
アッセイバッファー：
40mM HEPES pH7.5 SIGMA H-3375
100mM NaCl Merck 1.064.041.000
1mM EGTA SIGMA E-4378
1mM β-グリセロフォスフェート SIGMA G-6253
7mM MgCl2 Merck 58.331.000
1mM DTT SIGMA D-0632
(0.1% BSA 超音波処理後の脂質混合物(Lipidmix)の調製中のみ)
Avanti Polar Lipidsからのリン脂質混合物(=基質)(#790770)：
ホスファチジルイノシトール-4,5-ビホスフェート(#840046)3,665%
ホスファチジルエタノールアミン(#83022)39,26%
ホスファチジルセリン(#830032)36,66%
スフィンゴミエリン(#860062)3,665%
ホスファチジルコリン(#830053)16,75%
アリコート脂質(16,6mg)当たり：26mlアッセイバッファー＋520μl BSA(5%)
PI3キナーゼアルファは、p85アルファ及びHis-p110アルファでコードされるウイルスに同時感染したSF9昆虫細胞で発現し、複合のNi-アフィニティー及びアニオン交換クロマトグラフィーにより精製される)。所望の量に分割され、-80℃で保管される。最終アッセイ濃度は25ng/ウェルである。
ホスホチロシンPDGFRベータ-ペプチドH-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2は、Jerini Peptide Technologies(JPT)により合成され、最終濃度1.7μMで使用される。
(DTT入りのアッセイバッファー中で調製されたストック100μM、所望の量に分割され、-80℃で保管される。)
非標識ATP(Sigmaから；A-7699)、H2O中100μMストック溶液、アッセイでは1μMの最終濃度を使用する。
Amershamからの[33P]-ATP、370MBq/ml(#AH9968)、0.5μCi/ウェル(10mCi/ml)を使用する。
Greinerからの透明96穴プレート(#655 162)
フィルタープレート：Perkin Elmer UniFilter GF/B #6005177
Microscint 0(Perkin Elmerから、#6013611)
2.アッセイの手順
基質含有脂質小胞を50mlのファルコン(Falcon)中の0.637mg脂質混合物/mlアッセイバッファー(新たに追加したBSA入り)に溶解する→氷上に維持し、続いて超音波処理を行う(15秒パルス、続いて10秒ポーズ、4×)。化合物をアッセイバッファー＋6% DMSO中に連続希釈し、それぞれの希釈液10μlを96穴プレートのウェル毎に加え(化合物は2重に試験される)、及びPDGFR-ペプチドを含む30μlの脂質小胞(0.5μM最終)及びPI3Kアルファ(25ng/ウェル最終)と混合する。混合物をその後室温にて20分間インキュベートする。続いて、3μM非標識ATP及び0.5μCi/20μl 33P-ATPを含む20μlのアッセイバッファーを加える。プレートをその後室温にて120分間インキュベートする(300rpmで振とうする)。
反応混合物をPackardからの「フィルターメート・ハーベスター(filtermate harvester)」を用いてフィルタープレートに移す：フィルタープレートをPBSですすぎ、その後反応混合物をフィルタープレート上に濾過し、PBSで5回洗浄して50℃にて30-60分間乾燥させる。
プレートの底はPerkin Elmerの白色粘着ホイルでシールし、25μl/ウェルのMicroscint0を加え、最上部は透明な粘着ホイルで覆い、プレートをWallac Trilux 1450 Microbeta Counterで測定する。
ビヒクル対照(アッセイバッファー中1%DMSO)を含むウェルは陽性対照として機能し、非阻害のキナーゼ活性を示す(高値)。酵素の代わりにアッセイバッファーを含むウェルはバックグラウンド活性の対照の代わりにできる(低値)。
3.評価
Smiley program(GrapPad Prismによる)を使用してIC50値を算出する。
(PC3増殖試験)
試験は蛍光染料結合による細胞DNA含量の測定に基づく。細胞DNA含量は高度に調節されているため、細胞数にきっちりと比例する。増殖の程度は薬物で処理された試料に対する細胞数を無処理の対照と比較することにより決定する。
PC3(ヒト前立腺癌細胞株)細胞をマイクロタイタープレートに蒔種し、37℃及び5%CO2にて培地中で一晩インキュベートする。試験物質を段階希釈し、全容積が200μL/ウェルになるように細胞に加える。物質ではなく希釈液が加えられた細胞は、対照として機能する。3日間のインキュベーション時間の後、培地を100μL/ウェルの染料結合溶液に置き換え、細胞を暗所で37℃にてさらに60minインキュベートする。蛍光測定のため、励起は波長485nmにて行い、発光は530nmにて測定する。EC50値はGraphPad Prismプログラムを用いて計算する。
AN3 CA細胞中のAlamarBlueアッセイ
alamarBlue細胞アッセイは、化合物のAN3 CAヒト子宮内膜癌細胞株に対する抗増殖性又は細胞毒性の効果を表すEC50値を与える。
1. 説明
alamarBlue(商標)は、様々なヒト及び動物の細胞株における細胞増殖及び細胞毒性の迅速かつ感度の高い測定を提供するように設計されている。アッセイは、生きている(代謝的に活性な)細胞の環境を減少させることにおけるalamarBlueの減少に基づく。加えられる細胞毒性又は抗増殖性の化合物の存在下においては、本質的な代謝活性が消滅する。
AlamarBlueは培地内で溶けやすく安定である。測定は蛍光分析により、530-560nmで励起し590nmで発光を測定することにより行われる。蛍光観測によるalamarBlueの割合減少の記録において、データはインキュベート時間の関数としての蛍光発光強度の単位として表わされる。
2. 細胞及び試薬
AN3 CA細胞 ヒト子宮内膜癌細胞(ATCC HTB-111)
alamarBlue Serotec Ltd
PBS(Ca、Mg不含) Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.4190-094)
DMEM Medium Lonza(Cat.No.BE-12-604F)
ウシ胎仔血清 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.10270-106)
3. 設備
96穴プレート、平底(Falcon、Cat.No.：353072)
96穴プレート、U型(Costar、Cat.No.：3799)
CO2-インキュベーター
マイクロプレートリーダー、Spectramax Plus、Molecular Devices
4. 典型的な手順
0日目：
180μlの培地中の3000個のAN3 CA細胞(DMEM/10% FCS)を、96穴プレート、平底に蒔種する(培地ブランクを含む)。プレートをCO2インキュベーター内で37℃にて一晩インキュベートする。
1日目：
化合物を濃度100μMに希釈する→1：5、10希釈段階、96穴プレート中。
1ウェル当たり20μlの各希釈液を細胞に加える(1ウェル当たりの合計容積200μl；化合物の最終濃度：10μM→1：5；0.5% DMSO最終)。必要により、さらなる希釈液を試験する。
全濃度を2重に試験する。
対照：化合物なしの細胞(＋20μlの培地/DMSO)。
細胞を化合物と共に3日間インキュベートする。
4日目：
25μlのalamarBlue溶液をそれぞれのウェルに加え、37℃にて5-8時間インキュベートする。530-560nmで励起し590nmにおける発光を測定することにより蛍光を測定する。
5. 評価
GraphPad Prism(50)を使用しEC50を算出する。
alamarBlue(商標)アッセイはin vitroでのmTOR及びPI3Kアルファの阻害の測定に使用することができる。
(U87MG細胞中のCyQuantアッセイ)
CyQuantアッセイはU87MGヒト膠芽腫細胞株における化合物の抗増殖性又は細胞毒性効果を示すEC50値を提供する。
1. 説明
試験は蛍光染料結合による細胞DNA含量の測定に基づく。細胞DNA含量は高度に調節されているため、細胞数にきっちりと比例する。増殖の程度は薬物で処理された試料に対する細胞数を未処理の対照と比較することにより決定する。アッセイにおいては、DNA結合染料を細胞膜透過性試薬と組合せて使用する。培地を吸引して染料結合溶液と置き換え、細胞を30-60minインキュベートし、その後蛍光発光を測定する(485nmにて励起、530nmにて発光検出)。データはインキュベート時間の関数としての蛍光発光強度の単位として表わされる。
2. 細胞及び試薬
U-87MG細胞 ヒト膠芽腫細胞(ATCC HTB-14)
CyQuant NFアッセイ Invitrogen Cat.# C35006
PBS(Ca、Mg不含) Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.4190-094)
RPMI1640 Medium Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.61870-010)
ウシ胎仔血清 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.10270-106)
3. 設備
96穴プレート、平底(Falcon、Cat.No.：353072)
96穴プレート、U型(Costar、Cat.No.：3799)
CO2-インキュベーター
マイクロプレートリーダー、Wallac Victor
4. 典型的な手順
0日目：
150μlの培地中の3000個のU-87MG細胞(RPMI/10% FCSにて培養)を、96穴プレート、平底に蒔種する(ブランクの培地を含む)。プレートをCO2インキュベーター内で37℃にて一晩インキュベートする。
1日目：
化合物を濃度80μMに希釈する→1：5 培地中、7希釈段階、96穴プレート中。
1ウェル当たり50μlの各希釈液を加える(1ウェル当たりの合計容積200μl；化合物の最終濃度：20μM→1:5)。必要により、さらなる希釈液を試験する。全ての濃度を2重又は3重に試験する。
対照：化合物不含の細胞(＋50μl培地＋DMSO)。
細胞を化合物と共に3日間インキュベートする。
4日目：培地を吸引して100μlの1×染料結合溶液(11mlの1×HBSSバッファーに加えた22μlのCyQuant NF染料試薬)に置き換える。マイクロプレートを覆い、染料-DNA結合の平衡のため30-60minインキュベートする。マイクロプレートリーダー中で蛍光強度を測定する(485nmにて励起、530nmにて発光検出)。
5. 評価
GraphPad Prism(50)を使用してEC50を算出する。
本発明の物質はPI3キナーゼ経路阻害剤であり、特にはセリン/スレオニンキナーゼmTOR及び/又は脂質キナーゼファミリーの一種であるPi3Kである。それらの生物学的特性により、一般式(1)の新規化合物及びそれらの異性体及びそれらの生理学的に許容される塩は過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患の治療に適している。
これらの疾患としては、例えば：ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症及び自己免疫疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；バクテリア、真菌及び/又は寄生生物感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍；皮膚疾患(例えば乾癬)；骨の疾患；循環器疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。加えて、化合物は増殖性細胞(例えば有毛細胞、腸細胞、血球及び前駆細胞)を、照射、UV処理及び/又は細胞増殖抑制治療によるDNA損傷から保護するのに有用である(Davisら、2001)。
例えば、以下の癌疾患を本発明の化合物で治療することができるが、それらに限定されない：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星細胞腫、例えば毛様星細胞腫、原線維性星細胞腫、原形質性星細胞腫、肥胖細胞性星細胞腫、退形成性星細胞腫及び膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腺腫、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍及びACTH-産生腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば自律神経系の腫瘍、例えば交換神経芽細胞腫、神経節細胞腫、傍神経節腫(褐色細胞腫及びクロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、抹消神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(neurinoma、neurilemoma、schwannoma)及び悪性神経鞘腫(malignant schwannoma)、及び中枢神経系の腫瘍、例えば脳及び脊髄の腫瘍；腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸腫瘍及び十二指腸腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓腺癌又は膵臓癌；膀胱癌(bladder cancer又はbladder carcinoma)；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌、例えば扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部癌、例えば乳癌、例えば浸潤性乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺様嚢胞癌、及び乳頭癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫；子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明癌)；卵巣癌(ovarian cancer又はovarian carcinoma)、例えば粘液、子宮内膜又は漿液の癌；胆嚢癌；胆肝癌、例えばクラツキン腫瘍；精巣癌、例えばセミノーマ及び非セミノーマ；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽腫及びリンパ芽腫；喉頭癌、例えば声帯腫瘍、声門上部、声門及び声門下喉頭の腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫(chondromyxoidfibroma)、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球肉芽種、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞及び動脈瘤骨嚢胞；頭部/頸部腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、パレット(pallet)、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、咽頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝細胞癌(liver cell carcinoma又はhepatocellular carcinoma(HCC))；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性/リンパ芽性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌(stomach cancer又はstomach carcinoma)、例えば乳頭腺、管状腺及び粘液腺癌、印環細胞癌、腺様扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；黒色腫、例えば表在拡大型、結節型悪性黒子型及び末端黒子型黒色腫；腎臓癌、例えば腎臓細胞癌又は副腎腫又はグラヴィッツ腫瘍；食道癌(oesophageal cancer又はoesophageal carcinoma)；ペニスの癌；前立腺癌；咽頭癌(pharyngeal cancer又はpharyngeal carcinomas)、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌(vaginal cancer又はvaginal carcinoma)；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌(in situ carcinomas)、悪性黒色腫及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭、濾胞腺及び髄様甲状腺癌、及びまた未分化癌；皮膚の棘細胞腫、有棘細胞癌及び扁平上皮癌；胸腺腫、尿道癌及び外陰癌。
新規化合物は、適切である場合、他の最新の化合物、例えば他の抗腫瘍物質、細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド剤又は抗体と組み合わることを含み、上記疾患の予防又は短期若しくは長期の治療に使用することができる。
一般式(1)の化合物は、それら単独で、又は本発明の他の活性化合物との組合せにおいて、及び、適切である場合は他の薬理学的に活性な化合物との組合せにおいても使用することができる。本発明の化合物との組合せにおいて投与できる化学療法剤は、これらに限定されないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えば、酢酸ゴセレリン及びロイプロリド(luprolide))、成長因子阻害剤(血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子のような成長因子、阻害剤の例は成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、アービタックス(Erbitux)(商標)及びトラスツズマブ)；代謝拮抗剤(例えば葉酸拮抗薬、例えばメトトレキサート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン)；アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びテモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン及びロムスチン、及びチオテパ；抗有糸分裂剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びタキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル)；トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン)及び様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン(filgrastin)、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロナート及びポルフィマーが挙げられる。
使用のための適切な形態の例は、錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射(s.c.、i.v.、i.m.)及び注入のための溶液、シロップ、エマルジョン又は分散性粉末である。これに関連して、1つ又は複数の薬学的に活性な化合物の割合はそれぞれの場合において全組成物の0.1-90質量%、好ましくは0.5-50質量%の範囲であり、すなわち下記に規定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。必要に応じて記載される用量は1日に数回与えることができる。
適切な錠剤は、例えば1つ又は複数の活性化合物を既知の補助物質、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、バインダー、例えばデンプン又はゼラチン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポ効果を達成するための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートと混合することにより得ることができる。錠剤はいくつかの層を含むことができる。
同様に、糖被覆錠剤は、錠剤と同様に調製されたコアを、糖被覆に通常用いられる薬剤、例えばコリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって製造することができる。コアはまた、デポ効果を達成するため、又は不適合性を避けるため、いくつかの層を含むことができる。同様に、糖被覆はまた、デポ効果を達成するため、いくつかの層を含むことができ、錠剤の場合に上で挙げた補助物質を使用することが可能である。
本発明の活性化合物又は活性化合物の組合せのシロップは、甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖、及び風味改良剤、例えば香味料、例えばバニリン又はオレンジ抽出物をさらに含むことができる。それらはまた懸濁補助剤又は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコール及びエチレンオキシドの縮合生成物、又は保護剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
注射及び注入の溶液は、通常の方法、例えば等張剤、保存剤(例えばp-ヒドロキシベンゾエート)、又は安定剤(例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩)を加え、適切である場合、乳化剤及び/又は分散剤を用いて製造され、例えば、希釈剤として水を用いる時に、適切である場合、有機溶媒を可溶化剤又は補助溶剤として用いることが可能であり、注射ボトル又はアンプル又は注入ボトルに分注される。
カプセルは、1以上の活性化合物または活性化合物の組合せを含み、例えば活性化合物を不活性担体(例えば、ラクトース又はソルビトール)と混合し、その混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造できる。適切な座薬は、例えば、この目的を想定した賦形剤(例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体)と混合することにより製造できる。
例として記載することができる補助物質は、水、薬学的に問題のない有機溶媒、例えばパラフィン(例えば、石油留分)、植物由来の油(例えば、落花生油又はゴマ油)、1価又は多価アルコール(例えばEtOH又はグリセロール)、担体物質、例えば天然無機粉末(例えばカオリン、陶土、タルク及びチョーク)、合成無機粉末(例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、甘蔗糖、ラクトース及びブドウ糖)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び流動促進剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)である。
投与は、通常の方法で、好ましくは、経口または経皮で、特に好ましくは経口で実施される。経口使用の場合において、錠剤は、当然のことながらまた前記担体物質に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどといった様々なさらなる物質と一緒に、含むことができる。さらに、流動促進剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤化のために使用することが可能である。水性懸濁液の場合、様々な風味改良剤又は染料もまた、前記補助物質に加えて、活性化合物に添加することができる。
非経口投与では、適切な液体担体材料を用いて活性化合物の溶液を使用することが可能である。静脈内投与での用量は、1-1000mg/時間、好ましくは5-500mg/時間である。
これにもかかわらず、適切である場合には、体重又は投与経路の性質、薬剤に対する個人の反応、その製剤の特質及び投与が実施される時間又は間隔次第で、前記の量を変えることが必要となり得る。従って、いくつかの場合においては、前記の最低量より少量で済ませて十分であることがあり、別の場合においては、前記の上限を超えなければならない。比較的多い量が投与されている時には、これらをその日のうちに投与されるいくつかの単回用量に分割することが望ましいことがある。
下記の製剤の例は本発明を例示するが、その範囲を限定しない。
(医薬製剤の例)
Figure 2013518078
細かく粉砕した活性化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を互いに混合する。混合物を篩い、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせた後、混錬し、湿式造粒し乾燥する。顆粒状材料、トウモロコシデンプンの残り及びステアリン酸マグネシウムを篩いにかけて互いに混合する。混合物を圧縮して適切な形状及び大きさの錠剤にする。
Figure 2013518078
細かく粉砕した活性化合物、トウモロコシデンプンの一部、、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを互いに混合し、混合物を篩い、トウモロコシデンプンの残り及び水と一緒に顆粒状材料に加工し、乾燥して篩いにかける。次にカルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを顆粒状材料に加えてそれと混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤にする。
Figure 2013518078
活性化合物を固有のpH又は適切である場合pH5.5-6.5のいずれかで水中に溶解し、その後塩化ナトリウムを等張化剤として加える。得られた溶液を濾過によりパイロジェンフリー(pyrogen-free)にし、濾液を無菌下でアンプルに分注して、次に殺菌及び溶融により密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性化合物を含む。

Claims (21)

  1. 式(1)の化合物であって、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ及び混合物の形態であってもよく、並びにその薬理学的に許容可能な塩であってもよい、化合物。
    Figure 2013518078
     (式中、
    R3は、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよい、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員へテロアリールの中から選択される基を示し；及び
    R1は、1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよい、C3-8シクロアルキル、3-13員へテロシクロアルキル、及び2-6員へテロアルキルの中から選択される基を示し、及び
    R2は、水素、C1-4アルキル、3-8員へテロアルキル、C1-4ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv'、-SRv、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及び-NO2の中から選択される基を示し、及び
    それぞれR4は、Ra及びRbの中から選択される基を示し；及び
    それぞれRaは、独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRaは1以上の同一又は異なるRb及び/又はRc4により置換されていてもよく；
    それぞれRbは、適切な基を示し及び互いに独立に-ORc41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、-SRc41、-NRc41Rc42、-ONRc41Rc42、-N(ORc41)Rc42、-N(Rg)NRc41Rc42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3の中から選択され、及び
    それぞれR4、Rc41及びRc42は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRc41及びRc42は独立に1以上の同一又は異なるRd及び/又はRe4により置換されていてもよく、及びRc41及びRc42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
    それぞれRdは、適切な基を示し及び互いに独立に-ORe41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、-SRe41、-NRe41Re42、-ONRe41Re42、-N(Rg)NRe41Re42、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3の中から選択され、及び
    それぞれRe4、Re41及びRe42は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRe41及びRe42は独立に1以上の同一又は異なるRf及び/又はRg4により置換されていてもよく、及びRe41及び/又はRe42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
    それぞれRfは、適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-ORg41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg41、=NRg41、=NORg41、=NNRg41Rg42、=NN(Rh)C(O)NRg41Rg42、-NRg41Rg42、-ONRg41Rg42、-N(Rh)NRg41Rg42、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg41、-S(O)ORg41、-S(O)2Rg41、-S(O)2ORg41、-S(O)NRg41Rg42、-S(O)2NRg41Rg42、-OS(O)Rg41、-OS(O)2Rg41、-OS(O)2ORg41、-OS(O)NRg41Rg42、-OS(O)2NRg41Rg42、-C(O)Rg41、-C(O)ORg41、-C(O)SRg41、-C(O)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)ORg41、-C(NRh)NRg41Rg42、-C(NOH)Rg41、-C(NOH)NRg41Rg42、-OC(O)Rg41、-OC(O)ORg41、-OC(O)SRg41、-OC(O)NRg41Rg42、-OC(NRh)NRg41Rg42、-SC(O)Rg41、-SC(O)ORg41、-SC(O)NRg41Rg42、-SC(NRh)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)Rg41、-N[C(O)Rg41]2、-N(ORh)C(O)Rg41、-N(Rh)C(NRh')Rg41、-N(Rh)N(Rh')C(O)Rg41、-N[C(O)Rg43]NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)Rg41、-N(Rh)S(O)Rg41、-N(Rh)S(O)ORg41、-N(Rh)S(O)2Rg41、-N[S(O)2Rg41][S(O)2Rg42]、-N(Rh)S(O)2ORg41、-N(Rh)S(O)2NRg41Rg42、-N(Rh)[S(O)2]2Rg41、-N(Rh)C(O)ORg41、-N(Rh)C(O)SRg41、-N(Rh)C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)NRh'NRg41Rg42、-N(Rh)N(Rh')C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)NRg41Rg42、-[N(Rh)C(O)][N(Rh')C(O)]Rg41、-N(Rh)[C(O)]2Rg41、-N{[C(O)]2Rg41}{[C(O)]2Rg42}、-N(Rh)[C(O)]2ORg41、-N(Rh)[C(O)]2NRg41Rg42、-N{[C(O)]2ORg41}{[C(O)]2ORg41}、-N{[C(O)]2NRg41Rg42}{[C(O)]2NRg41Rg42}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh')C(O)]ORg41、-N(Rh)C(NRh')ORg41、-N(Rh)C(NOH)Rg41、-N(Rh)C(NRh')SRg41、-N(Rh)C(NRh')NRg41Rg42；及び-N=C(Rh)NRg41Rg42の中から選択され；及び
    それぞれRg4、Rg41、Rg42及びRg43は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRg41及び/又はRg42及び/又はRg43は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、それぞれRg41、Rg42 及びRg43は独立に1以上の同一又は異なるRh''により置換されていてもよく；及び
    それぞれRh、Rh'及びRh''は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択され、ここでRh及びRh'は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
    それぞれR5は、Ra5及び/又はRb5の中から選択される基を示し、
    それぞれRa5は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRa5は1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRb5は、適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORc5、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRc5、=NRc5、=NORc5、=NNRc5Rc55、=NN(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-NRc5Rc55、-ONRc5Rc55、-N(ORc5)Rc55、-N(Rg5)NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc5、-S(O)ORc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2ORc5、-S(O)NRc5Rc55、-S(O)2NRc5Rc55、-OS(O)Rc5、-OS(O)2Rc5、-OS(O)2ORc5、-OS(O)NRc5Rc55、-OS(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)ORc5、-C(O)SRc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-C(NRg5)NRc5Rc55、-C(NOH)Rc5、-C(NOH)NRc5Rc55、-OC(O)Rc5、-OC(O)ORc5、-OC(O)SRc5、-OC(O)NRc5Rc55、-OC(NRg5)NRc5Rc55、-SC(O)Rc5、-SC(O)ORc5、-SC(O)NRc5Rc55、-SC(NRg5)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]2、-N(ORg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)C(NRg5)Rc5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]NRc55Rc555、-N(Rg5)C(S)Rc5、-N(Rg5)S(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)ORc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N[S(O)2Rc5]2、-N(Rg5)S(O)2ORc5、-N(Rg5)S(O)2NRc5Rc55、-N(Rg5)[S(O)2]2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)SRc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRc5Rc55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(S)NRc5Rc55、-[N(Rg5)C(O)]2Rc5、-N(Rg5)[C(O)]2Rc5、-N{[C(O)]2Rc5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORc5、-N(Rg5)[C(O)]2NRc5Rc55、-N{[C(O)]2ORc5}2、-N{[C(O)]2NRc5Rc55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORc5、-N(Rg5)C(NRg55)ORc5、-N(Rg5)C(NOH)Rc5、-N(Rg5)C(NRg55)SRc5、-N(Rg5)C(NRg55)NRc5Rc55及び-N=C(Rg5)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及び/又はRc55及び/又はRc555は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
    それぞれRc51、Rc5、Rc55及びRc555は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRc51、Rc5、Rc55及び/又はRc555は独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRd5は、適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORe5、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRe5、=NRe5、=NORe5、=NNRe5Re55、=NN(Rg5)C(O)NRe5Re55、-NRe5Re55、-ONRe5Re55、-N(Rg5)NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re5、-S(O)ORe5、-S(O)2Re5、-S(O)2ORe5、-S(O)NRe5Re55、-S(O)2NRe5Re55、-OS(O)Re5、-OS(O)2Re5、-OS(O)2ORe5、-OS(O)NRe5Re55、-OS(O)2NRe5Re55、-C(O)Re5、-C(O)ORe5、-C(O)SRe5、-C(O)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)ORe5、-C(NRg5)NRe5Re55、-C(NOH)Re5、-C(NOH)NRe5Re55、-OC(O)Re5、-OC(O)ORe5、-OC(O)SRe5、-OC(O)NRe5Re55、-OC(NRg5)NRe5Re55、-SC(O)Re5、-SC(O)ORe5、-SC(O)NRe5Re55、-SC(NRg5)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]2、-N(ORg5)C(O)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)Re5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]NRe55Re555、-N(Rg5)C(S)Re5、-N(Rg5)S(O)Re5、-N(Rg5)S(O)ORe5、-N(Rg5)S(O)2Re5、-N[S(O)2Re5]2、-N(Rg5)S(O)2ORe5、-N(Rg5)S(O)2NRe5Re55、-N(Rg5)[S(O)2]2Re5、-N(Rg5)C(O)ORe5、-N(Rg5)C(O)SRe5、-N(Rg5)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRe5Re55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(S)NRe5Re55、-[N(Rg5)C(O)]2Re5、-N(Rg5)[C(O)]2Re5、-N{[C(O)]2Re5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORe5、-N(Rg5)[C(O)]2NRe5Re55、-N{[C(O)]2ORe5}2、-N{[C(O)]2NRe5Re55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORe5、-N(Rg5)C(NRg55)ORe5、-N(Rg5)C(NOH)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)SRe5、-N(Rg5)C(NRg55)NRe5Re55及び-N=C(Rg5)NRe5Re55の中から選択され、ここでRe5及び/又はRe55及び/又はRe555は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
    それぞれRe51、Re5、Re55及びRe555は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRe51、Re5、Re55及び/又はRe555は独立に1以上の同一又は異なるRf5及び/又はRg51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRf5は、適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-ORg52、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg52、=NRg52、=NORg52、=NNRg52Rg53、=NN(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-NRg52Rg53、-ONRg52Rg53、-N(Rh5)NRg52Rg53、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg52、-S(O)ORg52、-S(O)2Rg52、-S(O)2ORg52、-S(O)NRg52Rg53、-S(O)2NRg52Rg53、-OS(O)Rg52、-OS(O)2Rg52、-OS(O)2ORg52、-OS(O)NRg52Rg53、-OS(O)2NRg52Rg53、-C(O)Rg52、-C(O)ORg52、-C(O)SRg52、-C(O)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)ORg52、-C(NRh5)NRg52Rg53、-C(NOH)Rg52、-C(NOH)NRg52Rg53、-OC(O)Rg52、-OC(O)ORg52、-OC(O)SRg52、-OC(O)NRg52Rg53、-OC(NRh5)NRg52Rg53、-SC(O)Rg52、-SC(O)ORg52、-SC(O)NRg52Rg53、-SC(NRh5)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]2、-N(ORh5)C(O)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)Rg52、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]NRg53Rg54、-N(Rh5)C(S)Rg52、-N(Rh5)S(O)Rg52、-N(Rh5)S(O)ORg52、-N(Rh5)S(O)2Rg52、-N[S(O)2Rg52]2、-N(Rh5)S(O)2ORg52、-N(Rh5)S(O)2NRg52Rg53、-N(Rh5)[S(O)2]2Rg52、-N(Rh5)C(O)ORg52、-N(Rh5)C(O)SRg52、-N(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)NRh55NRg52Rg53、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(S)NRg52Rg53、-[N(Rh5)C(O)]2Rg52、-N(Rh5)[C(O)]2Rg52、-N{[C(O)]2Rg52}2、-N(Rh5)[C(O)]2ORg52、-N(Rh5)[C(O)]2NRg52Rg53、-N{[C(O)]2ORg52}2、-N{[C(O)]2NRg52Rg53}2、-[N(Rh5)C(O)]2ORg52、-N(Rh5)C(NRh55)ORg52、-N(Rh5)C(NOH)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)SRg52、-N(Rh5)C(NRh55)NRg52Rg53；及び-N=C(Rh5)NRg52Rg53;の中から選択され；及び
    それぞれRg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54及びRg55は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54及びRg55は独立に1以上の同一又は異なるRh51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRh51、Rh5、Rh55及びRh555は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択され；及び
    それぞれRv及びRv'は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選択される。)
  2. R2が水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、3-8員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv'、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及び-NO2の中から選択される基を示し；及び
    それぞれRv及びRv'は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. R2がC1-4アルキルを示す、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
  4. R2が-CH3又は-C2H5を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. R1が1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよい3-13員へテロシクロアルキルを示す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. R1が環中に少なくとも1つの窒素原子を含む3-13員へテロシクロアルキルを示し、ここでR1が1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1が式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. R1がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、チオモルホリン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、1,5-ジオキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、8-アザ-スピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン、9-オキサ-3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン又は1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカンを示し、ここでR1が1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1が式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加されている、請求項6に記載の化合物。
  8. それぞれR5が互いに独立にRa5及び/又はRb5の中から選択される基を示し；及び
    それぞれRa5が互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRa5が1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRb5が適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORc5、-OCF3、-OCHF2、=S、-NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)Rc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-OC(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及びRc55が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
    それぞれRc51、Rc5及びRc55が互いに独立に水素又はC1-3アルキル、2-4員へテロアルキル、C1-2ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、5-10員へテロアリール、6-12員へテロアリールアルキル、3-10員へテロシクロアルキル及び4-10員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRc51、Rc5及び/又はRc55が独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRd5が適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OnBu、-OiBu、-OsecBu、-OtBu、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され、ここでRe5及びRe55が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
    それぞれRe51、Re5及びRe55が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し、ここでRe51、Re5及び/又はRe55が独立に1以上の同一又は異なるRf5及び/又はRg51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRf5が適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CHF2、-CNの中から選択され及び
    それぞれRg51が互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-10員へテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員へテロアリールの中から選択される基を示し、ここでRg51が1以上の同一又は異なるRh51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRh51が互いに独立に水素、C1-4アルキル、2-4員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5-8員へテロアリール、3-10員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、請求項7に記載の化合物。
  9. R1がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカンを示し、ここでR1は1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1は式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加され及びそれぞれR5が互いに独立にRa5及び/又はRb5の中から選択される基を示し；及び
    それぞれRa5が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し、ここでRa5が1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRb5が適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、=S、-NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及びRc55が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
    それぞれRc51、Rc5及びRc55が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル及び5-6員ヘテロアリールの中から選択される基を示し、ここでRc51、Rc5及びRc55が独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく；及び
    それぞれRd5が適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され、ここでRe5及びRe55は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく；及び
    それぞれRe51、Re5及びRe55が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し；及び
    それぞれRg5が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルの中から選択される基を示す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  10. R3がC6-10アリール及び5-12員へテロアリールを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよく；及びそれぞれR4がRa及び/又はRbの中から選択される基を示し；及びそれぞれRaが互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル及びシクロプロピルの中から選択される基を示し、ここでRaが1以上の同一又は異なるRb及び/又はRc4により置換されていてもよく；及び
    それぞれRbが適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRc41Rc42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NCの中から選択され、及び
    それぞれRc4、Rc41及びRc42が互いに独立に水素又は1以上の同一又は異なるRdにより置換されていてもよい基を示し、メチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、フェニル及びピリジルの中から選択され、ここでRc4、Rc41及び/又はRc42が独立に1以上の同一又は異なるRdにより置換されていてもよく、及びRc41及びRc42が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
    それぞれRdが適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OCF3、-OCHF2、-NRe41Re42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され及び
    それぞれRe41及びRe42が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルの中から選択される基を示し、ここでRe41及びRe42が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて5-6員へテロシクロアルキル残基を形成してもよい、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. R3がC6-10アリール及び5-12員へテロアリールを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよく；及びそれぞれR4がRa及びRbの中から選択される基を示し；及び
    それぞれRaが互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、シクロプロピルの中から選択される基を示し、及び
    それぞれRbが適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. R3が、5-12員へテロアリールを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよい、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
  13. R3がピリジルを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよい、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. R3がフェニル及びピリジルを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよく；及びそれぞれR4がメチル、エチル、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5の中から選択される基を示す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
  15. 以下から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
    Figure 2013518078

    Figure 2013518078

    Figure 2013518078

    Figure 2013518078

    Figure 2013518078
  16. 医薬としての、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に有効な塩。
  17. 増殖抑制作用を有する医薬を調製するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に有効な塩。
  18. 有効成分として1以上の請求項1〜15のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物又はその薬理学的に有効な塩を含み、慣習的な賦形剤及び/又は担体との組合せであってもよい、医薬。
  19. 癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物。
  20. 癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬を調製するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
  21. 請求項1〜15のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性又は細胞毒性の有効成分(その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、並びにその薬理学的に許容可能な塩であってもよい)を含む医薬。
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