JP2013134069A - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】近年、感染症や遺伝子検査の方法として微量の標的遺伝子を増幅して検出する核酸増幅技術が利用されるようになってきたが、試薬、試料分注の度に分注チップを交換しなければならず、消耗品の設置スペースが増大するまたは頻繁に消耗品を架設するために、自動化のメリットが損なわれるという問題があった。
【解決手段】本発明は、分注機構停止時に、分注チップ先端より高い仕切板１０を有するチューブセット８を提供することによって、試薬を吸引した分注チップ６または試薬吐出後に残液を有する分注チップ６の先端からの液垂れや、分注チップ６の汚染を気にすることなく分注チップ６の繰り返し使用を可能とし、ユーザビリティーの高い遺伝子検査装置を提供することである。
【選択図】 図６

Description

本発明は、サンプルや試薬を吸引・吐出する分注機構を備えた自動分析装置に関する。

感染症や遺伝子検査の方法として微量の標的遺伝子を増幅して検出する核酸増幅技術が利用されている。中でも、ＰＣＲ（Polymerase chain reaction）法は、二本鎖鋳型ＤＮＡの一本鎖への変性、一本鎖鋳型ＤＮＡへのプライマーのアニーリング、プライマーからの相補鎖の伸長の３つ、もしくは変性、伸長の２つの工程を繰り返すことで標的遺伝子を指数関数的に増幅する方法として広く知られている。

この方法試薬の調製は煩雑で、熟練を要すること、結果が出るまでに数時間を要することなどから検査技師の負担を軽減するために自動化が望まれている。従来の自動化システムとして、AmpriPrep（ロシュ社）などが挙げられる。

ところで、遺伝子検査装置においてクロスコンタミネーションは最も危惧される課題のひとつである。ここで、クロスコンタミネーションとは、ある液体が別の液体の中に混入することと定義する。液体とは試薬または試料のことを指す。ここで、遺伝子検査におけるクロスコンタミネーションにおいて最も避けなければならない例の一つは、検査結果の誤判定の直接的な原因となる試料間のクロスコンタミネーションである。また、もう一つの例は、配列の似たプライマーの混入である。配列が似たプライマーが別の試薬に混入した場合には、意図しない非特異的な反応を起こし、本来の反応を阻害すると共に、誤判定を引き起こす可能性がある。

遺伝子検査ではクロスコンタミネーションを避けるために分注機構の先端に使い捨ての分注チップを使用していた。しかし、液体の分注の度に分注チップを交換するためには大量の分注チップが必要となり、それを頻繁に補充することは自動化のメリットを損なう。

特許文献１には検体ごとに個別にカートリッジ容器を準備し、分注チップを保持することによってクロスコンタミネーションを気にすることなく一本の分注チップで分析を行う方法が開示されている。また、特許文献２では複数の分注チップを収容する複数の個別チャンバを有するラックを提供することによって、各ピペット先端部が使用後に隣り合うピペット先端部同士を汚染せずにラック内へ収納し、繰り返し使用する方法が開示されている。

特開平８−１２２３３６号公報 特開２０１１−１２３０６５号公報

特許文献１のように検体毎に個別に分注チップ等が架設された消耗品カートリッジ容器を使用する場合には、検体と同数分の消耗品カートリッジ容器を用意する必要がある。近年、遺伝子検査の普及に伴い、処理能力が多い自動化装置が求められるようになってきており、個別の消耗品カートリッジ容器を用いる場合には装置が大型化するという課題があった。

また、特許文献２のように複数の分注チップを収容する複数の個別チャンバを有するラックを提供する場合には、保管された分注チップが触れ合ってクロスコンタミネーションを起こすことがなく分注チップを繰り返し使用できる。しかし、複数種類の試薬に使用する場合には分注時に先端部の残液がチップの取り外しの際に周囲のピペットに飛散する、分注アームの移動中に他の分注チップに液垂れする、チップ搬送後停止時にチップ先端が揺れて意図しない方向へ飛散し、他の分注チップに付着するなどのクロスコンタミネーションが発生する心配があり、試薬等の容器には他の試薬が混入しないようにふたを設ける必要があった。この場合にはふたを開閉する機構が必要となりやはり、装置は大型化する。

本発明の目的は、分注アーム停止時の振動や分注アーム移動時に他の容器に液滴が落下してコンタミネーションを引き起こす心配がなく、且つ、使用する分注チップの数量を低減することによる装置の小型化と消耗品架設の手間を減らすことによるユーザビリティーを向上するための自動分析装置を提供することである。

本発明の自動分析装置は、分注機構、分注機構に着脱可能であり液体を吸引・吐出する分注チップ、複数のチューブを有するチューブセット、及び上記分注機構を制御する制御部を備え、試薬を用いてサンプルを分析する、自動分析装置において、上記チューブは、分注チップ、試薬、及びサンプルの少なくともいずれか一つを収容するものであり、隣接するチューブの開口部の上方空間を隔てる隔壁を有し、上記制御部は、上記隔壁を避けて上記分注チップが上記チューブの開口部にアクセスするように上記分注機構を制御し、上記分注チップが上記開口部にアクセスする際、上記隔壁の上端は上記分注チップの下端よりも上方に位置する。

本発明によって、分注チップのアクセス位置周辺でクロシスコンタミネーションを気にすることなく、分注チップの繰り返し使用を可能にすることによって分注チップの本数を低減し、装置の複雑な機構を取り除くことによって省スペース化を果たし、ユーザに簡便で使い勝手の良い自動分析装置を提供することができる。

本発明の実施形態に係わる自動分析装置の代表的な例。 本発明の実施形態に係わる自動分析装置に装備されている分注機構概略図。 本発明の実施形態に係わる容器セットの代表的な例。 本発明の実施形態に係わる容器セットの仕切りの拡張例。 本発明の実施形態に係わる容器セットと分注チップの位置関係を示す側面図。 本発明の実施形態に係わる容器セットに分注チップを保存している場合の側面図。 本発明の実施形態に係わる容器セットにアクセス経路を示す概略図。 本発明の実施形態に係わる容器セットにアクセス経路を示す概略図。 本発明の実施形態に係わる容器セットにアクセス経路を示す概略図。 本発明の実施形態に係わる容器セットにアクセス経路を示す概略図。 本発明の実施形態に係わる容器セットにアクセス経路を示す概略図の拡張例。

以下、本発明を実施する最良の形態について、図面を用いて説明する。ただし、本発明は、主として、少なくとも一回試薬等に接液した分注チップを格納でき、分注アーム移動中の液垂れまたは分注チップ取り外し時の飛散によるコンタミネーションを回避するためにチューブの開口部の周囲の上方に突起物を有する構造であれば良く、以下詳細に示す具体例に限定されない。

まず、図１、図２を用いて本発明に係わる遺伝子検査装置の概略について簡単に説明する。本実施形態に係る遺伝子検査装置は主として、分注および、反応容器把持の機能を搭載する多目的アーム１、閉栓機構１４、分注チップ廃棄箱１５、非接触攪拌機構１６、検出機構１７を備えて構成されている。多目的アーム１は分注及び反応容器把持の機構を有するが、この中で、分注を行う分注機構の一例を図２に示す。分注機構は、ステッピングモータ４を駆動源とし、ボールネジ５を介することで回転運動を直線運動に変換する。駆動部に取り付けられたプランジャ３を上下させることにより試薬の吸引・吐出動作を行う。試薬とは、核酸の増幅検出反応に必要な溶液のことで、一般にはバッファー、プライマー、蛍光色素、酵素などの溶液のことである。これらの溶液はあらかじめ数種類が混ぜられていても良いし、複数のチューブに分割されていても良い。

図１に示す遺伝検査装置は、まず、多目的アーム１の容器把持機構により、反応容器架設ラック１１から反応容器を把持し、反応液分注ラック１２へと運ぶ。多目的アーム１は、分注チップ架設ラック２へ移動し、図２の分注機構に示す分注チップ６を装着する。その後、試薬チューブ架設ラック７上で、試薬用チューブセット２２のチューブから試薬を吸引し、試薬調製用二次チューブセット２３のチューブへ試薬を吐出する。吐出後の分注機構は分注チップ用チューブセット２１のチューブで分注チップ６を取り外し、分注チップ６を格納する。ここで、遺伝子検査は一般に数本の試薬チューブに分割された数種類の試薬を混合して反応を行うため、反応試薬の調製には試薬チューブセットに含まれる他の試薬チューブから同様の操作を繰り返す必要がある。他の（異なる）試薬の吸引・吐出は、別の分注チップ６を装着して行う。

ここで、反応試薬とは核酸増幅に必要な試薬を全て含む混合溶液のことである。必要な試薬が分注された後に分注機構は分注チップ架設ラック２から新たな分注チップを装着し、試薬調製用二次チューブセット２３内で吸引吐出動作を連続的に行い、試薬を攪拌する。攪拌された試薬は反応容器架設ラック１１に架設された反応容器に分注される。その後、反応溶液が分注された反応容器は閉栓機構１４にて閉栓され、非接触攪拌機構１６で攪拌されて、検出機構１７にて検出される。検出機構１７は温度の制御機能を有し、核酸増幅と検出を同時に行うことができる測定器であって、一定時間ごとに蛍光強度を検出し、測定値の経時変化を記録する。なお、上記でまず分注チップ架設ラック２へアクセスして分注チップ６を装着するとしたが、一旦ある試薬の吸引・吐出に用い、分注チップ用チューブセット２１で取り外した分注チップ６は、次回同じ試薬を吸引・吐出する際には再度この分注チップ６を分注チップ用チューブセット２１で取りつけて使い回すことが可能である。また、上記の分注チップ用チューブセット２１は、試薬用チューブセット２２及び試薬調製用二次チューブセット２３と共に試薬チューブ架設ラック７に設けられている。

次に、本発明に関わる遺伝子検査装置の試薬分注の動作について図３〜図６を用いて詳細に説明する。

図３は図１に示す試薬チューブ架設ラック７の構造の一例を示したものである。ただし、その構造は、チューブセット８が少なくとも１つ以上のチューブ９を有し、各チューブ９の間や、他のチューブセット８との境界に仕切板（隔壁）１０を備えていれば良く、詳細な構造は、図３の例に限定されない。チューブ９は数種類のサイズのチューブ９から構成されていても良いし、全て同一サイズのチューブから構成されていても良い。また仕切板１０は、チューブセット８の上面に突き出た構造であって、多目的アーム１の分注機構がチューブセット８にアクセスする際に、少なくとも一度接液した分注チップ６に付着した残液が他の試薬に混入しないように、分注チップ先端より高く設計されていなければならない。

また、仕切板１０は少なくとも隣り合うチューブ９の境界面に配置されていれば良く、例えば図４のように一方向、二方向、円周上に囲まれた構造などがある。

チューブセット８が試薬を収容するチューブ９を有する場合には、少なくとも一度接液した分注チップ６は、分注チップ６の内残液を周囲に飛散させることなくチューブ９にアクセスする必要がある。また、試薬を吸引し、Ｚ軸を上昇させた後、液垂や飛散により周囲を汚染してはならない。ここで、分注チップ先端よりも高い位置に突起状の仕切板１０が存在すれば、飛散した溶液は突起状の仕切りにさえぎられて他のチューブ９へ混入する心配がないため、他のチューブ９にふたをする必要がなく、装置にはふたの開閉機構が不要となり構造を簡略化できる。

ここでチューブセット８は、試薬を収容する用途の他に、サンプル、分注チップ、混合試薬を収容する用途としても使用できる。たとえば分注チップ６に使用する場合には図５のような構造が考えられる。なお、図１に示すように、サンプルは、サンプル架設ラック１３に収容されている。

多目的アーム１の分注機構は、少なくとも一度接液した分注チップ６を把持したままチューブセット８のチューブ９にアクセスする。このとき、仕切板１０の上端は分注チップ６の先端（下端）よりも高い位置にある。この後分注機構は分注チップ６を解放し、チューブセット８内のチューブ９に格納する。格納した分注チップ６は再使用に備えて保管される。図６は複数の分注チップが次回使用に備えて保管された状態である。チューブセット８に格納される分注チップ６の種類は複数あっても、一種類でも良く、それを格納するチューブ９の形状も、同一サイズでも異なるサイズのものでも良い。なお、繰り返し使用する予定の分注チップ６を最初に装着する際には、新品の分注チップ６をあらかじめチューブセット８のチューブ９に格納しておいても良いし、別の場所から新品の分注チップ６を装着し、使用後に空のチューブセット８に格納するというのでも良い。ここで、装置は、どの分注チップ６がどの溶液に使用されたかを記憶し、再使用の際に使い分ける機能を有する。

チューブセット８を試薬調製用二次チューブセット２３として使用する場合には、試薬を吸引した分注チップがチューブセット８にアクセスし、試薬をチューブ９に吐出する。少なくとも２種類の溶液を１つのチューブ９に吐出し、反応試薬の調製を行う。さらに、分注チップ６のその他の用途としては、試薬、検体の分注を行う以外に、試薬混合の際の攪拌などにも使用できる。

ここで、少なくとも一度接液した分注チップ６が移動する際には、分注チップ６が吸引した溶液または付着した残液が他のチューブ９に混入しない必要がある。したがって、他のチューブ９穴の上空を通過しないように移動しなければならない。チューブセット８では容器上面に分注チップ先端より高い位置まで突き出た突起物を有するため、多目的アーム１の移動は自動的にチューブ９穴上空を通らないように制御することになる。このような場合に、分注機構がアクセスできる経路の例を図７〜図１０に示した。

図７は三方向に仕切りのあるチューブセット８が同一方向に並んでいる例、図８は２つのチューブセット８が向かい合って並んでいる例である。この場合には分注チップ６の進入経路が一方向に限定され、図７、図８に示す矢印の経路に多目的アーム１の動きを制御する。

図９は二方向に仕切板１０のあるチューブセット８が縦に連なって配置された例である。この場合には、分注チップ６の侵入経路は二方向であり、条件によって最適な多目的アーム１の移動経路を選択できるように制御する。

図１０は形状の異なるチューブ容器セット８が組み合わされた例である。チューブ９の開口部上空を通過しないことを前提に考えれば、個々のチューブ９に対して仕切板１０の有無によって多目的アーム１の進入経路は自動的に制限され、装置は最適な動作を選択することができる。

実際に複数種類のチューブセット８を組み合わせて使用する。図１１には分注チップ用チューブセット２１、試薬用チューブセット２２、試薬調製用二次チューブセット２３を組み合わせた例を示す。図１１は３つのチューブセット８を組み合わせた場合を具体的に説明するが、チューブ９の形状、組み合わせ、動作パターンはこの例に限定されない。

多目的アーム１は分注チップ６を装着するため、分注チップ６の挿入に至る経路２４を通って分注チップ用チューブセット２１にアクセスする。分注チップ６装着した多目的アーム１は試薬を吸引するために試薬吸引に至る経路２５を通って試薬用チューブセット２２にアクセスする。試薬を吸引した分注チップ６は試薬吐出に至る経路２６を通って試薬調製用二次チューブセット２３にアクセスする。試薬を吐出した分注チップ６は分注チップの取り外しに至る経路２７を通って分注チップ用チューブセット２１にアクセスし、分注チップを解放する。

このような経路をたどった場合には、移動中に試薬を吸引した分注チップ６または試薬吐出後に残液を有する分注チップ６の先端から液垂れした場合にも、試薬の吸引・吐出、分注チップの脱着時にもクロスコンタミネーションの心配がないのでチューブセット８にふたが必要なく、装置のチューブ９のふた開閉機構も不要となるため、装置を簡便な構造にできる。

また、１種類の核酸抽出液を複数の反応試薬に分注して分析する場合には核酸抽出液吸引後の分注チップ６の繰り返し使用を行うこともできる。その場合、好ましくは、核酸抽出液繰り返し分注用の分注チップ用チューブセット２１は、サンプル架設ラック１３のそばに配置し、核酸抽出液架設ラックの上面に仕切板１０を有する構造とする。

このように、チューブセット８の各チューブ９を仕切るために上面に突起物を有するチューブセット８において、少なくとも一度接液した分注チップ６を把持する分注機構が移動する際にチューブセット８のチューブ９の開口部上空を通過することができない構造とすることで、移動時の液垂れ、溶液の吸引・吐出時や分注チップ脱着時の液体の飛び散りがあっても他の試薬を汚染することがなく、かつ、架設する消耗品の数を減らし、装置の省スペース化を果たすと共に、消耗品の補給頻度を減らすことでユーザーの使い勝手を向上した自動分析装置を提供することができる。

本実施形態は、少なくとも一度接液した分注チップがアクセスする容器に対して、分注チップが停止する位置での周囲へ飛散を防止するために、複数のチューブが連結された容器上面において、個々のチューブの少なくとも一方向に容器形状とは異なる突起物を有することを特徴とする。容器形状とは異なる突起物とは、好適には試薬または分注チップを個別に仕切る機能を持つものである。また、その突起物は、分注チップが目的の停止位置に進入可能で、隣接する容器穴へ液滴を飛散させることのない形状であればいが、突起物は分注チップ停止時に少なくとも分注チップ先端より高い位置であって、停止時の分注チップからの飛散を防止すると共に、分注アーム移動中に液滴が落下・飛散して他の容器穴に混入することがない構造とする。

１ 多目的アーム
２ 分注チップ架設ラック
３ プランジャ
４ ステッピングモータ
５ ボールネジ
６ 分注チップ
７ 試薬チューブ架設ラック
８ チューブセット
９ チューブ
１０、１８、１９、２０ 仕切板
１１ 反応容器架設ラック
１２ 反応液分注ラック
１３ サンプル架設ラック
１４ 閉栓機構
１５ 分注チップ廃棄箱
１６ 非接触攪拌機構
１７ 検出機構
２１ 分注チップ用チューブセット
２２ 試薬用チューブセット
２３ 試薬調製用二次チューブセット

Claims (10)

1. 分注機構、分注機構に着脱可能であり液体を吸引・吐出する分注チップ、複数のチューブを有するチューブセット、及び上記分注機構を制御する制御部を備え、試薬を用いてサンプルを分析する、自動分析装置において、
   上記チューブは、分注チップ、試薬、及びサンプルの少なくともいずれか一つを収容するものであり、
   隣接するチューブの開口部の上方空間を隔てる隔壁を有し、
   上記制御部は、上記隔壁を避けて上記分注チップが上記チューブの開口部にアクセスするように上記分注機構を制御し、
   上記分注チップが上記開口部にアクセスする際、上記隔壁の上端は上記分注チップの下端よりも上方に位置することを特徴とする自動分析装置。
2. 上記隔壁は、チューブの開口部の上方空間を仕切る板状体であることを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
3. 上記隔壁は、チューブの開口部の上方空間を囲う形状であり、一部が切り欠かれていることを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
4. 上記チューブセットにはチューブが一列に配置されており、上記隔壁はコ字形状であり、かつ、複数のチューブセットがコ字形状の開口が同じ方向を向いた状態で隣接して配置されていることを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
5. 上記チューブセットにはチューブが一列に配置されており、上記隔壁はコ字形状であり、かつ、複数のチューブセットがコ字形状の開口が対向した状態で隣接して配置されていることを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
6. 上記チューブセットにはチューブが一列に配置されており、上記隔壁は板状体であることを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
7. 上記制御部は、上記分注チップが所定のチューブの開口部にアクセスする際に、アクセスの経路で他のチューブの開口部の上方を通過しないように上記分注機構を制御することを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
8. 上記チューブセットにはチューブが二列以上に配置されており、上記隔壁はコ字形状であり、かつ、コ字形状の開口が同じ方向を向いていることを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
9. 上記チューブセットにはチューブが二列以上に配置されており、上記隔壁はコ字形状であり、かつ、コ字形状の開口が対向して配置されていることを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
10. 上記チューブセットにはチューブが二列以上に配置されており、上記隔壁は板状体であることを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。