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JP2013032293A - ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５−フルオロウラシル化合物又はその塩 - Google Patents

ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５−フルオロウラシル化合物又はその塩 Download PDF

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正哲 福岡
Tatsuji Yokokawa
達史 横川
Seiji Miyahara
成司 宮原
Hitoshi Miyakoshi
均 宮腰
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

【課題】優れたdUTPase阻害活性を有し、抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な化合物の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）
Figure 2013032293

（一般式（Ｉ）中、ｎは１〜３の数を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素数２〜６のアルケニレン基等を示し、Ｙは、炭素数１〜８のアルキレン基を示し、Ｚは、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3ＳＯ2−Ｒ4等を示し、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はアラルキル基を示すか、或いは隣接する窒素原子と一緒になって、飽和複素環基を形成する基を示し、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ4は、芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Ｒ5は、メチル基を示す。）で表される５−フルオロウラシル化合物又はその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたヒトdUTPase阻害活性を有し、dUTPaseに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な新規５−フルオロウラシル化合物又はその塩に関するものである。
デオキシウリジントリホスファターゼ（以下、dUTPase （EC3.6.1.23）ともいう。）は、予防的なDNA修復酵素である。天然型核酸トリリン酸体の中でデオキシウリジントリホスフェート（以下、dUTP）のみを特異的に認識し、デオキシウリジンモノホスフェート（以下、dUMP）とピロリン酸に分解する酵素であり（非特許文献１）、（１）細胞内のdUTPプールの量を下げることで、チミンの代わりにウラシルがDNA中へと誤って組み込まれるのを避ける、（２）DNA中にチミンを供給するための重要なde novo経路を担うチミジル酸合成酵素の基質dUMPを供給する（非特許文献２）、という２つの反応を担っていると考えられている。
dUTPaseは原核生物、真核生物両方で細胞の生存に必須であることが知られている。従って、本酵素は抗癌剤（非特許文献３）、抗マラリア薬（特許文献１及び非特許文献４）、抗結核薬（非特許文献５）、抗ピロリ菌薬（特許文献２）、トリパノソーマやリーシュマニアなどの抗寄生虫薬（非特許文献６）、及びヒト単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、Epstein-Barrウイルスのようなヘルペスウイルス（非特許文献７）やワクシニアウイルス（非特許文献８）などの抗ウイルス薬の標的と成り得ることが示唆されている。
以上のように、dUTPaseは各種疾患に対する治療剤の標的として注目されており、dUTPase阻害剤についても広く研究されている。
dUTPase阻害剤としては、例えば、トリリン酸ミミック型低分子化合物（例えば、特許文献３、非特許文献９など）、５'-O-置換フェニル-デオキシウリジン化合物（非特許文献１０）が知られている。
国際公開第2005/065689号パンフレット 国際公開第2003/089461号パンフレット 国際公開第1995/15332号パンフレット
Structure, 4, 1077-1092 (1996) Acta Biochim. Pol., 44, 159-171 (1997) Curr. Protein Pept. Sci., 2, 361-370 (2001) Structure, 13, 329-338 (2005) J. Mol. Biol., 341, 503-517 (2004) Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3809-3812 (2006) Curr. Protein Pept. Sci., 2, 3711-380 (2001) Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr, 63, 571-580 (2007) Mol. Pharmacol., 29, 288-292 (1986) Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids, 20, 1691-1704 (2001)
しかしながら、これらはいずれもヒトdUTPaseに対する阻害活性が十分ではなく、医薬品として用いられる化合物ではない。
従って本発明の課題は、優れたdUTPase阻害活性を有し、抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な化合物又はその塩を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、５−フルオロウラシル環Ｎ−１位にスルホンアミド構造、又はピロリジン-1-イル-カルボニル構造を有する５−フルオロウラシル化合物又はその塩が、優れたdUTPase阻害活性を有し、抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記式（Ｉ）
Figure 2013032293
〔一般式（Ｉ）中、ｎは１〜３の数を示し、
Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２〜６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
Ｙは、結合、又は炭素数１〜８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、
Ｚは、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3ＳＯ2−Ｒ4、又は下記式を示し、
Figure 2013032293
Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、或いは隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環基を形成する基を示し、
Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示し、
Ｒ5は、置換基を有していてもよいメチル基を示す。〕
で表される５−フルオロウラシル化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、式（Ｉ）で表される５−フルオロウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
本発明の新規５−フルオロウラシル化合物又はその塩は、優れたdUTPase阻害活性を有し、dUTPaseに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用である。
本発明の新規５−フルオロウラシル化合物は、前記一般式（Ｉ）で表され、５−フルオロウラシル環N-1位にスルホンアミド構造、又はピロリジン-1-イル-カルボニル構造を有するという特徴を有する。
国際公開2005065689号公報(特許文献１）には、ウラシル環N-1位置換基の末端として、トリチル基、トリフェニルシリル基等の置換基（−E(R6)(R7)(R8)基）を有するウラシル化合物が開示され、dUTPase阻害活性を示し、抗マラリア薬として有用であることが記載されている。しかしながら、本発明化合物の有するスルホンアミド結合を有する化合物は開示されていない。また後述の試験例で示すように、ウラシル環N-1位置換基の末端としてトリチル基を有する化合物は、ヒトdUTPase阻害活性を殆ど示さなかった。
特開2002-284686号公報には、ウラシル環N-1位置換基として、ヒドロキサム酸残基を介してスルホンアミド結合を有するウラシル化合物が開示されている。すなわちウラシル環N-1位に結合するアルキレン鎖に、置換基としてヒドロキサム酸基等を有する点で本発明化合物と相違する。またMMP阻害作用を有することは記載されているが、dUTPase阻害活性については全く言及されていない。
本願明細書において、「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基、ナフチル基が例示され、dUTPase阻害活性の点で、フェニル基がより好ましい。
また、「飽和若しくは不飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基が好ましく、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基等が挙げられる。このうち、酸素原子又は窒素原子のいずれかを１個有する５員〜７員の飽和又は不飽和複素環基が好ましく、dUTPase阻害活性の点で、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、ピリジル基がより好ましい。
また、「飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性の飽和複素環基が好ましく、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基で置換されたアルキル基が挙げられ、具体的にはフェニル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ナフチル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。
前記の芳香族炭化水素基、飽和若しくは不飽和の複素環基及びアラルキル基に置換し得る基（置換基）としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル-アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキニルアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル-アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル-アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル-アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル-アルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６の炭化水素基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキニルアルコキシ基としてはそれぞれ、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、これらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基、又はこれらのアルコキシ基に炭素数２〜６のアルキニル基が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、２−メチル−ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン−２−イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−プロポキシ基、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロポキシ基、ブト-3-イン-2-イルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル-アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、（１−メチルシクロプロピル）メトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは、前記の炭素数１〜６のアルキル基を有するチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル-アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル-アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、前記の飽和複素環基を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピリルオキシ基が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、ｎとしては、１〜３の数を示すが、dUTPase阻害活性の点で、１又は３が好ましい。
一般式（Ｉ）においてＸは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２〜６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示す。
Ｘ中、結合としては、単結合が好ましい。
Ｘ中、「炭素数２〜６のアルケニレン基」としては、前記のアルケニレン基が例示されるが、炭素数２〜４のアルケニレン基が好ましく、ビニレン基がより好ましい。
Ｘにおける、「置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基」の「芳香族炭化水素基」又は「飽和若しくは不飽和複素環基」としては、前記の芳香族炭化水素基、及び前記の飽和若しくは不飽和複素環基と同様のものが挙げられるが、フェニレン基、又はピリジンジイル基が特に好ましい。
Ｘとしては、dUTPase阻害活性の点で、結合、酸素原子、硫黄原子、ビニレン基、フェニレン基、ピリジンジイル基が好ましい例示として挙げられ、特に酸素原子又はビニレン基が好ましい。
一般式（Ｉ）においてＹは、結合、又は一つの炭素原子上に炭素数３〜６のシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１〜８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、結合、又は炭素数１〜８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基が好ましい。
ここで、「直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜８のアルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ジメチルトリメチレン基、ジメチルテトラメチレン基、エチルトリメチレン基、ジエチルテトラメチレン基等が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）において、Ｘが結合を示す場合は、（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙは、炭素数３〜６のアルキレン基を示し、トリメチレン基又はペンタメチレン基が好ましい。
Ｙとしては、dUTPase阻害活性の点で、結合、又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜８のアルキレン基が好ましい例として挙げられ、エチレン基、トリメチレン基（但し、Ｘが結合を示す場合は、（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙは、トリメチレン基又はペンタメチレン基を示す。）が特に好ましい。
一般式（Ｉ）においてＺは、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2又は−ＮＲ3ＳＯ2−Ｒ4、又は下記式を示す。
Figure 2013032293
Ｚ中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、或いは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示す。
Ｒ1及びＲ2中、「炭素数１〜６のアルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2中、「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、炭素数６〜１４の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基が好ましく、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられ、ベンジル基が好ましい。
前記「アラルキル基」を構成する炭素数６〜１４の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基において、該アルキル基が置換基を有する場合は、該置換基としては、ヒドロキシル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基；ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基等の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又はチエニル基等の不飽和複素環基が挙げられ、これらを同一又は相異なって１〜２個有していてもよい。また、２個の該置換基が炭素数１〜６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。
また、前記「アラルキル基」を構成する炭素数６〜１４の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基において、該芳香族炭化水素基が置換基を有する場合は、該置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、ハロゲン原子、エチニル基、ビニル基等の置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数３〜７のシクロアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、（１−メチルシクロプロピル）メトキシ基等の炭素数３〜７のシクロアルキル-アルコキシ基；テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ基等の飽和複素環オキシ基及びシクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルチオ基等の炭素数３〜７のシクロアルキル−アルキルチオ基が挙げられ、これらのいずれかを１〜２個有していてもよい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2が隣接する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」としては、前記の飽和複素環基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2が隣接する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が挙げられる。
すなわち、Ｒ1としては、dUTPase阻害活性の点で、水素原子が好ましい例示として挙げられ、Ｒ2としては、dUTPase阻害活性の点で、置換基を有していてもよいベンジル基が好ましい例示として挙げられる〔該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を、同一又は相異なって１〜２個有していてもよく（２個の該置換基が炭素数１〜６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。）、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル−アルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル−アルキルチオ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１〜２個有していてもよい。〕。
Ｚ中、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、「炭素数１〜６のアルキル基」としてはＲ1及びＲ2におけるアルキル基と同様の基が挙げられる。このうち、dUTPase阻害活性の点で、水素原子が好ましい。
Ｚ中、Ｒ4は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。
Ｒ4中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基が例示され、dUTPase阻害活性の点で、フェニル基が好ましい。
Ｒ4中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の「置換基」が挙げられ、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル−アルコキシ基が好ましく、シクロプロピルメトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、シクロペンチルオキシ基がより好ましい。
Ｒ4中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」としては、前記の不飽和複素環基が例示される。
Ｒ4中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ5中、「置換基を有するメチル基」の「置換基」としては、前記の「置換基」が挙げられ、芳香族炭化水素基、ヒドロキシル基が好ましく、フェニル基、ヒドロキシル基が好ましい。該芳香族炭化水素基は、さらに置換基を有していてもよく、ハロゲン原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。また、本発明の化合物には、光学異性体も含まれ、水和物も含まれる。
本発明の５−フルオロウラシル化合物は、下記反応工程式に従い製造することが出来る。
Figure 2013032293
〔式中、Raは置換基を有してもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、炭素数3〜7のシクロアルキル-アルキル基、及び飽和複素環基のいずれかを示し、Lgはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。〕
[A-1]
(a) 本工程では、容易に入手可能な3-シアノフェノール (1) と一般式 (2) で表されるアルキルハライド、アルキルメシレート、アルキルトシレート、又はアルキルトリフルオロメタンスルホネート等を塩基存在下反応させることで、前記一般式 (4) で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン (以下THF)、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、N, N-ジメチルホルムアミド (以下DMF)、N, N-ジメチルアセトアミド (以下DMA)、ジメチルスルホキシド (以下DMSO) 等が例示され、好ましくはDMFである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくは炭酸カリウムである。その当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。
一般式(2)の当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は20〜150℃であり 、好ましくは50〜130℃である。反応時間は0.5〜24時間であり、好ましくは1.0〜12時間である。
(b) 本工程では、容易に入手可能な3-シアノフェノール (1) と一般式 (3) で表されるアルコールを光延反応で縮合することで、一般式 (4) で表される化合物を製造することもできる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン (以下DCE)、ベンゼン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、DMF等が例示され、好ましくはTHFである。
光延反応に用いられる試薬としては、通常光延反応に用いることができる試薬であれば特に制限はないが、ジエチルアゾジカルボキシレート (以下DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (以下DIAD) のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、又は1, 1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボニル等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又はトリ-n-ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の組み合わせである。好ましくDEAD、トリフェニルホスフィンの組み合わせである。
一般式(3)、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート又はアゾ化合物、トリアリールホスフィン又はトリ低級アルキルホスフィンの当量数は、それぞれ0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。反応温度は-20℃〜120℃であり、好ましくは0〜60℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
[A-2]
本工程では、一般式(4)で表されるシアノ化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式(5)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、用いる還元反応の種類によって異なるがメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム (以下LAH)、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ-tert-ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、又はパラジウム/炭素、水酸化パラジウム、白金のような触媒を用いた接触還元が例示され、好ましくはLAHである。その当量数は、0.5〜5.0当量であり、好ましくは0.8〜2.0当量である。反応温度は0℃〜100℃であり 、好ましくは20〜60℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
Figure 2013032293
〔式中、Ra及びLgは前記と同義、Rbは水素原子又はハロゲン原子を示し、Rc、Rdはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1〜6のアルキル基を示し、Halはハロゲン原子を示す。〕
[B-1]
本工程では、容易に入手可能な化合物 (6) のカルボキシ基を、アルコール化合物 (7) で通常公知の方法によりエステル化した後、[A-1]の工程と同様の方法で、一般式 (8) で表される化合物を製造できる。
[B-2]
本工程では、一般式 (8) で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式 (9) で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
用いる還元剤としては、LAH、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム (以下DIBAL)、水素化ホウ素リチウム等が例示され、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その当量数は、0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜5.0当量である。反応温度は0℃〜溶媒の沸点温度であり、好ましくは溶媒の沸点温度である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
[B-3]
本工程では、一般式 (9) で表される化合物を通常公知の酸化剤と反応させることで、一般式 (10) で表されるアルデヒド化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジン及び無水酢酸の複合試薬、ピリジウムクロロクロメート、ピリジウムジクロメート等のクロム系酸化剤、Dess-Martin試薬等の高原子価ヨウ素酸化剤、DMSOと無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド (以下DCC)、 又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (以下EDC・HCl) とを組み合わせて用いるDMSO系酸化剤、酸化マンガン(IV)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルが例示され、好ましくは酸化マンガン (IV) である。その当量数は、0.8〜30当量であり、好ましくは1.0〜20当量である。反応温度は-20〜150℃であり 、好ましくは0〜100℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
またRbが水素原子の場合には、容易に入手可能な3-ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として、[A-1]と同様の方法により一般式(10)で表される化合物を製造することができる。さらに、一般式 (4)で示されるニトリル化合物を通常公知の還元反応、例えばDIBAL還元法により、一般式 (10)で表される化合物を製造することもできる。
[B-4]
本工程では、前記一般式 (10) で表される化合物を、容易に入手可能な2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドと酸性条件下反応させることで、前記一般式(11)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。
用いる酸としては、塩酸、硫酸マグネシウム、パラトルエンスルホン酸、或いはチタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラエトキシド等のルイス酸が例示され、好ましくはチタニウムテトライソプロポキシドである。2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドとチタニウムテトライソプロポキシドの当量数は、それぞれ0.8〜10当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。反応温度は20〜150℃であり 、好ましくは50〜120℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜6.0時間である。
[B-5]
本工程では一般式 (11) で表される化合物を、RdMgHalで表されるGrignard試薬 (12) 又はRdLiで表される有機リチウム試薬 (13) と反応させることで、一般式 (14) で表される化合物をジアステレオ選択的に製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、THF、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示される。Grignard試薬又は有機リチウム試薬の当量は0.8〜20当量であり、好ましくは1.0〜10当量である。反応温度は、-100℃〜100℃であり 、好ましくは-78℃〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
[B-6]
本工程では、一般式 (14) で表される化合物を酸で処理することで、一般式 (15) で表される化合物を製造できる。
用いる溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールなどのアルコール類及びジオキサン、酢酸エチル等が例示され、好ましはメタノールである。
用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸などが例示され、好ましくは塩酸である。その当量数は、0.1〜10当量であり、好ましくは1.0〜2.0当量である。反応温度は-20℃〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.01〜24時間であり、好ましくは0.1〜1.0時間である。
また、Rd が水素原子の場合には、一般式 (9)で表される化合物を通常公知の方法でアジド化した後、通常公知の還元剤（例えばLAH）で処理することで、一般式 (15) で表される化合物を製造することもできる。さらに、一般式（15）で表される化合物をラセミ体で得る場合には、一般式（10）で表される化合物を工程Ｂ−５と同様の方法によりアルコール化合物へと変換し、通常公知の方法でアジド化した後、通常公知の方法で還元することで、一般式（15）で表される化合物を製造することもできる。
Figure 2013032293
〔式中、Ra、Rbは前記と同義、Re及びRfは同一又は相異なって水素原子、置換基を有してもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1〜6のアルキル基を示す。〕
[C-1]
本工程では、容易に入手可能な化合物 (16) を一般式 (5)、(15) で表されるいずれかのアミンと、塩基存在下反応させることで一般式 (17) で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、アセトン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DMF、DMA、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。塩基及びアミンの当量数はそれぞれ0.5〜10当量であり、好ましくは0.7〜5.0当量である。反応温度は-20℃〜100℃であり 、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
[C-2]
本工程では、一般式 (17) で表されるクロロ化合物を、通常公知の方法によりアセトキシ化試薬と反応した後、通常公知の脱アセチル化方法により、一般式 (18) で表されるアルコール化合物を製造できる。
[C-3]
本工程では、一般式 (18) で表される化合物を、通常公知の方法によりメトキシメチル化（MOM化）し、続いてルイス酸処理した後、ヨウ素存在下、市販の5-フルオロ-2, 4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させることで、一般式(19)で表される化合物を製造できる。
ルイス酸処理に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。ルイス酸としては三塩化ホウ素（以下、BCl3）、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等が例示され、好ましくはBCl3である。その当量数は0.01〜10当量であり、好ましくは0.2〜0.5当量である。反応温度は-20〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜5.0時間である。
5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させる際に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはDCE又はトルエンである。5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンの当量数は0.8〜10当量であり、好ましくは0.9〜5.0当量である。ヨウ素の当量数は0.001〜1.0当量であり、好ましくは0.05〜0.5当量である。反応温度は20〜150℃であり 、好ましくは50〜100℃である。反応時間は0.1〜120時間であり、好ましくは0.5〜100時間である。
Figure 2013032293
〔式中、Ra、Rb、Re、Rf、は前記と同義、Pgはスルホンアミド基上窒素原子の保護基を示し、Eは結合若しくはビニレン基を示し（但し、Eが結合を示す場合は、CH2-E-(CH2)mはn-プロピレン基又はn-ペンチレン基を示す）、mは1〜3の整数を示し、Bzはベンゾイル基を示す。〕
[D-1]
本工程では、一般式 (20) で表される化合物のスルホンアミド基上窒素原子を、通常公知の方法により、例えばメトキシメチル基、tert-ブトキシカルボニル基等の保護基により保護した後、工程[C-2]と同様の方法により、一般式 (21) で表される化合物を製造できる。
[D-2]
本工程では、一般式 (21) で表されるアルコール化合物を、工程[B-3]と同様の方法によりアルデヒド化合物を得た後、Horner-Wadsworth-Emmons試薬と反応させることにより一般式 (22) で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジグライム、ジメトキシエタン、DMSO等が例示され、好ましくはTHFである。
Horner-Wadsworth-Emmons試薬はトリエチルホスホノアセテートを、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド，リチウムジイソプロピルアミド ，ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し調製する。塩基の当量数は0.1〜10当量であり、好ましくは0.8〜2.0当量である。反応温度は-20℃〜100℃であり、好ましくは0〜70℃である。反応時間は0.05〜12時間であり、好ましくは0.1〜2.0時間である。
Horner-Wadsworth-Emmons試薬の当量数は0.1〜10当量、好ましくは0.3〜5.0当量である。反応温度は0℃〜150℃であり、好ましくは10℃〜100℃である。反応時間は0.05〜12時間であり、好ましくは0.1〜4.0時間である。
[D-3]
本工程では、一般式 (22) で表される化合物を、通常公知の還元方法、好ましくはDIBAL還元法により、一般式(23)で表される化合物を製造することができる。
[D-4]
本工程では、一般式 (23) で表される化合物を、通常公知の接触還元法により、一般式 (24)で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒は反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないがメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル等が例示され、好ましくはメタノール又は酢酸エチルである。
用いる触媒としては、5〜10%パラジウム/炭素、水酸化パラジウム、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム−酸化アルミニウムが例示され、好ましくは5〜10%パラジウム/炭素である。その当量数は0.001〜10当量であり、好ましくは0.01〜5.0当量である。反応温度は0℃〜100℃であり 、好ましくは20〜60℃である。反応時間は、0.1〜24時間であり、好ましくは0.2〜6.0時間である。
[D-5]
本工程では、文献 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1395-1397 (2002)) 記載の方法に準じて得られる3-ベンゾイル5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (25)と、一般式 (21)、(23)、(24) で表されるいずれかのアルコール化合物を、工程 [A-1](b)と同様に光延反応することにより、一般式 (26) で表される化合物を製造できる。
[D-6]
本工程では、一般式 (26) で表される化合物を、通常公知の脱保護方法により、脱ベンゾイル化、脱Pg化することにより、一般式 (27) で表される化合物を製造できる。
Figure 2013032293
〔式中、Hal、Ra、Rb、Re及びRfは前記と同義、Arは2価の芳香族炭化水素基又は2価の不飽和複素環基を示す。〕
[E-1]
本工程では、一般式 (28) で表される化合物を一般式 (5)、(15) で表されるいずれかのアミンと、工程[C-1]と同様にして反応させることで一般式 (29) で表される化合物を製造できる。
[E-2]
本工程では、一般式（29）で表される化合物と市販の5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンを、ヨウ素存在下反応させることで、一般式（30）で表される化合物を製造できる。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DCE、THF、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等が例示され、好ましくはDCE又はトルエンである。
5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンの当量数は、0.5〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜1.5当量である。ヨウ素の当量数は、それぞれ0.01〜1.0当量であり、好ましくは0.1〜0.5当量である。
反応温度は10〜100℃であり 、好ましくは70〜95℃である。反応時間は、0.1〜120時間であり、好ましくは0.5〜100時間である。
Figure 2013032293
〔式中、Re、Rf及びmは前記と同義。Rg及びRhは同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ベンゾイルオキシ基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル-アルコキシ基を示し、Ar'は芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を、MOMはメトキシメチル基を示す。〕
［F-1］
本工程では、容易に入手可能な一般式（31）で表されるアミノアルコール化合物を、通常公知の方法によりアミノ基をCbz化した後、通常公知の方法によりMOM化することで、一般式（32）で表される化合物を製造できる。
一般式(31)で表されるアミノアルコール化合物は、例えばm=2の場合には、J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991)に記載の方法で得られるエチル 3-アミノ-3-メチルブタノエートをLAHにより還元することにより製造でき、またm=3で且つRe及びRfがメチル基の場合には、J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955) に記載の方法により製造できる。
[F-2]
本工程では、一般式（32）で表される化合物を通常公知の方法、例えばパラジウム-炭素を水素雰囲気下反応させることにより脱Cbz化した後、容易に入手可能な置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリド（例えば、J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)）記載の方法に準じて製造可能）と、塩基性条件下で反応させることにより、一般式（33）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、DMF、酢酸エチル、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
置換されていても良いアリールスルホニルクロリドの当量数は、0.9〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜1.5当量である。
用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (以下DBU) 等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。当量数は0.9〜10当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。
反応温度は0〜60℃であり 、好ましくは0〜30℃である。反応時間は、0.1〜100時間であり、好ましくは1.0〜72時間である。
なお、Rg又はRhがベンゾイルオキシ基の場合には、通常公知の方法により種々の官能基に変換することが出来る。
[F-3]
本工程では、一般式（33）で表される化合物を、[C-3]と同様の方法で反応させることにより、一般式（34）で表される化合物を製造することができる。
Figure 2013032293
〔式中、Ar'、Re、Rf、Rg、Rhは前記と同義。〕
［G-1］
本工程では、例えばTetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997) 記載の方法に準じて容易に入手可能な一般式(35)で表される化合物と容易に入手可能な置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリド（例えば、J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)）記載の方法に準じて製造可能）を、[F-2]と同様の方法で反応させることにより、一般式（36）で表される化合物を製造することができる。
なお、Rg又はRhがベンゾイルオキシ基の場合には、通常公知の方法により種々の官能基に変換することが出来る。
[G-2］
本工程では、一般式（36）で表される化合物のメチル基を通常公知のブロモ化剤、例えば臭素酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウム、或いはN-ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）と反応させてブロモ化した後、、[E-2]と同様の方法により、一般式（37）で表される化合物を製造できる。
[G-3］
本工程では、特開2006-508054号公報記載の方法で得られる6-（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（38）のヒドロキシル基に、通常公知の方法により保護基、好ましくはtert-ブチルジメチルシリル (以下、TBS) 基を導入した化合物を塩化セリウム、メチルリチウムから調製することができるメチル化剤と反応させた後、[F-2]と同様の方法で、容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリドと反応させることにより、一般式（39）で表される化合物を製造することができる。
メチル化に用いる反応溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル等が例示され、好ましくはTHF、ジエチルエーテルである。塩化セリウムの当量数は、1.0〜5.0当量であり、好ましくは2.0〜4.0当量である。メチルリチウムの当量数は、1.0〜5.0当量であり、好ましくは2.0〜4.0当量である。
メチル化の反応温度は-100〜40℃であり 、好ましくは-78〜30℃である。反応時間は、0.5〜5.0時間であり、好ましくは2.0〜3.0時間である。
なお、Rg又はRhがベンゾイルオキシ基の場合には、通常公知の方法により種々の官能基に変換することが出来る。
[G-4］
本工程では一般式（39）で表される化合物のTBS基を除去し、生じたヒドロキシル基を通常公知の方法、例えばトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素によりブロモ化した後、 [E-2]と同様の方法により、一般式(40)で表される化合物を製造することができる。
Figure 2013032293
〔式中、Ri、Rj、Rkは同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。〕
〔H-1〕
本工程では、文献 (Med. Chem. Res.,10, 390-403 (2001)) 記載の方法より得られる4-(5-フルオロ -2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ブタノイックアシッド (41)に、容易に入手可能なピロリジン誘導体を縮合させることにより、一般式 (42）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DMF、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。用いる縮合剤としては、DCC、EDC・HCl、縮合補助剤としては、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (以下HOBt) 等が例示され、好ましくはEDC・HCl、HOBtの組み合わせである。その当量数はそれぞれ0.8〜5.0当量であり、好ましくはそれぞれ1.0〜3.0当量である。アミン化合物の当量数は0.8〜5.0当量であり、好ましくは1.0〜3.0当量である。反応温度は0〜100℃であり 、好ましくは10〜40℃である。反応時間は0.1〜24時間であり、好ましくは0.5〜4.0時間である。
以上、このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
後述の実施例に示すとおり、本発明の５−フルオロウラシル化合物又はその塩は、優れたdUTPase阻害活性を有するため、抗腫瘍薬に代表される医薬品として有用である。
本発明の５−フルオロウラシル化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０(登録商標)等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇ程度である。
また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ程度であり、０．１〜１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、悪性腫瘍、マラリア、結核等が挙げられ、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。また、抗ピロリ菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬としても使用できる。
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
参考例1 (3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミンの合成
Figure 2013032293
3-シアノフェノール (12.4 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (以下DMF, 100 mL) に溶解し、炭酸カリウム (30.5 g)、ヨウ化カリウム (1.74 g)、(クロロメチル)シクロプロパン (10.2 mL) を加え90℃で4時間撹拌した。反応液に水 (130 mL) を加え、トルエン (130 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドフラン (以下THF, 60 mL) に溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム (以下LAH) のTHF溶液 (2.4 M, 68 mL) をゆっくり滴下後、反応液を45℃で4 時間撹拌した。反応液に0℃で水 (10 mL)、水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 M, 10 mL)、水 (5.0 mL) をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、10%メタノール/THF (400 mL) で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水 (50 mL) を加え、酢酸エチル (50 mL x 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物 (18.1 g) を粗生成物として得た。
参考例2
(R)-1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
Figure 2013032293
3-ヒドロキシベンズアルデヒド (12.2 g)をDMF (120 mL) に溶解し、ブロモシクロペンタン (32.8 mL)、炭酸カリウム (27.6 g)、ヨウ化カリウム (1.66 g) を加え120℃で3.5時間撹拌した。反応液を放冷後、水 (120 mL) を加え、トルエン (120 mL) で抽出した。有機層を水 (120 mL)、水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 M, 120 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン (250 mL) に溶解し、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (13.3 g)、チタニウムテトライソプロポキシド (44.4 mL) を加え70℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (130 mL) を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル (200 mL x 4) で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水 (200 mL)を加え、酢酸エチル（200 mL）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣 (29.3 g) の内、一部 (1.47 g) をTHF (7.5 mL) に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液 (3.0 M, 3.33 mL) を0℃で滴下し、0℃で4時間撹拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液 (6.0 mL) を5分間かけて加え、酢酸エチル (10 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (6.0 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (40%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物 (1.09 g) をメタノール (10 mL) に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液 (4.0 M, 1.1 mL) を加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 トルエン (5.0 mL x 3) で共沸することで標記化合物 (845 mg) を得た。
参考例3
(R)-1-(3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
Figure 2013032293
3-ヒドロキシベンズアルデヒド (1.3 g)、トリフェニルホスフィン (3.6 g)、(S)-(+)-テトラヒドロ-3-フラノール (1.2 mL)をTHF (20 mL) に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート (以下DEAD) のトルエン溶液 (2.2 M, 6.2 mL) を0℃でゆっくり滴下後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル (20 mL) を加え、有機層を水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 M, 5.0 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をトルエン (6.5 mL) に溶解し、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (330 mg)、チタニウムテトライソプロポキシド (1.1 mL) を加え75℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル (20 mL x 4) で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水 (30 mL) を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF (7.5 mL) に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液 (3.0 M, 1.7 mL) を0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL) を10分間かけて加え、酢酸エチル (15 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (100%酢酸エチル) で精製した。得られた化合物をメタノール (5.0 mL) に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液 (4.0 M, 470 μL) を加え30分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 トルエン (4.0 mL x 3) で共沸することで標記化合物 (244 mg) を得た。
参考例4
(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)メタンアミンの合成
Figure 2013032293
4-フルオロ-3-ヒドロキシ安息香酸 (15.0 g) をDMF (200 mL) に溶解し、(クロロメチル)シクロプロパン (18.0 mL)、炭酸カリウム (29.2 g)、ヨウ化カリウム (1.6 g) を加え90℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、水(120 mL) を加え、トルエン (120 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン (65 mL) に溶解し0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム (以下DIBAL) のヘキサン溶液 (1.0 M , 130 mL) を滴下し、反応液を0℃で2時間撹拌した。反応液に水 (10 mL)、水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 M, 10 mL)、をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル (100 mL x 5) で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水 (100 mL)を加え、酢酸エチル (150 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をTHF (75 mL) に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド (12.9 mL)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (以下DBU) (9.4 mL) を室温で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水 (100 mL) を加え、水層を酢酸エチル (100 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をTHF (80 mL) に溶解し、LAHのTHF溶液 (2.4 M, 40 mL) を0℃でゆっくり滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応液に水 (5.0 mL)、水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 M, 5.0 mL) を0℃でゆっくり滴下した。析出物を濾去し、10%メタノール/THF (200 mL)で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (150 mL) で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物 (10.5 g) を粗生成物として得た。
参考例5
(R)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
Figure 2013032293
4-フルオロ-3-ヒドロキシ安息香酸 (12.0 g) をエタノール (200 mL) に溶解し、硫酸 (3.5 mL) を加え、105℃で4時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水 (100 mL)、炭酸ナトリウム (18.0 g) を加え、水層を酢酸エチル (100 mL x 2) で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン (15 mL x 2) で共沸した後、DMF (100 mL) に溶解し、(クロロメチル)シクロプロパン (6.9 mL)、炭酸カリウム (19.8 g)、ヨウ化カリウム (1.2 g) を加え90℃で3.5時間撹拌した。反応液を放冷後、水 (200 mL) を加え、トルエン (100 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をTHF (75 mL) に溶解し、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液 (2.0 M, 54 mL) を室温で滴下し、80℃で3.5時間加熱還流した。反応液を放冷後、水 (200 mL) を0℃で滴下し、酢酸エチル (100mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン (250 mL) に溶解し、二酸化マンガン (86 g) を室温で加え45℃で6時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム (100 mL x 4) で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をトルエン (150 mL) に溶解し、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (8.5 g)、チタニウムテトライソプロポキシド (28.4 mL) を加え75℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (150 mL) を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル (200 mL x 6) で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水 (150 mL) を加え、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF (85 mL) に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液 (3.0 M, 42 mL) を0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液 (100 mL) を10分間かけて加え、酢酸エチル (100 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (50%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をメタノール (70 mL) に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液 (4.0 M, 13 mL) を加え30分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン (40 mL x 3) で共沸することで標記化合物 (9.09 g) を得た。
参考例6
(R)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩の合成
Figure 2013032293
4-フルオロ-3-ヒドロキシ安息香酸 (1.2 g) をエタノール (20 mL) に溶解し、硫酸 (350 μL) を加え、105℃で4時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水 (10 mL)、炭酸ナトリウム (1.8 g) を加え、水層を酢酸エチル (20 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン (4.0 mL x 2) で共沸した後DMF (50 mL) に溶解し、(クロロメチル)シクロプロパン (762 μL)、炭酸カリウム (2.1 g)、ヨウ化カリウム (133 mg) を加え90℃で3.5時間撹拌した。反応液を放冷後、水(20 mL) を加え、トルエン (20 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をTHF (8.0 mL) に溶解し、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液 (2.0 M, 7.5 mL) を室温で滴下し、75℃で3.5時間加熱還流した。反応液を放冷後、水(20 mL) を0℃で滴下し、水層を酢酸エチル (20 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン (25 mL) に溶解し、二酸化マンガン (8.6 g) を室温で加え45℃で6時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム (20 mL x 4) で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をトルエン (17.5 mL) に溶解し、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (985 mg)、チタニウムテトライソプロポキシド (3.3 mL) を加え75℃で6時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル (20 mL x 6) で洗浄した。合一した濾液を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF (85 mL) に溶解し、イソプロピルリチウムのTHF溶液 (0.7 M, 12 mL) を-78℃で滴下し、-78℃で45分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL) を-78℃で加え、水層を酢酸エチル (20 mL x 2) で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (50%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をメタノール (7.0 mL) に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液 (4.0 M, 470 μL) を加え30分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮後、 残渣をトルエン (10 mL x 3) で共沸することで標記化合物 (425 mg) を得た。
以下の表に示すアミンは参考例2, 3, 5, 6のいずれかの方法に準じて合成した。
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
参考例31
N-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1-スルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例1により得られた(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミン (10.0 g) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、0℃でトリエチルアミン (11.9 g)、3-クロロプロパンスルホニルクロリド (10.6 g) を加え室温で12時間撹拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、クロロホルム (50 mL) で抽出した。有機層を希塩酸 (1.0 M, 100 mL)、飽和食塩水 (100 ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をDMF (100 mL) に溶解し、酢酸ナトリウム (10.2 g)、ヨウ化ナトリウム (18.6 g) を加え80℃で8時間撹拌した。反応液を放冷後、水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (80 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物を5-10%塩酸/メタノール溶液 (100 mL) に溶解し、80℃で1時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (66%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をジクロロメタン (80 mL) に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (14.1 mL)、クロロメチルメチルエーテル (4.1 mL) を加え室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を加え、クロロホルム (50 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物 (11.5 g) を得た。
以下の表に示す化合物は参考例2〜30で得られたいずれかのアミンを用いて、参考例31の方法に準じて合成した。
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
参考例61
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例5により得られた(R)-1-[3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル]エタンアミン塩酸塩 (1.20 g) をジクロロメタン (7.5 mL) に溶解し、トリエチルアミン (1.6 mL)、3-クロロプロパンスルホニルクロリド (550 μL) を0℃で加え室温で2時間撹拌した。反応液に水 (10 mL) を加えクロロホルム (30 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をジクロロメタン (7.0 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.0 mL)、クロロメチルメチルエーテル (1.5 mL) を加え40℃で6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL) を加え、クロロホルム (20 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をDMF (8.0 mL) に溶解し、酢酸ナトリウム (887 mg)、ヨウ化ナトリウム (1.62 g) を加え80℃で8時間撹拌した。反応液を放冷後、水 (20 mL)を加え、酢酸エチル (20 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液 (40%, 7.0 mL) に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (66%酢酸エチル/ヘキサン) で精製することで標記化合物 (932 mg) を得た。
参考例62
(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)ペント-3-エン-1-スルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例 61により得られた(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)プロパン-1-スルホンアミド (844 mg) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、Dess-Martin試薬 (1.4 g)を加え室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) 及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、水層を酢酸エチル (30 mL x 2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン (15 mL x 2) で共沸した後、THF (2.5 mL) に溶解した。
水素化ナトリウム (55%, 150 mg)のTHF懸濁液 (5.0 mL) に0℃でトリエチルホスホノアセテート (695 μL) を加え、室温で15分撹拌した。反応液にトルエン共沸した残渣のTHF溶液を0℃で加え、70℃で1時間撹拌した。反応液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (33%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物を THF (8.0 mL) に溶解し、-78℃でDIBALのTHF溶液 (1.0 M, 4.0 mL)を加え-78℃で1時間撹拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL x 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50%酢酸エチル/ヘキサン) で精製することで標記化合物 (330 mg) を得た。
参考例63
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)ペンタン-1-スルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例62 により得られた(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド (296 mg) を酢酸エチル (5.0 mL) に溶解し、10%パラジウム-炭素 (170 mg) を加え水素雰囲気下、反応液を室温で2時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、酢酸エチル（100 mL）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物 (208 mg) を粗生成物として得た。
以下の表に示す化合物は参考例1, 2, 8, 11, 19のアミンを用いて、参考例61〜63のいずれかの方法に準じて合成した。
Figure 2013032293
参考例76
(R)-4-(ブロモメチル)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例5により得られた(R)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩 (393 mg) をジクロロメタン (3.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン (670 μL)と4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド (450 mg) を0℃で加え、2時間撹拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、クロロホルム (30 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30%酢酸エチル/ヘキサン) で精製することで標記化合物 (308 mg) を得た。
以下の表に示す化合物は参考例2, 8, 11, 19のアミンを用いて、参考例76の方法に準じて合成した。
Figure 2013032293
参考例81
ベンジル 5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イルカーバメートの合成
Figure 2013032293
文献 (J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083 (1955)) 記載の方法で得られた4-アミノ-4-メチルペンタン-1-オール（6.7 g）をジクロロメタン（100 mL）に溶解し、N-カルボベンゾキシオキシスクシンイミド (18 g) を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水 (200 mL) を加え、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた無色油状物質 (7.9 g) をジクロロメタン (100 mL) に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (19 mL)、クロロメチルメチルエーテル (6.0 mL) を加え室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (200 mL) を加え、酢酸エチル (300 mL) で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液 (150 mL x 3)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%酢酸エチル/ヘキサン) で精製することで標記化合物 (7.8 g) を無色油状物質として得た。なお、ベンジルオキシカルボニル基をCbzと表記した。
参考例82
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例81により得られたベンジル 5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イルカーバメート (242 mg) をメタノール (5.0 mL) に溶解し、10%パラジウム-炭素 (250 mg) を加え水素雰囲気下、反応液を室温で1時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール (20 mL) で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン (3.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン (170 μL)、文献 (J. Pesticide Chem., 13, 107-115 (1988)) 記載の方法で得られた3-ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド (297 mg) を加え室温で2時間撹拌した。反応液に水 (7.0 mL) を加え、酢酸エチル (10 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた無色油状物質 (165 mg) をメチルアミンのメタノール溶液 (40%, 3.0 mL) に溶解し、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をDMF (3.0 mL) に溶解し、炭酸カリウム (102 mg)、ヨウ化カリウム (6.0 mg)、(クロロメチル)シクロプロパン (34 μL) を加え90℃で14時間撹拌した。反応液を放冷後、水 (10 mL) を加え、酢酸エチル (15 mL) で抽出した。有機層を水 (10 mL)、飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30%酢酸エチル/ヘキサン) で精製することで標記化合物 (124 mg) を無色油状物質として得た。
参考例83
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例81により得られたベンジル 5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イルカーバメート (628 mg) から、参考例82の方法に準じて、標記化合物 (367 mg) を淡黄色ガム状物質として得た。
参考例84
3-(シクロペンチルオキシ)-N-(5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例81により得られたベンジル 5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イルカーバメート (628 mg) から、参考例82の方法に準じて、標記化合物 (379 mg) を淡黄色ガム状物質として得た。
参考例85
N-(2-(4-(ブロモメチル)フェニル)プロパン-2-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
文献 (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) 記載の方法で得られた2-p-トリルプロパン-2-アミン (298 mg) をジクロロメタン (5.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン (420 μL)、文献 (J. Pesticide Chem., 13, 107-115 (1988)) 記載の方法で得られた3-ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド (445 mg) を加え室温で16時間撹拌した。反応液に水 (15 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた無色ガム状物質 (316 mg) をメチルアミンのメタノール溶液 (40%, 4.0 mL) に溶解し、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン (5.0 mL) で共沸した後、DMF (5.0 mL) に溶解し、炭酸カリウム (213 mg)、ヨウ化カリウム (13 mg)、(クロロメチル)シクロプロパン (78 μL) を加え90℃で16時間撹拌した。反応液を放冷後、水 (15 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL) で抽出した。有機層を水 (15 mL)、飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた無色固体(233 mg) を、四塩化炭素 (6.0 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (125 mg)、アゾビスイソブチロニトリル (以下AIBN, 3.0 mg) を加え90℃で2時間加熱還流した。不溶物を濾去し、クロロホルム (30 mL) で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣に飽和食塩水 (10 mL) を加え、50%酢酸エチル/ヘキサン (10 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物 (255 mg) を粗生成物として得た。
参考例86
N-(2-(4-(ブロモメチル)フェニル)プロパン-2-イル)-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
文献 (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) 記載の方法で得られた2-p-トリルプロパン-2-アミン (414 mg) から、参考例85の方法に準じて、標記化合物 (540 mg) を無色固体として得た。
参考例87
N-(2-(4-(ブロモメチル)フェニル)プロパン-2-イル)-3-(シクロペンチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
文献 (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) 記載の方法で得られた2-p-トリルプロパン-2-アミン (414 mg) から、参考例85の方法に準じて、標記化合物 (549 mg) を無色固体として得た。
参考例88
N-(2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
特開2006-508054号記載の方法で得られた6-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル (1.59 g) をDMF (30 mL) に溶解し、イミダゾール (2.1 g)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド (2.33 g) を加え室温で1.5時間撹拌した。反応液に水 (60 mL) を加え、50%酢酸エチル/ヘキサン (60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた無色固体(1.99 g) をトルエン (10 mL x 3) で共沸した。
塩化セリウム (1.48 g) をTHF (12 mL) に懸濁し、室温で2時間激しく撹拌した。反応液を5分間超音波にあてた後、-78℃に冷却し、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液 (1.09 M, 5.5 mL) をゆっくり滴下し、反応液を-78℃で30分撹拌した。トルエン共沸した無色固体の内、一部 (497 mg) をTHF (2.0 mL) に溶解し、-78℃で反応液にゆっくり加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和アンモニア水 (5.0 mL) を加え、室温で30分激しく撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、THF (100 mL) で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣に水 (20 mL) を加え、クロロホルム (30 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン (6.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン (420 μL)、文献 (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)) 記載の方法で得られた3-ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド (593 mg) を加え室温で3日間撹拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、酢酸エチル (15 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた淡橙色油状物質 (700 mg) をメチルアミンのメタノール溶液 (40%, 3.0 mL) に溶解し、室温で20分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (60%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた淡黄色油状物質 (522 mg) をDMF (12 mL) に溶解し、炭酸カリウム (332 mg)、ヨウ化カリウム (20 mg)、(クロロメチル)シクロプロパン (122 μL) を加え90℃で18時間撹拌した。反応液を放冷後、水 (20 mL) を加え、酢酸エチル (30 mL) で抽出した。有機層を水 (25 mL)、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%メタノール/クロロホルム) で精製することで、脱シリル体 (254 mg) が得られた。脱シリル体 (249 mg) をTHF (3.0 mL) に溶解し、トリフェニルホスフィン (182 mg)、四臭化炭素 (230 mg) を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (60%酢酸エチル/ヘキサン) で精製することで標記化合物 (226 mg) を紫色ガム状物質として得た。
参考例89
N-(2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
特開2006-508054号記載の方法で得られた6-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル (372 mg) から、参考例88の方法に準じて、標記化合物 (143 mg) を紫色油状物質として得た。
参考例90
N-(2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-(シクロペンチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013032293
特開2006-508054号記載の方法で得られた6-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル (377 mg) から、参考例88の方法に準じて、標記化合物 (139 mg) を紫色泡状物質として得た。
実施例1
N-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例31により得られたN-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1-スルホンアミド (588 mg) をジクロロメタン (5.0 mL) に溶解し、三塩化ホウ素 (以下、BCl3) のジクロロメタン溶液 (1.0 M, 561 μL) を0℃で加え、室温で1.5 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を1,2-ジクロロエタン (以下DCE, 3.0 mL) に溶解した。
市販の5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジン (657 mg) をDCE (2.0 mL) に溶解し、残渣のDCE (3.0 mL) 溶液、及びヨウ素 (60 mg) を加え95℃で3.5時間加熱還流した。反応液を放冷後、水 (30 mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、10%メタノール/クロロホルム (20 mL x 3) で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (90%酢酸エチル/ヘキサン) で精製することで標記化合物 (305 mg, 収率41%) を無色泡状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.32-0.39 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 1.20-1.31 (1H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.64 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 6.83-6.89 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m)
実施例2〜実施例30
以下の化合物は各々参考例32〜60で得られた化合物から、実施例1の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例2
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例3
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例4
N-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロベンジル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例5
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例6
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例7
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例8
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例9
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例10
N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例11
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例12
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルメトキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例13
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例14
(R)-3-((5-フルオロ2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例15
(R)-N-(1-(3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例16
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-イソブトキシフェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミト゛
実施例17
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((S)-2-メチルブトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例18
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例19
(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例20
N-((R)-1-(3-((S)-ブト-3-イン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例21
N-((R)-1-(3-((R)-ブト-3-イン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例22
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例23
N-((R)-1-(3-(R)-sec-ブトキシフェニル)エチル-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例24
N-((R)-1-(3-(S)-sec-ブトキシフェニル)エチル-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例25
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((S)-ペンタン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例26
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((R)-ペンタン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例27
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例28
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例29
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例30
(R)-N-(1-(3-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
実施例31
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
Figure 2013032293
参考例61により得られた(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)プロパン-1-スルホンアミド (230 mg) をTHF (4.5 mL) に溶解し、トリフェニルホスフィン (189 mg)、 文献 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1395-1397 (2002)) 記載の方法に準じて得られた3-ベンゾイル5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (162 mg) を加え室温で5分撹拌した。反応液にDEADのトルエン溶液 (2.2 M, 330 μL) をゆっくり滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (70%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液 (40%, 4.0 mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (90%酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた化合物をジオキサン (1.5 mL) に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液 (4.0 M, 500 μL) を加え室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (4.0 mL) を0℃で加え中和した後、酢酸エチル (15 mL x 2)、10%メタノール/クロロホルム (15 mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (100%酢酸エチル) で精製することで標記化合物 (17 mg, 収率6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.32-0.38 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.22-1.30 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.97-2.05 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 3.63-3.80 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.51-4.58 (1H, m), 5.54 (1H, brs), 6.86-7.09 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 5.4 Hz)
実施例32〜実施例45
以下の化合物は各々参考例62〜75で得られた化合物から、実施例31の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例32
(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例33
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
実施例34
(E)-N-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例35
N-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
実施例36
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例37
(R,E)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例38
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
実施例39
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例40
(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例41
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミト゛
実施例42
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例43
(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例44
(R,E)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例45
(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
Figure 2013032293
実施例46
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013032293
参考例76により得られた((R)-4-(ブロモメチル)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド (120 mg)と市販の5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジン (112 mg)をDCE (1.5 mL)に溶解し、室温でヨウ素 (13 mg)を加え、95℃で4時間加熱環流した。反応液を放冷後、水(10 mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、10%メタノール/クロロホルム (10 mL x 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (90%酢酸エチル/ヘキサン) で精製することで標記化合物 (44.2 mg, 収率33%) を泡状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm):0.32-0.36 (2H, m), 0.59-0.62 (2H, m), 1.14-1.38 (4H, m), 3.76 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.33 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 4.86 (2H, s), 6.65 (1H, brs), 6.89-6.96 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14-8.20 (2H, m), 11.88 (1H, brs)
実施例47〜実施例50
以下の化合物は各々参考例77〜80で得られた化合物から、実施46の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例47
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例48
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例49
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例50
(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013032293
Figure 2013032293
実施例51〜実施例53
以下の化合物は各々参考例82〜84で得られた化合物から、実施例1の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例51
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(5-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例52
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(5-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例53
3-(シクロペンチルオキシ)-N-(5-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013032293
実施例54〜実施例56
以下の化合物は各々参考例85〜87で得られた化合物から、実施例46の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例54
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(2-(4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例55
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(2-(4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例56
3-(シクロペンチルオキシ)-N-(2-(4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013032293
実施例57〜実施例59
以下の化合物は各々参考例88〜90で得られた化合物から、実施例46の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例57
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(2-(6-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例58
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(2-(6-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例59
3-(シクロペンチルオキシ)-N-(2-(6-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013032293
実施例60
(S)-5-フルオロ-1-(4-(2-(ヒドロキシジフェニルメチル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2013032293
文献 (Med. Chem. Res.,10, 390-403 (2001)) 記載の方法より得られた4-(5-フルオロ -2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ブタノイックアシッド (25 mg) をジクロロメタン (2.5 mL) に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (以下EDC・HCl, 34 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (以下HOBt, 23 mg)、及び容易に入手可能な(S)-ジフェニル(ピロリジン-2-イル)メタノール (56 mg) を加え室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (90％酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物 (23 mg、収率46 %) を泡状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ (ppm): 0.83-0.90 (1H, m), 1.55-1.70 (3H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 3.06-3.12 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 4.32-4.44 (2H, m), 5.21-5.25 (1H, m), 6.73 (1H, brs), 7.26-7.33 (9H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.62 (1H, brs)
以下の化合物は実施60の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例61
(S)-1-(4-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2013032293
比較例1
1-((2-トリチルオキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
Figure 2013032293
国際公開WO2005-065689号（特許文献１）記載の方法で合成した。
比較例２
4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-ヒドロキシ-2-(N-メチル-4-フェノキシフェニルスルホンアミド)ブタナミド
Figure 2013032293
特開2002-284686号公報記載の方法で合成した。
試験例１ ヒトdUTPase阻害作用
本発明化合物のヒトdUTPaseに対する阻害活性を、下記方法により[5-3H]デオキシウリジントリホスフェート(以下、[5-3H]dUTP)からの[5-3H]デオキシウリジンモノホスフェート (以下、[5-3H]dUMP)の生成を測定することにより求めた。
すなわち、1 μM dUTP（588 Bq/mLの[5-3H]dUTPを含む）0.02 mL、0.2 M トリス緩衝液（pH7.4）0.05 mL、16 mM塩化マグネシウム0.05 mL、20 mM 2-メルカプトエタノール0.02 mL、1%ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液0.02 mL、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水0.02 mL及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトdUTPase溶液0.02 mLの計0.2 mLを37℃で15分間反応させた。反応後直ちに100℃で1分間加熱して反応を停止させ、15000 rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部（150 μL）をAtlantis dC18カラム（Waters社製、4.6×250 mm）を用いて高速液体クロマトグラフ（島津製作所製、Prominence）にて分析した。流速0.8 mL/minで移動相A（10 mMリン酸二水素カリウム（pH 6.7）、10 mMテトラブチルアンモニウム、0.25％メタノール）と移動相B（50 mMリン酸二水素カリウム（pH 6.7）、5.6 mMテトラブチルアンモニウム、30％メタノール）の4:6混液から移動相Bへの30分間濃度勾配により溶離した。溶離液に1:2の比率でシンチレーター（パーキンエルマー社製、Ultima-Flo AP）を混和し、Radiomatic Flow Scintillation Analyzer（パーキンエルマー社製、525TR）にて生成した[5-3H] dUMP（RT 10.2 min）の放射活性を測定した。
被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトdUTPaseによって生成する[5-3H] dUMPの量を50％阻害する被検液の濃度をIC50（μM）として表３０に示した。
Figure 2013032293
以下の表にヒトdUTPase阻害活性データを示す。
Figure 2013032293

Claims (6)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2013032293
     （一般式（Ｉ）中、ｎは１〜３の数を示し、
    Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２〜６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
    Ｙは、結合、又は炭素数１〜８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、
    Ｚは、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3ＳＯ2−Ｒ4、又は下記式を示し、
    Figure 2013032293
     Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、或いは隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示し、
    Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
    Ｒ4は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示し、
    Ｒ5は、置換基を有していてもよいメチル基を示す。）
    で表される５−フルオロウラシル化合物又はその塩。
  2. Ｘが、結合、酸素原子、硫黄原子、ビニレン基、フェニレン基又はピリジンジイル基を示し、Ｙが結合、又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜８のアルキレン基を示す請求項１記載の５−フルオロウラシル化合物又はその塩。
  3. Ｚが−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2を示し、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいベンジル基（該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、炭素数１〜６のアルキル基を、同一又は相異なって１〜２個有していてもよく（２個の該置換基が炭素数１〜６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。）、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル−アルコキシ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１〜２個有していてもよい。）である請求項１又は２記載の５−フルオロウラシル化合物又はその塩。
  4. ｎが１又は３を示し、Ｘが酸素原子又はビニレン基を示し、Ｙが結合、エチレン基、又はトリメチレン基（但し、Ｘが結合を示す場合は、（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙは、トリメチレン基又はペンタメチレン基を示す。）を示し、Ｚが−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいベンジル基（該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、炭素数１〜６のアルキル基を、同一又は相異なって１〜２個有していてもよく（２個の該置換基が炭素数１〜６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。）、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル−アルコキシ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１〜２個有していてもよい。）である請求項１〜３のいずれか１項に記載の５−フルオロウラシル化合物又はその塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の５−フルオロウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の５−フルオロウラシル化合物又はその塩を含有するヒトdUTPase阻害剤。
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