JP2013028573A - Amino acid derivative and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
【課題】高収率でかつ高い光学純度で製造できるアミノ酸誘導体及びその製法並びに当該アミノ酸誘導体の製造中間体及びその製法を提供する。
【解決手段】式：
（式中、Ｒ1、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ7はそれぞれ独立して水素原子又は式：
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜１２のアリール基）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基）で表わされるアミノ酸誘導体及びその製法並びに当該アミノ酸誘導体の製造中間体及びその製法。
【選択図】なしAn amino acid derivative that can be produced with high yield and high optical purity, a process for producing the same, an intermediate for producing the amino acid derivative, and a process for producing the same
SOLUTION: Formula:
(Wherein, R 1, R 2, is an aliphatic having from 1 to 4 carbon atoms which is optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 7 is Each independently a hydrogen atom or formula:
(Wherein R 5 is an alkoxycarbonyl group represented by an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms), and R 8 is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms). Amino acid derivatives and production methods thereof, production intermediates of the amino acid derivatives and production methods thereof.
[Selection figure] None
Description
本発明は、アミノ酸誘導体およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、医薬、農薬などの原料、前記医薬、農薬などの製造中間体などに有用なアミノ酸誘導体およびその製造方法、ならびに当該アミノ酸誘導体の製造に有用な製造中間体およびその製造方法に関する。 The present invention relates to an amino acid derivative and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to amino acids derivatives useful for raw materials such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, production intermediates for the pharmaceuticals and agricultural chemicals and the like, and production methods thereof, and production intermediates useful for the production of the amino acid derivatives and production thereof. Regarding the method.
天然型α−アミノ酸は、生命維持活動に重要な役割を果たすタンパク質の構成成分である。また、非天然型アミノ酸およびその誘導体のなかには、生体に対して生理活性を示す化合物が存在していることが知られている。そのため、新たな生理活性を有する非天然型アミノ酸またはその誘導体の開発や、かかる非天然型アミノ酸またはその誘導体を安価で、かつ効率よく製造する方法の開発が試みられている。 Natural α-amino acids are components of proteins that play an important role in life support activities. Further, it is known that among non-natural amino acids and derivatives thereof, there are compounds that exhibit physiological activity against living bodies. Therefore, the development of a non-natural amino acid or a derivative thereof having a new physiological activity and a method for efficiently producing such a non-natural amino acid or a derivative thereof have been attempted.
非天然型アミノ酸またはその誘導体の製造方法として、例えば、不斉記憶型分子内共役付加反応によって四置換炭素を有する多置換含窒素複素環式化合物をエナンチオ選択的に合成する方法などが本発明者らによって報告されている（例えば、非特許文献１参照）。 As a method for producing an unnatural amino acid or derivative thereof, for example, a method of enantioselectively synthesizing a polysubstituted nitrogen-containing heterocyclic compound having a tetrasubstituted carbon by an asymmetric memory type intramolecular conjugate addition reaction, etc. (See, for example, Non-Patent Document 1).
前記方法では、多置換含窒素複素環式化合物は、式： In the method, the polysubstituted nitrogen-containing heterocyclic compound has the formula:
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ｄｒｙ ＤＭＦ−ＴＨＦは乾燥ジメチルホルムアミド−テトラヒドロキシフランを示す）
で表わされる反応によって生成する。かかる反応では、まず、中間体として、式：
(Wherein Ph is a phenyl group, Et is an ethyl group, BOC is a tert-butoxycarbonyl group, t-Bu is a tert-butyl group, KHMDS is potassium hexamethyldisilazide, and dry DMF-THF is dry dimethylformamide-tetra. (Indicates hydroxyfuran)
It produces | generates by reaction represented by these. In such a reaction, first, as an intermediate, the formula:
（式中、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す）
で表わされるキラルエノラートＡが生成すると考えられる。また、このキラルエノラートＡが最終生成物である多置換含窒素複素環式化合物に変換すると考えられる。したがって、前記方法では、キラル触媒、不斉補助基などの外部不斉源を用いなくても不斉誘導を行なうことができる。
(In the formula, Et represents an ethyl group, Ph represents a phenyl group, and t-Bu represents a tert-butyl group)
It is thought that a chiral enolate A represented by Further, it is considered that this chiral enolate A is converted into a polysubstituted nitrogen-containing heterocyclic compound as a final product. Therefore, in the above method, asymmetric induction can be performed without using an external asymmetric source such as a chiral catalyst or an asymmetric auxiliary group.
しかしながら、前記キラルエノラートＡのラセミ化半減期が短いことから、前記方法では、キラルエノラートＡがラセミ化するよりも前にキラルエノラートＡを求電子剤と反応させることができなかった場合、所望の化合物の光学純度が低下するおそれがある。 However, due to the short racemization half-life of the chiral enolate A, the above method can be used if the chiral enolate A cannot be reacted with an electrophile prior to the racemization of the chiral enolate A. The optical purity of the compound may be reduced.
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、高収率で、かつ高い光学純度で製造することができるアミノ酸誘導体およびその製造方法、ならびに前記アミノ酸誘導体の製造中間体およびその製造方法を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above prior art, and provides an amino acid derivative that can be produced with high yield and high optical purity, a method for producing the same, a production intermediate for the amino acid derivative, and a method for producing the same. Is to provide.
本発明は、
（１） 式（Ｉ）：
The present invention
(1) Formula (I):
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）： (In the formula, each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 3 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. And an alkoxyalkyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, each R 4 is independently represented by the formula (II):
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体、
（２） 式（ＩＩＩ）：
(Wherein R 5 represents an alkoxycarbonyl group represented by an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms)
An amino acid derivative represented by
(2) Formula (III):
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4は式（ＩＩ）： (In the formula, R 1 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 2 is a substituent. An optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 3 represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 1 carbon atoms An alkoxyalkyl group having 4 alkyl groups, R 4 is of the formula (II):
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物を、式（ＩＶ）：
ＭＮ（Ｒ6）2 （ＩＶ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｒ6は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を示す）
で表わされる金属アミドの存在下で、式（Ｖ）：
(Wherein R 5 represents an alkoxycarbonyl group represented by an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms)
A compound represented by formula (IV):
MN (R 6 ) 2 (IV)
(Wherein M represents an alkali metal atom, R 6 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a trialkylsilyl group having 3 to 24 carbon atoms)
In the presence of a metal amide represented by formula (V):
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする式（Ｉ）：
(In the formula, R 1 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 4 is independently selected. And represents an alkoxycarbonyl group represented by the formula (II))
Wherein the compound is reacted with a compound represented by formula (I):
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）
で表わされるアミノ酸誘導体の製造方法、
（３） 式（ＶＩ）：
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as above)
A process for producing an amino acid derivative represented by:
(3) Formula (VI):
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）： (In the formula, each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 7 is independently a hydrogen atom or Formula (II):
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体、ならびに
（４） 式（Ｉ）：
(Wherein R 5 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms), and R 8 represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. )
And an amino acid derivative represented by formula (I):
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）： (In the formula, each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 3 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. And an alkoxyalkyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, each R 4 is independently represented by the formula (II):
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体を、酸を含む非水系溶媒の溶液中で前記酸と反応させて環化させることを特徴とする式（ＶＩ）：
(Wherein R 5 represents an alkoxycarbonyl group represented by an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms)
Wherein the amino acid derivative represented by the formula (VI) is cyclized by reacting with the acid in a solution of a non-aqueous solvent containing an acid:
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）： (Wherein R 1 and R 2 are the same as defined above, R 7 is independently a hydrogen atom or formula (II):
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体の製造方法
に関する。
(Wherein R 5 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms), and R 8 represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. )
The manufacturing method of the amino acid derivative represented by these.
本発明によれば、高収率で、かつ高い光学純度で製造することができるアミノ酸誘導体およびその製造方法、ならびに前記アミノ酸誘導体の製造中間体およびその製造方法を提供される。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the amino acid derivative which can be manufactured with a high yield and high optical purity, its manufacturing method, the manufacturing intermediate of the said amino acid derivative, and its manufacturing method are provided.
〔アミノ酸誘導体の製造中間体およびその製造方法〕
本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体は、式（Ｉ）：
[Production Intermediate of Amino Acid Derivative and Production Method Thereof]
The production intermediate of the amino acid derivative of the present invention has the formula (I):
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）： (In the formula, each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 3 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. And an alkoxyalkyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, each R 4 is independently represented by the formula (II):
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる。
(Wherein R 5 represents an alkoxycarbonyl group represented by an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms)
It is represented by
本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体は、例えば、式（ＩＩＩ）： The production intermediate of the amino acid derivative of the present invention is, for example, the formula (III):
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4は式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物を、式（ＩＶ）：
ＭＮ（Ｒ6）2 （ＩＶ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｒ6は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を示す）
で表わされる金属アミドの存在下で、式（Ｖ）：
(In the formula, R 1 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 2 is a substituent. An optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 3 represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 1 carbon atoms An alkoxyalkyl group having 4 alkyl groups, and R 4 represents an alkoxycarbonyl group represented by the formula (II))
A compound represented by formula (IV):
MN (R 6 ) 2 (IV)
(Wherein M represents an alkali metal atom, R 6 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a trialkylsilyl group having 3 to 24 carbon atoms)
In the presence of a metal amide represented by formula (V):
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物と反応させることにより、製造することができる。
(In the formula, R 1 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 4 is independently selected. And represents an alkoxycarbonyl group represented by the formula (II))
It can manufacture by making it react with the compound represented by these.
式（Ｉ）において、Ｒ1は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基である。Ｒ1は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。 In the formula (I), each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl having 6 to 12 carbon atoms. It is a group. R 1 may be the same or different.
置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルキニル基などが挙げられる。置換基としては、酸素原子；硫黄原子；アミノ基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数１〜４のアルコキシ基；メチルチオメチル基などのアルキル基の炭素数が１〜４のアルキルチオアルキル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、アルコキシメチル基、アルコキシエチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 As a C1-C4 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, it may have a C1-C4 alkyl group which may have a substituent, and a substituent, for example. Examples thereof include an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms and an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms which may have a substituent. Examples of the substituent include oxygen atom; sulfur atom; amino group; carbon number such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, etc. Examples include an alkoxy group having 1 to 4 alkyl groups; an alkylthioalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in an alkyl group such as a methylthiomethyl group, but the present invention is not limited to such examples. Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, a cyclopropyl group, Examples thereof include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group, an alkoxymethyl group, and an alkoxyethyl group, but the present invention is not limited to such examples. Examples of the alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms which may have a substituent include a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3- Although a butenyl group etc. are mentioned, this invention is not limited only to this illustration. Examples of the alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms which may have a substituent include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group and 3-butynyl group. Although mentioned, this invention is not limited only to this illustration.
置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基、チオフェニル基、フリル基、インドイル基、インドイルメチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 Examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms that may have a substituent include a phenyl group, a benzyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a pyrenyl group, a thiophenyl group, a furyl group, an indoyl group, and an indoylmethyl group. However, the present invention is not limited to such examples.
Ｒ2は、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基である。置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基は、Ｒ1における置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基と同じである。 R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent. The optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and the optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms may have a substituent in R 1 . It is the same as the C6-C12 aryl group which may have a C1-C4 aliphatic hydrocarbon group and a substituent.
式（Ｉ）において、Ｒ3は、炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基である。 In formula (I), R 3 is an alkoxyalkyl group having an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜４のアルコキシ基のなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくはメトキシ基である。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。炭素数１〜４のアルキル基のなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくはメチル基である。アルコキシアルキル基の具体例としては、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（ｎ−プロピルオキシ）エチル基、２−イソプロピルオキシエチル基、２−（ｎ−ブチルオキシ）エチル基、２−イソブチルオキシエチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）エチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくはメトキシメチル基である。 Examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. The present invention is not limited to such examples. Among the alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, a methoxy group is preferable from the viewpoint of improving the yield and optical purity of the production intermediate of the amino acid derivative of the present invention. Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a tert-butyl group. Among the alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, a methyl group is preferable from the viewpoint of improving the yield and optical purity of the production intermediate of the amino acid derivative of the present invention. Specific examples of the alkoxyalkyl group include a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-ethoxyethyl group, a 2- (n-propyloxy) ethyl group, a 2-isopropyloxyethyl group, and 2- (n-butyloxy). Examples include an ethyl group, a 2-isobutyloxyethyl group, and a 2- (tert-butyloxy) ethyl group, but the present invention is not limited to such examples. Of these, a methoxymethyl group is preferred from the viewpoint of improving the yield and optical purity of the amino acid derivative of the present invention.
式（Ｉ）において、Ｒ4は、それぞれ独立して、式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基である。それぞれのＲ4は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。式（ＩＩ）において、Ｒ5は、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基である。 In the formula (I), each R 4 is independently an alkoxycarbonyl group represented by the formula (II). Each R 4 may be the same or different. In the formula (II), R 5 is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.
炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基などが挙げられる。炭素数１〜４のアルキル基は、Ｒ3における炭素数１〜４のアルキル基と同じである。炭素数２〜４のアルケニル基としては、例えば、炭素数２〜４のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 Examples of the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms. The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is the same as the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in R 3 . Examples of the alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms include, for example, a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2- Although a butenyl group, 3-butenyl group, etc. are mentioned, this invention is not limited only to this illustration. Examples of the alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms which may have a substituent include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group and 3-butynyl group. Although mentioned, this invention is not limited only to this illustration.
炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、アントリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 Examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms include a phenyl group, a benzyl group, a naphthyl group, and an anthryl group, but the present invention is not limited only to such examples.
Ｒ4の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。 Specific examples of R 4 include, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl. Group, benzyloxycarbonyl group and the like are mentioned, but the present invention is not limited only to such exemplification. Of these, a tert-butoxycarbonyl group is preferred from the viewpoint of improving the yield and optical purity of the production intermediate of the amino acid derivative of the present invention.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、例えば、出発原料として天然型α−アミノ酸を用いて容易に得ることができる。式（ＩＩＩ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じである。 The compound represented by the formula (III) can be easily obtained using, for example, a natural α-amino acid as a starting material. R 1, R 2, R 3 and R 4 in formula (III) is the same as R 1, R 2, R 3 and R 4 in formula (I).
式（ＩＶ）において、Ｍは、アルカリ金属原子である。前記アルカリ金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子などが挙げられる。これらのアルカリ金属原子のなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率で製造する観点から、リチウム原子、ナトリウム原子またはカリウム原子が好ましく、ナトリウム原子またはカリウム原子がより好ましく、カリウム原子がさらに好ましい。 In formula (IV), M is an alkali metal atom. Examples of the alkali metal atom include a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom. Among these alkali metal atoms, a lithium atom, a sodium atom or a potassium atom is preferred, a sodium atom or a potassium atom is more preferred, and a potassium atom is preferred from the viewpoint of producing the production intermediate of the amino acid derivative of the present invention in a high yield. Is more preferable.
式（ＩＶ）において、Ｒ6は、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基である。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率かつ高い光学純度で製造する観点から、イソプロピル基が好ましい。炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率かつ高い光学純度で製造する観点から、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましく、トリメチルシリル基がより好ましい。 In the formula (IV), R 6 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a trialkylsilyl group having 3 to 24 carbon atoms. Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a tert-butyl group. Among these, an isopropyl group is preferable from the viewpoint of producing a production intermediate of the amino acid derivative of the present invention with high yield and high optical purity. Examples of the trialkylsilyl group having 3 to 24 carbon atoms include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and the like, but the present invention is not limited to such examples. Among these, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group is preferable, and a trimethylsilyl group is more preferable from the viewpoint of manufacturing an intermediate for producing the amino acid derivative of the present invention with high yield and high optical purity.
式（ＩＶ）で表わされる金属アミドの具体例としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率かつ高い光学純度で製造する観点から、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドが好ましく、カリウムヘキサメチルジシラジドがより好ましい。 Specific examples of the metal amide represented by the formula (IV) include lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide and the like. However, the present invention is not limited to such examples. Of these, sodium hexamethyldisilazide and potassium hexamethyldisilazide are preferred from the viewpoint of producing the production intermediate of the amino acid derivative of the present invention with high yield and high optical purity, and potassium hexamethyldisilazide is preferred. Is more preferable.
式（Ｖ）において、Ｒ1およびＲ4は、式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ4と同じである。式（Ｖ）において、Ｒ4は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。 In formula (V), R 1 and R 4 are the same as R 1 and R 4 in formula (I). In formula (V), R 4 may be the same or different.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応は、不活性ガス雰囲気下に式（ＩＶ）で表わされる金属アミドを含む溶液中で行なうことができる。 The reaction between the compound represented by formula (III) and the compound represented by formula (V) can be carried out in a solution containing a metal amide represented by formula (IV) under an inert gas atmosphere.
前記溶液に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。前記溶媒は、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率かつ高い光学純度で製造する観点から、好ましくはトルエンとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。トルエンとテトラヒドロフランとの混合溶媒において、トルエン／テトラヒドロフラン（体積比）は、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくは１／１０〜１／１、より好ましくは１／５〜１／３である。 Examples of the solvent used in the solution include toluene, xylene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like, but the present invention is not limited to such examples. The said solvent may be used independently and may mix and use 2 or more types. The solvent is preferably a mixed solvent of toluene and tetrahydrofuran from the viewpoint of producing a production intermediate of the amino acid derivative of the present invention with high yield and high optical purity. In the mixed solvent of toluene and tetrahydrofuran, toluene / tetrahydrofuran (volume ratio) is preferably 1/10 to 1/1 from the viewpoint of improving the yield and optical purity of the intermediate for producing the amino acid derivative of the present invention. Preferably it is 1/5 to 1/3.
前記溶液における金属アミドの濃度は、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の光学純度を向上させる観点から、好ましくは０．３〜２．０体積モル濃度、より好ましくは０．４〜０．６体積モル濃度である。 The concentration of the metal amide in the solution is preferably 0.3 to 2.0 volume molar concentration, more preferably 0.4 to 0.6, from the viewpoint of improving the optical purity of the production intermediate of the amino acid derivative of the present invention. It is the volume molarity.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応に際して、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物に対する式（Ｖ）で表わされる化合物の量は、反応時間の短縮、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度の向上、精製の容易性の確保などの観点から、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物１モルあたり、好ましくは１．５〜５モル、より好ましくは１．５〜２．５モルである。 In the reaction of the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (V), the amount of the compound represented by the formula (V) relative to the compound represented by the formula (III) is reduced in the reaction time, the present invention. From the standpoints of improving the yield and optical purity of intermediates for the production of amino acid derivatives, ensuring ease of purification, etc., preferably from 1.5 to 5 mol, more preferably per mol of the compound represented by formula (III) Is 1.5 to 2.5 moles.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応に際して、用いられる金属アミドの量は、反応時間の短縮、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度の向上、精製の容易性の確保などの観点から、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物１モルあたり、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１〜１．５モルである。 In the reaction between the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (V), the amount of the metal amide used is reduced in the reaction time, the yield and optical purity of the production intermediate of the amino acid derivative of the present invention. From the viewpoints of improving the quality and ensuring the ease of purification, the amount is preferably 1 to 3 mol, more preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (III).
不活性ガスとしては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 Examples of the inert gas include argon gas and nitrogen gas, but the present invention is not limited to such examples.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応に際して、反応温度は、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率及び光学純度の向上の観点から、好ましくは−１００〜−６０℃、より好ましくは−９０〜−７０℃である。 In the reaction of the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (V), the reaction temperature is preferably − from the viewpoint of improving the yield and optical purity of the production intermediate of the amino acid derivative of the present invention. It is 100--60 degreeC, More preferably, it is -90--70 degreeC.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応に際して、反応時間は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、式（Ｖ）で表わされる化合物、金属アミド、および前記溶液に用いられる溶媒それぞれの種類などによって異なるので、一概には決定することができないことから、通常、反応完了までに要する時間であればよい。 In the reaction of the compound represented by formula (III) with the compound represented by formula (V), the reaction time is the compound represented by formula (III), the compound represented by formula (V), the metal amide, and the solution. Since it differs depending on the type of solvent used in the method, it cannot be determined in general.
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物および式（Ｖ）で表わされる化合物を、式（ＩＶ）で表わされる金属アミドを含む溶液に添加することによって行なうことができる。このとき、金属アミドを含む溶液への式（ＩＩＩ）で表わされる化合物および式（Ｖ）で表わされる化合物の添加は、金属アミドを含む溶液の温度が前記反応温度に維持しながら行なうことが好ましい。 The reaction between the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (V) is carried out by converting the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (V) into a metal amide represented by the formula (IV). Can be added to a solution containing At this time, the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (V) are preferably added to the solution containing the metal amide while maintaining the temperature of the solution containing the metal amide at the reaction temperature. .
前記反応では、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体の製造中間体は、２種類のジアステレオマーの混合物として得ることができる。また、前記反応では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の三置換炭素（不斉炭素）の立体配置が維持されたまま進行する。したがって、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）の四置換炭素（不斉炭素）の立体配置は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の三置換炭素（不斉炭素）の立体配置と同じになる。 In the above reaction, the production intermediate of the amino acid derivative represented by the formula (I) can be obtained as a mixture of two diastereomers. The reaction proceeds while maintaining the configuration of the trisubstituted carbon (asymmetric carbon) of the compound represented by the formula (III). Therefore, the configuration of the tetrasubstituted carbon (asymmetric carbon) of the amino acid derivative (production intermediate) represented by the formula (I) is the configuration of the trisubstituted carbon (asymmetric carbon) of the compound represented by the formula (III). Will be the same.
〔アミノ酸誘導体およびその製造方法〕
本発明のアミノ酸誘導体は、式（ＶＩ）：
[Amino acid derivative and method for producing the same]
The amino acid derivative of the present invention has the formula (VI):
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされる。
(In the formula, each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 7 is independently a hydrogen atom or An alkoxycarbonyl group represented by formula (II), R 8 represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms)
It is represented by
本発明のアミノ酸誘導体は、例えば、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）を、酸を含む非水系溶媒の溶液中で前記酸と反応させて環化させることによって製造することができる。 The amino acid derivative of the present invention can be produced, for example, by reacting the amino acid derivative (production intermediate) represented by the formula (I) with the acid in a solution of a non-aqueous solvent containing an acid to cyclize. it can.
式（ＶＩ）において、Ｒ1は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基である。式（ＶＩ）において、Ｒ1は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基は、式（Ｉ）のＲ1における置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基と同じである。 In the formula (VI), each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl having 6 to 12 carbon atoms. It is a group. In formula (VI), R 1 may be the same or different. The aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent and the aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent have a substituent in R 1 of formula (I). It may be the same as the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and the aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
式（ＶＩ）において、Ｒ2は、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基である。置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基は、式（Ｉ）のＲ2における置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基と同じである。 In the formula (VI), R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms. The aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent and the aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent have a substituent in R 2 of formula (I). It may be the same as the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and the aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
式（ＶＩ）において、Ｒ7は、それぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基である。それぞれのＲ7は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。 In the formula (VI), each R 7 is independently a hydrogen atom or an alkoxycarbonyl group represented by the formula (II). Each R 7 may be the same or different.
式（ＶＩ）において、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基である。炭素数１〜４のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などの直鎖アルキレン基；イソプロピレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基などの分枝鎖アルキレン基などが挙げられる。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造が容易であることから、好ましくはメチレン基である。 In the formula (VI), R 8 is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the alkylene group having 1 to 4 carbon atoms include linear alkylene groups such as a methylene group, an ethylene group, a propylene group, and a butylene group; an isopropylene group, an isobutylene group, a sec-butylene group, and a t-butylene group. Examples include a branched alkylene group. Of these, a methylene group is preferred because the amino acid derivative of the present invention is easy to produce.
酸を含む非水系溶媒の溶液において、酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。かかる酸のなかでは、本発明のアミノ酸誘導体を高収率で、かつ高い光学純度で製造する観点から、好ましくは塩化水素である。非水系溶媒は、本発明の目的を阻害しないものであればよい。非水系溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。非水系溶媒のなかでは、留去が容易であることから、好ましくは酢酸エチルである。酸を含む非水系溶媒の溶液の具体例としては、例えば、塩化水素の酢酸エチル溶液、塩化水素のジオキサン溶液などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。酸を含む非水系溶媒の溶液において、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応を迅速に進める観点から、酸は、溶液中において飽和状態となっていることが好ましい。 Examples of the acid in the solution of the non-aqueous solvent containing an acid include hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, and the like, but the present invention is not limited to such examples. Of these acids, hydrogen chloride is preferred from the viewpoint of producing the amino acid derivative of the present invention in high yield and high optical purity. Any non-aqueous solvent may be used as long as it does not hinder the object of the present invention. Examples of the non-aqueous solvent include ethyl acetate, dioxane, dichloromethane, chloroform and the like, but the present invention is not limited only to such illustration. Among non-aqueous solvents, ethyl acetate is preferred because it can be easily distilled off. Specific examples of the solution of the non-aqueous solvent containing an acid include, for example, an ethyl acetate solution of hydrogen chloride, a dioxane solution of hydrogen chloride, and the like, but the present invention is not limited to such examples. From the viewpoint of promptly proceeding the reaction between the amino acid derivative (production intermediate) represented by formula (I) and the acid in the solution of the non-aqueous solvent containing the acid, the acid may be saturated in the solution. preferable.
式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応に際して、用いられる酸の量は、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）および酸それぞれの種類などによって異なるので、一概には決定することができないことから、通常、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）が環化するに十分な量であればよい。 In the reaction of the amino acid derivative represented by formula (I) (production intermediate) and the acid, the amount of acid used varies depending on the amino acid derivative represented by formula (I) (production intermediate) and the type of each acid. Therefore, since it cannot be determined unconditionally, it is usually sufficient if the amino acid derivative (production intermediate) represented by the formula (I) is sufficient to cyclize.
式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応に際して、反応温度は、通常、０〜８０℃であればよい。式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応は、通常、室温で行なうことができる。 In the reaction of the amino acid derivative (production intermediate) represented by the formula (I) with an acid, the reaction temperature may usually be 0 to 80 ° C. The reaction between the amino acid derivative represented by formula (I) (production intermediate) and the acid can usually be performed at room temperature.
式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応に際して、反応時間は、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）および酸の種類などによって異なるので、一概には決定することができないことから、通常、反応完了までに要する時間であればよい。 In the reaction between the amino acid derivative represented by formula (I) (production intermediate) and an acid, the reaction time varies depending on the type of amino acid derivative represented by formula (I) (production intermediate) and the acid. Since it cannot be determined, the time required to complete the reaction is usually sufficient.
式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応は、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）の四置換炭素（不斉炭素）の絶対立体配置が維持されたまま進行する。したがって、式（ＶＩ）で表わされるアミノ酸誘導体の四置換炭素（不斉炭素）の絶対立体配置は、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）の四置換炭素（不斉炭素）の絶対立体配置と同じになる。 In the reaction between the amino acid derivative represented by formula (I) (production intermediate) and an acid, the absolute configuration of the tetrasubstituted carbon (asymmetric carbon) of the amino acid derivative represented by formula (I) (production intermediate) is maintained. Proceed while being done. Accordingly, the absolute configuration of the tetrasubstituted carbon (asymmetric carbon) of the amino acid derivative represented by the formula (VI) is the same as that of the tetrasubstituted carbon (asymmetric carbon) of the amino acid derivative (production intermediate) represented by the formula (I). It becomes the same as absolute configuration.
以上のように、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）を環化させることによって式（ＶＩ）で表わされる本発明のアミノ酸誘導体が得られる。得られた本発明のアミノ酸誘導体には、通常、２種類のジアステレオマーが含まれている。本発明のアミノ酸誘導体は、２種類のジアステレオマーが含まれている状態で使用してもよい。また、本発明のアミノ酸誘導体は、必要により、２種類のジアステレオマーをそれぞれ分離して用いてもよい。２種類のジアステレオマーそれぞれの分離は、例えば、分取薄層クロマトグラフィーなどによって容易に行なうことができる。また、本発明のアミノ酸誘導体は、エステルの状態で使用してもよく、必要により、脱エステル化させて用いてもよい。さらに、本発明のアミノ酸誘導体は、必要により、式（ＶＩ）で表わされるアミノ酸誘導体のアルコキシカルボニル基を除去して用いてもよい。以上のようにして得られる本発明のアミノ酸誘導体は、医薬、農薬などの原料、前記医薬、農薬などの製造中間体などに使用することが期待されるものである。 As described above, the amino acid derivative of the present invention represented by the formula (VI) can be obtained by cyclizing the amino acid derivative (production intermediate) represented by the formula (I). The obtained amino acid derivative of the present invention usually contains two kinds of diastereomers. You may use the amino acid derivative of this invention in the state in which two types of diastereomers are contained. In addition, in the amino acid derivative of the present invention, if necessary, two kinds of diastereomers may be used separately. Separation of each of the two types of diastereomers can be easily performed, for example, by preparative thin layer chromatography. In addition, the amino acid derivative of the present invention may be used in an ester state, and may be used after deesterification, if necessary. Furthermore, the amino acid derivative of the present invention may be used after removing the alkoxycarbonyl group of the amino acid derivative represented by the formula (VI), if necessary. The amino acid derivative of the present invention obtained as described above is expected to be used for raw materials such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, production intermediates of the pharmaceuticals and agricultural chemicals, and the like.
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。なお、以下の実施例において、得られた化合物の物性を測定する際に使用した機器は、以下のとおりである。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited only to this Example. In the following Examples, the equipment used for measuring the physical properties of the obtained compounds is as follows.
〔1Ｈ-ＮＭＲおよび13Ｃ-ＮＭＲ〕
核磁気共鳴装置〔日本電子（株）製、ＪＭＮ−ＥＣＸ ４００Ｐ型〕
〔赤外吸収（ＩＲ）〕
赤外吸収装置〔日本分光（株）製、商品名：ＦＴ／ＩＲ−４２００〕
[ 1 H-NMR and 13 C-NMR]
Nuclear magnetic resonance apparatus [JMN-ECX 400P type, manufactured by JEOL Ltd.]
[Infrared absorption (IR)]
Infrared absorber [trade name: FT / IR-4200, manufactured by JASCO Corporation]
実施例１
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）の調製〕
以下に示す化合物１および２を出発物質として用い、式：
Example 1
[Preparation of Amino Acid Derivative Intermediates (Compounds 3a and 3b)]
Compounds 1 and 2 shown below are used as starting materials and have the formula:
（式中、Ｂｎはベンジル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｅｔはエチル基、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦはテトラヒドロキシフランを示す）
で表わされるように、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）を調製した。
(In the formula, Bn represents a benzyl group, BOC represents a tert-butoxycarbonyl group, MOM represents a methoxymethyl group, Et represents an ethyl group, KHMDS represents potassium hexamethyldisilazide, and THF represents tetrahydroxyfuran)
Embedded image Intermediates for the production of amino acid derivatives (compounds 3a and 3b) were prepared.
アルゴンガス雰囲気下、液温が−７８℃に保たれた０．４７Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．２４ｍｍｏｌ）０．５１ｍＬに、化合物１（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と化合物２（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とを含む無水テトラヒドロキシフラン溶液２．０ｍＬを、４５分間かけて滴下した。つぎに、得られた混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した後、得られた反応物を飽和塩化アンモニア水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。得られた濾液から、減圧下に溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（体積比）＝７／３〕に供し、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）からなるジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ（１２７．８ｍｇ、変換後のジアステレオマー比＝１／１）を無色油状物質として得た。なお、化合物３ａおよび３ｂを後述のアミノ酸誘導体（化合物４ａおよび４ｂ）に導いた後、それぞれを分離し、化合物３ａおよび３ｂそれぞれの物性および光学純度を決定した。 Compound 1 (65 mg, 0.2 mmol) and Compound 2 were added to 0.51 mL of a 0.47 M potassium hexamethyldisilazide toluene solution (0.24 mmol) maintained at −78 ° C. under an argon gas atmosphere. 2.0 mL of an anhydrous tetrahydroxyfuran solution containing (140 mg, 0.4 mmol) was added dropwise over 45 minutes. Next, the obtained mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes, and then the obtained reaction product was added to a saturated aqueous solution of ammonia chloride and extracted with ethyl acetate. The obtained extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure from the obtained filtrate was subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane / ethyl acetate (volume ratio) = 7/3] to produce an amino acid derivative intermediate The diastereomer mixture 3a / 3b (127.8 mg, the diastereomeric ratio after conversion = 1/1) consisting of the product (compounds 3a and 3b) was obtained as a colorless oil. The compounds 3a and 3b were led to the amino acid derivatives (compounds 4a and 4b) described later, and then separated to determine the physical properties and optical purity of the compounds 3a and 3b.
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（ジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．４℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.22 (t, J=7.1 Hz, 3/2H), 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3/2H), 1.39-1.60 (m), 2.23-2.36 (m, 1/2H), 2.90-3.40 (m, 5H), 4.12-4.16 (m, 2H), 4.70 (d, J=12.4 Hz, 1/2H), 4.80 (d, J=11.9 Hz, 1/2H), 4.94-5.24 (m, 3H), 7.16-7.37 (m, 5H).
Preparation of intermediate amino acid derivative 1 H-NMR of the (mixture of diastereomers 3a / 3b)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: Tetramethylsilane (0 ppm)
Measurement temperature: 19.4 ° C
Resonance frequency: 400 MHz
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 / 2H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3 / 2H), 1.39-1.60 (m), 2.23-2.36 (m, 1 / 2H), 2.90-3.40 (m, 5H), 4.12-4.16 (m, 2H), 4.70 (d, J = 12.4 Hz, 1 / 2H), 4.80 (d, J = 11.9 Hz, 1 / 2H), 4.94-5.24 (m, 3H), 7.16-7.37 (m, 5H).
実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（ジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１に示す。 The measurement result of the 1 H-NMR spectrum of the production intermediate (diastereomer mixture 3a / 3b) of the amino acid derivative obtained in Example 1 is shown in FIG.
実施例２
〔アミノ酸誘導体（化合物４ａおよび４ｂ）の調製〕
実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）を用いて式：
Example 2
[Preparation of amino acid derivatives (compounds 4a and 4b)]
Using the production intermediate of the amino acid derivative obtained in Example 1 (compounds 3a and 3b), the formula:
（式中、Ｂｎはベンジル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｅｔはエチル基、４Ｎ ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔは４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液、Ｍｅはメチル基を示す）
に示されるように、アミノ酸誘導体（化合物４ａおよび４ｂ）を調製した。
(In the formula, Bn is a benzyl group, BOC is a tert-butoxycarbonyl group, MOM is a methoxymethyl group, Et is an ethyl group, 4N HCl / AcOEt is a 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution, and Me is a methyl group)
As shown, amino acid derivatives (compounds 4a and 4b) were prepared.
実施例１で得られたジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液０．６ｍＬに４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液２．０ｍＬを室温にて添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した後、得られた反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。得られた濾液から、減圧下に溶媒を留去することによって得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒メタノール／クロロホルム（体積比）＝１／９〕に供し、アミノ酸誘導体である化合物４ａ（１０．６ｍｇ、収率：５０％）および化合物４ｂ（１０．７ｍｇ、収率：５０％、光学純度８３％ｅｅ）それぞれを無色油状物質として得た。化合物４ａおよび４ｂの物性を決定した。 To 0.6 mL of an ethyl acetate solution of the diastereomeric mixture 3a / 3b (45 mg, 0.07 mmol) obtained in Example 1, 2.0 mL of an ethyl acetate solution of 4N hydrogen chloride was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the resulting reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The obtained extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered. The residue obtained by distilling off the solvent from the obtained filtrate under reduced pressure is subjected to preparative thin-layer chromatography [developing solvent: methanol / chloroform (volume ratio) = 1/9] to give an amino acid derivative compound Each of 4a (10.6 mg, yield: 50%) and compound 4b (10.7 mg, yield: 50%, optical purity 83% ee) were obtained as colorless oils. The physical properties of compounds 4a and 4b were determined.
〔アミノ酸誘導体（化合物４ａ）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．１℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.27 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.63 (dd, J=12.8, 11.4 Hz, 1H), 1.79 (br s, 2H), 2.00 (dd, J=12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 5.14 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H)
[1 H-NMR of the amino acid derivative (Compound 4a)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: Tetramethylsilane (0 ppm)
Measurement temperature: 19.1 ° C
Resonance frequency: 400 MHz
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 12.8, 11.4 Hz, 1H), 1.79 (br s , 2H), 2.00 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H)
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図２に示す。 The measurement result of the 1 H-NMR spectrum of the amino acid derivative (compound 4a) obtained in Example 2 is shown in FIG.
〔アミノ酸誘導体（化合物４ａ）の13Ｃ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：重クロロホルム（７７ｐｐｍ）
測定温度：１９．１℃
共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ：14.1, 20.3, 37.2, 53.5, 55.5, 56.8, 61.2, 67.1, 128.1, 128.4, 128.6, 135.4, 172.8, 175.0.
[ 13 C-NMR of amino acid derivative (compound 4a)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: deuterated chloroform (77 ppm)
Measurement temperature: 19.1 ° C
Resonance frequency: 100 MHz
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ: 14.1, 20.3, 37.2, 53.5, 55.5, 56.8, 61.2, 67.1, 128.1, 128.4, 128.6, 135.4, 172.8, 175.0.
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図３に示す。 The measurement result of the 13 C-NMR spectrum of the amino acid derivative (compound 4a) obtained in Example 2 is shown in FIG.
〔アミノ酸誘導体（化合物４ａ）の赤外吸収〕
＜測定条件＞
測定法：液膜法
測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 3316, 2963, 2924, 1738, 1456, 1373, 1258, 1132, 1033.
[Infrared absorption of amino acid derivative (compound 4a)]
<Measurement conditions>
Measurement method: Liquid film method Measurement temperature: 20 ° C
IR (neat) cm -1 : 3316, 2963, 2924, 1738, 1456, 1373, 1258, 1132, 1033.
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の赤外吸収スペクトルの測定結果を図４に示す。 The measurement result of the infrared absorption spectrum of the amino acid derivative (compound 4a) obtained in Example 2 is shown in FIG.
〔アミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１８．７℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (dd, J=12.8, 12.8 Hz, 1H), 1.86 (br s, 2H), 2.54 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.20 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H).
[1 H-NMR of the amino acid derivative (Compound 4b)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: Tetramethylsilane (0 ppm)
Measurement temperature: 18.7 ° C
Resonance frequency: 400 MHz
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 12.8, 12.8 Hz, 1H), 1.86 (br s , 2H), 2.54 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H).
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図５に示す。 The measurement result of the 1 H-NMR spectrum of the amino acid derivative (compound 4b) obtained in Example 2 is shown in FIG.
〔アミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の13Ｃ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：重クロロホルム（７７ｐｐｍ）
測定温度：１９℃
共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ：14.1, 28.2, 38.1, 55.6, 58.6, 58.9, 61.1, 67.0, 128.2, 128.4, 128.6, 135.6, 172.4, 175.1.
[ 13 C-NMR of amino acid derivative (compound 4b)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: deuterated chloroform (77 ppm)
Measurement temperature: 19 ° C
Resonance frequency: 100 MHz
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ: 14.1, 28.2, 38.1, 55.6, 58.6, 58.9, 61.1, 67.0, 128.2, 128.4, 128.6, 135.6, 172.4, 175.1.
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図６に示す。 The measurement result of the 13 C-NMR spectrum of the amino acid derivative (compound 4b) obtained in Example 2 is shown in FIG.
〔アミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の赤外吸収〕
＜測定条件＞
測定法：液膜法
測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 3322, 2966, 2925, 1735, 1455, 1374, 1287, 1263, 1191, 1149, 1097, 1040.
[Infrared absorption of amino acid derivative (compound 4b)]
<Measurement conditions>
Measurement method: Liquid film method Measurement temperature: 20 ° C
IR (neat) cm -1 : 3322, 2966, 2925, 1735, 1455, 1374, 1287, 1263, 1191, 1149, 1097, 1040.
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の赤外吸収スペクトルの測定結果を図７に示す。 The measurement result of the infrared absorption spectrum of the amino acid derivative (compound 4b) obtained in Example 2 is shown in FIG.
実施例３
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の調製〕
実施例１において、化合物１の代わりに、以下に示す化合物５を用いたことおよび混合物を−７８℃にて１５分間撹拌する代わりに、混合物を−７８℃にて３０分間撹拌したことを除き、実施例１と同様の操作を行ない、式：
Example 3
[Preparation of Amino Acid Derivative Intermediate (Compound 6)]
In Example 1, instead of Compound 1, Compound 5 shown below was used, and instead of stirring the mixture at -78 ° C for 15 minutes, the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, The same operation as in Example 1 was performed, and the formula:
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｅｔはエチル基、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦはテトラヒドロキシフランを示す）
に示されるように、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）を得た。
(In the formula, Ph represents a phenyl group, Bn represents a benzyl group, BOC represents a tert-butoxycarbonyl group, MOM represents a methoxymethyl group, Et represents an ethyl group, KHMDS represents potassium hexamethyldisilazide, and THF represents tetrahydroxyfuran)
As shown in the above, an intermediate for producing an amino acid derivative (Compound 6) was obtained.
アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）を後述のアミノ酸誘導体（化合物７）に導いた後、それぞれを分離し、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の物性を決定した。 An amino acid derivative production intermediate (compound 6) was introduced into an amino acid derivative (compound 7) described later, and each was separated to determine the physical properties of the amino acid derivative production intermediate (compound 6).
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．２℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.26 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.44-1.50 (m, 27 H), 2.82 (br s, 1H), 3.03 (br s, 3H), 3.11-3.70 (m, 3H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.06-5.30 (m, 3H), 7.08-7.35 (m, 10H).
[1 H-NMR of the intermediate for production of an amino acid derivative thereof (compound 6)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: Tetramethylsilane (0 ppm)
Measurement temperature: 19.2 ° C
Resonance frequency: 400 MHz
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44-1.50 (m, 27 H), 2.82 (br s, 1H), 3.03 (br s, 3H) , 3.11-3.70 (m, 3H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.06-5.30 (m, 3H), 7.08 -7.35 (m, 10H).
実施例３で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図８に示す。 The measurement result of the 1 H-NMR spectrum of the production intermediate (compound 6) of the amino acid derivative obtained in Example 3 is shown in FIG.
実施例４
〔アミノ酸誘導体（化合物７）の調製〕
実施例２において、実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）の代わりに実施例３で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）を用いたことを除き、実施例２と同様の操作を行ない、式：
Example 4
[Preparation of amino acid derivative (compound 7)]
In Example 2, the production intermediate of the amino acid derivative obtained in Example 3 (Compound 6) was used instead of the production intermediate of the amino acid derivative obtained in Example 1 (Compounds 3a and 3b). The same operation as in Example 2 was performed, and the formula:
（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、およびＥｔはエチル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体（化合物７）を得た（収率：８７％、光学純度：９４％ｅｅ）。アミノ酸誘導体（化合物７）の物性を決定した。
(In the formula, Bn represents a benzyl group, Ph represents a phenyl group, and Et represents an ethyl group)
Was obtained (yield: 87%, optical purity: 94% ee). The physical properties of the amino acid derivative (Compound 7) were determined.
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物７）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．２℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.28 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.49 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.76 (br s, 2H), 2.55 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 8H).
[1 H-NMR of the production intermediate of an amino acid derivative (Compound 7)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: Tetramethylsilane (0 ppm)
Measurement temperature: 19.2 ° C
Resonance frequency: 400 MHz
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76 (br s, 2H), 2.55 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d , J = 12.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.22-7.37 ( m, 8H).
実施例４で得られたアミノ酸誘導体（化合物７）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図９に示す。 The measurement result of the 1 H-NMR spectrum of the amino acid derivative (Compound 7) obtained in Example 4 is shown in FIG.
実施例５
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）の調製〕
実施例１において、化合物１の代わりに、以下に示す化合物８を用いたことおよび混合物を−７８℃にて１５分間撹拌する代わりに、混合物を−７８℃にて１５０分間撹拌したことを除き、実施例１と同様の操作を行ない、式：
Example 5
[Preparation of Amino Acid Derivative Intermediate (Compound 9)]
In Example 1, instead of Compound 1, Compound 8 shown below was used, except that instead of stirring the mixture at −78 ° C. for 15 minutes, the mixture was stirred at −78 ° C. for 150 minutes, The same operation as in Example 1 was performed, and the formula:
（式中、Ｂｎはベンジル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｅｔはエチル基、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦはテトラヒドロキシフランを示す）
に示されるように、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）を得た。
(In the formula, Bn represents a benzyl group, BOC represents a tert-butoxycarbonyl group, MOM represents a methoxymethyl group, Et represents an ethyl group, KHMDS represents potassium hexamethyldisilazide, and THF represents tetrahydroxyfuran)
As shown in the above, an intermediate for producing an amino acid derivative (Compound 9) was obtained.
なお、化合物８を後述のアミノ酸誘導体（化合物９）に導いた後、それぞれを分離し、化合物９の物性を決定した。 In addition, after introducing the compound 8 to an amino acid derivative (compound 9) described later, each was separated, and the physical properties of the compound 9 were determined.
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１８．７℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.44-1.51 (m, 36H), 2.26-2.61 (m, 3H), 3.18-3.25 (m, 3H), 4.07-4.20 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.90-5.20 (m, 4H), 7.24-7.40 (m, 5H).
[ 1 H-NMR of Production Intermediate of Amino Acid Derivative (Compound 9)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: Tetramethylsilane (0 ppm)
Measurement temperature: 18.7 ° C
Resonance frequency: 400 MHz
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44-1.51 (m, 36H), 2.26-2.61 (m, 3H), 3.18-3.25 (m, 3H ), 4.07-4.20 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.90-5.20 (m, 4H), 7.24-7.40 (m, 5H).
実施例５で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１０に示す。 The measurement result of the 1 H-NMR spectrum of the production intermediate (compound 9) of the amino acid derivative obtained in Example 5 is shown in FIG.
実施例６
〔アミノ酸誘導体（化合物１０）の調製〕
実施例２において、実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）の代わりに実施例５で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）を用いたことを除き、実施例２と同様の操作を行ない、
Example 6
[Preparation of amino acid derivative (compound 10)]
In Example 2, the production intermediate of the amino acid derivative obtained in Example 5 (Compound 9) was used in place of the production intermediate of the amino acid derivative obtained in Example 1 (Compounds 3a and 3b). , Perform the same operation as in Example 2,
（式中、Ｂｎはベンジル基、およびＥｔはエチル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体（化合物１０）を得た（収率：３０％、光学純度：９９％ｅｅ）。化合物１０の物性を決定した。
(In the formula, Bn represents a benzyl group, and Et represents an ethyl group)
Was obtained (yield: 30%, optical purity: 99% ee). The physical properties of Compound 10 were determined.
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物１０）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．５℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.38 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.59 (br s, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.42 (dd, J=3.2, 12.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 5.18 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J=12.4 H, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H).
[1 H-NMR of the production intermediate of an amino acid derivative (Compound 10)]
<Measurement conditions>
Solvent: deuterated chloroform (CDCl 3 )
Internal standard: Tetramethylsilane (0 ppm)
Measurement temperature: 19.5 ° C
Resonance frequency: 400 MHz
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.59 (br s, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz , 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 12.4 H, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H).
実施例６で得られたアミノ酸誘導体（化合物１０）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１１に示す。 The measurement result of the 1 H-NMR spectrum of the amino acid derivative (Compound 10) obtained in Example 6 is shown in FIG.
以上の結果から、入手が容易なアミノ酸から得られる式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、式（ＩＶ）で表わされる金属アミドの存在下で、式（Ｖ）で表わされる化合物と反応させることによって式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体の製造中間体を調製し、得られた製造中間体を、酸を含む非水系溶媒中で環化させることにより、高収率で、かつ高い光学純度でアミノ酸誘導体を製造することができることがわかる。 From the above results, by reacting a compound represented by the formula (III) obtained from an easily available amino acid with a compound represented by the formula (V) in the presence of a metal amide represented by the formula (IV). By preparing a production intermediate of the amino acid derivative represented by the formula (I) and cyclizing the obtained production intermediate in a non-aqueous solvent containing an acid, the amino acid is obtained in high yield and high optical purity. It can be seen that derivatives can be produced.
本発明のアミノ酸誘導体は、医薬、農薬などの製造などにおけるキラルビルディングブロックとして重要な役割を果たすことが期待される。また、本発明のアミノ酸誘導体の製造方法によれば、高収率で、かつ高い光学純度でアミノ酸誘導体を得ることができる。一般的に、生体に対して生理活性を発現する生理活性物質は、不斉中心を有する光学活性化合物である場合が多いことから、当該生理活性物質の立体配置が、その生理活性の発現に影響を及ぼすと考えられる。したがって、本発明のアミノ酸誘導体、その製造中間体、およびそれらの製造方法は、医薬、農薬などの原料、前記医薬、農薬などの製造中間体などの開発に有用である。 The amino acid derivative of the present invention is expected to play an important role as a chiral building block in the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like. Moreover, according to the method for producing an amino acid derivative of the present invention, an amino acid derivative can be obtained with high yield and high optical purity. In general, since a physiologically active substance that exhibits physiological activity on a living body is often an optically active compound having an asymmetric center, the configuration of the physiologically active substance affects the expression of the physiological activity. It is thought that it exerts. Therefore, the amino acid derivatives of the present invention, production intermediates thereof, and production methods thereof are useful for developing raw materials such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, production intermediates of the pharmaceuticals and agricultural chemicals, and the like.
Claims (4)
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体。 Formula (I):
(In the formula, each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 3 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. And an alkoxyalkyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, each R 4 is independently represented by the formula (II):
(Wherein R 5 represents an alkoxycarbonyl group represented by an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms)
An amino acid derivative represented by:
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4は式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物を、式（ＩＶ）：
ＭＮ（Ｒ6）2 （ＩＶ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｒ6は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を示す）
で表わされる金属アミドの存在下で、式（Ｖ）：
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）
で表わされるアミノ酸誘導体の製造方法。 Formula (III):
(In the formula, R 1 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 2 is a substituent. An optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 3 represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 1 carbon atoms An alkoxyalkyl group having 4 alkyl groups, R 4 is of the formula (II):
(Wherein R 5 represents an alkoxycarbonyl group represented by an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms)
A compound represented by formula (IV):
MN (R 6 ) 2 (IV)
(Wherein M represents an alkali metal atom, R 6 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a trialkylsilyl group having 3 to 24 carbon atoms)
In the presence of a metal amide represented by formula (V):
(In the formula, R 1 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 4 is independently selected. And represents an alkoxycarbonyl group represented by the formula (II))
Wherein the compound is reacted with a compound represented by formula (I):
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as above)
The manufacturing method of the amino acid derivative represented by these.
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体。 Formula (VI):
(In the formula, each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 7 is independently a hydrogen atom or Formula (II):
(Wherein R 5 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms), and R 8 represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. )
An amino acid derivative represented by:
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体を、酸を含む非水系溶媒の溶液中で前記酸と反応させて環化させることを特徴とする式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体の製造方法。 Formula (I):
(In the formula, each R 1 independently represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 3 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. And an alkoxyalkyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, each R 4 is independently represented by the formula (II):
(Wherein R 5 represents an alkoxycarbonyl group represented by an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms)
Wherein the amino acid derivative represented by the formula (VI) is cyclized by reacting with the acid in a solution of a non-aqueous solvent containing an acid:
(Wherein R 1 and R 2 are the same as defined above, R 7 is independently a hydrogen atom or formula (II):
(Wherein R 5 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms), and R 8 represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms. )
The manufacturing method of the amino acid derivative represented by these.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016140189A1 (en) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | 国立大学法人京都大学 | METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE α-FLUORO AMINO ACID COMPOUND OR SALT THEREOF |
-
2011
- 2011-07-29 JP JP2011167310A patent/JP2013028573A/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016140189A1 (en) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | 国立大学法人京都大学 | METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE α-FLUORO AMINO ACID COMPOUND OR SALT THEREOF |
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