JP2013010798A

JP2013010798A - 着色糖衣錠

Info

Publication number: JP2013010798A
Application number: JP2012228965A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ono; 泰雄大野; Shinji Omori; 真治大森; Naoyuki Uenishi; 直幸上西; Tomohiro Yoshikawa; 智裕吉川; Hitoshi Katsumoto; 仁且元
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2013-01-17

Abstract

【課題】高水分で分解する薬物の安定化が図れ、マスキング性、防湿性を有し、かつ、表面のきれいな着色糖衣錠を提供すること。
【解決手段】糖衣層の最外層が溶解度の低い糖アルコール類、溶解度の高い糖類、および着色剤からなる糖衣錠。
【選択図】なし

Description

本発明は、食品および医薬品の分野における、薬物の安定化が図れ、マスキング性、防湿性を有する表面のきれいな着色糖衣錠に関する。

従来の糖衣錠は、一般に素錠に対し、精製白糖液からなる糖衣液を用いて、素錠質量の７０〜１１０％の糖衣を施すことによって製造していた。このように被覆量が多いと、製剤の大型化、製剤の高水分化（平衡相対湿度５５％前後）による、薬物の経時的な安定性の悪化という欠点があった。

特許文献１および特許文献２には、従来の糖衣より被覆量を減じた糖衣錠が開示されているが、これらはいずれも、糖質として精製白糖のみを用いた糖衣錠であり、開示されている方法では製剤の大型化は解決できても、製剤の高水分化による薬物の経時的な安定性の悪化という欠点や製造時間が長いという欠点は解決できなかった。

さらに、上記の欠点を解決できる糖衣錠の製造法として、特許文献３には、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を用いた薄層糖衣錠の製造方法が開示されている。しかしながら、糖衣錠に着色する場合、用いる糖質により色調が異なるので、目的とする色調に応じて２つ以上の糖質を組み合わせる必要がでてくるが、特許文献３には、２つ以上の糖質を組み合わせた場合の最適な組み合わせや比率が開示されておらず、表面に面荒れ、色むらを起こすことがあった。
特開昭６２−５９１０号公報特開平１１−１１６４６７号公報特開２００２−１７９５５９号公報

本発明の目的は、高水分で分解する薬物の安定化が図れ、マスキング性、防湿性を有し、かつ、表面のきれいな着色糖衣錠を提供することにある。

本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、驚くべきことに、糖衣の最外層として、溶解度の低い糖アルコールと溶解度の高い糖および着色剤を含む糖衣層を形成することにより、不快な匂いや味のマスキング、高水分で分解する薬物の安定化、および防湿性を有する表面のきれいな着色糖衣錠が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）糖衣層の最外層が溶解度の低い糖アルコール類、溶解度の高い糖類、および着色剤からなる着色糖衣錠、
（２）溶解度の低い糖アルコール類の２５℃の水に対する溶解度が１０〜５０％であり、溶解度の高い糖類の２５℃の水に対する溶解度が６０〜２５０％である上記（１）記載の糖衣錠、
（３）溶解度の低い糖アルコール類がエリスリトール、マンニトールおよび還元乳糖からなる群から選択される上記（１）記載の糖衣錠、
（４）溶解度の高い糖類が白糖、精製白糖、粉末還元麦芽糖水アメ、トレハロースおよびマルトースからなる群から選択される上記（１）記載の糖衣錠、
（５）着色剤がリボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビン等のリボフラビン類、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、色素およびレーキからなる群から選択される上記（１）記載の糖衣錠、
（６）最外層中における溶解度の低い糖アルコール類と溶解度の高い糖類との質量比が１：１〜１：９である上記（１）記載の糖衣錠、
（７）最外層が素錠質量の３〜３０％である上記（１）記載の糖衣錠、
（８）平衡相対湿度が４０％以下である上記（１）記載の糖衣錠
を提供するものである。

本発明によると、平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下という錠剤の低水分化により、素錠中の薬物の安定化が可能であり、不快な匂いや味のマスキング、防湿性を有し、かつ、錠剤表面の面荒れや色むらの防止という効果を有する着色糖衣錠が得られる。

一般的な糖衣錠としては、一層に練込散布掛け（ＤＣ）、二層に練込掛け（ＢＣ）、三層にシロップ掛け（ＳＣ）を行い、さらに艶出しを行う三層構造の糖衣層を有するもの、上記ＢＣ層およびＳＣ層を施し、艶出しを行う二層構造の糖衣層を有するもの、さらには、安定性の悪い薬物を糖衣層中に配合させたものなど、様々な形態がある。
本発明の糖衣錠の糖衣層構造としては、最外層（すなわち、上掛け層）として、溶解度の低い糖アルコール類と溶解度の高い糖類および着色剤を含む糖衣層を形成すればよく、その他は特に限定されない。例えば、下掛け層、中掛け層および上掛け層からなる三層構造、下掛け層および上掛け層からなる二層構造、または糖衣層中に薬物を含有するものなどのいずれの構造であってもよい。
好ましくは、本発明の糖衣錠の糖衣層は、三層構造であり、より好ましくは、一層目にフィルム基剤によるアンダーコーティングを施し、二層目に練込掛け、三層目にシロップ掛け、次いで艶出しを行う三層構造である。
以下、三層構造の場合について説明する。

本発明における糖衣錠の上掛け層のための糖衣液に用いられる糖質は、溶解度の低い糖アルコール類および溶解度の高い糖類からなる。
該溶解度の低い糖アルコール類とは、好ましくは、２５℃の水に対する溶解度が１０〜５０％（重量％、以下同じ）、より好ましくは、１５〜４０％の糖アルコール類である。
該溶解度の低い糖アルコール類としては、例えば、エリスリトール、マンニトール、還元乳糖等が挙げられ、これらのうち１種以上を用いることができる。好ましくは、エリスリトールが用いられる。溶解度は、各々、エリスリトールが３６ｇ／１００ｇ水２５℃、マンニトールが１８ｇ／１００ｇ水２５℃、還元乳糖が２５ｇ／１００ｇ水２５℃である。

該溶解度の高い糖類とは、好ましくは、２５℃の水に対する溶解度が６０〜２５０％、より好ましくは、６５〜２２０％の糖類である。
該溶解度の高い糖類としては、例えば、白糖、精製白糖、粉末還元麦芽糖水アメ、トレハロース、マルトース等が挙げられ、これらのうち１種以上を用いることができる。好ましくは、精製白糖、トレハロースまたはマルトース、より好ましくは、精製白糖が用いられる。溶解度は、各々、白糖および精製白糖が２１５ｇ／１００ｇ水２５℃、粉末還元麦芽糖水アメが１３０ｇ／１００ｇ水２５℃、トレハロースが６８．９ｇ／１００ｇ水２０℃、マルトースが８１ｇ／１００ｇ水２５℃である。

上掛け層中における溶解度の低い糖アルコール類と溶解度の高い糖類との配合割合は、質量比で１：１〜１：９、好ましくは、１：１．５〜１：４である。
上掛け糖衣液中の糖質の配合量は、糖衣液中の固形分として２０〜８０％、好ましくは、４０〜７０％である。

上掛け層はさらに、着色剤を含む。該着色剤としては、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム等のリボフラビン類、および黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、色素、レーキ等が挙げられ、好ましくは、リボフラビン類、特に好ましくは、リボフラビンが用いられる。該着色剤の配合量は、上掛け層の固形分に対し０．１〜０．５％、好ましくは、０．２〜０．４％である。

本発明における糖衣錠の中掛け層のための糖衣液に用いられる糖質としては、溶解度の低い糖アルコール類が用いられる。該溶解度の低い糖アルコール類は、好ましくは、２５℃の水に対する溶解度が１０〜５０％、好ましくは、１５〜４０％であり、例えば、エリスリトール、マンニトール、還元乳糖等である。好ましくは、エリスリトールが用いられる。
中掛け糖衣液中の糖質の配合量は、固形分として１０〜８０％、好ましくは、３５〜６５％である。

中掛け層には、さらに、賦形剤および結合剤が含まれる。
賦形剤としては、タルク、沈降炭酸カルシウム、結晶セルロース等の粒子径１００μ以下のものが挙げられ、好ましくは、タルク、沈降炭酸カルシウムおよび結晶セルロースが用いられる。中掛け糖衣液中の賦形剤の配合量は、固形分として１０〜６０％、好ましくは、３０〜５０％である。
結合剤としては、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、コポリビドン等が挙げられ、好ましくは、アラビアゴム末が用いられる。中掛け糖衣液中の結合剤の配合量は、固形分として２〜４０％、好ましくは、４〜２５％である。

下掛け層の成分としては、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリエチレングリコール、沈降炭酸カルシウム、結晶セルロース等から選択される１種以上が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクが用いられる。

糖衣層中の下掛け層、中掛け層、上掛け層の割合としては、下掛け層１〜１０％、中掛け層１０〜９０％、上掛け層３〜３０％であり、好ましくは、下掛け層１．５〜６％、中掛け層４０〜８０％、上掛け層５〜２５％である。

本発明の糖衣錠は、二層構造の糖衣を有していてもよく、この場合、上記の上掛け層および中掛け層からなる二層構造を有していてもよい。
また、本発明の糖衣錠は、さらに、カルナウバロウ、白ロウなどのワックス類による艶出し層を有していてもよい。

本発明において糖衣を施す素錠は、常法により調製すればよい。例えば、薬物を適当な賦形剤、結合剤等とともに、混合、造粒後、打錠して調製する。また、常法にしたがい、素錠に防水膜を施してもよい。
素錠に用いられる薬物としては、特に限定されず、高水分下で不安定な薬物、または匂いや味のマスキングが必要な薬物などのいずれの薬物であってもよい。

上掛け、中掛け、または下掛け糖衣液は、上記の各成分を上記の割合で精製水中に溶解または懸濁することによって調製される。
本発明の糖衣錠を製造するには、常法にしたがい、上記の各糖衣液を手掛けおよび／または噴霧することにより、素錠を被覆し、素錠質量の３０〜９０％の糖衣を施せばよい。好ましくは、本発明の糖衣錠の最外層として、素錠質量の３〜３０％、より好ましくは、５〜２０％の糖衣を施す。好ましくは、噴霧することにより、短時間で糖衣錠を得ることができる。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
コハク酸トコフェロールカルシウム１５４４ｇ、塩酸ピリドキシン１４００ｇ、ガンマ−オリザノール１４３．１ｇ、サイリシア（登録商標）３２０２１６．３ｇ、および結晶セルロース（旭化成品ＫＧ８０２）５５４ｇを流動層造粒機（パウレック（株）製ＦＤ−５Ｓ型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース２０３ｇ（６％溶液）を、給気温度７０℃、風量２．５ｍ^３／ｍｉｎ、スプレー量２５００ＮＬ／ｍｉｎ、噴霧液量４２ｇ／ｍｉｎにて噴霧して造粒した。乾燥後、パワーミル（１．５ｍｍφスクリーン）で整粒してＥ群整粒末とした。
さらに、塩酸フルスルチアミン２８８３ｇおよび結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）７１４．５ｇを流動層造粒機（パウレック（株）製ＦＤ−５Ｓ型）に仕込み、シアノコバラミン４０ｇを精製水３Ｌに溶解した液を、給気温度７０℃、風量２．５ｍ^３／ｍｉｎ、スプレー量２５００ＮＬ／ｍｉｎ、噴霧液量３２ｇ／ｍｉｎにて噴霧して造粒し、さらに、ヒドロキシプロピルセルロース１１２．５ｇ（６％溶液）を噴霧液量３４ｇ／ｍｉｎにて噴霧して造粒した。乾燥後、パワーミル（１．５ｍｍφスクリーン）で整粒してＴ群整粒末とした。
Ｅ群整粒末３４８０ｇおよびＴ群整粒末１８００ｇに、活性成分のパントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦ品）５６２．７ｇ、サイリシア３２０６６．６ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＫＧ８０２）３５４．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３３６ｇ、およびステアリン酸マグネシウム６０ｇをタンブラー混合機で混合し、ロータリー式打錠機コレクト１９Ｋ（菊水製作所（株）製）を用いて、１錠当たり１８５ｍｇとなるように、８．３ｍｍφ、２段Ｒの杵で打錠圧９ＫＮ／杵にて打錠して素錠を得た。３錠当たりの素錠処方を表１に示した。

得られた素錠３３３０ｇをドリアコーターＤＲＣ５００（パウレック（株）製）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学品）１２９．６ｇおよびタルク１４．４ｇの１０％水溶液で、回転数１０ｒｐｍ、給気温度７０℃、風量３．５ｍ^３／ｍｉｎ、スプレー圧０．４Ｍｐａ、噴霧液量１２ｇ／ｍｉｎにて、１錠当たり４ｍｇの下掛け層を施した。
次に、エリスリトール１０８２ｇ、沈降炭酸カルシウム３６７．４ｇ、タルク２０４．１ｇ、酸化チタン４０．８２ｇ結晶セルロース（旭化成品ＰＨ−Ｆ２０）１０２．１ｇおよびアラビアゴム末２４４．９ｇの４０％溶液で、噴霧液量を２３ｇ／ｍｉｎにしたことを除き下掛け層と同様の条件下にて、１錠当たり８１ｍｇの中掛け層を施した。
さらに、中掛け層を施した錠剤１４，０００錠をコーティングパン（菊水製作所製３連式コーティングパン）に仕込み、最外層として、精製白糖３５１．８ｇ、エリスリトール１５０．８ｇおよびビタミンＢ２１．４２８ｇの６６．６％溶液で１５ｍｌ／回の上掛け層を施し、さらにワックス掛けを行い、１錠当たり２９０ｍｇの糖衣錠とした。得られた糖衣錠の平衡相対湿度は、２６．０％であった。

比較例１
実施例１に記載のとおりに製造した素錠１ｋｇを１２インチの糖衣パンに仕込み、アラビアゴムを結合剤としたタルクおよび沈降炭酸石灰含有の精製白糖糖衣液を用いて糖衣を施した。この後、最外層として、精製白糖／エリスリトール比が１０／０の上掛け液（下記の比較例３で用いた上掛け液と同様のもの）を用いて仕上げを行い、さらにワックス掛けをして艶出しを行って、１錠当たり３７０ｍｇの糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の平衡相対湿度は、５３．７％であった。

実施例２〜５、比較例２および３
実施例１の糖衣錠の上掛け層中のエリスリトールと精製白糖の配合割合を表２に示す比率に変えて、糖衣錠を製造した。

試験例１：糖衣錠の外観評価
実施例１〜５ならびに比較例２および３の上掛け層の糖アルコールと糖の配合比を変化させた糖衣錠について、５名のパネラーによって外観を評価した。
結果を表２に示す。外観は精製白糖／エリスリトールの配合割合が５／５〜９／１のものが糖衣表面がきれいであった。

糖衣面〇：表面きれい、×：面荒れ、色むらあり

試験例２：糖衣錠中の薬物安定性評価
実施例１および比較例１の錠剤中の薬物の安定性を、６０℃、５０℃、４０℃で４週間〜３ヶ月間保存したときの錠剤中のシアノコバラミン含量をＨＰＬＣ法によって測定し、その残存率を比較することによって評価した。ＨＰＬＣ法は、下記の試験条件を用いて行った。結果を表３に示す。
試験条件：
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：５５０ｎｍ）
カラム：ＤＡＩＳＯＰＡＫＳＰ−１２０−３−ＯＤＳ−ＡＰ（３ｍｍＩＤ．×１５ｃｍ）
移動層：酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）／アセトニトリル混液（８９：１１）
注入量：３０μＬ
流量：約０．３ｍｌ／分
試料溶液調製法：
錠剤粉末０．２９ｇを薄めたメタノール（１→１０）５０ｍＬに溶解し、３０分振盪後、遠心分離し、上澄液（試料溶液）を得た。

従来からの知見どおり、高水分で糖衣した錠剤（比較例１）では、シアノコバラミンの安定性がかなり劣化したが、本発明の糖衣錠（実施例１）中のシアノコバラミンは安定であった。

実施例６
部分α化澱粉１７９７ｇおよびコーンスターチ１．０７９ｇを流動層造粒機（パウレック（株）製ＦＤ−５Ｓ型）に仕込み、シアノコバラミン１．９２１ｇを精製水７０８ｇに溶解したシアノコバラミン溶液を給気温度７０℃、風量２．５ｍ^３／ｍｉｎ、スプレー量２５００ＮＬ／ｍｉｎ、噴霧液量２２ｇ／ｍｉｎにて噴霧して造粒した。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１８０ｇ（１２％溶液）でコーティングを行い、乾燥後、パワーミル（１．５ｍｍφスクリーン）で整粒してＶＢ１２コーティング粒とした。
さらに、塩酸フルスルチアミン１１４２ｇ、リボフラビン１１８．８ｇ、塩酸ピリドキシン２００ｇ、乳糖１９５０ｇ、およびコーンスターチ４３９．２ｇを流動層造粒機（パウレック（株）製ＦＤ−５Ｓ型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース１７０．０ｇ（６％溶液）を給気温度７０℃、風量２．５ｍ^３／ｍｉｎ、スプレー量２５００ＮＬ／ｍｉｎ、噴霧液量３４ｇ／ｍｉｎにて噴霧して造粒した。乾燥後、パワーミル（１．５ｍｍφスクリーン）で整粒してＴ群整粒末とした。
ＶＢ１２コーティング粒５２８ｇおよびＴ群整粒末３２１６ｇにパントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦ品）１８９．４ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＫＧ８０２）２４０．０ｇ、コーンスターチ１２５．０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム２１．６ｇをタンブラー混合機で混合し、ロータリー式打錠機コレクト１９Ｋ（菊水製作所（株）製）を用いて、１錠当たり１８０ｍｇとなるように、８．０ｍｍφ、２段Ｒの杵で打錠圧９ＫＮ／杵で打錠して素錠を得た。３錠当たりの素錠処方を表４に示した。
得られた素錠に、実施例１と同様の糖衣方法および条件を用いて糖衣を施し、１錠当たり２８０ｍｇの糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の平衡相対湿度は、２３．２％であった。

比較例４
実施例６に記載のとおりに製造した素錠１ｋｇを１２インチの糖衣パンに仕込み、アラビアゴムを結合剤としたタルク含有の精製白糖糖衣液を用いて糖衣を施した。この後、最外層として、精製白糖／エリスリトール比が１０／０の上掛け液（比較例３で用いた上掛け液と同様のもの）を用いて仕上げを行い、さらにワックス掛けをして艶出しを行って、１錠当たり３２０ｍｇの糖衣錠を得た。得られた糖衣錠の平衡相対湿度は、５４．１％であった。

試験例３：糖衣錠中の薬物安定性評価
実施例６および比較例４の錠剤中の薬物の安定性を、６０℃、５０℃、４０℃で４週間〜３ヶ月保存したときの錠剤中のシアノコバラミン含量をＨＰＬＣ法によって測定し、その残存率を比較することによって評価した。ＨＰＬＣ法は、試験例２と同様の試験条件を用いて行った。結果を表５に示す。

高水分で糖衣したもの（比較例４）において、ＶＢ１２の安定性はかなり劣化したが、本発明の糖衣錠（実施例６）中のシアノコバラミンは安定であった。

Claims

糖衣層の最外層が溶解度の低い糖アルコール類、溶解度の高い糖類、および着色剤からなる着色糖衣錠。
溶解度の低い糖アルコール類の２５℃の水に対する溶解度が１０〜５０％であり、溶解度の高い糖類の２５℃の水に対する溶解度が６０〜２５０％である請求項１記載の糖衣錠。
溶解度の低い糖アルコール類がエリスリトール、マンニトールおよび還元乳糖からなる群から選択される請求項１記載の糖衣錠。
溶解度の高い糖類が白糖、精製白糖、粉末還元麦芽糖水アメ、トレハロースおよびマルトースからなる群から選択される請求項１記載の糖衣錠。
着色剤がリボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビン等のリボフラビン類、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、色素およびレーキからなる群から選択される請求項１記載の糖衣錠。
最外層中における溶解度の低い糖アルコール類と溶解度の高い糖類との質量比が１：１〜１：９である請求項１記載の糖衣錠。
最外層が素錠質量の３〜３０％である請求項１記載の糖衣錠。
平衡相対湿度が４０％以下である請求項１記載の糖衣錠。