JP2012524771A - 中性油を含む舌下用の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、中性油及び前記油に可溶性の薬物を含む医薬組成物であり、前記薬物はニトログリセリンでない舌下薬物送達用の医薬組成物を提供する。また、本発明は、前記組成物の舌下送達に適した送達器具を提供する。

Description

本発明は、薬物送達の改良方法、及び薬剤送達のための器具に関する。

薬剤送達経路の進歩は、薬学の発展の重要な要因となっている。一旦、活性化合物が同定されると、送達機構のデザインを通じて、保存性、生物学的利用能、毒性、及び患者へのコンプライアンスなどの問題に対処しながら、薬物を体内で処置することが必要とされる部位へ輸送するという課題を克服しなければならない。所望の治療効果を得るため、これらの課題の全てを克服する必要がある。薬剤送達の選択肢の中でも、経口投与は、注射投与、局所投与、吸入投与、及び経粘膜投与などの他の選択肢と比べて、最も一般的な経路である。

経口送達経路は、おそらく、薬物が最終処置部位に到達するのに最も困難な経路に直面する：前記組成物は、酸性且つ酵素活性の胃内環境において残存しなければならない：胃で吸収されない場合、前記薬物は、胆汁酸塩の作用、さらには腸管中の腸内酵素及び細菌酵素の作用に抗して残存しなければならず、吸収のため消化管腔から腸壁まで渡ることができ、その後、肝門脈系による輸送に続く肝臓の分解工程に抗して残存し、初回通過効果により有効性がしばしば乏しくなる。さらに、多くの生物活性化合物は、それらが体循環に達する前に、薬物分解率の増加を導く酵素の自己誘導機構（例えば肝臓系）を誘発して、薬物投与計画の長期に亘って、前記分子の生物学的利用能の減少を導く。これらの課題があるにもかかわらず、薬剤投与の経口経路は、最も一般的なものとして残存する。

これらの問題を解決しようとすることが、本発明の目的の１つである。

したがって、本発明は、中性油と、前記油中に可溶性である薬物とを含む、舌下薬剤送達用の医薬組成物を提供する。前記薬物は、前記油中の溶液において、１ｍＬ未満の体積の組成物中において必要とされる服用量を提供する濃度である；但し、前記薬物は、ニトログリセリンではない。

舌下薬剤送達の組成物に必要なものは、経口薬剤送達のものと全く異なる。経口薬剤送達は、消化管からの薬物の吸収を必要とし、前記薬剤は、前記消化管における水溶液中に可溶性であることが理想的である。しかしながら、舌下薬剤送達のため、生成物は、体の舌下部位から吸収されるように、脂肪親和性であることを必要とする。したがって、本発明の親水性の製剤は優れた吸収を生じない。このような製物は、吸収されることなく消化管に洗い流される危険性がある。斯かる方法で舌下送達のために使用することができる薬剤の多くは、消化管から吸収されず、望ましくない副作用を導くことがあり得る。

想定される特定の薬物としては、特に、フェンタニル及びブプレノルフィン等のオピオイド、その薬学的に許容な塩、その類似体、又はその誘導体を含む。他の想定されるオピオイドとしては、アルフェタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、コデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、トラマドール、フェンピプラミド、ペンタゾシン、ピリトラミド、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの誘導体、などが挙げられる。

好ましくは、前記薬物は、組成物の５００μＬ未満の体積；より好ましくは組成物の２００μＬ未満の体積、最も好ましくは組成物の１００μＬ未満の体積中において必要とされる薬物の投与量を付与する濃度で、前記油中に溶液として存在する。

よって、舌下経路による薬物送達のための斯かる医薬組成物の使用が、中性油中で適度に高い溶解度を有するそれらの薬物に適切である。必要とされる投与量（例えば、必要とされる医薬作用のための有効量）が、前記のように、組成物の比較的少ない体積中に溶解され得る。このことは、他の投与経路に対する舌下送達経路が、（多くの薬物に関して）実質的にこれまで未評価だった利点を発明者が見出したことから、特に重要である。この舌下送達経路は、腸の作用における多種多様な酵素及び他の工程により薬物が頻繁に分解され、肝臓経路によって吸収されることにより、肝臓における「初回通過効果」の結果として、著しい吸収不良を引き起こす経口経路に対して、特に有利である。その結果、経口投与された薬物は、それらがよく吸収され、初回通過効果を回避できる場合は、必要量よりも高濃度で与えられる。結果として、不要な副作用が生じ得る。したがって、経口吸収を回避するために、薬物は、舌下粘膜を被覆して、あらゆる組成物が嚥下される可能性を低減するのに十分な少量で送達される。当業者は、選択した薬物が十分な溶解度を有するかどうかを容易に決定することができ、例えば、これがどのように行われるかを示すため、以下に実施例を提供する。

本発明は、特に、局所治療としての使用の薬物のためというより、むしろヒトの治療系のための舌下経路による薬物送達の組成物に関する。

さらに好ましい特徴は、溶液中に残存する等の物理化学的な態様に関すること、及び、薬物の長期に渡る化学的（生化学を含む）な分解に関することの双方で、薬物が組成物中で安定であることが好ましい。したがって、薬物が、製薬学的に許容可能な限度である、少なくとも１ヶ月間、好ましくは６ヶ月間、最も好ましくは１年間の期間に渡って、組成物中で安定であることが特に好ましい。

好ましくは、前記中性油はグリセリド、より好ましくはトリグリセリドを含む。

特に好ましい実施形態において、前記トリグリセリドは、ミグリオールを含み、特にミグリオール８１０；ミグリオール８１２；ミグリオール８１８；ミグリオール８２９；及びミグリオール８４０を含む群から選択されるミグリオールを含む。

また特に好ましい実施形態において、前記中性油は、精製されたトウモロコシ油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；バージンキャスターオイル（Ｐｈ Ｅｕｒ）；精製されたオリーブオイル及び精製されたレプシードオイル（Ｐｈ Ｅｕｒ）を含む群から選択される油を含む。

また特に好ましい実施形態において、前記中性油は、グリセロールモノオレアート類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；リノレオイルマクロゴールグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；オレオイルマクロゴールグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；植物性脂肪油類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；トリグリセリドに富んだ中鎖トリグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；ココナッツオイル（Ｐｈ Ｅｕｒ）；精留パーム核油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；水素化された綿実油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；オメガ−３−マリントリグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；オメガ−３−酸類に富んだ魚油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；タラ肝油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；ジグリセリド類；モノグリセリド類及びジグリセロールを含む群から選択される油を含む。

また特に好ましい実施形態において、前記中性油は、グリセロールモノオレアート類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；リノレオイルマクロゴールグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；オレオイルマクロゴールグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；植物性脂肪油類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；トリグリセリドに富んだ中鎖トリグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；ココナッツオイル（Ｐｈ Ｅｕｒ）；精留パーム核油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；水素化された綿実油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；オメガ−３−マリントリグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；オメガ−３−酸類に富んだ魚油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；タラ肝油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；ジグリセリド類；モノグリセリド類及びジグリセロールを含む群から選択される油の誘導体又は部分グリセリドを含む。

中鎖長トリグリセリド類は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ０８６８に以下の様に規定されている：

飽和脂肪酸のトリグリセリド混合物、主にカプリル酸（オクタン酸、Ｃ_８Ｈ_１６Ｏ_２）及びカプリン酸（デカン酸、Ｃ_１０Ｈ_２０Ｏ_２）。中鎖トリグリセリド類は、Ｃｏｃｏｓ ｎｕｃｉｆｅｒａ Ｌ．の内胚乳の硬い、乾燥した部分から、又は、Ｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ Ｊａｃｑの乾燥した内胚乳から抽出した油から得られた。中鎖トリグリセリド類が、Ｃｏｃｏｓ ｎｕｃｉｆｅｒａ Ｌ．の内胚乳から調製される場合、名称「精留ヤシ油」が使用される。中鎖長トリグリセリド類は、８から１０の炭素原子を有する飽和脂肪酸の最低９５．０％を含む。さらに化学的及び物理的性質が、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ０８６８及び同様の文書に記載されている。

オメガ−３−マリントリグリセリド類は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ０８６８に主にトリエステルを含むグリセロールを有するオメガ−３酸類のモノ、ジ及びトリエステルの混合物として規定されていて、グリセロールと、濃縮され且つ精製されたオメガ−３−酸類のエステル化によって、又は、グリセロールとオメガ−３酸類エチルエステルのトランスエステル化のいずれかによって得られる。オメガ−３酸類の由来は、カタクチイワシ科、アジ科、ニシン科、キュウリウオ科、サケ科及びサバ科族からの脂肪性の魚の種の由来の体油である。オメガ−３酸類は、α−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）、ティムノドン酸（エイコサペンタエン酸）（Ｃ２０：５ ｎ−３； ＥＰＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）、クルパノドン酸（Ｃ２２：５ ｎ−３）、及びセルボン酸である（ドコサヘキサエン酸）（Ｃ２２：６ ｎ−３； ＤＨＡ）の酸類として同定される。トリグリセリドとして示すオメガ−３酸類のＥＰＡ及びＤＨＡの総容量は、最低４５．０％であり、トリグリセリドとして示す総オメガ−３酸類の総量は、最低６０．０％である。トコフェロールは、酸化防止剤として添加することができる。

オメガ−３酸類に富んだ魚油は、またＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａにカタクチイワシ科、アジ科、ニシン科、キュウリウオ科、サバ科及びイカナゴ科族の種の魚から得られた精製され、冬に備えられ、脱臭された脂肪酸としても規定されている。オメガ−３酸類は、α−リノレン酸（Ｃ １８：３、ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ １８：４、ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）、ティムノドン酸（エイコサペンタエン酸）（Ｃ２０：５ ｎ−３； ＥＰＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）、クルパノドン酸（Ｃ２２：５ ｎ−３）及びセルボン酸（ドコサヘキサエン酸）（Ｃ２２：６ ｎ−３； ＤＨＡ）の酸類として規定されている。

オメガ−３酸類に富んだ魚油の含有量は、
トリグリセリドとして示すＥＰＡ：最低１３．０％、
トリグリセリドとして示すＤＨＡ：最低９．０％、
トリグリセリドとして示す総オメガ−３酸：最低２８．０％である。

前記組成物のいずれかの好ましい実施形態において、前記組成物は、実質的に、前記中性油及び前記油中に可溶な薬物からなる。

前記組成物の別の実施形態において、前記組成物が、エタノール;イソプロパノール;プロピレングリコール;及びポリエチレングリコールを含む群から選択される共溶媒をさらに含むことが好ましい。

好ましい実施形態において、前記組成物のいずれかは、前記組成物が、酸化防止剤；防腐剤；粘膜浸透促進剤及び香味料を含む群から選択される賦形剤をさらに含む。好ましくは、前記香味料又は前記粘膜浸透促進剤が、メントール、バニラもしくはオレンジオイル、レモンオイル、丁子油、ペパーミント油、スペアミントオイル等のエッセンシャルオイルを含む。発明者は、このようなエッセンシャルオイルの添加が、驚くべきことに３つの利点を有することを見出した：（１）前記エッセンシャルオイルが、浸透促進剤として働き、舌下粘膜によるこのような薬物の取り込みの速度及び程度を改善する；（２）前記エッセンシャルオイルが、多くの場合、共溶媒として働くことから、薬物の溶解度を上昇する；（３）エッセンシャルオイルが、香味成分を与え、官能的フィードバックを薬物の使用者に示し、それが効率よく送達されたことを確かめる。

このような組成物のあらゆる個々の好ましい実施形態において、前記薬剤が、（ｉ）フェンタニル、（ｉｉ）例えば、スフェンタニル、カーフェンタニル、ロフェンタニル、アルフェタニル等のフェンタニルの誘導体、及び、（ｉｉｉ）その薬学的に許容可能な塩、でないことが好ましい。

また、このような組成物のあらゆる個々の好ましい実施形態において、前記薬物が、アルテミシニン（アルテムエーテル、アルテエーテル、及びアーテスネートを含むが、制限しない）でないことが好ましい。

また、このような組成物のあらゆる個々の好ましい実施形態において、前記薬物が、ジヒドロポリプレノール（特に、ジヒドロヘプタプレノール）、プロブコール、又はタクロリムスでないことが好ましい。

また、このような組成物のあらゆる個々の好ましい実施形態において、前記薬物がベンゾジアゼピンでないことが好ましい。

ここに開示の組成物及び薬物での治療に反応するいくつかの条件において、患者は、特に、オピオイドを投与している場合、粘膜炎及び口内乾燥症を示すことがあり得る。発明者は、ミグリオールが活性化合物（エタノールを共溶媒として使用する必要のあるブプレノルフィンを除く）の唯一の溶媒として使用することができることを見出した；このことは、製剤から共溶媒としてのエタノール及び他のアルコールを除くことを可能とする点で、特に利点がある。なぜなら、アルコール製剤は、特に、口内乾燥症、又は、粘膜炎を有する患者を刺激し、患者に対して不快感又は痛みを与えることがあり得ることからである。したがって、ここに開示の組成物の好ましい実施形態において、前記組成物は、実質的にエタノールを含まず、又は、好ましくは、エタノールを全く含まず、より好ましくは、実質的に他のアルコールを含まず、又は、好ましくは、他のアルコールを全く含有しない。このような製剤は、それらが文化的又は宗教的な背景において、アルコールの摂取が許されていない場合に、使用することができるという、さらなる利点を有する。

なお、そのような脂肪親和性組成物へのアルコールの添加は、前記組成物がスプレーの形態で送達される場合、液滴の粒経を減少する（表面張力及び粘度効果による）効果を有する。これは、２０μｍ未満又は１０μｍ未満の液滴が形成されて、液滴が肺に到達する可能性があるため、好ましくない。さらに、アルコールは、粘膜を「閉じる」効果も有することがあることから、薬物の吸収に悪影響があり得る。

また、このような組成物のあらゆる個々の実施形態において、前記組成物が界面活性剤の２０％（ｗ／ｗ）未満であることが好ましく、１０％（ｗ／ｗ）未満であることがより好ましく；５％（ｗ／ｗ）未満であることがさらに好ましく；１％（ｗ／ｗ）未満であることが最も好ましい。特に好ましい実施形態において、前記組成物は界面活性剤を実質的に含まない。舌下送達達成の重要な特徴は、実質的に疎水性（脂肪親和性）の組成物の供給であり；これは、その経路による吸収のために舌下粘膜に残る組成物とする。界面活性剤が、組成物中に存在する場合、前記組成物を実質的に水溶性の唾液と口内で混合して、前記組成物を前記舌下粘膜から移動させて、極限には、使用者に嚥下される可能性が高く、このことにより舌下投与よりむしろ経口投与に導く。

なお、以下の請求項による組成物の連続投与量を送達するのに適している送達器具が本発明の範囲内に包含される。前記投与には、少なくとも約１０ミクロンの平均直径を有する液滴が含まれる。

好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも約２０ミクロンの平均直径、より好ましくは約２０から約２００ミクロンの平均直径を有する液滴として送達される。最も好ましくは、前記製剤が、約５ミクロンから約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロンから約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロンから約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロンから約７０ミクロンのサイズ分布を有する液滴として送達される。これらの液滴サイズの選択は、スプレーが肺に入ることを確実に防止する。

それぞれ個々の又は連続した投与量が、１０００マイクロリットル未満の体積であることが、特に好ましい。小さい投与量体積の使用は、患者により、組成物が嚥下される可能性、又は、吐き出される可能性を減少する。この可能性は、小さい体積（特に、小児科の事情において、又は、鼻腔送達のため）の使用によって、さらに減少され、さらなる好ましい実施形態において、それぞれの連続投与量は、６００μＬ未満；４００μＬ未満；２００μＬ未満；又は１００μＬ未満を有する。より小さい体積であることは、小児への使用に特に好ましい。

好ましくは、これらの態様による送達器具は、スプレー、特に、ポンプスプレーを含む。ポンプスプレーの使用は、前記組成物が適用される粘膜面積を広げて、このことにより、吸収率を上昇し、薬物が嚥下される可能性を最小にすることができる。

１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー用の３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与、及び、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の、血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ１） ３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー用の３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一の舌下投与、及び、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の、血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ２） ３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一の舌下投与後の血漿のアルテムエーテルの平均濃度及び標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及び標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ３） １５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ２、白四角＝試験、Ｔ１） ３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一の舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ３、白四角＝試験、Ｔ２） １５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ３、白四角＝試験、Ｔ１） １５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与、及び、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の、血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ１） ３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー用の３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一の舌下投与、及び、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の、血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ２） ３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一の舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ３） １５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ２、白四角＝試験、Ｔ１） ３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一の舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ３、白四角＝試験、Ｔ２） １５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ３、白四角＝試験、Ｔ１）

発明者は、薬物の舌下送達への使用が、これまで認められたものより前記薬剤送達の課題の克服において、より広範囲に亘って実用的であることを見出した。舌下静脈床は、肝臓の循環よりはむしろ体循環に流出するため、初回通過効果の問題が取り除かれる。さらに、薬剤の取り込み中における肝門脈系のバイパスは、自己誘導を防ぎ、多くの薬物に関して、薬剤の連続投与の生物学的利用能の減少を導く。舌下送達経路の使用は、初回通過効果を回避するために使用し得る静脈注射の他の選択肢と比較して、経口経路を避けつつ、非熟練者によっても、薬物を送達することができることを意味する。さらに、一部の薬剤は、静脈注射のための製剤とすることができない。舌下送達のさらなる利点は、賦形剤及び液滴サイズを慎重に選択することによって、経口経路による薬剤の故意でない送達を回避することができ、このことから経口送達経路による不要な問題を防ぐことができる。

いくつかの舌下用の製剤が使用されている、一方、これらは、しばしば、推進剤、及びアルコール類等の刺激性賦形剤を用いて製剤化される。数人の患者、例えば、彼らの状態の症状として、敏感な粘膜を有する者にとっては、これらの賦形剤は望ましくない。したがって、いくつかの好ましい実施形態において、製剤としては、特に、噴射剤及びアルコール性賦形剤が除外される。

非制限の例として、以下の油溶性薬物の製剤を提案する。

実施例Ａ：ニコチン

＊ブチル化ヒドロキシトルエン

実施例Ｂ：ブプレノルフィン

実施例Ｃ：フェンタニル

ミグリオール中に容易に溶解すると発明者に見出された付加的な賦形剤であって、したがって本発明の製剤に使用できるものは、下記を含む：

香味料：オレンジオイル；レモンオイル；アニスの実；ペパーミント及びメントール
防腐剤：プロピルパラベン及びブチルパラベン
酸化防止剤：ブチル化ヒドロキシトルエン；ブチル化ヒドロキシアニソール及びαトコフェロール

油性の賦形剤は、薬物の低い吸収率へ導くことが考えられる。国際公開パンフレットWO２００７０８７４３１号は、「また、研究はミグリオールを含むフェンタニル系の製剤が、非常に低い透過率を示す」ことを教示する。これらの結果とは対照的に、発明者は、ここに記載するような油溶性薬剤のための油性の賦形剤の使用が、驚くべきことに、薬物の高い効率的な取り込みを誘発すると見出した。

例として、発明者は、出願中の国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０９９９に記載のアルテミシニン・アルテエーテルの舌下の取り込みに関する秘密試験を実施して、ここに再現する：

試験は、健常男子成人志願者（コホートにつき１６人の対象）に実施され、通常の薬事承認を受けた。本発明による３つの単回投与計画が研究され、経口投与用錠剤を用いた投与計画と、以下の様に比較された：

舌下スプレー用の投与計画
アルテムエーテルのスプレー用製剤は、前記のように調製され、一回で志願者の群に舌下経路で投与された。スプレーの数々の連続した作動は、以下の図６に示すように施行された。

表６−単回投与の研究のための投与計画
舌下スプレー用製剤

経口投与量の参照
参考として、第４群の志願者は、以下の図７に示すようにアルテムエーテルを含む錠剤を一回で投与された。

表７−単回投与の研究のための投与計画
経口錠剤用製剤

以下のそれぞれの投与計画の投与に続いて、血液サンプルが対象から得られて、アルテムエーテルの血漿濃度及びその即効性の代謝物質ジヒドロアルテミシニンが、２つの経路による生物学的利用能を比較するために、測定された。

図１−６は、２つの比較投与計画の後のアルテムエーテルの平均血漿濃度を示す。図７−１２は、対応するジヒドロアルテミシニンの平均血漿濃度を示す。

図１及び７は、投与計画Ｔ１（白四角）及びＴ４（黒丸）を比較する：５回の舌下スプレーの投与による１５ｍｇアルテムエーテルに対する錠剤による３０ｍｇアルテムエーテル。

図２及び８は、投与計画Ｔ２（白四角）及びＴ４（黒丸）を比較する：１０回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテルに対する錠剤による３０ｍｇアルテムエーテル。

図３及び９は、投与計画Ｔ３（白四角）及びＴ４（黒丸）を比較する：5回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテルに対する錠剤による３０ｍｇアルテムエーテル。

図４及び１０は、投与計画Ｔ１（白四角）及びＴ２（黒丸）を比較する：５回の舌下スプレーの投与による１５ｍｇアルテムエーテルに対する１０回の舌下スプレー投与による３０ｍｇアルテムエーテル。

図５及び１１は、投与計画Ｔ２（白四角）及びＴ４（黒丸）を比較する：１０回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテルに対する５回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテル。

図６及び１２は、投与計画Ｔ１（白四角）及びＴ３（黒丸）を比較する：５回の舌下スプレーの投与による１５ｍｇアルテムエーテルに対する５回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテル。

それぞれ４つの投与計画に関する薬物動態学データを、以下の表８−１１に与える：

表８：試験群Ｔ１
１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの単回舌下投与：作動当り３ｍｇ

注（Key）
ＡＵＣ_０−１２（ｎｇ．ｈ／ｍＬ） ０−１２時間の間の濃度曲線の下の面積
Ｃ_ｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ） 最大観測血漿濃度
Ｔ_ｍａｘ（ｈ） 最大観測血漿濃度の時間
ｔ_１／２（ｈ） 排出半減期
λ_ｚ（ｈ^−１） 排出率定数
ＣＬ／Ｆ（ｎｇ／ｈ） 明白なクリアランス率
Ｖ／Ｆ（Ｌ） 明白な体積分布

表９：試験群Ｔ２
３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの単回舌下投与：作動当り３ｍｇ

表８の注と同じ

表１０：試験群Ｔ３
３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの単回舌下投与：作動当り６ｍｇ

表８の注と同じ

表１１：試験群Ｔ４
３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの単回舌下投与：錠剤当り１０ｍｇ

表８の注と同じ

これらの予備結果から、一般に受け入れられている吸収率の測定である投与（ＡＵＣ_０−１２）後の１２時間の血漿濃度曲線下の面積の比較は、ここに開示するようなスプレー製剤として舌下用として投与したとき、経口錠剤投与と比較して、アルテムエーテルの著しく、驚くべき程高い吸収率を示すことが分かる。

経口錠剤による投与とここに記載の舌下スプレー経路によるアルテムエーテルの生物学的利用能の比較のため、２つの投与計画、概してＡ及びＢを比較するために一般的に使用されるＦ−値をアルテムエーテルのデータのため、以下の様に算出した：

結果は以下の通りである：

上記結果は、本明細書に記載した舌下スプレーによる投与が、錠剤による経口投与と比較して、経口投与量が初回において２倍であるにも関わらず、約１．７倍から２．２倍のアルテムエーテルが吸収されたことを示す。舌下経路による示された生物学的利用能は、したがって、等量の投与量に関して、経口経路によるものの少なくとも２倍である。

また、表８−１１のデータ及び図１−１２の検討は、アルテムエーテル（ジヒドロアルテミシニン）の１次活性代謝物質に関する一般的な結果を確認する。

自己誘導機構の回避
アルテミシニンの経口及び直腸投与の双方が、ヒトの薬剤代謝の自己誘導に関連していると知られている（例えば、Ashton M, Hai TN, Sy ND, Huong DX, Van Huong N, Nieu NT, Cong LD.「Artemisinin pharmacokinetics is time-dependent during repeated oral administration in healthy male adults.」Drug Metab Dispos. 1998; 26:25-7及び「Retrospective analysis of artemisinin pharmacokinetics: application of a semiphysiological autoinduction model.」Asimus and Gordi, Br. J Clin Pharmacol. 2007 June; 63(6): 758-762を参照とする）。その結果、体を循環するアルテミシニンは、それぞれの連続投与で減少することから、薬剤投与計画の効果を低減する。

秘密試験において、発明者は、経粘膜的舌下経路によるアルテミシニンの投与が、一貫性のある摂取を導き、活性薬剤代謝物質及びジヒドロアルテミシニンの体内の濃度を蓄積することから、舌下経路による投与に有意な利点を提供する前記自己誘導を回避することを見出した。同様の自己誘導回避が、経口腔内粘膜又は経鼻経路による送達で予期されている。

秘密試験において、志願者は以下の処置を適用された：一晩の断食後、３０ｍｇアルテムエーテル舌下スプレーを６ｍｇ／作動で、１日目及び５日目に、単回投与する；朝食又は夕食後、３０ｍｇアルテムエーテル舌下スプレーを３ｍｇ／作動で、２日目、３日目及び４日目に、１日当たり２回投与する。血液サンプルは、薬物動態学分析のために以下の時点で採取した：

１日目：前投与：投与後０．２５時間，０．５時間，０．７５時間，１時間，１．５時間，２時間，２．５時間，３時間，４時間，６時間，８時間及び１２時間。
２日目，３日目及び４日目：朝投与前、朝投与後０．５時間，１時間，２時間及び４時間、及び夜投与前、夜投与後１時間。

５日目：前投与：投与後０．２５時間，０．５時間，０．７５時間，１時間，１．５時間，２時間，２．５時間，３時間，４時間，６時間，８時間，１２時間，及び２４時間。
血漿ジヒドロアルテミシニンの１日目及び５日目の薬物動態学分析は、効果的に同様の反応を示し、自己誘導の欠如を示した。血漿濃度曲線を図１４に示す。

薬物の溶解度
一例として、斯かる組成物が一定の薬物に適切であるかどうかを当業者がどのように決定するかを示すため、溶解度試験を、以下のような多くの製剤活性物質に対して実施した。アモキシシリン及びジフェンヒドラミンを除く、全ての薬剤は、静脈注射で使用されるときのそれらの最低濃度で使用した。溶液を、ミグリオール８１０中で調製した。

アモキシシリン：アモキシシリン４ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。これを、その後、１００ｍＬまでミグリオールで希釈した。淡黄色の懸濁液を、磁気によって撹拌したが、溶解しなかった。アモキシリンは、ミグリオール中において可溶性でないと考えられる。しかしながら、使用したアモキシリンは、他の賦形剤を含む。

ブデソニド：ブデソニド５０ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。これを、その後、１００ｍＬまでミグリオールで希釈した。磁気による撹拌を延長して行った後に、さらに希釈し、その後、撹拌したが、懸濁液が分散しなかったことを観測した。加熱し、メントール（溶液を分離するため）を添加した後、ブデソニドが溶解したことを観測した。ブデソニドは、加熱又はメントールを加えることで、可溶性になると考えられる。

ジフェンヒドラミン：ジフェンヒドラミン２．５ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。撹拌後、さらにミグリオール１５０ｍＬを添加した。淡白色の濁った懸濁液において、磁気による撹拌により濁りがより少なくなったことを観測した。ジフェンヒドラミンは、ミグリオール中において難溶性であると考えられる。

ケトプロフェン：ケトプロフェン１ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。濁ったオフホワイトの懸濁液において、磁気による撹拌により色が薄くならなかったことを観測した。ケトプロフェンは、ミグリオール中において不溶性であると考えられる（溶解度の増大に関して、以下を参照とする）。

ケトロラク：ケトロラク７５０ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。撹拌後、さらにミグリオール５０ｍＬを添加した。淡白色、非常に濁った懸濁液が、磁気による撹拌によって分散しないように見られた。ケトロラクは、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

ラミブジン：ラミブジン５００ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。磁気による撹拌を延長した後、濁った白い懸濁液が分散しなかったことを観測した。ラミブジンは、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

リドカイン塩基：リドカイン塩基１．２５ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。磁気による撹拌を約１５分間行った後、溶液は、わずかに濁りが少なくなり、さらに１５分間撹拌した後、溶液は透明になった。リドカイン塩基は、ミグリオール中において易溶性である。

ロラタジン：ロラタジン５００ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。磁気による撹拌をした後、透明な溶液を観測した。ロラタジンは、ミグリオール中において易溶性である。

メラトニン：メラトニン３．７５ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。これを、その後、さらにミグリオールで１００ｍＬまで希釈し、その後２００ｍＬまで希釈した。磁気により撹拌した後、濃い淡黄色の懸濁液を観測した。最初に１００ｍＬまで希釈してから、その後２００ｍＬまで希釈した後、溶液は変化しなかった。メラトニンは、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

ナルブフィンＨＣｌ：ナルブフィンＨＣｌ５００ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。前記懸濁液を、約４０分間磁気により撹拌したが、変化は見られなかった。ナルブフィンＨＣｌは、ミグリオール中において可溶性でない。

ナロキソン：ナルキソン１００ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。磁気により撹拌した際に、濁った溶液を観測したが、粒子状物質を底部で観測しなかった。ナロキソンは、ミグリオール中において難溶性であると考えられる。

ナルトレキソン塩基：ナルトレキソン塩基１ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。これを、さらに、ミグリオールで１００ｍＬまで希釈した。１回目の希釈では、濁った懸濁液が、分散しなかったことを観測した。ミグリオール５０ｍＬの添加及びさらなる撹拌によって、懸濁液において、色が薄くならなかったことを観測した。ナルトレキソン塩基は、難溶性であると考えられる。それは、低濃度では、完全に溶解し得る（溶解度増大に関して以下を参照とする）。

オンダンセトロンＨＣｌ：オンダンセトロンＨＣｌ１ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。これを、さらに、ミグリオールで１００ｍＬまで希釈した。濁った懸濁液は、磁気による撹拌又はミグリオール５０ｍＬの添加を行った際に、溶解しないことを観測した。オンダンセトロンＨＣｌは、不溶性であると考えられる。

プリロカイン塩基：プリロカイン塩基１．２５ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。５分間磁気によって撹拌した際、透明な溶液を、一定時間後溶解する底部に残存するわずかな粒子上物質と共に観測した。プリロカイン塩基は、ミグリオール中において易溶性であると考えられる。

硫酸サルブタモール：硫酸サルブタモール２００ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。磁気による撹拌を延長した後、濁った白い懸濁液を観測した。硫酸サルブタモールは、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

クエン酸シルデナフィル：クエン酸シルデナフィル１ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール１０ｍＬを添加した。これを、さらに、ミグリオールで５０ｍＬまで希釈した。高濃度の白い懸濁液は、磁気によって撹拌した際に、分散しなかったことを観測した。クエン酸シルデナフィルは、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

シルデナフィル塩基：シルデナフィル塩基１ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール１０ｍＬを添加した。これを、さらに、ミグリオールで５０ｍＬまで希釈した。高濃度の白い懸濁液は、磁気によって撹拌した際に、分散しなかったことを観測した。シルデナフィル塩基は、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

テルブタリン硫酸：テルブタリン硫酸５０ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。純度の高い懸濁液は、磁気によって撹拌しても、分散しないことを観測した。テルブタリン硫酸は、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

トラマドールＨＣｌ：トラマドールＨＣｌ２．５ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。濁った懸濁液は、磁気によって撹拌しても、分散しないことを観測した。トラマドールＨＣｌは、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

ジドブジン：ジドブジン５００ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。濁った白い懸濁液は、撹拌しても、分散しないことを観測した。ジドブジンは、ミグリオール中において不溶性であると考えられる。

エッセンシャルオイルによる溶解度増大
さらなる試験は、加熱の溶解度増大効果を確認し、驚くべきことに、エッセンシャルオイル；メントールの添加を、本実施例に使用した。

ケトプロフェン：ケトプロフェン５０ｍｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。このサンプルは、加熱又はメントールで溶解し、加熱により速く溶解すると考えられる。ケトプロフェンは、加熱又はメントールの添加でミグリオール中において可溶性である。

ナルトレキソン塩基：ナルトレキソン塩基１００ｇをビーカーで秤量し、ミグリオール５０ｍＬを添加した。このサンプルは、加熱又はメントールで溶解し、加熱により速く溶解すると考えられる。ナルトレキソン塩基は、加熱又はメントールの添加で可溶性であると考えられる。

ミグリオール中においてで優れた溶解度を示した、前記試験された薬物（リドカイン塩基、プリロカイン塩基、ロラタジン及びブデソニド）に関して、さらなる研究が実施され、溶解制限を評価し、当業者を本発明の他の薬物の製剤への応用に導く製剤例を提供した。

リドカイン塩基：ほぼ正確な溶解制限が、約１４０ｍｇ．ｍＬ^−１であることを見出した。３つの製剤を調製し、表１０．１に示す。
プリロカイン塩基：ほぼ正確な溶解制限が、約１３７ｍｇ．ｍＬ^−１であることを見出した。３つの製剤を調製し、表１０．２に示す。
ロラタジン：ほぼ正確な溶解制限が、約２０ｍｇ．ｍＬ^−１であることを見出した。３つの製剤を調製し、表１０．３に示す。

さらなる製剤研究
さらなる研究が、ミグリオール中において不溶性であると考えられるブデソニドを考慮して、前記ミグリオール中において不溶性であると予め考えられた薬剤に対して行われ、さらに、加熱又はメントールで溶解する製剤に対して行われた（以下参照）。例示的な製剤を、以下の表１０．４及び表１０．５に記載する。

ブデソニド：溶解制限は、ミグリオールに対して相溶性がないと考えられたので、この薬剤に関しては確立されなかった。しかしながら、加熱及びメントール（別途）の使用後、ブデソニドは溶解すると考えられる。２つの製剤が表１０．６に示される。

これらの結果は、エッセンシャルオイルの性能である溶解補助剤としての作用を示す。

薬物の安定性
例示的な製剤の安定性を評価するため、４つの薬物（リドカイン、プリロカイン、ロラタジン及びブデソニド）を、血清ボトル中に充填し、密閉し、温度及び相対湿度の範囲で安定性試験の対象とした。結果を表１１．１及び１１．２に示す。

また、サンプルを４日目及び５日目に検査した。色の変化又は溶解性の問題は、一見して見られなかった。

さらに、安定性試験をケトプロフェン及びナルトレキソンで実施した。結果を表１１．３に示す。

これらのサンプルを、５日後及び６日後にも検査した。色の変化又は溶解性の問題は、見られなかった。

Claims (27)

1. 中性油；及び
   前記油中において可溶性の薬物を含む医薬組成物であり；
   前記薬物は、前記油中溶液において、組成物１ｍＬ未満の体積中に必要とされる投与量を与える濃度であり；
   前記薬物は、ニトログリセリンでない、
   薬物の舌下送達用の医薬組成物。
2. 前記中性油は、グリセリドを含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記グリセリドは、トリグリセリドを含む、請求項２に記載の組成物。
4. 前記トリグリセリドは、ミグリオールを含む、請求項３に記載の組成物。
5. 前記ミグリオールは、
   ミグリオール８１０；
   ミグリオール８１２；
   ミグリオール８１８；
   ミグリオール８２９；及び
   ミグリオール８４０
   を含む群から選択されるミグリオールを含む、請求項４に記載の組成物。
6. 前記中性油は、
   精製されたトウモロコシ油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   バージンキャスターオイル（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   精製されたオリーブオイル及び
   精製されたレプシードオイル（Ｐｈ Ｅｕｒ）
   を含む群から選択される油を含む、請求項１に記載の組成物。
7. 前記中性油は、
   グリセロールモノオレアート類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   リノレオイルマクロゴールグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   オレオイルマクロゴールグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   植物性脂肪油類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   トリグリセリドに富んだ中鎖トリグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   ココナッツオイル（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   精留パーム核油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   水素化された綿実油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   オメガ−３−マリントリグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   オメガ−３−酸類に富んだ魚油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   タラ肝油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   ジグリセリド類；
   モノグリセリド類、及び
   ジグリセロール
   を含む群から選択される油を含む、請求項１に記載の組成物。
8. 前記中性油は、
   グリセロールモノオレアート類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   リノレオイルマクロゴールグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   オレオイルマクロゴールグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   植物性脂肪油類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   トリグリセリドに富んだ中鎖トリグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   ココナッツオイル（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   精留パーム核油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   水素化された綿実油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   オメガ−３−マリントリグリセリド類（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   オメガ−３−酸類に富んだ魚油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   タラ肝油（Ｐｈ Ｅｕｒ）；
   ジグリセリド類；
   モノグリセリド類、及び
   ジグリセロール
   を含む群から選択される油の誘導体又は部分グリセリドを包含する、請求項１に記載の組成物。
9. 実質的に、前記中性油、及び前記油中において可溶性の薬物からなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 実質的にエタノールを含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 実質的にアルコールを含まない、請求項１０に記載の組成物。
12. エタノール；
    イソプロパノール；
    プロピレングリコール；
    ポリエチレングリコール
    を含む群から選択される共溶媒をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
13. 酸化防止剤；
    防腐剤；
    粘膜浸透促進剤；
    香味料
    を含む群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記粘膜浸透促進剤は、エッセンシャルオイルを含む、請求項１３に記載の組成物。
15. 前記香味料は、エッセンシャルオイルを含む、請求項１３に記載の組成物。
16. 前記薬物は、
    フェンタニル、
    スフェンタニル、カーフェンタニル、ロフェンタニル、アルフェタニル等のフェンタニルの誘導体、並びに、
    それらの薬学的に許容可能な塩、でない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 前記薬物は、アルテミシニン（アルテムエーテル、アルテエーテル及びアーテスネートを含むが、制限しない）でない、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 前記薬物は、ジヒドロポリプレノール（特に、ジヒドロヘプタプレノール）、プロブコール、又はタクロリムスでない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. ２０％（ｗ／ｗ）未満の界面活性剤を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. １０％（ｗ／ｗ）未満の界面活性剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. ５％（ｗ／ｗ）未満の界面活性剤を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. １％（ｗ／ｗ）未満の界面活性剤を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 実質的に界面活性剤を含まない、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. 前記投与量は、少なくとも約１０ミクロンの平均直径を有する液滴を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物の連続的な投与量を送達するのに適した送達器具。
25. 前記液滴は、少なくとも２０ミクロンの平均直径を有する、請求項２４に記載の送達器具。
26. 前記液滴は、約２０ミクロンから約２００ミクロンの平均直径を有する、請求項２４及び２５のいずれかに記載の送達器具。
27. 前記投与量は、ポンプスプレーによって送達される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の送達器具。

Images