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JP2012508238A - 生物活性を有するアミド - Google Patents

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ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Abstract

本発明は、ＮＰＹ Ｙ５受容体のリガンドである、生物活性を有するアミドを対象とする。本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、一定量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、特定の障害に罹患している対象の治療方法を提供する。さらに、本発明は、特定の障害に罹患している対象を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用も提供する。

Description

本発明は、ニューロペプチドＹ Ｙ５受容体のリガンドであり、そのため、気分、ストレス、認知、ストレスおよび認知症に関する障害の治療に有用である化合物に関する。
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、末梢および中枢神経系において発現する３６アミノ酸のニューロペプチドである。このペプチドは、膵臓ポリペプチドファミリーの一員であるが、膵臓ポリペプチドファミリーは、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）も包含する。さらに、ＮＰＹの生物学的効果は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する受容体とのその相互作用によって媒介される。
現在、次の５種のＮＰＹ受容体サブタイプがクローン化されている。すなわち、Ｙ１（D. Larhammar, et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, 10935-10938（非特許文献１））、Ｙ２（C. Gerald, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26758-26761（非特許文献２））、Ｙ４（J. Bard, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26762-26765（非特許文献３））、Ｙ５（C. Gerald, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 26758-26761（非特許文献２））、およびｙ６（P. Gregor, et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 27776-27781（非特許文献４））。ｙ６サブタイプを除き、これらの受容体サブタイプはすべて、いくつかの種で発現させられており、マウスおよびウサギで発現することが示されているが、ラットおよび霊長類では示されていない。Ｙ３サブタイプは、薬理学的データを根拠に提案されている。しかし、Ｙ３サブタイプは、未だクローン化されておらず、その存在は、依然として十分に確立されていない。
ＮＰＹは、数多くの生理学的効果を発揮する。動物での研究によれば、うつ病、不安、肥満などの障害では、ＮＰＹとその受容体との間に、一因となる関係が存在することが明らかである。たとえば、ＮＰＹ発現は、エネルギー状態に対して感受性があり、ＮＰＹを投与すると、エネルギー消費量が減少することがわかっている。ＮＰＹの別の重要な能力は、摂食を激しく刺激することである（S. Kalra, et al., Endocr. Rev., 1999, 20, 68-100（非特許文献５））。ＮＰＹ Ｙ５受容体は、ＮＰＹによって誘発される食物摂取を司る受容体サブタイプであることもわかっている（C. Gerald, et al., Nature, 1996, 382, 168-171（非特許文献６））。
ＮＰＹとうつ病や不安などの気分障害との関連は、文献で確立されている。たとえば、軽度のストレスを長期間受けたラットは、臨床的うつ病の特徴である無快感症を呈し（P. Willner, et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 340, 121-132（非特許文献７））、また海馬の縮小を伴って、視床下部中のＮＰＹ ｍＲＮＡのレベルが上昇している（V. Sergeyev, et al., Psychopharmacology, 2005, 178, 115-124（非特許文献８））。長期間の軽度ストレスに関連する挙動変化は、種々の抗うつ薬によって逆転する（P. Willner, et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 340, 121-132（非特許文献７））。抗うつ薬治療についての一研究では、シタロプラムで処置したラットは、海馬のＮＰＹ受容体結合のレベルが上昇しており、ＮＰＹ様免疫反応性には変化がなかったが（H. Husum, et al., Neuropsychopharmacology, 2001, 2, 183-191（非特許文献９））、逆に電気痙攣ショックを与えると、海馬のＮＰＹ様免疫反応性レベルが上昇し、ＮＰＹ受容体結合には変化がなかった。これらの知見は、うつ病において異常なレベルのＮＰＹが役割を果たしていること、ならびに特に辺縁系領域においてＮＰＹおよび／またはＮＰＹ受容体の機能を調節することのできる薬剤が、うつ病の治療に有用であることを示唆している。Ｙ５は、辺縁系領域で発現するＮＰＹ受容体である（M. Wolak, et al., J Comp. Neurol., 2003, 22, 285-311（非特許文献１０）、およびK. Nichol, et al., J. Neurosci., 1999, 19, 10295-10304（非特許文献１１））。したがって、Ｙ５受容体機能を調節することのできる薬剤は、うつ病の治療に有用であると予想される。
不安の動物モデルでも、ＮＰＹレベルが異常であることが明らかになっている。一例では、母親と離されたラットは、成体期を通して不安およびうつ病の表現型を示し（R. Huot, Psychopharmacology, 2001, 158, 366-73（非特許文献１２））、また海馬および皮質の縮小を伴って、視床下部でのＮＰＹ様免疫反応性のレベルが高まっている（P. Jimenez-Vasquez, Brain Res. Dev., 2001, 26, 149-152（非特許文献１３）、H. Husum and A. Mathe, Neuropsychopharmacology, 2002 27:756-64（非特許文献１４）、およびH. Husum et al., Neurosci Lett., 2002, 333, 127-130（非特許文献１５））。二つ目の例では、恐怖条件付けを受けたラットは、不安様挙動の増加を示し、また前頭皮質の縮小を伴って、視床下部、扁桃および側坐核中のＮＰＹレベルが上昇している。恐怖条件付けによって生じた挙動変化は、抗不安薬での治療によって逆転させることができる。恐怖条件付けの一研究では、ジアゼパムでの治療によって、不安様挙動およびＮＰＹ発現の変化の両方が逆転している（R. Krysiak, et al., Neuropeptides, 2000, 34, 148-57（非特許文献１６））。これらの知見は、不安においてＮＰＹが役割を果たしていること、ならびに特に辺縁系領域においてＮＰＹおよび／または受容体の機能を調節することのできる薬剤が、不安の治療に有用であることをさらに示唆している。Ｙ５は、辺縁系領域で発現するＮＰＹ受容体である（M. Wolak, et al., J Comp. Neurol., 2003, 22, 285-311（非特許文献１０）、およびK. Nichol, et al., J. Neurosci., 1999, 19, 10295-10304（非特許文献１１））。したがって、Ｙ５受容体機能を調節することのできる薬剤は、不安の治療に有用であると予想される。
いくつかのグループは、ＮＰＹ Ｙ５受容体と、概日リズムの混乱に関連した睡眠障害との関係を開示している。この関係は、ＮＰＹ Ｙ５受容体が、視床下部の視交叉上核（ＳＣＮ）において、ＮＰＹの適用に応じて重要な生理的応答を媒介するという発見に基づく。たとえば、特許文献１および特許文献２は、この関連を開示し、睡眠障害の治療にＮＰＹ Ｙ５受容体リガンドを使用することを提案している。したがって、式Ｉの化合物は、原発性不眠症を含めた睡眠障害の治療に使用できることが見込まれる。
製薬業界は、認知機能障害／機能不全の障害を治療する潜在的な療法として、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗薬もターゲットとしている。たとえば、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗薬であるＭＫ−０５５７は、現在、統合失調症患者において認知機能障害を治療する臨床試験に入っている。この兆しに賛同して、特許文献３は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を認知症の治療に使用できると提案している。したがって、式Ｉの化合物は、統合失調症に関連する認知機能障害（ＣＩＡＳ）、統合失調症、認知症、自閉症、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病などの認知機能障害／機能不全の障害の治療に使用できることが見込まれる。本発明の化合物は、統合失調症の陽性および陰性の側面、認知症、自閉症、ＡＤＨＤ、およびアルツハイマー病を治療することも見込まれる。
特許文献４は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗薬を投与することを含む、アルコール中毒患者においてアルコールの自己投与を減らす方法を開示している。したがって、式Ｉの化合物は、アルコール中毒ならびにニコチンおよびコカインへの嗜癖といった物質依存／乱用障害の治療にも使用できることが見込まれる。
さらに、式Ｉの化合物は、脂質異常症、高脂血症、インスリン感受性低下、高血糖、メタボリック症候群、糖尿病などの代謝障害の治療に使用できることも見込まれる。
ＮＰＹ発現は、エネルギー状態に感受性があり、ＮＰＹを投与すると、エネルギー消費が減少することがわかっており、ＮＰＹの別の重要な能力は、摂食を激しく刺激することである（S. Kalra, et al., Endocr. Rev., 1999, 20, 68-100（非特許文献５））。ＮＰＹ Ｙ５受容体は、ＮＰＹによって誘発される食物摂取を司る受容体サブタイプであることもわかっている（C. Gerald, et al., Nature, 1996, 382, 168-171（非特許文献６））。したがって、式Ｉの化合物は、過食症、神経性大食症、気晴らし食い障害、夜間摂食障害（ｎｉｇｈｔ ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの摂食障害の治療に使用できると予想される。
ＮＰＹの鎮痛薬様効果は、ラットおよびマウスにおいて、くも膜下腔内投与およびＩＣＶ投与後と、特定の脳領域への直接注入後の両方で示されている。これらの研究では、「脊髄」疼痛モデルまたは「脊柱上」モデルが使用された。Ｙ５受容体サブタイプの関与が、慢性疼痛障害と関連付けられている（Woldbye, et al. Brain Research, 2007, 49-55（非特許文献１７））。したがって、式Ｉの化合物は、神経因性疼痛；神経痛性疼痛（ｎｅｕｒａｌｇｉｃ ｐａｉｎ）；偏頭痛；線維筋痛症；ＩＢＳ；慢性疲労症候群；慢性緊張型頭痛；慢性腰痛；筋筋膜痛；慢性骨関節炎などの慢性疼痛障害の治療に使用できることが見込まれる。
加えて、パーキンソン病における認知機能障害および気分障害の治療が、式Ｉの化合物の適応症ターゲットになり得ることも見込まれる。式Ｉの化合物は、衝動性および攻撃性に関する障害の治療にも使用することができる。
国際公開第９９／０５９１１号 国際公開第０５／３０２０８号 国際公開第０３／５１３５６号 国際公開第０２／２８３９３号 国際公開第２００８０４６８８２号 国際公開第９８／３５９５１号 国際公開第０７／０２８６５４号 国際公開第０３／０９０７４８号 国際公開第２００６／００１７１５２号 米国特許第６，１２４，３３１号
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本発明の一目的は、ＮＰＹ Ｙ５受容体のリガンドである化合物を提供することである。
したがって、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2012508238
 ［式中、Ｒ１は、フェニル、ピラゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルであり、前記フェニル、ピラゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルは、１個または複数のＲ４で場合により置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）、（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾイル、テトラゾリル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、フラニルまたはピラゾイルであり、前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾイル、テトラゾリル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、フラニルおよびピラゾイルは、１個または複数のＲ５で場合により置換されており、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、あるいはＲ３は、Ｒ２と組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを形成していてもよく、
Ｒ４は、１個または複数のＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはハロゲンであり、
Ａは、ＣＨ、ＣＯＨまたはＮであり、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２またはＳ（Ｏ）２であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、あるいはＲａおよびＲｂが組み合わさってＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成していてもよく、
各Ｒｃは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
各ｍおよびｖは、独立に、１〜４（１と４を含める）の整数であり、
ｎは、０〜２（０と２を含める）の整数である］または薬学的に許容可能なその塩に関する。
本発明の別の実施形態では、化合物は、実験の部で開示する具体的な化合物の１つから選択される。
さらに、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供する。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を混和することを含む、医薬組成物の製造方法も提供する。
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、気分障害に罹患している対象の治療方法を提供する。また、本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、不安障害に罹患している対象の治療方法を提供する。本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、認知障害に罹患している対象の治療方法を提供する。
加えて、本発明は、式Ｉで規定したような化合物を、気分障害の治療に有用な医薬を製造するために使用することを対象とする。本発明は、式Ｉで規定したような化合物を、不安障害の治療に有用な医薬を製造するために使用することも対象とする。本発明はさらに、認知障害の治療に有用な医薬を製造するための、式Ｉで規定したような化合物の使用も提供する。
本発明の別の実施形態では、方法または使用は、本発明の詳細な説明において言及する具体的な障害の１つから選択される。
本発明では、用語「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」とは、１個〜７個（１個と７個を含める）の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素を指す。そのような置換基の例として、限定はしないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。同じく、用語「直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル」とは、１個〜４個（１個と４個を含める）の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。そのような置換基の例として、限定はしないが、メチル、エチル、およびｎ−ブチルが挙げられる。
同様に、用語「Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ」とは、１個〜７個（１個と７個を含める）の炭素原子を有し、酸素上に非共有電子対（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）を有する直鎖状または分枝状の飽和アルコキシ基を指す。そのような置換基の例として、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびｎ−ヘプチルオキシが挙げられる。
用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを指す。
本明細書では、用語「Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル」とは、１個または複数のフッ素原子で置換されている１個〜７個（１個と７個を含める）の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素を指す。そのような置換基の例として、限定はしないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、および３，４ジフルオロヘプチルが挙げられる。同じく、用語「直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４フルオロアルキル」とは、１個の炭素原子につき１個または複数のフッ素原子で置換されている１個〜４個（１個と４個を含める）の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。
本明細書では、用語「気分障害」は、大うつ病性障害、小うつ病性障害、気分変調症、循環気質、双極性うつ病、うつ病ＮＵＤ、およびうつ病性肥満（ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｏｂｅｓｉｔｙ）を包含する。さらに、「大うつ病性障害」は、メランコリー型または非定型うつ病に細分される。
本明細書では、用語「不安障害」は、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖（社会不安障害としても知られる）、強迫性障害、および全般性不安障害を包含する。
本明細書では、用語「ストレス関連障害」は、急性ストレス障害、適応障害、心的外傷後ストレス障害、消耗性うつ病（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、および（たとえば手術および発熱状態）後のストレスを包含する。
本明細書では、用語「睡眠障害」は、原発性不眠症、および概日リズムの混乱に関連した障害を包含する。
本明細書では、用語「認知機能障害／機能不全」は、統合失調症に関連する認知機能障害；認知症；自閉症；ＡＤＨＤ；およびアルツハイマー病を包含する。さらに、「認知症」は、加齢による認知症（ａｇｅ ｐｒｅｃｅｄｉｎｇ ｄｅｍｅｎｔｉａ）またはＡＩＤＳ認知症に細分される。
本明細書では、用語「物質依存／乱用」は、アルコール、ニコチン、およびコカイン嗜癖を包含する。
本明細書では、用語「代謝障害」は、脂質異常症、高脂血症、インスリン感受性低下、過体重／肥満、高血糖、メタボリック症候群、および糖尿病を包含する。
本明細書では、用語「慢性疼痛障害」は、神経因性疼痛；神経痛性疼痛；偏頭痛；線維筋痛症；ＩＢＳ；慢性疲労症候群；慢性緊張型頭痛；慢性腰痛；筋筋膜痛；および慢性骨関節炎を包含する。
「治療有効量」の化合物とは、本明細書では、所与の疾患およびその合併症の臨床徴候を治癒させ、緩和し、または部分的に抑えるのに十分な量を意味する。これを実現するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度、ならびに対象の体重および全般的状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックスにおける種々の点を試験することにより、型どおりの実験を使用して実現することができ、すべて熟練した医師の通常の技量の範囲内にあることは理解されよう。
用語「治療」および「治療する」とは、本明細書では、疾患や障害などの状態の抑制に努める目的で、患者を管理し、ケアすることを意味する。この用語は、活性化合物を投与して、症状もしくは合併症を緩和する、疾患、障害、もしくは状態の進行を遅らせる、症状および合併症を緩和もしくは解消する、および／または疾患、障害、もしくは状態を治癒もしくは消失させることなど、患者が罹患している所与の状態の全範囲の治療、ならびに状態の予防を包含するものとし、予防は、疾患、状態、または障害の抑制に努める目的で、患者を管理し、ケアするものと理解され、活性化合物を投与して、症状または合併症の発症を防ぐことを包含する。それでもなお、疾患予防的（予防的）治療と治療的（治癒的）治療は、本発明の２つの異なる態様である。治療を受ける患者は、哺乳動物、特にヒトである。
加えて、本発明の態様を以下でより詳しく説明するが、その記述は、本発明を実施することのできるすべての異なる方法、または本発明に添えることのできるすべての特色を詳細に列挙するものではない。したがって、以下の詳述は、本発明の一部の実施形態を例示するものであり、そのすべての変更形態、組合せ形態、および変形形態を余すところなく特定するものではない。
本発明はさらに、以下の実施形態を提供する。
一実施形態では、ＸはＣ（Ｏ）である。一実施形態では、ＸはＣＯ２である。別の実施形態では、ＸはＳ（Ｏ）２である。さらに別の実施形態では、Ｘは、ＣＯ２またはＳ（Ｏ）２である。
別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ４で場合により置換されているフェニルである。
一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ４で場合により置換されているピラゾイルである。
一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ４で場合により置換されている［１，３］ピラゾイルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ４で場合により置換されているイミダゾイルである。
一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ４で場合により置換されているイソオキサゾイルである。
一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ４で場合により置換されている［１，３，４］オキサジアゾイルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ４で場合により置換されている［１，３，４］チアジアゾイルである。
一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ４で場合により置換されているピリジルである。
一実施形態では、Ｒ１は、ピリミジニルまたはピラジニルであり、前記ピリミジニルおよびピリアジニルは、１個または複数のＲ４で場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、ＡはＣＨであり、ｎは１である。
一実施形態では、ＡはＮであり、ｎは１または２である。
別の実施形態では、ＡはＣＯＨであり、ｎは１である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｖは、１または２である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさって、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンを形成している。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさって、メチレンを形成している。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびトリアジニルは、１個または複数のＲ５で場合により置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているピリジルである。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているピリミジルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているピラジニルである。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているトリアジニルである。
一実施形態では、Ｒ２は、テトラゾリル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、およびピラゾイルであり、前記テトラゾリル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、およびピラゾイルは、１個または複数のＲ５で場合により置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているテトラゾリルである。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているチアゾイルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているオキサゾイルである。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているイミダゾイルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているイソオキサゾイルである。
一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ５で場合により置換されているピラゾイルである。
一実施形態では、各ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４ アルキルであり、ｍは、０または１である。
別の実施形態では、ＲａおよびＲｂが組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成しており、ｍは、０または１である。
一実施形態では、各Ｒｃは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｍは、０または１である。
一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フッ素または塩素で場合により置換されているフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルである。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素、または塩素である。
薬学的に許容可能な塩
本発明はまた、本化合物の塩、通常は薬学的に許容可能な塩を含む。そのような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸に加えて有機酸の塩が含まれる。
適切な無機酸の典型的な例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の典型的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（たとえば、８−ブロモテオフィリンなど）が挙げられる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩のこれ以上の例として、S. M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2（非特許文献１８）において列挙されている薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態だけでなく、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。
ラセミ形態は、知られている方法によって、たとえば、光学活性のある酸を用いたジアステレオ異性体塩の分離や、光学活性のあるアミン化合物を塩基で処理して遊離させる方法によって、光学対掌体に分割することができる。このようなジアステレオマー塩の分離は、たとえば分別結晶によって実現することができる。この目的に適する光学活性のある酸として、限定はしないが、ｄ−もしくはｌ−酒石酸、マデル酸、またはカンファースルホン酸を挙げることができる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性のある基材でのクロマトグラフィーを主体とする。本発明の化合物は、キラルなアルキル化試薬やアシル化試薬などのキラルな誘導体化試薬からジアステレオマー誘導体を生成し、クロマトグラフィーによって分離した後、そのキラル助剤を切断することにより、分割することもできる。上記方法のいずれかを適用して、本発明の化合物の光学対掌体をそれ自体として分割するか、または合成中間体の光学対掌体を分割し、次いでそれを、本明細書に記載の方法によって、本発明の化合物である、光学分割された最終生成物へと変換することができる。
当業者に知られている、これ以外の光学異性体の分割方法を使用してもよい。そのような方法として、J.Jaques、A.Collet、およびS.Wilenによる「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1981（非特許文献１９）で論述されている方法が挙げられる。光学活性のある化合物は、光学活性のある出発材料から調製することもできる。
医薬組成物
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療有効量の、実験の部に記載の具体的化合物のうちの１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体もしくは添加剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与で投与することができる。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro編、Mack Publishing Co.、ペンシルヴェニア州イーストン、1995（非特許文献２０）に記載のものなどの従来の技術に従って、薬学的に許容可能な担体または賦形剤に加えて、他の任意の知られている佐剤および添加剤を用いて製剤化することができる。
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、経肺、（頬側および舌下を含めた）局所、経皮、槽内、腹腔内、経膣、および（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含めた）非経口経路などの、任意の適切な経路による投与向けに特に製剤化することができる。経路は、治療を受ける対象の全般的状態および年齢、治療する状態および活性成分の性質に応じて決まることは理解されよう。
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣丸、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。組成物は、適宜、腸溶コーティングなどの剤皮を施して調製してもよいし、または当業界でよく知られている方法に従って、持続放出や延長放出といった活性成分の制御放出がなされるように製剤してもよい。経口投与用の液体剤形としては、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。
非経口投与用の医薬組成物としては、水性および非水性の滅菌注射用溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用前に滅菌注射用溶液または分散液に再形成される滅菌粉末が挙げられる。
他の適切な投与形態として、限定はしないが、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ、および植込錠が挙げられる。
典型的な経口投与量は、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲にある。典型的な経口投与量はまた、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にある。典型的な経口投与量はさらに、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にある。経口投与量は、１回または複数回の投与量、通常は、１日あたり１回〜３回の投与量で投与するのが普通である。正確な投与量は、投与頻度および投与方式、治療を受ける対象の性別、年齢、体重、および全般的状態、治療する状態および存在すれば治療すべき随伴疾患の性質および重症度、ならびに当業者に明らかな他の要素に応じて決まることになる。
製剤は、当業者に知られている方法によって、単位剤形の体裁にしてもよい。例示する目的で、典型的な経口投与用の単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５〜約２００ｍｇを含有してよい。
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内、および類似の投与などの非経口経路では、典型的な用量は、経口投与で用いられる用量の半分程度である。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体を混和することを含む、医薬組成物の製造方法も提供する。本発明の一実施形態では、前述の方法で利用する化合物は、実験の部で開示する具体的な化合物の１つである。
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として、または薬学的に許容可能なその塩として利用される。一例は、遊離塩基の実用性を有する化合物の酸付加塩である。式Ｉの化合物が遊離塩基を含んでいる場合、そのような塩は、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を等モルの薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来のようにして調製される。適切な有機酸および無機酸の典型的な例は、上で述べている。
非経口投与では、式Ｉの化合物を滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、水性ビタミンＥ、またはゴマ油もしくはラッカセイ油に溶かした溶液を用いることができる。そうした水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤処理し、液体希釈剤を、まず十分な食塩水またはグルコースで等張性にすべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適する。式Ｉの化合物は、当業者に知られている標準技術を使用して、既知の滅菌水性媒質中に容易に組み入れることができる。
適切な医薬担体として、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルが含まれる。液体担体の例には、限定はしないが、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤として、単独または蝋と混合した、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの、当業界で知られている任意の徐放性材料も挙げることができる。式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体とを合わせることにより生成された医薬組成物は、次いで、開示する投与経路に適する様々な剤形にして容易に投与される。製剤は、薬学の分野で知られている方法によって、好都合に単位剤形の体裁にすることができる。
経口投与に適する本発明の製剤は、予め決められた量の活性成分と、場合により適切な賦形剤とをそれぞれが含有する、カプセル剤や錠剤などの別個の単位としての体裁にすることができる。さらに、経口的に利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンの形にすることもできる。
固体担体を経口投与用に使用する場合、調製物を錠剤化してもよいし、粉末もしくはペレットにして硬ゼラチンカプセルに入れてもよいし、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形にしてもよい。固体担体の量は、非常に様々となるが、１投与量単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの滅菌注射液の形にすることができる。
障害の治療
上で言及したように、式Ｉの化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体のリガンドである。本発明は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、気分障害に罹患している対象の治療方法を提供する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、認知障害に罹患している対象の治療方法を提供する。本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、肥満に罹患している対象の治療方法を提供する。本発明の一実施形態では、対象はヒトである。
さらに、本発明は、本発明の化合物を、うつ病の治療に有用な医薬を製造するために使用することを対象とする。加えて、本発明は、本発明の化合物を、不安の治療に有用な医薬を製造するために使用することも対象とする。本発明はさらに、肥満の治療に有用な医薬を製造するための、本発明の化合物の化合物の使用も提供する。
本発明については、以下の実験の詳細からより深く理解されよう。しかし、当業者ならば、そこで論述される詳細な方法および結果は、その後に続く特許請求の範囲においてより十分に記載される本発明を例示するものにすぎないことは難なく承知されよう。また、スキーム１〜６で表記する可変基は、発明の概要で列挙した可変基に一致する。
一実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、気分障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、気分障害は、大うつ病性障害、小うつ病性障害、気分変調症、循環気質、双極性うつ病、およびうつ病ＮＵＤ、またはうつ病性肥満である。
別の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、不安障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、気分不安症は、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖症（社会不安障害としても知られる）、強迫性障害、または全般性不安障害である。
さらに別の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、ストレス関連障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、ストレス関連障害は、急性ストレス障害、適応障害、心的外傷後ストレス障害、消耗性うつ病、または（たとえば手術および発熱状態）後のストレスである。
別の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、睡眠障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、睡眠障害は、原発性不眠症、または概日リズムの混乱に関連した障害を包含する。
さらに別の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、認知機能障害／機能不全障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、認知機能障害／機能不全は、統合失調症に関連する認知機能障害；認知症；自閉症；ＡＤＨＤ、またはアルツハイマー病である。さらに、「認知症」は、加齢による認知症またはＡＩＤＳ認知症に細分される。
別の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、物質依存／乱用障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、物質依存／乱用障害は、アルコール、ニコチン、またはコカイン嗜癖である。
一実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、代謝障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、代謝障害は、脂質異常症、高脂血症、インスリン感受性低下、過体重／肥満、高血糖、メタボリック症候群、または糖尿病である。
別の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、慢性疼痛障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、慢性疼痛障害は、神経因性疼痛、神経痛性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症、ＩＢＳ、慢性疲労症候群、慢性緊張型頭痛、慢性腰痛、筋筋膜痛、または慢性骨関節炎である。
実験の部
一般法：無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、受け取ったまま使用した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、またはＣＤ３ＯＤを溶媒として用い、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計およびまたは３００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ）で測定した。化学シフト（δ）はｐｐｍで示し、結合定数（Ｊ）はＨｚで示し、分裂パターンは以下のとおりに記載する。すなわち、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｓｅｐｔ＝七重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｄｑ＝四重線の二重線。
別段注記しない限り、質量スペクトルは、ＤＡＤ／ＵＶおよびＷａｔｅｒｓ ＥＬＳＤ検出システムとＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラムを使用したオートサンプラー付きＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＨＰＬＣシステムを用い、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＭＳ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩもしくはＱｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ）またはＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析を使用して取得した。ＬＣ−ＭＳ測定には、次の２つの方法を使用した。すなわち、方法Ａ：Ｃ１８カラム、中性ｐＨ、０．２％のギ酸アンモニウムを含有する２０％〜９０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、または方法Ｂ：Ｃ８カラム、中性ｐＨ、０．２％のギ酸アンモニウムを含有する１０％〜９０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ。
特定の例では、本発明の化合物の調製方法を、概して、塩基や溶媒などの典型的な試薬に言及して説明する。明らかにされた特定の試薬は、典型的なものではあるが、包括的でなく、本発明を決して限定するものではない。
スキーム６は、本発明の化合物を合成する際の選択的な保護基の使用について記載するものであることを留意されたい。当業者であれば、反応に適した保護基を選択することができるはずである。さらに、アミノ、アミド、カルボン酸、およびヒドロキシル基などの置換基については、式Ｉの化合物を合成する以下に記載の合成法に、保護および脱保護戦略を組み込むことが必要な場合もある。そのような基を保護および脱保護する方法は、当業界でよく知られており、T. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis、1991、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク（非特許文献２１）で見ることができる。
式Ｉの化合物の調製
Figure 2012508238
 ＡがＮである式Ｉの化合物は、スキーム１に記載の手順に従って合成することができる。式ＩＩおよびＩＩＩの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。要約すれば、式ＩＩの臭化アリールを式ＩＩＩの酸塩化物と結合させると、式ＩＶのアミド中間体が得られるが、これをｉｎ−ｓｉｔｕで生成し、または単離して、式Ｖのアミンと反応させ、式ＶＩの先進中間体を得る。アリールボロン酸を式ＶＩと結合させると、式Ｉの化合物が得られる。
スキーム１に従って、典型的な中間体を合成した。
式ＶＩの中間体
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド：２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．４３８ｇ、８．３１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３４ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた。塩化クロロアセチル（０．７３ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に、１−アセチルピペラジン（２．１３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）に続いて水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。生成物を、１／１の酢酸エチル／ヘキサンに続いて１０／２／１の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５６ｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．６４〜２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
式ＶＩの中間体
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−アセトアミド：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−クロロアセトアミド（２５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１４２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、国際公開第２００８０４６８８２号（特許文献５））を加えた後、炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。反応混合物を水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカパッドで濾過し、次いで濃縮した。生成物を、９８／２の塩化メチレン／メタノールを溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーによって単離して、９５ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
本発明の化合物
スキーム１の手順に従って、以下の化合物を調製した。
例１ａ ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた後、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を１０分間バブルした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中にて８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１×１０ｍＬ）に続いてブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。生成物を、酢酸エチルに続いて９／１の酢酸エチル／メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色の油状物を得た。これをエーテルからトリチュレートして、９７ｍｇの所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
同じく、以下の化合物を例１ａの化合物と同様に調製した。
例１ｂ ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドとフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０５分（方法Ａ）。
例１ｃ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１６分（方法Ａ）。
例１ｄ ２−（（Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（（Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２分（方法Ａ）。
例１ｅ ２−（（Ｓ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（（Ｓ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２分（方法Ａ）。
例１ｆ ２−（（Ｒ）−４−アセチル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（（Ｒ）−４−アセチル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１１分（方法Ａ）。
例１ｇ ２−（（Ｓ）−４−アセチル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（（Ｓ）−４−アセチル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１３分（方法Ａ）。
例１ｈ ２−（（Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（（Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１３分（方法Ａ）。
例１ｉ Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０２分（方法Ａ）。
例１ｊ ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０１分（方法Ａ）。
例１ｋ Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１０分（方法Ａ）。
例１ｌ ２−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０９分（方法Ａ）。
例１ｍ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１３分（方法Ａ）。
式Ｉの化合物の調製
Figure 2012508238
 式Ｉの化合物は、スキーム２に記載の手順に従って合成することもできる。式ＩＩおよびＶＩＩの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。式ＩＩの臭化アリールを式ＶＩＩの酸塩化物と結合させて、式ＶＩＩＩのアミド中間体を得る。アリールボロン酸と結合させると、式Ｉの化合物が得られる。
スキーム２に従って、典型的な中間体を合成した。
式ＶＩＩＩの中間体
２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド：２−アミノ−５−ブロモピリジン（３４６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００ｕＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させた。塩化（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチル（４０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、２ｇのシリカゲルにかけて乾燥させた。生成物を、１０％のメタノールジクロロメタン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。純粋な画分を合わせ、乾燥させて、２７６ｍｇの表題化合物、収率４１％を黄褐色の粉末として得た。ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４）、８．２５（ｂｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６）、３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６）、３．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６）、２．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９）、２．３７〜２．３２（ｑ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８）、１．３１〜１．１２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
本発明の化合物
スキーム２の手順に従って、例２ａ〜２ａｎの化合物を調製した。
例２ａ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（３００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）に溶解させた後、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素中にて還流温度で２時間加熱した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、２ｇのシリカゲルにかけて乾燥させ、５％のメタノールジクロロメタン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、酢酸エチルでトリチュレートして、白色の結晶質の生成物２２５ｍｇを収率６８．３％で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６）、７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０）、６．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、４．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２）、３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１）、３．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９）、２．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１）、２．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２）、１．２５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０８分（方法Ａ）。
同じく、以下の化合物を例２ａの化合物と同様に調製した。
例２ｂ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１０分（方法Ａ）。
例２ｃ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと３−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２分（方法Ａ）。
例２ｄ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと４−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１０分（方法Ａ）。
例２ｅ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと３−メチルフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２０分（方法Ａ）。
例２ｆ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと４−メチルフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１９分（方法Ａ）。
例２ｇ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと２−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０７分（方法Ａ）。
例２ｈ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと３−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０７分（方法Ａ）。
例２ｉ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと４−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０４分（方法Ａ）。
例２ｊ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと２，３−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１５分（方法Ａ）。
例２ｋ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７分（方法Ａ）。
例２ｌ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと２，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１４分（方法Ａ）。
例２ｍ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１９分（方法Ａ）。
例２ｎ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと２−メチルフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７分（方法Ａ）。
例２ｏ ２−（１−アセチル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２９分（方法Ａ）。
例２ｐ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７９分（方法Ａ）。
例２ｑ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジメチルフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９６分（方法Ａ）。
例２ｒ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１８分（方法Ａ）。
例２ｓ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０１分（方法Ａ）。
例２ｔ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０８分（方法Ａ）。
例２ｕ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジクロロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０８分（方法Ａ）。
例２ｖ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アセトアミドと３−クロロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２分（方法Ａ）。
例２ｘ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２１分（方法Ａ）。
例２ｙ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９６分（方法Ａ）。
例２ｚ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９８分（方法Ａ）。
例２ａａ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７分（方法Ａ）。
例２ａｂ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと３，５−ジクロロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３分（方法Ａ）。
例２ａｃ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アセトアミドと２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９３分（方法Ａ）。
例２ａｄ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アセトアミドと２，４−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．００分（方法Ａ）。
例２ａｅ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと２−メチルフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０８分（方法Ａ）。
例２ａｆ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１０分（方法Ａ）。
例２ａｇ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−アセトアミドと２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０９分（方法Ａ）。
例２ａｈ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドとフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９５分（方法Ａ）。
例２ａｉ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドと４−メチルフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０９分（方法Ａ）。
例２ａｊ Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１６分（方法Ａ）。
例２ａｋ Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３５分（方法Ａ）。
例２ａｌ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２０分（方法Ａ）。
例２ａｍ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミドと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４０分（方法Ａ）。
例２ａｎ Ｎ−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドと２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１３分（方法Ａ）。
式Ｉの化合物の調製
Figure 2012508238
 あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム３に記載の手順に従って合成することもできる。式ＶＩＩの中間体は、式ＩＸの酸を塩化オキサリルと反応させて、酸塩化物を生成することにより合成できる。次いで酸塩化物をＲ１−ＮＨ２と結合させて、式Ｉの化合物を得る。
式ＩＸａの高度な中間体：（３−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−７−イル）−酢酸の調製
Figure 2012508238
 ステップ１ １，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ジオキサン（２００ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（９．３６ｇ、１００ｍＬの水中に２３４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンを加えた。混合物を０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を２００ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を白色の固体（３５．４ｇ、９３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ４．００（ｓ，４Ｈ）、３．５３〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２４４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ２ ７−ホルミル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：丸底フラスコに、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、エーテル（４０．０ｍＬ）、およびＴＭＥＤＡ（２．０３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃に冷却した。ｓｅｃ−ブチルリチウム（１２．５ｍＬ、１．４Ｍのシクロヘキサン溶液）を滴下した。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＤＭＦ（２．１３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１時間かけて室温に温めた。水中に注いで反応を失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（２．１６、５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ９．５８（１Ｈ，Ｓ）、４．８０〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、３．３２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４０（ｂ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２７２ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ３ ７−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＮａＨ（４４６ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で１５分間撹拌した。室温の反応液中に、７−ホルミル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１６ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水中に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物を無色の油状物（１．２７、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ７．１０〜７．００（ｍ，１Ｈ）、５．８２〜５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．１５〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２４２ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ４ ７−（２−エトキシカルボニル−エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：７−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭担持２０％、０．２６１ｇ）を加えた。反応混合物を窒素パージし、次いでＨ２雰囲気（１気圧）中で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物（１．２８ｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ４．４４〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜３．９０（ｍ，７Ｈ）、３．０５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３０〜１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３４４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ５ ３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−プロピオン酸エチルエステル：７−（２−エトキシカルボニル−エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（４．６５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。得られる油状物を水に溶解させ、次いで水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濃縮した。未精製材料をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２４４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ６ テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−３’（２’Ｈ）−オン：前のステップで生成した３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−プロピオン酸エチルエステルをメタノール（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液を、終夜還流させた。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、短いシリカゲル充填物で濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物（７３３ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ、δ ４．７６〜４．６５（ｍ，５Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．６９〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．１５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）１９８ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ７ ヘキサヒドロ−インドリジン−３，７−ジオン：ケタールで保護された二環式ケトン（０．７３３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をアセトン（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、水（１０．０ｍＬ）、次いで硫酸（０．５００ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて６５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮した。残渣を水に溶解させ、水酸化アンモニウムで中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（５６９ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ４．２９〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．１５（ｍ，６Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）１５４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ８ ［３−オキソ−ヘキサヒドロ−インドリジン−（７Ｅ）−イリデン］−酢酸エチルエステル：水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２０２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１．００ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでヘキサヒドロ−インドリジン−３，７−ジオン（６４５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、（Ｅ／Ｚ異性体の混合物としての）所望の生成物を淡黄色の油状物（６６３ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ５．８２〜５．７８（ｓ，１Ｈ，２つの一重線）、４．２５〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．５８〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２２４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ９ （３−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−７−イル）−酢酸エチルエステル：［３−オキソ−ヘキサヒドロ−インドリジン−（７Ｅ）−イリデン］−酢酸エチルエステル（６６３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭担持２０％、２０８ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素パージし、次いでＨ２雰囲気（１気圧）中で終夜撹拌した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。未精製材料をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２２６Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ１０ （３−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−７−イル）−酢酸：（３−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−７−イル）−酢酸エチルエステル（２．９７ｍｍｏｌ、前のステップからの未精製材料）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで濃ＨＣｌを滴下して水溶液を酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（４５２ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ １０．８〜１１．４（ｂｒ，１Ｈ）、４．２２〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．１８（ｍ，５Ｈ）、２．０８〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２２〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０４〜０．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）１９８ Ｍ＋Ｈ＋。
式ＩＸｂの高度な中間体：（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸の調製
Figure 2012508238
 ステップ１ （（Ｓ）−１−フェニル−エチルイミノ）−酢酸エチルエステル：丸底フラスコに、グリオキシル酸エチル（トルエン中５０重量％、１１．５ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。上記溶液を、分子ふるい（３Ａ、６．５０ｇ）の存在下、０℃で、（Ｓ）−α−メチル−ベンジルアミン（７．１８ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（１００ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、特徴付けを行わずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２ （Ｒ）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル：（（Ｓ）−１−フェニル−エチルイミノ）−酢酸エチルエステル（１５．３ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．３４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（７．９１ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−３０℃で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を加えて失活させた。混合物を室温で３０分間撹拌し、追加の水（２０ｍＬ）を加えた。固体ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ値を約９に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから２０％の酢酸エチルヘキサン溶液への勾配）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（６．８０ｇ、４４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ７．４５〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．２５〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２７６ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ３ （Ｒ）−８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル：Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けた丸底フラスコに、（Ｒ）−４−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（６．８０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５．００ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４２５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（６０．０ｍＬ）を加えた。反応液を３時間加熱還流した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いで反応を失活させ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから２０％の酢酸エチルヘキサン溶液への勾配）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の固体（５．６４ｇ、７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ７．５０〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、４．３０〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、４．０５〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２０ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ４ ［（Ｒ）−８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−メタノール：（Ｒ）−８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（５．６４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のエーテル（１０．０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気中でＬＡＨ（１．３４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）懸濁液に滴下した。反応液を終夜撹拌し、水（１．５ｍＬ）、２０％ＮａＯＨ溶液（３．０ｍＬ）、および水（４．５ｍＬ）を順次加えて失活させた。混合物を３０分間撹拌し、次いでセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる油状物をそれ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ７．５０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、４．３０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｂｒ，１Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２７８ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ５ （Ｒ）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−メタノール：［（Ｒ）−８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−メタノール（４．９０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２担持炭をメタノール（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を、Ｐａａｒ装置において５０ｐｓｉで終夜水素化した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ、δ ４．０５〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）１７４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ６ （Ｒ）−７，７’−（１，３−ジオキソラン）−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン：（Ｒ）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−メタノール（３．０６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３．４４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水中に注いで反応を失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物（２．６７ｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ４．５０〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，７Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２００ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ７ （Ｒ）−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３，７−ジオン：（Ｒ）−７，７’−（１，３−ジオキソラン）−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（２．６７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をアセトン（３０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、硫酸（３．５２ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。得られる水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（１．１５ｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ４．５５〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．４０（ｍ，４Ｈ）。
ステップ８ （（Ｒ）−３−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イリデン）−酢酸エチルエステル：ＮａＨ（鉱油中、４１５ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（２．０６ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。（Ｒ）−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３，７−ジオンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水中に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物をＥ／Ｚ異性体の混合物（１．４２ｇ、８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３：純粋な一異性体、δ ５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．４５〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．００（ｍ，５Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２２６ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ９ （（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸エチルエステル：（（Ｒ）−３−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イリデン）−酢酸エチルエステル（１．４２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（４４３ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）担持炭をメタノール（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を、風船圧で終夜水素化した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、それ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ４．５０〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２２８ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ１０ （（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸：（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸エチルエステル（１．４３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（７５３ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）および３滴の水を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残っている水溶液を、濃ＨＣｌ溶液を加えて酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の固体をそれ以上精製せずに次のステップで使用した（８５０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．００（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２００ Ｍ＋Ｈ＋。
式ＩＸｃの高度な中間体：（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−１，１’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸の調製
Figure 2012508238
 ステップ１ １，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ジオキサン（２００ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬの水中に９．３６ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンを加えた。混合物を０℃に冷却した。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を２００ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色の固体（３５．４ｇ、９３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ４．００（ｓ，４Ｈ）、３．５３〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２４４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ２ ７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：丸底フラスコに、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０３８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、エーテル（５０．０ｍＬ）、およびＴＭＥＤＡ（３．７５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃に冷却した。反応液にｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１７．７ｍＬ、１．４Ｍシクロヘキサン溶液、２４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、次いでアセトン（３．０４ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。水中に注いで反応液を失活させ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（２．６５ｇ、４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３０２ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ３ ２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−プロパン−２−オール：７−（２−エトキシカルボニル−エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（６０．０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（１１．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。未精製の油状物を水に溶解させ、次いで水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２０２ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ４ （Ｒ）−７，７’−（１，３−ジオキソラン）−１，１’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン：（Ｒ）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−メタノール（１．７７ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水中に注いで反応を失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから１０％のメタノール酢酸エチル溶液への勾配）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物（７５０ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ４．１０〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２２８ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ５ （Ｒ）−１，１’−ジメチル−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３，７−ジオン：（Ｒ）−７，７’−（１，３−ジオキソラン）−１，１’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をアセトン（３４．３ｍＬ）および水（３４．３ｍＬ）に溶かした溶液に、硫酸（０．５００ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６５℃で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。得られる水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物を短いシリカゲル充填物で濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用した（５６０ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ４．２５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）１８４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ６ （（Ｒ）−３−オキソ−１，１’−ジメチルテトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イリデン）−酢酸エチルエステル：ＮａＨ（鉱油中６０％、１７１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（０．８４９ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−１，１’−ジメチル−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３，７−ジオン（５６０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水中に注いで反応を失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物をＥ／Ｚ異性体の混合物（６１３ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ５．８２〜５．７０（ｍ，１Ｈ，Ｅ／Ｚ混合物）、４．２０〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．５０〜１．１５（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２５４ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ７ （（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−１，１’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸エチルエステル：（（Ｒ）−３−オキソ−１，１’−ジメチル−テトラヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イリデン）−酢酸エチルエステル（６１３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭（５１０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に混ぜた混合物を風船圧で終夜水素化した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ４．２２〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３６〜１．００（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２５６ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ８ （（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−１，１’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸：（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−１，１’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸エチルエステル（６１４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２８８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および５滴の水を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。得られる水溶液を、濃ＨＣｌ溶液を加えて酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の固体をそれ以上精製せずに次のステップで使用した（５４６ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ３．９５〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２２８ Ｍ＋Ｈ＋。
高度な中間体の調製
Figure 2012508238
 ステップ１ （４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ヒドラジン：フラスコに４−クロロ−２−フルオロアナリン（４−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｆｌｕｏｒｏａｎａｌｉｎｅ）（５．０９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を装入した後、濃ＨＣｌ溶液（３０．０ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで亜硝酸ナトリウム（２．４２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を含有する水（１０．０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、最小量の濃ＨＣｌ溶液中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１５．９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を冷エタノールで洗浄した。真空中で溶媒を除去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した（５．１０ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ ７．３３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）１６１ Ｍ＋Ｈ＋。
ステップ２ １−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：丸底フラスコに、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ヒドラジンＨＣｌ塩（１．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、エタノール（８．００ｍＬ）、２．８０Ｍのナトリウムエトキシドエタノール溶液（１０．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）、および３−エトキシアクリロニトリル（１．８５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水中に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから５０％の酢酸エチルヘキサン溶液への勾配）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体（３３４ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ ７．７９（ｂｒ，１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２１２ Ｍ＋Ｈ＋。
本発明の化合物
スキーム３の手順に従って、以下の化合物を調製した。
例３ａ
Figure 2012508238
 （３−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−７−イル）−酢酸（１１３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（７３．０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（７．００μＬ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで高真空中で３０分間濃縮、乾燥させた。未精製の酸塩化物をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶解し直し、トリエチルアミン（１６０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）存在下の５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（１４２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで水中に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（２０．８ｍｇ、９．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３、δ ８．６０〜８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．２８〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．００（ｍ，７Ｈ）、１．９０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜０．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８６ ＭＨ＋。
同じく、以下の化合物を例３ａの化合物と同様に調製した。
例３ｂ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 塩化（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチルと６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）ピリジン−３−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１４分（方法Ｂ）。
例３ｃ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 塩化（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチルと６−（３−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０６分（方法Ｂ）。
例３ｄ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 塩化（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチルと６−（３−メトキシ−フェニル）ピリジン−３−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０１分（方法Ｂ）。
例３ｅ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 塩化（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチルと５−（３，５−ジクロロ−フェニル）ピリジン−２−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３４分（方法Ａ）。
例３ｆ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 塩化（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチルと４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）ピリジン−２−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０７分（方法Ａ）。
例３ｇ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンと（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．５０〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．３５〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ，１Ｈ）、７．９４〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３３〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１６ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｈ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンと（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．６０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｉ：２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンと（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．７５（ｂｒ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．００〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１１〜０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｊ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンと（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．４７（ｂｒ，１Ｈ）、８．３６〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９４〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８８ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｋ：Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンと（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．５８〜９．４６（ｂｒ，１Ｈ）、８．６２〜８．５０（ｂｒ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７１ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｌ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンと（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．６４〜９．５２（ｂｒ，１Ｈ）、８．７６〜８．５６（ｂｒ，１Ｈ）、８．０８〜８．０２（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８９ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｍ：Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンと（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．５４〜８．４６（ｂｒ，１Ｈ）、８．３４〜８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．２２〜８．１６（ｂｒ，１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．４８〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８６ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｎ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンと（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．９６〜８．９０（ｂｒ，１Ｈ）、８．８６〜８．７６（ｂｒ，２Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８９ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｏ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンと（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．６２（ｂｒ，１Ｈ）、８．４４〜８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９４〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８８ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｐ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．６０〜９．５６（ｍ，１Ｈ）、８．６６〜８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．６０〜８．５６（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８９ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｑ：Ｎ−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルラミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．４６〜９．４２（ｂｒ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．００〜０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３５９ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｒ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンと（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した後、キラル分離を行った。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．５６〜８．２４（ｍ，３Ｈ）、７．９４〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３３〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１６ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｓ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−（（７Ｒ，８ａＳ）−１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンと（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した後、キラル分離を行った。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．５０〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．３５〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ，１Ｈ）、７．９４〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３３〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１６ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｔ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンと（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した後、キラル分離を行った。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．６０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｕ：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−（（７Ｒ，８ａＳ）−１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンと（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した後、キラル分離を行った。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．６０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｖ：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンと（１，１−ジメチル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ ８．２７〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４２３ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｗ：Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンと（３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ ８．０６〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７９ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｘ：Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．０６〜８．０２（ｂｒ，１Ｈ）、７．８６〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．４４〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｙ：Ｎ−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．６０（ｂｒ，１Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．０１〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３５９ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｚ：Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．１７（ｂｒ，１Ｈ）、７．７８〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３５９ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ａａ：Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．３１（ｂｒ，１Ｈ）、７．８４〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、２．９９〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｂｂ：Ｎ−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．３４（ｂｒ，１Ｈ）、８．０２〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．４６〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、２．９８〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｃｃ：Ｎ−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．２８（ｂｒ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３９３ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｄｄ：Ｎ−［１−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（２−フルオロ−６−エトキシル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．７５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜０．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４０３ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｅｅ：Ｎ−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．１２（ｂｒ，１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、２．９８〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｆｆ：Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．４２（ｂｒ，１Ｈ）、８．０８〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７７ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｇｇ：Ｎ−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．０１（ｂｒ，１Ｈ）、７．８２〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、４．４２〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７５ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｈｈ：２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 ３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．８０〜８．７２（ｂｒ，１Ｈ）、８．０９〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１０ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｉｉ：Ｎ−［１−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 １−（２−クロロ−４−エトキシル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ９．０６〜９．０２（ｂｒ，１Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｂｒ，１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．４１〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．４８〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．１６〜０．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１９ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｊｊ：Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．８４〜８．７８（ｂｒ，１Ｈ）、７．９５〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４７〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７８ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
例３ｋｋ：Ｎ−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 （２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと（（７Ｓ，８ａＲ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−７−イル）−酢酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ８．５４〜８．５０（ｂｒ，１Ｈ）、７．７３〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．００〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３９３ Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）。
式Ｉの化合物の調製
Figure 2012508238
 さらに、式Ｉの化合物は、式ＩＸの酸から、スキーム４に記載のとおりに合成することもできる。この酸は、塩化チオニルまたはＣＤＩを使用して活性化することができる。
式ＩＸｄの中間体：１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2012508238
 ａ．ＬＤＡ、ＴＨＦ、約−７８℃１時間、次いで約０℃約０．５時間。ｂ．Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、トルエン、約９０℃、約０．５時間。ｃ．Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＥｔＯＡＣ、ＭｅＯＨ、室温終夜。ｄ．塩化アセチル、トリエチルアミン、ＤＣＭ、約１．５時間室温。ｅ．ＴＦＡ、ＤＣＭ、約１時間室温。
ステップ１ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドをヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンに溶かした冷却した（−７８℃）溶液（２７．４ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）に、シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（３５ｍＬ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１．６ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで室温に温めた。周囲温度で１６時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８．０７ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．７２〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および２．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．４１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム水酸化物（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．３２ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．５１（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．６および３．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６および３．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３ １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．３２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭（２：８、パラジウム：カーボンブラック、１．７０ｇ）をメタノール（７０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶かした溶液を、水素雰囲気中（１気圧）で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２．６６ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９３（Ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５および２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．８および２．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８および２．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４ １−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、塩化アセチル（１．２６ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（８０ｍＬ）で失活させ、塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１３ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６９〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．１０〜１．０４ （ｍ，２Ｈ）、０．７０〜０．６０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５ １−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４．６７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１１．７ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で抽出した。水層を１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、塩化メチレン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１．７１ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５７〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．２２ （ｍ，２Ｈ）、０．７９〜０．７７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
式ＩＸｅの中間体：２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸
Figure 2012508238
 ａ．ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃１時間、次いで０℃ａ．５時間。ｂ．Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、トルエン、９０℃０．５時間。（ｃ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＥｔＯＡＣ、ＭｅＯＨ、室温終夜。（ｄ）塩化アセチル、トリエチルアミン、ＤＣＭ、１．５時間室温。（ｅ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、還流終夜。（ｆ）ＫＯＣ（ＣＨ３）３、Ｈ２Ｏ、エーテル、室温４日。
ステップ１：４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（１３．７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした冷却した（−７８℃）溶液に、イソ酪酸エチルエステル（３．３２ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．８０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（８０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６．９１ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２：４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．９０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）および（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム水酸化物（１．６０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．４９ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル。４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８．６４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭（２：８、パラジウム：カーボンブラック、０．９３ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、水素雰囲気中（１気圧）で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物（４．９３ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｔｔ，Ｊ＝１２．２および３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）。
ステップ４：２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル。２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル（８１３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、塩化アセチル（０．４４ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で失活させ、塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（９８０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．１および２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ５：２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．０７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍＬ）に懸濁させた冷却し（０℃）撹拌した懸濁液に、水（０．３２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．１７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、４日間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）で失活させた。水層を１２Ｎ ＨＣｌ（６．５ｍＬ）で酸性化し、塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（１．５０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．９および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．０および２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２０ （ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
本発明の化合物
スキーム４の手順に従って、以下の化合物を調製した。
例４ａ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、塩化チオニル（２６．７ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンの塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−イソブチルアミド（１４ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．８および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．０および２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２０ （ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
同じく、以下の化合物を例４ａの化合物と同様に調製した。
例４ｂ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオンアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸と３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２６分（方法Ａ）。
例４ｃ （Ｒ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオンアミド
Figure 2012508238
 （Ｒ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸と３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２４分（方法Ａ）。
例４ｄ （Ｓ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオンアミド
Figure 2012508238
 （Ｓ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸と３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２４分（方法Ａ）。
例４ｅ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１８分（方法Ａ）。
例４ｆ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２７分（方法Ａ）。
例４ｇ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸と５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２４分（方法Ａ）。
例４ｈ １−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2012508238
 １−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３５２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（３７８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、１１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド（４０ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５〜８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６および２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．０および２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．０および２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．４４〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．０８ （ｍ，２Ｈ）、０．８７〜０．８１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
同じく、以下の化合物を例４ｈの化合物と同様に調製した。
例４ｉ １−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸と３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２６分（方法Ａ）。
式Ｉの化合物の調製
Figure 2012508238
スキーム５に従って、典型的な中間体を合成した。
式ＸＩの中間体：４−（ビフェニル−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（１７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。４−ビフェニルアニリン（１７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、１Ｎ ＨＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の反応混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、５ｇのＳＣＸカートリッジ（Ｓｕｐｅｌｃｏ製品番号５２６９１−Ｕ）にかけた。酢酸エチルで溶離した後、濃縮すると、１６２ｍｇの表題化合物が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．２０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２１〜１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
式ＸＩＩの中間体：Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
４−（ビフェニル−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、エーテルからトリチュレートして、１１４ｍｇの表題化合物を黄白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６ ＤＭＳＯ）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
例５ａ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ビフェニル−４−イル−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドＨＣｌ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（０．０５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに載せた。酢酸エチルで溶離した後、溶媒を蒸発させると、１０ｍｇの表題化合物が得られた。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９７（２，３Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１８分（方法Ｂ）。
以下の例５ｂ〜５ｈの化合物は、上記と同様にして生成した。
例５ｂ 酢酸２−［４−（ビフェニル−３−イルカルバモイルメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルエステル
Figure 2012508238
 Ｎ−ビフェニル−３−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドと塩化アセトキシアセチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２３分（方法Ｂ）
例５ｃ ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ビフェニル−３−イル−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−ビフェニル−３−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドと塩化アセチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１８分（方法Ｂ）。
例５ｄ Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドと塩化プロピオニルから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２７分（方法Ｂ）。
例５ｅ Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−（１−ｉｓｏブチリル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドと塩化イソブチリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３５分（方法Ｂ）。
例５ｆ Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドと塩化シクロプロパンカルボニルから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３１分（方法Ｂ）。
例５ｇ 酢酸２−［４−（ビフェニル−４−イルカルバモイルメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルエステル
Figure 2012508238
 Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドと塩化アセトキシアセチルから調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２２分（方法Ｂ）。
例５ｈ Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドと塩化３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３８分（方法Ｂ）。
例５ｉ １−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミドと塩化イソニコチノイル塩酸塩から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．６２〜７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｔｔ，Ｊ＝８．９および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．６１〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２７分（方法Ａ）。
例５ｊ １−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミドと塩化シクロブタンカルボニルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．９および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２ −４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．３９〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５３分（方法Ａ）。
例５ｋ １−（１−シクロペンタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミドと塩化シクロペンタンカルボニルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．９および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜１．５３（ｍ，１１Ｈ）、１．５３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６１分（方法Ａ）。
例５ｌ １−（１−シクロヘキサンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミドと塩化シクロヘキサンカルボニルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．９および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．２２（ｍ，１４Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６６分（方法Ａ）
例５ｍ １−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミドと塩化ピコリノイル塩酸塩から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．．５Ｈｚ １Ｈ）、７．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．７および１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｔｔ，Ｊ＝８．９および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３２分（方法Ａ）。
例５ｎ １−［１−（３−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミドと塩化３−シアノベンゾイルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．９および１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｔｔ，Ｊ＝８．９および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．８７〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８分（方法Ａ）。
例５ｏ １−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミドと塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、７．４０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．２３（ｍ，５Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２分（方法Ａ）。
例５ｐ １−［１−（ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2012508238
 １−ピペリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミドと塩化ピラジン−２−カルボニルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．７および２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．７および２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．７８〜６．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．８および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０および２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２８分（方法Ａ）。
例５ｑ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミドと塩化２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．８および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．０４（ｔｔ，Ｊ＝１２．２および２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３３分（方法Ａ）。
例５ｒ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミドと塩化イソオキサゾール−５−カルボニルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９分（方法Ａ）。
例５ｓ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［１−（チアゾール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミドと塩化１，３−チアゾール−２−カルボニルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．６および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５２分（方法Ａ）。
例５ｔ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミドと１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｔ，Ｊ＝２．６および１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．８および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４４分（方法Ａ）。
例５ｕ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミドと１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７および０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７および０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．５および０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．８および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．４および１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｔｔ，Ｊ＝１２．３および３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１４分（方法Ａ）。
例５ｖ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［１−（フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミドとフラン−２−カルボン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６分（方法Ａ）。
例５ｗ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−イソブチルアミド
Figure 2012508238
 Ｎ−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミドと塩化ピコリノイル塩酸塩から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．７および１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．８および２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３１分（方法Ａ）。
上で明らかにした上記スキームにおいて使用した以下の高度な中間体は、以下のとおりに合成することができる。
●ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンおよびその立体異性体は、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらの国際公開第０８／４６８８２号（特許文献５）に従って調製することができ、
●１−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンおよび１−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンは、Ｓｈｉｍａらの国際公開第９８／３５９５１号（特許文献６）に従って調製することができ、
●１−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンおよび１−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンは、Manetti, et. al. J. Med. Chem., 2000, 43, 4499-4507（非特許文献２２）に従って調製することができ、
●（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン１，１−ジオキシドは、Ａｌｖａｒｏらの国際公開第０７／０２８６５４号（特許文献７）に従って調製することができ、
●（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸は、Orjales et. al. J. Med. Chem., 2003, 46, 5512-5532（非特許文献２３）に従って調製することができ、
●（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−酢酸は、Ｔｓｕｃｈｉｍｏｒｉらの国際公開第０３／０９０７４８号（特許文献８）に従って調製することができ、
●４−カルボキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｆａｕｌｌらの国際公開第２００６／００１７１５２号（特許文献９）に従って調製することができる。
例６ クローン化されたニューロペプチドＹ５受容体でのｉｎ−ｖｉｔｒｏ薬理評価
本発明の化合物の薬理学的性質は、クローン化されたヒトＮＰＹ Ｙ５受容体において、その内容が参照により本明細書に援用される米国特許第６，１２４，３３１号（特許文献１０）で開示されているプロトコールを使用して、またはＮＰＹ Ｙ５結合活性について前記文献に同様に記載されているアッセイで評価した。当分野でよく知られている細胞培養の手順、一過性トランスフェクション、および膜回収がその中に記載されている。
膜懸濁液に対する放射リガンド結合
簡潔に述べると、トランスフェクトした細胞からの膜懸濁液（通常はＬＭ（ｔｋ−）細胞中で発現させたもの）および１２５Ｉ−ＰＹＹ放射リガンド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）を、０．１％のウシ血清アルブミンを補充した結合緩衝液中に希釈して、アッセイにおいて膜によって結合される１２５Ｉ−ＰＹＹが、サンプルに送達される１２５Ｉ−ＰＹＹの１０％未満になるような最適な膜タンパク質濃度とした（競合結合アッセイでは１００，０００ｄｐｍ／サンプル＝０．０８ｎＭ）。試験化合物は、３０％のＤＭＳＯの存在下、補充がなされた結合緩衝液で所望の濃度に希釈した。結合アッセイは、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて、１２５Ｉ−ＰＹＹ、試験化合物（２５μＬ）、さらに最後に膜懸濁液（２００μＬ）を混合することにより実施した。最終ＤＭＳＯ＝３％。サンプルを室温で約１２０分間インキュベートした。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルター（１％のポリエチレンイミンで予めコートし、使用前に風乾したもの）で濾過した後、氷冷結合緩衝液で洗浄することにより、インキュベートを終了した。フィルターによって捕集された膜にＭｅｌｔｉＬｅｘ固体シンチラント（Ｗａｌｌａｃ、フィンランド国トゥルク）を含浸させ、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘで１２５Ｉ−ＰＹＹをカウントした。非特異的結合を１０００ｎＭのブタＮＰＹによって明確にした。特異的結合は概して８０％であり、大部分の非特異的結合は、フィルターに結合したものであった。非線形回帰、およびＧｒａｐｈＰＡＤ Ｐｒｉｓｍパッケージ（カリフォルニア州サンディエゴ）で利用可能な統計技術を使用して、結合データを分析した。
放射リガンド結合アッセイ結果
上で例示した本発明の化合物のヒトＮＰＹ Ｙ５受容体での結合親和性は、１０μＭ以下であることが判明した。化合物の大部分の結合親和性は、１．０μＭ以下であることが判明した。いくつかの化合物の結合親和性は、１００ｎＭ以下であることが判明した。
Figure 2012508238
機能アッセイ：ホルスコリンによって刺激したｃＡＭＰ蓄積のＮＰＹ Ｙ５依存的な阻害
安定的にトランスフェクトした細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、集密になるまで培養した。受容体脱感作の潜在的可能性を低減するために、アッセイ前の４〜１６時間は培地の血清成分を１．５％に減らした。０．１％のウシ血清アルブミンプラス１００ｕＭのＩＢＭＸを補充したハンクス緩衝食塩水またはＨＢＳ（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、および１０ｍＭのグルコース）中で細胞を洗浄した。試験化合物を１０％のＤＭＳＯ存在下のアッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈し、次いで細胞プレートに移し、５％ＣＯ２中にて３７℃で２０分間インキュベートした（最終ＤＭＳＯ＝１％）。次いで細胞を（１０ｕＭまでの）ＮＰＹで５分間刺激した後、ホルスコリン（１０ｕＭ）でもう５分間刺激した。次いでアッセイを終了し、ハイスループット時間分解蛍光光度法（ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦキット、マサチューセッツ州ベッドフォード）によって細胞内ｃＡＭＰを定量化した。非線形回帰、およびＧｒａｐｈＰＡＤ Ｐｒｉｓｍパッケージ（カリフォルニア州サンディエゴ）で利用可能な統計技術を使用して、試験化合物がアゴニスト（ＮＰＹ）活性に及ぼした影響を分析した。
機能アッセイ結果
例２ａおよび４ａの化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体でアンタゴニストとして機能することが判明した。本発明の化合物は、本明細書でＮＰＹ５結合活性および機能活性について上述したとおりに、または記載したのと同様に選択し、アッセイで試験した。
例７ ｉｎ−ｖｉｖｏアッセイ
本発明の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏ効果は、以下のｉｎ−ｖｉｖｏ動物挙動モデルを使用して評価することができる。以下に記載する挙動モデルは、本発明の化合物が対応する障害を治療する効力を判定するのに使用される唯一のモデルではないものとする。
アゴニストでの刺激による摂食アッセイ。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ニューヨーク州Ｋｉｎｇｓｔｏｎ）にて、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜２７５ｇ）の側脳室にガイドカニューレを刺入し、２〜３日後に動物施設に輸送した。１週間順化させた後、アンジオテンシンＩＩ（１００μｇ）の側脳室内注入に反応して力強い水飲みが見られたことで、カニューレ設置の成功が確認された。摂食調査を開始する少なくとも５日前に、ステンレス鋼製の支えによって廃物受けの上に吊り下げられた、ワイヤ格子の床を備えたケージにラットを慣れさせる。試験日の朝に食物を取り去った。Ｙ５受容体によって誘発される摂食が化合物によって遮断されるかを調査するため、ビヒクルのみ（２０％のシクロデキストリン蒸留水溶液）または化合物を動物に経口的に服用させ、１時間後にＹ５受容体選択的ペプチドアゴニストｃＰＰ（通常の食塩水中０．６ｎｍｏｌ）の側脳室内注入（１分間かけて５μｌ）を行った。０．６ｎｍｏｌ用量のｃＰＰを選択したのは、予備実験（データ表示なし）から求めたＥＤ５０用量（０．７５ｎｍｏｌ）をちょうど下回り、力強い摂食シグナルをもたらすからである。動物を摂食ケージに戻し、１時間、予め秤量した量の食物を摂取できるようにした。正味の食物摂取量＝予め秤量した量−（最終的な量＋こぼれた量）。摂食反応の非特異的阻害がないか試験するために、０．６ｎｍｏｌのｃＰＰの摂食反応と同等の摂食反応を誘発する用量である２ｎｍｏｌのＮＰＹによって誘発された摂食に対する化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の効果を評価している。
ラット強制水泳試験：ここで用いることのできる手順は、以前に記載されている手順（Luki, et al. Psychopharmacology 2001, 155, 315-322（非特許文献２４））と同様であり、次の変更がなされている。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用することができる。約２３℃の水で深さ約３０ｃｍにしたプレキシグラスシリンダー（高さ約４６ｃｍ×直径２０ｃｍ）にラットを入れて、水泳期間を約５分間課す。本発明の化合物またはビヒクル（約０．０１％の乳酸、ｐＨ約６）を１ｍｌ／ｋｇの溶液として経口投与する。試験期間をビデオ撮影し、記録して、処置条件を知らされていない一人の評価者が後にスコア記入する。静止は、ラットが頭を水から出しておくのに必要な動きしかとらずに水中に浮いたままでいる時間としてスコア記入する。水泳は、ラットが、頭を水から出しておくのに必要である以上の活発な水泳動作をした時間としてスコア記入する。
ラット社会相互活動試験：以前は単独に収容され、前日に約１５分間試験アリーナに出された、馴染みのない雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのペアを使用して、低照明条件下で、以前に記載されているとおりに（File and Hyde Br. J. Pharmacol. 1987, 62, 19-24（非特許文献２５））、約１５分間の手順を踏む。本発明の化合物、クロルジアゼポキシド、またはビヒクルを約１．０ｍｌ／ｋｇの溶液として腹腔内注射する。全試験期間をビデオ撮影し、記録して、後にスコア記入する。嗅ぐ動作、毛づくろい、噛みつき、殴る動作、這い上がる動作、および潜り込む動作として規定する活発な社会相互活動、ならびに移動活動（横切ったマス目として規定する）を、各ペアの処置について知らされていない一人の評価者がスコア記入する。
長期軽度ストレス。長期軽度ストレス（ＣＭＳ）試験は、Ｗｉｓｔａｒラットを使用して、以前に記載されているとおりに（Papp et al., 2002（非特許文献２６））実施する。まず、一連のベースライン試験の中で１％スクロース溶液を摂取するようにラットを訓練するが、その際、スクロース溶液を収容ケージに１時間出した後、食物及び水を１４時間取り上げた。動物の最終スクロース摂取スコアをもとに、動物を２つの対応群に分け、一方は長期軽度ストレスに８〜９週間連続して継続的に曝し、他方はストレスをかけない対照群として別に収容した。どちらの群も、週１回午前１０：００頃にスクロース摂取試験を受け、訓練期間と同様の条件下に置く。２〜３週間ストレスをかけた後、スクロース摂取スコアを使用して、ストレス負荷および対照の両方の動物を対応群（１群あたりｎ＝８）に細分する。翌５週間にかけて、ストレス負荷および対照の両方の動物に、ビヒクル（０．２５％のヒドロキシプロピルβメチルセルロース、１ｍｌ／ｋｇ）、本発明の化合物、またはシタロプラムを１０：００頃および１７：００頃に１日２回腹腔内注射するが、例外として、スクロース試験の前日は１７：００の腹腔内注射を省く。５週間後、両方の群で腹腔内注射を終了する。最後に腹腔内注射してから２４時間後、すべての動物を屠殺し、脳を摘出する。

Claims (24)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012508238
     ［式中、Ｒ１は、フェニル、ピラゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルであり、前記フェニル、ピラゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルは、１個または複数のＲ４で場合により置換されており、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）、（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾイル、テトラゾリル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、フラニルまたはピラゾイルであり、前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾイル、テトラゾリル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、フラニルおよびピラゾイルは、１個または複数のＲ５で場合により置換されており、
    Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであるか、あるいはＲ３は、Ｒ２と組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを形成していてもよく、
    Ｒ４は、１個または複数のＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはフェニルであり、
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはハロゲンであり、
    Ａは、ＣＨ、ＣＯＨまたはＮであり、
    Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２またはＳ（Ｏ）２であり、
    各ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは組み合わさってＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成していてもよく、
    各Ｒｃは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    各ｍおよびｖは、独立に、１〜４（１と４を含める）の整数であり、そして
    ｎは、０〜２（０と２を含める）の整数である］
    で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩。
  2. ＸがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＣＯ２である、請求項１に記載の化合物。
  4. ＸがＳ（Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、１個または複数のＲ４で場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、１個または複数のＲ４で場合により置換されているピリジルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、１個または複数のＲ４で場合により置換されている［１，３］ピラゾイルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１がピリミジニルまたはピラジニルであり、前記ピリミジニルおよびピリアジニルは、１個または複数のＲ４で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  9. ＡがＣＨであり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  10. ＡがＮであり、ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ２がＣ１〜Ｃ７アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｖが１または２である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２がＲ３と組み合わさってメチレンを形成している、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、１個または複数のＲ５で場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ２がピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはトリアジニルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびトリアジニルは、１個または複数のＲ５で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ２がテトラゾリル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイル、およびピラゾイルであり、前記テトラゾリル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、イソオキサゾイルおよびピラゾイルは、１個または複数のＲ５で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  17. 各ＲａおよびＲｂが、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてｍが０または１である、請求項１に記載の化合物。
  18. ＲａおよびＲｂが組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成しており、そしてｍが０または１である、請求項１に記載の化合物。
  19. 各Ｒｃが、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてｍが０または１である、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ４が、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フッ素または塩素で場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキル、フッ素または塩素である、請求項１に記載の化合物。
  23. 治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
  24. 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、認知障害に罹患している対象の治療方法。
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