JP2012126698A - Binding inhibitor of baff containing tetrahydropyridopyrimidine derivative as effective component - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、テトラヒドロピリドピリミジン誘導体を有効成分とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤、後天性免疫不全症候群又は癌の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、テトラヒドロピリドピリミジン誘導体を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤に関する。 The present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for autoimmune diseases, an acquired immune deficiency syndrome or cancer preventive and / or therapeutic agent comprising a tetrahydropyridopyrimidine derivative as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a binding inhibitor of BAFF for BR3 receptor comprising a tetrahydropyridopyrimidine derivative as an active ingredient.
生体における免疫作用は本来、細菌、ウイルスあるいは腫瘍などの異種抗原タンパクを認識して排除するための生体防御機構で、外来抗原に対する特異的な反応が起こり、特異的抗体の産生や細胞障害性Ｔ細胞の活性化を伴う。これら獲得免疫においてＢ細胞は液性免疫を介して中心的な役割を果たし、外来性抗原に対する特異的抗体を産生して異種抗原の排除に働く（非特許文献１）。しかしながら自己免疫疾患においては、自己抗原に対する過剰な反応が起こり、自己抗体の産生やＴ細胞の活性化を伴う。自己免疫反応を背景に有する関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis；ＲＡ）や全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus；ＳＬＥ）などの自己免疫疾患においては、自己反応性Ｂ細胞及び自己抗体の産生が亢進しており、それゆえにＢ細胞の成熟、活性化並びに抗体産生を制御する機構の解明について多くの研究が行われている。 The immunity in the living body is originally a biological defense mechanism for recognizing and eliminating foreign antigenic proteins such as bacteria, viruses or tumors, and a specific reaction to a foreign antigen occurs to produce specific antibodies and cytotoxic T With cell activation. In these acquired immunity, B cells play a central role through humoral immunity, and produce specific antibodies against foreign antigens to eliminate foreign antigens (Non-patent Document 1). However, in an autoimmune disease, an excessive reaction to a self antigen occurs, which is accompanied by autoantibody production and T cell activation. In autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus Erythematosus (SLE) with autoimmune reaction in the background, production of autoreactive B cells and autoantibodies is enhanced. Therefore, many studies have been conducted on elucidation of mechanisms that control maturation and activation of B cells and antibody production.
Ｂ細胞は骨髄造血幹細胞由来で、細胞表面に免疫グロブリンを発現する細胞群であり、末梢血リンパ球の約１０〜３０％を占め、脾臓においてＢ細胞受容体（B Cell Receptor；ＢＣＲ）を介した抗原刺激あるいはＴ細胞からの活性化刺激を受けて、免疫グロブリン産生細胞（形質細胞）へと分化する。活性化されたＢ細胞はインターロイキン−６（ＩＬ−６）や腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−ａｌｐｈａ）などの炎症性サイトカインを産生するとともに、細胞表面に発現するＣＤ４０などの共刺激分子を介してＴ細胞を活性化する。このようにＢ細胞は、自己抗体産生細胞としてのみならず、抗原提示細胞としての機能や、サイトカイン産生細胞、Ｔ細胞とのクロストークを介した自己免疫性疾患の病態形成に大きく関与していることが明らかにされている。さらにＢ細胞に特異的なＣＤ抗原であるＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（リツキシマブ、Rituxan， rituximab， 非特許文献２）はＢ細胞性非ホジキンリンパ腫、ＲＡあるいはＳＬＥの症状改善に有効であることが臨床において確認されつつあり、Ｂ細胞を標的とした自己免疫疾患の治療に大きな期待が持たれている。 B cells are derived from bone marrow hematopoietic stem cells and are a group of cells that express immunoglobulin on the cell surface, occupy about 10 to 30% of peripheral blood lymphocytes, and are mediated by B cell receptors (BCR) in the spleen. In response to antigen stimulation or activation stimulation from T cells, the cells differentiate into immunoglobulin-producing cells (plasma cells). Activated B cells produce inflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), and via costimulatory molecules such as CD40 expressed on the cell surface. To activate T cells. Thus, B cells are greatly involved not only as autoantibody-producing cells but also as functions of antigen-presenting cells, and pathogenesis of autoimmune diseases through crosstalk with cytokine-producing cells and T cells. It has been made clear. Furthermore, monoclonal antibodies against CD20, a CD antigen specific for B cells (Rituximab, Rituxan, rituximab, Non-Patent Document 2) are clinically confirmed to be effective in improving symptoms of B-cell non-Hodgkin lymphoma, RA or SLE. There is a great expectation for the treatment of autoimmune diseases targeting B cells.
近年、Ｂ細胞の生存及び成熟因子としてＢＡＦＦ（B cell activating factor belonging to TNF superfamily）が発見された（非特許文献３、特許文献１）。ＢＡＦＦは別名ＢＬｙＳ、ＴＡＬＬ−１、ＴＨＡＮＫ、ｚＴＮＦ４、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、又はＫａｙリガンド（特許文献１参照）としても知られ、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−ａｌｐｈａのスーパーファミリーのメンバーとして位置づけられている。ＢＡＦＦは単球、マクロファージ、樹状細胞表面に前駆体タンパクとして存在し、インターフェロン−ガンマ（interferon-gamma、IFN-gamma）、ＬＰＳ（lipopolysaccharide）あるいはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）などの刺激によりその発現が亢進される（非特許文献４）。ＢＡＦＦはｆｕｒｉｎ型プロテアーゼのプロセッシングを受けて分泌型となり、この活性化されたＢＡＦＦタンパクはホモ三量体を形成して、同様に三量体としてＢ細胞表面に発現する受容体と結合する（非特許文献５）。ＢＡＦＦのＢ細胞に対する主な作用は、アポトーシスに拮抗的に作用するＢｃｌ−２を誘導して、Ｂ細胞の生存延長や、免疫グロブリンであるＩｇＭ産生亢進などといったＢ細胞の活性化を誘導して自己抗体の過剰産生を亢進する（非特許文献６）。その細胞内シグナルは転写因子ＮＦ−ｋａｐｐａＢ２／ｐ１００がｐ５２へプロセシングされることによる（非特許文献７）。ＢＡＦＦトランスジェニックマウスはリンパ節あるいは脾臓の腫大と、組織中のＢ細胞の過形成、及び重篤な自己免疫疾患様の表現型が確認されている（非特許文献８、非特許文献９）。一方、ＢＡＦＦノックアウトマウスについては、成熟Ｂ細胞がほとんど観察されず、液性免疫応答の欠如が報告されている（非特許文献１０）。 Recently, BAFF (B cell activating factor belonging to TNF superfamily) has been discovered as a B cell survival and maturation factor (Non-patent Document 3, Patent Document 1). BAFF is also known as BLyS, TALL-1, THANK, zTNF4, TNFSF13B, or Kay ligand (see Patent Document 1), and is positioned as a member of the superfamily of TNF-alpha, an inflammatory cytokine. BAFF exists as a precursor protein on the surface of monocytes, macrophages, and dendritic cells, and is stimulated by interferon-gamma (IFN-gamma), LPS (lipopolysaccharide) or interleukin-10 (IL-10). Its expression is enhanced (Non-Patent Document 4). BAFF undergoes processing by furin-type protease to become secreted, and this activated BAFF protein forms a homotrimer, and similarly binds to a receptor expressed on the surface of the B cell as a trimer (non-reactive). Patent Document 5). The main effect of BAFF on B cells is to induce Bcl-2, which acts antagonistically to apoptosis, and induces B cell activation such as prolonging survival of B cells and enhancing production of IgM, which is an immunoglobulin. Increases overproduction of autoantibodies (Non-patent Document 6). The intracellular signal is due to the transcription factor NF-kappaB2 / p100 being processed into p52 (Non-patent Document 7). BAFF transgenic mice have been confirmed to have enlarged lymph nodes or spleen, hyperplasia of B cells in the tissue, and a severe autoimmune disease-like phenotype (Non-patent document 8, Non-patent document 9). . On the other hand, almost no mature B cells were observed in BAFF knockout mice, and lack of humoral immune response has been reported (Non-patent Document 10).
これらＢＡＦＦトランスジェニックマウスやＢＡＦＦノックアウトマウスの表現型などから、Ｂ細胞の活性化を伴う自己免疫疾患への関わりが深いことが考察できる。各種自己免疫疾患治療への応用の可能性は、Matsushitaらの総説で示されており、ＳＬＥ、シェーグレン症候群、ＲＡ、全身性強皮症（Systemic Sclerosis；ＳＳｃ）、多発性硬化症（Multiple Sclerosis：ＭＳ）、分類不能型免疫不全症（Common Variable Immunodeficiency：ＣＶＩＤ）及び非ホジキンリンパ腫など抗腫瘍剤への応用について記載されている（非特許文献１１）。また、後天性免疫不全症候群（Aquired Immune Deficiency Syndrome； ＡＩＤＳ）患者では血中Ｔ細胞が減少するとともにＢ細胞の増加及び免疫グロブリン産生が亢進しており、このＢ細胞表面におけるＢＡＦＦタンパクの発現が亢進していることから、ＡＩＤＳの病態増悪にＢＡＦＦ及びその受容体が関与していることが示唆される（非特許文献１２）。 From the phenotypes of these BAFF transgenic mice and BAFF knockout mice, it can be considered that they are deeply involved in autoimmune diseases accompanied by B cell activation. The possibility of application to treatment of various autoimmune diseases is shown in the review by Matsushita et al., SLE, Sjogren's syndrome, RA, systemic sclerosis (SSc), multiple sclerosis (Multiple Sclerosis: MS), application to antitumor agents such as non-classifiable immunodeficiency (CVID) and non-Hodgkin's lymphoma (Non-Patent Document 11). In patients with acquired immune deficiency syndrome (AIDS), blood T cells decrease, B cells increase and immunoglobulin production increases, and expression of BAFF protein on the surface of B cells increases. This suggests that BAFF and its receptor are involved in the progression of AIDS pathology (Non-patent Document 12).
ＢＡＦＦの受容体としてはＢＣＭＡ（B Cell Maturation Antigen、別名TNFRSF17、非特許文献１３）、ＴＡＣＩ（Transmembrane Activator and CAML-Interactor、別名TNFRSF13B、非特許文献１４）、及びＢＲ３（別名TNFSFR13C、BAFF Receptor、ＢＡＦＦ−Ｒと省略されることもある。非特許文献１５）の３種類の膜貫通型タンパクが報告され、これら受容体はリガンドと同様にＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。このうちＢＣＭＡとＴＡＣＩにはＴＮＦファミリーメンバーの１つであるＡＰＲＩＬ（A Proliferation Inducing Ligand）がリガンドとして結合する（非特許文献１６）。これら３つの受容体のうち、ＢＡＦＦのＢ細胞に対する作用は主にＢＲ３を介していることが示唆されている（非特許文献１５）。ＢＲ３ノックアウトマウスの表現型は、ＢＡＦＦ欠損マウスと同様に成熟型Ｂ細胞の欠失、免疫グロブリン産生能の低下などが観察され（非特許文献１７）、さらに、ＢＲ３遺伝子に自然変異のあるＡ／ＷｙＳｎＪマウスにおいても、末梢Ｂ細胞数の著しい低下が見られるなど、Ｂ細胞の成熟過程におけるＢＡＦＦ及びＢＲ３の重要性が示唆されている（非特許文献１８）。 Examples of receptors for BAFF include BCMA (B Cell Maturation Antigen, also known as TNFRSF17, Non-Patent Document 13), TACI (Transmembrane Activator and CAML-Interactor, also known as TNFRSF13B, Non-Patent Document 14), and BR3 (also known as TNFSFR13C, BAFF Receptor, BAFF). -R may be abbreviated as -R.3 types of transmembrane proteins of Non-Patent Document 15) have been reported, and these receptors are members of the TNF receptor superfamily as well as ligands. Among these, APRIL (A Proliferation Inducing Ligand), which is one of TNF family members, binds to BCMA and TACI as a ligand (Non-patent Document 16). Among these three receptors, it is suggested that the action of BAFF on B cells is mainly mediated by BR3 (Non-patent Document 15). As in the case of BAFF-deficient mice, BR3 knockout mice have phenotypes such as deletion of mature B cells and a decrease in immunoglobulin production ability (Non-patent Document 17). In WySnJ mice, the importance of BAFF and BR3 in the maturation process of B cells has been suggested, such as a marked decrease in the number of peripheral B cells (Non-patent Document 18).
近年、関節リウマチ（ＲＡ）をはじめとする自己免疫疾患の治療のために、標的タンパクの特異的抗体、あるいは標的タンパクの受容体を利用した可溶性受容体といった生物製剤の開発が行われ、例えば、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−ａｌｐｈａの可溶性受容体タンパク製剤であるエンブレル（Enbrel、Etanercept、非特許文献１９）はＲＡ治療に用いられている。同様に、ＢＡＦＦに対する特異的抗体あるいは、その受容体を利用した可溶性受容体タンパクの開発も進められており、自己免疫疾患及び他のＢ細胞が関わるとされている疾患の治療を目的として開発されている（非特許文献６）。例えば、抗ヒトＢＡＦＦ抗体であるベリムマブ（Belimumab、Lymphostat）は、ＳＬＥに対して（非特許文献２０）、ＴＡＣＩ−Ｆｃ融合タンパクであるAtaciceptもＢＡＦＦの阻害を目的として、ＳＬＥ患者での臨床試験を行っている（非特許文献２１）。また、非ホジキンリンパ腫患者の生存率と血中ＢＡＦＦ濃度の関連も示唆されており（非特許文献２２）、自己免疫疾患以外の疾患においてもＢＡＦＦを標的とした治療法の開発が期待される。さらに、可溶性受容体であるＢＲ３−Ｆｃの開発もＢ細胞活性化を制御する目的で進められている（非特許文献２３）。 In recent years, for the treatment of autoimmune diseases including rheumatoid arthritis (RA), biopharmaceuticals such as a specific antibody of a target protein or a soluble receptor using a receptor of the target protein have been developed. Enbrel (Etanercept, Non-Patent Document 19), a soluble receptor protein preparation of TNF-alpha, which is an inflammatory cytokine, is used for RA treatment. Similarly, development of a specific antibody against BAFF or a soluble receptor protein using its receptor has been promoted, and it has been developed for the treatment of autoimmune diseases and other diseases associated with B cells. (Non-Patent Document 6). For example, belimumab (Lymphostat), an anti-human BAFF antibody, has been tested against SLE (Non-patent Document 20), and Atacicept, a TACI-Fc fusion protein, has also been tested in SLE patients for the purpose of inhibiting BAFF. (Non-patent document 21). In addition, the relationship between the survival rate of non-Hodgkin's lymphoma patients and the blood BAFF concentration has been suggested (Non-patent Document 22), and the development of a therapeutic method targeting BAFF is also expected in diseases other than autoimmune diseases. Furthermore, the development of BR3-Fc, which is a soluble receptor, has also been promoted for the purpose of controlling B cell activation (Non-patent Document 23).
以上のようにＢＡＦＦ及びその受容体を標的として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症などの自己免疫疾患、後天性免疫不全症候群及び非ホジキンリンパ腫などの抗腫瘍剤の治療として、抗ＢＡＦＦ抗体、ＢＲ３−Ｆｃタンパクといった生物製剤での開発が進められているが、ＢＡＦＦあるいはその受容体に作用して阻害作用を示す低分子化合物の報告はこれまでになく、僅かにＢＲ３タンパクの部分ペプチドが報告されているのみである（非特許文献２４、特許文献２）。また、前述したとおり、ＢＡＦＦが結合する受容体は少なくとも３種類知られているが、そのうちＢＲ３受容体は唯一ＢＡＦＦ特異的な受容体であり、ＢＡＦＦシグナルを主に伝達すると考えられている。 As mentioned above, targeting BAFF and its receptor, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, multiple sclerosis, autoimmune diseases such as unclassifiable immunodeficiency Development of biologics such as anti-BAFF antibody and BR3-Fc protein is underway as a treatment for anti-tumor agents such as Syndrome and non-Hodgkin's lymphoma, but it is a small molecule that acts on BAFF or its receptor and exhibits an inhibitory action There have been no reports on compounds, and only a partial peptide of BR3 protein has been reported (Non-patent Document 24, Patent Document 2). Further, as described above, at least three types of receptors to which BAFF binds are known. Of these, the BR3 receptor is the only BAFF-specific receptor and is thought to mainly transmit the BAFF signal.
一方、テトラヒドロピリドピリミジン構造を有する化合物が糖尿病や肥満等の治療に使用できることが、いくつかの文献において開示されている（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。中でも、特許文献３には、一般式（Ａ）： On the other hand, it is disclosed in several documents that a compound having a tetrahydropyridopyrimidine structure can be used for the treatment of diabetes, obesity and the like (Patent Document 3, Patent Document 4, and Patent Document 5). Among these, in Patent Document 3, the general formula (A):
（式中、Ｒ１は置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい環状低級アルキル基、置換されてもよいフェニル基等を意味し、Ｒ２は水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい環状低級アルキル基等を意味し、Ｒ３は水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフェニル基等を意味し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ４）−を意味し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｙは次式（Ａａ、Ａｂ、Ａｃ）： (In the formula, R 1 represents an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, etc., and R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, etc. An alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, and the like; R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, and the like; X is an oxygen atom, sulfur An atom or —N (R 4 ) —, R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like, and Y represents the following formula (Aa, Ab, Ac):
を意味し、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を意味し、ｍ及びｎはそれぞれ、１又は２の整数を意味する。）で表される化合物が記載されている。しかしながら、これらの化合物はＭＧＡＴ阻害作用に基づく、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症の治療に有効であることの開示はあるもの、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害や自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群及び非ホジキンリンパ腫に関する記載も示唆もない。さらに、特許文献３には、具体的な化合物としてＲ１とＲ２が同時にアルキル基となる化合物は全く記載されていないし、Ｒ１かＲ２のいずれか一方がアルキル基である化合物については、Ｒ３のフェニル基はハロゲン原子で置換された化合物が記載されているだけである。
同様に、その他の文献においても、数百個の化合物が例示されているが、いずれもＹがアミド基でありＲ１及びＲ２が同時にアルキル基である化合物は具体的に記載されていない。さらに、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害や自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群及び非ホジキンリンパ腫に関する記載や示唆もなく、これらの文献には低分子化合物によるＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤に有用な化合物を提供しようとする技術的思想も開示されていない。
R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, and m and n each represents an integer of 1 or 2. ) Is represented. However, these compounds are effective in the treatment of obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceremia, hyperVLDL, hyperfattyemia, diabetes, arteriosclerosis based on MGAT inhibitory action However, there is no description or suggestion regarding inhibition of binding of BAFF to the BR3 receptor, autoimmune disease, acquired immune deficiency syndrome and non-Hodgkin's lymphoma. Furthermore, Patent Document 3 does not describe any compound in which R 1 and R 2 are simultaneously an alkyl group as a specific compound. For compounds in which either R 1 or R 2 is an alkyl group, Only compounds in which the phenyl group of R 3 is substituted with a halogen atom are described.
Similarly, in other documents, several hundred compounds are exemplified, but none of them specifically describes a compound in which Y is an amide group and R 1 and R 2 are simultaneously an alkyl group. Furthermore, there is no description or suggestion regarding inhibition of binding of BAFF to BR3 receptor, autoimmune disease, acquired immune deficiency syndrome and non-Hodgkin's lymphoma, and these references include inhibitors of binding of BAFF to BR3 receptor by low molecular weight compounds. The technical idea of providing a useful compound is not disclosed.
前述したように、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害することにより、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症などの自己免疫疾患の予防及び治療効果、並びに後天性免疫不全症候群又は癌の予防及び／又は治療効果に優れた薬剤を提供することができることが知られている。
本発明の目的は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害し、自己免疫性疾患の予防及び治療効果、後天性免疫不全症候群又は癌の予防及び／又は治療効果に優れた薬剤を提供することにある。特に、本発明はＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害し得る低分子化合物、及び当該低分子化合物を用いたＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害剤を提供する。
As mentioned above, by inhibiting the binding of BAFF to BR3 receptor, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, multiple sclerosis, unclassifiable immunodeficiency It is known that it is possible to provide a drug that is excellent in the preventive and therapeutic effects, and the acquired preventive and / or therapeutic effects of acquired immune deficiency syndrome or cancer.
An object of the present invention is to provide a drug that inhibits the binding of BAFF to BR3 receptor and is excellent in the preventive and therapeutic effects of autoimmune diseases, acquired immune deficiency syndrome or cancer, and / or the therapeutic effects. is there. In particular, the present invention provides a low-molecular compound that can inhibit the binding of BAFF to the BR3 receptor, and an inhibitor of the binding of BAFF to the BR3 receptor using the low-molecular compound.
以上のように、ＢＡＦＦの結合阻害剤は、抗ＢＡＦＦ抗体、ＢＲ３−Ｆｃ受容体などの生物製剤での開発が進められているが、低分子化合物の報告はこれまでされていない。また前述したとおり、ＢＡＦＦが結合する受容体は少なくとも３種類知られているが、そのうちＢＲ３受容体が最も重要であることも示唆されている。そこで、このＢＡＦＦ−ＢＲ３結合を阻害する低分子化合物の創生を目指したスクリーニングを行うこととし、ＢＲ３発現細胞の作製及びそれを用いたリガンド−受容体結合アッセイ系を構築してスクリーニングを行った結果、まったく意外にも本発明のテトラヒドロピリドピリミジン誘導体がこのＢＡＦＦ−ＢＲ３結合を阻害することを見出し、本発明を完成した。 As described above, BAFF binding inhibitors are being developed in biologics such as anti-BAFF antibodies and BR3-Fc receptors, but no low molecular weight compounds have been reported so far. As described above, at least three types of receptors to which BAFF binds are known, and it is also suggested that the BR3 receptor is the most important. Therefore, we decided to conduct screening aiming to create a low molecular weight compound that inhibits this BAFF-BR3 binding, and constructed and screened a ligand-receptor binding assay system using BR3-expressing cells. As a result, it was found that the tetrahydropyridopyrimidine derivative of the present invention surprisingly inhibits this BAFF-BR3 binding, thereby completing the present invention.
すなわち本発明は、次の一般式（１）： That is, the present invention provides the following general formula (1):
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１−１０アルキル基を示し、
Ａｒは、置換基を有してもよい炭素数６〜２４のアリール基を示し、
ｍ、ｎは、それぞれ１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤として使用される医薬組成物を提供する。本発明の一般式（１）で表される化合物は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症及び分類不能型免疫不全症などの自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤として使用することができる。また、本発明の一般式（１）で表される化合物は、同様に、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤として、後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤、及び非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤として使用することができる。
[Where:
R 1 represents a C 1-10 alkyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different from each other, and each represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group,
Ar represents an aryl group having 6 to 24 carbon atoms which may have a substituent,
m and n each represent an integer of 1 or 2. ]
And a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, a pharmaceutical composition used as a binding inhibitor of BAFF to a BR3 receptor and a binding inhibitor of BAFF to a BR3 receptor. . The compound represented by the general formula (1) of the present invention is used as a binding inhibitor of BAFF to BR3 receptor, as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic sclerosis, multiple sclerosis and non-classifiable type. It can be used as an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases such as immunodeficiency. In addition, the compound represented by the general formula (1) of the present invention is similarly used as a BAFF binding inhibitor for the BR3 receptor, as a preventive and / or therapeutic agent for acquired immune deficiency syndrome, and prevention of non-Hodgkin lymphoma. And / or can be used as a therapeutic agent.
本発明を詳細に説明すれば、次のとおりである。
［１］前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
［２］前記一般式（１）におけるＲ１及びＲ２が、メチル基であり、Ｒ３が水素原子である前記［１］に記載の結合阻害剤。
［３］前記一般式（１）におけるＡｒが、炭素数１〜６の飽和のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である前記［１］又は［２］に記載の結合阻害剤。
［４］前記一般式（１）で表される化合物が、次の化合物：
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、
３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、及び、
３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１］から［３］のいずれかに記載の結合阻害剤。
［５］前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなるＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤として使用するための医薬組成物。
The present invention will be described in detail as follows.
[1] A binding inhibitor of BAFF for BR3 receptor comprising the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
[2] The binding inhibitor according to [1], wherein R 1 and R 2 in the general formula (1) are a methyl group, and R 3 is a hydrogen atom.
[3] Ar in the general formula (1) is selected from the group consisting of a saturated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms. The binding inhibitor according to [1] or [2] above, which is a phenyl group which may be substituted with one or two substituents.
[4] The compound represented by the general formula (1) is the following compound:
N- (4-Isopropylphenyl) -3-methyl-2- (methylamino) -4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxamide ,
N- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2- (methylamino) -4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxamide ,
3-Methyl-2- (methylamino) -4-oxo-N- (4-phenoxyphenyl) -3,4,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxamide ,
N- (2,6-diisopropylphenyl) -3-methyl-2- (methylamino) -4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) A carboxamide, and
3-Methyl-2- (methylamino) -4-oxo-N- (4-phenoxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydropyrido [3,4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxamide The binding inhibitor according to any one of [1] to [3], which is at least one compound selected from the group consisting of: or a salt thereof, or a solvate thereof.
[5] Inhibition of binding of BAFF to BR3 receptor comprising the compound according to any one of [1] to [4] above, or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition for use as an agent.
［６］前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤、
［７］前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症及び分類不能型免疫不全症からなる群から選択される少なくとも１つである、前記［６］に記載の予防及び／又は治療剤、
[6] A prophylactic and / or therapeutic agent for autoimmune diseases comprising the compound according to any one of [1] to [4] above, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient,
[7] The autoimmune disease is at least one selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, multiple sclerosis, and unclassifiable immunodeficiency. The preventive and / or therapeutic agent according to [6] above,
［８］前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤、
［９］前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤、及び
［１０］前記非ホジキンリンパ腫が、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される少なくとも１つである、前記［９］に記載の予防及び／又は治療剤に関する。
[8] A preventive and / or therapeutic agent for acquired immune deficiency syndrome comprising the compound according to any one of [1] to [4] above, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient,
[9] A prophylactic and / or therapeutic agent for non-Hodgkin lymphoma comprising the compound according to any one of [1] to [4] above, or a salt thereof, or a solvate thereof, and [10] Non-Hodgkin lymphoma is a precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, progenitor leukemia, small lymphocytic lymphoma, lymphoplasma cell lymphoma, immunocytoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, The prevention according to [9] above, which is at least one selected from the group consisting of marginal lymphoma, hairy cell leukemia, plasmacytoma, plasma cell myeloma, diffuse large cell lymphoma and Burkitt lymphoma And / or a therapeutic agent.
また、本発明は、前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の患者に投与することを特徴とする自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療方法に関する。 In addition, the present invention provides an effective amount of the compound according to any one of [1] to [4] above, or a salt thereof, or a solvate thereof, an autoimmune disease, an acquired immune deficiency syndrome or a non-Hodgkin The present invention relates to a method for preventing and / or treating autoimmune disease, acquired immune deficiency syndrome or non-Hodgkin's lymphoma, characterized by being administered to a patient with lymphoma.
また、本発明は、前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤の製造のための前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。 The present invention also provides an autoimmune disease, acquired immune deficiency syndrome or non-contained containing the compound according to any one of [1] to [4], or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. The present invention relates to the use of the compound according to any one of [1] to [4] above, or a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a preventive and / or therapeutic agent for Hodgkin lymphoma.
また、本発明は、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療に用いるための前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。 The present invention also provides a compound according to any one of the above [1] to [4], or a salt thereof, for use in the prevention and / or treatment of autoimmune disease, acquired immune deficiency syndrome or non-Hodgkin lymphoma, Or a solvate thereof.
さらに、本発明は、前記［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物をＢＲ３受容体を有する細胞に接触させて、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害する方法に関する。 Furthermore, the present invention is directed to contacting the cell having BR3 receptor with the compound according to any one of [1] to [4] above, or a salt thereof, or a solvate thereof, to inhibit BAFF against BR3 receptor. It relates to a method for inhibiting binding.
本発明の、一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害作用を有し、かつ低分子化合物であり、ＢＡＦＦ受容体の可溶性タンパク等と異なり経口投与が可能であり、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は癌の予防及び／又は治療剤として有用である。 The compound represented by the general formula (1) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof has a BAFF binding inhibitory action on the BR3 receptor and is a low-molecular compound, and the BAFF receptor Unlike soluble proteins, it can be administered orally and is useful as an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases, acquired immune deficiency syndrome or cancer.
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The definitions of terms in the present invention are as follows.
本明細書中で使用するとき、非ホジキンリンパ腫とは、悪性リンパ腫の中で、ホジキンリンパ腫以外の悪性リンパ腫であり、例えば、Revised European American Lymphoma (REAL)分類などにより既に細分化、体系化されている（例えば、Harris et al., Blood, 84 (5), 1361-1392 (1994)、溝口ら, 別冊医学のあゆみ, 血液疾患Ver.2, 医歯薬出版, 303-307(1998)等を参照）。本発明の非ホジキンリンパ腫としては、例えば、B細胞リンパ腫（前駆B細胞リンパ芽球性リンパ腫(precursor B-lymphoblastic leukemia)、慢性Bリンパ球性白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia)、前駆細胞性白血病(B-cell prolymphocytic leukemia)、小リンパ球性リンパ腫(B-cell small lymphocytic lymphoma)、リンパ形質細胞性リンパ腫(lymphoplasmacytoid lymphoma)、免疫細胞腫(immunocytoma)、マントル細胞リンパ腫(Mantle cell lymphoma)、濾胞性リンパ腫(follicle center lymphoma)、辺縁リンパ腫(Marginal zone B-cell lymphoma)、ヘアリー細胞白血病(Hairy cell leukemia)、形質細胞腫(Plasmacytoma)、形質細胞性骨髄腫(plasma cell myeloma)、びまん性大細胞型リンパ腫(Diffuse Large B-cell lymphoma)、バーキットリンパ腫(Burkitt‘s lymphoma)等）、T細胞リンパ腫又はNK細胞リンパ腫（慢性Tリンパ球性白血病(T-cell chronic lymphocytic leukernia)、前駆リンパ球性白血病(T-cell prolymphocytic leukemia)、大顆粒Tリンパ球性白血病(T-cell Large granular lymphocyte leukemia)、大顆粒NK細胞性白血病(NK-cell Large granular lymphocyte leukemia)、菌状息肉腫(Mycosis fungoides)、セザリー症候群(Sezary syndrome)、末梢T細胞リンパ腫(Peripheral T-cell lymphomas)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)、血管中枢性リンパ腫(Angiocentric lymphoma)、腸管T細胞リンパ腫(Intestinal T-cell lymphoma)、成人T細胞リンパ腫(Adult T-cell lymphoma)、未分化大細胞リンパ腫(Anaplastic large cell lymphoma)等）等が挙げられる。 As used herein, non-Hodgkin lymphoma is a malignant lymphoma other than Hodgkin lymphoma, such as a Revised European American Lymphoma (REAL) classification. (For example, Harris et al., Blood, 84 (5), 1361-1392 (1994), Mizoguchi et al., History of Medicine, Hematology Ver.2, Biomedical Publishing, 303-307 (1998)) reference). Examples of the non-Hodgkin lymphoma of the present invention include B cell lymphoma (precursor B-lymphoblastic leukemia), chronic B lymphocytic leukemia, progenitor leukemia. (B-cell prolymphocytic leukemia), B-cell small lymphocytic lymphoma, lymphoplasmacytoid lymphoma, immunocytoma, Mantle cell lymphoma, follicular Lymphoma (follicle center lymphoma), marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, plasmacytoma, plasma cell myeloma, diffuse large cell Lymphoma (Diffuse Large B-cell lymphoma), Burkitt's lymphoma, etc.), T-cell lymphoma, or NK-cell lymphoma (T-cell chronic lymphocytic leukernia) ), Prolymphocytic leukemia, T-cell Large granular lymphocyte leukemia, NK-cell Large granular lymphocyte leukemia, fungiform Mycosis fungoides, Sezary syndrome, Peripheral T-cell lymphomas, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Angiocentric lymphoma And intestinal T-cell lymphoma, adult T-cell lymphoma, and undifferentiated large cell lymphoma).
本明細書中で使用するとき、「Ｃ１−１０アルキル基」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６の鎖状又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を意味する。「Ｃ１−１０アルキル基」としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-10 alkyl group” means a linear or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. . The “C 1-10 alkyl group” is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, Examples include n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group and the like.
本発明の一般式（１）における炭素数６〜２４のアリール基としては、炭素数６〜２４、好ましくは炭素数６〜１８、更に好ましくは炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基が挙げられる。このような炭素環式芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アズレニル基、フェナントリル基、アントリル基などが挙げられる。
これらのアリール基の１個以上の水素原子は置換基で置換されていてもよく、このような置換基としては、例えば、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１１のアルキルカルボニル基、炭素数８〜１６のアラルキルカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数７〜１５のアラルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキレンジオキシ基、炭素数６〜２４のアリールオキシ基、炭素数７〜１５のアラルキルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
In the general formula (1) of the present invention, the aryl group having 6 to 24 carbon atoms is monocyclic or polycyclic having 6 to 24 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms, and more preferably 6 to 12 carbon atoms. Or a condensed cyclic carbocyclic aromatic group. Examples of such carbocyclic aromatic groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, azulenyl, phenanthryl, and anthryl groups.
One or more hydrogen atoms of these aryl groups may be substituted with a substituent. Examples of such a substituent include 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 halogen atoms. 10 alkyl groups, C2-C11 alkylcarbonyl groups, C8-C16 aralkylcarbonyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, C7-15 aralkyl groups, C1-C10 alkoxy groups , An alkylenedioxy group having 1 to 5 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 24 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 15 carbon atoms, an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and the like Is mentioned.
炭素数１〜１０のアルキル基としては、前記したアルキル基が挙げられる。
炭素数２〜１１のアルキルカルボニル基としては、前記した炭素数１〜１０のアルキル基にカルボニル（−ＣＯ−）が結合した基が挙げられる。このような基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。
炭素数７〜１５のアラルキル基としては、炭素数６〜１２、好ましくは炭素数６〜１０の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基に、前記した炭素数１〜１０のアルキル基が結合した、炭素数７〜１５、好ましくは炭素数７〜１０のアラルキル基が挙げられる。このような基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
炭素数８〜１６のアラルキルカルボニル基としては、前記した炭素数７〜１５のアラルキル基にカルボニル基（−ＣＯ−）が結合した基が挙げられる。このような基としては、例えば、ベンジルカルボニル基、フェネチルカルボニル基、α−ナフチル−メチルカルボニル基などが挙げられる。
炭素数７〜１５のアラルキルオキシ基としては、前記した炭素数７〜１５のアラルキル基の酸素原子（−Ｏ−）が結合した基が挙げられる。このような基としては、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、α−ナフチル−メトキシ基などが挙げられる。
Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include the aforementioned alkyl groups.
Examples of the alkylcarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms include a group in which carbonyl (—CO—) is bonded to the aforementioned alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Examples of such a group include an acetyl group and a propionyl group.
As an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic, or condensed cyclic aryl group having 6 to 12 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and the aforementioned 1 to 10 carbon atoms. Examples thereof include aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 10 carbon atoms, to which an alkyl group is bonded. Examples of such a group include a benzyl group, a phenethyl group, and an α-naphthyl-methyl group.
Examples of the aralkylcarbonyl group having 8 to 16 carbon atoms include a group in which a carbonyl group (—CO—) is bonded to the aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms. Examples of such a group include benzylcarbonyl group, phenethylcarbonyl group, α-naphthyl-methylcarbonyl group and the like.
Examples of the aralkyloxy group having 7 to 15 carbon atoms include a group in which the oxygen atom (—O—) of the aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms is bonded. Examples of such a group include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, an α-naphthyl-methoxy group, and the like.
炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、前記した炭素数１〜１０のアルキル基に酸素原子（−Ｏ−）が結合した基が挙げられる。このような基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
炭素数６〜２４のアリールオキシ基としては、前記した炭素数６〜２４のアリール基に酸素原子（−Ｏ−）が結合した基が挙げられる。このような基としては、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、ビフェニルオキシ基、フェナントリルオキシ基、アントリルオキシ基などが挙げられる。
炭素数１〜５のアルキレンジオキシ基としては、炭素数１〜５、好ましくは炭素数１〜３の直鎖状又は分岐状のアルキレンジオキシ鎖が挙げられる。このような基としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ｎ−プロピレンジオキシ基などが挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基、モノアルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基が挙げられる。これらのアルキル基としては前記した炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。このような基としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
As a C1-C10 alkoxy group, the group which the oxygen atom (-O-) couple | bonded with the above-mentioned C1-C10 alkyl group is mentioned. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, Neopentoxy group, n-hexyloxy group, isohexyloxy group and the like can be mentioned.
Examples of the aryloxy group having 6 to 24 carbon atoms include groups in which an oxygen atom (—O—) is bonded to the aryl group having 6 to 24 carbon atoms. Examples of such a group include a phenyloxy group, a naphthyloxy group, an azulenyloxy group, a biphenyloxy group, a phenanthryloxy group, and an anthryloxy group.
Examples of the alkylenedioxy group having 1 to 5 carbon atoms include linear or branched alkylenedioxy chains having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms. Examples of such a group include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, and an n-propylenedioxy group.
Examples of the amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include an amino group, a monoalkylamino group, and a dialkylamino group. Examples of these alkyl groups include the aforementioned alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms. Examples of such a group include an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, and a diethylamino group.
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
１〜６個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜１０のアルキル基としては、前記した炭素数１〜１０のアルキル基の１〜６個、好ましくは１〜３個の水素原子が、前記したハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。このような基としては、例えば、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with 1 to 6 halogen atoms include 1 to 6 and preferably 1 to 3 hydrogen atoms of the aforementioned alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. And an alkyl group substituted with a halogen atom. Examples of such a group include a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group.
一般式（１）における好ましいＲ１としては、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは直鎖状の飽和のＣ１−４アルキル基が挙げられる。好ましいＲ１としては、例えば、メチル基又はエチル基が挙げられる。 Preferable R 1 in the general formula (1) includes a C 1-6 alkyl group, more preferably a linear saturated C 1-4 alkyl group. Preferable R 1 includes, for example, a methyl group or an ethyl group.
一般式（１）における好ましいＲ２及びＲ３としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくはＲ２及びＲ３のいずれかが直鎖状の飽和のＣ１−４アルキル基のものが挙げられる。好ましいＲ２としては、炭素数１〜４の直鎖状の飽和のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。好ましいＲ３としては、水素原子が挙げられる。 As preferred R 2 and R 3 in the general formula (1), a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, more preferably, any one of R 2 and R 3 is a linear saturated C 1-4 alkyl group. Things. Preferable R 2 includes a linear saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group. Preferable R 3 includes a hydrogen atom.
一般式（１）における好ましいＡｒとしては、炭素数６〜１２、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などが挙げられる。特に好ましいＡｒとしてはフェニル基が挙げられる。
一般式（１）におけるより好ましいＡｒとしては、置換基を有するアリール基が挙げられ、より好ましくは置換基を有するフェニル基が挙げられる。置換基としては、前記したものが挙げられるが、好ましい置換基としては、前記した炭素数１〜１０のアルキル基、前記した炭素数１〜１０のアルコキシ基、前記した炭素数６〜１０のアリールオキシ基が挙げられる。置換位置は特に制限はされないが、オルト位又はパラ位が好ましい。置換基数も特に制限はないが、アリール基がフェニル基の場合には、１個又は２個が好ましい。好ましい置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、フェノキシ基などが挙げられる。より好ましい置換基としては、イソプロピル基、ｎ−ブトキシ基、フェノキシ基などが挙げられる。
Preferable Ar in the general formula (1) includes an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group. A particularly preferred Ar is a phenyl group.
More preferable Ar in the general formula (1) includes an aryl group having a substituent, and more preferably a phenyl group having a substituent. Examples of the substituent include those described above. Preferred substituents include the above-described alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, the above-described alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and the above-described aryl group having 6 to 10 carbon atoms. An oxy group is mentioned. The substitution position is not particularly limited, but the ortho position or the para position is preferred. The number of substituents is not particularly limited, but when the aryl group is a phenyl group, one or two is preferable. Preferred substituents include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, n-pentoxy group, Examples include phenoxy group. More preferred substituents include isopropyl group, n-butoxy group, phenoxy group and the like.
一般式（１）における好ましいｍ及びｎとしては、ｍ＋ｎが３の場合が挙げられる。即ち、ｍが１の場合の好ましいｎは２であり、ｍが２の場合の好ましいｎは１である。
本発明のさらに好ましい一般式（１）としては、Ｒ１が炭素数１〜６の飽和のアルキル基を示し、Ｒ２が炭素数１〜６の飽和のアルキル基を示し、Ｒ３が水素原子を示し、Ａｒが炭素数１〜６の飽和のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、及び炭素数６〜１０のアリールオキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、ｍ及びｎはｍ＋ｎが３となる整数を示す化合物が挙げられる。
Preferred examples of m and n in the general formula (1) include a case where m + n is 3. That is, the preferred n when m is 1 is 2, and the preferred n when m is 2 is 1.
As more preferred general formula (1) of the present invention, R 1 represents a saturated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 2 represents a saturated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom. And Ar is one or two substituents selected from the group consisting of a saturated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms Examples thereof include a phenyl group which may be substituted, and m and n are compounds showing an integer where m + n is 3.
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体の好ましい具体例としては、例えば、表１に示す化合物を挙げることができる。これら表１に示す化合物はPolyphor Ltd（ポリフォール社）から入手することができる。 Preferable specific examples of the tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention include, for example, compounds shown in Table 1. These compounds shown in Table 1 can be obtained from Polyphor Ltd.
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のテトラヒドロピリドピリミジン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。 The tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof includes not only the tetrahydropyridopyrimidine derivative of the present invention but also a pharmaceutically acceptable salt thereof, These various hydrates and solvates, substances having crystal polymorphs, and substances that become prodrugs of these substances are included.
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。一方、該化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等が挙げられる。 As the salt acceptable as the tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention, specifically, when the compound is treated as a basic compound, an inorganic acid (for example, hydrochloric acid, hydrogen bromide) is used. Acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like) and organic acid (for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like) and the like. On the other hand, when the compound is treated as an acidic compound, examples include inorganic salts (for example, sodium salt, potassium salt, lithium salt, barium salt, calcium salt, magnesium salt, etc.).
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。 Solvates of the tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include hydrates and various solvates (for example, alcohols such as ethanol and the like). Solvates).
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体は、Hetrocycles, 55(1), 115-125 (2001)、WO2008/038768号パンフレット等に記載の公知の方法により製造することができる。例えば、下記反応工程図に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 The tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by a known method described in Hetrocycles, 55 (1), 115-125 (2001), WO2008 / 038768 pamphlet and the like. it can. For example, although it can manufacture by the method shown to the following reaction process drawing, or the method according to this, it is not limited to this. Moreover, you may perform each reaction, protecting a functional group as needed. The protection and deprotection conditions can be carried out with reference to commonly used methods (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ｍ、ｎは、前記定義と同義であり、Ｒ５は、カルボキシル基の保護基（低級アルキル基、ベンジル基等）を示し、Ｐは、アミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）を示し、Ｘ１はハロゲン原子を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , Ar, m, n are as defined above, R 5 represents a carboxyl-protecting group (lower alkyl group, benzyl group, etc.), and P is Represents an amino-protecting group (benzyl group, benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.), and X 1 represents a halogen atom. ]
［工程１］化合物（Ｉ）とイソチオシアネート化合物（II）とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（III）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類を使用することができる。また、ピリジンのような有機塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、室温〜１２０℃であり、反応時間は、通常、１時間〜２日間である。 [Step 1] Compound (III) can be produced by reacting compound (I) with isothiocyanate compound (II) in a solvent in the presence of a base. The solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran And ethers such as dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane. The base is not particularly limited. For example, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 -Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine Inorganic bases such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate Can be used. Further, an organic base such as pyridine may be used as the solvent and base. The reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and the solvent to be used, but is usually room temperature to 120 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 2 days.
［工程２］化合物（III）を溶媒中、塩基の存在下でハロゲン化アルキル（IV）と反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類を使用することができる。ハロゲン化アルキルとしては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、塩化ペンチル、塩化へキシル等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１００℃であり、反応時間は、通常、３０分〜２４時間である。 [Step 2] Compound (V) can be produced by reacting compound (III) with an alkyl halide (IV) in a solvent in the presence of a base. The solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene Examples include ethers such as glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. The base is not particularly limited. For example, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 -Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine , Inorganic bases such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, Sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxy It can be used potassium methoxide, potassium ethoxide, metal alcoholates such as potassium tert- butoxide. Examples of the alkyl halide include methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, ethyl chloride, ethyl bromide, ethyl iodide, propyl chloride, butyl chloride, pentyl chloride, hexyl chloride and the like. The reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and solvents used, but is usually 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
［工程３］化合物（Ｖ）を溶媒中、酸化剤の存在下反応することにより、化合物（VI）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸などの過酸類の他、メタ過ヨウ素酸、ヒドロペルオキシド、オゾン、二酸化セレン、クロム酸、四酸化二窒素、硝酸アシル、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨードシルベンゼン、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。また、ジメチルスルホキシドを溶媒兼酸化剤として用いてもよい。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、−７８〜１００℃であり、反応時間は、通常、３０分〜７日間である。 [Step 3] Compound (VI) can be produced by reacting compound (V) in a solvent in the presence of an oxidizing agent. The solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol and ethylene glycol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; and dichloromethane and 1,2-dichloroethane. And halogenated hydrocarbons. As oxidizing agents, in addition to peracids such as hydrogen peroxide, peracetic acid, perbenzoic acid, metaperiodic acid, hydroperoxide, ozone, selenium dioxide, chromic acid, dinitrogen tetroxide, acyl nitrate, iodine, bromine, Examples thereof include N-bromosuccinimide, iodosylbenzene, and tert-butyl hypochlorite. Further, dimethyl sulfoxide may be used as a solvent and oxidizing agent. The reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and the solvent to be used, but is usually −78 to 100 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 7 days.
［工程４］化合物（VI）とアルキルアミン化合物（VII）とを、溶媒中、塩基の存在下で反応することにより、化合物（VIII）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、室温〜２００℃であり、反応時間は、通常、３０分〜２４時間である。 [Step 4] Compound (VIII) can be produced by reacting compound (VI) with alkylamine compound (VII) in a solvent in the presence of a base. The solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol and ethylene glycol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; and dichloromethane and 1,2-dichloroethane. And halogenated hydrocarbons. Examples of the base include pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3. And organic bases such as 0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, and trimethylamine. The reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and the solvent to be used, but is usually room temperature to 200 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
［工程５］化合物（VIII）の保護基Ｐを脱保護することにより、化合物（IX）を製造することができる。脱保護の方法及び条件は保護基Ｐの種類によって異なる。例えばベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基は接触水素付加により、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は酸により脱保護できるが、その方法は有機化学で一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 5] Compound (IX) can be produced by deprotecting protecting group P of compound (VIII). The deprotection method and conditions vary depending on the type of protecting group P. For example, benzyl group and benzyloxycarbonyl group can be deprotected by catalytic hydrogenation, and tert-butoxycarbonyl group can be deprotected by acid, but this method is commonly used in organic chemistry (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons , Inc.).
［工程６］化合物（IX）とイソシアネート化合物（Ｘ）とを、溶媒中、塩基の存在下で反応することにより、本発明のテトラヒドロピリドピリミジン誘導体（１）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類を使用することができる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、室温〜１２０℃であり、反応時間は、通常、１時間〜２日間である。 [Step 6] The tetrahydropyridopyrimidine derivative (1) of the present invention can be produced by reacting compound (IX) with isocyanate compound (X) in a solvent in the presence of a base. The solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran And ethers such as dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane. The base is not particularly limited. For example, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 -Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine Inorganic bases such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate Can be used. The reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and the solvent to be used, but is usually room temperature to 120 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 2 days.
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。 Intermediates and target products obtained in the above reactions are necessary for purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. Can be isolated and purified. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。 Furthermore, various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between the isomers. For example, a racemic mixture is obtained by a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography. Can lead to optically pure isomers. Further, the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography. An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
本発明のＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤、又は自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。 The inhibitor for binding of BAFF to the BR3 receptor of the present invention, or the preventive and / or therapeutic agent for autoimmune diseases is a tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvation thereof. Can be used as a pharmaceutical composition. In that case, the compound of the present invention may be used alone, but it is usually used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。 The administration route is not particularly limited, but can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. For example, any of oral preparations, injections, suppositories, inhalants and the like may be used. Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be produced by utilizing known preparation methods.
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。 When preparing an oral solid preparation, the compound represented by the general formula (1) is a pharmaceutically acceptable excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a corrigent. After adding a flavoring agent, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced using conventional methods. The additive may be one commonly used in the art. Examples of excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like. Examples of the binder include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, and polyvinylpyrrolidone. Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose. Examples of the lubricant include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol. Examples of the corrigent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。 When preparing a liquid preparation for oral administration, a liquid medicine, syrup, elixir is added to the compound represented by the general formula (1) by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like using conventional methods. An agent etc. can be manufactured. As the corrigent, those mentioned above may be used. Examples of the buffer include sodium citrate, and examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。 When preparing an injection, a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound represented by the general formula (1), and subcutaneously using a conventional method. Intramuscular and intravenous injections can be manufactured. Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like. Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Examples of isotonic agents include sodium chloride and glucose.
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。 When preparing a suppository, a known suppository carrier such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc., and a surfactant (for example, , Tween (registered trademark)) and the like can be added and then manufactured using a conventional method.
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。 In addition to the above, it is possible to appropriately prepare a preferable preparation using a conventional method.
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表される化合物として１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 The dose of the tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but is usually represented by the general formula (1) for adults. It is preferable that 0.1 mg to 1000 mg, preferably 1 mg to 1000 mg, more preferably 1 mg to 500 mg per day as a compound to be administered is orally or parenterally divided in one or several times.
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples.
［実施例１］ ＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害試験
１）ＢＲ３発現細胞の樹立
ヒトＢＲ３遺伝子は、GenBank Accession No.AF373846に記載の配列を参考にしてヒトＢ細胞培養株であるＲａｊｉ細胞由来ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法により全長を取得しクローニングベクターであるpBlueScript IIベクター（Stratagen社）へサブクローニングした。引き続き同遺伝子を哺乳細胞発現用ベクターであるｐＥＡＫ１０ベクター（EdgeBio社）に挿入し、大腸菌株ＤＨ５α（TOYOBO社）を形質転換してクローンを取得し、プラスミドＤＮＡを大量調製後、リポフェクション法によりハムスター卵巣上皮由来細胞株であるＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むNutrient Mixture Ham's F-12培地（Sigma社）を用いて継代培養した。ピューロマイシン薬剤耐性細胞クローンを得た後、マウス抗ヒトＢＲ３抗体（Abcam社）及びＦＩＴＣ標識抗マウスＩｇＧ抗体（Prozyme社）によるフローサイトメトリー法によりＢＲ３タンパクの発現を確認した。
[Example 1] Binding inhibition test of BAFF and BR3 receptor 1) Establishment of BR3-expressing cells Raji cell-derived RNA, which is a human B cell culture strain with reference to the sequence described in GenBank Accession No. AF373846 The full length was obtained from the obtained product by RT-PCR and subcloned into a cloning vector pBlueScript II vector (Stratagen). Subsequently, the same gene was inserted into a pEAK10 vector (EdgeBio), which is a vector for mammalian cell expression, and E. coli strain DH5α (TOYOBO) was transformed to obtain a clone. CHO-K1 cells, an epithelial cell line, were transfected. CHO-K1 cells were subcultured using Nutrient Mixture Ham's F-12 medium (Sigma) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. After obtaining a puromycin drug-resistant cell clone, expression of BR3 protein was confirmed by flow cytometry using a mouse anti-human BR3 antibody (Abcam) and a FITC-labeled anti-mouse IgG antibody (Prozyme).
２）結合試験
リガンド−受容体結合試験は以下の通り行った。蛍光標識ＢＡＦＦについては、組換えヒトＢＡＦＦ（PeproTech社）をＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ標識キット（Applied Biosystems社）を用いて蛍光標識したものを用いた。ＢＲ３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を９６ well black clearマイクロタイタープレートに１．０×１０４で播き、ＣＯ２インキュベータ中で１晩培養した。培地を除去後、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝（ｐＨ７．４）、Hank's Balanced Salt Solution（Sigma社）（０．１％ＢＳＡ、０．１％ＮａＮ３、０．０８％ＣＨＡＰＳを含む）を反応液として、被検化合物、標識ＢＡＦＦの順で加えた後、２５℃、暗所にて６時間静置後の蛍光標識ＢＡＦＦと発現細胞のＢＲ３受容体の親和性を蛍光検出器ＦＭＡＴ８２００ＣＤＳ（Applied Biosystems社）を用いて検出した。蛍光標識ＢＡＦＦのみの最大反応を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を測定した。なお、化合物１及び２はPolyphor社より入手可能であり、本試験においては同社より購入したものをそのまま用いた。ＥＣ５０値は、統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
2) Binding test The ligand-receptor binding test was performed as follows. For fluorescently labeled BAFF, recombinant human BAFF (PeproTech) labeled with FMAT Blue labeling kit (Applied Biosystems) was used. BR3-expressing CHO-K1 cells were seeded at 1.0 × 10 4 in a 96 well black clear microtiter plate and cultured overnight in a CO 2 incubator. After removing the medium, 20 mM Hepes buffer (pH 7.4), Hank's Balanced Salt Solution (Sigma) (containing 0.1% BSA, 0.1% NaN 3 , 0.08% CHAPS) was used as a reaction solution. After adding the test compound and labeled BAFF in this order, the affinity between the fluorescently labeled BAFF and the BR3 receptor of the expressed cells after standing for 6 hours at 25 ° C. in the dark using a fluorescence detector FMAT8200CDS (Applied Biosystems) Detected. The 50% inhibition concentration (IC 50 value) of each test compound was measured with the maximum reaction of only the fluorescently labeled BAFF as 100%. Compounds 1 and 2 are available from Polyphor, and those purchased from the company were used as they were in this test. EC 50 values were calculated using a statistical analysis program, SAS preclinical package Ver 5.0 (SAS institute Japan Co., Tokyo).
３）結果
化合物１は２６μＭ、化合物２は１４μＭ、化合物５は２３μＭのＩＣ５０値を示した。また、化合物３及び４も、２５μＭで４０％以上の阻害活性を有していた。以上より、本発明の化合物は強いＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、ＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用に基づいて、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤として有効であることが確認された。
3) Results Compound 1 showed an IC 50 value of 26 μM, Compound 2 of 14 μM, and Compound 5 of 23 μM. Compounds 3 and 4 also had an inhibitory activity of 40% or more at 25 μM. From the above, it was confirmed that the compound of the present invention has a strong BAFF-BR3 receptor binding inhibitory action. Therefore, the tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is based on the binding inhibitory action between BAFF and BR3 receptor, It was confirmed to be effective as a preventive and / or therapeutic agent for acquired immune deficiency syndrome or non-Hodgkin lymphoma.
本発明は、一般式（１）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることを初めて見出し、経口投与可能な低分子性の自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の新たな自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。 The present invention has found for the first time that the tetrahydropyridopyrimidine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof has an excellent binding effect on BAFF and BR3 receptors. It is intended to provide a preventive and / or therapeutic agent for low molecular weight autoimmune disease, acquired immune deficiency syndrome or non-Hodgkin lymphoma that can be administered orally. The present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for a new low molecular weight autoimmune disease, acquired immunodeficiency syndrome or non-Hodgkin lymphoma, which is useful in the pharmaceutical industry and has industrial applicability. is doing.
Claims (7)
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１−１０アルキル基を示し、
Ａｒは、置換基を有してもよい炭素数６〜２４のアリール基を示し、
ｍ、ｎは、それぞれ１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。 The following general formula (1):
R 1 represents a C 1-10 alkyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different from each other, and each represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group,
Ar represents an aryl group having 6 to 24 carbon atoms which may have a substituent,
m and n each represent an integer of 1 or 2. ]
Or a salt thereof, or a solvate thereof, an inhibitor of binding of BAFF to BR3 receptor.
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、
３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、及び、
３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載のＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。 The compound represented by the general formula (1) is the following compound:
N- (4-Isopropylphenyl) -3-methyl-2- (methylamino) -4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxamide ,
N- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2- (methylamino) -4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxamide ,
3-Methyl-2- (methylamino) -4-oxo-N- (4-phenoxyphenyl) -3,4,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxamide ,
N- (2,6-diisopropylphenyl) -3-methyl-2- (methylamino) -4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) A carboxamide, and
3-Methyl-2- (methylamino) -4-oxo-N- (4-phenoxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydropyrido [3,4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxamide The binding inhibitor of BAFF for BR3 receptor according to claim 1, which is at least one compound selected from the group consisting of: or a salt thereof, or a solvate thereof.
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１−１０アルキル基を示し、
Ａｒは、置換基を有してもよい炭素数６〜２４のアリール基を示し、
ｍ、ｎは、それぞれ１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤。 The following general formula (1):
R 1 represents a C 1-10 alkyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different from each other, and each represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group,
Ar represents an aryl group having 6 to 24 carbon atoms which may have a substituent,
m and n each represent an integer of 1 or 2. ]
Or a salt thereof, or a solvate thereof, as an active ingredient, a preventive and / or therapeutic agent for autoimmune diseases.
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１−１０アルキル基を示し、
Ａｒは、置換基を有してもよい炭素数６〜２４のアリール基を示し、
ｍ、ｎは、それぞれ１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤。 The following general formula (1):
R 1 represents a C 1-10 alkyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different from each other, and each represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group,
Ar represents an aryl group having 6 to 24 carbon atoms which may have a substituent,
m and n each represent an integer of 1 or 2. ]
A prophylactic and / or therapeutic agent for acquired immune deficiency syndrome, comprising a compound represented by the formula:
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１−１０アルキル基を示し、
Ａｒは、置換基を有してもよい炭素数６〜２４のアリール基を示し、
ｍ、ｎは、それぞれ１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤。 The following general formula (1):
R 1 represents a C 1-10 alkyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different from each other, and each represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group,
Ar represents an aryl group having 6 to 24 carbon atoms which may have a substituent,
m and n each represent an integer of 1 or 2. ]
A prophylactic and / or therapeutic agent for non-Hodgkin's lymphoma comprising the compound represented by the formula:
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|---|---|---|---|---|
| WO2020182990A1 (en) * | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Fused ring pyrimidone derivatives for use in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases |
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| CN113710667A (en) * | 2019-03-14 | 2021-11-26 | 爱尔兰詹森科学公司 | Fused cyclic pyrimidinone derivatives for the treatment of HBV infection or HBV induced diseases |
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