JP2012031164A - フィルム状製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 口腔内で速やかに崩壊又は溶解することにより嚥下がスムーズに行えるうえ、喉及び食道の粘膜に付着及び滞留しにくいため服用が容易であり、さらに塩基性の医薬有効成分の製剤からの溶出性に優れ、かつ製剤中の医薬有効成分の安定性が良好であるフィルム状製剤を提供する。
【解決手段】 塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物を含有し、該医薬有効成分の溶出性を向上させたことを特徴とするフィルム状製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、フィルム状製剤に関するものであり、特に、経口投与用の口腔内速溶性のフィルム状製剤に関するものである。

近年、嚥下困難者に対しても薬物成分を経口投与し易い製剤に対する要請が高まってきている。特に、社会の高齢化の進行に伴い、老化によって嚥下機能が低下した人が増加する傾向にあることから、口腔内で崩壊又は溶解し易く、物を飲み込みにくい人であっても服用し易い製剤が、強く要望されている。

エバスチン（一般名）を有効成分とする内服用医薬品（例えば、商品名エバステル、大日本住友製薬社製）は、スペインのプロデスファーマ社（現：ラボラトリオス・アルミラル社）で開発されたヒスタミンＨ_１受容体拮抗作用を主体とするアレルギー性疾患治療剤である。通常、成人にはエバスチンとして５〜１０ｍｇを１日１回経口投与する。

ファモチジン（一般名）を有効成分とする内服用医薬品（例えば、商品名 ガスター錠、アステラス製薬社製）は、ヒスタミンＨ_２受容体拮抗作用を有する胃酸抑制剤である。通常、成人にはファモチジンとして１０〜２０ｍｇを１日２回経口投与する。

エバスチンやファモチジン等の塩基性の医薬有効成分についても、嚥下機能の低い人も含めて誰もが服用し易い剤形の製剤とされることが求められている。例えば、特許文献１には、エバスチンを含有する速崩壊性錠剤が開示されており、特許文献２にはファモチジンを含有する速崩壊性錠が開示されている。しかしながら、エバスチンやファモチジン等の塩基性の医薬有効成分を含有する口腔内速溶性のフィルム状製剤については未だ開発されていない。

本発明者らは、エバスチンやファモチジン等の塩基性の有効成分を含有する口腔内速溶性のフィルム状製剤に関して種々検討した。その結果、従来のフィルム状製剤と同様な製法では、エバスチンやファモチジン等の塩基性の有効成分の溶出性が著しく悪いという問題が生じており、更なる改善の必要性があることが判明した。

国際公開ＷＯ２００３／１０３７１３号公報 特表２００３−５３４２７０号公報

本発明は、上記現状に鑑み、口腔内で速やかに崩壊又は溶解することにより嚥下がスムーズに行えるうえ、喉及び食道の粘膜に付着及び滞留しにくいため服用が容易であり、さらに塩基性の医薬有効成分の製剤からの溶出性に優れ、かつ製剤中の医薬有効成分の安定性が良好であるフィルム状製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、塩基性の医薬有効成分であるエバスチンやファモチジンを含有するフィルム状製剤に、酸性化合物を配合することにより、エバスチンやファモチジンの製剤からの溶出性が改善されることを見出した。更に、フィルム状製剤中のエバスチンの安定性（熱安定性等）についても確認したが、特に著しい含量低下も認められなかった。本発明者らは、上記知見に基づき、更に研究を進め、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の（１）〜（９）に関する。
（１）塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物を含有し、該医薬有効成分の溶出性を向上させたことを特徴とするフィルム状製剤。
（２）経口投与用である前記（１）に記載のフィルム状製剤。
（３）口腔内速溶性である前記（１）又は（２）に記載のフィルム状製剤。
（４）塩基性の医薬有効成分の溶出率が、試験液として水９００ｍＬを用いる毎分５０ｒｐｍ回転のパドル法による溶出試験を行なった場合に、１０分後に５％以上である前記（１）〜（３）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（５）フィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨが、２．５〜６．５の範囲である前記（１）〜（４）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（６）塩基性の医薬有効成分が、エバスチン又はファモチジンである前記（１）〜（５）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（７）酸性化合物が、塩酸、クエン酸水和物及びＬ−アスパラギン酸からなる群より選択される少なくとも１種である前記（１）〜（６）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（８）フィルム状製剤の厚さが、１〜３０００μｍである前記（１）〜（７）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（９）更に、フィルム基剤としてヒプロメロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有する前記（１）〜（８）のいずれかに記載のフィルム状製剤。

本発明によれば、口腔内の微量な唾液で実用上問題ない崩壊性と溶解性を有するため嚥下がスムーズに行えるうえ、喉及び食道の粘膜に付着又は滞留しにくいため製剤の服用が容易となる。また、塩基性の医薬有効成分の製剤からの溶出性に優れるため有効成分の薬効を効率よく発揮させることができる。さらに、フィルム状製剤が実用的な強度を有すると共に製剤中の有効成分の安定性が良好であることから取扱いが容易となる。

図１は、製剤例で製造したフィルム状製剤の溶出試験の結果を示す図である。 図２は、製剤例で製造したフィルム状製剤の溶出試験の結果を示す図である。 図３は、製剤例で製造したフィルム状製剤と市販の錠剤の溶出試験の結果を示す図である。 図４は、製剤例で製造したフィルム状製剤中のエバスチンの残存率を示す図である。 図５は、製剤例で製造したフィルム状製剤の溶出試験の結果を示す図である。

本発明のフィルム状製剤は、塩基性の医薬有効成分及び酸性合物を含有する。
塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物は、それぞれ１種でもよく、２種以上であってもよい。

「塩基性の医薬有効成分」とは、解離して水素イオン（プロトン）を受容しうる官能基を有する医薬有効成分であればよい。本発明における塩基性の医薬有効成分として、例えば、ファモチジン、ドネペシル塩酸塩、ロペラミド塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、エメダスチンフマル酸塩、エバスチン、レボカバスチン塩酸塩等が挙げられる。特に、中でも、本発明のフィルム状製剤の有効成分としては、エバスチン又はファモチジンが好適である。

「酸性化合物」とは、無機化合物であっても有機化合物であってもよく、一般的に製剤に使用されている酸性の化合物であればよい。酸性の有機化合物として、例えば、酢酸、乳酸、安息香酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルコン酸、クエン酸水和物、酒石酸等の弱酸（有機酸）；Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸等の酸性アミノ酸等が挙げられる。また、酸性の無機化合物として、塩酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機酸が挙げられる。中でも、塩酸、クエン酸水和物及びＬ−アスパラギン酸からなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。

本発明において、塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物の組み合わせは特に限定されず、適宜選択すればよい。例えば、塩基性の医薬有効成分がエバスチン等であれば、酸性化合物として有機酸、酸性アミノ酸等の酸性の有機化合物が好ましく、中でも、クエン酸水和物及び／又はＬ−アスパラギン酸がより好ましい。また、例えば塩基性の医薬有効成分がファモチジン等であれば、酸性化合物として酸性アミノ酸、酸性の無機化合物等が好ましく、塩酸及び／又はＬ−アスパラギン酸がより好ましい。

本発明のフィルム状製剤は、更に、フィルム基剤を含有することが好ましい。「フィルム基剤」とは、フィルム形成能を有し、フィルム状製剤におけるフィルムの母体を形成する材料である。本発明においては、フィルム基材として、製剤分野で一般的に使用されているものを使用できるが、不快な味を有しないものを使用することが好ましい。このようなフィルム基材を使用することにより、口腔内で速やかに溶解又は崩壊しても、不快な味を感じにくいフィルム状製剤を提供することができる。フィルム基材は、例えば、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、グァーガム、プルラン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボキシビニルポリマー等が好ましい。これらは１種でもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。中でも、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等がフィルム基材として好適である。ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースは、共にフィルム形成能に優れ、形成されたフィルムは水溶性が高いため、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースをフィルム基材として含むことにより、本発明の効果をより十分に奏することができる。

また、日本薬局方ではヒドロキシプロプルセルロースについては、「白色〜帯黄色の白色の粉末で、におい及び味はない」と記述されており、ヒプロメロースについては、「白色〜帯黄白色の粉末又は粒で、においはないか、又はわずかに特異なにおいがあり、味はない」と記述されているように、ヒドロキシプロピルセルロースヒプロメロースは何れも味がない。このため、口腔内で速やかに溶解又は崩壊しても、不快な味を感じにくいフィルム状製剤の製造に好適である。

ヒプロメロースには、２９１０、２９０６、２２０８の置換度タイプがあるが、製剤分野で一般的に使用されているものを何れも使用することができる。例えば、置換度タイプ２９１０としては、信越化学工業社製、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６０ＳＨ−５０（粘度５０ｍＰａ・ｓ）、６０ＳＨ−４０００（粘度４０００ｍＰａ・ｓ）、６０ＳＨ−１００００（粘度１００００ｍＰａ・ｓ）；信越化学工業社製、ＴＣ−５Ｅ（粘度３．０ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｍ（粘度４．５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（粘度６．０ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（粘度１５．０ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる（いずれも商品名）。置換度タイプ２９０６としては、信越化学工業社製、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６５ＳＨ−５０（粘度５０ｍＰａ・ｓ）、６５ＳＨ−４００（粘度４００ｍＰａ・ｓ）、６５ＳＨ−１５００（粘度１５００ｍＰａ・ｓ）、６５ＳＨ−４０００（粘度４０００ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる（いずれも商品名）。置換度タイプ２２０８としては、信越化学工業社製、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＲ ９０ＳＨ−１００（粘度１００ｍＰａ・ｓ）、９０ＳＨ−４０００（粘度４０００ｍＰａ・ｓ）、９０ＳＨ−１５０００（粘度１５０００ｍＰａ・ｓ）、９０ＳＨ−１０００００（粘度１０００００ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる（いずれも商品名）。なお、粘度は、日本薬局方の規定する２０℃における２％水溶液の粘度であり、以下でも同様である。

ヒドロキシプロピルセルロースは、製剤分野で一般的に使用されているものを何れも使用することができる。例えば、日本曹達社製、ＨＰＣ−ＳＳＬ（粘度２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（粘度３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（粘度６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（粘度１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（粘度１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる（いずれも商品名）。

本発明のフィルム状製剤には、上記成分に加え、可塑剤、賦形剤、乳化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、香料、防腐剤等の医薬品に一般的に使用される添加剤を適量含有させることができる。一例を挙げると、可塑剤として、マクロゴール、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。賦形剤として、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、乳糖、果糖、ショ糖、ブドウ糖、トレハロース等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン等のデンプン類；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類；タルク、酸化チタン等が挙げられる。乳化剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。甘味剤として、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、スクラロース、グリチルリチン酸二カリウム等が挙げられる。矯味剤として、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。着色剤として、食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。香料として、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油等が挙げられる。防腐剤として、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。これらの添加剤は単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。

本発明のフィルム状製剤に含まれる各成分の含有量は、塩基性の医薬有効成分の種類、酸性化合物の種類等に応じて適宜設定すればよい。例えば、塩基性の医薬有効成分は、通常、フィルム状製剤中の固形分量の合計に対して０．１〜７０質量％とすることが好ましく、１〜５０質量％とすることがより好ましい。

酸性化合物の含有量は、酸性化合物の種類や塩基性の医薬有効成分の配合量等に応じて適宜設定すればよいが、通常、フィルム状製剤中の固形分量の合計に対して通常０．０１〜５０質量％が好ましく、１〜３０質量％がより好ましい。例えば、クエン酸水和物等の有機酸を使用する場合、有機酸はフィルム状製剤中の固形分量の合計に対して通常約０.１〜３０質量％が好ましく、約０．５〜３０質量％がより好ましい。Ｌ−アスパラギン酸等の酸性アミノ酸を使用する場合、酸性アミノ酸はフィルム状製剤中の固形分量の合計に対して通常約１．５〜３０質量％が好ましく、約２〜３０質量％がより好ましい。塩酸等の無機酸を使用する場合、無機酸はフィルム状製剤中の固形分量の合計に対して通常約０．０１〜１０質量％が好ましい。また、２種以上の酸性化合物を用いる場合には、各化合物の含有量を上記の範囲内で適宜選択すればよい。

フィルム基材の使用量は、本発明の効果を奏することになる限り特に限定されず、例えば、経口投与用のフィルム状製剤に通常使用される範囲で用いることができる。

本発明のフィルム状製剤は、単層フィルムであってもよく、複層からなる積層フィルムであってもよい。本発明のフィルム状製剤は、好ましくは単層である。複層からなる積層フィルムとする場合には、例えば、塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物を含有する層の片面又は両面に支持層を設けてもよい。また、塩基性の医薬有効成分を含有する層と酸性化合物を含有する層を別々に設けてもよく、さらに支持層を設けてもよい。支持層の成分は、本発明の効果を奏することになる限り特に限定されず、上述したフィルム基材等が好適である。

本発明のフィルム状製剤の厚さは、本発明の効果を奏することになる限り特に限定されないが、通常、約１μｍ〜３０００μｍの範囲内で設定することが好ましい。例えば、ハンドリングのし易さ、製造効率等の点からは約１０μｍ〜１０００μｍとすることが好ましい。また、例えば、フィルム状製剤の口腔内での溶解性又は崩壊性をより向上させるためには、約５μｍ〜５００μｍとすることが好ましい。厚みを約１０μｍ〜５００μｍとすると、ハンドリングのし易さ、製造効率がより向上するとともに、フィルム状製剤の口腔内での溶解性又は崩壊性もより向上することから好ましい。

本発明のフィルム状製剤は、口腔内速溶性であることが好ましい。口腔内速溶性であるとは、例えば、口腔内で約６０秒以内に溶解又は崩壊するものであることが好ましい。また、日本薬局方の一般試験法に記載の崩壊試験法により約３０秒以内に溶解又は崩壊することが好ましい。

本発明は、塩基性の医薬有効成分と共に酸性化合物を含有することにより、該医薬有効成分の溶出性を向上させたフィルム状製剤である。溶出性が向上されたとは、塩基性の医薬有効成分の溶出率が、通常、試験液として水９００ｍＬを用いる毎分５０ｒｐｍ回転のパドル法による溶出試験を行なった場合に、１０分後に５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上である。このように溶出性が向上されたことにより、該医薬有効成分が効率的に吸収され、薬効を速やかに発揮できることになる。

本発明においては、フィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨが、２．５〜６．５の範囲であることが好ましい。すなわちフィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨがこのような範囲となるように、各成分の配合量等を適宜選択することが好ましい。より好ましくは、フィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨが、３〜６であり、さらに好ましくは４〜５である。

本発明のフィルム状製剤は、通常、例えば、塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物、並びに所望によりフィルム基材を含む混合液を調製する混合液調製工程と、該混合液をベースフィルム上に流延する流延工程と、流延された混合液を乾燥させてフィルム化する乾燥工程とをこの順に行うことにより容易に製造される。本発明のフィルム状製剤の製造においては、さらに、乾燥工程により形成されたフィルム状製剤をベースフィルムから剥離する剥離工程と、得られるフィルム状製剤を所定のサイズにカットする切断工程とを行なってもよい。

上記混合液調製工程では、エバスチン、ファモチジン等の塩基性の医薬有効成分、酸性化合物、及びフィルム基材、並びに添加剤の所定量を、水又は有機溶媒と混合又は撹拌して溶液又は懸濁液とし、脱泡処理して、混合液を調製する。有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のアルコールが使用される。

流延工程では、平滑な平面にベースフィルムを固定し、調製された混合液をベースフィルム上に均一にコーティングする。ここで、ベースフィルムは、フィルム状製剤の原液である混合液をその上面に流延することにより、フィルムを成形する原型となる面を構成するフィルムであり、例えば、鏡面研磨したステンレス製のベルト；ドラム等の平滑な面上に固定された、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン等のプラスチックフィルム等を使用することができるが、特に限定されない。フィルム状製剤の厚さは、混合液の濃度、粘度、コーティング速度等に依存するため、所望の厚さとなるように適宜調整する。

乾燥工程では、例えば、温度及び湿度が調整された空気の対流、遠赤外線の照射等によって、流延された溶液をベースフィルムごと乾燥させることにより、混合液がフィルム化され、フィルム状製剤を得ることができる。剥離工程及び切断工程を行なう場合、順番は特に限定されず、剥離工程を行なった後切断工程を行なってもよく、切断工程を行なった後剥離工程を行なってもよい。また、剥離工程を行なわずにフィルム状製剤を製造することもできる。例えば、ベースフィルムに貼着された状態でフィルム状製剤を保存し、服用時にベースフィルムからフィルム状製剤を剥離するタイプの製剤とすることもできる。本発明のフィルム状製剤には、このようなタイプのフィルム状製剤も包含される。

本発明のフィルム状製剤は、経口投与用として好適である。本発明のフィルム状製剤は、口腔内水分で容易に溶解するものであるため水の飲用なしに服用することができるものであるが、所望により水と共に服用してもよい。フィルム状製剤の投与量等は、塩基性の医薬有効成分の種類等により適宜選択すればよい。

本発明のフィルム状製剤は、口腔内で速やかに（約６０秒以内）溶解するため服用が容易であり、例えば、唾液量の少ない高齢者、病気、治療の副作用等により唾液が出にくい患者等が、水を飲用せずに服用しても口腔内で容易に溶解するものである。さらに、本発明のフィルム状製剤は、塩基性の医薬有効成分の溶出性が良好であることから、有効成分の作用が速やかに発現されるものである。したがって、本発明のフィルム状製剤は、錠剤、カプセル剤等の従来の経口製剤と同等の薬理効果を奏することができ、しかも水なしで容易に服用できることから、高齢者、病人、小児等にも安全に投与できるものである。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。

製剤例１〜７においては、薬効成分として、エバスチン（ＤＫＳＨジャパン社製）を使用した。フィルム基剤としてヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）を使用した。添加剤として、グリセリン（花王社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製）、Ｌ−メントール（長岡実業社製）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン社製）、アスパルテーム（味の素社製）、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製）及びアセスルファムカリウム（キリン協和フーズ社製）を使用した。酸性化合物として、クエン酸水和物及びＬ−アスパラギン酸を用いた。

製剤例８〜１２においては、薬効成分として、ファモチジン（商品名ファモチジンＳ、陽進堂社製）を使用した。フィルム基剤としてヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）を使用した。添加剤として、ポビドン（ポリビニルピロリドンＫ−９０、ＢＡＳＦ社製）、マクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００、和光純薬社製）、ショ糖脂肪酸エステル（商品名Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ社製）、タウマチン（商品名ソーマチン、三栄源エフ・エフ・アイ社製）、及び酸化チタン（テイカ株式会社製）を使用した。酸性化合物として、塩酸及びＬ−アスパラギン酸を用いた。

製剤例で得られた各製剤について、下記に示した試験法によって、物性評価及び安定性評価を実施した。

（１）物性評価（ｉ）（溶出性）
１）エバスチン含有製剤（製剤例１〜７の製剤）について：
評価は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に準じて行い（試験液：水、パドルの回転数：５０ｒｐｍ、経過時間：５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間及び１２０分間）、製剤からのエバスチンの溶出量と溶出率を求めた。
具体的には、製剤１個をとり、試験液に水９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法(パドル法)により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分及び１２０分後、溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちに３７±０．５℃に加温した水を正確に注意して補った。溶出液は孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。この液４ｍＬを正確に量り、メタノール／塩酸混液（１０００：１）４ｍＬを正確に加えて、試料溶液とした。別に定量用エバスチン約１１ｍｇを精密に量り、メタノール／塩酸混液（１０００：１）に溶かし、正確に１００ｍＬとした後、この液２ｍＬを正確に量り、メタノール／塩酸混液（１０００：１）を加えて正確に２０ｍＬとした。この液４ｍＬを正確に量り、メタノール／塩酸混液（１０００：１）４ｍＬを正確に加えて、標準溶液とした。エバスチン溶出量は、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。

２）ファモチジン含有製剤（製剤例８〜１２）について：
評価は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に準じて行い（試験液：水、パドルの回転数：５０ｒｐｍ、経過時間：５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間及び１２０分間）、製剤からのファモチジンの溶出量と溶出率を求めた。
具体的には、製剤１個をとり、試験液に水９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法(パドル法)により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分及び１２０分後、溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちに３７±０．５℃に加温した水１０ｍＬを正確に注意して補った。溶出液は孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。別に定量用ファモチジン約１１ｍｇを精密に量り、メタノールを加えて溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に５０ｍＬとし，標準溶液とした。ファモチジン溶出量は、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。

（２）物性評価（ｉｉ）（ｐＨ）
評価は、ｐＨ計を用いて、日本薬局方による一般試験法であるｐＨ測定法に従って、製剤の溶解液（１→１００）のｐＨを求めた。

（３）安定性評価
評価は、個々にＳＰ包装（アルミ箔）した製剤を、恒温器（設定温度：６０℃）に４週間保存した後、製剤中のエバスチンの含量を液体クロマトグラフィーにより測定し、初期含量に対する残存率を求めた。内標準物質には、ジフェニルを用い、このメタノール溶液（１→１５００）を内標準溶液として用いた。
具体的には、製剤１個をとり、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸試液５ｍＬを正確に加えて１５分間超音波処理を行った。この液に内標準溶液５ｍＬを正確に加え、更にメタノール４０ｍＬを加えて１５分間超音波処理を行った。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。別に定量用エバスチン約１０ｍｇを精密に量り、内標準溶液５ｍＬ及び０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸試液５ｍＬを正確に加え、更にメタノールを加えて５０ｍＬとし，標準溶液とした。エバスチン含量は、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。

上記試験（１）及び（３）に関する定量条件は以下のとおりである。
１）エバスチンに関する試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物７．８ｇを水９００ｍＬに溶かし，薄めたリン酸（１→５）を加えてｐＨ３．０に調製した後、水を加えて１０００ｍＬとした。この液３７５ｍＬにアセトニトリル６２５ｍＬを加えた後にラウリル硫酸ナトリウム０．７２ｇを溶かしたものを移動相として使用した。
流量：エバスチンの保持時間が約８分になるように調整した。

２）ファモチジンに関する試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム２ｇを水９００ｍＬに溶かし、酢酸（１００）を加えてｐＨ３．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとした。この液にアセトニトリル２４０ｍＬ及びメタノール４０ｍＬを加えたものを移動相として使用した。
流量：ファモチジンの保持時間が約５分になるように調整した。

製剤例１
製剤の調製は、表１に示すエバスチン及び基剤を無水エタノール又は精製水に溶解又は分散させた混合液を調製し、次いで該混合液をベースフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に塗布した。塗布された混合液を乾燥させてフィルムを形成させた後、形成させたフィルムをベースフィルム上から剥離させ、剥離させたフィルムを、フィルム状製剤の１枚当たりの大きさが約１５ｍｍ×２０ｍｍ、質量が約３５ｍｇとなるように切断した。フィルム状製剤の１枚当たりの厚さは、約１００μｍとなるように調整した。本製剤の処方を、表１に示す。

製剤例２
製剤の調製は、表１に示すエバスチン、酸性化合物及び基剤を無水エタノール又は精製水に溶解又は分散させた混合液を調製し、次いで該混合液をベースフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に塗布した。塗布された混合液を乾燥させてフィルムに形成させた後、製剤例１と同様にしてフィルム状製剤を製造した。本製剤の処方を、表１に示す。

製剤例３〜７
エバスチン及び他の成分の配合量を表１〜３に示すようにした以外は、製剤例１〜２と同様の方法によりフィルム状製剤を製造した。表１〜５中のｐＨ以外の数値は、固形分量(質量部)を表し、表１〜３中の合計は、固形分量の合計（質量部）を表す。

表１〜２で示す製剤例１〜７の各製剤について、上記（１）〜（３）の試験を行なった。表３〜４及び図１〜２に、溶出試験の結果を示す。表３〜４中の数値は、試験前の製剤に含まれたエバスチン質量を１００とした場合の溶出率（％）である。図１〜２において、横軸は、溶出試験開始（０分）からの時間であり、縦軸は、エバスチンの溶出率である。
別に、エバスチンを含有する市販の内服固形剤である、エバステル錠（商品名、大日本住友製薬社製）、及び口腔内速崩壊錠であるエバステルＯＤ錠（商品名、大日本住友製薬社製）についても、前記の方法でエバスチンの溶出性を確認した（参考例１：エバステル錠、参考例２：エバステルＯＤ錠）。参考例１及び参考例２の製剤を用いた溶出試験の結果を、表４及び図３に示す。その結果、本発明のフィルム状製剤の溶出性は、いずれも、これらの市販製剤を上回っており、充分な溶出性があることが確認された（表４及び図３）。

製剤例１〜７で製造した製剤における、酸性化合物の配合量に対する製剤中のエバスチンの残存率(％)を、表５及び図４に示す。図４において、三角（▲）は、酸性化合物としてクエン酸水和物を使用した場合であり、四角（■）は、Ｌ−アスパラギン酸を使用した場合である。

製剤例１〜７の各製剤について、前記に示した試験法に基づき、安定性評価及び物性評価を実施したところ、酸性化合物を配合することにより、塩基性の医薬有効成分であるエバスチンの溶出性が質量依存的に向上した。すなわち酸性化合物は、質量依存的に塩基性の医薬有効成分の溶出性を向上させた。更に、製剤例２〜７の製剤の全てにおいて、初めのサンプリング時点（５分間）で溶出が確認された。また、安定性評価に関しては、すべての製剤例の製剤において、フィルム状製剤中のエバスチン含量の９０％以上の残存率が認められた。

製剤例８
製剤の調製は、表６に示すファモチジン及び基剤を無水エタノール又は精製水に溶解又は分散させた混合液を調製し、次いで該混合液をベースフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に塗布した。塗布された混合液を乾燥させてフィルムを形成させた後、形成させたフィルムをベースフィルム上から剥離させ、剥離させたフィルムを、フィルム状製剤の１枚当たりの大きさが約１５ｍｍ×２０ｍｍ、質量が約３５ｍｇとなるように切断した。フィルム状製剤の１枚当たりの厚さは、約１００μｍとなるように調整した。本製剤の処方を、表６に示す。

製剤例９〜１２
製剤の調製は、表６に示すファモチジン、酸性化合物及び基剤を無水エタノール又は精製水に溶解又は分散させた混合液を調製し、次いで該混合液をベースフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に塗布した。塗布された混合液を乾燥させてフィルムに形成させた後、製剤例８と同様にしてフィルム状製剤を製造した。本製剤の処方を、表６に示す。
表６中のｐＨ以外の数値は、固形分量（質量部）を表す。

表６で示す製剤例８〜１２の各製剤について、上記（１）〜（２）の試験を行なった。製剤の溶解液（１→１００）のｐＨを、表６に示す。表７及び図５に、溶出試験の結果を示す。表７中の数値は、試験前の製剤に含まれたファモチジン質量を１００とした場合の溶出率（％）である。図５において、横軸は、溶出試験開始（０分）からの時間であり、縦軸は、ファモチジンの溶出率である。図５中、●は製剤例８、▲は製剤例９、■は製剤例１０、○は製剤例１１、△は製剤例１２の各製剤である。

製剤例８〜１２の各製剤について、前記に示した試験法に基づき、物性評価を実施したところ、酸性化合物を配合することにより、塩基性の医薬有効成分であるファモチジンの溶出性が向上した。すなわち酸性化合物は、塩基性の医薬有効成分の溶出性を向上させた。より詳細には、製剤例９〜１２の製剤の全てにおいて、初めのサンプリング時点（５分間）で約９０％を越える溶出が確認され、１０分の時点では、ほぼ１００％の溶出が認められた。他方、酸性化合物を配合しない製剤例８では、５分の時点での溶出は約５５％に留まり、１０分の時点でも約８０％に過ぎなかった。

本発明は、医療分野等において有用である。

Claims (9)

1. 塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物を含有し、該医薬有効成分の溶出性を向上させたことを特徴とするフィルム状製剤。
2. 経口投与用である請求項１に記載のフィルム状製剤。
3. 口腔内速溶性である請求項１又は２に記載のフィルム状製剤。
4. 塩基性の医薬有効成分の溶出率が、試験液として水９００ｍＬを用いる毎分５０ｒｐｍ回転のパドル法による溶出試験を行なった場合に、１０分後に５％以上である請求項１〜３のいずれかに記載のフィルム状製剤。
5. フィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨが、２．５〜６．５の範囲である請求項１〜４のいずれかに記載のフィルム状製剤。
6. 塩基性の医薬有効成分が、エバスチン又はファモチジンである請求項１〜５のいずれかに記載のフィルム状製剤。
7. 酸性化合物が、塩酸、クエン酸水和物及びＬ−アスパラギン酸からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１〜６のいずれかに記載のフィルム状製剤。
8. フィルム状製剤の厚さが、１〜３０００μｍである請求項１〜７のいずれかに記載のフィルム状製剤。
9. 更に、フィルム基剤としてヒプロメロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項１〜８のいずれかに記載のフィルム状製剤。

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