JP2012041314A - Kit for treating brain tumor, and brain tumor treatment method - Google Patents
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Abstract
【課題】脳腫瘍、特に再発脳腫瘍に対する新しい治療薬剤を提供することを解決すべき課題とした。
【解決手段】複数のGSK3β阻害効果を有する化合物投与を特徴とする脳腫瘍治療方法、特に再発脳腫瘍治療方法並びに該治療方法を実施可能な脳腫瘍治療用キットを完成した。
さらに、GSK3β阻害効果を有する化合物を含む癌治療剤を完成した。
【選択図】なし[Problem] To provide a new therapeutic agent for brain tumors, particularly recurrent brain tumors, was to be solved.
A brain tumor treatment method characterized by administration of a compound having a plurality of GSK3β inhibitory effects, particularly a recurrent brain tumor treatment method, and a brain tumor treatment kit capable of performing the treatment method have been completed.
Furthermore, the cancer therapeutic agent containing the compound which has a GSK3 (beta) inhibitory effect was completed.
[Selection figure] None
Description
本発明は、GSK3β阻害効果を有する化合物を組み合わせた脳腫瘍治療用キット及び脳腫瘍治療方法、並びにGSK3β阻害効果を有する化合物を含む抗癌剤に関する。 The present invention relates to a brain tumor treatment kit and a brain tumor treatment method in which a compound having a GSK3β inhibitory effect is combined, and an anticancer agent comprising a compound having a GSK3β inhibitory effect.
（グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β）
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（以下、「GSK3β」と記載する場合もある）は、Wnt／β−カテニンシグナル系の制御因子群（参照：非特許文献１、２）の１つであり、生理的条件下の細胞において、APCがん抑制タンパク質やアキシンなどから構成される複合体のなかでβ−カテニン（GSK3βの基質）をリン酸化して、ユビキチン分解系に誘導する。
(Glycogen synthase kinase 3β)
Glycogen synthase kinase 3β (hereinafter sometimes referred to as “GSK3β”) is one of the Wnt / β-catenin signal system regulator groups (refer to Non-Patent Documents 1 and 2) and physiological conditions. In the cells below, β-catenin (GSK3β substrate) is phosphorylated in a complex composed of APC tumor suppressor protein, axin, etc., and induced into the ubiquitin degradation system.
GSK3βは様々な細胞内シグナル伝達を媒介する多機能セリン・スレオニンキナーゼ（リン酸化酵素）であり、エネルギー代謝、転写調節、細胞増殖・生存等を含む広範な細胞調節過程を制御する（参照：非特許文献３−６）。つまり、Wnt／β−カテニンシグナルの制御は本酵素の多彩な機能の１つにすぎない。GSK3βは細胞内シグナル伝達を媒介する多くのタンパク質リン酸化酵素とは異なり、正常細胞において活性化型として存在し、種々の刺激によってその活性が抑制的に制御されている。GSK3βの基質には、c-Jun、c-Myc等の多様ながん化関連転写因子（参照：非特許文献７、８）や、β−カテニン、Gliタンパク質等の原がん遺伝子産物（参照：非特許文献９、１０）が含まれ、これら基質の不活性化を介して細胞の腫瘍性形質転換や腫瘍発生を妨げることが想定されている。しかし、GSK3βのがん抑制効果、あるいはGSK3β阻害による発がん作用を証明する実験的根拠は報告されていない（参照：非特許文献１１）。 GSK3β is a multifunctional serine / threonine kinase (phosphorase) that mediates a variety of intracellular signal transduction, and controls a wide range of cellular regulatory processes including energy metabolism, transcriptional regulation, cell growth / survival, etc. Patent Documents 3-6). In other words, the control of the Wnt / β-catenin signal is only one of the various functions of this enzyme. Unlike many protein kinases that mediate intracellular signal transduction, GSK3β exists as an activated form in normal cells, and its activity is suppressed by various stimuli. GSK3β substrates include various canceration-related transcription factors such as c-Jun and c-Myc (see Non-Patent Documents 7 and 8), and proto-oncogene products such as β-catenin and Gli protein (see : Non-Patent Documents 9 and 10), and it is assumed that tumor inactivation and tumor development of cells are prevented through inactivation of these substrates. However, no experimental evidence has been reported to prove the cancer-suppressing effect of GSK3β or the carcinogenic effect of GSK3β inhibition (see Non-Patent Document 11).
（GSK3βが関与する疾患）
GSK3βがインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）やアルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の発症にも関与していることがわかってきた（参照：非特許文献１２、１３）。そのため、GSK3β阻害剤を神経変性疾患や２型糖尿病やがん等の治療に応用する特許出願もなされている（参照：特許文献１、２）。
(Diseases involving GSK3β)
It has been found that GSK3β is also involved in the development of neurodegenerative diseases such as non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes) and Alzheimer's disease (see: Non-Patent Documents 12 and 13). Therefore, patent applications have been made in which GSK3β inhibitors are applied to the treatment of neurodegenerative diseases, type 2 diabetes, cancer, and the like (see: Patent Documents 1 and 2).
（脳腫瘍）
脳腫瘍（頭蓋内腫瘍）は、頭蓋内に発生する新生物のみならず、過誤腫や肉芽腫などの占拠性病変を含めた総称である。
一般には、（１）神経上皮組織から発生する神経膠腫、（２）神経鞘細胞から発生する腫瘍、（３）脳膜及び関連組織から発生する腫瘍、（４）悪性リンパ腫、（５）血管原性腫瘍、（６）胚細胞腫、（７）奇形腫様腫瘍（頭蓋咽頭腫など）と腫瘍様病変（過誤腫など）、（８）下垂体前葉腫瘍、（９）周辺組織の腫瘍の頭蓋内進展（褐色細胞腫や脊索腫など）及び（１０）転移性脳腫瘍等に分類される。
(Brain tumor)
Brain tumors (intracranial tumors) are a generic term that includes not only neoplasms that develop within the skull but also occupying lesions such as hamartomas and granulomas.
In general, (1) gliomas arising from neuroepithelial tissues, (2) tumors arising from nerve sheath cells, (3) tumors arising from brain membranes and related tissues, (4) malignant lymphomas, (5) blood vessels Primary tumor, (6) germinoma, (7) teratomas-like tumor (craniopharyngioma, etc.) and tumor-like lesion (eg hamartoma), (8) anterior pituitary tumor, (9) tumor of surrounding tissue It is classified into intracranial extension (such as pheochromocytoma and chordoma) and (10) metastatic brain tumor.
（神経膠腫）
神経膠腫（glioma）は、髄上皮（medullary epithelium）から分化してくる細胞系（グリア細胞、神経細胞、松果体実質細胞）の細胞から発生する腫瘍（新生物）の総称である。
一般に、グリア細胞系の腫瘍としては星細胞腫瘍系、乏突起細胞腫系、上衣腫系及び膠芽腫であり、神経細胞系としては髄芽腫、髄様上皮腫、神経芽細胞腫、神経節性神経腫及び神経細胞神経膠腫であり、松果体実質細胞系としては松果体細胞腫及び松果体芽細胞腫である。
なお、悪性神経膠腫のうち退形成性星細胞腫の割合は約30％、膠芽腫の割合は約57％であり、合わせて約80％以上を占める。
(Glioma)
Glioma is a general term for tumors (neoplasms) that develop from cells of cell lines (glial cells, nerve cells, pineal parenchymal cells) that differentiate from the medullary epithelium.
In general, glial cell lineage tumors are astrocytic, oligodendroma, ependymoma, and glioblastoma, and neuronal cell lines are medulloblastoma, medullary epithelioma, neuroblastoma, neuroblastoma Nodular neuromas and neuronal gliomas, and pineal parenchymal cell lines are pineal cell tumor and pineal blastoma.
Of the malignant gliomas, the proportion of anaplastic astrocytoma is about 30%, and the proportion of glioblastoma is about 57%, which accounts for about 80% or more.
（膠芽腫）
膠芽腫（神経膠芽腫）は、原発性脳腫瘍の約9%を占め、神経膠腫の中でも最も分化度が低い悪性の腫瘍である（WHO grade IV）。成人の大脳半球に好発し、脳実質内にび慢性に浸潤増殖する。
標準的な治療方法は、開頭手術により新たな神経学的脱落症状を来たさない範囲で腫瘍を摘出する。そして、摘出手術後は放射線療法及び化学療法を行う。
しかし、上記治療を行っても、ほぼ100％の症例に再発を認め、平均生存期間は発症より約1年と、生命予後は極めて悪い。
これにより、膠芽腫の治療剤の開発要望が非常に高い。
(Glioblastoma)
Glioblastoma (glioblastoma) accounts for about 9% of primary brain tumors and is the least differentiated malignant tumor of glioma (WHO grade IV). It occurs frequently in the adult cerebral hemisphere and infiltrates and grows chronically in the brain parenchyma.
The standard treatment method is to remove the tumor as long as it does not cause new neurological dropout symptoms by craniotomy. And radiation therapy and chemotherapy are performed after an excision operation.
However, even with the above treatment, almost 100% of cases have relapsed, with an average survival time of about one year from the onset, and the prognosis is very poor.
Accordingly, there is a very high demand for development of a therapeutic agent for glioblastoma.
また、本発明者らは、以下の特許出願及び非特許文献発表を行っている。
特許文献３は、「GSK3βのがん細胞の生存・増殖への関与を明らかにし、がんの治療・診断のための新たな手段を提供すること」を開示している。
非特許文献１４は、「GSK3βがヒト膠芽腫細胞の生存及び増殖に関与していること」を開示している。
In addition, the present inventors have made the following patent applications and non-patent literature publications.
Patent Document 3 discloses that “GSK3β is involved in cancer cell survival / proliferation and provides a new means for cancer treatment / diagnosis”.
Non-Patent Document 14 discloses that “GSK3β is involved in the survival and proliferation of human glioblastoma cells”.
しかし、上記特許文献及び非特許文献では、GSK3β阻害効果を有する化合物を組み合わせた脳腫瘍の治療方法の開示又は示唆はない。
さらに、本発明のGSK3β阻害効果を有する化合物を含む抗癌剤についても開示又は示唆がない。
However, in the above-mentioned patent documents and non-patent documents, there is no disclosure or suggestion of a method for treating brain tumors by combining compounds having a GSK3β inhibitory effect.
Furthermore, there is no disclosure or suggestion of an anticancer agent comprising a compound having the GSK3β inhibitory effect of the present invention.
上述のように、膠芽腫は極めて分化度が低く悪性度が最も高い神経膠腫である。実際の腫瘍は手術で完全摘出できないことが多く、既存の抗癌剤治療や放射線照射治療に対しても耐性を示し、極めて難治性である。このように、本腫瘍に対する有効な治療法がないことから、その生命予後は最近の30年間、改善されていない実情であり、脳腫瘍、特に再発脳腫瘍に対する新しい治療薬剤の開発が切望されている。 As mentioned above, glioblastoma is a glioma with a very low degree of differentiation and the highest malignancy. Actual tumors often cannot be completely removed by surgery, are resistant to existing anticancer drug treatment and radiation treatment, and are extremely refractory. Thus, since there is no effective treatment for this tumor, its life prognosis has not been improved in the last 30 years, and the development of new therapeutic agents for brain tumors, particularly recurrent brain tumors, is eagerly desired.
本発明者らは、上記課題を解決するために、複数のGSK3β阻害効果を有する化合物投与を特徴とする脳腫瘍治療方法、特に再発脳腫瘍治療方法並びに該治療方法を実施可能な脳腫瘍治療用キットを提供した。
さらに、GSK3β阻害効果を有する化合物を含む癌治療剤を提供した。
In order to solve the above problems, the present inventors provide a brain tumor treatment method characterized by administration of a compound having a plurality of GSK3β inhibitory effects, particularly a recurrent brain tumor treatment method, and a brain tumor treatment kit capable of performing the treatment method did.
Furthermore, a cancer therapeutic agent comprising a compound having a GSK3β inhibitory effect was provided.
本発明の脳腫瘍治療方法では、進行を停めることすら非常に困難であった再発性膠芽腫の進行を停めるだけでなく、腫瘍を縮小させることができた。
すなわち、本発明の脳腫瘍治療方法及び脳腫瘍治療用キットは、従来の脳腫瘍治療方法と比較して、顕著な効果を示した。
In the brain tumor treatment method of the present invention, it was possible not only to stop the progression of recurrent glioblastoma, which was very difficult to stop, but also to reduce the tumor.
That is, the brain tumor treatment method and the brain tumor treatment kit of the present invention showed a remarkable effect as compared with the conventional brain tumor treatment method.
すなわち、本発明は以下の通りである。
「１．炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムのいずれか２つ以上の有効成分を別々に収納した容器を含む脳腫瘍治療用キット。
２．炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムのいずれか３つ以上の有効成分を別々に収納した容器を含む前項１に記載の脳腫瘍治療用キット。
３．炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムの有効成分を別々に収納した容器を含む前項１又は前項２に記載の脳腫瘍治療用キット。
４．さらに、有効成分としてのテモダールを前記容器に含む前項１〜３のいずれか１に記載の脳腫瘍治療用キット。
５．各有効成分の投与に関する説明書を含む前項１〜４のいずれか１に記載の脳腫瘍治療用キット。
６．前記脳腫瘍が、再発性又は開頭手術後に残存する腫瘍である前項１〜５のいずれか１に記載の脳腫瘍治療用キット。
７．前記脳腫瘍が、神経膠腫又は再発性神経膠腫である前項１〜５のいずれか１に記載の脳腫瘍治療用キット。
８．前記脳腫瘍が、膠芽腫又は再発性膠芽腫である前項１〜５のいずれか１に記載の脳腫瘍治療用キット。
９．前記各有効成分が、同時に、別々に、又は逐次的に患者に投与できる形態である前項１〜８のいずれか１に記載の脳腫瘍治療用キット。
１０．炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムのいずれか２つ以上を有効成分として含む脳腫瘍治療剤。
１１．炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムのいずれか３つ以上を有効成分として含む前項１０に記載の脳腫瘍治療剤。
１２．炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムを有効成分として含む前項１０又は前項１１に記載の脳腫瘍治療剤。
１３．前記脳腫瘍治療剤が、再発性又は開頭手術後に残存する腫瘍の治療剤である前項１０〜１２のいずれか１に記載の脳腫瘍治療剤。
１４．炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムのいずれか２つ以上を同時に、別々に、又は逐次的に患者に投与することを特徴とする脳腫瘍治療方法。
１５．前項１４に記載の脳腫瘍治療方法において、炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムのいずれか３つ以上を同時に、別々に、又は逐次的に患者に投与することを特徴とする脳腫瘍治療方法。
１６．前項１４又は前項１５に記載の脳腫瘍治療方法において、炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムを同時に、別々に、又は逐次的に患者に投与することを特徴とする脳腫瘍治療方法。
１７．前項１４〜１６のいずれか１に記載の脳腫瘍治療方法において、以下の投与形態であることを特徴とする脳腫瘍治療方法；
（１）炭酸リチウム： 200〜1200mgを１日に２回に分けて連日投与、数日に１回投与又は隔週に数回投与する、
（２）オランザピン：5〜30mgを連日投与、数日に１回投与又は隔週に数回投与する、
（３）シメチジン：500〜1000mgを１日に２回に分けて連日投与、数日に１回投与又は隔週に数回投与する、
（４）バルプロ酸ナトリウム：500〜1500mgを１日に２回に分けて連日投与、数日に１回投与又は隔週に数回投与する。
１８．前項１４〜１７のいずれか１に記載の脳腫瘍治療方法において、脳腫瘍が再発性又は開頭手術後に残存する脳腫瘍であることを特徴とする脳腫瘍治療方法。
１９．前項１４〜１７のいずれか１に記載の脳腫瘍治療方法において、脳腫瘍が神経膠腫又は再発性神経膠腫であることを特徴とする脳腫瘍治療方法。
２０．前項１４〜１７のいずれか１に記載の脳腫瘍治療方法において、脳腫瘍が膠芽腫又は再発性膠芽腫であることを特徴とする脳腫瘍治療方法。
２１．前項１４〜２０のいずれか１に記載の脳腫瘍の治療方法において、テモダールを併用投与することを特徴とする脳腫瘍治療方法。
２２．以下のいずれか１以上の化合物を有効成分として含む抗癌剤。
（１）炭酸リチウム
（２）オランザピン
（３）シメチジン
（４）バルプロ酸ナトリウム
（５）ヒドロキシクロロキン
（６）ゲミフロキサシン
２３．ヒドロキシクロロキンを有効成分として含む抗癌剤。
２４．ゲミフロキサシンを有効成分として含む抗癌剤。
２５．前記癌が、以下のいずれか１である前項２２〜２４のいずれか１の記載の抗癌剤。
（１）大腸癌
（２）胃癌
（３）肝細胞癌
（４）膠芽腫」
That is, the present invention is as follows.
“1. A brain tumor treatment kit comprising a container separately containing two or more active ingredients of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate.
2. 2. The brain tumor treatment kit according to item 1 above, comprising a container separately containing any three or more active ingredients of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate.
3. 3. The brain tumor treatment kit according to item 1 or item 2, further comprising a container containing separately active ingredients of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate.
4). 4. The brain tumor treatment kit according to any one of items 1 to 3, further comprising temodarl as an active ingredient in the container.
5. 5. The brain tumor treatment kit according to any one of 1 to 4 above, comprising instructions regarding administration of each active ingredient.
6). 6. The brain tumor treatment kit according to any one of 1 to 5 above, wherein the brain tumor is a recurrent or remaining tumor after craniotomy.
7). 6. The brain tumor treatment kit according to any one of 1 to 5 above, wherein the brain tumor is glioma or recurrent glioma.
8). 6. The brain tumor treatment kit according to any one of 1 to 5 above, wherein the brain tumor is glioblastoma or recurrent glioblastoma.
9. 9. The brain tumor treatment kit according to any one of 1 to 8 above, wherein each of the active ingredients is in a form that can be administered to a patient simultaneously, separately, or sequentially.
10. A brain tumor therapeutic agent comprising two or more of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate as active ingredients.
11. 11. The therapeutic agent for brain tumor according to 10 above, which contains any three or more of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate as active ingredients.
12 12. The therapeutic agent for brain tumor according to 10 or 11 above, comprising lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate as active ingredients.
13. 13. The brain tumor therapeutic agent according to any one of items 10 to 12, wherein the brain tumor therapeutic agent is a therapeutic agent for a tumor that remains after recurrent or craniotomy.
14 A brain tumor treatment method comprising administering two or more of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate simultaneously, separately or sequentially to a patient.
15. 15. The brain tumor treatment method according to 14 above, wherein any three or more of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine, and sodium valproate are administered simultaneously, separately, or sequentially to a patient.
16. 16. The brain tumor treatment method according to 14 or 15, wherein lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate are administered to a patient simultaneously, separately or sequentially.
17. 17. The brain tumor treatment method according to any one of items 14 to 16, wherein the brain tumor treatment method is characterized by the following dosage form;
(1) Lithium carbonate: 200-1200 mg divided into two times a day, administered every day, once a few days or several times every other week,
(2) Olanzapine: 5-30 mg administered every day, once every few days or several times every other week,
(3) Cimetidine: 500-1000 mg divided into two times a day, administered daily, once a few days or several times every other week,
(4) Sodium valproate: 500 to 1500 mg divided into two doses per day, administered daily, administered once every few days, or administered every other week.
18. 18. The brain tumor treatment method according to any one of items 14 to 17, wherein the brain tumor is a recurrent or brain tumor remaining after craniotomy.
19. 18. The brain tumor treatment method according to any one of items 14 to 17, wherein the brain tumor is glioma or recurrent glioma.
20. 18. The brain tumor treatment method according to any one of items 14 to 17, wherein the brain tumor is glioblastoma or recurrent glioblastoma.
21. 21. The brain tumor treatment method according to any one of items 14 to 20, wherein temodarl is administered in combination.
22. The anticancer agent which contains any one or more of the following compounds as an active ingredient.
(1) Lithium carbonate (2) Olanzapine (3) Cimetidine (4) Sodium valproate (5) Hydroxychloroquine (6) Gemifloxacin 23. An anticancer agent containing hydroxychloroquine as an active ingredient.
24. An anticancer agent containing gemifloxacin as an active ingredient.
25. 25. The anticancer agent according to any one of the preceding items 22 to 24, wherein the cancer is any one of the following.
(1) Colorectal cancer (2) Gastric cancer (3) Hepatocellular carcinoma (4) Glioblastoma "
（本発明の脳腫瘍治療用キット及び脳腫瘍治療方法）
本発明の脳腫瘍治療用キットは、炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムのいずれか２つ以上の有効成分を別々に収納した容器を含む。
さらに、本発明の脳腫瘍治療方法は、炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムのいずれか２つ以上を同時に、別々に、又は逐次的に患者に投与する。
(The brain tumor treatment kit and brain tumor treatment method of the present invention)
The brain tumor treatment kit of the present invention includes a container that separately contains any two or more active ingredients of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine, and sodium valproate.
Furthermore, in the brain tumor treatment method of the present invention, any two or more of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine, and sodium valproate are administered to a patient simultaneously, separately, or sequentially.
（本発明の抗癌剤）
本発明の抗癌剤は、有効成分として炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン、バルプロ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、及び／又はゲミフロキサシンを含む。
(Anticancer agent of the present invention)
The anticancer agent of the present invention contains lithium carbonate, olanzapine, cimetidine, sodium valproate, hydroxychloroquine, and / or gemifloxacin as active ingredients.
（GSK3β）
GSK3βは基本的な細胞生命現象を調節している多機能タンパク質リン酸化酵素である。そして、GSK3βの異常は２型糖尿病、神経変性疾患やがんなどの慢性進行性疾患の発症や経過に関わることが明らかにされてきた。
発明者らは、すでに、（１）消化器癌患者の癌組織や消化器癌細胞株で特異的なGSK3βの発現亢進が見られること、（２）GSK3β阻害剤の投与により用量依存的に消化器癌細胞株の生存と増殖が抑制されアポトーシスが誘導されること、（３）消化器癌細胞株の増殖がGSK3βに対するsiRNAによって抑制されることを見出し、（４）GSK3β阻害剤が抗癌剤として有用であること、（５）GSK3β抑制効果が抗癌剤評価の指標として有用であることを実証している(Shakoori A, et al. Biochem Biophys Res Commun 2005;334(4):1365-73; Shakoori A, et al. Cancer Sci 2007;98(9):1388-93; Mai W, et al. Clin Cancer Res 2009;15(22):6810-9参照)。
また、GSK3βにはヒトGSK3βのほか、マウスGSK3βなど、そのオーソログも含まれるが、本発明の目的においてはヒトGSK3βが最も好ましい。GSK3β遺伝子やGSK3βタンパク質の配列情報は公知であり、公共データベースであるGenBankより容易に入手することができる。例えば、マウスGSK3β遺伝子と対応するGSK3βタンパク質のアミノ酸配列は、Accession No. BC060743及びAAH60743.1、あるいはBC006936及びAAH06936.1として開示されている。また、ヒトGSK3β遺伝子と対応するGSK3βタンパク質のアミノ酸配列は、Accession No. NM_002093及びNP_002084として開示されている。もちろん、これらの配列は一例であって、GSK3β遺伝子やGSK3βタンパク質はこれら配列に限定されない。
(GSK3β)
GSK3β is a multifunctional protein kinase that regulates basic cellular life phenomena. GSK3β abnormalities have been shown to be associated with the onset and course of chronic progressive diseases such as type 2 diabetes, neurodegenerative diseases and cancer.
The inventors have already (1) specific GSK3β expression increased in cancer tissues and gastrointestinal cancer cell lines of digestive cancer patients, and (2) digestion in a dose-dependent manner by administration of GSK3β inhibitors. Survival and growth of organ cancer cell lines are suppressed and apoptosis is induced, (3) Growth of gastrointestinal cancer cell lines is found to be suppressed by siRNA against GSK3β, and (4) GSK3β inhibitors are useful as anticancer agents (5) It has been demonstrated that GSK3β inhibitory effect is useful as an index for anticancer drug evaluation (Shakoori A, et al. Biochem Biophys Res Commun 2005; 334 (4): 1365-73; Shakoori A, et al. Cancer Sci 2007; 98 (9): 1388-93; Mai W, et al. Clin Cancer Res 2009; 15 (22): 6810-9).
In addition to human GSK3β, GSK3β includes its orthologs such as mouse GSK3β. For the purposes of the present invention, human GSK3β is most preferred. The sequence information of GSK3β gene and GSK3β protein is known and can be easily obtained from GenBank, which is a public database. For example, the amino acid sequence of GSK3β protein corresponding to the mouse GSK3β gene is disclosed as Accession No. BC060743 and AAH60743.1, or BC006936 and AAH06936.1. The amino acid sequences of GSK3β proteins corresponding to the human GSK3β gene are disclosed as Accession Nos. NM_002093 and NP_002084. Of course, these sequences are merely examples, and the GSK3β gene and GSK3β protein are not limited to these sequences.
（GSK3β阻害剤）
本明細書において、GSK3β阻害剤とは、GSK3βの機能を物理的あるいは化学的に阻害する物質又は化合物を意味する。このようなGSK3β阻害剤については、既に多くの化合物が同定されているが、その構造と作用メカニズムは多岐にわたる（Meijer L, Flajolet M, Greengard P. Trends in Pharmacol Sci 2004;25(9):471-80参照）。
GSK3βの活性は種々の段階：（ａ）転写後修飾（転写後の第9セリンと第216チロシン残基のリン酸化による制御）、（ｂ）タンパク複合体との相互作用、（ｃ）基質プライミング、（ｄ）細胞内局在、で制御されており、上記したGSK3β阻害剤はそのいずれかの段階でGSK3βに作用するものと思われる（Meijer L, Flajolet M, Greengard P. Trends Pharmacol Sci 2004;25(9):471-80参照）。
発明者らは、すでに、２つの代表的GSK3β阻害剤（AR-A014418及びSB-216763）について、これらが癌に対して特異的な抑制作用を有することを、in vitro及びin vivoの両実験系で実証した(Shakoori A, et al. Biochem Biophys Res Commun 2005;334(4):1365-73; Shakoori A, et al. Cancer Sci 2007;98(9):1388-93; Mai W, et al. Clin Cancer Res 2009;15(22):6810-9; 非特許文献１４参照)。
また、これらのGSK3β阻害剤が、がん細胞において転写後修飾（リン酸化）を受けたGSK3βの活性を阻害しうることを確認した(Mai W, et al. Oncology 2006;71(3-4):297-305; Mai W, et al. Clin Cancer Res 2009;15(22):6810-9; 非特許文献１４参照)。
(GSK3β inhibitor)
In the present specification, the GSK3β inhibitor means a substance or compound that physically or chemically inhibits the function of GSK3β. Many compounds have already been identified for such GSK3β inhibitors, but their structures and mechanisms of action are diverse (Meijer L, Flajolet M, Greengard P. Trends in Pharmacol Sci 2004; 25 (9): 471 -80).
The activity of GSK3β is in various stages: (a) post-transcriptional modification (regulation by phosphorylation of post-transcription 9th serine and 216 tyrosine residues), (b) interaction with protein complex, (c) substrate priming , (D) intracellular localization, and the GSK3β inhibitor described above seems to act on GSK3β at any stage (Meijer L, Flajolet M, Greengard P. Trends Pharmacol Sci 2004; 25 (9): 471-80).
The inventors have already demonstrated that two representative GSK3β inhibitors (AR-A014418 and SB-216763) have a specific inhibitory action against cancer, both in vitro and in vivo. (Shakoori A, et al. Biochem Biophys Res Commun 2005; 334 (4): 1365-73; Shakoori A, et al. Cancer Sci 2007; 98 (9): 1388-93; Mai W, et al. Clin Cancer Res 2009; 15 (22): 6810-9; see non-patent document 14).
It was also confirmed that these GSK3β inhibitors can inhibit the activity of GSK3β that has undergone post-transcriptional modification (phosphorylation) in cancer cells (Mai W, et al. Oncology 2006; 71 (3-4) : 297-305; Mai W, et al. Clin Cancer Res 2009; 15 (22): 6810-9;
（本発明のGSK3β阻害効果を有する化合物）
以下に記載の化合物がGSK3β阻害活性を有することを確認し、抗癌剤として有用であることを以下の実施例２及び３で確認している。
（１）炭酸リチウム
（２）オランザピン
（３）シメチジン
（４）バルプロ酸ナトリウム
（５）ヒドロキシクロロキン
（６）ゲミフロキサシン
さらに、炭酸リチウム投与、オランザピン投与、シメチジン投与及びバルプロ酸ナトリウム投与のいずれか２つ以上を組み合わせた脳腫瘍治療方法及び該方法を実施可能な脳腫瘍治療キットが、再発脳腫瘍に顕著な効果があることを以下の実施例１で確認している。
(Compound having GSK3β inhibitory effect of the present invention)
The following compounds were confirmed to have GSK3β inhibitory activity and confirmed to be useful as anticancer agents in Examples 2 and 3 below.
(1) Lithium carbonate (2) Olanzapine (3) Cimetidine (4) Sodium valproate (5) Hydroxychloroquine (6) Gemifloxacin Furthermore, any one or more of lithium carbonate administration, olanzapine administration, cimetidine administration and sodium valproate administration It is confirmed in Example 1 below that a brain tumor treatment method combining the above and a brain tumor treatment kit capable of performing the method have a remarkable effect on recurrent brain tumors.
（ヒドロキシクロロキン）
ヒドロキシクロロキンは、化学名2-[[4-[(7-chloro-4-quinolyl)amino]pentyl]-ethylamino] ethanolである。また、2-[[4-[(7-chloro-4-quinolyl)amino]pentyl]-ethylamino] ethanol sulfateは、主として抗マラリア薬｛商品名 プラキニル（Plaquenil：商標）｝として有用であり、また、紅斑性狼瘡並びにリウマチ様関節炎を治療するために使用されている。
(Hydroxychloroquine)
Hydroxychloroquine has the chemical name 2-[[4-[(7-chloro-4-quinolyl) amino] pentyl] -ethylamino] ethanol. Moreover, 2-[[4-[(7-chloro-4-quinolyl) amino] pentyl] -ethylamino] ethanol sulfate is mainly useful as an antimalarial drug {trade name: Plaquenil (trademark)}, and It is used to treat lupus erythematosus as well as rheumatoid arthritis.
（ゲミフロキサシン）
ゲミフロキサシンは、化学名7-(3-aminomethyl-4-syn-methoxyimino-1-pyrrolidinyl)- 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acidであり、主に抗菌薬｛商品名：Factive（登録商標）｝として使用されている。
(Gemifloxacin)
Gemifloxacin has the chemical name 7- (3-aminomethyl-4-syn-methoxyimino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, which is mainly used as an antibacterial drug {trade name: Factive (registered trademark) }.
（炭酸リチウム）
一般名：炭酸リチウム, Lithium Carbonate（JAN）
化学名：lithium carbonate
分子式：Li2CO3
分子量：73.89
効能・効果：躁病及び躁うつ病の躁状態
用法・用量：炭酸リチウムとして、成人では通常１日400〜600mgより開始し、１日２〜３回に分割経口服用する。以後３日ないし１週間毎に、１日通常1200mgまでの治療量に漸増する。改善がみられたならば症状を観察しながら、維持量１日通常200〜800mgの１〜３回分割経口服用に漸減する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
炭酸リチウムは自体公知の化合物であり、大正製薬株式会社よりリーマス錠として製造販売されている。
(Lithium carbonate)
Generic Name: Lithium Carbonate (JAN)
Chemical name: lithium carbonate
Molecular formula: Li 2 CO 3
Molecular weight: 73.89
Efficacy / Effects: Manic and Manic Depressive Situation Usage / Dose: Lithium carbonate usually starts at 400-600 mg / day for adults and is taken orally in divided doses 2-3 times a day. Thereafter, every 3 days to 1 week, the dosage is gradually increased up to 1200 mg a day. If improvement is observed, gradually observe the symptom and gradually reduce the maintenance dose to 200 to 800 mg / day in 1 to 3 divided oral doses. The dosage may be adjusted according to age and symptoms.
Lithium carbonate is a compound known per se and is manufactured and sold as a Remus tablet from Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
（オランザピン）
一般名： オランザピン（JAN）
化学名：2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno［2,3-b］［1,5］benzodiazepine
分子式：C17H20N4S
分子量：312.43
効能・効果：統合失調症
用法・用量：通常、成人にはオランザピンとして5〜10mgを１日１回経口投与により開始する。維持量として１日１回10mg経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
オランザピンは自体公知の化合物であり、日本イーライリリー株式会社よりジプレキサ錠として製造販売されている。
(Olanzapine)
Generic name: Olanzapine (JAN)
Chemical name: 2-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine
Molecular formula: C 17 H 2 0N 4 S
Molecular weight: 312.43
Indications: Schizophrenia Directions / Dosage: In general, for adults, 5-10 mg of olanzapine is started by oral administration once a day. The maintenance dose is 10 mg orally once a day. The dosage may be adjusted according to age and symptoms.
Olanzapine is a compound known per se and is manufactured and sold as a ziplexa tablet by Eli Lilly Japan.
（シメチジン）
一般名：シメチジン，Cimetidine (JAN)
化学名：2-cyano-1-methyl-3-{2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylsulfanyl] ethyl} guanidine
分子式：C10H16N6S
分子量：252.34
効能・効果：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎、上部消化管出血（消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎による）、急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期の胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善
（胃潰瘍、十二指腸潰瘍の用法・用量）
通常、成人にはシメチジンとして１日800mgを２回（朝食後及び就寝前）に分割して経口投与する。また、１日量を４回（毎食後及び就寝前）に分割もしくは１回（就寝前）投与することもできる。なお、年齢・症状により適宜増減する。
｛吻合部潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、逆流性食道炎、上部消化管出血（消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎による）の用法・用量｝
通常、成人にはシメチジンとして１日800mgを２回（朝食後及び就寝前）に分割して経口投与する。また、１日量を４回（毎食後及び就寝前）に分割して投与することもできる。なお、年齢・症状により適宜増減する。ただし、上部消化管出血の場合には、通常注射剤で治療を開始し、内服可能となった後は経口投与に切りかえる。
｛急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期の胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善の用法・用量｝
通常、成人にはシメチジンとして１日400mgを２回（朝食後及び就寝前）に分割して経口投与する。また、１日量を１回（就寝前）投与することもできる。なお、年齢・症状により適宜増減する。
シメチジンは自体公知の化合物であり、大日本住友製薬株式会社よりタガメット錠として製造販売されている。
加えて、シメチジン注射液（大日本住友製薬株式会社）も利用可能である。
(Cimetidine)
Generic name: Cimetidine (JAN)
Chemical name: 2-cyano-1-methyl-3- {2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) methylsulfanyl] ethyl} guanidine
Molecular formula: C 10 H 16 N 6 S
Molecular weight: 252.34
Indications: Gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, reflux esophagitis, upper gastrointestinal bleeding (due to peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis), acute gastritis, acute exacerbation of chronic gastritis Of gastric mucosal lesions (erosion, bleeding, redness, edema) in the childhood (use / dose for gastric ulcer and duodenal ulcer)
Usually, for adults, 800 mg of cimetidine is orally administered in two divided doses (after breakfast and before going to bed). In addition, the daily dose can be divided into four times (after each meal and before going to bed) or administered once (before going to bed). The dosage may be adjusted according to age and symptoms.
{Dosage and administration of anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, reflux esophagitis, upper gastrointestinal bleeding (due to peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis)}
Usually, for adults, 800 mg of cimetidine is orally administered in two divided doses (after breakfast and before going to bed). In addition, the daily dose can be divided into four doses (after each meal and before going to bed). The dosage may be adjusted according to age and symptoms. However, in the case of upper gastrointestinal bleeding, treatment is usually started with an injection and switched to oral administration after it becomes available.
{Dosage and administration for improvement of gastric mucosal lesions (erosion, bleeding, redness, edema) during acute exacerbation of acute gastritis and chronic gastritis}
In general, for adults, 400 mg daily as cimetidine is orally administered in divided doses (after breakfast and before going to bed). A daily dose can also be administered once (before going to bed). The dosage may be adjusted according to age and symptoms.
Cimetidine is a compound known per se and is manufactured and sold as Tagamet Tablets by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
In addition, cimetidine injection (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) can also be used.
（バルプロ酸ナトリウム）
一般名：バルプロ酸ナトリウム Sodium Valproate
化学名：Monosodium 2-propylpentanoate
分子式：C8H15NaO2
分子量：166.19
効能・効果：各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）及びてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療。 躁病及び躁うつ病の躁状態の治療。
用法・用量：通常１日量バルプロ酸ナトリウムとして400〜1200mgを１日１〜２回に分けて経口投与する。ただし、年令・症状に応じ適宜増減する。
バルプロ酸ナトリウムは自体公知の化合物であり、協和発酵キリン株式会社よりデパケン（登録商標）として製造販売されている。
加えて、バルプロ酸ナトリウム徐放性顆粒剤（第一三共株式会社）、バルプロ酸ナトリウムシロップ（日医工ファーマ株式会社）、バルプロ酸ナトリウム細粒（エルメッドエーザイ株式会社）も利用可能である。
(Sodium valproate)
Generic name: Sodium Valproate
Chemical name: Monosodium 2-propylpentanoate
Molecular formula: C 8 H 15 NaO 2
Molecular weight: 166.19
Indications: Treatment of various types of epilepsy (small seizures, focal seizures, psychomotor seizures, and mixed seizures) and personality behavioral disorders associated with epilepsy (moody, anger, etc.). Treatment of mania and manic depression.
Dosage and administration: The usual daily dose of sodium valproate 400-1200 mg is orally administered in 1 to 2 divided doses per day. However, the dose may be adjusted according to the age and symptoms.
Sodium valproate is a compound known per se and is manufactured and sold as Depaken (registered trademark) by Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
In addition, sodium valproate sustained-release granules (Daiichi Sankyo Co., Ltd.), sodium valproate syrup (Nippon Pharma Co., Ltd.), and sodium valproate fine granules (Elmed Eisai Co., Ltd.) are also available.
（テモダール）
テモダール（一般名：テモゾロミド）は、化学名3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo [5,1-d] [1,2,3,5] tetrazine-8-carboxamideであり、悪性脳腫瘍の抗癌剤である。
本発明の脳腫瘍治療用キットは、好適には、テモダールを含む。さらに、本発明の脳腫瘍治療方法では、好適には、テモダールの併用投与を行う。
以下に、テモダールの投与レジメを記載するが、特に限定されない。
初発の悪性神経膠腫には術後、放射線照射と並行しながら１日１回75mg／m2（体表面積あたり、以下同）のテモダールを毎日６週間服用した後、４週間休薬する。
その後、テモダールを150mg／m2に増量して毎日１回５日間服用後、２３日間休薬するのを1コースとして、繰り返し行う。２コース目以降は１回200mg／m2に増量することも可能である。
再発の悪性神経膠腫には毎日１回150mg／m2のテモダールを５日間服用した後、２３日間休薬するのを１コースとして繰り返して行う。２コース目以降は１回200mg／m2に増量することもできる。
なお、本明細書中で使用される用語「mg／m2／日」とは、患者の体表面１平方メートルあたりのmgで測定した一日用量を意味する。
(Temodar)
Temodar (generic name: temozolomide) is the chemical name 3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo [5,1-d] [1,2,3,5] tetrazine-8-carboxamide, a malignant brain tumor It is an anticancer agent.
The brain tumor treatment kit of the present invention preferably contains temodarl. Furthermore, in the brain tumor treatment method of the present invention, temodarl is preferably administered in combination.
Below, the administration regime of temodarl is described, but it is not particularly limited.
For the first malignant glioma, 75mg / m 2 (per body surface area, the same applies hereinafter) of temodarl once daily for 6 weeks will be taken for 4 weeks after surgery.
Then, increase the dose of Temodar to 150 mg / m 2 and take it once a day for 5 days, then take a rest for 23 days as a course. From the second course onward, the dose can be increased to 200 mg / m 2 once.
For recurrent malignant glioma, take 150mg / m 2 of temodarl once a day for 5 days and then take a rest for 23 days as a course. After the second course, the dose can be increased to 200 mg / m 2 at a time.
As used herein, the term “mg / m 2 / day” means a daily dose measured in mg per square meter of the patient's body surface.
（AR-A014418）
AR-A014418は下記化１で示されるチアゾール誘導体である（CAS NO:487021-52-3、WO2003004478、特表２００４−５３６１１１号参照）。
AR-A014418は試薬としてCalbiochem社等により販売されており、一般に入手可能である。
(AR-A014418)
AR-A014418 is a thiazole derivative represented by the following chemical formula 1 (see CAS NO: 487021-52-3, WO2003004478, Special Table 2004-536111).
AR-A014418 is sold by Calbiochem as a reagent and is generally available.
（SB-216763）
SB-216763は、化学名を3-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dioneと称し、下記の化２で示されるピロール誘導体である（EP328026、特表０１−２３３２８１号参照）。
SB-216763もまた、試薬としてSigma-Aldrich社等により販売されており、一般に入手可能である。
(SB-216763)
SB-216763 has the chemical name 3- (2,4-Dichlorophenyl) -4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrole-2,5-dione. (See EP328026, JP 01-233281).
SB-216763 is also sold as a reagent by Sigma-Aldrich and is generally available.
（薬学的に許容しうる塩）
さらに上記した化合物の薬学的に許容しうる塩、例えば塩基性の酸付加塩、無機もしくは有機の酸またはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等もまた、本発明に係るGSK3β阻害効果を有する化合物として利用することができる。
加えて、上記した化合物は、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールのようなアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアゼテートゼラチン、ラクトース、デンプン等のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリン等と混合して錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。
本発明の抗癌剤、脳腫瘍治療用キットに含まれる又は脳腫瘍治療方法に使用される各有効成分の投与経路は特に制限されるものではないが、経口投与が好ましい。
(Pharmaceutically acceptable salt)
Further, pharmaceutically acceptable salts of the above-mentioned compounds, for example, basic acid addition salts, inorganic or organic acids, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, etc. are also compounds having GSK3β inhibitory effect according to the present invention. Can be used as
In addition, the above-mentioned compounds are usually known pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, extenders, disintegrating agents, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, Coloring agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, other additives, specifically water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triazetate gelatin, lactose, Oral or parenteral administration in the form of tablets, capsules, elixirs, microcapsules, injections, solutions, suspensions, etc., mixed with carbohydrates such as starch, magnesium stearate, talc, petrolatum etc. can do.
The administration route of each active ingredient contained in the anticancer agent of the present invention, the brain tumor treatment kit or used in the brain tumor treatment method is not particularly limited, but oral administration is preferred.
（本発明の脳腫瘍治療用キット）
本発明の脳腫瘍治療用キットは、炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムを同時に、別々に、又は逐次的に投与可能とするために、各有効成分が別々に複数の容器に収納されているか、又は、各有効成分が空間的に隔離可能な複数の領域を有する１つの容器に収納されている。
さらに、本発明の脳腫瘍治療用キットは、テモダール、及び／又は各有効成分の投与に関する説明書を含んでも良い。なお、該説明書は、下記で示す本発明の脳腫瘍治療方法における各有効成分の投与スケジュールが記載されている。
特に、本発明の脳腫瘍治療用キットにおける各有効成分は、経口投与可能な錠剤が好ましいが、徐放性顆粒剤、シロップ、細粒、及び／又は注射剤とすることも可能である。
(The brain tumor treatment kit of the present invention)
In the brain tumor treatment kit of the present invention, each active ingredient is separately contained in a plurality of containers so that lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate can be administered simultaneously, separately or sequentially. Alternatively, each active ingredient is stored in one container having a plurality of regions that can be spatially isolated.
Furthermore, the brain tumor treatment kit of the present invention may include temodarl and / or instructions regarding administration of each active ingredient. The instructions describe the administration schedule of each active ingredient in the brain tumor treatment method of the present invention shown below.
In particular, each active ingredient in the brain tumor treatment kit of the present invention is preferably an orally administrable tablet, but can also be a sustained release granule, syrup, fine granule, and / or injection.
（本発明の脳腫瘍治療方法）
本発明の脳腫瘍治療方法において、炭酸リチウム、オランザピン、シメチジン及びバルプロ酸ナトリウムの投与量、投与回数及び投与間隔は、特に限定されず、予防（特に再発防止）及び／又は臨床的治療の目的、疾患のタイプ、患者の体重、年齢、疾患の重篤さなどのような条件に応じて適宜選定される。
例えば、以下の投与形態を利用することができるが、特に限定されない。
炭酸リチウム：50〜1500mg、好ましくは100〜1300mg、より好ましくは200〜1000mg、最も好ましくは300〜500mgを１日に１回又は１日数回（朝、昼、夕）に分けて投与する。加えて、連日投与が好ましいが、数日に１回投与又は隔週に数回投与とすることもできる。
オランザピン：2〜30mg、好ましくは3〜25mg、より好ましくは5〜20mg、最も好ましくは7〜15mgを１日に１回又は１日数回（朝、昼、夕）に分けて投与する。加えて、連日投与が好ましいが、数日に１回投与又は隔週に数回投与とすることもできる。
シメチジン：100〜1500mg、好ましくは200〜1300mg、より好ましくは300〜1000mg、最も好ましくは400〜900mgを１日に１回又は１日数回（朝、昼、夕）に分けて投与する。加えて、連日投与が好ましいが、数日に１回投与又は隔週に数回投与とすることもできる。
バルプロ酸ナトリウム：100〜1500mg、好ましくは200〜1300mg、より好ましくは300〜1000mg、最も好ましくは400〜900mgを１日に１回又は１日数回（朝、昼、夕）に分けて投与する。加えて、連日投与が好ましいが、数日に１回投与又は隔週に数回投与とすることもできる。
(The brain tumor treatment method of the present invention)
In the brain tumor treatment method of the present invention, the dose, frequency and interval of administration of lithium carbonate, olanzapine, cimetidine and sodium valproate are not particularly limited, and the purpose of prevention (especially recurrence prevention) and / or clinical treatment, disease It is appropriately selected according to conditions such as type of patient, patient weight, age, severity of disease, and the like.
For example, the following dosage forms can be used, but are not particularly limited.
Lithium carbonate: 50 to 1500 mg, preferably 100 to 1300 mg, more preferably 200 to 1000 mg, most preferably 300 to 500 mg is administered once a day or several times a day (morning, noon, evening). In addition, daily administration is preferred, but it can also be administered once every few days or several times every other week.
Olanzapine: 2 to 30 mg, preferably 3 to 25 mg, more preferably 5 to 20 mg, most preferably 7 to 15 mg are administered once a day or several times a day (morning, noon, evening). In addition, daily administration is preferred, but it can also be administered once every few days or several times every other week.
Cimetidine: 100 to 1500 mg, preferably 200 to 1300 mg, more preferably 300 to 1000 mg, most preferably 400 to 900 mg are administered once a day or several times a day (morning, noon, evening). In addition, daily administration is preferred, but it can also be administered once every few days or several times every other week.
Sodium valproate: 100 to 1500 mg, preferably 200 to 1300 mg, more preferably 300 to 1000 mg, most preferably 400 to 900 mg are administered once a day or several times a day (morning, noon, evening). In addition, daily administration is preferred, but it can also be administered once every few days or several times every other week.
（本発明の脳腫瘍治療スケジュール）
本発明の脳腫瘍治療スケジュールは、一般に以下の通りであるが、患者の症状に応じて適宜変更することができる。
（本発明の脳腫瘍治療前）
新たな神経学的脱落症状を来たさない範囲で脳腫瘍を可及的に摘出する（開頭手術）。さらに、下記表１に記載の通りに、放射線療法及びテモダール投与を行う。
手術後０〜６週間：テモダール１回75mg/m2（体表面積）を１日１回連続４２日間にわたり経口投与、並びに放射線療法を行う。
手術後６〜１０週間：休薬
手術後１０〜１４週間（第１クール）：テモダール１回150mg/m2を１日１回連続５日間にわたり経口投与を行い、２３日間休薬する。
手術後１４週〜（第２クール）以後：テモダール１回200mg/m2に増量する（注意：血液検査で毒性が認められない場合に限る）。さらに、初発の膠芽腫の場合には、第２クール開始時に増量できなかった場合には、それ以後のクールではテモダールの増量を行わない。
（本発明の脳腫瘍治療開始）
上記の初期治療終了後又は初期治療中に、以下の治療を行う。
（GSK3β阻害薬剤の投与）
炭酸リチウム： 200〜1200mgを１日に２回（朝、夜）に分けて連日投与する。
オランザピン： 5〜30mgを１日に１回（夜）に連日投与する。
シメチジン： 500〜1000mgを１日に２回（朝、夜）に分けて連日投与する。
バルプロ酸ナトリウム：500〜1500mgを１日に２回（朝、夜）に分けて連日投与する。
（テモダール投与）
テモダール１回200mg/m2を１日１回連続５日間にわたり経口投与を行い、２３日間休薬する。これを繰り返す。
(Brain tumor treatment schedule of the present invention)
The brain tumor treatment schedule of the present invention is generally as follows, but can be appropriately changed according to the patient's symptoms.
(Before treatment of brain tumor of the present invention)
The brain tumor is removed as much as possible without causing new neurological loss symptoms (craniotomy). Furthermore, radiation therapy and temodarl administration are performed as described in Table 1 below.
0-6 weeks after surgery: Temodar 75 mg / m 2 (body surface area) is orally administered once a day for 42 consecutive days, and radiotherapy is performed.
6-10 weeks after surgery: drug withdrawal 10-14 weeks after surgery (first course): Temodar 150 mg / m 2 once per day for 5 consecutive days, and then withdrawn for 23 days.
14 weeks after surgery (2nd course) and after: Increase the dose to 200 mg / m 2 once per temodarl (Caution: only if no toxicity is found in blood tests). Further, in the case of the first glioblastoma, if the amount cannot be increased at the start of the second course, the temodarl is not increased in the subsequent courses.
(Beginning of brain tumor treatment of the present invention)
The following treatment is performed after the above initial treatment or during the initial treatment.
(Administration of GSK3β inhibitor)
Lithium carbonate: 200-1200 mg is administered twice a day (morning and evening) every day.
Olanzapine: 5-30mg is administered once a day (night) every day.
Cimetidine: 500-1000 mg is administered twice daily (morning and evening) daily.
Sodium valproate: 500 to 1500 mg divided into 2 daily doses (morning and evening).
(Temodar administration)
Temodar 200mg / m 2 once a day for 5 consecutive days, orally for 23 days. Repeat this.
（本発明の抗癌剤）
本発明の抗癌剤は、以下のいずれか１つ以上を有効成分として含む。
（１）炭酸リチウム
（２）オランザピン
（３）シメチジン
（４）バルプロ酸ナトリウム
（５）ヒドロキシクロロキン
（６）ゲミフロキサシン
(Anticancer agent of the present invention)
The anticancer agent of the present invention contains any one or more of the following as an active ingredient.
(1) Lithium carbonate (2) Olanzapine (3) Cimetidine (4) Sodium valproate (5) Hydroxychloroquine (6) Gemifloxacin
（本発明の脳腫瘍治療用キット又は脳腫瘍治療方法の治療対象）
本発明の脳腫瘍治療用キット又は脳腫瘍治療方法の治療対象は、脳腫瘍｛神経上皮組織から発生する神経膠腫、神経鞘細胞から発生する腫瘍、脳膜及び関連組織から発生する腫瘍、悪性リンパ腫、血管原性腫瘍、胚細胞腫、奇形腫様腫瘍（頭蓋咽頭腫など）と腫瘍様病変（過誤腫など）、下垂体前葉腫瘍、周辺組織の腫瘍の頭蓋内進展（褐色細胞腫や脊索腫など）及び転移性脳腫瘍等｝、特に神経膠腫｛グリア細胞（星細胞腫瘍系、乏突起細胞腫系、上衣腫系及び膠芽腫）、神経細胞（髄芽腫、髄様上皮腫、神経芽細胞腫、神経節性神経腫及び神経細胞神経膠腫）、松果体実質細胞（松果体細胞腫及び松果体芽細胞腫）｝、さらには膠芽腫である。
さらに、これらの腫瘍が再発、又は、開頭手術後に残存する腫瘍（原発性病変）も治療対象とする。
(Treatment subject of the brain tumor treatment kit or brain tumor treatment method of the present invention)
The treatment target of the brain tumor treatment kit or brain tumor treatment method of the present invention is a brain tumor {glioma arising from neuroepithelial tissue, tumor arising from nerve sheath cells, tumor arising from brain membranes and related tissues, malignant lymphoma, blood vessel Primary tumors, germinomas, teratomas (such as craniopharyngioma) and tumor-like lesions (such as hamartoma), anterior pituitary tumors, tumors in the surrounding tissues (such as pheochromocytoma and chordoma) And metastatic brain tumors, etc., particularly gliomas {glial cells (astrocytic tumor line, oligodendroma line, ependymoma line and glioblastoma), neurons (medulloblastoma, medullary epithelioma, neuroblasts) Tumor, ganglionous neuroma and neuroglioma), pineal parenchymal cells (pineocytoma and pineoblastoma)}, and further glioblastoma.
Furthermore, tumors (primary lesions) in which these tumors recur or remain after craniotomy are also treated.
（本発明の抗癌剤の対象）
本発明の抗癌剤の治療対象は、大腸癌、胃癌、肝細胞癌、膠芽腫等である。
本発明者らは、すでに、GSK3β阻害効果を有する化合物が大腸癌、胃癌、肝細胞癌、膠芽腫に効果があることを確認している（参照：特許文献３、非特許文献１４）
(Subject of the anticancer agent of the present invention)
The therapeutic target of the anticancer agent of the present invention is colon cancer, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, glioblastoma and the like.
The present inventors have already confirmed that a compound having a GSK3β inhibitory effect is effective in colorectal cancer, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, and glioblastoma (see: Patent Document 3, Non-Patent Document 14).
本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、哺乳動物、好ましくはイヌ、ネコ、ウマ、より好ましくはヒトをいう。 As used herein, the term “patient” refers to a mammal, preferably a dog, cat, horse, more preferably a human.
本発明の脳腫瘍治療用キット、脳腫瘍治療剤、抗癌剤及び／又は脳腫瘍治療方法は、癌組織及び／又は脳腫瘍の大きさを縮小、腫瘍細胞の増殖を遅延、及び／又は消滅させることを提供する。
腫瘍の大きさの縮小及び／又は増殖の抑制は、固形腫瘍における応答評価基準（RECIST）の指針によって測定できる。
The kit for treating brain tumor, the therapeutic agent for brain tumor, the anticancer agent, and / or the method for treating brain tumor of the present invention provide for reducing the size of cancer tissue and / or brain tumor, delaying the growth of tumor cells, and / or eliminating the tumor cells.
Reduction in tumor size and / or inhibition of growth can be measured by response criteria (RECIST) guidelines in solid tumors.
（GSK3βのリン酸化と癌治療）
GSK3βの生理的活性はリン酸化（第9セリン残基、不活性化型；第216チロシン残基、活性化型）により調節されている。
本発明者らは、すでに、「大腸癌細胞や組織においてGSK3βの発現と活性はβ−カテニン活性化（核内集積）とは関係なく亢進し、非がん細胞や組織で検証された第9セリン残基のリン酸化（不活性化型）による酵素活性制御は認められなかった。一方で、癌細胞や癌組織特異的に第216チロシン残基がリン酸化されたGSK3β（活性化型）分画が高頻度に発現していた。」ことを確認している。
また、本発明者らは、すでに、GSK3β活性の増強、特に第216チロシン残基リン酸化GSK3β（活性化型）分画の高発現が、癌細胞の生存・増殖を維持・促進するというがん促進作用のあらたなメカニズムを確認している。
すなわち、第216チロシン残基のリン酸化又により活性化されているGSK3β活性を薬理学的ならびに転写調節的技法を駆使して阻害することにより、がんの治療や予防が可能になる。
(GSK3β phosphorylation and cancer treatment)
The physiological activity of GSK3β is regulated by phosphorylation (9th serine residue, inactivated type; 216th tyrosine residue, activated type).
The present inventors have already described that "the expression and activity of GSK3β in colorectal cancer cells and tissues is enhanced irrespective of β-catenin activation (nuclear accumulation) and has been verified in non-cancer cells and tissues. The enzyme activity was not controlled by phosphorylation (inactivation) of serine residues, whereas GSK3β (activated) was phosphorylated on the 216th tyrosine residue specifically in cancer cells and cancer tissues. It was confirmed that the image was expressed frequently.
In addition, the present inventors have already shown that the enhancement of GSK3β activity, particularly the high expression of the 216th tyrosine residue phosphorylated GSK3β (activated) fraction, maintains and promotes the survival and proliferation of cancer cells. A new mechanism of promoting action has been confirmed.
That is, by inhibiting GSK3β activity activated by phosphorylation or activation of the 216th tyrosine residue by using pharmacological and transcriptional regulation techniques, cancer can be treated or prevented.
（GSK3βタンパク質第216チロシン残基リン酸化の検出）
GSK3βタンパク質第216チロシン残基のリン酸化の程度は、該タンパク質第216チロシン残基リン酸化ペプチドに特異的に結合する抗体を用いて検出することができる。抗体を利用したタンパク質の検出方法は特に限定されないが、ウエスタンブロット法、ドットブロット法、スロットブロット法、ELISA法、及びRIA法から選ばれるいずれか一つの方法であることが好ましい。
検体である血液または細胞（細胞抽出液として使用する）は、必要に応じて高速遠心を行うことにより不溶性の物質を除去した後、以下のようにELISA／RIA用試料やウエスタンブロット用試料として調製する。
ELISA／RIA用試料は、例えば、回収した血清をそのまま使用するか、緩衝液で適宜希釈したものを用いる。ウエスタンブロット用（電気泳動用）試料は、例えば、細胞抽出液をそのまま使用するか、緩衝液で適宜希釈して、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動用の2-メルカプトエタノールを含むサンプル緩衝液（Sigma-Aldrich社製等）と混合したものを用いる。ドット／スロットブロット用試料は、例えば、回収した細胞抽出液そのもの、または緩衝液で適宜希釈したものを、ブロッティング装置を使用するなどして、直接メンブレンへ吸着させたものを用いる。
本工程で用いられる「GSK3βタンパク質第216チロシン残基リン酸化ペプチドに特異的に結合する抗体（以下、「抗p-GSK3βY216抗体」と記載する。）」は、公知の方法にしたがって調製してもよいし、市販のものを用いてもよい。
抗p-GSK3βY216抗体は、常法により、抗原となるGSK3βタンパク質のアミノ酸配列から選択される任意のポリペプチドを用いて動物を免疫し、該動物生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができる。
(Detection of phosphorylation of the 216th tyrosine residue of GSK3β protein)
The degree of phosphorylation of the GSK3β protein 216 tyrosine residue can be detected using an antibody that specifically binds to the protein 216 tyrosine residue phosphorylated peptide. The method for detecting a protein using an antibody is not particularly limited, but is preferably any one method selected from Western blotting, dot blotting, slot blotting, ELISA, and RIA.
Sample blood or cells (used as a cell extract) are removed as insoluble substances by high-speed centrifugation as necessary, and then prepared as ELISA / RIA samples or Western blot samples as follows. To do.
As the ELISA / RIA sample, for example, the collected serum is used as it is or a sample diluted appropriately with a buffer. The sample for Western blotting (for electrophoresis) is, for example, a sample buffer (Sigma) containing 2-mercaptoethanol for SDS-polyacrylamide gel electrophoresis by using the cell extract as it is or appropriately diluting with a buffer. -Made with Aldrich etc.). As the sample for dot / slot blotting, for example, a collected cell extract itself, or a sample diluted appropriately with a buffer solution, which is directly adsorbed on a membrane using a blotting apparatus or the like is used.
“An antibody that specifically binds to a phosphorylated peptide of the 216th tyrosine residue of GSK3β protein” used in this step (hereinafter referred to as “anti-p-GSK3β Y216 antibody”) is prepared according to a known method. Alternatively, a commercially available product may be used.
The anti-p-GSK3β Y216 antibody immunizes an animal with an arbitrary polypeptide selected from the amino acid sequence of GSK3β protein as an antigen, and collects and purifies the antibody produced in the animal body by a conventional method. Can be obtained.
（Wound-healing assay: 創傷治癒アッセイ）
本発明の脳腫瘍治療用キット、脳腫瘍治療方法及び抗癌剤に使用する化合物は、wound-healing assayによりがん細胞の増殖や浸潤の阻害効果を確認できる。
Wound-healing assayの原理は、細胞（がん細胞）増殖面を傷つけると、創面を修復しようとして細胞が遊走・増殖し、傷の幅が縮小する。Wound-healing assayでは、GSK3β阻害活性を有する候補化合物を添加した場合に、経時的に傷の幅を測定することにより、該化合物が細胞（がん細胞）遊走を阻害できるかを確認することができる。
(Wound-healing assay)
The compounds used in the brain tumor treatment kit, brain tumor treatment method and anticancer agent of the present invention can confirm the effects of inhibiting cancer cell proliferation and invasion by wound-healing assay.
The principle of the wound-healing assay is that when a cell (cancer cell) growth surface is damaged, the cell migrates and grows in an attempt to repair the wound surface, and the width of the wound is reduced. In Wound-healing assay, when a candidate compound having GSK3β inhibitory activity is added, it is possible to confirm whether the compound can inhibit cell (cancer cell) migration by measuring the width of the wound over time. it can.
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により限定されるものではない。
なお、以下の症例は金沢大学医学倫理委員会の承認を得て、実施されている。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, the scope of the present invention is not limited by these Examples.
The following cases have been implemented with the approval of the Kanazawa University Medical Ethics Committee.
（脳腫瘍治療効果の確認）
本発明の脳腫瘍治療方法、特に再発脳腫瘍治療に顕著な効果があることを確認した。詳細は、以下の通りである。
(Confirmation of brain tumor treatment effect)
It was confirmed that the brain tumor treatment method of the present invention, particularly the recurrent brain tumor treatment, has a remarkable effect. Details are as follows.
（症例１）
対象：組織学的に膠芽腫と診断された後に再発した70歳男性患者
本発明の脳腫瘍治療前：新たな神経学的脱落症状を来たさない範囲で脳腫瘍（参照：図１の矢印１）を可及的に開頭手術により摘出した（参照：図１の矢印２）。さらに、開頭手術後に、表１に記載の方法に従い、放射線療法及びテモダール投与を行った。
しかし、放射線療法及びテモダール投与を開始してから１か月後（開頭手術から２か月後）に、膠芽腫が再発していることを確認した（参照：図１の矢印３）。
また、開頭手術により摘出した腫瘍組織をウエスタンブロット法により解析し、GSK3βの第216チロシン残基のリン酸化を検出した（図２の「１」）。該腫瘍組織では、悪性神経膠腫株細胞（U87）と同様に、活性型GSK3βタンパク質を確認できた。
これにより、以下の本発明の脳腫瘍治療方法を開始した。
(Case 1)
Subject: 70-year-old male patient who relapsed after histological diagnosis of glioblastoma Before treatment with brain tumor of the present invention: Brain tumor within a range that does not cause new neurological loss symptoms (see: arrow 1 in FIG. 1) ) Was removed by craniotomy as much as possible (see: arrow 2 in FIG. 1). Further, after craniotomy, radiotherapy and temodarl administration were performed according to the method described in Table 1.
However, it was confirmed that glioblastoma had recurred one month after the start of radiation therapy and temodarl administration (two months after craniotomy) (see: arrow 3 in FIG. 1).
In addition, the tumor tissue excised by craniotomy was analyzed by Western blotting to detect phosphorylation of the 216th tyrosine residue of GSK3β (“1” in FIG. 2). In the tumor tissue, active GSK3β protein could be confirmed in the same manner as the malignant glioma cell line (U87).
Thereby, the following brain tumor treatment method of the present invention was started.
（本発明の脳腫瘍治療方法）
本発明の脳腫瘍治療方法は以下の通りである。
＜GSK3β阻害薬剤の投与＞
炭酸リチウム：（リーマス：製造販売 大正製薬株式会社）400mgを１日に２回（朝、夕）に分けて連日投与した。
オランザピン：（ジプレキサ：製造販売 日本イーライリリー株式会社）10mgを１日に１回（夕）に連日投与した。
シメチジン：（タガメット：製造販売 大日本住友製薬株式会社）800mgを１日に２回（朝、夕）に分けて連日投与した。
バルプロ酸ナトリウム：（デパケンR：製造販売 協和発酵キリン株式会社）800mgを１日に２回（朝、夕）に分けて連日投与した。
＜テモダールの投与＞
テモダール１回200mg/m2を１日１回、連続５日間にわたり経口投与を行い、２３日間休薬した。これを繰り返した。
(The brain tumor treatment method of the present invention)
The brain tumor treatment method of the present invention is as follows.
<Administration of GSK3β inhibitory drug>
Lithium carbonate: (Remas: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) 400 mg was administered twice daily (morning and evening) daily.
Olanzapine: (Ziprexa: Manufacture and sales Eli Lilly Japan) 10 mg was administered once a day (evening) every day.
Cimetidine: (Tagamet: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) 800 mg was administered twice daily (morning and evening) daily.
Sodium valproate: (Depaken®: Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) 800 mg was administered twice daily (morning and evening) daily.
<Temodar administration>
Temodar 200 mg / m 2 was administered orally once a day for 5 consecutive days, and was withdrawn for 23 days. This was repeated.
（本発明の脳腫瘍治療効果）
本発明の脳腫瘍治療効果を図３に示す。
図３の頭部MRI画像より明らかなように、本発明の脳腫瘍治療開始３か月後（手術後５か月）の腫瘍の大きさは、手術後２か月（脳腫瘍再発確認）の腫瘍の大きさと比較して、明らかに縮小していることを確認できた（参照：図３の矢印４）。本発明の脳腫瘍治療を継続することにより、治療開始後６か月後（手術後８か月）の腫瘍の大きさは、本発明の脳腫瘍治療開始３か月後（手術後５か月）の腫瘍の大きさと比較して、明らかに縮小していることを確認できた（参照：図３の矢印５）。さらに、治療開始後９か月後（手術後１１か月）では、腫瘍がほぼ消失していたことを確認できた（参照図３の矢印６）。
(Therapeutic effect of brain tumor of the present invention)
FIG. 3 shows the brain tumor therapeutic effect of the present invention.
As is apparent from the head MRI image of FIG. 3, the size of the tumor 3 months after the start of the brain tumor treatment of the present invention (5 months after the operation) is 2 months after the operation (recognition of the recurrence of the brain tumor). Compared with the size, it was confirmed that the size was clearly reduced (reference: arrow 4 in FIG. 3). By continuing the brain tumor treatment of the present invention, the size of the tumor 6 months after the start of treatment (8 months after the operation) is 3 months after the start of the brain tumor treatment of the present invention (5 months after the operation). Compared with the size of the tumor, it was confirmed that it was clearly reduced (reference: arrow 5 in FIG. 3). Furthermore, it was confirmed that the tumor had almost disappeared 9 months after the start of treatment (11 months after the operation) (arrow 6 in Reference FIG. 3).
以上により、本発明の脳腫瘍治療方法では、従来は進行を停めることすら非常に困難であった再発性膠芽腫の腫瘍を縮小させることができた。
すなわち、本発明の脳腫瘍治療方法は、従来の脳腫瘍治療方法と比較して、顕著な効果を示した。
As described above, the brain tumor treatment method of the present invention was able to reduce the tumor of recurrent glioblastoma, which has been very difficult to stop even in the past.
That is, the brain tumor treatment method of the present invention showed a remarkable effect as compared with the conventional brain tumor treatment method.
（GSK3β阻害活性を有する化合物による膠芽腫細胞内のGSのリン酸化への影響の確認）
本発明の脳腫瘍治療用キット、脳腫瘍治療方法及び抗癌剤に使用する化合物がヒト膠芽腫細胞内のGSK3β活性を阻害し、glycogen synthase (GS)のリン酸化に与える影響を確認した。詳細は、以下の通りである。
(Confirmation of the effect of GSK3β inhibitory activity on the phosphorylation of GS in glioblastoma cells)
The effects of the compounds used in the brain tumor treatment kit, brain tumor treatment method and anticancer agent of the present invention on GSK3β activity in human glioblastoma cells and on phosphorylation of glycogen synthase (GS) were confirmed. Details are as follows.
細胞株：ヒト膠芽腫細胞株T98G (American Type Culture Collection [ATCC, Manassas, VA] から購入した）を推奨プロトコールに従って培養・維持した。細胞株はコンフルエントになる前の指数関数的増殖期に採取し、リン酸緩衝液（PBS）で洗浄・遠心して−80℃で保管した。
細胞の処理：各細胞は一晩培養した後、それぞれ水、dimethyl sulfoxide (DMSO)、DMSOに溶解したAR-A014418（25μM、50μM）、ヒドロキシクロロキン（1μM、10μM、50μM）、ゲミフロキサシン（0.1μM、1μM、10μM、50μM）、シメチジン（1μM、10μM、50μM）、オランザピン（0.1μM、1μM、10μM）及びバルプロ酸ナトリウム（1mM、10mM、50mM）が添加された培地で培養した（カッコ内はそれぞれの培地中の最終濃度を示す）。
ウエスタンブロッティング解析：上記各処理した培養細胞集塊（ペレット）から細胞タンパク質を、タンパク質分解酵素阻害剤と脱リン酸酵素阻害剤（いずれもSigma-Aldrich社）を含む細胞溶解液（CelLyticTM-MT，Sigma-Aldrich社）により抽出した。
各検体のタンパク質濃度は、Coomassie Protein Assay Reagent (Pierce)を用いてBradford法により測定した。
抽出されたタンパク質30μgをSDS-ポリアクリルアミド（10％）ゲル電気泳動（SDS-PAGE）で分離し、ニトロセルロース膜（Amersham）に転写後、それぞれ1000倍に希釈したウサギポリクローナル抗体（Cell Signaling Technology及びBD Biosciences）を反応させ、化学発光検出試薬｛ECL（登録商標），Amersham｝で可視化することにより、GSとその第641セリン残基がリン酸化された分画（phospho-GSS641）をそれぞれ検出した。
加えて、それぞれの解析試料中に含まれるタンパク質量のコントロールとしてβ-actinを検出した。
なお、DMSOで処理した膠芽腫細胞株のGSリン酸化値を１とした場合の、本発明で使用する化合物で処理した同じ膠芽腫細胞株のGSリン酸化値の相対値を算出した。
Cell line: Human glioblastoma cell line T98G (purchased from American Type Culture Collection [ATCC, Manassas, VA]) was cultured and maintained according to the recommended protocol. Cell lines were collected in the exponential growth phase before becoming confluent, washed and centrifuged with phosphate buffer (PBS), and stored at -80 ° C.
Cell treatment: Each cell was cultured overnight, then water, dimethyl sulfoxide (DMSO), AR-A014418 (25 μM, 50 μM) dissolved in DMSO, hydroxychloroquine (1 μM, 10 μM, 50 μM), gemifloxacin (0.1 μM, 1 μM, 10 μM, 50 μM), cimetidine (1 μM, 10 μM, 50 μM), olanzapine (0.1 μM, 1 μM, 10 μM) and valproate sodium (1 mM, 10 mM, 50 mM) were cultured in the medium (the parentheses are the respective ones) The final concentration in the medium is indicated).
Western blotting analysis: Cell proteins from the above-treated cultured cell clumps (pellets), cell lysate (CelLyticTM-MT, containing proteolytic enzyme inhibitor and phosphatase inhibitor (both Sigma-Aldrich)) (Sigma-Aldrich).
The protein concentration of each sample was measured by Bradford method using Coomassie Protein Assay Reagent (Pierce).
30 μg of the extracted protein was separated by SDS-polyacrylamide (10%) gel electrophoresis (SDS-PAGE), transferred to a nitrocellulose membrane (Amersham), and then diluted 1000-fold each with rabbit polyclonal antibodies (Cell Signaling Technology and BD Biosciences) is reacted and visualized with a chemiluminescence detection reagent {ECL (registered trademark) , Amersham} to detect the fractions (phospho-GS S641 ) in which GS and its 641 serine residue are phosphorylated. did.
In addition, β-actin was detected as a control of the amount of protein contained in each analysis sample.
The relative value of the GS phosphorylation value of the same glioblastoma cell line treated with the compound used in the present invention was calculated when the GS phosphorylation value of the glioblastoma cell line treated with DMSO was 1.
上記ウエスタンブロッティング解析により、本発明で使用する各化合物によるヒト膠芽腫細胞内のGSのリン酸化への影響結果を図４及び図５に示す。
図４及び図５の結果から明らかなように、本発明で使用する各化合物を培地に添加することにより、ヒト膠芽腫細胞内のGS第641セリン残基のリン酸化 (p-GSS641)が低下していることを確認した。
以上の結果より、本発明で使用する化合物（オランザピン、シメチジン、バルプロ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、ゲミフロキサシン）は、単独で、ヒト膠芽腫細胞内のGSK3β活性を抑制できる。したがって、オランザピン、シメチジン、バルプロ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、及び／又はゲミフロキサシンは、抗癌剤の有効成分とすることができる。
FIG. 4 and FIG. 5 show the effect of each compound used in the present invention on the phosphorylation of GS in human glioblastoma cells by the above Western blotting analysis.
As is apparent from the results of FIGS. 4 and 5, phosphorylation of GS No. 641 serine residue in human glioblastoma cells (p-GS S641 ) by adding each compound used in the present invention to the medium. Was confirmed to have decreased.
From the above results, the compounds used in the present invention (olanzapine, cimetidine, sodium valproate, hydroxychloroquine, gemifloxacin) can suppress GSK3β activity in human glioblastoma cells alone. Accordingly, olanzapine, cimetidine, sodium valproate, hydroxychloroquine, and / or gemifloxacin can be an active ingredient of an anticancer agent.
（GSK3β阻害活性を有する化合物の膠芽腫細胞の遊走の抑制効果の確認）
本発明の脳腫瘍治療用キット、脳腫瘍治療方法及び抗癌剤に使用する化合物がヒト膠芽腫細胞遊走の抑制効果を確認した。詳細は、以下の通りである。
(Confirmation of inhibitory effect on migration of glioblastoma cells by GSK3β inhibitory compound)
The compounds used in the brain tumor treatment kit, brain tumor treatment method and anticancer agent of the present invention were confirmed to have an inhibitory effect on human glioblastoma cell migration. Details are as follows.
（方法・材料）
細胞株：ヒト膠芽腫細胞株T98G (American Type Culture Collection [ATCC, Manassas, VA] から購入した）を推奨プロトコールに従って培養・維持した。細胞株はコンフルエントになる前の指数関数的増殖期に採取し、リン酸緩衝液（PBS）で洗浄・遠心して−80℃で保管した。
細胞の処理：必要分のディッシュ上で細胞はコンフルエントになるまで培養した。
細胞遊走解析：マイクロピペット用プラスチックチップの先で細胞シートに均等幅の擦過創面を作成した。それぞれ水、DMSO、DMSOに溶解したAR-A014418（25μM）、ゲミフロキサシン（0.1μM、1μM）、オランザピン（0.1μM、1μM）及びバルプロ酸ナトリウム（1mM、10mM）が添加された培地で培養した。12，24，36，48時間後に、擦過により形成された無細胞面を細胞が遊走して埋めていくかを観察し、それぞれの条件における創面の幅を計測した。0時間での創面幅を100%として、それが細胞によって完全に埋められれば0%とし、遊走する細胞により創面が埋められる割合を算出した。
(Method / Material)
Cell line: Human glioblastoma cell line T98G (purchased from American Type Culture Collection [ATCC, Manassas, VA]) was cultured and maintained according to the recommended protocol. Cell lines were collected in the exponential growth phase before becoming confluent, washed and centrifuged with phosphate buffer (PBS), and stored at -80 ° C.
Cell treatment: Cells were grown to confluence on the necessary dishes.
Cell migration analysis: A scraped wound surface of uniform width was created on the cell sheet at the tip of a plastic tip for a micropipette. The cells were cultured in media supplemented with AR-A014418 (25 μM), gemifloxacin (0.1 μM, 1 μM), olanzapine (0.1 μM, 1 μM) and sodium valproate (1 mM, 10 mM) dissolved in water, DMSO, and DMSO, respectively. After 12, 24, 36, and 48 hours, we observed whether the cells migrated and filled the cell-free surface formed by rubbing, and measured the width of the wound surface under each condition. The wound surface width at 0 hours was set to 100%, and 0% if it was completely filled with cells, and the rate at which the wound surface was filled with migrating cells was calculated.
（結果）
上記の試験による細胞遊走性に対する各化合物の効果を図６に示す。図６の結果から明らかなように、バルプロ酸ナトリウム（図６中：VPA）、ゲミフロキサシン（図６中：Gemi）及びオランザピン（図６中：Ola）は、膠芽腫細胞の遊走を抑制した。
以上の結果より、バルプロ酸ナトリウム、ゲミフロキサシン及びオランザピンは、ヒト膠芽腫細胞の遊走抑制効果を有する。よって、オランザピン、バルプロ酸ナトリウム、及び／又はゲミフロキサシンは、抗癌剤の有効成分とすることができる。
(result)
The effect of each compound on cell migration by the above test is shown in FIG. As is clear from the results in FIG. 6, sodium valproate (in FIG. 6: VPA), gemifloxacin (in FIG. 6: Gemi) and olanzapine (in FIG. 6: Ola) inhibited glioblastoma cell migration.
From the above results, sodium valproate, gemifloxacin and olanzapine have an effect of suppressing migration of human glioblastoma cells. Therefore, olanzapine, sodium valproate, and / or gemifloxacin can be used as an active ingredient of an anticancer agent.
本発明では、脳腫瘍治療方法及び脳腫瘍治療用キット並びに抗癌剤を提供することができる。 In the present invention, a brain tumor treatment method, a brain tumor treatment kit, and an anticancer agent can be provided.
Claims (25)
（１）炭酸リチウム： 200〜1200mgを１日に２回に分けて連日投与、数日に１回投与又は隔週に数回投与する、
（２）オランザピン：5〜30mgを連日投与、数日に１回投与又は隔週に数回投与する、
（３）シメチジン：500〜1000mgを１日に２回に分けて連日投与、数日に１回投与又は隔週に数回投与する、
（４）バルプロ酸ナトリウム：500〜1500mgを１日に２回に分けて連日投与、数日に１回投与又は隔週に数回投与する。 The brain tumor treatment method according to any one of claims 14 to 16, wherein the brain tumor treatment method has the following dosage form;
(1) Lithium carbonate: 200-1200 mg divided into two times a day, administered every day, once a few days or several times every other week,
(2) Olanzapine: 5-30 mg administered every day, once every few days or several times every other week,
(3) Cimetidine: 500-1000 mg divided into two times a day, administered daily, once a few days or several times every other week,
(4) Sodium valproate: 500 to 1500 mg divided into two doses per day, administered daily, administered once every few days, or administered every other week.
（１）炭酸リチウム
（２）オランザピン
（３）シメチジン
（４）バルプロ酸ナトリウム
（５）ヒドロキシクロロキン
（６）ゲミフロキサシン The anticancer agent which contains any one or more of the following compounds as an active ingredient.
(1) Lithium carbonate (2) Olanzapine (3) Cimetidine (4) Sodium valproate (5) Hydroxychloroquine (6) Gemifloxacin
（１）大腸癌
（２）胃癌
（３）肝細胞癌
（４）膠芽腫 The anticancer agent according to any one of claims 22 to 24, wherein the cancer is any one of the following.
(1) Colorectal cancer (2) Gastric cancer (3) Hepatocellular carcinoma (4) Glioblastoma
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