JP2011528608A - 移植用チューブおよびそのコーティング方法 - Google Patents

Abstract

【課題】移植された構造物が周辺組織と結合されることを促進可能な移植用チューブおよびそのコーティング方法を提供すること。
【解決手段】本発明は移植されて人体の循環通路として用いられる移植用チューブおよびそのコーティング方法に係り、ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質がコーティングされて、移植された構造物と周辺組織との結合を促進可能な移植用チューブを提供する。本発明によれば、バイオアクティブ物質がコーティングされた構造物が体内に移植されて周辺組織と結合されて固定される反応を促進して透析を始めるまでにかかる安定化期間を短縮させ、周辺組織との結合を促進する成長因子の生成を誘導する薬物であるケミカルドラッグを用いることにより構造物のコーティングを一層容易に行うといった効果がある。
【選択図】図２

Description

本発明は移植されて人体の循環通路として用いられる移植用チューブおよびそのコーティング方法に関する。

一般に、血液透析は、末期腎不全患者に用いられる透析療法であり、患者の血液から窒素含有性老廃物を除去し、透析機（人工腎臓機）により患者の血液の一部を循環させることにより主な腎機能を代行させるものである。

かような血液透析をするためには、血管に透析治療のための通路を作る必要があるが、患者から動脈血を引き出して人工腎臓に連結し、透析された血液をさらに患者に戻せる場所を静脈側に設けなければならない。

ここで、血液の出入方法には、プラスチック製のカニューレを動静脈に挿入したスクリブナーショントを使用する外ショント法、動静脈を吻合して拡大させた静脈に透析する度に穿刺する内ショント法および人工血管移植法などがある。

一方、人工血管は患者の血管がいかなる要因によって狭くなった場合やその機能が低下した場合に血液の流れを案内可能な代替手段として開発され、それ自体の化学的成分、物理的特性、多孔性、弾性、表面構造の様相によって開通率が影響される。

しかしながら、血液透析療法を受けるために人工血管移植法を利用するとき、人工血管と患者の動静脈を連結する箇所において血管が狹窄される現象を発生させて血液の流れの妨害要因が惹起される。これに対する技術として、本願の発明者は、先出願された特許文献１（薬物が表面処理された血液透析患者の動静脈連結用チューブ）による技術を開発して出願している。

これは、血液透析患者の動静脈連結用チューブに関するものであり、このチューブと動静脈の連結部位が内膜過増殖によって狹窄されることを改善するように人工血管の内面および外面に薬物が表面処理される技術が提示されている。

一方、人工血管の移植を用いた方法は狹窄を改善しなければならないという問題の他にも、人工血管を移植してから最初の透析を始めるまで約２から４週の安定化期間を経なければ血液透析を行うことができないが、これは、患者の血管と人工血管の吻合部位の傷が完全に癒え、移植された人工血管と周辺組織との間にある程度の筋肉繊維芽細胞が増殖して人工血管が周辺組織に結合されて固定される過程が必要となるためである。

大韓民国登録特許公報第１０−０５９６２１８号

本発明は上述した問題点を解消するためになされたものであり、その目的は、移植された構造物が周辺組織と結合されることを促進可能な移植用チューブおよびそのコーティング方法を提供するところにある。

このような目的を達成するために、本発明の一態様として、移植用チューブは、ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質がコーティングされ、前記バイオアクティブ物質は前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質を含むことを特徴とする。
そして、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は血管新生を促進する物質であることを特徴とする。
また、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質であることを特徴とする。
このとき、前記筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質は、ＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＥＧＦ
(Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ (Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ
（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）のうちいずれか一種であることを特徴とする。
一方、前記バイオアクティブ物質は前記構造物の外面にコーティングされることを特徴とする。
そして、前記バイオアクティブ物質は新内膜過増殖を抑制する薬物をさらに含むことを特徴とする。
ここで、前記新内膜過増殖を抑制する薬物は前記構造物の内面にコーティングされることを特徴とする。
一方、前記構造物は微細気孔を有するｅ−ＰＴＦＥ（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）の薄膜フィルムであることを特徴とする。
また、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物により生成されたことを特徴とする。
このとき、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物はケミカルドラッグであることを特徴とする。
一方、このような目的を達成するために、本発明の一態様として、移植用チューブは、ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質がコーティングされ、前記バイオアクティブ物質は前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物を含むことを特徴とする。
そして、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物はケミカルドラッグであることを特徴とする。
さらに、このような目的を達成するために、本発明の一態様として、移植用チューブのコーティング方法は、ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質をコーティングする過程を含み、前記バイオアクティブ物質は前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質を含むことを特徴とする。
そして、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は血管新生を促進する物質であることを特徴とする。
一方、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質であることを特徴とする。
さらに、前記バイオアクティブ物質は前記構造物の外面にコーティングされることを特徴とする。
他方、前記バイオアクティブ物質は新内膜過増殖を抑制する薬物をさらに含むことを特徴とする。
このとき、前記新内膜過増殖を抑制する薬物が前記構造物の内面にコーティングされる過程をさらに含むことを特徴とする。
そして、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物により生成されることを特徴とする。
ここで、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物はケミカルドラッグであることを特徴とする。
一方、このような目的を達成するために、本発明の一態様として、移植用チューブのコーティング方法は、ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質をコーティングする過程を含み、前記バイオアクティブ物質は前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物を含むことを特徴とする。
このとき、前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物はケミカルドラッグであることを特徴とする。

本発明によれば、バイオアクティブ物質がコーティングされた構造物が体内に移植されたときに、構造物が周辺組織と結合されて固定される反応を促進して透析を始めるまでかかる安定化期間を短縮するという効果がある。

また、周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物を構造物にコーティングすることにより、周辺組織との結合を促進する物質が生成されるため、構造物が体内に移植されたとき、周辺組織と結合されて固定される反応を促進して透析を始めるまでかかる安定化期間を短縮するという効果がある。

さらに、周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物はケミカルドラッグであって、周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物を構造物にコーティングすることが容易であるという効果がある。

本発明の実施形態によるチューブが血液透析のための患者の動脈と静脈を連結する様子を示す図である。 本発明の実施形態によるチューブに薬物がコーティングされる様子を示す図である。 本発明の実施形態によるチューブに薬物がコーティングされるコーティング層の様子を示す図である。 本発明の実施形態において、チューブの内面に新内膜過増殖を抑制する薬物がコーティングされた様子を示す図である。

本発明の好適な実施形態について添付図面に基づいて詳細に説明するが、既に周知の技術的部分については説明の簡潔さのために省略または圧縮する。

本発明はルーメンを有する構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質がコーティングされるものであり、本発明の実施形態においては、ルーメンを有する構造物が血液透析を要する腎不全症患者の動脈（Ａ）および静脈（Ｖ）と連結されて用いられる例を挙げて説明する。

ルーメンとは、血管などの管状機関内の管腔、または尿道管などの内腔を指し示す用語として用いられ、本発明においてはルーメンを有する構造物をチューブ１０と通称して説明する。

図１に示すように、本発明のチューブ１０は、血液透析を要する腎不全症患者の動脈Ａおよび静脈Ｖに連結されるように体内に移植されて用いられるが、このため、本発明においては、チューブ１０が移植されて動脈Ａおよび静脈Ｖに上手く固定されるようにチューブ１０と周辺組織との間の結合反応を促進する物質を外面にコーティングできるように構成され、血管新生と筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質または周辺組織との結合を促進する成長因子の生成を誘導する薬物がコーティングされることを説明する。

一般的に、患者がチューブ１０を移植されて最初の透析がなされるまで約２から４週間の安定化期間を経るが、これは、吻合部位が完全に癒え、移植されたチューブ１０が周辺組織に固定されるのに必要とされる期間であり、チューブ１０の内部空間１３を介して血管または神経が互いに連絡される状態が可能になるまでの期間が要求される。

このため、このような安定化期間を短縮できるように本体１１の外面に、図２に示すように、体内に移植されて周辺組織との結合反応を促進するバイオアクティブ物質１５をコーティングし、このようなバイオアクティブ物質としては、血管新生を促進する物質、筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質および周辺組織との結合を促進する成長因子の生成を誘導する薬物などが挙げられる。このとき、本体１１はバイオアクティブ物質１５がコーティングされる前のルーメンを有する構造物である。

一方、筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質にはＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＥＧＦ
(Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ (Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）およびＦＧＦ
（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）などがあり、このような機能をする他の物質も使用可能である。

このとき、ＶＥＧＦは血管内皮細胞成長因子であり、毛細血管における血漿タンパク質の透過を増大させて細胞の分裂と移動を促進し、細胞の再構成を引き起こすタンパク質分解酵素を誘導する機能を有する。また、細胞消滅の抑制を通じて新たに形成された血管の生存を維持させ、血管細胞の移動を促進して新たな細胞の発生および分化を促進する。

ＥＧＦは上皮細胞の成長を促進する因子であり、細胞の分熱を誘導して上皮細胞の成長を促進し、真皮の構成成分であるコラーゲンを合成する繊維芽細胞の細胞増殖促進、皮膚損傷部位の血管新生促進およびその他の再生促進因子の分泌誘導など皮膚再生に核心的な役割を担う。

ＰＤＧＦは血小板誘導成長因子であり、繊維細胞、柔らかな筋肉の結合組織への細胞分熱に一助となり、神経組織細胞の治癒と再生に役立つ。

ＦＧＦは細胞の成長を促進するヘパリン結合された成長因子の一つであり、人体内において細胞増殖と発達を促進して傷治癒を促進する因子として用いられ、特に、広い部位の傷修復を誘導する。

このようにＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦおよびＦＧＦなどの物質を成長因子として分類するが、これらの成長因子の生成を誘導する薬物を用いて本体１１の外面にコーティングすることが容易になる。このとき、本発明においては、成長因子の生成を誘導する薬物はケミカルドラッグであるため容易に本体１１にコーティングすることが可能であり、ケミカルドラッグがコーティングされたチューブ１０を人体に移植することができる。

一方、本発明の実施形態においては、図３に示すように、本体１１の外面にバイオアクティブ物質がコーティングされるコーティング層１５が形成されるが、図３の（ａ）に示すように、人体内に血管を新生する物質１５−ｂが先にコーティングされてからチューブ１０と周辺組織との間の筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質１５−ａがコーティングされてもよく、あるいは、図３の（ｂ）に示すように、本体１１と周辺組織との間の筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質１５−ａがコーティングされてから、人体内に血管を新生する物質１５−ｂがコーティングされてもよい。

あるいは、必要に応じて、本体１１と周辺組織との間の筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質１５−ａと人体内に血管を新生する物質１５−ｂがそれぞれコーティングされてもよい。これにより、本体１１にコーティングされたチューブ１０が生成される。

また、周辺組織との結合を促進する成長因子の生成を誘導する薬物がコーティングされることも可能であるが、これは本体１１の外面にコーティングされてコーティング層１５を形成し、人体内の血管を新生する物質１５−ｂまたは周辺組織間の筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質１５−ａなどと共にコーティングされるように構成してもよい。

このとき、成長因子の生成を誘導する薬物は容易に本体１１にコーティングすることが可能であり、周辺組織との結合を促進する成長因子の生成を誘導して移植がなされた後に必要な安定化期間を短縮するようにする。

一方、図４に示すように、本体１１に新内膜過増殖を抑制する薬物１７をコーティングすることも可能であるが、これは新内膜過増殖や血栓症を抑制する役割を果たすため、移植されたチューブ１０と周辺組織との連結部位に浮腫が発生したり血管が狹窄されて人工血管として機能できない状態が発生することを防止する。

このような狹窄や炎症の発生を低減する役割を果たす物質としては、パクリタキセル、ラパマイシン、タクロリムス、シクロスポリンＡなどがあり、これらの他にも血管の狹窄や炎症の発生を抑制可能な薬物であれば他の物質が用いられることも可能である。

本発明の本体１１の内面にのみ新内膜過増殖を抑制する薬物１７をコーティングすることが好ましく、本体１１の外面と内面の両方にコーティングが施されてもよい。

一方、新内膜過増殖を抑制する薬物のコーティング方法は、新内膜過増殖を抑制する物質が溶解された混合溶媒を用いて行うことができ、このとき、混合溶媒としては、揮発性に優れているメチレンクロリドまたはアセトンなどを用いる。

本発明の本体１１をコーティングしてチューブ１０を生成するための方法としては、本体１１の外面に周辺組織と結合されて固定されることを促進するバイオアクティブ物質がコーティングされるようにするが、このような物質がプロテインである場合にはゲルやラップを用いたコーティング方法を用いるようにする。

これに対し、より容易にコーティングできるように成長因子の生成を誘導する薬物であるケミカルドラッグを利用することが可能であり、この場合には、有機溶媒を用いたコーティング溶液を製造して構造物に吹き付ける吹付け方式を利用することが可能であり、コーティング溶液を構造物の外面にのみコーティングしようとする場合には構造物の両端を塞いでコーティング溶液に浸漬する浸漬方式を利用することも可能である。

一方、本発明のチューブ１０は、微細気孔を有するｅ−ＰＴＦＥ（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）の薄膜フィルムを利用するが、これはＰＴＦＥを高温、高圧の押出によって多方向に延伸することにより得られ、摩擦係数が極めて低いため血液と接触したときにタンパク質の吸着を遅延させるなど抗血栓性があることから人工血管として容易に用いることができ、伸縮性のある繊維素材としても利用されている。

なお、本発明の実施形態においては、チューブ１０を、血液透析を要する腎不全症患者の動静脈連結用として用いることを説明しているが、本発明において薬物がコーティングされたチューブ１０はリンパ管を連結する人工リンパ管としても利用可能である。

例えば、薬物がコーティングされたチューブ１０を危急な四肢虚血などの疾病に利用することができ、血管接近経路として用いられる他にも、管状動脈迂回路移植術（ＣＡＢＧ：Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｂｙｐａｓｓ Ｇｒａｆｔ）のように代替血管としても利用可能である。

上述したように、本発明についての具体的な説明は添付図面に基づく実施形態によってなされたが、上述した実施形態は本発明の好適な例を挙げて説明したものに過ぎないため、本発明が上記の実施形態にのみ制限されるものであると理解されてはならず、本発明の権利範囲は後述する請求範囲およびその等価概念として理解されるべきである。

１０：チューブ
１１：本体
１３：内部空間
１５−ａ：筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質
１５−ｂ：人体内に血管を新生する物質
１７：新内膜過増殖を抑制する薬物
Ａ：動脈
Ｖ：静脈

Claims (20)

1. ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質がコーティングされ、
   前記バイオアクティブ物質は前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質を含むことを特徴とする移植用チューブ。
2. 前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、血管新生を促進する物質であることを特徴とする請求項１に記載の移植用チューブ。
3. 前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質であることを特徴とする請求項１に記載の移植用チューブ。
4. 前記筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質は、ＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＥＧＦ
   (Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ (Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ
   （Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）のうちいずれか一種であることを特徴とする請求項３に記載の移植用チューブ。
5. 前記バイオアクティブ物質は前記構造物の外面にコーティングされることを特徴とする請求項１に記載の移植用チューブ。
6. 前記バイオアクティブ物質は新内膜過増殖を抑制する薬物をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の移植用チューブ。
7. 前記新内膜過増殖を抑制する薬物は前記構造物の内面にコーティングされることを特徴とする請求項６に記載の移植用チューブ。
8. 前記構造物は微細気孔を有する伸展ポリテトラフルオロエチレン（ｅ−ＰＴＦＥ）の薄膜フィルムであることを特徴とする請求項１に記載の移植用チューブ。
9. 前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物により生成されたことを特徴とする請求項１に記載の移植用チューブ。
10. ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質がコーティングされ、
    前記バイオアクティブ物質は前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物を含むことを特徴とする移植用チューブ。
11. 前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物はケミカルドラッグであることを特徴とする請求項９または請求項１０に記載の移植用チューブ。
12. ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質をコーティングする過程を含み、
    前記バイオアクティブ物質は前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質を含むことを特徴とする移植用チューブのコーティング方法。
13. 前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、血管新生を促進する物質であることを特徴とする請求項１２に記載の移植用チューブのコーティング方法。
14. 前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、筋肉繊維芽細胞の増殖を促進する物質であることを特徴とする請求項１２に記載の移植用チューブのコーティング方法。
15. 前記バイオアクティブ物質は前記構造物の外面にコーティングされることを特徴とする請求項１２に記載の移植用チューブのコーティング方法。
16. 前記バイオアクティブ物質は新内膜過増殖を抑制する薬物をさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の移植用チューブのコーティング方法。
17. 前記新内膜過増殖を抑制する薬物が前記構造物の内面にコーティングされる過程をさらに含むことを特徴とする請求項１６に記載の移植用チューブのコーティング方法。
18. 前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質は、周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物により生成されることを特徴とする請求項１２に記載の移植用チューブのコーティング方法。
19. ルーメンを有する構造物にバイオアクティブ物質をコーティングする過程を含み、
    前記バイオアクティブ物質は前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物を含むことを特徴とする移植用チューブのコーティング方法。
20. 前記構造物が体内に移植されて周辺組織との結合を促進する物質の生成を誘導する薬物はケミカルドラッグであることを特徴とする請求項１８または請求項１９に記載の移植用チューブのコーティング方法。