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JP2011528379A - ポリオルトエステルの安定性を増強する方法及びそれらの処方物 - Google Patents

ポリオルトエステルの安定性を増強する方法及びそれらの処方物 Download PDF

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JP2011528379A JP2011518951A JP2011518951A JP2011528379A JP 2011528379 A JP2011528379 A JP 2011528379A JP 2011518951 A JP2011518951 A JP 2011518951A JP 2011518951 A JP2011518951 A JP 2011518951A JP 2011528379 A JP2011528379 A JP 2011528379A
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Abstract

長時間作用する注射可能な鎮痛処方物および長時間作用する痛みの緩和を動物で提供する方法が開示される。

Description

参照による包含
本出願は米国仮特許出願61/081,561号（2008年7月17日出願）の権利を宣言する。
前記出願引用文書および本明細書に引用または参照された全ての文書（“本明細書引用文書”）において引用または参照された全文書、並びに本明細書引用文書において引用または参照された全文書は、任意の製造業者の指示、記述、製品明細書、および本明細書または本明細書に参照により包含される任意の文書に記載された任意の製品についてのプロダクトシートとともに、参照により本明細書に包含され、さらに本発明の実施に利用することができる。
本出願は、長く持続する痛みの緩和を動物に提供する処方物に関する。特に、本発明は、鎮痛剤のデリバリーのための改善された長時間作用性注射可能処方物を提供する。
動物における鎮痛効果の提供は当業者によって徹底的に研究されてきた。例示すれば、米国農業動物福祉情報センター局（U.S. Department of Agriculture Animal Welfare Information Center） (AWIC）は、「動物における痛覚脱失と鎮痛剤に関する文献ソース」と題する文献集を刊行した。前記文献集は900冊を超える文献を開示し、それら文献は、概略的におよび個々に両性類／爬虫類、鳥類、ウシ科の動物、イヌおよびネコ、ウマ、イタチ、魚／カニ／巻貝／エビ／軟体動物／甲殻類、ヤギ、モルモット、マウス、海洋哺乳動物、非家畜系／野生／外来動物、霊長類、ウサギおよびげっ歯類、ラット、ヒツジ並びにブタの痛覚脱失および鎮痛剤の使用に関する（これらの文献もまた各々参照により本明細書に包含される）。
鎮痛剤は、多様な経路（皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入または局所（特に耳、鼻、眼または皮膚）経路を含む）によって投与される。医師が選択する個々の投与経路は、複数の要因、例えば当該医薬または治療薬の物理化学的特性、宿主の状態および経済的要因に左右される。
鎮痛剤のデリバリーに関する普遍的な問題は、鎮痛剤の安定的濃度さらに使用中の鎮痛処方物の比較的短時間の有効性もまた維持しようとしていることであり、これは鎮痛剤投薬の多重投与を必要とする（例えば3−4時間または6−8時間）。この問題をより混迷させているのは、いくつかの鎮痛剤（例えばヘロイン）は中毒の危険性が有り、管理物質条令（Controlled Substances Act）の管理下に置かれた麻酔薬として分類されているか、および／または吐き気および他の望ましくない副作用を誘発するという事実である。
この問題の解決には、患者が管理する鎮痛剤（PCA）またはコンピュータが支援する持続輸液（CACI）が含まれる。しかしながら、獣医または家畜動物の場合は、鎮痛剤投与を“患畜”に管理させること、または各動物の静脈内薬剤量を持続的に滴定することは非現実的である。（フェンタニルの場合のように）経皮絆創膏は、人間から動物用の表示外使用に移った。絆創膏を貼付するために無毛の皮膚が利用可能であること、動物が絆創膏を除去または食べてしまうこと、および診療所環境外での使用のために管理物質の調合が可能であることに関して限界がある。これらの解決法はまた、作用を長く持続させるために最初に投与される鎮痛剤の用量の増加を可能にするものではない。したがって、当業界では、治療薬剤の緩徐な放出、したがって動物に鎮痛剤の持続的な濃度および長時間作用する効果を提供することがなお希求されている。
経口処方物は活性薬剤のデリバリーのための便利な手段であるが、“生体利用性”に関する問題を有している。生体利用性とは、薬剤の作用部位または生物学的液体（薬剤は前記液体から薬剤の作用部位に接近する）に到達する薬剤用量のパーセンテージを指す（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman, J.G., Limbird, L.E., and Gilman, A.G., eds., Tenth Ed., McGraw-Hill, 2001）。薬剤の生体利用性は複雑な問題である。例えば、経口的に投与された薬剤はまず初めに胃および腸から吸収されなければならないが、これは投薬形態の性状および／または薬剤の物理化学的特性によって制限を受け得る。さらに薬剤は肝臓を通過し、薬剤が全身の循環に達する前に肝臓で代謝および／または胆汁分泌が生じる。したがって、投与および吸収された薬剤用量の一部分は、薬剤が全身循環に到達しその作用部位に配分され得る前に不活化されるかまたはわき道にそれるであろう。問題の薬剤に対する肝臓の代謝または排出能力が強い場合、生体利用性は大きく低下するであろう（いわゆる第一通過効果（first pass effect））。この利用性における低下は吸収が生じる解剖学的部位の関数であり、他の解剖学的、生理学的および病理学的因子も生体利用性に影響を及ぼすことがあり、投与経路の選択はこれらの条件の理解に基づかなければならない。
治療薬剤の生体利用性を変化させるある明確な方法は、投与経路を例えば経口経路から非経口経路へと変更することである。しかしながら、非経口注射の使用は常に適切であるとは限らない。例えば、静脈内注射は副作用の危険性を増大させ、油性溶液または不溶性物質にとっては適切ではない。皮下注射は体積が大きい場合は適切ではなく、炎症性物質から生じる痛みまたは壊死が発生する可能性がある。他の方法には、薬剤性能の強化、投薬スケジュールの変更または併用療法の採用が含まれる。さらにまた、医薬処方物の選択は、投与に際して治療薬剤を有効にさせるために役割を有する。
獣医医薬における鎮痛剤の使用は他の固有の問題を提示する。患畜は、飼い主の極めて身近で生活する小型愛玩動物および鳥からほとんど人間と接触しない食物および繊維を生産する放牧動物まで様々である。動物種、それらの人間との接触、気性、大きさ、用途、情緒的および経済的価値、並びに病理学的状態は、鎮痛剤の適切なタイプおよび治療のための投与経路の選択において考慮されねばならない。
具体的な投薬形態は、使用される鎮痛剤の種類、治療される動物種、および痛みのタイプが局所的または全身的デリバリーによる治療に適しているか否かにより変動する。局所的な鎮痛剤治療法は痛みの発生源（例えば関節内）で鎮痛剤の高濃度をもたらし、したがって全身的な鎮痛剤治療法に付随する副作用を潜在的に回避させる。痛みの発生源が複数の部位に存在するかまたは複合的に全身性である場合は、非経口的または全身性投与が所望される。
鎮痛剤の非経口投与は食用動物のための治療態様としてしばしば好まれる。したがって、放牧動物または大型愛玩動物の鎮痛剤治療は、一般的に治療期間中にこれらの動物を囲い込むことが要求される。しかしながら、比較的短時間内で拘束および投与を繰り返すことは病気のストレスを増大させ、本復および回復を困難にするかもしれない。従順な動物でさえ何日間かの非経口療法の後では御しがたくなり非協力的になる。
したがって、痛みの緩和を提供するために食用並びに愛玩動物および鳥への長時間作用性鎮痛剤の全身的および局所的デリバリーには利点が存在することは、上述の記載から明白である。これらの利点のいくつかには、患畜のコンプライアンスの改善、飼い主および獣医にとって都合がよいこと、並びに痛み緩和の提供におけるコスト効率の改善が含まれる。長時間作用する鎮痛処方物は動物の治療に用いられる鎮痛剤の量さえも減少させることができる。なぜならば、簡便で投与が容易な長時間作用性処方物は、より効率的で有効な態様で罹患動物の各々を治療することを可能にするからである。
長時間作用する鎮痛処方物を開発するいくつかの異なるアプローチが探究されてきた。これらには、注射可能な処方物（例えば懸濁物、濃縮溶液）、注射可能なゲルおよび微粒子、並びにインプラントを処方することが含まれる。長時間作用する鎮痛処方物の開発アプローチの選択は、志向される適用基準、例えば疾患のタイプ、全身または局所療法、短期または長期療法および治療される動物のタイプによって決定される。
生物分解性ポリマーが、生物活性化合物の非経口性制御放出処方物で用いられてきた。生物分解性ポリマー（例えばポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(乳酸)、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーまたはLUTROL(登録商標)F））および生物適合性非毒性溶媒（例えばクエン酸トリエチルおよびアセチルトリエチルシトレートまたは水）を用いて調製されたゲルが、長時間作用する鎮痛処方物の開発に用いられてきた。前記処方物の温度による可逆的なゲル化特性は、注射部位における体温での液体注入物のゲル化を可能にした。
あるアプローチでは、注射筒により注入することができる微小球がポリマーから作製され、生物活性化合物が前記微小球内に捕捉される。このアプローチは、部分的には、無菌的で再生可能な製品を生成する製造手順における困難さおよび高い製造コストのためにある種の難問を有している。別のアプローチでは、生物適合性で水に混合可能な溶媒中で生物分解性ポリマーおよび生物活性物質が溶解され、液体組成物が提供される。前記液体組成物を身体に注入すると、溶媒は周囲の水性環境中に分散し、ポリマーは固形の蓄積所を形成し、この蓄積所から生物活性物質が放出される。
米国特許4,938,763（前記文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる）は、熱可塑性ポリマー、速度改変剤、水溶性生物活性物質および水混合性有機溶媒を含むポリマー組成物に関する。水性環境（例えば体液）に暴露されたとき、前記液体組成物は、水溶性または水に分散性の物質を約4週間にわたって制御放出するための、生物分解性で多孔性の固体ポリマーマトリックスを形成することができる。前記熱可塑性ポリマーは表示された多くのものの中でとりわけポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンまたはそのコポリマーが可能で、高濃度（45から50%）で用いられる。速度改変剤は表示された他の多くの中でとりわけ三酢酸グリセロール（トリアセチン）であり得るが、エチルヘプタノエートのみが具体化されてあり、速度改変剤の量は15%未満である。
実際のところ、特許文献に関しては以下の文献が参照されている：米国特許4,150,108、4,329,332、4,331,652、4,333,919、4,389,330、4,489,055、4,526,938、4,530,840、4,542,025、4,563,489、4,675,189、4,677,191、4,683,288、4,758,435、5,599,852、5,607,686、5,609,886、5,631,015、5,654,010、5,700,485、5,702,717、5,711,968、5,733,566、4,938,763、5,077,049、5,278,201、5,278,202、5,288,496、5,324,519、5,324,520、5,340,849、5,368,859、5,401,507、5,419,910、5,427,796、5,487,897、5,599,552、5,632,727、5,643,595、5,660,849、5,686,092、5,702,716、5,707,647、5,725,491、5,733,950、5,736,152、5,744,153、5,759,563および5,780,044（前記文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる）。これらの文書は、固体、ゲルまたは凝固塊を形成する組成物を提供しようとするものであり、例えば、米国特許4,938,763（前記文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる）と同種類のこれら文書では顕著な量のポリマーが熟考されている。
Shahら（J. Controlled Release, 1993, 27:139-147）（例えばトリアセチンのような賦形剤に溶解させた種々の濃度のポリ(ラクト-グリコール) 酸コポリマー（PLGA）を含む生物活性化合物の持続的放出のための処方物に関する）、Lambert and Peck（J. Controlled Release, 1995, 33:189-195）（水性環境に暴露されたN-メチルピロリドン中の20%PLGA溶液のタンパク質放出に関する研究）、およびShivleyら（J. Controlled Release, 1995, 33:237-243）（種々の溶媒におけるポリ(ラクチド-グリコリド)コポリマーの溶解性パラメータの研究、および2つの注射可能なインプラント（57%PLGAおよび38%N-メチルピロリドンまたは35%PLGAおよび60%N-メチルピロリドンのいずれかに5%のナルトレキソン）のナルトレキソンin vivo放出）もまた言及されている。
現在市場に出ている鎮痛剤の大半は一般的に任意の動物種で用いることができるが、適切な長時間作用性処方物を開発するには動物種の大きさ、動物の生理学的特色、治療される疾患、並びに動物の飼い主の経済的および情緒的問題を熟考する必要がある。
鎮痛処方物の開発に影響を及ぼす上記の要件のいずれに関しても、ただ1回の注射が必要な全てであるように効果が長く持続する長時間作用性の注射可能処方物を開発することはなお難問のままである。驚くべきことに、本発明の注射可能な処方物は鎮痛剤デリバリーに付随する問題に向き合い、当業界で長らく痛感されてきたこの要求を充足させる。
本出願中のいずれの文書の引用または認定も、そのような文書が本発明の先行技術として利用可能であると容認するものではない。
本発明は、治療薬剤の緩徐な放出を提供し、それによって治療薬剤の持続的濃度を提供する、長時間持続性の痛みの緩和を提供する新規な長時間作用性注射可能（LAI）処方物に関する。そのような投薬スケジュールは、投与の簡便さ、コンプライアンスの強化、治療における手違いの減少を可能にする。
本発明の第一の特徴では、LAI処方物は、鎮痛剤、ポリオルトエステルおよび場合によって医薬的に許容できる賦形剤または担体を含む。
本発明の第二の特徴では、本発明の第一の特徴のLAI処方物は、鎮痛剤をポリオルトエステルおよび医薬的に許容できる賦形剤と混合することによって製造される。
本発明の第三の特徴は、本発明の第一の特徴のLAI処方物を全身的に投与して長時間作用する鎮痛効果を提供し、それによってただ1回の投与により長時間持続する痛みの緩和を動物で効果的に提供することに関する。
本発明の第四の特徴は、本発明のLAI処方物を局所的に投与して、ただ1回の注射によって鎮痛剤の緩徐な放出および治療薬剤の持続的濃度を長時間作用性効果のために提供し、それによってただ1回の注射で長時間持続する痛みの緩和を動物で効果的に提供することに関する。
これらおよび他の実施態様は以下の詳細な説明で開示され、または前記から明白であり、さらに前記に含まれている。
以下の詳細な説明（例として提供され、記載した特定の実施態様に本発明を限定しようとするものではない）は、以下の添付図面（参照により本明細書に含まれる）と一緒にして理解されよう。
0.5%、1%および2%w/w（ブプレノルフィン／ポリオルトエステル）を含む、長時間作用性ブプレノルフィン組成物を0.1mg／kgの投薬率でイヌに投与した時の血漿レベルを示す。 2%w/w（ブプレノルフィン／ポリオルトエステル）を含む、長時間作用性ブプレノルフィン組成物を種々の投薬率（0.11、0.22および0.34mg/kg）でイヌに投与した時の血漿レベルを示す。 0.5%w/w（ブプレノルフィン／ポリオルトエステル）を含む、長時間作用性ブプレノルフィン組成物を種々の投薬率（0.025、0.05および0.075mg/kg）でイヌに投与した時の血漿レベルを示す。 温度刺激モデルでの異なる3通りの投薬レベル（0.025mg/kg、0.05mg/kgおよび0.075mg/kg）における本発明の組成物の温度閾値を示す。0.075mg/kgの投薬レベルは99%の信頼レベルで少なくとも48時間有効であることが示されている。 温度刺激モデルにおける6時間（典型的には実地治療における4−6時間の再投薬時間）までの市販TEMGESICコントロールの温度閾値を示す。 電気刺激モデルでの異なる3通りの投薬レベル（0.025mg/kg、0.05mg/kgおよび0.075mg/kg）における本発明の組成物の有効性を示す。基線から30%変化を超える値は臨床的に有効と考えられる。 電気刺激モデルでのTEMGESICコントロールの有効性を表示し、投薬後4時間までしか鎮痛効果がないことを示している。
詳細な説明
本明細書で用いられるように、以下の用語は、別に定義されない限りそれらに割り当てられた意味を有する。本開示においては、“含む（comprises）”、“含んでいる（comprising）”、“含有する（containing）”および“有する（having）”などは、米国特許法でそれらに割り当てられた意味を有し、“includes”および“including”などを意味することができ、同様に“本質的になる（consisting essentially of）”または“本質的になる（consists essentially）”は、米国特許法で割り当てられた意味を有し、前記用語は非制限的であり、列挙されたものの基本的または新規な特徴が列挙されたもの以外の存在によって変化しない限り、列挙されたもの以外の存在を許容するが、従来技術の実施態様は排除する。
さらに、本発明は、以前に開示された製品、前記製品の製造方法または前記製品の使用方法のいずれも本発明の範囲内に包含しようとするものではないことを特記する。このことはUSPTO（35 U.S.C. 112、第１節）またはEPO（EPCの第83条）の記載要件および実施可能要件に適合し、それによって出願人は権利を留保し、以前に記載された製品、製品の製造方法または製品の使用方法のいずれについても除外することを示している。
本明細書で用いられる“クリアランス”という用語は、（例えば腎臓の排泄によって）血液から物質を除去することを指し、単位時間につき除去される物質量を含む血液または血漿の体積流に換算して表される。
本明細書で用いられる“半減期”という用語は、ある物質の量の1/2が生物学的プロセスの間に失われるために要する時間を指す。
本明細書で用いられる“生体利用性”という用語は、ある量の薬剤の生理学的利用可能性（その化学的能力とは別個である）を指す。前記用語はまた、投与された用量の血流中に吸収される割合もまた指すことができる。
“動物”という用語は、本明細書では全ての哺乳動物、鳥および魚を含むために用いられる。本明細書で用いられる動物は、ウマ科の動物（例えばウマ）、イヌ科の動物（例えばイヌ、オオカミ、キツネ、コヨーテ、ジャッカル）、ネコ科の動物（例えばライオン、トラ、イエネコ、ヤマネコ、他の大型のネコ類、および他のネコ科の動物（チーターおよびオオヤマネコを含む））、ウシ科の動物（例えばウシ）、ブタ類（例えばブタ）、鳥類（例えばニワトリ、アヒル、カモ、シチメンチョウ、ウズラ、キジ、オウム、フィンチ、タカ、カラス、ダチョウ、エミューおよびヒクイドリ）、霊長類（例えばキツネザル（prosimian）、メガネザル、小型有尾猿、テナガザル、無尾猿）、ヒトおよび魚から成る群から選択することができる。“動物”という用語はまた発生のあらゆる段階（胚性期および胎児期を含む）の個々の動物を含む。
本明細書で用いられる“長時間作用する”または“長時間持続する”という用語は、少なくとも約12時間から約30日間の期間を指す。この範囲内に存在し得る全ての範囲（例えば約12時間から約48時間、約24時間から約72時間、約3日間から5日間、約5日間から約7日間、および約7日間から約10日間）はまた本発明の一部分であると考えられる。
本発明は長時間作用性注射可能（LAI）処方物を提供し、前記は少なくとも1つの鎮痛剤、少なくとも1つのポリオルトエステル、および少なくとも1つの水性溶媒を含む。
前記鎮痛剤は、以下のもの（非限定的と解される）、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、非オピオイド系鎮痛剤および前記の組み合わせから選択することができる。
本発明のある特徴では、オピオイド系鎮痛剤はオピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、または前記の組み合わせである。
オピオイド系鎮痛剤のある実施態様では、オピオイドアゴニストには、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジタンミド（bezitrnmide）、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レヴォルファノール、レヴォフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレヴォルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパヴェレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミモジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、医薬的に許容できる前記の塩および前記の混合物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
オピオイド系鎮痛剤の別の実施態様では、オピオイドアゴニストは、ブプレノルフィンまたは医薬的に許容できるその塩である。
オピオイド系鎮痛剤のさらに別の実施態様では、オピオイドアゴニストには、ナロキソン（U.S.3,254,088；前記は参照によりその全体が本明細書に含まれる）、ナルトレキソン（U.S.3,332,950；前記は参照によりその全体が本明細書に含まれる）およびその混合物、または医薬的に許容できるその塩が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
オピオイド系鎮痛剤のさらに別の実施態様では、鎮痛剤はオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの組み合わせである（例にはスボキソン（前記はブプレノルフィンおよびナロキソンの組み合わせである）が含まれるが、ただし前記に限定されない）。
本発明の別の特徴では、オピオイド系鎮痛剤は非オピオイド系鎮痛剤と組み合わされる。
ある実施態様では、非オピオイド系鎮痛剤には、非ステロイド系抗炎症薬（NASAID）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、並びに医薬的に許容できる前記の塩および前記の混合物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
別の実施態様では、非オピオイド系鎮痛剤には以下の鎮痛、解熱、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）の非限定的化学物質類が含まれる：サリチル酸誘導体（サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンを含む）；パラアミノフェノール誘導体（アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含む）；インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクを含む）；ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクを含む）；アントラニル酸（フェナメート）（メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含む）；クノール酸（オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含む）；およびアルカノン（ナブメトンを含む）。
鎮痛剤のより詳細な記述については以下を参照されたい：Gutseinらによる“Chapter 23 - Opioid Analgesics”（569−619ページ）およびRobertsらによる“Chapter 27 - Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout”（687−731ページ）（前記両部分は以下に由来する：Goodmann & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Joel G. Hardmann and Lee E. Limbird, eds., 10th Ed., pages 569-619 (2001)）、並びにGlen R. Hanson, “Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs”（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A.R. Gennaro ed 19th ed., vol II: 1196-1221, 1995）。
さらに別の実施態様では、非オピオイド系鎮痛剤にはCOX-2阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤がその組合せとともに含まれる（前記は米国特許6,136,839号（参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載されている）。有用なCOX-2阻害剤にはロフェコキシブ、セレコキシブ、デラコキシブおよびフィロコキシブが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
また別の実施態様では、非オピオイド系鎮痛剤には、米国特許6,180,624号（参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載のタキキニンアンタゴニスト、および米国特許6,538,008号（参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載のNMDA（N-メチル-D-アスパレート）NR2Bサブタイプアンタゴニストが含まれる。
ある実施態様では、LAI処方物は約0.01から約50質量%（w/w）の鎮痛剤を含む。本発明の別の実施態様では、LAI処方物は約0.1から約10質量%（w/w）の鎮痛剤を含む。本発明の別の実施態様では、LAI処方物は約0.1から約5質量%（w/w）の鎮痛剤を含む。本発明のさらに別の実施態様では、LAI処方物は約0.1から約2質量%（w/w）の鎮痛剤を含む。本発明のさらに別の実施態様では、LAI処方物は約0.25から約0.75質量%（w/w）の鎮痛剤を含む。
別の実施態様では、長時間作用性注射可能処方物はブプレノルフィンまたはその塩を含む。本発明のある実施態様では、ブプレノルフィンは質量で約1%から約2%の量で処方物に存在する。
ポリオルトエステルは、米国特許6,524,606号、6,590,059号、6,613,355号、6,667,371号、6,790,458号、6,822,000号、6,861,068号、6,863,782号、6,946,145号、7,045,589号および7,163,694号（前記文献のいずれも参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載されたポリオルトエステルから選択することができる。
オルトエステルの製造プロセスは当業界では周知である。本明細書に記載のオルトエステルは当業界で公知の任意のプロセスによって製造することができる。本発明のある実施態様では、ポリオルトエステルは3,9-ジ(エチリデン)-2,4,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン（DETOSU）、トリエチレングリコール（TEG）およびトリエチレングリコールモノグリコリド（TEG-mGL）間の反応によって製造される。
別の実施態様では、ポリオルトエステルは1つまたは2つ以上のジオールおよびジケテンアセタール間の縮合反応によって製造される。
ポリオルトエステルには米国特許7,045,589号（参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載されたポリオルトエステルが含まれ（ただし前記に限定されない）、これには下記式（I）の化合物が含まれる（ただし前記に限定されない）：
式中、
nは少なくとも5の整数であり；
Rは結合、-(CH2)a-または-(CH2)b-O-(CH2)c-であり、ここでaは1から10の整数で、さらにbおよびcはそれぞれ独立に1から5の整数であり；
RaはC1-C4アルキルであり；
RbはC1-C4アルキルであり；さらに
各Aはそれぞれ独立にR1、R2、R3およびR4から選択され、式中、
R1は下記式であり、
式中、
pは1から20の整数であり；
R5は水素またはC1-C4アルキルであり；さらに
R6は下記式であり；
式中、
sは0から30の整数であり；
tは2から200の整数であり；
R7は水素またはC1-C4アルキルであり；
R2は下記式であり；
R3は下記式であり；
式中、
xは0から30の整数であり；
yは2から200の整数であり；
R8は水素またはC1-C4アルキルであり；
R9およびR10はそれぞれ独立にC1-C12アルキレンであり；
R11は水素またはC1-C6アルキルで、さらにR12はC1-C6アルキルであるか、または
R11およびR12はともにC3-C10アルキレンであり；さらに
R4は、（i）その中に取り込まれた少なくとも1つのアミン官能基を含むジオールの残基、または（ii）アミド、イミド、尿素およびウレタン基からそれぞれ独立に選択される少なくとも1つの官能基を含むジオールの残基である。
ポリオルトエステルには米国特許6,790,458号（参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載されたポリオルトエステルが含まれ（ただし前記に限定されない）、これには下記式（II）の化合物が含まれる（ただし前記に限定されない）：
式中、
Rは結合、-(CH2)a-または-(CH2)b-O-(CH2)c-であり、ここでaは1から10の整数で、さらにbおよびcはそれぞれ独立に1から5の整数であり；
R*はC1-C4アルキルであり；
nは少なくとも5の整数であり；さらに
AはR1、R2、R3またはR4であり、式中、
R1は下記式であり、
式中、
pは1から20の整数であり；
R5は水素またはC1-C4アルキルであり；さらに
R6は下記式であり；
式中、
sは0から30の整数であり；
tは2から200の整数であり；
R7は水素またはC1-C4アルキルであり；
R2は下記式であり；
R3は下記式であり；
式中、
xは0から30の整数であり；
yは2から200の整数であり；
R8は水素またはC1-C4アルキルであり；
R9およびR10はそれぞれ独立にC1-C12アルキレンであり；
R11は水素またはC1-C6アルキルであってR12はC1-C6アルキルであるか、または、
R11およびR12はともにC3-C10アルキレンであり；さらに
R4は、アミド、イミド、尿素およびウレタン基からそれぞれ独立に選択される少なくとも1つの官能基を含むジオールであり；
Aユニットの少なくとも0.1モルパーセントが式R1である。
ポリオルトエステルには米国特許5,968,543号（参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載されたポリオルトエステルが含まれ（ただし前記に限定されない）、これには下記式の化合物が含まれる（ただし前記に限定されない）：
式中、
R*はC1-C4アルキルであり；
各Aは-O-R1-、-O-R2-、または(-O-R3)q-から成る群から選択され、ここでqは1から20であり；
nは少なくとも5であり；
R1は下記式であり、
式中、
pは1から10であり；
R4は水素またはC1-C6アルキルであり；さらに
R5は下記式であり；
式中、
sは1から100であり；
tは1から12であり；
R2は下記式であり；
式中qは1であり、R3は下記式であり；
式中、
xは1から100であり；
yは1から12であり；
R6およびR7はそれぞれ独立にC1-C12アルキレンであり；
R8は水素またはC1-C6アルキルであり、R9はC1-C6アルキルであるか；または
R8およびR9は共にC3-C10アルキレンであり；さらに
qが2から20であるとき、R3は同じでも異なっていてもよく、下記式であり；
式中、x、y、R6、R7、R8およびR9は上記に定義されてあり；
R10は水素またはC1-C6アルキルであり；さらに
R11はC1-C4アルキルであるが；ただしポリマーは、Aが-O-R1-であるユニットを少なくとも0.1モルパーセント含むことを条件とする。
本発明で用いることができる具体的なポリオルトエステルには、APF579、APF579R、APF580、APF580R、APF626およびAPF626R（A.P. Pharma（Redwood City, California）の製品）が含まれるが、ただし前記に限定されない。
ある実施態様では、本発明のポリオルトエステルは、室温での保存時の安定性の強化および宿主動物での活性薬剤の時間制御性放出の改善のために種々の条件下で処理される。前記条件は、以下の要件の１つまたは2つもしくは3つ以上の組み合わせを含む：温度上昇、不活性気体、酸素濃度低下、湿度低下、圧の上昇または低下、混合速度の上昇または低下、十分な処理時間および前記の組み合わせ。本発明で意図される上昇温度には以下が含まれる（ただしこれらに限定されない）：少なくとも約60℃、少なくとも約65℃、少なくとも約70℃、少なくとも約75℃、少なくとも約80℃、少なくとも約85℃、少なくとも約90℃、少なくとも約60℃から約130℃または約70℃から120℃。別の実施態様では、不活性気体はアルゴンである。さらに別の実施態様では、処理時間は約10分から約30時間である。さらに別の実施態様では、処理時間は約15分、約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約5時間から約10時間、約10時間から約15時間、約15時間から約20時間、約20時間から約24時間、約24時間から約30時間である。
ポリオルトエステルは、2008年12月11日出願の米国仮特許出願61/121,894（参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載され、Exhibit Aに含まれているポリオルトエステルから選択することができる。
本発明に適切な賦形剤は、医薬的に許容されさらにポリオルトエステルに適合性の物質である。それらは室温で液体であり、さらにポリオルトエステルと容易に混合することができる。
適切な賦形剤には、200から4000の分子量を有するポリ(エチレングリコール)エーテル誘導体、例えばポリ(エチレングリコール)モノ-またはジ-アルキルエーテル、好ましくはポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル550またはポリ(エチレングリコール)ジメチルエーテル250；400から4000の分子量を有するポリ(エチレングリコール)コポリマー、例えばポリ(エチレングリコール-コ-ポリプロピレングリコール)；C2-19の脂肪族カルボン酸またはそのような酸の混合物のプロピレングリコールモノ-またはジ-エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレートまたはジカプレート；C2-19の脂肪族カルボン酸またはそのような酸の混合物のモノ-、ジ-またはトリ-グリセリド、例えばグリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルカプリレート/カプレート、グリセリルカプリレート/カプレート/ラウレート、グリコフロールおよび同様なエトキシル化テトラヒドロフルフリルアルコール並びにそれらのC1-4アルキルエーテルおよびC2-19脂肪族カルボン酸エステル；および生体適合性油、例えばヒマワリ油、ゴマ油および他の水素無添加または部分添加植物油が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
これら物質の大半は、市場で、例えばAldrich Chemical Company（Milwaukee, Wis.）、Abitec Corporation（Columbus, Ohio）、LIPO Chemicals Inc.（Paterson, N.J.）、Dow Chemical Company（Plaquemine, LA）およびJarchem Industries, Inc.（Newark, N.J.）から入手することができる。
ポリオルトエステルの濃度は、組成物の1−99質量％、5−40質量％、5−30質量％、10−30質量％、5−20質量％または10−20質量％の範囲であり得る。賦形剤の全濃度は、組成物の1−90質量％、5−60質量％または10−50質量％であり得る。
当業界で公知の他の添加物または成分も本発明のLAI処方物に添加することができる（例えば以下を参照されたい：Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, 2005またはThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, January 2005）。
本発明の長時間作用性注射可能処方物は、治療薬剤にポリオルトエステルを添加し、均質になるまで混合することによって製造することができる。場合によって、医薬的に許容できる賦形剤を前記混合工程中または混合工程後に添加することができる。長時間作用性処方物は注射することを意図されているので滅菌する必要がある。一般的には前記処方物は膜ろ過するにはあまりに粘稠であるので、本発明の処方物にはガンマ照射またはE-ビーム照射による滅菌が用いられる。
本発明の長時間作用性注射可能処方物は、鎮痛剤にポリオルトエステルを添加し、均質になるまで混合することによって製造することができる。これらの処方物は粘度が高くないので、膜ろ過が好ましい。前記滅菌混合物には注射用滅菌水がさらに適量から100%まで混合される。
本明細書に記載した本発明の処方物を用いて、多数の病的状態を含む種々の状況によって引き起こされる痛みを、その必要がある動物に有効量の本発明の処方物を投与することによって人間を含む動物で治療することができる。具体的な適応症の治療プロトコルの決定は、十分に医薬または獣医分野の医師の技術水準内の事柄であろう。
本明細書に記載した本発明の処方物を温血動物、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ネコ、イヌ、ウマ、ラマ、シカ、ウサギ、スカンク、アライグマ、霊長類、ヒト、ラクダなど、または鳥に投与することができる。医薬的に活性な薬剤の量は、個々の治療薬、治療される動物、病的状態、および病的状態の重症度に左右される。それら要因の決定は十分に医師の技術水準内の事柄である。
本発明のある実施態様では、本発明のLAI処方物は、長時間持続する痛みの緩和を提供するために、その必要がある動物に非経口的に投与される。本発明の別の実施態様では、長時間持続する痛みの緩和は、約2から約48時間、約2から約12時間、約2から約6時間、約6時間から約12時間、6時間から約48時間、6時間から約24時間、12時間から約48時間、約24時間から約72時間、約3から5日間、約5日間から約7日間、および約7日間から約10日間を含む（ただし前記に限定されない）期間である。
本発明のLAI処方物の投与のための別の実施態様では、1回分用量として動物にデリバリーされる鎮痛剤の量は、典型的形態で投与される鎮痛剤の推奨または基準投薬量よりも高くあってもよい。なぜならば、LAI処方物の制御放出メカニズムは、用量過剰が懸念されないように活性物質の管理された安全な放出を提供するからである。前記のより高い投薬量は、推奨投薬量よりも約5から約50倍高い、約10から約25倍高い、または約12.5から約20倍高い範囲であり得る。
例として、ブプレノルフィンを用いる痛みの処置について文献（Plumb’s Veterinary Drug Handbook）で提唱される投薬量は、イヌで6−12時間毎に筋肉内（IM）または静脈内（IV）または皮下（SC）に0.005−0.2mg/kg（患畜の体重1kg当たりのブプレノルフィンのmg）、ネコで6−12時間毎にIM、IVまたはSCに0.005−0.1mg/kgである。驚くべきことに、本発明のLAIでデリバリーされるブプレノルフィンは、約0.01−約1.0mg/kg、約0.025−約0.5mg/kg、約0.75−約0.4mg/kg、および約0.1mg/kg−約0.4mg/kgの投薬率範囲で投与することができ、痛みの緩和を約12時間から約10日間提供する。
本発明は以下の非限定的な例によってさらに記述する。これらの例は、本発明をさらに実例で説明するものであり、本発明の範囲を制限しようとするものではなく、そのように解されるべきでもない。
実施例
鎮痛剤の血漿濃度の分析
イヌ、ネコまたは他の動物の血清サンプルから鎮痛剤を測定するバイオ分析方法が、UV検出による逆相HPLCを用いて開発された。液体-液体抽出方法を用いて全ての血清サンプルを抽出し、210nmのUV吸収が実施されるHPLCに注入した。方法の性能を評価するための強化コントロールサンプルセットを非強化コントロールサンプルと一緒に含めて、一切の固有の干渉を評価した。
薬物動態分析をWinNonlinソフトウェア、バージョン4.0（Pharsight Corporation, Mountain View, CA, 2002）を用いて実施した。血漿濃度-時間曲線下の面積（AUC）を線形/対数台形方法を用い0から最後の点まで計算した（各時点で薬剤濃度が定量された、[AUC(0-tlast)]）。クリアランスおよび分布値（distribution value）の体積（生体利用性については修正せず）もまた各動物について計算した。末端排除半減期を最後の2つから4つのノンゼロ値の線形回帰により計算した。各動物についてCmaxおよびTmaxを最高の観察濃度および当該観察の時間として採用した。
鎮痛剤有効性の判定
動物で痛みを緩和する本発明の処方物の有効性は当業界で公知の種々の方法によって評価することができる。ネコおよびイヌにおける鎮痛剤の有効性判定の代表的な方法は下記に記載される。他の動物（ヒトを含む）での鎮痛剤有効性を試験する他の公知のモデルも用いることができることは当業者には明白であろう。
１．ネコおよびイヌの温度刺激モデル：本発明の処方物のネコおよびイヌにおける鎮痛有効性は、本発明の処方物で処置したネコおよびイヌの温度閾値をコントロール動物と比較して吟味することによって測定することができる（以下を参照されたい：Steagall et al., Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2007, 34:344-350；Robertson et al., The Veterinary Record, Oct. 11, 2003, 462-465）。温度閾値は、軽度で一過性の熱刺激を適用して痛みを引き出すことによって測定される。稼働させたとき、55℃の自動カットオフでプローブは毎秒0.6℃で加熱される。ヒータを稼働させ、続いてネコまたはイヌが、発生させた熱に典型的には何らかの生理学的行動によってまたは鳴声を発することによって反応したら直ちにスイッチを切る。薬剤投与前に15分間隔で4回測定を実施し、コントロール温度閾値として前記の平均を得る。
或いは、ネコの温度刺激は、被検動物を置いた透明な台を通して被検動物の足に十分なエネルギーのレーザーを一点集中させることによって与えてもよい。温度刺激に対する応答を引き出すために必要な時間を記録する。薬剤投与前に15分間隔で4回測定を実施し、刺激に対する応答を引き出すために必要な時間の平均値をコントロール温度閾値として得る。
２． イヌの侵害受容屈筋反射：本発明の処方物の鎮痛有効性は、Bergadanoら（以下を参照されたい：Bergadano et al., Am J Vet Res, vol 68(8), August 2007；Am J Vet Res, vol 67(5), May 2006）が報告した方法にしたがって試験することができる。略記すれば、刺激および記録のための部位の毛を刈り取り、剃刀で剃り、脱脂する。イヌを市販の安楽なイヌ用ベッドに右側面を下にして横臥させる。自然な体位で足を横に伸ばさせるが、保定せず、さらに自由な足に重さまたは運動の拘束を課さない。続いて表面電極を設置し、電気刺激により神経を経皮的に刺激し、応答を表面筋電図検査（EMG）により記録した。最初イヌに種々の強度で4つの試験刺激を与え、閾値測定前に前記の方法に慣れさせた。デリバリーされる最初の電流強度は1mAである。反射が引き出されない場合には、EMG応答が喚起されるまで電流を0.2mA毎に徐々に増加させる。コントロール動物と比較して本発明の処方物で処置されたイヌのEMG応答を引き出すために必要な閾値電流強度を測定する。
３．臨床実験：ネコおよびイヌの鎮痛有効性はまた臨床的設定でも試験される。軟組織手術または整形外科の必要性をもとに、実験室所有または飼い主のいるネコおよびイヌを利用／登録する。本処方物の鎮痛有効性は実証済の痛みの行動基準、例えばグラスゴー・コンポジット・メジャー・ペイン・スケール（Glasgow Composite Measure Pain Scale）の一定期間の（例えば術後3−5日間：例えば以下を参照されたい：J. Reid et al. Vet Anaesth Analg 2005, 25:1-7）短縮形をもとに測定される。
ブプレノルフィン／ポリオルトエステル（APF580R）処方物の製造
本実施例は、室温での安定性の強化および宿主動物での活性薬剤の制御放出の改善のために処方物を処理する方法を提供する。
表1：2％w/wのブプレノルフィンを含むAPF580R*の組成
*“R”の表示は“緩和”を指し、前記は低い水および不活性気体環境で熱ストレスを用いるTEG-ポリオルトエステルポリマービヒクルの分子量および粘稠性の制御された低下である。
2％w/wのブプレノルフィンを含むAPF580Rを調製するために、適切な量の原材料を秤量した。AP135（Sigma Aldrich Fine Chemicals, Madison, WI）をアルゴン下で約70℃に加温した。ブプレノルフィン基剤をMPEG-550（ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、数平均分子量550ダルトン、Dow Chemical Company, Plaquemine, LA）に120℃辺りでアルゴン下にて約15分間溶解させる。続いて、AP135ポリマーをブプレノルフィン／MPEG-550溶液に約70℃で約30分間混合した。前記混合物を約90℃に加熱し、約24時間90℃で維持した。続いて、生成医薬塊をアルゴン下で個々の注射筒に詰め、前記充填注射筒をガンマ照射で滅菌した。
AP135はトリエチレングリコール系ポリオルトエステルで、通常はTEG-POEと頭文字で呼ばれる。AP135はこのポリマーに割り当てられた組成物コード番号である。出発材料およびAP135はSigma Aldrich Fine Chemicalsによって製造される。組成物の完全な説明およびAP135の量的組成は表2に示されている。
表2：AP135出発材料
ブプレノルフィン／ポリオルトエステルを含む長時間作用性注射可能処方物
表3は長時間作用性注射可能処方物のためのブプレノルフィン組成物例を提供する。本発明の処方物をBUPRENEX（登録商標）（Reckitt & Colmann Inc.から販売されている市場で入手できる処方物である）と比較した。
表3
0.5%、1%および2%w/w（ブプレノルフィン／ポリオルトエステル）を含む長時間作用性ブプレノルフィン組成物をイヌに投薬率0.1mg/kgで皮下に1回投与し、得られた血中レベルをBUPRENEX(登録商標)0.03%w/v溶液（皮下に投薬率0.01mg/kgで1回投与）と比較した(表2)。痛みの制御のためにBUPRENEX(登録商標)はイヌおよびネコに6−12時間毎に投与される。BUPRENEX(登録商標)の投与から約12時間までに得られる血漿レベルは、長時間作用するブプレノルフィン組成物の鎮痛効果を達成するため標的血漿レベルを提供した。
BUPRENEX(登録商標)のイヌ血漿レベルは2時間時点で約0.7ng/mLであったが、12時間時点では0.2ng/mLより降下するという結果が示された。このことは、鎮痛効果を達成するためには、血中ブプレノルフィンは0.2ng/mLよりも高くなければならないことを示している（図1）。図1に示すように、本発明のブプレノルフィン組成物は、市販の公知の製品BUPRENEX(商標)と比較したときより長時間持続する血漿レベルをもたらし、さらに投与2時間以内に鎮痛効果を表す血漿レベルを示し、制御されたCmax濃度は市販の参照溶液と類似していた。この用量で投与されたこれらのブプレノルフィン組成物は、用いた処方物に応じて約3から8日間の鎮痛効果を示す血漿レベルを提供した。
ブプレノルフィン／ポリオルトエステルを含む長時間作用性注射可能処方物
表4は長時間作用性注射可能処方物のためのブプレノルフィン組成物例を提供する。
表4
2%w/w（ブプレノルフィン／ポリオルトエステル）を含む長時間作用性ブプレノルフィン組成物を各群6匹のイヌに種々の投薬率（0.11、0.22および0.34mg/kg）で投与し、鎮痛効果を示す血中レベルを決定した (表3)。
2%ブプレノルフィン組成物は、BUPRENEX(登録商標)と比較したときより長時間持続する血中レベルを用量依存態様でもたらした（図2）。0.34mg/kgの用量で投与した2%ブプレノルフィン組成物のPK相は、投与後2時間で鎮痛効果を表す血漿レベルを示した。0.11mg/kgの用量は4日目までずっと0.2ng/mLまたは前記を越える血漿レベルをもたらし、4日間の痛覚脱失を示した。0.22mg/kgおよび0.34mg/kgの用量は5日目までずっと0.5ng/mLを超える血中レベルをもたらし、5日間を超える痛覚脱失を示した。
ブプレノルフィン／ポリオルトエステルを含む長時間作用性注射可能処方物
表5は長時間作用性注射可能処方物のためのブプレノルフィン組成物例を提供する。本発明の処方物をTEMGESIC(登録商標)（Schering-Plough（92 Rue Baudin, 92300 Levallois Perret, France）から販売されている市場で入手できる処方物である）と比較した。
表5
0.5%w/w（ブプレノルフィン／ポリオルトエステル）を含む長時間作用性ブプレノルフィン組成物を各群4匹のイヌに種々の投薬率（0.025、0.05および0.075mg/kg）で皮下に投与し、血中レベル並びに温度閾値および侵害受容屈曲反射モデルでの鎮痛有効性をTEMGESIC(商標)0.03%w/v溶液（0.01mg/kg静脈内1回投与）と比較した (表3)。
本発明にしたがって製造した0.5%ブプレノルフィン組成物は、TEMGESIC(登録商標)より長時間持続する血漿レベルを用量依存態様でもたらした（図3）。これらの投薬率での0.5%ブプレノルフィン組成物は4日間までの血漿レベルを示した。予備的データは、0.5%ブプレノルフィン組成物は用量相関抗侵害受容作用を示すことを示唆し、このことは血漿濃度測定と良好な相関性を示した。さらにまた、この予備的データは、0.075mg/kg用量は、TEMGESIC（図7）よりも長時間持続する抗侵害受容活性（温度閾値、図4及び5）および抗痛覚過敏有効性を少なくとも96時間有する（図6）ことを示唆している。これら予備的結果は、本発明の処方物は、市販の処方物と比較して驚くべき鎮痛効果を提供することを示している。
上記のように本発明の好ましい実施態様を詳細に記載してきたが、上記パラグラフで規定した本発明は上記で説明した特定の内容に限定されないことは理解されよう。なぜならば多くの明白な前記の変型が本発明の範囲から逸脱することなく可能だからである。

Claims (10)

  1. 鎮痛剤、ポリオルトエステルおよび場合によって医薬的に許容できる賦形剤または担体を含む、長時間作用する注射可能な処方物。
  2. 鎮痛剤が、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、非オピオイド系鎮痛剤および前記の混合物から成る群から選択される、請求項1に記載の処方物。
  3. 鎮痛剤がブプレノルフィンまたはその医薬的に許容できる塩もしくは水和物である、請求項2に記載の処方物。
  4. ポリオルトエステルが、3,9-ジ(エチリデン)-2,4,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン（DETOSU）、トリエチレングリコール（TEG）およびトリエチレングリコールモノグリコリド（TEG-mGL）間の反応によって製造される、請求項3に記載の処方物。
  5. ポリオルトエステルが、1つまたは2つ以上のジオールおよびジケテンアセタール間の縮合反応によって製造される、請求項3に記載の処方物。
  6. ポリオルトエステルが、温度上昇、不活性気体、酸素濃度低下、湿度低下、圧の上昇または低下、混合速度の上昇または低下、十分な処理時間および前記の組み合わせから成る群から選択される条件下で処理される、請求項3に記載の処方物。
  7. ポリオルトエステルが、APF579、APF579R、APF580、APF580R、APF626、APF626R、および前記の混合物から成る群から選択される、請求項3に記載の処方物。
  8. オピオイドアゴニストの投薬が、約0.01−約1.0mg/kg、約0.025−約0.5mg/kg、約0.75−約0.4mg/kg、および約0.1mg/kg−約0.4mg/kgから成る群から選択される範囲を有する、請求項3に記載の処方物。
  9. 請求項1〜8のいずれか１項に記載の処方物のいずれか1つを動物に投与することを含む、動物で長時間持続する痛みの緩和を提供する方法。
  10. 痛みの緩和が、約12時間から約48時間、約24時間から約72時間、約3から5日間、約5日間から約7日間、および約7日間から約10日間から成る群から選択される期間である、請求項9に記載の方法。
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