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JP2011524880A - 化合物 - Google Patents

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JP2011524880A JP2011514040A JP2011514040A JP2011524880A JP 2011524880 A JP2011524880 A JP 2011524880A JP 2011514040 A JP2011514040 A JP 2011514040A JP 2011514040 A JP2011514040 A JP 2011514040A JP 2011524880 A JP2011524880 A JP 2011524880A
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Abstract

本発明は、薬理学的活性を有する新規オキサジアゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、種々の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規オキサジアゾール誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および種々の疾患の治療におけるその使用に関する。
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化により形成される生理活性脂質メディエーターであり、血中に高濃度で存在する。Ｓ１Ｐは、血小板およびマスト細胞など造血系の細胞を含む多くの細胞型により産生および分泌される(Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913)。Ｓ１Ｐには、細胞の増殖、分化、運動性、血管新生、および炎症細胞や血小板の活性化の制御を含む、広範囲の生物作用がある(Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385)。Ｓ１Ｐ応答性受容体の５種のサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）、およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されており、これらは受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成する(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913)。これら５種の受容体はｍＲＮＡ発現差異を示し、Ｓ１Ｐ１〜３は広く発現し、Ｓ１Ｐ４はリンパ系および造血系組織に発現し、Ｓ１Ｐ５は主に脳に発現し、より低濃度には脾臓に発現する。それらは異なるサブセットのＧタンパク質によりシグナル伝達して、種々の生物学的反応を促進する(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913)。
Ｓ１Ｐ１受容体の提案されている役割には、リンパ球のトラフィッキング（trafficking）、サイトカイン誘導／抑制、および内皮細胞への作用がある(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。Ｓ１Ｐ１受容体の作用薬は、多発性硬化症の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを含む多くの自己免疫および移植動物モデルに使用され、誘発された疾患の重度を低減してきた(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。この活性は、リンパ系を通るリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１作用薬の効果により媒介されると報告されている。Ｓ１Ｐ１作用薬により治療すると、動物モデルにおいてリンパ節などの二次リンパ器官内のリンパ球の隔離が起こり、可逆的な末梢リンパ球減少症を誘発する (Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。作用薬について発表されたデータによると、化合物治療が、内部移行によって細胞表面からＳ１Ｐ１受容体を失わせることが示唆され(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)、免疫細胞上のＳ１Ｐ１受容体のこのような減少が、リンパ節から血流へ戻るＴ細胞の運動の低減に寄与している。
Ｓ１Ｐ１遺伝子欠失は胚性致死を起こす。リンパ球移動およびトラフィッキングにおけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べる実験は、標識されたＳ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の、照射された野生型マウスへの養子移植を含んでいた。これらの細胞は、二次リンパ器官からの放出が低減した(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
Ｓ１Ｐ１には内皮細胞結合調節における役割もあると言われている (Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。この内皮作用に関して、Ｓ１Ｐ１作用薬は、免疫疾患の調節の役割に寄与するであろう孤立性リンパ節に作用があると報告されている。Ｓ１Ｐ１作用薬は、リンパ節をドレインしリンパ球放出を防止するリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を起こした(Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（日本国特許公開第１１−０８００２６号）は、動物およびヒトにおける循環リンパ球を減少させ、免疫疾患の動物モデルにおいて疾患修飾活性を持ち、再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが示されている(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによりインビボでリン酸化されてＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５受容体での受容体活性化を有する分子を与えるプロドラッグである。臨床試験により、ＦＴＹ７２０による治療が、治療の最初の２４時間に徐脈を起こすことが示された(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この徐脈は、いくつかの細胞系実験および動物実験に基づき、Ｓ１Ｐ３受容体での受容体活性化作用によると考えられている。前記実験は、野生型マウスとは異なりＦＴＹ７２０投与後に徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用およびＳ１Ｐ１選択性化合物の使用を含む(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)。
そのため、徐脈を誘発する傾向が低いと期待される、Ｓ１Ｐ３に対する選択性を有するＳ１Ｐ１受容体作用薬化合物が必要とされている。
以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ１作用薬としてのオキサジアゾール誘導体を記載している：国際公開第０３／１０５７７１号、国際公開第０５／０５８８４８号、国際公開第０６／０４７１９５号、国際公開第０６／１００６３３号、国際公開第０６／１１５１８８号、国際公開第０６／１３１３３６号、国際公開第０７／０２４９２２号、および国際公開第０７／１１６８６６号。
以下の特許出願は、抗ピコルナウイルス薬としてのインドール−オキサジアゾール誘導体を記載している：国際公開第９６／００９８２２号。以下の特許出願は、それぞれ、ロイコトリエン受容体拮抗薬、農薬、および農薬殺菌剤としてのインドール−カルボン酸誘導体を記載している：国際公開第０６／０９０８１７号、ヨーロッパ特許第０４３９７８５号、およびドイツ国特許ＤＥ３９３９２３８号。
国際特許出願第０８／０７４８２１号および第０８／７６３５６号は、Ｓ１Ｐ１作用薬としてのオキサジアゾール−インドール誘導体を記載している。
今般、Ｓ１Ｐ１受容体の作用薬を提供する、構造的に新規なクラスの化合物が見い出された。
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する：
Figure 2011524880
 （上式中、Ｒ５は（ａ）であり、かつ、インドール基の４位、５位、６位、または７位のいずれかで結合しており、
Figure 2011524880
 Ａは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、水素、または、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（３−６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、所望により置換されているピペリジン、所望により置換されているピロリジン、所望により置換されているフェニル、および所望により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立に選択される３つまでの置換基であり、
Ｒ１が、フェニル、ピペリジン、ピロリジン、または５員もしくは６員のヘテロアリール環である場合、それは、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてよく、
Ｒ２は、水素またはハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシアノから独立に選択される３つまでの置換基であり、
Ｒ３とＲ４の一方が水素またはＣ（１−６）アルキルであり、他方がＺ−ＣＯＯＨまたはＣ（１−６）アルキルＯＨであり、
Ｚは、存在しないか、Ｃ（１−６）アルキルまたはＣ（２−６）アルケニルであり、
ＺがＣ（１−６）アルキルである場合、それには、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルが所望により介在し、ＮまたはＯが所望により介在し、かつＯ、シクロプロピル、ハロゲンまたはメチルにより所望により置換されており、
ＺがＣ（２−６）アルケニルである場合、それは、所望によりメチルにより置換されており、
Ｒ６は、水素またはＣ（１−６）アルキルである）。
したがって、本発明は式（ＩＡ）の化合物またはその塩を含む：
Figure 2011524880
 （上式中、Ｒ５は（ａ）であり、かつ、インドール基の４位、５位、６位、または７位のいずれかで結合しており、
Figure 2011524880
 Ａは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、水素、または、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（３−６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、所望により置換されているピペリジン、所望により置換されているピロリジン、所望により置換されているフェニル、および所望により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立に選択される３つまでの置換基であり、
Ｒ１がフェニル、ピペリジン、ピロリジン、または５員もしくは６員のヘテロアリール環である場合、それは、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてよく、
Ｒ２は、水素またはハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシアノから独立に選択される３つまでの置換基であり、
Ｒ３とＲ４の一方が水素またはＣ（１−６）アルキルであり、他方がＺ−ＣＯＯＨまたはＣ（１−６）アルキルＯＨであり、
Ｚは、存在しないか、Ｃ（１−６）アルキル、またはＣ（２−６）アルケニルであり、
ＺがＣ（１−６）アルキルである場合、それには、ＮまたはＯが所望により介在し、ハロゲンまたはメチルにより所望により置換されており、
ＺがＣ（２−６）アルケニルである場合、所望によりメチルにより置換されており、
Ｒ６は、水素またはＣ（１−６）アルキルである）。
本発明の一実施形態において、Ｒ５は（ａ）であり、インドール基の５位、６位、または７位のいずれかで結合している。他の実施形態において、Ｒ５は（ａ）であり、インドール基の６位または７位のいずれかで結合している。他の実施形態において、Ｒ５は（ａ）であり、インドール基の７位で結合している。
本発明の一実施形態において、Ａはフェニルまたはピリジルである。他の実施形態において、Ａはフェニルである。
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルキル、およびシアノから独立に選択される２つまでの置換基である。さらなる実施形態において、Ａがピリジルまたはフェニルである場合、Ｒ１は、Ａに対するオキサジアゾリルの結合点に対してパラのＣ（１−６）アルコキシであり、もう１つの置換基は前記Ｃ（１−６）アルコキシ基に隣接している。本発明の他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルコキシならびにハロゲン、Ｃ（１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルキル、およびシアノから独立に選択されるもう１つの置換基である。さらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロポキシならびにクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチル、およびシアノから独立に選択されるもう１つの置換基である。さらなる実施形態において、Ａがピリジルまたはフェニルである場合、Ｒ１は、Ａに対するオキサジアゾリルの結合点に対してパラのイソプロポキシであり、もう１つの置換基は前記イソプロポキシ基に隣接している。
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される２つまでの置換基である。他の実施形態において、Ｒ１は、クロロ、イソプロポキシ、およびシアノから独立に選択される２つまでの置換基である。他の実施形態において、Ｒ１はクロロおよびイソプロキシ（isoproxy）である。他の実施形態において、Ｒ１はシアノおよびイソプロポキシである。さらなる実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｒ１は３−クロロおよび４−イソプロポキシであり、あるいはＡはフェニルであり、Ｒ１は３−シアノおよび４−イソプロポキシである。
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンまたは水素である。本発明の一実施形態において、Ｒ２は、フルオロまたは水素である。本発明の他の実施形態において、Ｒ２は水素である。
本発明の一実施形態において、Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方はＺ−ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨである。本発明の他の実施形態において、Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方はＺ−ＣＯＯＨである。本発明の他の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＺ−ＣＯＯＨである。本発明の他の実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨである。
ＺがＣ（１−６）アルキルである一実施形態において、それには、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、またはピロリジニルが所望により介在している。他の実施形態において、Ｚには、ＮまたはＯが所望により介在している。他の実施形態において、Ｚは、Ｏ、シクロプロピル、ハロゲン、またはメチルにより置換されているＣ（１−６）アルキルである。ＺがＮまたはＯが介在しているＣ（１−６）アルキルである場合、それは、メチルもしくはＯまたはメチルおよびＯにより置換されていてよい。
他の実施形態において、Ｚは、メチルにより所望により置換されているＣ（２−６）アルケニルである。
本発明の一実施形態において、Ｚは、存在しないか、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、またはＣＨ＝ＣＨである。本発明の他の実施形態において、Ｚは（ＣＨ２）２である。
本発明の一実施形態において、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。本発明の一実施形態において、Ｒ６は、水素またはメチルである。本発明の他の実施形態において、Ｒ６は水素である。
本発明の一実施形態において、
Ｒ５は（ａ）であり、かつインドール基の６位または７位で結合しており、
Ａはフェニルまたはピリジルであり、
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルコキシならびにハロゲン、Ｃ（１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルキル、およびシアノから独立に選択されるもう１つの置換基であり、
Ｒ２はハロゲンまたは水素である。
Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方はＺ−ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
Ｚは、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、Ｎ、またはＯが所望により介在しており、Ｏ、シクロプロピル、ハロゲン、またはメチルにより所望により置換されているＣ（１−６）アルキルであり、あるいはＺは、メチルにより所望により置換されているＣ（２−６）アルケニルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
本発明の一実施形態において、
Ｒ５は（ａ）であり、かつ、インドール基の５位、６位、または７位のいずれかで結合しており；
Ａはフェニルまたはピリジルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される２つまでの置換基であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方はＺ−ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
Ｚは、存在しないか、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、またはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ６は水素またはメチルである。
本発明の一実施形態において、
Ｒ５は（ａ）であり、かつ、インドール基の５位、６位、または７位のいずれかで結合しており、
Ａはフェニルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される２つまでの置換基であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方はＺ−ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
Ｚは、存在しないか、（ＣＨ２）２、またはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ６は水素またはメチルである。
本発明の一実施形態において、
Ｒ５は（ａ）であり、かつ、インドール基の５位、６位、または７位のいずれかで結合しており、
Ａはフェニルであり、
Ｒ１は、クロロ、イソプロポキシ、およびシアノから独立に選択される２つまでの置換基であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方はＺ−ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
Ｚは、存在しないか、（ＣＨ２）２、またはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ６は水素またはメチルである。
本発明の一実施形態において、
Ｒ５は（ａ）であり、かつ、インドール基の７位で結合しており、
Ａはフェニルであり、
Ｒ１は、クロロ、イソプロポキシ、およびシアノから独立に選択される２つまでの置換基であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３とＲ４の一方は水素であり、他方はＺ−ＣＯＯＨであり、
Ｚは、存在しないか、（ＣＨ２）２、またはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ６は水素である。
基またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルなどの基の一部としての「アルキル」という用語は、全異性体における直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「Ｃ（１−６）アルキル」という用語は、少なくとも１つ、最大で６つの炭素原子を含む、先に定義されたアルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルがある。そのようなアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシがある。
基または基の一部としての「アルケニル」という用語は、全異性体における直鎖または分岐のアルケニル基を意味する。「Ｃ（２−６）アルケニル」という用語は、少なくとも２つ、最大で６つの炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む、先に定義されたアルケニル基を意味する。そのようなアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、およびブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルがある。
好適なＣ（３−６）シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。
好適なＣ（３−６）シクロアルキルオキシ基には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキシルオキシがある。
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味し、「ハロ」という用語は、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでなる不飽和環を表す。５員または６員のヘテロアリール環の例には、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルがある。
式（Ｉ）の化合物のいくつかにおいて、置換基の性質によってはキラル炭素原子があり、そのため式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在することがある。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、例えばラセミ体などを含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体などの光学異性体の全てを対象とする。異なる立体異性体は従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいはどのような異性体も従来の立体選択的合成または不斉合成により得ることができる。
本明細書の化合物のいくつかは種々の互変異性体として存在することがあり、本発明がそのような互変異性体を全て包含することが理解できよう。
式（Ｉ）の好適な化合物には以下のものがある：
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸
（２Ｅ）−３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２−プロペン酸
［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］メタノール
５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［１−メチル−７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［１−ブチル−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］酢酸４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタン酸
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−オキソブタン酸
５−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ペンタン酸
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタン酸
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−メチルプロパン酸
（２Ｅ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペン酸
（２Ｚ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペン酸
トランス−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
シス−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−（７−｛５−［３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシン
１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニン
３−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシン
１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニン
３−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニン
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシン
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシン
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニン
１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸
１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
１−（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸
１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−Ｌ−プロリン
Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝グリシン
Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝グリシン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
４−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノイル｝グリシン
１−｛［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸
（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝オキシ）酢酸
（｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝オキシ）酢酸
３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−［６−（５−｛５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［１−メチル−６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸
３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸
３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸
またはこれらの塩。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸である。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸である。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、受容者への投与時に、式（Ｉ）の化合物または活性なその代謝(metabolic)もしくは残基を（直接または間接に）与えることのできる式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を含む。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することがある。医学に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容できなくてはならないことが認識されるであろう。薬学的に許容可能な好適な塩は当業者に明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のものを含み、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸；および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などにより形成される酸付加塩がある。式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１当量以上の酸により酸付加塩を形成することがある。本発明は、その範囲内に、可能性のある化学量論的形態および非化学量論的形態を全て含む。塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容可能な塩基から調製することもできる。無機の塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。薬学的に許容可能な有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、および第３級アミン；天然の置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩がある。薬学的に許容可能な具体的な有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル)アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などがある。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂などから形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容可能な酸から塩を調製できる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。
式（Ｉ）の化合物は結晶形態でも非結晶形態でも製造でき、結晶の場合、所望により水和または溶媒和されていることがある。本発明は、その範囲内に、化学量論的な水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含む化合物を含む。
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射標識誘導体、立体異性体、および光学異性体の全てが含まれる。
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供した。一態様において、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が式（Ｉ）に対して定義されたとおりでありＲ７がアルキル基であるスキームＩに示される方法により製造した。
Figure 2011524880
スキーム１
方法の第１工程（ＩＩからＩＩＩへ）は、メタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中で実施し、５０〜８０℃などの温度に加熱した。方法の第２工程（ＩＩＩからＶ）において、好適な試薬には、ＴＨＦなどの溶媒中の、室温から１４０℃の温度の、加熱またはマイクロ波条件下の、あるいはＮＭＰ中のＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、およびＴＢＡＦがある。方法の第３工程（Ｖから式（Ｉ）の特定の化合物）を、塩基性条件（メタノールなど、あるいはエタノールなどの好適な溶媒中の水酸化ナトリウムなど）で室温または高温（４０または５０℃など）での処理により実施した。別法としては、酸性（ＴＦＡなど）条件で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、室温または高温で処理を行い、Ｖを式（Ｉ）の特定の化合物に転化した。Ｒ６（Ｃ（１−６）アルキル）は、アルキルブロマイドまたはアルキルアイオダイドを利用し、別法としては炭酸ジメチルを利用して、種々の段階で（ＩＩ、Ｖ、または式（Ｉ）の特定の化合物から）導入した。式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、文献に記載されている方法を利用して製造するか、実験のセクションに記載されているとおり製造した。式（ＩＩ）の化合物は実験のセクションに記載されているとおり製造した。
他の態様において、式（Ｉ）の特定の化合物は、Ａ、Ｒ１、およびＲ６が式（Ｉ）に対して定義されたとおりであるスキームＩＩに示される方法により製造した。
Figure 2011524880
他の態様において、式（Ｉ）の特定の化合物は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が式（Ｉ）に対して定義されたとおりでありＲ８が水素原子またはアルキル基であるスキームＩＩＩに示される方法により製造した。
Figure 2011524880
Figure 2011524880
１，２，４−オキサジアゾール中間体Ｘは、ＩＩをＶに転化するスキームＩに記載される手順と類似の手順を利用して合成した。Ｘのホルミル化は、ビルスマイヤー・ハック条件下で、すなわち、Ｘを好適な溶媒（メチレンクロライド）中で塩化オキサリルとＤＭＦとの混合物により処理して実施し、中間体ＸＩを与えた。中間体ＸＩをさらに官能化して種々の誘導体を与えたが、それらには還元的アミノ化によるアミンアナログの形成；ウィッティヒ反応によるアルケニル中間体ＸＩＩＩの形成とジメチルスルホキシド中でトリメチルスルホキソニウムアイオダイドおよび強塩基（ＮａＨＭＤＳ）によるシクロプロピルカルボン酸アナログの形成；酸化およびアミンとのカップリングによるアミドアナログの形成がある。
Figure 2011524880
他の態様において、式（Ｉ）の特定の化合物は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が式（Ｉ）に対して定義されたとおりでありＲ８が水素原子またはアルキル基であるスキームＩＶに示される方法により製造した。ＸＩの対応するアセトアルデヒドＸＶＩＩへの転化は、ＸＩをジメチルスルホキシド中で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドおよび強塩基により処理し、次いで酸により処理して実施した。アセトアルデヒドＸＶＩＩによる還元的アミノ化は異なるアミンアナログを与えた。別法としては、２工程を経てＸＩから製造した中間体ＸＶＩＩＩを利用して、アミンアナログのいくつかを合成した。アセトアルデヒドＸＶＩＩを還元して対応するアルコールとし、さらに操作してエーテル誘導体を与えた。
他の態様において、式（Ｉ）の特定の化合物は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が式（Ｉ）に対して定義されたとおりでありＲ８が水素原子またはアルキル基であるスキームＶに示される方法により製造した。
Figure 2011524880
プロパノアートＸＸＩＩから出発し、スキームＩＩＩまたはスキームＩＶに記載された手順と類似の手順を利用して、一連のアミン、アミド、およびエーテル誘導体を合成した。
薬学的に許容可能な塩は、適切な酸または酸誘導体との反応により通常調製できる。
Ｓ１Ｐ１受容体用の本発明の化合物の効力および有効性は、本明細書に記載されるとおりヒトクローン化受容体に実施したＧＴＰγＳアッセイまたはＳ１Ｐ１Ｔａｎｇｏアッセイにより測定できる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される機能的アッセイを利用すると、Ｓ１Ｐ１受容体での作用薬活性を示した。
したがって、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩はＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態または疾患の治療に有益である。特に、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血−再潅流傷害、固体腫瘍および腫瘍転移、血管新生に関連する疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス疾患、炎症性腸病態、インスリン依存型およびインスリン非依存型糖尿病の治療に有益である。
したがって、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は多発性硬化症の治療に有益である。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、ポリグルタミン伸長障害（polyglutamine expansion disorders）、血管性認知症、ダウン症候群、ＨＩＶ認知症、認知症、緑内障を含む眼疾患、加齢黄斑変性、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、脳卒中、タウオパシー、および聴覚消失の治療にも有益なことがある。
本明細書での「治療」が、予防ならびに確立された症状の緩和を含むことが理解できよう。
したがって、本発明は、治療物質として、特にＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態および疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。詳細には、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血−再潅流傷害、固体腫瘍および腫瘍転移、血管新生に関連する疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス疾患、炎症性腸病態、インスリン依存型およびインスリン非依存型糖尿病の治療において治療物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介されることのある、ヒトを含む哺乳動物の病態または疾患の治療方法であって、患者に治療上安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含んでなる方法をさらに提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、多発性硬化症の治療における治療物質として有益である。
他の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態または疾患の治療に使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明は、多発性硬化症の治療方法であって、患者に治療上安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含んでなる方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を療法に使用するためには、それらは通常、標準的な薬務に従い医薬組成物に製剤される。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含んでなる医薬組成物も提供する。
さらなる態様において、本発明は医薬組成物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤とを混合する工程を含んでなる方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、好適には室温および大気圧での混合により製造できるが、経口、非経口、または直腸投与用に通常適合され、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉末、注射用または注入用の溶液または懸濁液または坐薬の形態でよい。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは最小投与単位形態でよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、α化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、ミクロクリスタリンセルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容できる湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでよい。錠剤は、通常の薬務に周知の方法にしたがいコーティングしてよい。
経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、またはエリキシル剤の形態でよく、使用前に水または他の好適なビヒクルにより再構成するための乾燥製品の形態でもよい。そのような液体調合物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水添食用油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、または分画された植物油を含んでよい）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）などの従来の添加剤を含んでよく、望まれる場合、従来の着香剤または着色剤、緩衝塩、および甘味剤を適宜含んでよい。経口投与用の調合物を好適に製剤して、活性化合物の制御された放出を与えることができる。
非経口投与用に、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および滅菌ビヒクルを使用して、流体単位剤形が調製される。注射用製剤は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体および滅菌ビヒクルを使用し所望により保存剤を加えて、例えばアンプルなどの単位剤形で、または多用量で呈することができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションの形態をとってよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤のための薬剤を含んでよい。別法としては、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェン除去(pyrogen-free)水などにより構成するための粉末形態でもよい。利用されるビヒクルおよび濃度によって、化合物はビヒクルに懸濁することも溶解することもある。溶液調製において、化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌して、好適なバイアルまたはアンプルに充填し密封することができる。好都合には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤などの補助剤がビヒクルに溶解される。安全性を高めるため、バイアルへの充填後に化合物を凍結し真空下で水を除去できる。非経口懸濁液は実質的に同じ方法で調製されるが、化合物がビヒクル中に溶解でなく懸濁する点と、濾過により滅菌ができない点が異なる。滅菌ビヒクルへの懸濁前に、化合物をエチレンオキサイドに曝露させて滅菌できる。好都合には、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれて、化合物の均一な分布を促進する。
ローションは水性または油性基剤とともに製剤でき、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含むであろう。滴剤は水性または非水性基剤とともに製剤でき、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤、または懸濁剤も含んでなる。保存剤を含んでもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩はデポ製剤としても製剤できる。そのような徐放性製剤は、埋め込みによっても（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射によっても投与できる。そのため、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー性もしくは疎水性の物質（例えば許容できる油中のエマルション）またはイオン交換樹脂とともに製剤されても、難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤されてもよい。
鼻腔内投与には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、好適な計量装置または単位投薬装置により投与するための溶液として製剤でき、別法としては好適な送達装置を使用して投与するための好適なキャリアを含むパウダーミックスとして製剤できる。このように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、経口、頬側、非経口、局所（眼内および鼻内を含む）、デポまたは直腸投与用に製剤でき、吸入または通気（口または鼻により）による投与に好適な形態で製剤してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐薬、エアロゾル、または滴剤（例えば、点眼薬、点耳薬、または点鼻薬）の形態で局所投与用に製剤できる。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて水性または油性の基剤とともに製剤できる。目に投与するための軟膏は、滅菌成分を使用して滅菌した方法により製造できる。
組成物は、投与の方法により、０．１％から９９重量％の、好ましくは１０から６０重量％の活性物質を含んでよい。上述の疾患の治療に使用される化合物の投与量は、疾患の重度、患者の体重、および他の類似の因子により通常のとおり変わるであろう。しかし、一般的な指針として、好適な投薬単位は０．０５から１０００ｍｇ、１．０から５００ｍｇまたは１．０から２００ｍｇであり、そのような投薬単位は、１日１回を超えて、例えば１日２回または３回投与できる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は合剤にして使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、ステロイド、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、生物学的製剤を含む免疫調節剤または他の治療上活性な化合物と組み合わせて使用してよい。
主題発明は同位体標識された化合物も含むが、それらは、天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されている点を除き、式Ｉおよび以下に記載されるものと同一である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体がある。
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識された化合物、例えば３Ｃ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出感度のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピューター断層撮影）に特に有用であり、全て脳のイメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大、例えばインビボ半減期の増加または投与要求量の低下から生じる特定の治療上の利点を与えることができ、そのため場合によっては好ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）および本発明の以下の化合物は、同位体標識されていない試薬を市販の同位体標識された試薬に変えることにより、スキームおよび／または以下の実施例に開示された手順を実施して一般的に製造できる。
本明細書に引用された、特許および特許出願を含むがこれらに限定されない刊行物は全て、各個別の刊行物があたかも完全に述べられているかのように参照により本明細書に取り込まれると具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に取り込まれる。
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。
略語
ｇ−グラム
ｍｇ−ミリグラム
ｍｌ−ミリリットル
ｍｉｎ−分
μｌ−マイクロリットル
ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＭｅＯＨ−メタノール
ＥｔＯＨ−エタノール
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＤＡＢＣＯ−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＩＡＤ−ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＭＥ−１，２−ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣｌ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ−イソプロピルアルコール
ＮＣＳ−Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ｄｂａ−ジベンジリデンアセトン
ＲＴ−室温
℃−摂氏温度
Ｍ−モル
Ｈ−プロトン
ｓ−シングレット
ｄ−ダブレット
ｔ−トリプレット
ｑ−カルテット
ＭＨｚ−メガヘルツ
ＭｅＯＤ−重水素化メタノール
ＬＣＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＣ／ＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＳ−質量分析法
ＥＳ−エレクトロスプレー
ＭＨ＋−質量イオン＋Ｈ＋
ＭＤＡＰ−質量分析計直結自動分取液体クロマトグラフィー
ｓａｔ．−飽和
クロマトグラフィー
特記されない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを使用して実施した。
一般的な化学セクション
実施例の製造用の中間体は、必ずしも、記載される前駆体の特定のバッチから製造されたのでないかもしれない。
Ｄ１の説明
１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒドオキシム（Ｄ１）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５７４ｇ）を、１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒド（１ｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶かした室温の溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を還流加熱し、その温度で１時間保った。溶媒を留去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を塩酸（０．５Ｍ、４０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒドオキシム（Ｄ１）を無色の油として与えたが、静置すると凝固して蝋状の固体を与えた（１．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏの理論値１６０；実測値１６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２の説明
１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ２）
Figure 2011524880
２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（１．９３０ｇ）を、１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒドオキシム（Ｄ１）（１．１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。１０分間攪拌の後、トリエチルアミン（３．３５ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで５０℃に加熱し、５０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）を加えた。有機分画を分離し、塩酸（０．５Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ２）を白色固体として与えた（０．９５ｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．６４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ６Ｎ２の理論値１４２；実測値１４１．０（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ２の別な説明
１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ２）
Figure 2011524880
７−ブロモインドール（３．５ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．５ｇ）を、１５個のマイクロ波チューブ中でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｇ）および脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波中で１７０℃で２０分間加熱した。合わせた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮し、濾過し、真空中で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘプタンから再結晶すると、１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３２．０ｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：６．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
Ｄ３の説明
３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ３）
Figure 2011524880
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＤＭＦ（０．５３９ｍＬ）を、塩化オキサリル（０．６１０ｍＬ）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１５分間攪拌した。１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ２）（０．９０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。溶媒を留去した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。二相の混合物を１０分間静置した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（７０ｍＬ）を加えた。有機分画を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ３）を明るいクリーム色の固体として与えた（０．７５ｇ，７０％）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．４２（１Ｈ，ｔ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏの理論値１７０；実測値１７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４の説明
１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ４）
Figure 2011524880
１，１−ジメチルエチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（１．８５８ｇ）を、３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ３）（０．７ｇ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に加えた懸濁液に加えた。反応混合物を還流加熱し、２．５時間攪拌した。追加の１，１−ジメチルエチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（０．３ｇ）を加え、得られた懸濁液をさらに２時間還流した。溶媒を留去した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ４）を白色の固体として与えた（８５０ｍｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），１２．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の理論値２６８；実測値２６７．１（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ５の説明
１，１−ジメチルエチル３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロパノアート（Ｄ５）
Figure 2011524880
メタノール（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加えた１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ４）（８００ｍｇ）を、大きい１０％Ｐｄ−ＣのｃａｔｃａｒｔによりＨ−ｃｕｂｅ（フルモード）を使用して水素化した（流速：２．５ｍｌ／分）。溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を塩酸（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、１，１−ジメチルエチル３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロパノアート（Ｄ５）（６４０ｍｇ）を白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の理論値２７０；実測値２６９（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ６の説明
１，１−ジメチルエチル３−｛７−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ６）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１１ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（９９４ｍｇ）を、その順序で、１，１−ジメチルエチル３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロパノアート（Ｄ５）（６４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で３時間攪拌し、室温で週末の間静置した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を５０℃でさらに３時間攪拌した。無機物を濾過により除いた。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、油状の固体を与えた。ＥｔＯＡｃ／エーテルを残渣に加え、固体を濾過により除いた。濾液を濃縮すると、１，１−ジメチルエチル３−｛７−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ６）（５８０ｍｇ）を白色の泡として与えた。精製は試みなかった。
Ｄ７の説明
１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ７）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１５２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１２１ｍｇ）を、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）（１４２ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１０分間攪拌した。１，１−ジメチルエチル３−｛７−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ６）（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で一晩攪拌した。反応混合物を１００℃に加熱し、１００℃で７時間攪拌した。週末の間静置し、次いで１００℃で５時間加熱した。ＤＭＦのほとんどを留去した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液 １：３）により精製すると、黄色の固体を与えた。エーテル／ヘキサンから再結晶すると、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ７）（１２０ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４８１；実測値４８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８の説明
１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ８）
Figure 2011524880
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．９８ｍｇ）を、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ７）（８０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。５分間攪拌後、ヨードメタン（０．０１６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で４５分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を塩酸（２０ｍＬ）で、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ８）（８５ｍｇ）を薄黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４９５；実測値４９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９の説明
１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ９）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（７６ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６０．６ｍｇ）を、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（国際公開第２００５／５８８４８号に記載されているとおりに製造可能、６７．６ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１０分間攪拌した。１，１−ジメチルエチル３−｛７−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ６）（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度で１時間攪拌し、一晩放置した。９０℃に８時間加熱し、次いで一晩放置した。再び９０℃に加熱し、４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、黄色の油を与えた。エーテル／ヘキサンから再結晶すると、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ９）（４８ｍｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の理論値４７２；実測値４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０の説明
１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１０）
Figure 2011524880
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９．１４ｍｇ）を、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ９）（１２０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０３２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１５分間攪拌し、次いでさらに１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１０）（６０ｍｇ）を薄黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の理論値４８６；実測値４８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１の説明
１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒドオキシム（Ｄ１１）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５７４ｇ）を、１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（１ｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶かした室温の溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を還流加熱し、その温度で１時間攪拌した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を塩酸（０．５Ｍ、４０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、茶色の油状固体を与えた。残渣をエーテル／ヘキサンとともに粉砕すると、１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒドオキシム（Ｄ１１）を桃色の固体として与えた（１２８ｍｇ）。濾液から固体が沈殿した。固体を回収すると、もう１バッチの１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒドオキシム（Ｄ１１）（８１８ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．４４（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
Ｄ１２の説明
１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１２）
Figure 2011524880
２−クロロ−１−メチルピリジウム(pyridium)アイオダイド（１．３１６ｇ）を、１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒドオキシム（Ｄ１１）（７５０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。１０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２．２８４ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で３．５時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌したままとした。混合物を５時間還流加熱した。溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）を加えた。有機分画を分離した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１２）を茶色の固体として与えた（６８０ｍｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．６０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｍ），１１．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ６Ｎ２の理論値１４２；実測値１４１．０（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ１３の説明
３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１３）
Figure 2011524880
ＤＭＦ（０．３８９ｍＬ）を、塩化オキサリル（０．４４０ｍＬ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１０分間攪拌した。１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１２）（０．６５０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、その温度で４５分間攪拌した。溶媒を留去した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。二相の混合物を１０分間静置した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。有機分画を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１３）を橙色の固体として与えた（６０４ｍｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．５９（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１２．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏの理論値１７０；実測値１６９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ１４の説明
１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１４）
Figure 2011524880
１，１−ジメチルエチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（１．５４０ｇ）を、３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１３）（６０４ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させた室温の懸濁液に加えた。反応混合物を還流加熱し、３．５時間攪拌した。追加の１，１−ジメチルエチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（１ｇ）を加え、得られた懸濁液をさらに３時間還流した。さらに追加の１，１−ジメチルエチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（１ｇ）を加え、得られた懸濁液をさらに２．５時間還流した。さらに追加の１，１−ジメチルエチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（１ｇ）を加え、得られた懸濁液をさらに３時間還流した。さらに追加の１，１−ジメチルエチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（１．５ｇ）を加え、得られた懸濁液をさらに３．５時間還流した。溶媒を留去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１４）を白色固体として与えた（５５６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の理論値２６８；実測値２６７．０（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ１５の説明
１，１−ジメチルエチル３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロパノアート（Ｄ１５）
Figure 2011524880
メタノール（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に加えた１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロパノアート（Ｄ１４）（５５６ｍｇ）を、大きい１０％Ｐｄ−Ｃ ｃａｔｃａｒｔによりＨ−ｃｕｂｅ（フルモード）を使用して２回水素化した（流速：２．５ｍＬ／分）。溶媒を留去すると、１，１−ジメチルエチル３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロパノアート（Ｄ１５）（５１２ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｔ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の理論値２７０；実測値２６９．１（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ１６の説明
１，１−ジメチルエチル３−｛６−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１６）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２７ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（７６９ｍｇ）を、この順序で、１，１−ジメチルエチル３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロパノアート（Ｄ１５）（４９５ｍｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で０．５時間攪拌した。週末の間静置した後、５０℃にさらに３時間加熱した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を５０℃でさらに４時間攪拌し、次いで一晩攪拌した。第３番目のヒドロキシルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ）を加え、炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で３０時間攪拌した。無機物を濾過により除いた。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、１，１−ジメチルエチル３−｛６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１６）（５９１ｍｇ）を黄色の固体として与えた。精製は試みなかった。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（９Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．９１（２Ｈ，ｔ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の理論値３０３；実測値３０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１７の説明
１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１７）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（２９７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（２３７ｍｇ）を、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）（２７７ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１０分間攪拌した。１，１−ジメチルエチル３−｛６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１６）（３９２ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で８時間攪拌し、次いで室温で週末の間静置した。反応混合物を８０℃に２時間加熱した。ＤＭＦのほとんどを留去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１７）（３１４ｍｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４８１；実測値４８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１８の説明
１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１８）
Figure 2011524880
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７．４７ｍｇ）を、１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１７）（１５０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．０２９ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１．２時間攪拌した。追加の水素化ナトリウム（４ｍｇ）を加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．０１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を１時間攪拌した。ＤＭＦを留去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を塩酸（４０ｍＬ）により洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１８）（１１３ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（１５Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４９５；実測値４９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１９の説明
１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１９）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１５１ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１２１ｍｇ）を、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（国際公開第ＷＯ２００５／５８８４８号に記載されているとおりに製造可能、１３５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を４５分間攪拌した。１，１−ジメチルエチル３−｛６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１６）（１９９ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で５時間攪拌した。ＤＭＦを留去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２５→３３％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１９）（１０５ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６０（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），４．９８（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），１１．２１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の理論値４７２；実測値４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｄ２０の説明
５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｄ２０）
Figure 2011524880
４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリル（２．４４ｇ）、２−オキソプロパン酸（２．６４ｇ）、ＤＡＢＣＯ（３．３６ｇ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加えた懸濁液を１０５℃に加熱し、その温度で１時間攪拌した。溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を水（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣を粉砕すると、５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｄ２０）（１．１ｇ）を茶色の固体として与えた。
Ｄ２１の説明
エチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２１）
Figure 2011524880
塩化チオニル（１ｍＬ）を、５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｄ２０）（１．１ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を還流加熱し、還流しながら２０時間攪拌した。追加の塩化チオニル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。溶媒を留去すると、エチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２１）（０．９ｇ）を薄緑色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値２１４；実測値２１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２２の説明
エチル５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２２）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７２ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（４１５ｍｇ）を、この順序で、エチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２１）（２６５ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で１６時間攪拌した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（６９．４ｍｇ）を加え、次いで炭酸水素ナトリウム（１２５．５ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を５５℃で１２時間攪拌した。無機物を濾過により除いた。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、エチル５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２２）（２８０ｍｇ）を黄色の固体として与えた。精製は試みなかった。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の理論値２４７；実測値２４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２３の説明
エチル５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２３）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１４４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１０４ｍｇ）を、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１５分間攪拌した。エチル５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２２）（１７３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で５時間攪拌した。ＤＭＦのほとんどを留去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。エタノールで粉砕すると、エチル５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２３）（８５ｍｇ）を黄色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（９Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４２５；実測値４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２４の説明
２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ２４）
Figure 2011524880
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５ｍＬ）を、エチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２１）（１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応を停止した。溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機溶液を塩酸（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ２４）（６００ｍｇ）を薄い橙色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏの理論値１７２；実測値１７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２５の説明
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミドアミド（Ｄ２５）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４３ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（５８６ｍｇ）を、この順序で、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ２４）（３００ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で２４時間攪拌した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）を加え、次いで炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で７時間攪拌した。無機物を濾過により除いた。濾液を濃縮すると、薄黄色の油を与えた。残渣を粉砕すると、Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミドアミド（Ｄ２５）（３００ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の理論値２０５；実測値２０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２６の説明
５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２６）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１４４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１０４ｍｇ）を３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（国際公開第２００５／５８８４８号に記載されているとおりに製造可能、１４４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１５分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミドアミド（Ｄ２５）（１４４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／エーテルから結晶化すると、５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２６）（７０ｍｇ）を薄茶色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｔ）６．４６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），１１．４３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の理論値３７４；実測値３７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２７の説明
エチル（２Ｅ）−３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２−プロペノアート（Ｄ２７）
Figure 2011524880
ＭｎＯ２（１００ｍｇ）を、５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２６）（７０ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。固体を濾過により除き、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮すると、白色固体を与えた。上記固体をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶かした。エチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（１００ｍｇ）を溶液に加えた。反応を加熱還流し、還流しながら１時間攪拌した。冷却すると、白色固体が沈殿した。固体を濾過により除いた。濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶すると、エチル（２Ｅ）−３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２−プロペノアート（Ｄ２７）（２０ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の理論値４４２；実測値４４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２８の説明
２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ２８）
Figure 2011524880
ＭｎＯ２（１．７６ｇ）を、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ２４）（２９０ｍｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾過により除き、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮すると、２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ２８）（２３０ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏの理論値１７０；実測値１６９．１（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ２９の説明
エチル（２Ｅ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２−プロペノアート（Ｄ２９）
Figure 2011524880
２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ２８）（２３０ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした。エチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセタート（５２２ｍｇ）を溶液に加えた。反応を６０℃に加熱し、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２５％→３３％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル（２Ｅ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２−プロペノアート（Ｄ２９）（２３０ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値２４０；実測値２３９．１（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ３０の説明
エチル３−（５−シアノ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ３０）
Figure 2011524880
メタノール（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に加えたエチル（２Ｅ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２−プロペノアート（Ｄ２９）（２００ｍｇ）を、大きい１０％Ｐｄ−ＣのｃａｔｃａｒｔによりＨ−ｃｕｂｅ（フルモード）を使用して水素化した（流速：２．５ｍｌ／分）。溶媒を留去すると、エチル３−（５−シアノ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ３０）（２００ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の理論値２４２；実測値２４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３１の説明
エチル３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ３１）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２１ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２９３ｍｇ）を、この順序で、エチル３−（５−シアノ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ３０）（２００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で７２時間攪拌した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（６０ｍｇ）を加え、次いで炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で２４時間攪拌した。無機物を濾過により除いた。固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮すると、薄黄色の油を与えた。残渣を粉砕すると、エチル３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ３１）（２２０ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。
Ｄ３２の説明
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）
Figure 2011524880
プロパン−２−オール（２．４５ｍｌ）およびＰＰｈ３（１．１８ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、メチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（６．００ｇ）で処理し、次いでＤＩＡＤ（９．４４ｍｌ）を滴下して加え、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を留去し、シリカカートリッジで精製し（４×１００ｇ）、ペンタン中０から４０％のＥｔＯＡｃ混合物で溶離すると、粗生成物（７．００ｇ）を無色の油として与えた。これをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）に溶かし、室温で週末の間攪拌した。次いで、反応混合物を留去し、Ｈ２Ｏに再溶解させた。この溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、ｐＨ＝１に酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。この後者の抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去すると、標題化合物（４．１６ｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），４．７７（１Ｈ，セプテット），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ３の理論値２１４；実測値２１５（ＭＨ＋）。
Ｄ３２の別な説明
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）
Figure 2011524880
メチル−４−ヒドロキシ−３−クロロベンゾアート（１３．４ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１９．９ｇ）で処理し、次いでイソプロピルブロマイド（１３．５ｍｌ）で処理し、得られた混合物を７０℃に加熱し一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、ＥｔＯＨに再溶解させ、濾過し、再度留去すると、中間体エステル（２２．２ｇ）を白色固体として与えた。この化合物は、エチルエステルとメチルエステルの混合物であり、次の反応で未精製のまま使用した。粗中間体（２２．２ｇ）をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に溶かし、２ＭのＮａＯＨ水溶液（７５ｍｌ）で処理し、６０℃に加熱し、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを留去し、残った水溶液を５Ｍ塩酸（３０ｍｌ）で酸性化した。沈殿物を濾過により除き乾燥すると、標題化合物（１５．１ｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４２（６Ｈ，ｄ），４．７０（１Ｈ，セプテット），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ３の理論値２１４；実測値２１３（Ｍ−Ｈ＋）。
Ｄ３３の説明
エチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ３３）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１４４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１０４ｍｇ）を、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１０分間攪拌した。エチル３−｛５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ３１）（１９３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をエタノールから再結晶すると、エチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ３３）（９５ｍｇ）を薄桃色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５３；実測値４５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３４の説明
エチル３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ３４）
Figure 2011524880
１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ２）（３．０ｇ）、ＦｅＣｌ３（３．４ｇ）、およびエチルアクリラート（７．５ｍＬ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に加えた混合物を、４つのチューブにそれぞれ入れた。第５のチューブに、１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２．０ｇ）、ＦｅＣｌ３（２．３ｇ）、エチルアクリラート（５ｍＬ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に加えた混合物を入れた。チューブを密封し、１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、合わせた混合物をＤＣＭおよび少量のＴＨＦで希釈した。セライトに通す濾過により固体を除いた。混合物を０．５ＭのＨＣｌ溶液で３回、次いで塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（１３．４ｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： １．２３（３Ｈ，ｔ），２．７０（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｑ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
Ｄ３５の説明
エチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）
Figure 2011524880
エチル３−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ３４）（１３．４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１９．８ｇ）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．１ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に加えた混合物を一晩還流加熱した。無機沈殿物を濾過により除いた。固体をエタノールで徹底的に洗浄した。濾液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥すると、エチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（１５．７ｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の理論値２７５；実測値２７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３６の説明
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ３６）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１８９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１６２ｍｇ）を、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１０５ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（５１２ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１２０℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦを除いた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ３６）（１８０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１６（３Ｈ，ｔ），１．４０（６Ｈ，ｄ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），４．０６（２Ｈ，ｑ），５．４６（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｄ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）。
Ｄ３７の説明
エチル３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ３７）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１５３ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１３２ｍｇ）を、６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）（１６５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＢＡＦ（４１８ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、反応混合物をマイクロ波中で１２０℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦを除いた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ３７）（８３ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２４（３Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｄ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｑ），５．５８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），９．１７（１Ｈ，ｄ），９．５５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４の理論値４８８；実測値４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３８の説明
エチル３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ３８）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（２８９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（２２０ｍｇ）を、６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（１５２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでＴＢＡＦ（９１０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準(initial normal)を利用して１２０℃に９０分間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ３８）（２８６ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５の理論値４５０；実測値４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３９の説明
１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｄ３９）
Figure 2011524880
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（５０．０ｇ）を、０℃でゆっくりと濃硫酸（２００ｍＬ）に加え、次いでＫＮＯ３（４３．３ｇ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了が示された。反応混合物をゆっくりと氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｄ３９）（５２．０ｇ）を無色の油として与えた。
Ｄ４０の説明
７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ４０）
Figure 2011524880
ビニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１Ｍ、６８１．５ｍＬ）を、１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｄ３９）（５２．０ｇ）を無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした溶液に−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了が示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ４０）（２０．０ｇ）を白色固体として与えた。
Ｄ４１の説明
４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ４１）
Figure 2011524880
７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ４０）（２０．０ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶かした窒素雰囲気下の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（４４．０ｇ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．０ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。冷却後、得られた混合物にＤＣＭ（７００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過した。次いで、ＤＣＭ（１．０Ｌ）およびＨ２Ｏ（１．５Ｌ）を濾液に加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ４１）を白色固体として与えた（１１．５ｇ）。
Ｄ４２の説明
４−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ４２）
Figure 2011524880
（ＣＯＣｌ）２（１６．０ｇ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＭＦ（６ｍＬ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。３０分後、４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ４１）（１１．０ｇ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応を室温に温めると黄色の沈殿物が形成した。６時間後溶媒を留去した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（１００Ｌ）を、上記のとおり得られた残渣に加えた。約１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、４−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ４２）を黄色の固体を与えた（１１．０ｇ）。
Ｄ４３の説明
エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ４３）
Figure 2011524880
４−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ４２）（９．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）に加えた混合物に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（２５．０ｇ）を加えた。反応を一晩還流加熱した。混合物を濾過した後、濾液を濃縮して分取ＴＬＣにより精製すると、エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ４３）（９．２ｇ）を黄色の固体として与えた。
Ｄ４４の説明
エチル３−（７−シアノ−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ４４）
Figure 2011524880
エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ４３）（１０．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かしたＨ２（３０ｐｓｉ）雰囲気下の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５０％水を含む、３．０ｇ）触媒を利用して水素化した。反応を約６時間攪拌した。ＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、Ｐｄ／Ｃを濾過により除いた。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−（７−シアノ−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ４４）（６．０ｇ）を白色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），６．８２（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｑ），８．８８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の理論値２６０；実測値２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４５の説明
エチル３−｛４−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ４５）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ）を、エチル３−（７−シアノ−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ４４）（２．０ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。冷却後、無機沈殿物を濾過して除いた。固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮すると、エチル３−｛４−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ４５）（２．７ｇ）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３の理論値２９３；実測値２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４６の説明
エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４６）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（１６６ｍｇ）およびＥＤＣｌ（１９９ｍｇ）を、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１１５ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル３−｛４−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ４５）（２０５ｍｇ）を加えた。次いで攪拌を一晩続けた。次いでＴＢＡＦ（７６０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に３時間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４６）（２１６ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４７（６Ｈ，ｄ），２．７６（２Ｈ，ｔ），３．２４（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．７４（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），９．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４７１；実測値４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４７の説明
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４７）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（１４９ｍｇ）およびＥＤＣｌ（１８７ｍｇ）を、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１００ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル３−｛４−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ４５）（１８６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いでＴＢＡＦ（６１２ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２．５時間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４７）（２０３ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の理論値４６２；実測値４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４８の説明
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４８）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（１６３ｍｇ）およびＥＤＣｌ（２０４ｍｇ）を、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１１８ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル３−｛４−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ４５）（２０８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いでＴＢＡＦ（７８０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２．５時間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４８）（２２４ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），２．７６（２Ｈ，ｔ），３．２４（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），５．５１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｄ），９．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４７２；実測値４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４９の説明
エチル３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ４９）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（１６１ｍｇ）およびＥＤＣｌ（２０３ｍｇ）を、６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸（１３２ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル３−｛４−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ４５）（２１０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いでＴＢＡＦ（７７０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２．５時間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ４９）（１６２ｍｇ）を薄白色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），２．７６（２Ｈ，ｔ），３．２４（２Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｑ），５．５９（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），９．１７（１Ｈ，ｄ），９．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ４の理論値５０６；実測値５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５０の説明
エチル３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（５０）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（１６１ｍｇ）およびＥＤＣｌ（２０３ｍｇ）を、６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（１１０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル３−｛４−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ４５）（１９９ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いでＴＢＡＦ（７８０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２．５時間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ５０）（１５８ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４７（６Ｈ，ｄ），２．７６（２Ｈ，ｔ），３．２４（２Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），５．５５（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），９．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５の理論値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５１の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ５１）
Figure 2011524880
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）（５．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、ＥＤＣｌ（５．８ｇ）およびＨＯＢＴ（４．６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシミドアミド（３．５ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（１５．７ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１３０℃に３時間加熱した。反応を冷却した後、溶媒を除去した。水（２００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を回収し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥すると、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ５１）（５．１ｇ）を黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４７（６Ｈ，ｄ），４．７０−４．７６（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），９．８６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の理論値３５３；実測値３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５２の説明
エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−オキソブタノアート（Ｄ５２）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ５１）（０．５ｇ）およびＺｎＣｌ２（１．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させた攪拌されている懸濁液に、エチル４−クロロ−４−オキソブタノアート（２．３ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水および塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して真空中で濃縮すると、粗生成物エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−オキソブタノアート（Ｄ５２）を茶色の固体として与えた（０．５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２７（３Ｈ，ｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ），３．２９（２Ｈ，ｑ），４．７３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５の理論値４８１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５３の説明
エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタノアート（Ｄ５３）
Figure 2011524880
エチル４−｛７−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝−４−オキソブタノアート（Ｄ５２）（３００ｍｇ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）をエタノール（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を２０℃で４日間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸塩で乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗生成物を与えたが、これを分取ＴＬＣ分離により精製すると、エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタノアート（Ｄ５３）を白色固体として与えた（１５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４６７；実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５４の説明
エチル（４Ｅ／Ｚ）−５−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−ペンテノアート（Ｄ５４）
Figure 2011524880
ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）を、エチル４−［ブロモ（トリフェニル）−λ−ホスファニル］ブタノアート（４．６ｇ）の−７８℃の懸濁液に滴下して加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．９ｇ）を、上記の反応混合物に一度に加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル（４Ｅ／Ｚ）−５−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−ペンテノアート（Ｄ５４）（３４９ｍｇ）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の理論値２６８；実測値２６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５５の説明
エチル５−｛７−［（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝ペンタノアート（Ｄ５５）
Figure 2011524880
エタノール（２５０ｍＬ）中のエチル（４Ｅ／Ｚ）−５−（７−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−ペンテノアート（Ｄ５４）（３４９ｍｇ）を、１０％Ｐｄ−ＣカートリッジによりＨ−ｃｕｂｅ（フルモード）を使用して水素化した（流速：２．６ｍＬ／分）。水素化が終了した後、得られたエタノール溶液を約１００ｍＬに濃縮した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（６７２ｍｇ）を上記の溶液に加えた。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。無機沈殿物を濾過により除いた。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、エチル５−｛７−［（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝ペンタノアート（Ｄ５５）（３９０ｍｇ）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の理論値３０３；実測値３０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５６の説明
エチル５−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ペンタノアート（Ｄ５６）
Figure 2011524880
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２７９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、ＥＤＣ（４７９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３６３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、エチル５−｛７−［（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝ペンタノアート（Ｄ５５）（３９０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加えた。反応溶液を濃縮し、マイクロ波容器に移した。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１４５℃に３時間加熱した。反応を冷却した後、溶媒を除去し、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチル５−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ペンタノアート（Ｄ５６）（１２０ｍｇ）を黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｄ），１．７５−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．６８−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１４−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），９．５８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４８１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５７の説明
エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタノアート（Ｄ５７）
Figure 2011524880
エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタノアート（Ｄ５３）（１５０ｍｇ）および炭酸ジメチル（５．０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＢＣＯ（１８ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１５０℃に１．５時間加熱した。反応を冷却した後、混合物を濃縮すると、粗生成物エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタノアート（Ｄ５７）（１８０ｍｇ）を与えたが、さらに精製することなく次の加水分解工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４８１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５８の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５８）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ５１）（７０８ｍｇ）、ＤＡＢＣＯ（１１２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を、攪拌されている室温の炭酸ジメチル（１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１３０℃に３６時間加熱した。反応を冷却後、有機溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５８）（４８６ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７１−４．７６（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２の理論値３６７；実測値３６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５９の説明
３−ブロモ−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５９）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５８）（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（１６０ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製すると、３−ブロモ−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５９）（３３０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＣｌＮ３Ｏ２の理論値４４５；実測値４４６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６０の説明
メチル（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−メチルプロパノアート（Ｄ６０）
Figure 2011524880
３−ブロモ−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５９）（１００ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（１３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた窒素下室温で攪拌されている懸濁液に、ブロモ［（２Ｓ）−２−メチル−３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（ＴＨＦ中１，０Ｍ、２ｍＬ）の溶液を一度に加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却して濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水、塩酸（２Ｍ）、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、メチル（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−メチルプロパノアート（Ｄ６０）（１２０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４６７；実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６１の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）
Figure 2011524880
塩化オキサリル（２．１ｍＬ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３２ｍＬ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（７５ｍＬ）に溶かした溶液を３０分間滴下して加えた。反応混合物をさらに１５分間０℃で攪拌した。７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５８）（７．４ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。混合物を攪拌しゆっくりと室温まで温めた。室温で５時間攪拌後、ジクロロメタンを留去した。酢酸エチル（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および濃ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を３０分間攪拌し、ＫＯＨを加えてｐＨ値を約８に調整した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し留去すると、生成物７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（５．２ｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４７（６Ｈ，ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．７１−４．７７（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３の理論値３９５；実測値３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６２の説明
エチル（２Ｅ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペノア−ト（Ｄ６２）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、エチル（トリフェニル−λ−ホスファニリデン）アセタート（１７６ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、エチル（２Ｅ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペノア−ト（Ｄ６２）（１１０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４６５；実測値４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６３の説明
メチル（２Ｚ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペノア−ト（Ｄ６３）
Figure 2011524880
メチル｛ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ホスホリル｝アセタート（０．１６ｍＬ）、１８−クラウン−６（１．０ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした窒素下で攪拌されている−７０℃の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍＬ）を１分間加えた。反応混合物を−７０℃で１０分間攪拌した。７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（２００ｍｇ）を加え、混合物をこの温度で１．５時間攪拌し、次いで一晩かけて室温まで温めた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与えたが、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、メチル（２Ｚ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペノア−ト（Ｄ６３）（１２０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５１；実測値４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６４の説明
エチル−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボキシラート（Ｄ６４）
Figure 2011524880
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（１３２ｍｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁させた窒素下で攪拌されている２０℃の懸濁液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍＬ）を５分間滴下して加えた。反応混合物をこの温度で１５分攪拌した。エチル（２Ｅ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペノア−ト（Ｄ６２）（１４０ｍｇ）をＤＭＳＯに溶かした溶液を滴下して加えた。添加が終了した後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで５０℃に２時間温めた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水、塩酸（２Ｍ）、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボキシラート（Ｄ６４）（８０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４７９；実測値４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６５の説明
メチル−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボキシラート（Ｄ６５）
Figure 2011524880
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（２３４ｍｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁させた窒素下２０℃で攪拌されている懸濁液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を５分間滴下して加えた。反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。メチル（２Ｚ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペノア−ト（Ｄ６３）（１２０ｍｇ）をＤＭＳＯに溶かした溶液を滴下して加えた。添加が終了した後、反応を室温で１．５時間攪拌し、次いで５０℃に４時間温めた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水、塩酸（２Ｍ）、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し留去すると、メチル−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボキシラート（Ｄ６５）（１００ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４６５；実測値４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６６の説明
エチル３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ６６）
Figure 2011524880
３，４−ビス（エチルオキシ）安息香酸（６３１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、ＥＤＣｌ（７６７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６１３ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。次いで、エチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）（５５１ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、ＴＢＡＦ（２０９２ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１３０℃に３時間加熱した。反応を冷却した後、溶媒を除去した。水（９０ｍＬ）およびエタノ−ル（３０ｍＬ）を残渣に加えると、黄色の固体が形成し、濾過し真空中で乾燥すると、生成物エチル３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ６６）（７０６ｍｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２６（３Ｈ，ｔ），１．５２−１．５７（６Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．１９−４．２８（４Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），９．６４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５の理論値４４９；実測値４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６７の説明
エチル３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ６７）
Figure 2011524880
３，４−ビス（メチルオキシ）安息香酸（５４７ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、ＥＤＣｌ（７６７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６１３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、エチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）（５５１ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（２０９２ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１３０℃に３時間加熱した。反応を冷却した後、溶媒を除去した。水（９０ｍＬ）およびエタノ−ル（３０ｍＬ）を残渣に加えると、黄色の固体が形成し、濾過し真空中で乾燥すると、生成物エチル３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ６７）（６５８ｍｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２７（３Ｈ，ｔ），２．７６（２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），９．６３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５の理論値４２１；実測値４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６８の説明
メチル３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンゾアート（Ｄ６８）
Figure 2011524880
メチル３，４−ジヒドロキシベンゾアート（５．０ｇ）をジエチルエ−テル（３００ｍＬ）に懸濁させた０℃で攪拌されている懸濁液に、塩化スルフリル（３．７ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。残渣を温クロロホルム（２×１５０ｍＬ）で洗浄すると、メチル３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンゾアート（Ｄ６８）（１．９ｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：３．７８（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），１０．１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＯ４の理論値２０２；実測値２０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６９の説明
３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）安息香酸（Ｄ６９）
Figure 2011524880
メチル３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンゾアート（Ｄ６８）（１．０ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ）およびブロモエタン（５．５ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノ−ル（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（１．０ｇ）を水（２０ｍＬ）に溶かした溶液を上記の溶液に加えた。得られた混合物を４時間攪拌し、次いで有機溶媒を真空中で除去した。水層を、濃ＨＣｌでおよそｐＨ１に酸性化した。固体を濾過し真空中で乾燥すると、３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）安息香酸（Ｄ６９）（７６９ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２９（３Ｈ，ｔ），１．３６（３Ｈ，ｔ），４．０８−４．１５（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），１３．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＯ４の理論値２４４；実測値２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７０の説明
メチル３−（７−｛５−［３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ７０）
Figure 2011524880
３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）安息香酸（Ｄ６９）（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、ＥＤＣｌ（１９２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１５３ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、メチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）（１３１ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃でさらに２時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（５２３ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１３０℃に３時間加熱した。反応を冷却後、溶媒を除去した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、溶媒を留去した。残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、メチル３−（７−｛５−［３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ７０）（２５ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（３Ｈ，ｔ），１．５５（３Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．２８（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｔ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），９．６０（１Ｈ，ｓ）。
Ｄ７１の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）
Figure 2011524880
塩化オキサリル（１．１ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１６ｍＬ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を３０分間滴下して加えた。反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ５１）（３．５ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。混合物をゆっくりと室温に温めた。室温で５時間攪拌した後、ジクロロメタンを留去した。酢酸エチル（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および濃ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を残渣に加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。ＫＯＨを加えて、溶液を約ｐＨ８まで塩基性にした。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し留去すると、生成物７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（４．０ｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．４０−８．４１（２Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３の理論値３８１；実測値３８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７２の説明
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニナート（Ｄ７２）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（３８１ｍｇ）およびエチルβ−アラニナート塩酸塩（２４６ｍｇ）を、ＮａＯＨ（２７ｍｇ）をエタノ−ル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、次いでＡｃＯＨ（３ｍＬ）を加えた。攪拌しながら、エタノ−ル（２ｍＬ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＫ２ＣＯ３溶液によりおよそｐＨ９まで塩基性にした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニナート（Ｄ７２）（１７６ｍｇ）を黄色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１６（３Ｈ，ｔ），１．３８（６Ｈ，ｄ），２．４７（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｑ），４．８８−４．９４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）。
Ｄ７３の説明
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシナート（Ｄ７３）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（３８１ｍｇ）およびエチルグリシナート塩酸塩（２２３ｍｇ）を、ＮａＯＨ（２７ｍｇ）をエタノ−ル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を加えた。攪拌しながら、エタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＫ２ＣＯ３溶液によりおよそｐＨ９まで塩基性にした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシナート（Ｄ７３）（１３０ｍｇ）を黄色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（６Ｈ，ｄ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），４．８８−４．９４（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｔ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１１．００（１Ｈ，ｓ）。
Ｄ７４の説明
エチル１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ７４）
Figure 2011524880
エチル４−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩（３８７ｍｇ）を、ＮａＯＨ（８０ｍｇ）をエタノ−ル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。０．５時間攪拌後、エタノ−ルを留去した。ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を残渣に加えた。７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（３８１ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ）を上記の混合物に加えた。室温で週末の間攪拌した後、反応を４５℃に加熱し、さらに２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して反応を停止した。有機層を分離して、水および塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチル１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ７４）（２８０ｍｇ）を黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２３（３Ｈ，ｄｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），２．７８−４．４８（１３Ｈ，ｍ），４．７１−４．７７（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），１０．１７（１Ｈ，ｄ）。
Ｄ７５の説明
メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニナート（Ｄ７５）
Figure 2011524880
Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４２０ｍｇ）および７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（３８２ｍｇ）を、ＮａＯＨ（１２０ｍｇ）をメタノ−ル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。０．５時間攪拌後、メタノールを留去した。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を残渣に加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４７ｍｇ）を上記の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応を停止した。有機層を分離して、水および塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニナート（Ｄ７５）（２６２ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値４９１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Ｄ７６の説明
メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニナート（Ｄ７６）
Figure 2011524880
Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４２０ｍｇ）および７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（３８２ｍｇ）を、ＮａＯＨ（１２０ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。０．５時間攪拌後、メタノールを留去し、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を残渣に加えた後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応を停止した。有機層を分離して、水および塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニナート（Ｄ７６）（２２３ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値４９１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Ｄ７７の説明
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシナート（Ｄ７７）
Figure 2011524880
エチルグリシナート塩酸塩（６９８ｍｇ）および７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（３９６ｍｇ）を、ＮａＯＨ（２００ｍｇ）をエタノ−ル（１０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。０．５時間攪拌後、エタノールを留去し、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）を残渣に加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０６ｇ）を上記の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応を停止した。有機層を分離して、水および塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシナート（Ｄ７７）（２８３ｍｇ）を黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２９（３Ｈ，ｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），１．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ），４．７１−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４８２；実測値３８０．２（Ｍ−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ＋）。
Ｄ７８の説明
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニナート（Ｄ７８）
Figure 2011524880
エチルβアラニナート塩酸塩（７６８ｍｇ）および７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（３９６ｍｇ）を、ＮａＯＨ（２００ｍｇ）をエタノ−ル（１０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。０．５時間攪拌した後、エタノ−ルを留去し、次いで、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）を残渣に加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０６ｇ）を上記の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応を停止した。有機層を分離して、水および塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニナート（Ｄ７８）（２８８ｍｇ）を黄色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２４（３Ｈ，ｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．６９−４．７６（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４９６；実測値３８０．２（Ｍ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ＋）。
Ｄ７９の説明
エチル１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラート （Ｄ７９）
Figure 2011524880
エチル４−ピペリジンカルボキシラート塩酸塩（９６９ｍｇ）および７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（３９６ｍｇ）を、ＮａＯＨ（２００ｍｇ）をエタノ−ル（１０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。０．５時間攪拌後、エタノ−ルを留去し、次いで、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）を残渣に加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０６ｇ）を上記の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応を停止した。有機層を分離して、水および塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチル１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ７９）（３０８ｍｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値５３６；実測値５３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８０の説明
メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニナート（Ｄ８０）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（３９５ｍｇ）、メチルＤ−アラニナート（２０６ｍｇ）、および酢酸（６０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２４ｍｇ）を加えた。混合物を３５℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると粗生成物を与えたが、これを質量分析計直結自動分取により精製すると、メチル−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニナート（Ｄ８０）（１１０ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４８２；実測値３８０．１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＯ２ ＋）。
Ｄ８１の説明
メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニナート（Ｄ８１）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（３９５ｍｇ）、メチルＬ−アラニナート（２０６ｍｇ）、および酢酸（６０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２４ｍｇ）を加えた。混合物を３５℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニナート（Ｄ８１）を白色固体として与えた（１６０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４８２；実測値３８０．１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＯ２ ＋）。
Ｄ８２の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］−１Ｈ−インドール（Ｄ８２）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（２．６ｇ）および酢酸アンモニウム（０．８ｇ）を、室温のニトロメタン（１３．５ｍｌ）に加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、０．５時間攪拌した。黄色固体が形成した。固体を濾過し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、回収すると、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］−１Ｈ−インドール（Ｄ８２）（１．７ｇ）を黄色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），４．８６−４．９２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），１１．８８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４２４；実測値４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８３の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール（Ｄ８３）
Figure 2011524880
ＮａＢＨ４（０．７ｇ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）およびエタノ−ル（５０ｍＬ）に懸濁させた空気中室温で攪拌されている懸濁液に、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−３−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］−１Ｈ−インドール（Ｄ８２）（２．６ｇ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。過剰のＮａＢＨ４を希Ｈ２ＳＯ４でクエンチした。反応溶液を濃縮した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を残渣に加え、水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去すると、所望の生成物７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール（Ｄ８３）（２．２ｇ）を黄色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｔ），４．６９−４．７４（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），９．７４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４２６；実測値４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８４の説明
２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エタンアミン（Ｄ８４）
Figure 2011524880
水（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール（Ｄ８３）（２．１ｇ）をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）およびメタノ−ル（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。混合物を還流加熱し、効率よく攪拌した。Ｆｅ（６．０ｇ）を少しずつ加えた。添加が終了した後、反応混合物を８時間還流した。固体を濾過して除き、濾液を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした。固体を濾過して除き、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、生成物２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エタンアミン（Ｄ８４）（１．４ｇ）を黄色泡状固体として与えた。さらに精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２の理論値３９６；実測値３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８５の説明
エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニナート（Ｄ８５）
Figure 2011524880
エチルアクリラート（１００ｍｇ）およびＳｃ（ＯＴｆ）３（５ｍｇ）を、２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エタンアミン（Ｄ８４）（５３０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニナート（Ｄ８５）（１８６ｍｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４９６；実測値４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８６の説明
エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシナート（Ｄ８６）
Figure 2011524880
エチルブロモアセタート（１６７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ）を、２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エタンアミン（Ｄ８４）（５３０ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシナート（Ｄ８６）（１３２ｍｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４８２；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８７の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］−１Ｈ−インドール（Ｄ８７）
Figure 2011524880
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（２．９ｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かした窒素下２０℃で攪拌されている溶液に、ＮａＨＭＤＳ（８．６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を５分間滴下して加えた。反応混合物をこの温度で２０分間攪拌した。次いで、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ８７）（１．４ｇ）を一度に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応停止し、エ−テル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］−１Ｈ−インドール（Ｄ８７）を茶色の油として与え（３．８ｇ）、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３の理論値４２３；実測値４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８８の説明
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］−１Ｈ−インドール（Ｄ６１）（１．２ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＨＣＬ（２０ｍＬ）を水に溶かした溶液を加えた。反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３を加えて反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物を茶色の油として与えたが、これを質量分析計直結自動分取（ベーシック）により精製すると、［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）（２２０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），９．７０（１Ｈ，ｔ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の理論値４０９；実測値４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８９の説明
エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシナート（Ｄ８９）
Figure 2011524880
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）（２０ｍｇ）、エチルグリシナート（１０ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１ｍｇ）を加えた。反応を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を留去すると、エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシナート（Ｄ８９）を茶色の油として与え（２０ｍｇ）、次の加水分解工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４９６；実測値４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９０の説明
エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニナート（Ｄ９０）
Figure 2011524880
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）（２５ｍｇ）、エチルβ−アラニナート（１４ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６ｍｇ）を加えた。反応を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、留去すると、粗生成物エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニナート（Ｄ９０）（３０ｍｇ）を与え、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４の理論値５１０；実測値５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９１の説明
エチル１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキシラ−ト（Ｄ９１）
Figure 2011524880
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）（５０ｍｇ）、エチル４−ピペリジンカルボキシラ−ト（３８ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２ｍｇ）を加えた。反応を２０℃で３時間攪拌した。混合物に水を加えて反応停止し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物エチル１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキシラ−ト（Ｄ９１）（６０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値５５０；実測値５５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９２の説明
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパナール（Ｄ９２）
Figure 2011524880
メチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（中国ＷｕｘｉＰｈａｒｍａにより提供、Ｄ７と類似の方法で製造）（４．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした−７８℃の窒素雰囲気下の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１４ｍｌ）を滴下して加えた。反応を−７８℃で６時間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを−７８℃で加え、反応を停止した。得られた溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパナール（Ｄ９２）（１．３ｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５（６Ｈ，ｄ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｔ），４．７２（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の理論値４０９；実測値４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９３の説明
エチルＮ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝グリシナート（Ｄ９３）
Figure 2011524880
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパナール（Ｄ９２）（１００ｍｇ）、エチルグリシナート（５０ｍｇ）、および酢酸（５ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で留去すると、粗生成物エチルＮ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝グリシナート（Ｄ９３）（１００ｍｇ）を与え、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４９６；実測値４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９４／実施例９４の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｄ９４／Ｅ９４）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（１．１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＭｎＯ４（０．９ｇ）およびＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応を５５℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、水性懸濁液を塩酸（２Ｍ）でｐＨ５〜６に酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥すると粗化合物を与え、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を白色固体として与えた（Ｄ９４）（１．０ｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４の理論値３９７；実測値３９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９５／実施例９５の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｄ９５／Ｅ９５）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（１．４ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＭｎＯ４（１．１ｇ）およびＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、水性懸濁液を塩酸（２Ｍ）でｐＨ５〜６に酸性化した。得られた固体を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥すると粗化合物を与え、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｄ９５）を白色固体として与えた（１．３ｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４１１；実測値４１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９６の説明
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝グリシナート（Ｄ９６）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｄ９４）（１５０ｍｇ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、塩化オキサリル（１９２ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、エチルグリシナート（７８ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１９０ｍｇ）を加えた。反応を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を留去すると、粗生成物Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝グリシナート（Ｄ９６）（２００ｍｇ）を与え、次の加水分解工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５の理論値４８２；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９７の説明
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニナート（Ｄ９７）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｄ９４）（１５０ｍｇ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、塩化オキサリル（１９２ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、エチルβ−アラニナート（８７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１９０ｍｇ）を加えた。反応を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を留去すると、粗生成物エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニナート（Ｄ９７）（２００ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ５の理論値４９６；実測値４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９８の説明
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニナート（Ｄ９８）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｄ９５）（２００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５５４ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５４ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で留去すると、粗生成物エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニナート（Ｄ９８）（２００ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５の理論値５１０；実測値５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９９の説明
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−１−プロパノール（Ｄ９９）
Figure 2011524880
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパナール（Ｄ９２）（３００ｍｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１３８ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を留去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で留去すると、生成物３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−１−プロパノールを白色固体として与えた（Ｄ９９）（２８０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３の理論値４１１；実測値４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１００の説明
Ｎ−ヒドロキシ１Ｈ−インドール−６−カルボキシミドアミド（Ｄ１００）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（８．６ｇ）を、１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（４．８ｇ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に溶かした溶液に連続して加えた。反応混合物を還流加熱し、３６時間攪拌した。無機沈殿物を濾過により除いた。固体をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシミドアミド（Ｄ１００）（６．３ｇ）を黄色固体として与えた。精製は試みなかった。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏの理論値１７５；実測値１７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０１の説明
６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ１０１）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１．１７ｇ）およびＨＯＢＴ（１．０１ｇ）を、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（６５７ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシミドアミド（Ｄ１００）（１．００ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＴＢＡＦ（３．２ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用し１２０℃に９０分間加熱した。冷却後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ１０１）（１．１３ｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４７（６Ｈ，ｄ），５．５１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４２（２Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２の理論値３５４；実測値３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０２の説明
６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ１０２）
Figure 2011524880
ＤＭＦ（０．２８ｍＬ）を、（ＣＯＣｌ）２（０．３１ｍＬ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ１０１）（１．０６ｇ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、水および２ＭのＨＣｌを加えた。２時間攪拌後、ｐＨが８〜９になるまで混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液で中和した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ１０２）（６２０ｍｇ）を黄色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），５．５１（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｄ）。
Ｄ１０３の説明
エチル１−｛［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラ−ト（Ｄ１０３）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（５．５ｍＬ、ＥｔＯＨ中０．５Ｍ）を、６−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ１０２）（２００ｍｇ）とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５０７ｍｇ）との混合物に加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を留去した後、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５４ｍｇ）を一度に加えた。一晩攪拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により停止し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、エチル１−｛［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラ−ト（Ｄ１０３）（１４０ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４の理論値５２３；実測値５２４．２。
Ｄ１０４の説明
エチル（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝オキシ）アセタート（Ｄ１０４）
Figure 2011524880
エチルヒドロキシアセタート（２３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＨ（１８ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で１５分間攪拌した。次いで、２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ１２７）（２５ｍｇ）をＤＭＦに溶かした溶液を滴下して加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。反応を水で停止し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水、２Ｍ塩化水素、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物エチル（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝オキシ）アセタート（Ｄ１０４）（３０ｍｇ）を与え、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５の理論値４９７；実測値４９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０５の説明
エチル（｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝オキシ）アセタート（Ｄ１０５）
Figure 2011524880
エチルヒドロキシアセタート（９０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした２０℃の攪拌されている溶液に、ＮａＨ（６９ｍｇ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。次いで、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ１２９）（１００ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を１分間滴下して加えた。反応を２０℃で４８時間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物エチル（｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝オキシ）アセタート（Ｄ１０５）（８０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５の理論値５１１；実測値５１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０６の説明
エチル３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート
Figure 2011524880
１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１２）（３．２ｇ）、塩化第二鉄（３．７ｇ）、およびエチルアクリラート（７．３ｍＬ）をＤＣＥ（７ｍＬ）に加えたものを密封したチューブに入れた。チューブを密封し、反応混合物を１２０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を０．５ＭのＨＣｌ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１０６）（３．１ｇ）を黄色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２４（３Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の理論値２４２；実測値２４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０７の説明
エチル３−｛６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１０７）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．２ｇ）を、エチル３−（６−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１０６）（３．１ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に連続して加えた。反応混合物を還流加熱し、その温度で１０時間攪拌した。無機沈殿物を濾過により除いた。固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、エチル３−｛６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１０７）（３．８ｇ）を薄黄色の固体として与えた。精製は試みなかった。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の理論値２７５；実測値２７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０８の説明
エチル３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１０８）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（３５６ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３０６ｍｇ）を、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１０７）（３８３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでＴＢＡＦ（９７０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に９０分間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１０８）（３１０ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．１５（２Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｑ），５．５１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０９の説明
エチル３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１０９）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（３８５ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３３２ｍｇ）を、６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸（２５０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１０７）（４１３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＴＢＡＦ（１．１ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に９０分間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１０９）（３１０ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｄ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．１５（２Ｈ，ｔ），４．１６（２Ｈ，ｑ），５．６０（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｔ），９．１４（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）：−６４．３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４の理論値４８８；実測値４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１０の説明
エチル３−［６−（５−｛５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１０）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（３８５ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３３０ｍｇ）を、５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１０７）（４１３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＴＢＡＦ（１．１ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２時間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−［６−（５−｛５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１０）（６０ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の理論値４３８；実測値４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１１の説明
エチル３−［６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１１）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（５９０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（５０７ｍｇ）を、５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（３００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１０７）（８４５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＴＢＡＦ（１．６ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２時間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−［６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１１）（３１０ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４の理論値４３４；実測値４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１２の説明
エチル３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１１２）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（２８１ｍｇ）およびＨＯＢＴ（２１９ｍｇ）を、６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（１５２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１０７）（２６１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＴＢＡＦ（０．９１ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に１．５時間加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１１２）（２５８ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５の理論値４５０；実測値４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１３の説明
メチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１３）
Figure 2011524880
エチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ３３）（１１４ｍｇ）、ＤＡＢＣＯ（５６ｍｇ）、および炭酸ジメチル（２ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）に溶かした溶液を９０℃で２日間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１３）（６７ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５３；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１４の説明
エチル３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１４）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１８７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１４９ｍｇ）を、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでエチル３−｛５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ３１）（２０１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＴＢＡＦ（５１０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で１２０℃に２時間加熱した。反応を冷却した後、ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１４）（６８ｍｇ）を与えた。生成物を同定せずに次の工程に直接使用した。
Ｄ１１５の説明
エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１５）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（９２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（８０ｍｇ）を、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（５２ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いでエチル３−｛５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ３１）（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、次いで、ＴＢＡＦ（２５１ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中１２０℃で３時間加熱した。ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１５）（５４ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１６の説明
メチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１６）
Figure 2011524880
エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１５）（１１２ｍｇ）、炭酸ジメチル（２．０ｍＬ）、およびＤＡＢＣＯ（３３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を９０℃で２日間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１６）（７２ｍｇ）を与えた。粗生成物を同定せずに次の工程に直接使用した。
Ｄ１１７の説明
エチル３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１１７）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（９２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（７９ｍｇ）を、６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸（６０ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた溶液を１時間攪拌し、次いでエチル３−｛５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ３１）（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（２５１ｍｇ）を加えた。反応容器を密封した。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃で２時間加熱した。ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１１７）（８９ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４の理論値４８８；実測値４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１８の説明
エチル３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１１８）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１８２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１４５ｍｇ）を、６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（１００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでエチル３−｛５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ３１）（１９６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（４９５ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で１２０℃に２時間加熱した。反応を冷却後、ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１１８）（３５ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５の理論値４５０；実測値４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１９の説明
エチル３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１９）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（４３２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３７２ｍｇ）を、５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２２０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）（４６５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＴＢＡＦ（１．２ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２時間加熱した。追加のＴＢＡＦ（１．２ｇ）を加えた。反応容器を再び密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２時間加熱した。エチル３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアートの一部はＴＢＡＦにより加水分解され、３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１６）となった。冷却後、水により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１９）（１９６ｍｇ）、ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４の理論値４３４；実測値４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）および３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１６）（１００ｍｇ）を白色固体として与えた。
Ｄ１２０の説明
エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２０）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（６２ｍｇ）を、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１）（１００ｍｇ）およびブロモエタン（０．２ｍＬ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２０）（７９ｍｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｄ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｑ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．７２（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４８１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２１の説明
プロピル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２１）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（１３０ｍｇ）を、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１）（２００ｍｇ）および１−ブロモプロパン（０．３ｍＬ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、プロピル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２１）（１６６ｍｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： ０．６３（３Ｈ，ｔ），０．９２（３Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｄ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｔ），４．０４（２Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｔ），４．７２（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値５０９；実測値５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２２の説明
１−メチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２２）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（２００ｍｇ）を、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１）（１００ｍｇ）および２−ヨードプロパン（０．５ｍＬ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−メチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２２）（６０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２２（６Ｈ，ｄ），１．３５（６Ｈ，ｄ），１．４５（６Ｈ，ｄ），２．６９（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｔ），４．７３（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値５０９；実測値５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２３の説明
ブチル３−［１−ブチル−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２３）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（６５ｍｇ）を、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１）（１００ｍｇ）および１−ヨードブタン（０．２ｍＬ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ブチル３−［１−ブチル−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２３）（６１ｍｇ）を与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．７３（３Ｈ，ｔ），０．９２（３Ｈ，ｔ），１．０３（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４５（８Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｔ），４．０８（２Ｈ，ｔ），４．１６（２Ｈ，ｔ），４．７２（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４の理論値５３７；実測値５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２４の説明
２−メチルプロピル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２４）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（６４ｍｇ）を、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１）（１００ｍｇ）および１−ヨード−２−メチルプロパン（０．２ｍＬ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２−メチルプロピル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２４）（７７ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４の理論値５３７；実測値５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２５の説明
エチルＮ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノイル｝グリシナート（Ｄ１２５）
Figure 2011524880
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１）（１５０ｍｇ）、エチルグリシナート（７３ｍｇ）、およびＨＡＴＵ（４０２ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応を４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で留去すると、粗生成物エチルＮ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノイル｝グリシナートを灰色がかった白色の固体として与え（Ｄ１２５）（１００ｍｇ）、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５の理論値５１０；実測値５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２６の説明
２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノール（Ｄ１２６）
Figure 2011524880
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ）を５分間少しずつ加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水、２Ｍ塩化水素、および飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物を灰色がかった白色のゴム質として与えたが、ＩＳＣＯ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノール（Ｄ１２６）（４５０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３の理論値４１１；実測値４１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２７の説明
２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ１２７）
Figure 2011524880
２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノール（Ｄ１２６）（３０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応停止し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ１２７）（１００ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓの理論値５６５；実測値５６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２８の説明
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−１−プロパノール（Ｄ１２８）
Figure 2011524880
ＮａＢＨ４（０．５２ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた懸濁液に、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２）（１．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。混合物を１５分間攪拌し、Ｉ２（１．７ｇ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。反応混合物を２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応停止し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を塩酸（２Ｍ）、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物を黄色の泡として与えたが、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−１−プロパノール（Ｄ１２８）（９００ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｔ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３の理論値４２５；実測値４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２９の説明
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ１２９）
Figure 2011524880
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−１−プロパノール（Ｄ１２８）（１００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（２９ｍｇ）の混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。反応を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応停止し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ１２９）（１２０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓの理論値５７９；実測値５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３０の説明
エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３０）
Figure 2011524880
エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４７）（４５０ｍｇ）およびヨードメタン（０．９１ｍＬ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に、水酸化カリウム（２１８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で留去すると、粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３０）（３４９ｍｇ）を与える。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の理論値４７６；実測値４７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３１の説明
７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１３１）
Figure 2011524880
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２４ｇ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＨＦ（３２８ｍＬ）中の１Ｍのビニルマグネシウムブロマイドを−７８℃でゆっくりと滴下して加え、次いで混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。ＴＬＣにより、反応が終了したことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機相をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出して分離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１３１）（１５ｇ）を茶色の油として与えた。
Ｄ１３２の説明
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１３２）
Figure 2011524880
７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１３１）（１５ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かした窒素雰囲気下の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２４．０ｇ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．８ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を得られた混合物に加え、それを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７ｇ（収率６４％）の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１３２）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：６．５１（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
Ｄ１３３の説明
５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１３３）
Figure 2011524880
（ＣＯＣｌ）２（４ｍＬ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。３０分後、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１３２）（７ｇ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応を室温に温めると黄色の沈殿物が形成した。５時間後、溶媒を留去より除き、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を、上記で得られた残渣に加えた。約１時間攪拌後、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１３３）（８ｇ）を黄色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）。
Ｄ１３４の説明
エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１３４）
Figure 2011524880
５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１３３）（８ｇ）をＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）に加えた混合物に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３０ｇ）を加えた。反応を一晩加熱還流した。混合物を濾過した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１３４）（７ｇ）を薄黄色の固体として与えた。
Ｄ１３５の説明
エチル３−（７−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１３５）
Figure 2011524880
エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１３４）（４ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、水を１％含む）を加えた。反応をＨ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下５０℃で約４時間攪拌し、ＴＬＣにより物質が完全に消費されたことが示された。次いで、Ｐｄ／Ｃを濾過により除き、濾液を濃縮し、ＰＥで洗浄すると、エチル３−（７−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１３５）（２．５７ｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の理論値２６０；実測値２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３６の説明
エチル３−｛５−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１３６）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８１０ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１．４６ｇ）を、エチル３−（７−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１３５）（１．５０ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。冷却後、無機物を濾過により除いた。固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮すると、エチル３−｛５−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１３６）（１．７８ｇ）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３の理論値２９３；実測値２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３７の説明
エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３７）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（２１６ｍｇ）およびＥＤＣｌ（２７３ｍｇ）を、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）（１５１ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル３−｛５−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１３６）（２６８ｍｇ）を加えた。次いで一晩攪拌を続けた。次いでＴＢＡＦ（１．１８ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に１．５時間加熱した。冷却後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３７）（２８７ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４７１；実測値４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３８の説明
エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３８）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（６７２ｍｇ）およびＥＤＣｌ（８４１ｍｇ）を、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（４５０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた溶液を１時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛５−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１３６）（７１７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＴＢＡＦ（２．３４ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に１．５時間加熱した。冷却後、反応を水で停止し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３８）（１．００ｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の理論値４６２；実測値４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３９の説明
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３９）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（２１１ｍｇ）およびＥＤＣｌ（２６０ｍｇ）を、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１４８ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた溶液を１時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル３−｛５−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１３６）（３０２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いでＴＢＡＦ（７８０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に１．５時間加熱した。冷却後、反応を水で停止し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３９）（３４１ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２６（３Ｈ，ｔ），１．４７（６Ｈ，ｄ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｑ），５．５２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｄ），９．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４７２；実測値４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１４０の説明
７−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１４０）
Figure 2011524880
２−ブロモ−３−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１３ｇ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＨＦ（１７８ｍＬ）中の１Ｍのビニルマグネシウムブロマイドを−７８℃でゆっくりと滴下して加えた。次いで、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。ＴＬＣにより、反応の終了が示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、有機相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出して分離した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１４０）（３ｇ）を茶色の油として与えた。
Ｄ１４１の説明
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１４１）
Figure 2011524880
７−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１４０）（１．０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、マイクロ波チューブ中でＺｎ（ＣＮ）２（２．２ｇ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ）を加え、次いで窒素雰囲気をバブリングした。密封したバイアルに１５０℃で２時間マイクロ波を照射した。冷却後、得られた混合物にＤＣＭ（８０ｍＬ）を加え、これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１４１）（０．５ｇ）を白色固体として与えた。
Ｄ１４２の説明
６−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１４２）
Figure 2011524880
（ＣＯＣｌ）２（２．４７ｇ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。３０分後、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１４１）（２．６ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応を室温まで温めると、黄色の沈殿物が形成した。５時間後、溶媒を留去し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を上記で得られた残渣に加えた。約１時間攪拌後、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、６−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１４２）（３．０ｇ）を黄色の固体として与えた。
Ｄ１４３の説明
エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１４３）
Figure 2011524880
６−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ１４２）（３ｇ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に加えた混合物に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（１１．１ｇ）を加えた。反応を一晩還流加熱した。混合物を濾過した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１４３）（２．４ｇ）を薄黄色の固体として与えた。
Ｄ１４４の説明
エチル３−（７−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１４４）
Figure 2011524880
エチル（２Ｅ）−３−（７−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１４３）（１．８ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＰｄＣｌ２（０．５ｇ）を加えた。反応をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下室温で約５時間攪拌した。ＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、ＰｄＣｌ２を濾過により除き、濾液を濃縮し、ＰＥで洗浄すると、エチル３−（７−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１４４）（１．６７ｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ），２．６６（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），４．０３（２Ｈ，ｑ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の理論値２６０；実測値２６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１４５の説明
エチル３−｛６−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１４５）
Figure 2011524880
ヒドロキシルアミン塩酸塩（９０６ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１．６０ｇ）を、エチル３−（７−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１４４）（１．６７ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。冷却後、無機物を濾過により除いた。固体をＥｔＯＨにより洗浄した。濾液を濃縮すると、エチル３−｛６−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１４５）（１．６７ｇ）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３の理論値２９３；実測値２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１４６の説明
エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４６）
Figure 2011524880
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）（６７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣｌ（８２４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６５８ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、エチル３−｛６−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１４５）（８４０ｍｇ）を加え、溶液を室温でさらに２時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除き、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（３ｇ）を加え、マイクロ波をあてながら反応溶液を攪拌した（１２０℃、２．５時間）。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４６）（６４０ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４７１；実測値４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１４７の説明
エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４７）
Figure 2011524880
エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４６）（３２０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（１５２ｍｇ）およびＭｅＩ（０．６４ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を濃縮すると、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４７）（３３０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４８５；実測値４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１４８の説明
エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４８）
Figure 2011524880
ＨＯＢＴ（６７２ｍｇ）およびＥＤＣｌ（８４１ｍｇ）を、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（４５０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に加えた。得られた溶液を１時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛６−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１４５）（８３６ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでＴＢＡＦ（２．０２ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２時間加熱した。冷却後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４８）（８７５ｍｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の理論値４６２；実測値４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１４９の説明
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４９）
Figure 2011524880
５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１．３９ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣｌ（１．６９ｇ）およびＨＯＢＴ（１．３５ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、エチル３−｛６−フルオロ−７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１４５）（１．７２ｇ）を加え、溶液を室温でさらに２時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除き、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（６．１３ｇ）を加え、マイクロ波をあてながら反応溶液を攪拌した（１２０℃、２．５時間）。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４９）（５２０ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４７２；実測値４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５０の説明
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５０）
Figure 2011524880
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４９）（２６０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（２４７ｍｇ）およびＭｅＩ（１．０３ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を濃縮すると、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５０）（２６８ｍｇ）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４８６；実測値４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５１の説明
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１５１）
Figure 2011524880
マイクロ波反応容器に、５−フルオロ−６−ヨード−１Ｈ−インドール（１ｇ）、フェロシアン化カリウム（１．４１ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８０ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０．３１ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を加えた。次いで、反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期高(initial high)を利用して１４０℃に２時間加熱した。反応の冷却後、溶媒を留去し、残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。不溶分を濾過し、有機物を留去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけると、設計された生成物５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１５１）（０．２５ｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ５ＦＮ２の理論値１６０．０；実測値１６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５２の説明
５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１５２）
Figure 2011524880
塩化オキサリル（０．６８ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いでＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１５１）（２５０ｍｇ）を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。その後、反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮すると、設計された生成物５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１５２）（２８０ｍｇ）を与え、これを精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ５ＦＮ２Ｏの理論値１８８．０；実測値１８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５３の説明
エチル（２Ｅ）−３−（６−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１５３）
Figure 2011524880
５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１５２）（２５０ｍｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（９２６ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間還流した。次いで、溶媒を留去し、残渣を、ＥＡとＰＡ（３：７〜７：３）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフにかけると、エチル（２Ｅ）−３−（６−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１５３）（２７５ｍｇ）が生成した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２の理論値２５８．１；実測値２５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５４の説明
エチル３−（６−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１５４）
Figure 2011524880
エチル（２Ｅ）−３−（６−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−プロペノアート（Ｄ１５３）（２００ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。次いで、反応混合物をＨ２下で一晩攪拌した。セライトを通して溶液を濾過し、濾液を留去すると、設計された生成物エチル３−（６−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１５４）（１９０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の理論値２６０．１；実測値２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５５の説明
エチル３−｛５−フルオロ−６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１５５）
Figure 2011524880
エチル３−（６−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１５４）（１８０ｍｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４４ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２９０ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２４時間還流加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で留去すると、設計された生成物エチル３−｛５−フルオロ−６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１５５）（１９０ｍｇ）が生成し、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３の理論値２９３．１；実測値２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５６の説明
エチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５６）
Figure 2011524880
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣ（２３５ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１８８ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、エチル３−｛５−フルオロ−６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１５５）（１８０ｍｇ）を加え、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。最後に、ＴＢＡＦ（６４２ｍｇ）を溶液に加え、反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期高を利用し１２０℃で２時間加熱した。反応の冷却後、溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を真空下で濃縮し、残渣をＥＡとＰＡで溶離するシリカゲルのクロマトグラフにかけると、設計された生成物エチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５６）（２００ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４７１．１；実測値４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５７の説明
エチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５７）
Figure 2011524880
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣ（３７４ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２９９ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。次いで、エチル３−｛５−フルオロ−６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１５５）（２８６ｍｇ）を加え、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。最後に、ＴＢＡＦ（１０１９ｍｇ）を溶液に加え、反応容器を密封し、マイクロ波中で１２０℃で２時間加熱した。反応の冷却後、溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけると、設計された生成物エチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５７）（２５０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の理論値４６２．２；実測値４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５８の説明
エチル３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５８）
Figure 2011524880
５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣ（３７３ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２９８ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。次いで、エチル３−｛５−フルオロ−６−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ１５５）（２８６ｍｇ）を加え、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。最後に、ＴＢＡＦ（１０１９ｍｇ）を溶液に加え、反応容器を密封し、マイクロ波中で１２０℃で２時間加熱した。反応の冷却後、溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけると、設計された生成物エチル３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５８）（２８０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４７２．１；実測値４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５９の説明
（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）アミン（Ｄ１５９）
Figure 2011524880
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミン（６ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、硫酸銀（１０．８ｇ）を加え、次いでヨウ素（８．８ｇ）を少しずつ加えた。添加を終了した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し留去すると、色の黒い油が残ったが、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ×２）、炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、および水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）アミン（Ｄ１５９）（８．６ｇ）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６Ｈ４ＢｒＦＩＮの理論値３１５；実測値３１５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１６０の説明
３−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸（Ｄ１６０）
Figure 2011524880
（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）アミン（Ｄ１５９）（２ｇ）、４−ペンチン酸（０．６２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６０ｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした窒素下室温で攪拌されている溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２２２ｇ）を加え、次いでトリエチルアミン（２．２ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で８０℃で２時間加熱した。混合物中の固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸（Ｄ１６０）（７００ｍｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦＮＯ２の理論値２８５；実測値２８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．７５（２Ｈ，ｔ），３．０７（２Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｓ）。
Ｄ１６１の説明
エチル３−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１６１）
Figure 2011524880
３−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸（Ｄ１６０）（１ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に加えた懸濁液に、チオニルジクロライド（０．０８３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で留去すると、粗生成物エチル３−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１６１）（１．１ｇ）を黄色の固体として与えた。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２３（３Ｈ，ｔ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），４．１６（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）。
Ｄ１６２の説明
エチル３−（５−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１６２）
Figure 2011524880
エチル３−（５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１６１）（６５０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、シアン化銅（Ｉ）（７４１ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期非常に高(initial very high)を利用し２００℃に１時間加熱した。反応を冷却した後、沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−（５−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１６２）（４００ｍｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の理論値２６０；実測値２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１６３の説明
エチル３−｛７−フルオロ−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ１６３）
Figure 2011524880
エチル３−（５−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１６２）（４００ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（３８７ｍｇ）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２１４ｍｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に加えた混合物を一晩還流加熱した。無機物を濾過により除いた。固体をエタノールでよく洗浄した。濾液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥すると、エチル３−｛７−フルオロ−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ１６３）（４２８ｍｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３の理論値２９３；実測値２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１６４の説明
エチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６４）
Figure 2011524880
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（３０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、ＥＤＣ（５４９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（４３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、エチル３−｛７−フルオロ−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ１６３）（４２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（３．７ｇ）を加えた。反応混合物を一晩還流加熱した。有機溶媒を真空中で留去して除き、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６４）（２４０ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４７１；実測値４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１６５の説明
エチル３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６５）
Figure 2011524880
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、ＥＤＣ（２８０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（２２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、エチル３−｛７−フルオロ−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ１６３）（２１４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（７６３ｍｇ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で、初期高を利用し１２０℃に２時間加熱した。反応を冷却後、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２５ｍＬ×４）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６５）（１８０ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の理論値４６２；実測値４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１６６の説明
エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６６）
Figure 2011524880
５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（３６８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液に、ＥＤＣ（６５４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（５２２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、エチル３−｛７−フルオロ−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝プロパノアート（Ｄ１６３）（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＴＢＡＦ（１．７８ｇ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期高を利用し１２０℃に０．５時間加熱した。反応を冷却した後、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２５ｍＬ×４）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６６）（６００ｍｇ）を黄色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４７２；実測値４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１）
Figure 2011524880
トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ７）（４０ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に１時間加えた。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／エーテルから再結晶すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１）（３０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｑ），３．０１（２Ｈ，ｔ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１０．８６（１Ｈ，ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４２５；実測値４２５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２）
Figure 2011524880
トリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ８）（８０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２）（４５ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｑ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４３９；実測値４４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ３）
Figure 2011524880
トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ９）（４５ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンから再結晶すると、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ３）（２７ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４０（６Ｈ，ｄ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），５．０１（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１０．８６（１Ｈ，ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の理論値４１６；実測値４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ４）
Figure 2011524880
トリフルオロ酢酸（０．４７５ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１０）（６０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を４５分間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶すると、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ４）（４０ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の理論値４３０；実測値４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ５）
Figure 2011524880
トリフルオロ酢酸（１．２０ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１７）（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／エーテルから再結晶すると、３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ５）（１０５ｍｇ）を薄桃色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．６４（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ），８．１３（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４２５；実測値４２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ６）
Figure 2011524880
トリフルオロ酢酸（０．８７８ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１８）（１１３ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／エーテルから再結晶すると、３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ６）（５５ｍｇ）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４３９；実測値４４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ７）
Figure 2011524880
トリフルオロ酢酸（０．８５６ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１９）（１０５ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／エーテルから再結晶すると、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ７）（６９ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），４．９８（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｔ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），１１．２２（１Ｈ，ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の理論値４１６；実測値４１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８
５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩（Ｅ８）
Figure 2011524880
ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）を、５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（Ｄ２３）（６５ｍｇ）をエタノール（８ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を５０℃に加熱し、その温度で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、３０分間攪拌した。エタノールを留去した。固体を濾過し水で洗浄した。固体を回収し乾燥すると、５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩（Ｅ８）（５０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．４４（６Ｈ，ｄ），４．８６（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｔ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｎａの理論値４１９；実測値３９８．１（Ｍ−Ｎａ＋＋２Ｈ＋）。
実施例９
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸ナトリウム塩（Ｅ９）
Figure 2011524880
ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）を、エチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ３３）（９０ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。エタノールを留去した。飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をエーテルと粉砕すると、３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸ナトリウム塩（Ｅ９）（８０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．４４（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｔ），４．８７（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（２Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４Ｎａの理論値４４７；実測値４２５．９（Ｍ−Ｎａ＋＋２Ｈ＋）。
実施例１０
（２Ｅ）−３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２−プロペン酸ナトリウム塩（Ｅ１０）
Figure 2011524880
ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）を、エチル（２Ｅ）−３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２−プロペノアート（Ｄ２７）（２０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１時間攪拌した。エタノールおよびジオキサンを留去した。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を回収し乾燥すると、（２Ｅ）−３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２−プロペン酸ナトリウム塩（Ｅ１０）（８ｍｇ）を薄黄色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ）８．５１（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｎａの理論値４３６；実測値４１５．０（Ｍ−Ｎａ＋＋２Ｈ＋）。
実施例１１
［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］メタノール（Ｅ１１）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１４４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１０４ｍｇ）を、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３２）（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１０分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミドアミド（Ｄ２５）（１４４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で７時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／エーテルから再結晶すると、［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］メタノール（Ｅ１１）（９５ｍｇ）を薄茶色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｔ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３の理論値３８３；実測値３８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２
５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｅ１２）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（１４４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１０４ｍｇ）を、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（国際公開第２００５／５８８４８号に記載のとおり製造可能、１４４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を１５分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミドアミド（Ｄ２５）（１４４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／エーテルから再結晶すると、５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｅ１２）（７０ｍｇ）を薄茶色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｔ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ），１１．４３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の理論値３７４；実測値３７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１３）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（１５ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ３６）（１１０ｍｇ）をｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を７０℃に４０分間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿物を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１３）（５５ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４０（６Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｔ），５．４６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｄ），１０．８７（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４２６；実測値４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１４）
Figure 2011524880
ＤＡＢＣＯ（１１１ｍｇ）を、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１３）（１００ｍｇ）を炭酸ジメチル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を５日間還流加熱した。冷却後、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で４０分間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿物を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１４）（１８ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６０（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｄ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４４０；実測値４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５
３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ１５）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、エチル３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ３７）（８３ｍｇ）をイソプロパノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を除去した。２ＭのＨＣｌを使用して、ｐＨ値をおよそ６に調整した。粗生成物を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ１５）（４０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４１（６Ｈ，ｄ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．０１（２Ｈ，ｔ），５．５６（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ），９．３６（１Ｈ，ｄ），１０．８６（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４の理論値４６０；実測値４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６
３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１６）
Figure 2011524880
ＥＤＣｌ（４３２ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３７２ｍｇ）を、５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２２０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドル−３−イル｝プロパノアート（Ｄ３５）（４６５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＴＢＡＦ（１．２ｇ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃に２時間加熱した。追加のＴＢＡＦ（１．２ｇ）を加えた。反応容器を再び密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用して１２０℃で２時間加熱した。エチル３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアートの一部はＴＢＡＦにより加水分解され、３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１６）となった。冷却後、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１９）（１９６ｍｇ）、ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４の理論値４３４；実測値４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）および３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１６）（１００ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），５．４０（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｔ），８．９５（１Ｈ，ｄ），１０．８１（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の理論値４０６；実測値４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７
３−［１−メチル−７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１７）
Figure 2011524880
ＤＡＢＣＯ（２０ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１９）（１８８ｍｇ）を炭酸ジメチル（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を還流しながら１日攪拌した。冷却後、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［１−メチル−７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１７）（１９ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の理論値４２０；実測値４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８
３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ１８）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を、エチル３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ３８）（２８０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ１８）（１４５ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｔ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），１０．７９（１Ｈ，ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５の理論値４２２；実測値４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１９）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（２５ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４６）（２０４ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１９）（１２７ｍｇ）を白色針状晶として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），１１．１０（１Ｈ，ｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１８．９。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４４３；実測値４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２０）
Figure 2011524880
ＤＡＢＣＯ（１２１ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４６）（３４０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）および炭酸ジメチル（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９４℃で３日間攪拌した。次いで、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、粗生成物を黄色固体として与えた。この固体をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。次いで、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２０）（８３ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），２．５９（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２０．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４５７；実測値４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２１）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（３０ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４７）（１９５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２１）（７８ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），４．９９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ），１１．１２（１Ｈ，ｓ），１２．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１８．０。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の理論値４３４；実測値４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２２）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（３５ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ４８）（２２２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２２）（１３７ｍｇ）は白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４０（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），３．０７（２Ｈ，ｔ），５．４６（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．７２（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｄ），１１．０９（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１８．７。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４４４；実測値４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２３）
Figure 2011524880
ＤＡＢＣＯ（４５ｍｇ）を、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２２）（７１ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）および炭酸ジメチル（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９４℃で３日間攪拌した。次いで、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、粗生成物を茶色の固体として与えた。この固体をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。次いで、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２３）（２７ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６０（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｄ），１２．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２０．４。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４５８；実測値４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４
３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ２４）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（３０ｍｇ）を、エチル３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ４９）（１６１ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ２４）（９３ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），３．０５（２Ｈ，ｔ），５．５４（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．７４（１Ｈ，ｄ），９．３２（１Ｈ，ｄ），１１．１２（１Ｈ，ｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１８．６，−６２．８。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ４の理論値４７８；実測値４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５
３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ２５）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（３０ｍｇ）を、エチル３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ５０）（１５７ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ２５）（１１０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ），１１．０７（１Ｈ，ｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１８．８。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５の理論値４４０；実測値４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２６）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（６６ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２０）（７９ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２６）（４２ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．３７（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｔ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５３；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２７）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（１３０ｍｇ）を、プロピル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２１）（１６６ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２７）（９８ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）： ０．５４（３Ｈ，ｔ），１．３９（８Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｔ），４．０８（２Ｈ，ｔ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４６７；実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２８）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（９３ｍｇ）を、１−メチルエチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２２）（６０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２８）（２８ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）： １．３０（６Ｈ，ｄ），１．３７（６Ｈ，ｄ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｔ），４．５６（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４６７；実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９
３−［１−ブチル−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２９）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（９４ｍｇ）を、プロピル３−［１−ブチル−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２３）（６１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［１−ブチル−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ２９）（３０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）： ０．６５（３Ｈ，ｔ），０．９６（２Ｈ，ｍ），１．３７（８Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｔ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４８１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ３０）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ）を、２−メチルプロピル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１２４）（７７ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ３０）（４２ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）： ０．５２（６Ｈ，ｄ），１．３７（６Ｈ，ｄ），１．５１（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４８１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］酢酸（Ｅ３１）
Figure 2011524880
窒素下で攪拌されている０℃のメチルマグネシウムブロマイド溶液（ジエチルエーテル中３ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）に、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ５１）（３５４ｍｇ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。トルエン（１５ｍＬ）中のエチルブロモアセタート（０．１３ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止した；有機層を分離し、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。有機溶媒を留去し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、水層を分離し、ＨＣｌ（１Ｍ）により約１のｐＨに酸性化した。固体を濾過し、質量分析計直結自動分取により精製すると、［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］酢酸（Ｅ３１）（８６ｍｇ）を黄色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１０．９１（１Ｈ，ｓ），１２．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４１１；実測値４１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタン酸（Ｅ３２）
Figure 2011524880
エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタノアート（Ｄ５３）（４０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると、粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタン酸（Ｅ３２）（２２ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１０．８３（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４３９；実測値４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−オキソブタン酸（Ｅ３３）
Figure 2011524880
エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−オキソブタノアート（Ｄ５２）（２０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−オキソブタン酸（Ｅ３３）（１２ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．５９（２Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｔ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ５の理論値４５３；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４
５−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ペンタン酸（Ｅ３４）
Figure 2011524880
エチル５−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ペンタノアート（Ｄ５６）（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした攪拌されている２０℃の溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＨ２ＳＯ４（０．１Ｍ）溶液を滴下して加え、ｐＨをおよそ３にした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、有機溶媒を留去した。残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、５−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ペンタン酸（Ｅ３４）（７０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），１．５７−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｔ），４．８８−４．９２（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５３；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタン酸（Ｅ３５）
Figure 2011524880
エチル４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタノアート（Ｄ５７）（１２０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応を６０℃で一晩攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨ５−６にし、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をＴＬＣ分離により精製すると、４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタン酸（Ｅ３５）（２０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５３；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−メチルプロパン酸（Ｅ３６）
Figure 2011524880
メチル（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−メチルプロパノアート（Ｄ６０）（８０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で中和してｐＨを４−５とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−メチルプロパン酸（Ｅ３６）（５０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１１（３Ｈ，ｄ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５３；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７
（２Ｅ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペン酸（Ｅ３７）
Figure 2011524880
エチル（２Ｅ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペノアート（Ｄ６２）（４０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を６０℃で２４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、（２Ｅ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペン酸（Ｅ３７）（３０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４３７；実測値４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８
（２Ｚ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペン酸（Ｅ３８）
Figure 2011524880
メチル（２Ｚ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペノアート（Ｄ６３）（３０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与えたが、質量分析計直結自動分取により精製すると、（２Ｚ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペン酸（Ｅ３８）（２５ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４３７；実測値４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９
トランス−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボン酸（Ｅ３９）
Figure 2011524880
トランス−エチル−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボキシラート（Ｄ６４）（２０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｍ）により酸性化してｐＨを４−５とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、トランス−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボン酸（Ｅ３９）（４ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｄ），１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５１；実測値４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０
シス−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボン酸（Ｅ４０）
Figure 2011524880
シス−メチル−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボキシラート（Ｄ６５）（４０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および飽和塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、シス−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボン酸（Ｅ４０）（２０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１２．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４５１；実測値４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１
３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４１）
Figure 2011524880
エチル３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ６６）（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かした室温で攪拌されている溶液を、水酸化ナトリウム（４５ｍｇ）を水（１０ｍＬ）に溶かした溶液に一度に加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液により酸性化し、ｐＨをおよそ１にした。固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶すると、３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４１）（７１ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７−１．４１（６Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｔ），４．１５−４．２２（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），１０．７３（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５の理論値４２１；実測値４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２
３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４２）
Figure 2011524880
エチル３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（１００ｍｇ）（Ｄ６６）、ＤＡＢＣＯ（１３ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を、連続して炭酸ジメチル（１０ｍＬ）に加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用し１５０℃に２時間加熱した。反応を冷却した後、真空中で溶媒を除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かし、次いで、水（５ｍＬ）に溶かしたＮａＯＨ（２７ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で８時間攪拌した。有機溶媒を留去し、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化してｐＨをおよそ１にした。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、有機溶媒を留去した。残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４２）（５０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５−１．３９（６Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．１９（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の理論値４３５；実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３
３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３）
Figure 2011524880
エチル３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ６７）（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（４８ｍｇ）を水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。有機溶媒を留去し、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化してｐＨをおよそ１とした。固体を濾過し、アセトニトリル／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４３）（７２ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５の理論値３９３；実測値３９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４
３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４４）
Figure 2011524880
エチル３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（１００ｍｇ）（Ｄ６７）、ＤＡＢＣＯ（２７ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を、連続して炭酸ジメチル（１０ｍＬ）に加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を利用し１５０℃に２時間加熱した。反応を冷却後、溶媒を真空中で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かし、次いでＮａＯＨ（４８ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かしたものを加えた。混合物を５０℃で８時間攪拌した。有機溶媒を除去し、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化してｐＨをおよそ１にした。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、有機溶媒を留去した。残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４４）（５６ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．６０（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８８（６Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の理論値４０７；実測値４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５
３−（７−｛５−［３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４５）
Figure 2011524880
メチル３−（７−｛５−［３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ７０）（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（９ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。有機溶媒を留去し、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化しｐＨをおよそ１にした。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を留去し、有機溶媒を留去した。残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（７−｛５−［３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ４５）（４ｍｇ）をＴＦＡ塩として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３４（３Ｈ，ｔ），１．４３（３Ｈ，ｔ），２．６３（２Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｔ），４．１９（２Ｈ，ｑ），４．２７（２Ｈ，ｑ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．８０−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），１０．８１（１Ｈ，ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ５の理論値４５５；実測値４５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニン（Ｅ４６）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニナート（Ｄ７２）（１７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（３６ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で６時間攪拌した。反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、次いで、白色沈殿物の形成が終わるまでＨ２ＳＯ４（０．１Ｍ）溶液を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を回収し、次いでメタノール（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化しｐＨをおよそ１にすると、透明な溶液が形成した。溶媒のほとんどを留去した後に残渣を凍結乾燥すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニン（Ｅ４６）（１０９ｍｇ）を塩酸塩として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．７２（２Ｈ，ｔ），３．１６（２Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．９０−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ），１１．３６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４５４；実測値３６６．１（Ｍ−ＮＨＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ＋）。
実施例４７
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシン（Ｅ４７）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシナート（Ｄ７３）（１３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（２８ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、次いで白色沈殿物の形成が終わるまでＨ２ＳＯ４（０．１Ｍ）溶液を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を回収し、次いでメタノール（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化しｐＨをおよそ１にすると、透明な溶液が形成した。溶媒のほとんどを留去した後に残渣を凍結乾燥すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシン（Ｅ４７）（４８ｍｇ）を塩酸塩として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．９０−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．７２−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），９．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．３８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４４０；実測値３６６．１（Ｍ−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ＋）。
実施例４８
１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ４８）
Figure 2011524880
エチル１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ７４）（２８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（５４ｍｇ）を水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、白色沈殿物の形成が終わるまでＨ２ＳＯ４（０．１Ｍ）溶液を滴下して加えた。固体を濾過し乾燥すると、１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ４８）（９８ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），１．６１−３．０２（９Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４９４；実測値４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例４９
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニン（Ｅ４９）
Figure 2011524880
メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニナート（Ｄ７５）（２６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（６０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、次いで、白色沈殿物の形成が終わるまで塩酸を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を回収し、次いでメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍL）に懸濁させた。混合物を塩酸で酸性化しｐＨをおよそ１にすると、透明な溶液が形成した。溶媒のほとんどを留去した後に残渣を凍結乾燥すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニン（Ｅ４９）（１３０ｍｇ）を塩酸塩として与えた。δＨ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：１．４３（６Ｈ，ｄ），１．６４（３Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｑ），４，５４（２Ｈ，ｑ），４．８４−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４５４；実測値３６６．１（Ｍ−ＮＨＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ＋）。
実施例５０
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニン（Ｅ５０）
Figure 2011524880
メチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニナート（Ｄ７６）（２２３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（６０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、次いで、白色沈殿物の形成が終わるまで塩酸を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を回収し、次いでメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍL）に懸濁させた。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化しｐＨをおよそ１にすると、透明な溶液が形成した。溶媒のほとんどを留去した後に残渣を凍結乾燥すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニン（Ｅ５０）（８２ｍｇ）を塩酸塩として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３４（３Ｈ，ｄ），１．３８（６Ｈ，ｄ），３．３３（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），４．８８−４．９４（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４５４；実測値３６６．１（Ｍ−ＮＨＣ２Ｈ３ＣＯＯＨ＋）。
実施例５１
３−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝アミノ）ブタン酸（Ｅ５１）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（２００ｍｇ）、３−アミノブタン酸（１０３ｍｇ）、および酢酸（３２ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２３ｍｇ）を加えた。反応を４０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝アミノ）ブタン酸（Ｅ５１）（５５ｍｇ、ＴＦＡ塩として）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（９Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．５７（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１１．３７（１Ｈ，ｓ），１２．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値３６６．１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＯ２ ＋）。
実施例５２
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５２）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（２００ｍｇ）、Ｎ−メチルグリシン（９３ｍｇ）、および酢酸（３２ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２３ｍｇ）を加えた。反応を４０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５２）（２１０ｍｇ、ＴＦＡ塩として）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．８０（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４５４；実測値３６６．１（Ｍ−Ｃ３Ｈ６ＮＯ２ ＋）。
実施例５３
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（Ｅ５３）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（１５０ｍｇ）、メチルＤ−アラニナート（８１ｍｇ）、および酢酸（２４ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６７ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌し、次いでホルムアルデヒド（１２０ｍｇ）を加えた。この混合物を４０℃で一晩攪拌した。濃縮後、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、次いでＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いでＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（Ｅ５３）（３５ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３０（３Ｈ，ｄ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｑ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値３６６．１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＯ２ ＋）。
実施例５４
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（Ｅ５４）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ７１）（１５０ｍｇ）、メチルＬ−アラニナート（８１ｍｇ）、および酢酸（２４ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６７ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌し、次いでホルムアルデヒド（１２０ｍｇ）を加えた。この混合物を４０℃で一晩攪拌した。濃縮後、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、次いでＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で一晩攪拌し、次いで塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（Ｅ５４）（１３ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），１．５６（３Ｈ，ｄ），２．７５（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｑ），４．５４（２Ｈ，ｑ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１１．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値３６６．１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＯ２ ＋）。
実施例５５
Ｎ−｛［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５５）
Figure 2011524880
５−［３−（３−ホルミル−１Ｈ−インドル−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（２００ｍｇ）、Ｎ−メチルグリシン（９６ｍｇ）、および酢酸（３２ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２８ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５５）（１４０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ），１１．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４の理論値４４５；実測値３５７．２（Ｍ−Ｃ３Ｈ６ＮＯ２ ＋）。
実施例５６
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシン（Ｅ５６）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシナート（Ｄ７７）（２８３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、次いで白色沈殿物の形成が終わるまで、Ｈ２ＳＯ４（０．１Ｍ）溶液を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を回収し、次いでメタノール（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化してｐＨをおよそ１にすると、透明な溶液を形成した。溶媒のほとんどを留去し、残渣を凍結乾燥すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシン（Ｅ５６）（１５０ｍｇ）を塩酸塩として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４５４；実測値３８０．１（Ｍ−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ＋）。
実施例５７
１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ５７）
Figure 2011524880
エチル１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ７９）（３０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（６０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで白色沈殿物の形成が終了するまでＨ２ＳＯ４（０．１Ｍ）溶液を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃから再結晶すると、１−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ５７）（１４０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），１．４９−２．２１（７Ｈ，ｍ），２．８４−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．６５（５Ｈ，ｓ），４．８６−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値５０８；実測値３８０．１（Ｍ−ＮＣ５Ｈ９ＣＯＯＨ＋）。
実施例５８
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニン（Ｅ５８）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニナート（Ｄ７８）（２８７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（６０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、白色沈殿物の形成が終了するまでＨ２ＳＯ４（０．１Ｍ）溶液を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃから再結晶すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニン（Ｅ５８）（１３０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．９１（２Ｈ，ｔ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．８８−４．９１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．４５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値３８０．１（Ｍ−ＮＨＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ＋）。
実施例５９
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニン（Ｅ５９）
Figure 2011524880
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニナート（Ｄ８０）（１１０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化しｐＨを６−７とした。得られた固体を分離し、攪拌しながらメタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、固体が完全に溶解するまでＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。溶液を凍結乾燥すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニン（Ｅ５９）（６０ｍｇ、塩酸塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），１．４８（３Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｑ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値３８０．１（Ｍ−Ｃ３Ｈ６ＮＯ２ ＋）。
実施例６０
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニン（Ｅ６０）
Figure 2011524880
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニナート（Ｄ８１）（１６０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化しｐＨを６−７とした。得られた固体を分離し、攪拌しながらメタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、固体が完全に溶解するまでＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。溶液を凍結乾燥すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニン（Ｅ６０）（１３０ｍｇ、塩酸塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），１．５０（３Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｑ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値３８０．２（Ｍ−Ｃ３Ｈ６ＮＯ２ ＋）。
実施例６１
３−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝アミノ）ブタン酸（Ｅ６１）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（Ｄ６１）（１００ｍｇ）、３−アミノブタン酸（５２ｍｇ）、および酢酸（１５ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ）を加えた。反応を４０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝アミノ）ブタン酸（Ｅ６１）を白色固体として与えた（２３ｍｇ、ＴＦＡ塩）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（９Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｔ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４８２；実測値３８０．１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＮＯ２ ＋）。
実施例６２
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニン（Ｅ６２）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニナート（Ｄ８５）（１８６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、次いで、白色沈殿物の形成が終了するまで塩酸を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を回収し、次いでメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を塩酸で酸性化しｐＨを約１にすると、透明な溶液が形成した。溶媒のほとんどを留去した後、残渣を凍結乾燥すると、Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニン（Ｅ６２）（１３０ｍｇ）を塩酸塩として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．７０（２Ｈ，ｔ），３．１２−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．９４（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６３
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシン（Ｅ６３）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシナート（Ｄ８６）（１３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を一度に加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、次いで白色沈殿物の形成が終了するまで塩酸を滴下して加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を回収し、次いでメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液で酸性化しｐＨをおよそ１とすると、透明な溶液が形成した。溶媒のほとんどを留去した後、残渣を凍結乾燥すると、Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシン（Ｅ６３）（８０ｍｇ）を塩酸塩として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），３．１１−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．８８−４．９４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），１１．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６４
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシン（Ｅ６４）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシナート（Ｄ８９）（２０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を５０℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とした。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシン（Ｅ６４）（１３ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．２４（２Ｈ，ｔ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニン（Ｅ６５）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニナート（Ｄ９０）（２０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を５０℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニン（Ｅ６５）（１５ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４８２；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６
１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ６６）
Figure 2011524880
エチル１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ９１）（３０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を５０℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを４−５とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ６６）（１．８ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４の理論値５２２；実測値５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７
１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸（Ｅ６７）
Figure 2011524880
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）（５０ｍｇ）、３−アゼチジンカルボン酸（２５ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８ｍｇ）を加えた。反応を２０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と塩酸（２Ｍ、２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸（Ｅ６７）（１８ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），３．００（２Ｈ，ｔ），３．４７（２Ｈ，ｔ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．２２（４Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４９４；実測値４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６８
１−（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｅ６８）
Figure 2011524880
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）（５０ｍｇ）、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（２５ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２ｍｇ）を加えた。反応を２０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と塩酸（２Ｍ、２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、１−（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｅ６８）（８ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．４１（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．３１（２Ｈ，ｔ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４９４；実測値４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９
１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−Ｌ−プロリン（Ｅ６９）
Figure 2011524880
［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］アセトアルデヒド（Ｄ８８）（５０ｍｇ）、Ｌ−プロリン（２８ｍｇ）および酢酸（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした２０℃で攪拌されている溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２ｍｇ）を加えた。反応を２０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と塩酸（２Ｍ、２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、１−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−Ｌ−プロリン（Ｅ６９）（１２ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値５０８；実測値５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０
Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝グリシン（Ｅ７０）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝グリシナート（Ｄ９３）（５０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を２０℃で一晩攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化してｐＨを５−６とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝グリシン（Ｅ７０）（４５ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｄ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１
Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ７１）
Figure 2011524880
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパナール（Ｄ９２）（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルグリシン（４３ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０３ｍｇ）を加えた。反応を４０℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ７１）（８０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｄ），１０．８７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４８２；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ７２）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝グリシナート（Ｄ９６）（５０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化しｐＨを４−５とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝グリシン（Ｅ７２）（２８ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），３．９３（２Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（２Ｈ，ｍ），８．４２（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｔ），１１．５５（１Ｈ，ｓ），１２．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ５の理論値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン（Ｅ７３）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニナート（Ｄ９７）（６０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化しｐＨを４−５にし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン（Ｅ７３）（４５ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．５４（２Ｈ，ｔ），３．４７（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ），１１．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５の理論値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４
４−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（Ｅ７４）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｄ９４）（１５０ｍｇ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、塩化オキサリル（２４０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、エチル４−アミノブタノアート（９９ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１９０ｍｇ）を加えた。反応を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化しｐＨを４−５にし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、４−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（Ｅ７４）（６５ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ），３．２９（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），１１．５０（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５の理論値４８２；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン（Ｅ７５）
Figure 2011524880
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｄ９４）（１５０ｍｇ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌されている溶液に、塩化オキサリル（２４０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、エチルＮ−メチル−β−アラニナート（９９ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１９０ｍｇ）を加えた。反応を室温で０．５時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化しｐＨを４−５にし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン（Ｅ７５）（３５ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），１１．４９（１Ｈ，ｓ），１２．３３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５の理論値４８２；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７６
Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン（Ｅ７６）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニナート（Ｄ９５）（２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を２０℃で４時間攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン（Ｅ７６）（１５０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．４５（２Ｈ，ｔ），３．４６（２Ｈ，ｔ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５の理論値４８２；実測値４８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７７
Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノイル｝グリシン（Ｅ７７）
Figure 2011524880
エチルＮ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノイル｝グリシナート（Ｄ１２５）（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応を２０℃で３時間攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化しｐＨを５−６にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノイル｝グリシン（Ｅ７７）（１２０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．７６（２Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１０．７８（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５の理論値４８２；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８
１−｛［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ７８）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（１９ｍｇ）を、エチル１−｛［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１０３）（１３４ｍｇ）をｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を７０℃に４０分間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、１−｛［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ７８）（１１８ｍｇ）を薄い赤白色の固体を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｄ），１１．３７（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４の理論値４９５；実測値４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９
（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝オキシ）酢酸（Ｅ７９）
Figure 2011524880
エチル（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝オキシ）酢酸（Ｄ１０４）（２０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応を２０℃で４時間攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化しｐＨを４−５にした。濃縮後、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝オキシ）酢酸（Ｅ７９）（１１ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．９８（２Ｈ，ｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５の理論値４６９；実測値４７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８０
（｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝オキシ）酢酸（Ｅ８０）
Figure 2011524880
エチル（｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝オキシ）アセタート（Ｄ１０５）（８０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応を２０℃で３時間攪拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）で酸性化しｐＨを４−５にし、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると粗生成物を与え、質量分析計直結自動分取により精製すると、（｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝オキシ）酢酸（Ｅ８０）（５０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５の理論値４８３；実測値４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８１
３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８１）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を、エチル３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１０８）（３００ｍｇ）をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を７０℃に４０分間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８１）（１５０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），５．４６（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４２６；実測値４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２
３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８２）
Figure 2011524880
ＤＡＢＣＯ（６４ｍｇ）を、３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８１）（６０ｍｇ）を炭酸ジメチル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を５日間還流加熱した。冷却後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）を混合物に加えた。得られた混合物を９０℃に１時間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８２）（１８ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６０（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｄ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４４０；実測値４４１．１。
実施例８３
３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ８３）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（３７ｍｇ）を、エチル３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１０９）（３００ｍｇ）をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を７０℃に４０分間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ８３）（１１１ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），５．５５（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｔ），８．６３（１Ｈ，ｄ），９．２０（１Ｈ，ｄ），１１．１６（１Ｈ，ｄ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４の理論値４６０；実測値４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８４
３−［６−（５−｛５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８４）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（８ｍｇ）を、エチル３−［６−（５−｛５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１０）（６０ｍｇ）をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で４０分間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［６−（５−｛５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８４）（１２ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），５．４７（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｔ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．８１（１Ｈ，ｄ），１１．２３（１Ｈ，ｄ），１２．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の理論値４１０；実測値４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８５
３−［６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８５）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（４３ｍｇ）を、エチル３−［６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１１１）（３１０ｍｇ）をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で４０分間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８５）（１５０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），５．４０（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｔ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ），８．８２（１Ｈ，ｄｄ），１１．２０（１Ｈ，ｓ），１２．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の理論値４０６；実測値４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８６
３−［１−メチル−６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８６）
Figure 2011524880
ＤＡＢＣＯ（１１０ｍｇ）を、３−［６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８５）（１００ｍｇ）を炭酸ジメチル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を５日間還流加熱した。冷却後、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（３０ｍｇ）を混合物に加えた。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［１−メチル−６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ８６）（５５ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｄ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の理論値４２０；実測値４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８７
３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ８７）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアート（Ｄ１１２）（２５８ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を９０℃に１時間加熱した。次いで，ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（Ｅ８７）（１５８ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），１１．１８（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５の理論値４２２；実測値４２３．２。
実施例８８
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ８８）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（５７ｍｇ）を、エチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｅ１１３）（６７ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、イソプロパノール（５ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ８８）（１ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）： １．３６（６Ｈ，ｄ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．０２（２Ｈ，ｔ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の理論値４３９；実測値４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８９
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ８９）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（６１ｍｇ）を、エチル３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１４）（６８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、イソプロパノール（５ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ８９）（６ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）： １．３８（６Ｈ，ｄ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．９８（２Ｈ，ｔ），４．９７（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ），１１．３４（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の理論値４１６；実測値４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９０
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ９０）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（２４ｍｇ）を、エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１５）（５４ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、イソプロパノール（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。ＬＣＭＳにより出発物質がないと示されるまで、反応混合物を室温で攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。粗生成物を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ９０）（１９ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），５．４６（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｄ），１１．３５（１Ｈ，ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４２６；実測値４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９１
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ９１）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（６３ｍｇ）を、メチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１１６）（７２ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、イソプロパノール（５ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ９１）（１２ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｄ），１２．３３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の理論値４４０；実測値４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９２
３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸（Ｅ９２）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（３６ｍｇ）を、エチル３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１１７）（８９ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、イソプロパノール（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。ＬＣＭＳにより出発物質がないと示されるまで、混合物を室温で攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。粗生成物を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸（Ｅ９２）（４０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），５．５５（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｄ），１１．３６（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４の理論値４６０；実測値４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９３
３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸（Ｅ９３）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（３ｍｇ）を、エチル３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパノアート（Ｄ１１８）（３５ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、イソプロパノール（５ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ｐＨがおよそ６になるまで、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。粗生成物を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸（Ｅ９３）（５ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） １．３５（６Ｈ，ｄ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），１１．３４（１Ｈ，ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５の理論値４２２；実測値４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９４／Ｄ９４
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｅ９４／Ｄ９４）
Ｄ９４の説明参照
実施例９５／Ｄ９５
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｅ９５／Ｄ９５）
Ｄ９５の説明参照
実施例９６
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ９６）
Figure 2011524880
エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３０）（３４９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、イソプロパノール（５ｍＬ）、および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（２９３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の終了が示された。ｐＨがおよそ６になるまで、反応混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。有機溶媒の一部を除いた後、残渣をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ９６）（２０４ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．９５−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２０．５；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４の理論値４４８；実測値４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９７
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ９７）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３７）（２８７ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ９７）（１４７ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１０．９６（１Ｈ，ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２４．９；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４４３；実測値４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９８
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ９８）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（１００ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３７）（２１０ｍｇ）およびヨードメタン（０．２８ｍＬ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、残渣をＥＡで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた。この油をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。次いで、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を除去し、残渣を水に溶かした。沈殿物をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ９８）（５１ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．８６−４．９２（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２５．６；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４５７；実測値４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９９
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ９９）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３８）（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿物をＭＤＡＰにより精製し、ＭｅＣＮから再結晶すると、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ９９）（１３５ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），４．９６−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ），８．７２（１Ｈ，ｄ），１０．９７（１Ｈ，ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２４．９。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の理論値４３４；実測値４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１００
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１００）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（２９１ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３８）（６００ｍｇ）およびヨードメタン（１．２２ｍＬ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムにより反応を停止し、残渣をＥＡで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた。この油をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした。次いで、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）を混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、室温でさらに２４時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を除去し、残渣を水に溶かした。沈殿物をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１００）（３０４ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．９５−５．０１（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２５．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４の理論値４４８；実測値４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０１
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０１）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３９）（３３０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０１）（１５０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），５．４３−５．４９（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２４．９。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４４４；実測値４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０２
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０２）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（９０ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１３９）（１８９ｍｇ）およびヨードメタン（０．２５ｍＬ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた。この油をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。次いで、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、室温でさらに２４時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０２）（１１２ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．５８（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），５．４２−５．４８（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｄ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２５．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４５８；実測値４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０３
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０３）
Figure 2011524880
エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４６）（３２０ｍｇ）をイソプロパノール（７ｍＬ）および水（７．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（６．７８ｍＬ、０．５Ｍ水溶液）を室温で加えた。反応懸濁液を９０℃で２時間攪拌すると溶液は透明になった。イソプロパノールを真空中で除去し、水（８ｍＬ）を残渣に加えた。水溶液をｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を濃縮し、残渣をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０３）（１４０ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３１（６Ｈ，ｄ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．８５（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），１１．０１（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４４３；実測値４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０４
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０４）
Figure 2011524880
エチル３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４７）（３３０ｍｇ）をイソプロパノール（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（６．７９ｍＬ、０．５Ｍ水溶液）を室温で加えた。反応懸濁液を９０℃で２時間攪拌すると、溶液が透明になった。イソプロパノールを真空中で除き、水（８ｍＬ）を残渣に加えた。水溶液をｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を濃縮し、残渣をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０４）（１３６ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２９（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４５７；実測値４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０５）
Figure 2011524880
水酸化ナトリウム（２５ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４８）（８７５ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、次いで室温でさらに２４時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を除去し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０５）（１０１．６ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），４．９８−５．０４（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ），８．９０（１Ｈ，ｄ），１１．１１（１Ｈ，ｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１５．５；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の理論値４３４；実測値４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０６
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０６）
Figure 2011524880
水酸化カリウム（２３７ｍｇ）を、エチル３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４８）（４５０ｍｇ）およびヨードメタン（０．７６ｍＬ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした室温の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濃縮すると粗生成物を茶色の油として与えた。この油をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした。次いで、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）を混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、次いで室温でさらに２４時間攪拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を濃縮し、残渣を水に溶かした。沈殿した固体をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０６）（２４９ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３１（６Ｈ，ｄ），２．５３（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．８９−４．９５（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２３．０；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４の理論値４４８；実測値４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０７
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０７）
Figure 2011524880
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１４９）（２６０ｍｇ）をイソプロパノール（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（５．５ｍＬ、０．５Ｍ水溶液）を室温で加えた。反応懸濁液を９０℃で２時間攪拌すると、溶液は透明になった。真空中でイソプロパノールを除去し、水（８ｍＬ）を残渣に加えた。ｐＨ＝１まで水溶液を酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製すると３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０７）（１７４ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３４（６Ｈ，ｄ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．９２（２Ｈ，ｔ），５．４０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｄ），１１．０４（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４４４；実測値４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０８
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０８）
Figure 2011524880
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５０）（２７０ｍｇ）をイソプロパノール（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（５．６ｍＬ、０．５Ｍ水溶液）を室温で加えた。溶液が透明になるまで、反応懸濁液を９０℃で２時間攪拌した。イソプロパノールを真空中で除去し、水（８ｍＬ）を残渣に加えた。ｐＨ＝１まで水溶液を酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液を濃縮し、残渣をＭＤＡＰにより精製すると、３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０８）（７２ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），２．５３（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．２８（３Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｄ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４５８；実測値４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０９
３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０９）
Figure 2011524880
エチル３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５６）（１２０ｍｇ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした溶液に、０．５ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。その後、６ＭのＨＣｌを加えて混合物をｐＨ３に調整し、留去した。残渣を６ｍＬのＤＭＦで処理し、濾過した。濾液をＭＤＡＰにより精製すると、設計された生成物３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１０９）（４５ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３０（６Ｈ，ｄ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），４．８２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２１．５；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４４３．１；実測値４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１０
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１１０）
Figure 2011524880
エチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５７）（１８０ｍｇ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした溶液に、０．８ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。その後、６ＭのＨＣｌを加えて、混合物をｐＨ３に調整し、留去した。残渣を６ｍＬのＤＭＦで処理し、濾過した。濾液をＭＤＡＰにより精製すると、設計された生成物３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１１０）（１１５ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），２．５５（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），４．９２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），１１．２３（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２１．７；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の理論値４３４；実測値４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１１
３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１１１）
Figure 2011524880
エチル３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノアート（Ｄ１５８）（２５０ｍｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした溶液に、０．８ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。次いで、混合物を一晩攪拌した。その後、濃ＨＣｌを加えて溶液をｐＨ３に調整し、真空中で留去した。残渣を８ｍＬのＤＭＦで処理した。不溶分を濾過し、濾液をＭＤＡＰにより精製した。溶媒を凍結乾燥すると、３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸（Ｅ１１１）（８０ｍｇ）を与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），２．５４（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），５．４０（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，ｄ），１１．２４（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１２１．６；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４４４；実測値４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１２
３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ１１２）
Figure 2011524880
エチル３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６４）（２４０ｍｇ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に加えた懸濁液に、２０％水酸化ナトリウム（５０９ｍｇ）溶液を加え、次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に酸性化した。反応の溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、沈澱物を濾過し、次いで濾液を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ１１２）（７５．３ ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３０（６Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），４．８（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．７６（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１３２．６；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４の理論値４４３；実測値４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１３
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ１１３）
Figure 2011524880
エチル３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６５）（３１０ｍｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に加えた懸濁液に、２０％水酸化ナトリウム（６７０ｍｇ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４まで酸性化した。反応の溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、沈澱物を濾過し、次いで濾液を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ１１３）（５４．６ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ），４．９７（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），１１．８２（１Ｈ，ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１３２．６；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の理論値４３４；実測値４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１４
３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ１１４）
Figure 2011524880
エチル３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパノアート（Ｄ１６６）（７２０ｍｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に加えた懸濁液に、２０％水酸化ナトリウム（１．５２ｇ）溶液を加え、次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に酸性化した。反応の溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。沈殿を濾過し、濾液を質量分析計直結自動分取により精製すると、３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸（Ｅ１１４）（４１ｍｇ）を白色固体として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），５．３８（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｄ），１１．７８（１Ｈ，ｓ）；δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１３２．６；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４の理論値４４４；実測値４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
メンブラン調製
メンブラン調製には、全工程を４℃で実施した。ヒトＳ１Ｐ１受容体を安定に発現しているラット肝ガン細胞またはヒトＳ１Ｐ３受容体を安定に発現しているラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を８０％コンフルエンシーに増殖させた後、１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に回収し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去した後、ペレットを再懸濁させ、細胞を２００ｍｌの緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのロイペプチン、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、２μＭのペプスタチンＡ）中で、ガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー内で１５秒のバースト２回の間にホモジナイズした。最初のバースト後に５分間、最後のバースト後に１０〜４０分間ブレンダーを氷中に入れ、泡を消した。次いで、物質を５００ｇで２０分間回転させ、上清を４８，０００ｇで３６分間回転させた。ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まない以外上記のものと同じ緩衝液に、ペレットを再懸濁させた。次いで、物質を０．６ｍｍの針に通し、要する体積まで補い（通常元の細胞ペレットの４倍の体積）、小分けして−８０℃で凍結保存した。
Ｓ１Ｐ１ ＧＴＰγＳアッセイ
ヒトＳ１Ｐ１ラット肝ガンメンブラン（１．５μｇ／ウェル）を、アッセイバッファ（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＮａＣｌ １００ｍＭ、ＫＯＨ ５Ｍを使用してｐＨを７．４に調整、ＧＤＰ １０μＭ ＦＡＣ（最終アッセイ濃度）およびサポニン９０μｇ／ｍｌ ＦＡＣも含む）中のコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズに接着させた（０．１２５ｍｇ／ウェル）。氷上で３０分プレカップリング後、ビーズとメンブランの懸濁液を、０．１μｌの化合物を含む、白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４−ウェルプレート（５μｌ／ウェル）に分配した。次いで、アッセイバッファに調製された５μｌ／ウェルの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度０．５ｎＭ）を作用剤プレートに加えた。次いで、最終的なアッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、直ちにＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。被験化合物は全て濃度１０ｍＭでＤＭＳＯに溶かし、１００％のＤＭＳＯ中で１対４の希釈ステップを利用して調製し、１１ポイント用量反応曲線を与えた。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で一定であることを確実にしながら、希釈物をアッセイプレートに移した。データは全て、各プレートの１６高対照ウェルおよび１６低対照ウェルの平均に対して正規化した。４パラメータカーブフィットを適用した。
このアッセイで試験した本発明の例示される化合物は、ｐＥＣ５０＞５であった。
Ｓ１Ｐ１ Ｔａｎｇｏアッセイ
リコンビナントＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位およびＴａｎｇｏ ＧＰＣＲ−ｂｌａ Ｕ２ＯＳ親細胞系に安定に組み込まれているＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子に連結しているヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）を含む）を、３１２，５００細胞／ｍｌの密度で、アッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ）に懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇのブラックウェルクリアボトム９６ウェルプレート中で、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を細胞のない対照ウェル（列１２）に加え、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を被験化合物ウェル（行２−８、列１−１０）に、刺激されていない対照ウェル（ＤＭＳＯ）（列１１）に、刺激された対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（行１、列１−１０）に加える。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で４４〜４８時間インキュベートした。
被験化合物ウェルに、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中の被験化合物の５倍ストック溶液を２５μｌ、刺激されている化合物ウェルに０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中の作用剤（Ｓ１Ｐ）の５倍ストック溶液を２５μｌ、刺激されていない対照ウェルおよび細胞のない対照ウェルにアッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯの５倍ストック溶液２５μｌを加える。
３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートした後、２５μｌの６倍基質混合物（６μｌの溶液Ａ（９１２μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ））プラス６０μｌの溶液Ｂプラス９３４μｌの溶液Ｃ）を各ウェルに加え、室温で２時間暗所でインキュベートした。最後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャネル（４６０ｎｍおよび５３０ｎｍ）で読み取った。
被験化合物は全て濃度１０ｍＭでＤＭＳＯに溶かし、１００％のＤＭＳＯ中で１対５の希釈ステップを利用して調製し、１０ポイント用量反応曲線を与えた。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で一定であることを確実にしながら、希釈物をアッセイプレートに移した。
バックグランドを引いた青の発光値を、バックグランドを引いた緑の発光値で割ることにより、各ウェルに対して青／緑の発光比（（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を計算する。用量反応曲線は、Ｓ字状用量反応モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照（Ｓ１Ｐ）の最大発光比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性（ＩＡ）は、カーブフィッティング後のその最大反応の正規化されたパーセンテージであろう。
上記アッセイの少なくとも１つで試験した本発明の例示された化合物は、実施例８、２９、３０、４４、および７８がｐＥＣ５０＞６であった以外、ｐＥＣ５０＞５を有した。実施例１、２、１９、２０、２１、３６、４６、４８、５０−６４、６７、６８、７５、７９、８０、８９、１０１、１０４、１０６、１１１は、上記のアッセイの少なくとも１つでｐＥＣ５０＞８であった。実施例３、７、４７、４９、５８、７３、７４、７６、９７−１００、１０２、１０３、１０５、１０９、および１１０は、上記アッセイの少なくとも１つでｐＥＣ５０＞９であった。
Ｓ１Ｐ３
ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）由来のＳ１Ｐ３メンブラン（１．５μｌ／ウェル）を、アッセイバッファ（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ３ｍＭ、ＮａＣｌ １００ｍＭ、ＫＯＨ ５Ｍを使用してｐＨを７．４に調整）、ＧＤＰ １０μＭ ＦＡＣ、およびサポニン９０μｇ／ｍｌ ＦＡＣも含む）中のＷＧＡ被覆ＳＰＡビーズに接着させた（０．１２５ｍｇ／ウェル）。氷上で３０分プレカップリング後、ビーズとメンブランの懸濁液を、０．１μｌの化合物を含む、白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４−ウェルプレート（５μｌ／ウェル）に分配した。次いで、アッセイバッファに調製された５μｌ／ウェルの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終放射性リガンド濃度０．５ｎＭ）を作用剤プレートに加えた。次いで、最終的なアッセイカクテル（１０．１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、直ちにＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。被験化合物は全て濃度１０ｍＭでＤＭＳＯに溶かし、１００％のＤＭＳＯ中で１対４の希釈ステップを利用して調製し、１１ポイント用量反応曲線を与えた。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で一定であることを確実にしながら、希釈物をアッセイプレートに移した。データは全て、各プレートの１６高対照ウェルおよび１６低対照ウェルの平均に対して正規化した。４パラメータカーブフィットを適用した。
このアッセイで試験した例示される化合物は全てｐＥＣ５０＜６であり、多くはｐＥＣ５０が５であった。
Ｓ１Ｐ３ ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒアッセイ
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ ＥＤＧ３−Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞（ヒト内皮分化Ｇタンパク質共役受容体３（ＥＤＧ３）ならびにＮＦＴＡ応答因子およびＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞系に安定に組み込まれているプロミスキュアスＧタンパク質、Ｇａ１５の制御下のβラクタマーゼレポーター遺伝子を含む）を、３１２，５００細胞／ｍｌの密度でアッセイ培地（９９％ ＤＭＥＭ、１％透析したＦＢＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）に懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇのブラックウェルクリアボトム９６ウェルプレート中で、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を細胞のない対照ウェル（列１２）に加え、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を被験化合物ウェル（行２−８、列１−１０）に、刺激されていない対照ウェル（ＤＭＳＯ）（列１１）に、刺激された対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（行１、列１−１０）に加える。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。
被験化合物ウェルに、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中の被験化合物の５倍ストック溶液を２５μｌ、刺激されている化合物ウェルに０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中の作用剤（Ｓ１Ｐ）の５倍ストック溶液を２５μｌ、刺激されていない対照ウェルおよび細胞のない対照ウェルにアッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯの５倍ストック溶液２５μｌを加える。
３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートした後、２５μｌの６倍基質混合物（６μｌの溶液Ａ（９１２μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ））プラス６０μｌの溶液Ｂプラス９３４μｌの溶液Ｃ）を各ウェルに加え、室温で２時間暗所でインキュベートした。最後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャネル（４６０ｎｍおよび５３０ｎｍ）で読み取った。
被験化合物は全て濃度１０ｍＭでＤＭＳＯに溶かし、１００％のＤＭＳＯ中で１対５の希釈ステップを利用して調製し、１０ポイント用量反応曲線を与えた。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で一定であることを確実にしながら、希釈物をアッセイプレートに移した。
バックグランドを引いた青の発光値を、バックグランドを引いた緑の発光値で割ることにより、各ウェルに対して青／緑の発光比（（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を計算する。用量反応曲線は、Ｓ字状用量反応モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照（Ｓ１Ｐ）の最大発光比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性（ＩＡ）は、カーブフィッティング後のその最大反応の正規化されたパーセンテージであろう。
上記のアッセイの少なくとも１つで試験した本発明の例示的な化合物は、ｐＥＣ５０＜６であり（ＥＣ５０が６．５である実施例４０以外）、多くはｐＥＣ５０が５であった。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 2011524880
     （上式中、Ｒ５は（ａ）であり、かつ、インドール基の４位、５位、６位、または７位のいずれかで結合しており、
    Figure 2011524880
     Ａは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、
    Ｒ１は、水素、または、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（３−６）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、所望により置換されているピペリジン、所望により置換されているピロリジン、所望により置換されているフェニル、および所望により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール環から独立に選択される３つまでの置換基であり、
    Ｒ１が、フェニル、ピペリジン、ピロリジン、または５員もしくは６員のヘテロアリール環である場合、それは、ハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてよく、
    Ｒ２は、水素、または、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシアノから独立に選択される３つまでの置換基であり、
    Ｒ３とＲ４の一方が水素またはＣ（１−６）アルキルであり、他方がＺ−ＣＯＯＨまたはＣ（１−６）アルキルＯＨであり、
    Ｚは、存在しないか、Ｃ（１−６）アルキルまたはＣ（２−６）アルケニルであり、
    ＺがＣ（１−６）アルキルである場合、それには、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ＮまたはＯが所望により介在しており、かつ、Ｏ、シクロプロピル、ハロゲンまたはメチルにより所望により置換されており、
    ＺがＣ（２−６）アルケニルである場合、それは、メチルにより所望により置換されており、
    Ｒ６は、水素またはＣ（１−６）アルキルである）。
  2. Ｒ５が、（ａ）であり、かつインドール基の６位または７位で結合しており、
    Ａが、フェニルまたはピリジルであり、
    Ｒ１が、Ｃ（１−６）アルコキシならびにハロゲン、Ｃ（１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルキル、およびシアノから独立に選択されるもう１つの置換基であり、
    Ｒ２がハロゲンまたは水素であり、
    Ｒ３とＲ４の一方が水素であり、他方がＺ−ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり、
    Ｚが、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、Ｎ、またはＯが所望により介在しており、かつ、Ｏ、シクロプロピル、ハロゲン、またはメチルにより所望により置換されているＣ（１−６）アルキルであるか、あるいは、Ｚが、メチルにより所望により置換されているＣ（２−６）アルケニルであり、
    Ｒ６が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  3. 以下から選択される化合物およびその塩：
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
    ３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸、
    （２Ｅ）−３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２−プロペン酸、
    ［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］メタノール、
    ５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル、
    ３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［１−メチル−７−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−（７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−（４−フルオロ−７−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［１−ブチル−７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］酢酸、４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタン酸、
    ４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−オキソブタン酸、
    ５−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］ペンタン酸、
    ４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］ブタン酸、
    （２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−メチルプロパン酸、
    （２Ｅ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペン酸、
    （２Ｚ）−３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−２−プロペン酸、
    トランス−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    シス−２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］シクロプロパンカルボン酸、
    ３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−（７−｛５−［３，４−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−（７−｛５−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−（７−｛５−［３−クロロ−４，５−ビス（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシン、
    １−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニン、
    ３−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝アミノ）ブタン酸、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝グリシン、
    １−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−β−アラニン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｄ−アラニン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−Ｌ−アラニン、
    ３−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝アミノ）ブタン酸、
    Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニン、
    Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシン、
    Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝グリシン、
    Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−β−アラニン、
    １−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
    １−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、
    １−（｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸、
    １−｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−Ｌ−プロリン、
    Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝グリシン、
    Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルグリシン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン、
    ４−（｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン、
    Ｎ−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン、
    Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパノイル｝グリシン、
    １−｛［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
    （｛２−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝オキシ）酢酸、
    （｛３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝オキシ）酢酸、
    ３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［１−メチル−６−（５−｛５−メチル−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−（６−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸、
    ３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸、
    ３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸、
    ３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸、
    ３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸、
    ３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸、
    ３−（５−｛５−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−１Ｈ−インドル−２−イル）プロパン酸、
    ７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
    ７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
    ３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸、
    ３−［５−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸、
    ３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸、
    ３−［５−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル］プロパン酸。
  4. ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸または薬学的に許容可能なその塩。
  5. ３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン酸または薬学的に許容可能なその塩。
  6. Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態または疾患の治療のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  7. 前記病態または疾患が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血−再潅流傷害、固体腫瘍および腫瘍転移、血管新生に関連する疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス疾患、炎症性腸病態、インスリン依存型およびインスリン非依存型糖尿病である、請求項６に記載の使用。
  8. 前記病態が多発性硬化症である、請求項６に記載の使用。
  9. Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態または疾患の治療に使用するための医薬を製造するための請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. 前記病態または疾患が多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血−再潅流傷害、固体腫瘍および腫瘍転移、血管新生に関連する疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス疾患、炎症性腸病態、インスリン依存型およびインスリン非依存型糖尿病である、請求項９に記載の使用。
  11. 前記病態が多発性硬化症である、請求項９に記載の使用。
  12. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
  13. Ｓ１Ｐ１受容体により媒介されるうる、ヒトを含む哺乳動物の病態または疾患の治療方法。
  14. 前記病態が多発性硬化症である、請求項１３に記載の治療方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014061676A1 (ja) * 2012-10-16 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2022536419A (ja) * 2019-06-12 2022-08-16 ヴァンダービルト ユニバーシティー アミノ酸輸送阻害剤及びその使用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011524880A (ja) * 2008-06-20 2011-09-08 グラクソ グループ リミテッド 化合物
US9181182B2 (en) 2008-10-17 2015-11-10 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
CA2740484C (en) 2008-10-17 2021-09-21 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
GB0910667D0 (en) * 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
TW201245185A (en) 2011-04-01 2012-11-16 Lundbeck & Co As H New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
KR101567558B1 (ko) * 2012-06-12 2015-11-10 동국대학교 산학협력단 Ｃ형 간염 바이러스의 게놈 복제의 선택적 저해 활성을 갖는 인돌계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｃ형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX366422B (es) * 2013-01-25 2019-07-08 Gervais Danone Sa Proceso para preparar un producto lacteo fermentado colado.
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
US10408748B2 (en) * 2017-01-26 2019-09-10 ClariFruit System and method for evaluating fruits and vegetables
CN106977504A (zh) * 2017-04-06 2017-07-25 济南大学 一种1,2,4‑恶二唑衍生物、制备方法及其医药用途
CN109374574A (zh) * 2018-12-20 2019-02-22 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种利用近红外光谱信息鉴别烤烟烟叶蜡质感的方法
CN109374575A (zh) * 2018-12-20 2019-02-22 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种基于近红外光谱分析技术的烤烟烟叶底色的鉴别方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007515432A (ja) * 2003-12-17 2007-06-14 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
JPWO2007116866A1 (ja) * 2006-04-03 2009-08-20 アステラス製薬株式会社 ヘテロ化合物
JP2010513283A (ja) * 2006-12-15 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 新規なオキサジアゾール化合物
JP2010513397A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 グラクソ グループ リミテッド Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしてのインドール誘導体
JP2011523412A (ja) * 2008-05-14 2011-08-11 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート スフィンゴシンリン酸受容体の新規なモジュレーター

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US199142A (en) * 1878-01-15 Improvement in draft-equalizers
DE3939238A1 (de) * 1989-11-28 1991-05-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester
US5262416A (en) * 1990-01-28 1993-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Pesticidal substituted 2-[6-(pyrimidinyl)-indol-1-yl]-acrylic esters
US5462943A (en) * 1990-01-28 1995-10-31 Bayer Aktiengesellschaft Substituted acetic acid esters useful as pesticides per se and as intermediates for substitued acrylic esters pesticides
DE4002466A1 (de) * 1990-01-28 1991-10-10 Bayer Ag Substituierte 2-(6-(pyrimidinyl)-indo-l-yl)-acrylsaeureester
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
JPH1180026A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
WO2003105771A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
GB0413613D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Univ London Small molecule carriers
EP1804793A4 (en) * 2004-10-22 2010-03-31 Merck Sharp & Dohme 2- (ARYL) AZACYCLYLMETHYL-CARBOXYLATE, SULPHONATE, PHOSPHONATE, PHOSPHINATE AND HETEROCYCLES AS S1P RECEPTOR AGONISTS
WO2006090817A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. インドール化合物およびその用途
US7605269B2 (en) 2005-03-23 2009-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiophene derivatives as Sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
NZ563522A (en) * 2005-04-22 2010-01-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Heterocyclic compound with immunosuppressive activity
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
JP2009506046A (ja) 2005-08-23 2009-02-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制剤化合物および組成物
US20080280786A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Halliburton Energy Services, Inc. Defoamer/antifoamer compositions and methods of using same
JP2011524880A (ja) 2008-06-20 2011-09-08 グラクソ グループ リミテッド 化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007515432A (ja) * 2003-12-17 2007-06-14 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
JPWO2007116866A1 (ja) * 2006-04-03 2009-08-20 アステラス製薬株式会社 ヘテロ化合物
JP2010513283A (ja) * 2006-12-15 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 新規なオキサジアゾール化合物
JP2010513397A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 グラクソ グループ リミテッド Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしてのインドール誘導体
JP2011523412A (ja) * 2008-05-14 2011-08-11 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート スフィンゴシンリン酸受容体の新規なモジュレーター

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014061676A1 (ja) * 2012-10-16 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9296746B2 (en) 2012-10-16 2016-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2927229A4 (en) * 2012-10-16 2016-08-31 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound
JPWO2014061676A1 (ja) * 2012-10-16 2016-09-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2022536419A (ja) * 2019-06-12 2022-08-16 ヴァンダービルト ユニバーシティー アミノ酸輸送阻害剤及びその使用

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