JP2011512329A - 有効な鎮痛剤としてのアリールスルホンアミド - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１に記載される通りに定義される）、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特に有益な特性を有する有機若しくは無機の酸若しくは塩基とそれらとの生理学的に許容できる塩に関する。本発明は、前記化合物の製造、薬理学的に有効な成分を含む薬、並びに、前記薬の製造及び使用にも関する。
【化１】

Description

本発明は、一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特に、有益な特性を有する有機若しくは無機の酸若しくは塩基とそれらとの生理学的に許容できる塩、その製造、薬理学的に有効な化合物を有する医薬組成物、その製造及びその使用に関する。

式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は下記に定義する通りである。

［発明の詳細な説明］
第１の態様は、上記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩を有し、式中、
Ａは、以下のいずれかを表し、
（ａ）結合、又は
（ｂ）Ｃ_1-3アルキレン基；
Ｂは、以下のいずれかを表し、
（ａ）結合、
（ｂ）Ｃ_1-3アルキレン、又は
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−基；
Ｒ¹は以下のいずれかを表し、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ_1-3アルキル、
（ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、
（ｄ）５若しくは６員環の飽和アザ−ヘテロ環、又は
（ｅ）５若しくは６員環の飽和オキサ−へテロ環；
Ｒ²は以下のいずれかを表し、
（ａ）Ｃ_1-3アルキレン、
（ｂ）４〜６員環の飽和アザ−ヘテロ環、又は
（ｃ）６若しくは７員環の飽和ジアザ−へテロ環；
Ｒ³は以下のいずれかを表す、
（ａ）Ｃ_2-4アルケニレン、
（ｂ）Ｃ_2-4アルキニレン、又は
（ｃ）５若しくは６員環の飽和アザ−ヘテロ環であって、更にメチレン基がカルボニル基によって置換されていてもよい。

本発明の第２の態様は、
Ａが、結合又は−ＣＨ₂−基を表し；
Ｂが、結合、−ＣＨ₂−、又は−Ｃ（Ｏ）−基を表し；
Ｒ¹が、水素原子、−ＣＨ₃、又は下記から選択される基を表し；

Ｒ²が、下記から選択される基を表し；

Ｒ³が、下記から選択される基を表す、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩を有する。

上記一般式Ｉの特に好ましい化合物の例として、以下の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩が挙げられる。

＜＜使用されている用語及び定義＞＞
本明細書の範囲内において、とり得る置換基の定義の中で、置換基を構造式の形で表してもよい。置換基の構造式中にアスタリスク記号（＊）が存在する場合には、その記号は、その分子の残りと結合するポイントであるとして理解されるものとする。

本発明の対象には、１又は複数の水素原子、例えば、１、２、３、４又は５個の水素原子を重水素に取って換えた本発明の化合物及びその塩も含まれる。

「Ｃ_1-3アルキル」（他の基の一部であるものも含む）とは、炭素数１〜３のアルキル基を意味する。例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルが挙げられる。Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒなどの略号を上記の基に対して用いてもよい。別段の指定がない限り、プロピル基の定義には、例えば、プロピル、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルなどの、当該基のとり得る全ての異性体が含まれる。
また、上記の用語は、基中の各メチレン基が２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基が３個以下ののフッ素原子で置換されていてもよい基をも含む概念である。

「Ｃ_1-3アルキレン」とは、炭素数１又は３の分岐鎖及び非分岐鎖のアルキレン基を意味する。例として、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレンが挙げられる。別段の指定がない限り、プロピレンの定義には、例えば１−メチルエチレンなどの、同一の炭素数を有するとり得る全ての異性体が含まれる。
また、上記の用語は、基中の各メチレン基が２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい基をも含む概念である。

「Ｃ_2-4アルケニレン」（他の基の一部であるものも含む）とは、分岐鎖又は非分岐鎖の炭素数２〜４のアルケニレン基を意味する。例として、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン又は１，２−ジメチルエテニレンが挙げられる。別段の指定がない限り、プロペニレン及びブテニレンの定義には、同一炭素数の当該基の取り得る全ての異性体が含まれる。したがって、例えばプロペニルには１−メチルエテニレンも含まれ、ブテニレンには１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。

「Ｃ_2-4アルキニレン」（他の基の一部であるものも含む）とは、分岐鎖又は非分岐鎖の炭素数２〜４のアルキニレン基を意味する。例として、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン又は１，２−ジメチルエチニレンが挙げられる。別段の指定がない限り、プロピニレン及びブチニレンの定義には、同一炭素数の当該基の取り得る全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロピニルには１−メチルエチニレンも含まれ、ブチニレンには１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。

「Ｃ_3-6シクロアルキル」（他の基の一部であるものも含む）とは、炭素数３〜６の環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。別段の指定がない限り、当該環状アルキル基は、メチル基、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。

「飽和アザ−へテロ環」とは、窒素原子を含む４、５又は６員環のヘテロ環を意味する。当該環は、窒素原子を介して、又は炭素原子と窒素原子を介して、分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。

「飽和ジアザ−へテロ環」とは、２個の窒素原子を有する６又は７員環のヘテロ環を意味する。該環は２個の窒素原子を介して分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。

「飽和オキサ−へテロ環」とは、酸素原子を含む５又は６員環のヘテロ環を意味する。該環は炭素原子を介して分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。

一般式Ｉの化合物が例えばアミノ基などの適した塩基性官能基を有している場合には、特に医薬用途のために、一般式Ｉの化合物を、当該化合物と無機若しくは有機酸との生理学的に許容できる塩に変換してもよい。この目的に用いられる無機酸の例としては、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。有機酸の例としては、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。また、分子内に存在する第３級のアミノ基を第４級化してもよい。ハロゲン化アルキルをこの反応に用いてもよい。本発明によれば、ヨウ化メチルが第４級化に好ましく用いられる。

また、一般式Ｉの化合物が適したカルボン酸官能基を有する場合には、必要に応じて、当該化合物を、当該化合物と無機若しくは有機塩基との付加塩に変換してもよい。無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛又は水酸化アンモニウムが挙げられる。有機アミンの例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンが挙げられる。

本発明の化合物が唯１つのキラル要素（ｃｈｉｒａｌ ｅｌｅｍｅｎｔ）を有している場合、当該化合物はラセミ化合物として存在してもよいが、純粋な鏡像異性体（エナンチオマー）、すなわち（Ｒ）体又は（Ｓ）体として得られてもよい。

しかしながら、本明細書においては、一般式Ｉの化合物中に複数のキラル要素が存在する場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対及びその混合物、並びに、上記ラセミ化合物を構成する個々の光学的に活性なエナンチオマーをも含むものである。

本発明は、個々の光学異性体の形態、個々の鏡像異性体若しくはラセミ化合物の混合物の形態、互変異性体の形態、及び、遊離塩基若しくは薬理学的に許容できる酸で酸付加した対応する塩の形態であってもよい当該化合物に関する。上記薬理学的に許容できる酸で酸付加された塩としては、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸や、シュウ酸、フマル酸、オキシ二酢酸又はメタンスルホン酸などの有機酸で酸付加された塩などが挙げられる。

＜＜製造方法＞＞
本発明によると、一般式Ｉの化合物は、たとえば以下の方法などの、それ自体公知である方法により得られる。
＜スキーム１＞

一般式ＩＩのアミン成分（式中、全ての基は上記で定義した通りである）は、文献公知の方法を用いて製造される。
一般式Ｉのカルボン酸アミド（式中、全ての基は上記で定義した通りである）を形成する、スキーム１に示す一般式ＩＩＩ（式中、全ての基は上記で定義した通りである）のカルボン酸と一般式ＩＩのアミン（式中、全ての基は上記で定義した通りである）との結合は、従来のアミド形成方法を用いて行ってよい。

当該結合は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）若しくはエチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどのカルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムのヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）若しくはテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又は、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）を用いて、ペプチド化学で知られている方法（例えば、ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．１５／２を参照）を用いて行うことが好ましい。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）を加えることで、反応速度を高めることが出来る。当該カップリングは通常、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物などの溶媒中で、−３０℃〜＋３０℃、好ましくは−２０℃〜＋２５℃の温度で、等モルのカップリング成分とカップリング剤を用いて行われる。必要に応じて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（ヒューニッヒ塩基）を追加の補助塩基として用いることが好ましい。

＜ブラジキニンＢＫ１−受容体結合の方法について＞
ラットＢＫ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞をダルベッコ変法培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）中で培養する。コンフルエントの培養物から培地を除去し、細胞をＰＢＳバッファーで洗浄し、こすり取り、遠心分離により分離する。細胞を懸濁液中で均質化（ホモジナイズ）し、ホモジネートを遠心分離して再度懸濁化する。タンパク質含有量を求めた後に、この方法で得られた細胞膜調製物を−８０℃で凍結する。

解凍した後、２００μＬのホモジネート（１アッセイ当たり５０〜１００μｇのタンパク質）を、１〜５ｎＭのカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０、Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４３Ｈ（Ｎ）］を用い、テスト材料の濃度を高めて、合計量２５０μＬで、６０分間、室温でインキュベートする。ポリエチレンイミン（０．３％）で前処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタを介して素早くろ過することにより、インキュベーションを終了する。トップカウントＮＸＴ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／ｐａｃｋａｒｄ社製）内で、タンパク質に結合した放射能を測定する。非特異的結合を、１０μＭのＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンの存在下で結合した放射能として定義する。コンピュータを使った非線形カーブフィッティングを用いて、濃度／結合曲線を分析する。この方法により得られたデータを用いて、テスト材料に対応するＫ_iを求める。

異なる構造要素を有する一般式Ｉの化合物が良好なブラジキニン−Ｂ１−受容体拮抗作用を示すことを実証するために、上記のテスト方法に従って得られたＫ_i値を下記の表に記載する。異なる構造要素を目的としてこれらの化合物を選択したのであって、具体的な化合物を強調するためではないことを述べておく。

＜適応症＞
当該新規化合物及びその生理学的に許容できる塩は、その薬理学的特性により、少なくともある程度ブラジキニン−Ｂ１受容体の刺激によって引き起こされる病気及び病気の症状（兆候）を治療するのに適している。

その薬理作用の観点から、当該物質は以下の治療に適している。
（ａ）例えば、歯痛、周術期及び術後の痛み、外傷痛、筋肉痛、やけどに起因する痛み、日焼け、三叉神経痛、疝痛や胃腸管若しくは子宮のけいれんに起因する痛み、などの急性痛；

（ｂ）例えば、慢性骨盤痛、婦人科痛（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｉｎ）、生理前及び生理中の痛み、膵炎に起因する痛み、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、狭心症、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む過敏性大腸に起因する痛み、非潰瘍性消化不良及び胃炎、前立腺炎、非心臓性胸部痛（ｎｏｎ−ｃａｒｄｉａｃ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｐａｉｎ）、心筋虚血及び心筋梗塞に起因する痛み、疝痛、腎炎及びブドウ膜炎に起因する痛み、などの内臓痛；

（ｃ）例えば、疼痛を伴う神経障害、背痛、糖尿病性神経障害の痛み、脳卒中後の痛み、ＡＩＤＳ関連の神経障害痛、帯状疱疹誘導性の痛み、腰痛の痛み、非ヘルペス関連の神経痛、帯状疱疹後の神経痛、神経損傷、脳−頭蓋外傷（ｃｅｒｅｂｒｏ−ｃｒａｎｉａｌ ｔｒａｕｍａ）、毒若しくは化学療法に起因する神経損傷の痛み、幻肢痛、多発性硬化症の痛み、神経根裂傷、手根管症候群における痛みを伴う外傷性の個々の神経への損傷、尺骨神経障害、神経根障害、痛覚過敏、異痛に関連する痛み、などの神経障害痛；

（ｄ）変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、腱炎、痛風、外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、筋肉及び筋膜の損傷及び疾患（筋障害、線維筋痛）、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、脳浮腫、血管浮腫、クローン病、腎盂炎（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎（ｇｏｕｔ−ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、線維筋痛、筋炎、片頭痛、歯の疾病、インフルエンザ及び風邪などの他のウィルス感染、細菌感染、ストレス、挫傷、捻挫、骨折又は全身性エリテマトーデス、などの病気に関連する炎症性／痛覚受容体介在性の痛み；

（ｅ）リンファチド（ｌｙｍｐｈａｔｉｄ）若しくは骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍（ｓｏｌｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）、及び広範な転移、などの癌関連の腫瘍痛；

（ｆ）例えば、様々な原因の頭痛、群発頭痛、（前兆のある若しくは前兆のない）片頭痛、及び緊張性頭痛などの頭痛疾患。

当該化合物は以下の治療にも適している。
（ｇ）（アトピー性及び非アトピー性）アレルギー性ぜんそく及び労作時気管支けいれんを含む気管支ぜんそく、職業性ぜんそく（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｓｔｈｍａ）、既存のぜんそくのウィルス性若しくは細菌性増悪、並びに、他の非アレルギー性ぜんそく疾患、などの気管の病気に関連する炎症変化；
肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、肺炎症、嚢胞性線維症、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）及び副鼻腔炎、非アレルギー性副鼻腔炎、血管運動神経性鼻炎（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、並びに、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症などの肺中の塵によって引き起こされる病気；

（ｈ）日焼け及びやけどに起因する炎症現象、熱傷後の浮腫、脳浮腫、血管浮腫（ａｎｇｉｏｏｅｄｅｍａ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む腸の愁訴（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ）、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎；炎症性皮膚病（例えば、皮膚脈管炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａ）、乾癬及び湿疹など）、結合組織の血管疾患、狼瘡、捻挫、及び骨折；

（ｉ）糖尿病及びその結果（例えば、糖尿病性血管障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症など）、並びに、膵島炎における糖尿病症状（高血糖、利尿、タンパク尿、ニトリル及びカリクレインの腎排せつの増加など）；

（ｊ）パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患；
（ｋ）細菌感染後若しくは外傷後の敗血症及び敗血性ショック；
（ｌ）かゆみやアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群；
（ｍ）骨粗しょう症；
（ｎ）てんかん；
（ｏ）中枢神経系の損傷；
（ｐ）創傷及び組織損傷；
（ｑ）歯肉炎；
（ｒ）良性前立腺増殖症（ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）及び過活動膀胱；
（ｓ）掻痒；
（ｔ）白斑；
（ｕ）呼吸器官、泌尿生殖器（ｇｅｎｉｔｏ−ｕｒｉｎａｒｙ）、胃腸（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）又は血管領域の運動障害；
（ｖ）術後発熱；
（ｗ）肥満症；

（ｘ）アテローム性動脈硬化症、心不全、心臓弁膜症、高血圧若しくは低血圧における血圧調節に関する心臓血管障害、肺動脈高血圧の治療に関する心臓血管障害、などの心臓血管障害；

（ｙ）薬物乱用、鬱病、統合失調症又は不安神経症などの神経精神病（ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈａｔｒｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）；並びに
（ｚ）不眠症などの睡眠障害。

これらの物質は、人間の治療剤として適しているのに加えて、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌｓ）、珍しい動物及び家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ）の獣医治療にも有効である。

＜組み合わせ＞
痛みを治療するために、本発明の化合物をカフェインなどの刺激物質や他の痛み軽減用活性化合物と組み合わせることが有利であってもよい。痛みの原因を治療するのに適した活性化合物が入手可能である場合には、それらを本発明の化合物と組み合わせることが出来る。痛みの治療とは独立して、他の内科療法、例えば高血圧や糖尿病に対する内科療法をも必要とする場合には、それに必要な活性化合物を本発明の化合物と組み合わせることが出来る。

例えば、以下の化合物を、併用療法に用いてもよい。

１．プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｉｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｉｕｌｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルコフェナク（ａｌｃｏｆｅｎａｃ）、クリダナク、ジクロフェナク、フェンフロフェナク（ｆｅｎｆｌｏｆｅｎａｃ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オキピナクス（ｏｘｐｉｎａｘ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ））、フェナミック誘導体（メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トルフェナム酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ））、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム系（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸誘導体（アセチルサリチル酸、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン）、ピラゾロン系（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎｅ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン及びメタミゾール）、並びに、コキシブ系（ｃｏｘｉｂｓ）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））などの、ＣＯＸ−２阻害薬を含む、非ステロイド系抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ）。

２．例えばモルヒネ、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）及びブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）などのオピエート（ｏｐｉａｔｅ）受容体アゴニスト。

３．例えば、ＧＷ−１０００、ＫＤＳ−２０００、ＳＡＢ−３７８、ＳＰ−１０４、ＮＶＰ００１−ＧＷ−８４３１６６、ＧＷ−８４２１６６Ｘ及びＰＲＳ−２１１３７５などのカナビノイドアゴニスト。

４．例えば、カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、プレガバリン、テクチン（ｔｅｃｔｉｎ）、ＮＷ−１０２９及びＣＧＸ−１００２などのナトリウムチャネル遮断薬。

５．例えば、ジコニチド（ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）、ＮＭＥＤ−１６０及びＳＰ１−８６０などのＮ型カルシウムチャネル遮断薬。

６．例えば、ＳＲ−５７７４６、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎｅ）などの、セロトニン及びノルアドレナリンモジュレータ。

７．例えば、ベタメタゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）などのコルチコステロイド。

８．例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジンなどの、ヒスタミンＨ１−受容体アンタゴニスト。

９．例えば、シメチジン、ファモチジン及びラニチジンなどのヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト。

１０．例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬。

１１．例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）などの、ロイコトリエンアンタゴニスト及び５−リポキシゲナーゼ阻害薬。

１２．例えば、リドカイン、アンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）などの局部麻酔薬。

１３．例えば、ＮＧＸ−４０１０、ＷＬ−１００２、ＡＬＧＲＸ−４９７５、ＷＬ−１０００１、ＡＭＧ−５１７などのＶＲ１アゴニスト及びアンタゴニスト。

１４．例えば、ＡＢＴ−２０２、Ａ−３６６８３３、ＡＢＴ−５９４、ＢＴＧ−１０２、Ａ−８５３８０、ＣＧＸ１２０４などのニコチン受容体アゴニスト。

１５．例えば、Ａ−３１７４９１、ＩＳＩＳ−１３９２０、ＡＺＤ−９０５６などの、Ｐ２Ｘ３−受容体アンタゴニスト。

１６．例えば、ＲＩ−７２４、ＲＩ−１０２４、ＡＭＧ−８１９、ＡＭＧ−４０３、ＰＰＨ２０７などのＮＧＦアゴニスト及びアンタゴニスト。

１７．例えば、ＤＡ−５０１８、Ｒ−１１６３０１、ＣＰ−７２８６６３、ＺＤ−２２４９などのＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト。

１８．例えば、ＮＥＲ−ＭＤ−１１、ＣＮＳ−５１６１、ＥＡＡ−０９０、ＡＺ−７５６、ＣＮＰ−３３８１などのＮＭＤＡアンタゴニスト。

１９．例えば、ＣＬ−８８８、ＩＣＡ−６９６７３、レチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎ）などのカリウムチャネルモジュレータ。

２０．例えば、ラコサミドなどのＧＡＢＡモジュレータ。

２１．例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント（ｔｅｌｃａｇｅｐａｎｔ）などの抗片頭痛薬。

２２．例えばＧＳＫ２７４１５０などのｉＮＯＳ阻害薬。

２３．例えば、ＰＦ−４１３６３０９、ＢＭＳ−７４１６７２などのＣＣＲ２アンダゴニスト。

２４．プレガバリン又はガバペンチンなどの抗けいれん剤。

痛み軽減効果を得るために必要な用量は、静脈内投与の場合には、適切には体重１ｋｇ当たり０．０１〜３ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇであり、経口投与の場合には、体重１ｋｇ当たり０．１〜８ｍｇ、好ましくは０．５〜３ｍｇであり、どちらの場合も１日に１〜３回の投与である。製造された本発明の化合物は、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投与、鼻腔内投与、吸入投与、経皮投与又は経口投与することが出来る。エアロゾル製剤は吸入に特に適している。該化合物は、適切な場合には１又は複数の通常の不活性担体及び／又は希釈剤とともに、錠剤、コーティング錠、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は坐薬などの通常の製剤に組み込むことが出来る。前記不活性担体及び／又は希釈剤の例としては、トウモロコシでんぷん、ラクトース、甘蔗糖（ｃａｎｅ ｓｕｇａｒ）、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール（ｃｅｔｙｌｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、カルボキシメチルセルロース、若しくは、硬化脂肪などの脂肪性物質、又はこれらの好適な混合物が挙げられる。

一般的に、製造された化合物の¹Ｈ・ＮＭＲ及び質量スペクトルが存在する。溶離剤に与えられている割合は、溶媒の容積単位である。アンモニアに与えられている容量単位は、濃アンモニア水溶液に基づいたものである。

別段の指定がない限り、反応溶液を用意するために用いられる酸、塩基及び塩の溶液は、記載された濃度を有する水溶液系である。
クロマトグラフィ精製では、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＭＡＴＲＥＸ^TM，３５−７０μｍ）、又はＡｌｏｘ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ａｌｕｍｉｎａ ９０ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ，６３−２００μｍ，ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｏ．１．０１０９７．９０５０）のシリカゲルを用いた。

実施例の記載中、以下の略号が用いられている。
ＣＤＩ： １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィ
ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ： Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ｔｅｒｔ： 第３級（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
ＴＢＴＵ： ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１．１．３．３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン

以下の分析ＨＰＬＣ法を用いた。
［方法１］
カラム： Ｚｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄ Ｃ１８、３．５μＭ、４．６×７５ｍｍ
検出： ２３０〜３６０ｎｍ
溶離剤Ａ： 水／０．１％ギ酸
溶離剤Ｂ： アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配（グラジエント）：

［方法２］
カラム： Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｃ１８、５μＭ、４．６×５０ｍｍ
検出： ２２０〜３２０ｎｍ
溶離剤Ａ： 水／０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ： アセトニトリル
勾配（グラジエント）：

［方法３］
カラム： Ｍｅｒｃｋ ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ^TM Ｆｌａｓｈ ＲＰ１８ｅ，４．６×２５ｍｍ
検出： ２１０〜４００ｎｍ
溶離剤Ａ： 水／０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ： アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ
勾配（グラジエント）：

［方法４］
カラム： ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、３．０μＭ、４．６×７５ｍｍ
検出： ２３０〜３６０ｎｍ
溶離剤Ａ： 水／０．１％ギ酸
溶離剤Ｂ： アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配（グラジエント）：

＜最終生成物の製造＞
［実施例１］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エポキシ｝−酢酸（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、周囲温度で１０分間攪拌した。その後、［１−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチルアミン（８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに一晩攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて除き、そのようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィにより精製した。
収率：理論値の２２％
Ｃ₂₅Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ×ＣＦ₃ＣＯＯＨ（６２４．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．２８分

［実施例２］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸と［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチルアミンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の１６％
Ｃ₂₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ（５３８．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．３０分

［実施例３］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エポキシ｝−酢酸と｛１−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチルアミンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の４２％
Ｃ₂₉Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓ×２ＨＣｌ（６５３．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．３６分

［実施例４］

４ａ）

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エポキシ｝−酢酸とｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボキシラートを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の９８％
Ｃ₂₅Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₇Ｓ（５２７．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．４７分

４ｂ）

ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２−｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エポキシ｝−アセチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４ａの生成物：１．１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、６．５ｍＬのトリフルオロ酢酸と混合し、周囲温度で１時間攪拌した。その後、その混合物を真空内で蒸発乾固し、その残渣を５０ｍＬのエチルアセタートに溶解し、２５ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で３回、２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出を行った。その混合水性抽出物を３０ｍＬのエチルアセタートで３回抽出した後、その混合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発させていった。
収率：理論値の９９％
Ｃ₂₀Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ（４２７．６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．４９分

４ｃ）

２−｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−３−イル−アセトアミド（実施例４ｂの生成物）と１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−３−カルボン酸を原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の９６％
Ｃ₂₉Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₈Ｓ（６１０．８）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝２．２８分

４ｄ）

ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−［（２−｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−アセチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例４ｃの生成物：２１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸と混合し、周囲温度で３時間攪拌した。その後、その反応混合物を蒸発乾固し、そのようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィで精製した。
収率：理論値の８５％
Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓ×ＣＦ₃ＣＯＯＨ（６２４．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．５５分

［実施例５］

Ｎ−［１−（アゼチジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−２−｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例４の生成物：２９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサンに溶解した後、０．１３ｍＬの３７％ホルムアルデヒド水溶液を加え、その混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その後、３０４ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、その混合物を周囲温度でさらに５時間攪拌した。その後、その反応混合物を蒸発乾固し、そのようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィで精製した。
収率：理論値の６．３％
Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ（５２４．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．５６分

［実施例６］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸と１−（３−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の２１％
Ｃ₂₇Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓ（５５２．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．６２分

［実施例７］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸とメチル−｛１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の４２％
Ｃ₂₈Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ×２ＨＣｌ（６３９．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝２．９９分

［実施例８］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸と［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の４６％
Ｃ₂₇Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ×２ＨＣｌ（６０９．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．１０分

［実施例９］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸とメチル−［１−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−ピペリジン−３−イル−メチル］−アミンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の７６％
Ｃ₂₅Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ×ＣＦ₃ＣＯＯＨ（６２４．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．３４分

［実施例１０］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸とメチル−（４−ピペリジン−１−イル−２−ブテニル）−アミンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の９２％
Ｃ₂₄Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ×ＣＦ₃ＣＯＯＨ（５９５．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．３７分

［実施例１１］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸とメチル−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ブチニル］−アミンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率： 理論値の４３％
Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ×ＣＦ₃ＣＯＯＨ（６０８．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２７分

［実施例１２］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸と１−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の７７％
Ｃ₂₈Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ×ＣＦ₃ＣＯＯＨ（６８０．８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．６１分

［実施例１３］

｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸と４−メチルアミノ−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オンを原料として、実施例１と類似の方法により製造した。
収率：理論値の１９％
Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ×ＣＦ₃ＣＯＯＨ（６３８．７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．６６分

以下の実施例において、一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を活性物質として含む医薬製剤を記載する。
［実施例Ｉ］
＜１０ｍＬ当たり７５ｍｇの活性化合物を有する乾燥アンプル＞
（組成）
活性化合物：７５．０ｍｇ
マンニトール：５００ｍｇ
注射用水：１０．０ｍＬ
（製造）
活性化合物及びマンニトールを水に溶解する。これらを詰めたアンプルを凍結乾燥する。注射用水を用いて溶解し、使用できる状態の溶液を得る。

［実施例ＩＩ］
＜５０ｍｇの活性化合物を有する錠剤＞
（組成）
（１）活性化合物：５０．０ｍｇ
（２）ラクトース：９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシでんぷん：５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン：１５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム：２．０ｍｇ
合計：２１５．０ｍｇ
（製造）
上記（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化する。その乾燥顆粒に上記（５）を混ぜる。この混合物と、両面に斜角を有し片側に分割溝を有する２平面とから、錠剤を圧縮する。
錠剤の直径：９ｍｍ。

［実施例ＩＩＩ］
＜３５０ｍｇの活性化合物を有する錠剤＞
（組成）
（１）活性化合物：３５０．０ｍｇ
（２）ラクトース：１３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシでんぷん：８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン：３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム：４．０ｍｇ
合計：６００．０ｍｇ
（製造）
上記（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化する。その乾燥顆粒に上記（５）を混ぜる。この混合物と、両面に斜角を有し片側に分割溝を有する２平面とから、錠剤を圧縮する。
錠剤の直径：１２ｍｍ。

［実施例ＩＶ］
＜５０ｍｇの活性化合物を有するカプセル＞
（組成）
（１）活性化合物：５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシでんぷん：５８．０ｍｇ
（３）粉末状ラクトース：５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム：２．０ｍｇ
合計：１６０．０ｍｇ
（製造）
上記（１）を（３）を用いて粉状化する。粉末化したものを、上記（２）及び（４）の混合物に勢いよく混ぜ合わせながら添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填機内で、サイズ３の硬質ゼラチンのツーピースカプセルの中に詰める。

［実施例Ｖ］
＜３５０ｍｇの活性化合物を有するカプセル＞
（組成）
（１）活性化合物：３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシでんぷん：４６．０ｍｇ
（３）粉末状ラクトース：３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム：４．０ｍｇ
合計：４３０．０ｍｇ
（製造）
上記（１）を（３）を用いて粉状化する。粉末化したものを、上記（２）及び（４）の混合物に勢いよく混ぜ合わせながら添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填機内で、サイズ０の硬質ゼラチンのツーピースカプセルの中に詰める。

［実施例ＶＩ］
＜１００ｍｇの活性化合物を有する坐薬＞
１つの坐薬は以下のものを含む：
活性化合物：１００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．１５００）：６００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．６０００）：４６０．０ｍｇ
ポリエチレンソルビタンモノステアラート：８４０．０ｍｇ
合計：２０００．０ｍｇ

Claims (7)

1. 下記一般式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩：
   

   

   式中、
   Ａは、以下のいずれかを表し
   （ａ）結合、又は
   （ｃ）Ｃ_1-3アルキレン基；
   Ｂは、以下のいずれかを表し、
   （ａ）結合、
   （ｄ）Ｃ_1-3アルキレン、又は
   （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−基；
   Ｒ¹は以下のいずれかを表し、
   （ａ）水素原子、
   （ｆ）Ｃ_1-3アルキル、
   （ｇ）Ｃ_3-6シクロアルキル、
   （ｈ）５若しくは６員環の飽和アザ−ヘテロ環、又は
   （ｉ）５若しくは６員環の飽和オキサ−へテロ環；
   Ｒ²は以下のいずれかを表し、
   （ａ）Ｃ_1-3アルキレン、
   （ｄ）４〜６員環の飽和アザ−ヘテロ環、又は
   （ｅ）６若しくは７員環の飽和ジアザ−へテロ環；
   Ｒ³は以下のいずれかを表す、
   （ａ）Ｃ_2-4アルケニレン、
   （ｄ）Ｃ_2-4アルキニレン、又は
   （ｅ）５若しくは６員環の飽和アザ−ヘテロ環であって、更にメチレン基がカルボニル基によって置換されていてもよい。
2. Ａが、結合又は−ＣＨ₂−基を表し；
   Ｂが、結合、−ＣＨ₂−、又は−Ｃ（Ｏ）−基を表し；
   Ｒ¹が、水素原子、−ＣＨ₃、又は下記から選択される基を表し；
   

   

   
   Ｒ²が、下記から選択される基を表し；
   

   

   
   Ｒ³が、下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
   

   
3. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の下記化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
   

   

   
   

   
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と、無機若しくは有機の酸若しくは塩基との、生理学的に許容できる塩。
5. 請求項１〜３の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項４に記載の生理学的に許容できる塩を含み、更に任意に１又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物。
6. 請求項１〜４の少なくとも１項に記載の化合物の、急性痛、内臓痛、神経障害痛、炎症性／痛覚受容体介在性の痛み、腫瘍痛、及び頭痛疾患の急性及び予防治療用医薬組成物を製造するための使用。
7. 非化学的方法により、請求項１〜４の少なくとも１項に記載の化合物を１又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物の製造方法。