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JP2011509980A - ジメトキシドセタキセルの結晶形態およびこの調製方法 - Google Patents

ジメトキシドセタキセルの結晶形態およびこの調製方法 Download PDF

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JP2011509980A JP2010542661A JP2010542661A JP2011509980A JP 2011509980 A JP2011509980 A JP 2011509980A JP 2010542661 A JP2010542661 A JP 2010542661A JP 2010542661 A JP2010542661 A JP 2010542661A JP 2011509980 A JP2011509980 A JP 2011509980A
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ドユフレーニユ，マリエル
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ザスク，リオネル
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Abstract

本発明は、ジメトキシドセタキセルまたは４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イルの無水物、溶媒和物およびエタノールヘテロ溶媒和物ならびに水和物、ならびにこの調製方法に関する。

Description

本発明は、ジメトキシドセタキセルまたは４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの結晶形態、およびこの調製方法に関する。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートは、顕著な抗癌特性および抗白血病特性を示す。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートは、より特定すれば、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９６／３０３５５またはＰＣＴ国際出願ＷＯ９９／２５７０４に記載された方法に従って調製される。これらの出願中で記載された方法によれば、生成物は結晶化されておらず、特性解析もされていない。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートのアセトン溶媒和物（形態Ａと呼ぶ）は、特許公開番号ＷＯ２００５／０２８４６２に従って、完全に測定および特性解析されたことがわかった。
国際公開第９６／３０３５５号 国際公開第９９／２５７０４号 国際公開第２００５／０２８４６２号
本発明は、これまでに唯一知られているアセトナート形態を除く、新規な結晶形態に関する。
本発明によれば、今般、特定の無水物形態、特定のエタノール系溶媒和物またはヘテロ溶媒和物および水和物形態が、物理的および化学的構造の観点から完全に特性解析されることを見出した。
本発明によれば、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの無水物形態のうち、５つの異なる形態が同定され、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートのエタノール系溶媒和物またはヘテロ溶媒和物のうち、４つの異なる形態が同定され、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの水和物のうち、２つの異なる形態が同定された。
ＤＳＣ無水物形態Ｄを示すグラフである。 ＰＸＲＤ無水物形態Ｄを示すグラフである。 ＦＴＩＲスペクトル無水物形態Ｄを示すグラフである。 ＰＸＲＤエタノラート形態Ｄを示すグラフである。 ＰＸＲＤエタノラート形態Ｅを示すグラフである。
同定された５つの無水物形態は次の方法に従って得られた：
上述の特許に従って得られたアセトン形態または形態Ａを、減圧下または窒素掃引下で１００から１１０℃に加熱することからなる方法によって、無水物形態Ｂが得られる。この処理は、化学的分解を誘導することなく、周囲温度に戻す前に少なくとも９時間行うのが好ましい。ＤＳＣによるこの融点はおよそ１５０℃である。無水物形態ＢのＰＸＲＤダイアグラムは、７．３、８．１、９．８、１０．４、１１．１、１２．７、１３．１、１４．３、１５．４および１５．９±０．２度２θに位置する特性線を示す。
水中で、アセトン溶媒和物形態Ａまたは無水物形態Ｂを熟成させ、続いて５０℃まで乾燥し、周囲温度にて０から５％ＲＨに維持することによって、無水物形態Ｃが得られる。ＤＳＣによるこの融点はおよそ１４６℃である。無水物形態ＣのＰＸＲＤダイアグラムは、４．３、６．８、７．４、８．７、１０．１、１１．１、１１．９、１２．３、１２．６および１３．１±０．２度２θに位置する特性線を示す。これは、種々の無水物形態の中でも、本発明に記載される全ての形態のうち最小の安定性を有する。５％を超える相対湿度の存在下では、水和物形態に変化する。
オイル（特にＭｉｇｌｙｏｌ）中で形態Ａを結晶化させ、続いてアルカン、例えばヘプタンですすぐことによる第１の方法によって、無水物形態Ｄが得られる；第２の調製方法は、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの溶液を、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ｐＨ３．５）、エタノールおよび水の混合物（好ましくは２５／２５／５０混合物）中で、およそ４８時間結晶化させることからなる。ＤＳＣによるこの沸点は、およそ１７５℃（図１参照）であり、これは、単離された全ての無水物形態のうち最も高いことがわかった。無水物形態ＤのＰＸＲＤダイアグラム（図２参照）は、３．９、７．７、７．８、７．９、８．６、９．７、１０．６、１０．８、１１．１および１２．３±０．２度２θに位置する特性線を示す。無水物形態ＤのＦＴＩＲスペクトルは、９７９、１０７２、１０９６、１２４９、１４８８、１７１６、１７４７、３４３６±１ｃｍ−１に位置する特性バンドを示す（図３参照）。本発明に記載される全ての形態のうち、これは最も安定な無水物形態である。
エタノール系形態を中間形成するようにエタノール中でアセトン形態または形態Ａを熟成させ、これを続いて窒素掃引下により脱溶媒和させることによって、またはおよそ１００℃にて２時間加熱することによって、周囲温度にて無水物形態Ｅが得られる。ＤＳＣによるこの融点はおよそ１５７℃である。無水物形態ＥのＰＸＲＤダイアグラムは、７．１、８．１、８．９、１０．２、１０．８、１２．５、１２．７、１３．２、１３．４および１３．９±０．２度２θに位置する特性線を示す。
エタノール／水ヘテロ溶媒和物を窒素雰囲気下、１２０℃で２４時間脱溶媒和し、次いで周囲温度にて０％ＲＨの乾燥環境で維持することによって、無水物形態Ｆが得られる。ＤＳＣによるこの融点は１４８℃である。無水物形態ＦのＰＸＲＤダイアグラムは、４．４、７．２、８．２、８．８、９．６、１０．２、１０．９、１１．２、１２．１および１２．３±０．２度２θに位置する特性線を示す。
エタノール系溶媒和物またはヘテロ溶媒和物形態にて同定された４つの結晶形態が存在する：
エタノール蒸気が飽和した環境にて無水物形態Ｂを維持することによって、周囲温度にてエタノラート形態Ｂが得られる。エタノラート形態ＢのＰＸＲＤダイアグラムは、７．３、７．８、８．８、１０．２、１２．６、１２．９、１３．４、１４．２、１４．７および１５．１±０．２度２θに位置する特性線を示す。
エタノール蒸気が飽和した環境にて無水物形態Ｄを維持することによって、周囲温度にてエタノラート形態Ｄが得られる。エタノラート形態ＤのＰＸＲＤダイアグラム（図４参照）は、３．８、７．５、７．７、８．４、９．４、１０．３、１０．５、１１．１、１１．５および１１．９±０．２度２θに位置する特性線を示す。
エタノール中でアセトナート形態Ａを熟成させることによって、周囲温度にてエタノラート形態Ｅが得られる。エタノラート形態ＥのＰＸＲＤダイアグラム（図５参照）は、７．１、８．１、８．８、１０．２、１０．７、１２．５、１３．２、１３．４、１３．９および１４．２±０．２度２θに位置する特性線を示す。
最少量のエタノール中で形態Ｂを還流下に維持し、徐々に冷却し、周囲温度および周囲相対湿度にて単離することよって、エタノール／水ヘテロ溶媒和物形態Ｆが得られる。エタノール／水ヘテロ溶媒和物形態ＦのＰＸＲＤダイアグラムは、４．４、７．２、８．２、８．３、８．８、９．６、１０．３、１０．９、１１．２および１２．２±０．２度２θに位置する特性線を示す。
水和物形態にて同定された２つの結晶形態が存在する：
少なくとも１０％の相対湿度を含有する雰囲気下に無水物形態Ｃを維持することによって、周囲温度にて、一水和物形態Ｃが得られる。一水和物形態ＣのＰＸＲＤダイアグラムは、４．３、６．８、７．４、８．６、１０．１、１１．１、１１．９、１２．２、１２．６および１３．３±０．２度２θに位置する特性線を示す。
少なくとも６０％の相対湿度を含有する雰囲気下に無水物形態Ｃを維持することによって、周囲温度にて、二水和物形態Ｃが得られる。二水和物形態ＣのＰＸＲＤダイアグラムは、４．２、６．９、７．５、８．４、９．９、１０．９、１１．７、１２．３、１２．６および１３．２±０．２度２θに位置する特性線を示す。
形態Ｂの他の非エタノール系溶媒和物、例えば特に次の溶媒を用いて得られるものを調製した：ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、トルエン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなど。
本発明は、以下の実施例を用いてさらに完全に記載されるが、これは本発明を限定するものと見なされるべきではない。
実験分析条件：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
測定は、Ｔ．Ａ．Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ２０１０熱分析器にて行った。サンプルを、５℃／分の加熱速度にて、２５℃から２２５℃までの温度プログラムに供する。生成物をクリンプされたアルミニウムカプセルに入れ、分析される生成物量は２から５ｍｇである。５５ｍＬ／分で一定の窒素掃引をオーブンチャンバーに使用する。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：
反射モードのＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ焦点配置（θ−２θ）アセンブリを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計にて分析を行った。分析される生成物は、シリコン単結晶上に薄層として堆積させる。銅対陰極管（４５ｋＶ／４０ｍＡ）が入射線ＣｕＫα１（λ＝１．５４０６Å）を供給する。平行性を改善するＳｏｌｌｅｒｓスリットおよび散乱を制限する可変スリットを用いて放射線を平行にする。Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器により装置が完成する。ダイアグラム記録特性は次の通りである：２から３０度２θ掃引、１ステップ０．０１７°で１ステップあたり１００から５００秒の計数時間。
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法：
固体のサンプルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ分光計を用いて分析した。分析は、Ｔｈｅｒｍｏ社からのＳｍａｒｔ Ｏｒｂｉｔアクセサリ（単一反射ダイアモンド結晶ＡＴＲアクセサリ）を用いて減衰全反射（ＡＴＲ）によって行う。スペクトル範囲の掃引は４０００から４００ｃｍ−１で、分解能が２ｃｍ−１、累積走査数が２０である。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートおよそ５５０ｍｇを、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２中性油（Ｓａｓｏｌ）１４ｇ中に溶解させる２つの試験を行う。周囲温度にて５００ｒｐｍで２４時間磁性攪拌を行う。
１週間後、サンプルを減圧濾過し、ヘプタンですすぐ。各サンプルを、得られた形態の確認のためにＰＸＲＤによって分析する。濾過後、無水物形態Ｄ３００から３５０ｍｇを得る。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートおよそ３ｇを、エタノール５０ｍｌ＋Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ｐＨ３．５）５０ｍＬの混合物中に溶解する。水１００ｍＬを上記混合物に添加し、全体を均質化する。周囲温度にて４８時間貯蔵した後、無水物形態Ｄの結晶が生じる。濾過により回収された結晶化した生成物の量は、およそ２．４５ｇである。
比較安定性試験は、アセトン溶媒和物形態Ａと無水物形態Ｄとの間で行った。製造直後、およびこれらの形態を４０℃で一カ月間維持した直後に行ったＡおよびＤ形態のＰＸＲＤ分析の比較により、次の結果が得られる：
形態Ａ：部分的な脱溶媒和により、アセトン溶媒和物形態Ａおよび無水物形態Ｂの混合物が得られる。
形態Ｄ：４０℃で一カ月間維持した後に変化は検出されない。

Claims (22)

  1. アセトナート形態を除く、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの結晶形態。
  2. ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの無水物形態であることを特徴とする、請求項１に記載の形態。
  3. ７．３、８．１、９．８、１０．４、１１．１、１２．７、１３．１、１４．３、１５．４および１５．９±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項２に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの無水物形態Ｂ。
  4. ４．３、６．８、７．４、８．７、１０．１、１１．１、１１．９、１２．３、１２．６および１３．１±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項２に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの無水物形態Ｃ。
  5. ３．９、７．７、７．８、７．９、８．６、９．７、１０．６、１０．８、１１．１および１２．３±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項２に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの無水物形態Ｄ。
  6. ７．１、８．１、８．９、１０．２、１０．８、１２．５、１２．７、１３．２、１３．４および１３．９±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項２に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの無水物形態Ｅ。
  7. ４．４、７．２、８．２、８．８、９．６、１０．２、１０．９、１１．２、１２．１および１２．３±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項２に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの無水物形態Ｆ。
  8. ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートのエタノール系溶媒和物またはヘテロ溶媒和物形態であることを特徴とする、請求項１に記載の形態。
  9. ７．３、７．８、８．８、１０．２、１２．６、１２．９、１３．４、１４．２、１４．７および１５．１±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項８に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートのエタノラート形態Ｂ。
  10. ３．８、７．５、７．７、８．４、９．４、１０．３、１０．５、１１．１、１１．５および１１．９±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項８に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートのエタノラート形態Ｄ。
  11. ７．１、８．１、８．８、１０．２、１０．７、１２．５、１３．２、１３．４、１３．９および１４．２±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項８に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートのエタノラート形態Ｅ。
  12. ４．４、７．２、８．２、８．３、８．８、９．６、１０．３、１０．９、１１．２および１２．２±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項８に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートのエタノール／水ヘテロ溶媒和物形態Ｆ。
  13. ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの水和物形態であることを特徴とする、請求項１に記載の形態。
  14. ４．３、６．８、７．４、８．６、１０．１、１１．１、１１．９、１２．２、１２．６および１３．３±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項１３に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの一水和物形態Ｃ。
  15. ４．２、６．９、７．５、８．４、９．９、１０．９、１１．７、１２．３、１２．６および１３．２±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項１３に記載の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの二水和物形態Ｃ。
  16. アセトン溶媒和物形態Ａを、好ましくは少なくとも９時間減圧下または窒素掃引下で１００から１１０℃に加熱し、次いで周囲温度に戻すことからなる、請求項３に記載の無水物形態Ｂの調製方法。
  17. 水中でアセトン溶媒和物形態Ａまたは無水物形態Ｂを熟成させ、続いておよそ５０℃まで乾燥し、次いで周囲温度で５％未満の相対湿度に維持することによる、請求項４に記載の無水物形態Ｃの調製方法。
  18. エタノール中でアセトン溶媒和物形態Ａを周囲温度にて熟成させ、窒素下または減圧下で乾燥させることによる、請求項５に記載の無水物形態Ｄの調製方法。
  19. オイルから、アセトン溶媒和物形態Ａを周囲温度にて結晶化させ、続いてアルカンですすぐことによる、請求項５に記載の無水物形態Ｄの調製方法。
  20. ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの溶液を、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ｐＨ３．５）、エタノールおよび水の混合物（好ましくは２５／２５／５０混合物）中で、周囲温度にておよそ４８時間結晶化させることによる、請求項５に記載の無水物形態Ｄの調製方法。
  21. エタノール系形態を中間形成するようにエタノール中でアセトン溶媒和物形態Ａを熟成させ、これを続いて窒素掃引下により脱溶媒和させることによる、またはおよそ１００℃にて２時間加熱し、次いで周囲温度に戻すことによる、請求項６に記載の無水物形態Ｅの調製方法。
  22. エタノール／水ヘテロ溶媒和物を窒素雰囲気下、１２０℃で２４時間脱溶媒和し、次いで周囲温度にて０％相対湿度に維持することによる、請求項７に記載の無水物形態Ｆの調製方法。
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