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JP2011500720A - Ｇｓｍ中間体 - Google Patents

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JP2011500720A
JP2011500720A JP2010530129A JP2010530129A JP2011500720A JP 2011500720 A JP2011500720 A JP 2011500720A JP 2010530129 A JP2010530129 A JP 2010530129A JP 2010530129 A JP2010530129 A JP 2010530129A JP 2011500720 A JP2011500720 A JP 2011500720A
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ホー，チー・ユン
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本発明は、Ｒ1及びＲ2の定義が本明細書中に与えられる、一般式Ｉを有する化合物の使用に関するものである。式Ｉの化合物は、様々なγ−セクレターゼ調節因子を合成するうえで有用である。γ−セクレターゼ調節因子はアルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療に有用である。
【化１】

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年１０月１９日出願の米国仮特許出願第６０／９８１，２５７号の出願に対する優先権の利益を主張するものである。上述の関連する米国特許出願の完全な開示内容を本明細書に援用するものである。
（発明の分野）
本発明は、Ｒ1及びＲ2の定義が本明細書中に与えられる、一般式Ｉを有する化合物の使用に関するものである。式Ｉの前記化合物は、様々なγ−セクレターゼ調節因子を合成するうえで有用である。γ−セクレターゼ調節因子はアルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療に有用である。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。ＡＤは６５歳以上の人口の６〜１０％、８５歳以上の人口では最大で５０％が発症する。ＡＤは痴呆の最大の原因であり、心血管疾患及び癌に続く３番目の死因である。ＡＤに対する有効な治療方法は現在のところ確立されていない。米国におけるＡＤに関連する全体の総費用は年間１０００億ドルを上回る。
ＡＤには単純な原因があるわけではなく、（１）年齢、（２）家族歴、及び（３）頭部外傷などの特定の危険因子が関係している。他の因子としては環境毒素及び低い教育水準などがある。具体的な大脳辺縁皮質及び大脳皮質の神経病理学的病変として、過剰リン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化、及びアミロイドβペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイドプラーク）がある。アミロイドプラークの主成分は長さの異なるアミロイドベータ（Ａ−ベータ、Ａベータ又はＡβ）ペプチドである。その変異体の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変異体は、Ａβ１−４０ペプチド（Ａベータ４０）である。アミロイドベータは前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータＡＰＰ又はＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
ＡＤの家族性の早発性常染色体優性型は、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ又はＡＰＰ）及びプレセニリンタンパク質１及び２におけるミスセンス変異との関連が示されている。一部の患者において、ＡＤの遅発型がアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子と関連していることが示されており、より最近になってアルファ２−マクログロブリンの突然変異が見出され、ＡＤ患者群の少なくとも３０％と関連している可能性が示唆されている。こうした異質性にも関わらず、ＡＤのすべての型は同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤに対する論理的な治療的アプローチの最もよい手掛かりが与えられている。これまでに発見されている突然変異はすべて、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、具体的にはＡβ４２の質的又は量的産生に影響するものであり、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強力に支持するものである（Ｔａｎｚｉ ａｎｄ Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤの病理が関連している可能性が高いことは、Ａβ産生の機構のより深い理解の必要性を強調するものであり、Ａβ濃度を調節することによる治療的アプローチを強力に裏付けるものである。
Ａβペプチドの放出は、それぞれＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）及びＣ末端（３７〜４２番目の残基）を開裂する、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる少なくとも２種類のタンパク質分解活性によって調節されている。分泌経路では、β−セクレターゼによる開裂が最初に行われることを示す証拠があり、これによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦはγ−セクレターゼによる開裂によってＡβペプチドを生ずるものと考えれられる。より長いアイソフォームであるＡβ４２の量は、特定のタンパク質（プレセニリン）に特定の突然変異を有する患者において選択的に増大しており、これらの突然変異が早発型家族性アルツハイマー病と関連していることが示されている。したがって多くの研究者によってＡβ４２がアルツハイマー病の原因の主たるものであると考えられている。
γ−セクレターゼ活性は、単一の特定のタンパク質に帰することができるものではなく、実際には異なるタンパク質のアセンブリによるものであることが現在では明らかとなっている。
γ−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ２量体、ニカストリン、ａｐｈ−１及びｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含む多タンパク質複合体によるものである。プレセニリン（ＰＳ）へテロ２量体は、前駆体タンパク質の細胞内タンパク質分解によって生ずるアミノ末端のＰＳフラグメントと、カルボキシ末端のＰＳフラグメントからなる。触媒部位の２個のアスパラギン酸はこのヘテロ２量体の境界面にある。ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体として機能することが最近になって示唆されている。γ−セクレターゼの他の要素の機能は分かっていないが、活性を示すにはこれらはすべて必要である（Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １（３）：１７５〜１８１）。
第２の開裂段階の分子機構は現在まで明らかとなっていないが、γ−セクレターゼ複合体はアルツハイマー病の治療用の化合物の探索における主要なターゲットの１つとなっている。
触媒部位を直接ターゲティングすることから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的な阻害物質及び調節物質を開発することに至る、アルツハイマー病においてγ−セクレターゼをターゲティングするための様々な手法が提唱されている（Ｍａｒｊａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １，１〜６）。したがって、セクレターゼを標的とする各種の化合物が述べられている（Ｌａｒｎｅｒ，２００４。アルツハイマー病の治療ターゲットとしてのセクレターゼ（Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease）：ｐａｔｅｎｔｓ ２０００〜２００４．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １４，１４０３〜１４２０）。
実際、この知見は、γ−セクレターゼに対する特定のＮＳＡＩＤの作用が示された生化学的研究によって最近になって支持されている（Ｗｅｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１４，６８６０，２１２並びに国際特許出願公開第ＷＯ０１／７８７２１号、及び米国特許出願第２００２／０１２８３１９号；Ｍｏｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８３，１００９；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを防止又は治療する上でのＮＳＡＩＤの使用における潜在的な制約は、不要な副作用を生じうるＮＳＡＩＤのＣｏｘ酵素に対する阻害活性、及びＮＳＡＩＤのＣＮＳへの低い浸透性である（Ｐｅｒｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５〜５７２０）。
したがって、γ−セクレターゼ活性を調節することによって、アルツハイマー病の治療の新たな道筋を開く新規な化合物が強く求められている。
本発明の目的はこうした化合物を提供することにある。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用に関する。
Figure 2011500720
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルであり、
ＨＡｒは、ヘテロアリールであり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ5は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
あるいは、Ａ1とＡ2は、以下から選択される窒素含有複素環を形成するために共に取り込まれてもよい。
Figure 2011500720
 （式中、
Ｒaは、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、又はＣＨ3であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である）］。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルであり、
ＨＡｒは、ヘテロアリールであり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ5は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
あるいは、Ａ1とＡ2は、以下から選択される窒素含有複素環を形成するために共に取り込まれてもよい。
Figure 2011500720
 （式中、
Ｒaは、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、又はＣＨ3であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である）］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＶのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＶのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択される］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＶＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択される］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［ＨＡｒは、ヘテロアリールであり、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択される］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＶＩＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［Ｈｅｔは、ヘテロシクリルであり、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＸのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択される］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択される］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択される］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＩＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択される］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＩＶのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＶのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
あるいは、Ａ1とＡ2は、以下から選択される窒素含有複素環を形成するために共にとり込まれてもよい。
Figure 2011500720
 （式中、
Ｒaは、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、又はＣＨ3である）］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＶＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ5は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用、に関する。
Figure 2011500720
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｈｅｔは、ヘテロシクリルであり、
ＨＡｒは、ヘテロアリールであり、
Ｒ3は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ5は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
あるいは、Ａ1とＡ2は、以下から選択される窒素含有複素環を形成するために共に取り込まれてもよい。
Figure 2011500720
 （式中、
Ｒaは、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、又はＣＨ3であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である）］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＶのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＶのγ−セクレターゼ調節物質、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用方法に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択される］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＶＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 （ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択される）。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である］。
の、式ＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 （ＨＡｒは、ヘテロアリールであり、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択される）。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＶＩＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［Ｈｅｔは、ヘテロシクリルであり、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである。］
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＩＸのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用に関する。
Figure 2011500720
 （式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択される）。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用に関する。
Figure 2011500720
 （式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択される。）
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 （式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択される）。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＩＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 （式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択される）。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1-4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＩＶのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＶのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
あるいは、Ａ1とＡ2は、以下から選択される窒素含有複素環を形成するために共にとり込まれてもよい。
Figure 2011500720
 （式中、
Ｒaは、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＨ3である）］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＶＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
本発明の別の実施形態では、
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2011500720
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
ｎは、１〜３の整数である。］
の、式ＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節因子、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用に関する。
Figure 2011500720
 ［式中、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ3は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ5は、Ｃ(1〜4)アルキルである］。
別の実施形態では、
本発明は、下記のような３，５−ビスベンジルオキシ部分の選択的モノ脱ベンジル化の方法であって、
Figure 2011500720
 ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3及びＮａＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2又はＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2からなる群から選択される０．９〜１．１当量の塩基、及び１当量の水素を使用することを特徴とする方法に関する。
当業者であれば、式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子をその構造中に有しうる点は認識されるであろう。本発明はその範囲内に、化合物の単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、及びエナンチオマー過剰が存在するエナンチオマーの混合物を含むものとする。
本発明の化合物、及び／又はその塩若しくはエステルの一部のものは、異なる光学異性体として存在する。これらの形態はすべて本発明の対象である。
本明細書に含まれる本発明に基づく化合物の例示的な塩について下記に述べる。下記に述べる異なる塩の一覧は、完全なもの及び限定することを意図したものではない。
１以上の酸性基を有する本発明に基づく化合物は、例えば化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として、本発明に基づいて使用することができる。これらの塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸などの有機アミン類との塩が挙げられる。
「医薬上許容される」なる用語は、ＥＭＥＡ（欧州）及び／又はＦＤＡ（米国）などの監督官庁、及び／又は他の任意の国内監督官庁によって動物、好ましくはヒトにおける使用が認可されていることを意味する。
本発明に基づく化合物のそれぞれの塩は、例えば溶媒又は分散媒中でこれらの塩を有機又は無機塩基と接触させる、あるいは他の塩とカチオン交換するなどの当業者には周知の従来の方法によって得ることができる。
更に、本発明は、生理学的適合性が低いことにより医薬品での使用には直接適していないが、例えば化学反応の中間体として、若しくは医薬上許容される塩の調製に使用することができるか、又は、任意の適当なインビトロアッセイなどの任意の適当な方法によって本発明に基づく化合物のγ−セクレターゼ調節活性を研究するのに適した、本発明に基づく化合物のすべての塩を含むものである。
本発明には、プロドラッグ、すなわち、作用薬の誘導体であって作用薬と比較して優れた送達能力及び薬効を有するものが含まれると考えられる。プロドラッグは、インビボの酵素的又は化学的プロセスにより、活性薬物に変換される。
本発明は更に、本発明に基づく化合物のすべての溶媒和物を含む。
本発明は更に、生理学的に許容される開裂可能な基を有し、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて本発明に基づく化合物に代謝される、本発明に基づく化合物の誘導体／プロドラッグ（その塩を含む）を含む。
本発明は更に、本発明に基づく化合物の代謝産物を含む。
「代謝産物」なる用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物によって本発明に基づく化合物の任意のものから誘導されるすべての分子を指す。
好ましくは、「代謝産物」なる用語は、生理学的条件下で任意のこうした細胞又は生物に存在するあらゆる分子とは異なる分子に関連する。
本発明に基づく化合物の代謝産物の構造は、各種の適当な方法を用いることにより当業者には明らかとなろう。
本発明は更に、薬剤として使用される本発明の化合物にも関する。本化合物は上記に定義したものであるが、更に薬剤に関しては、本発明の使用に関して下記に述べる、例えば製剤、用途、及び組み合わせなどの実施形態もまた本発明のこの態様に該当する。
詳細には、本発明に基づく化合物はアルツハイマー病の治療に適している。
前記使用に関する詳細については更に後述する。
本化合物はγ−セクレターゼ活性を調節するために使用することができる。
本明細書で用いる「γ−セクレターゼ活性の調節」なる用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用のことを指す。好ましくは、この用語は、ＡＰＰの全体のプロセシング速度が本化合物を用いない場合とほぼ同じに保たれるが、プロセシングされた産物の相対量が変化する作用、より好ましくは、生成されるＡβ４２ペプチドの量が減少するように変化するような作用のことを指す。例えば、異なるＡベータ種が生成されるか（例、Ａベータ−４２の代わりにＡベータ−３８又はより短いアミノ酸配列の他のＡベータペプチド種）、あるいは各生成物の相対量が異なる（例、Ａベータ−４２に対するＡベータ−４０の比が変化する、好ましくは大きくなる）。
γ−セクレターゼ活性は、例えば生成するＡベータペプチド種の濃度、最も重要なものとしてＡベータ４２の濃度（下記実施例の項を参照）を求めることで、例えば、ＡＰＰプロセシングを求めることによって測定することができる。
γ−セクレターゼ複合体はノッチ（Notch）タンパク質のプロセシングにも関与していることがこれまでに示されている。ノッチは、発生過程において重要な役割を担うシグナル伝達タンパク質である（Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９にまとめられている）。
治療法においてγ−セクレターゼ活性を調節するための前記化合物の使用に関し、想定される望ましくない副作用を防止するにはγ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を阻害しないことが特に有利であると考えられる。
したがって、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に作用を及ぼさない化合物が好ましい。
本発明の意味の範囲内では、「ノッチプロセシング活性への作用」とは、特定の因子によるノッチプロセシング活性の阻害又は活性化の両者を含む。
ある化合物は、Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，２０：６９１３に述べられる対応するアッセイにおいて３０μＭの濃度における前記因子が２０未満、好ましくは１０未満、より好ましくは５未満、最も好ましくは２未満である場合にノッチプロセシング活性に対する作用を有さないものと定義される。
このようなγ−セクレターゼの調節は例えば哺乳動物などの動物において行うことができる。哺乳動物の例としては、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコがある。この調節はヒトで行うこともできる。本発明の特定の実施形態では、前記調節はインビトロ又は細胞培養中で行われる。当業者には周知であるように、複数のインビトロ及び細胞培養アッセイが利用可能である。
特定の細胞株又は形質転換動物によるＣ末端ＡＰＰフラグメントの産生をウエスタンブロット分析によって測定するうえで有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないがＹａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ４０２，５３３〜５３７に述べられるようなものがある。
インビトロでのγ−セクレターゼアッセイの一例が国際特許出願公開第ＷＯ０３／００８６３５号に述べられている。このアッセイでは、適当なペプチド基質にγ−セクレターゼ調製物を接触させ、基質を開裂する能力を測定する。
γ−セクレターゼによる開裂の異なる産物（Ａβペプチド）の濃度を当業者には周知の様々な方法によって求めることが可能である。こうした方法の例としては、質量分析又は抗体による検出によるペプチドの判定法が挙げられる。
培養細胞培地又は生物学的液体中の可溶性Ａβペプチドのプロファイルの特徴付けに有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないが、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，３１８９４〜３１９０２に述べられるものがある。このアッセイでは、特定の抗体によるＡベータペプチドの免疫沈降と、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間質量分析法によるペプチド種の検出及び定量化の組み合わせを用いる。
ＥＬＩＳＡによってＡベータ４０及びＡベータ４２ペプチドの産生を測定するうえで有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないが、Ｖａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６，７３５〜７４１に述べられるものがある。更なる情報が例えば、Ｎ．Ｉｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２２９０８及びＭ．Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６，２９１に開示されている。好適な抗体は例えばザ・ジェネティクス・カンパニー社（Ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ.）（スイス）から販売されている。抗体を用いたキットがイノジェネティクス社（Innogenetics）（ベルギー）からも販売されている。
こうしたアッセイで使用できる細胞としては、γ−セクレターゼ複合体を内因性に発現する細胞、及びγ−セクレターゼ複合体の相互作用因子の一部又はすべてのものを一過性又は安定的に発現するトランスフェクト細胞が挙げられる。こうしたアッセイに適した多くの入手可能な細胞株が当業者に知られている。神経細胞及びグリア細胞由来の細胞及び細胞株が特に好適である。更に、脳の細胞及び組織、並びに脳のホモジネート及び膜調製物を使用することもできる（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７，１６４６５−１６４７１）。
こうしたアッセイは、例えば、異なる実験条件及び構成における本発明に基づく化合物の作用を調べる目的で行うことができる。
更に、こうしたアッセイはγ−セクレターゼ複合体についての機能的研究の一部として行うこともできる。
例えば、動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトのγ−セクレターゼ複合体の１以上の相互作用因子（野生型、又は特定の突然変異及び／又は改変を有するもの）を特定の細胞株で発現させ、本発明に基づく化合物の作用を調べることができる。
用いる相互作用因子の突然変異型は、特定の動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいてこれまでに述べられているものであってもよく、これらの動物においてこれまでに述べられていないものであってもよい。
γ−セクレターゼの相互作用因子の改変には、相互作用因子のあらゆる生理学的改変、及び生物学的システムにおけるタンパク質の改変としてこれまでに述べられている他の改変の両方が含まれる。
こうした改変の例としてはこれらに限定されるものではないが、グリコシル化、リン酸化、プレニル化、ミリスチル化、及びファルネシル化が挙げられる。
更に、本発明に基づく化合物はγ−セクレターゼ活性を調節するための薬剤の調製に使用することができる。
本発明は更に、γ−セクレターゼ活性を調節するための薬剤の調製における式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩの化合物の使用に関する。
γ−セクレターゼの活性は異なる方法で調節することが可能であり、これにより異なるＡβペプチドが異なるプロファイルで得られる。
それぞれの用量、投与経路、処方などについて下記に更に開示する。
本発明は、Ａβ４２産生レベルの上昇に伴う疾患を治療するための式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩの化合物を合成するための式Ｉの化合物の使用に更に関する。Ａベータ産生レベルの上昇及び脳への沈着に伴う疾患は、一般的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群であり、好ましくはＡＤである。
本明細書で用いる「治療」なる用語は、必ずしもすべての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させうるすべてのプロセスを指すものである。
本明細書で用いる「Ａβ４２産生レベルの上昇」なる用語は、ＡＰＰのプロセシングの全体的な増大によりＡβ４２ペプチド産生の速度が増大する状態を指し、好ましくは、野生型ＡＰＰ及び非病原性の状況と比較してＡＰＰのプロセシングプロファイルの改変によってＡβ４２ペプチド産生の速度が増大する状態を指す。
上記に概略を述べたように、こうしたＡβ４２レベルの上昇は、アルツハイマー病を発症又は罹患している患者の特徴である。
本発明の化合物又は化合物の一部の利点の１つは、ＣＮＳへの浸透性が高いことにある。
更に、本発明は、式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩの化合物を不活性担体との混合物中に含む医薬組成物に関する。
式Ｉの化合物から誘導されたγ−セクレターゼの調節物質を、式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩの化合物を不活性担体との混合物中に含む医薬組成物として製剤化することができる。その場合、前記不活性担体は医薬用担体である。
「担体」なる用語は、本化合物が一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は溶媒を指す。こうした医薬用担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物油、植物油又は合成油由来の油及び水などの滅菌液であってよい。医薬組成物が経口投与される場合には水が好ましい担体である。医薬組成物が静脈内投与される場合には生理食塩水及びＤ−グルコース水溶液が好ましい担体である。生理食塩水及びＤ−グルコース水溶液及びグリセリン溶液が、注射溶液用の液体担体として好ましく用いられる。好適な医薬用賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。必要に応じ、組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含んでもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形を取りうる。組成物は、従来の結合剤及びトリグリセリドなどの担体とともに坐剤として処方することもできる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含みうる。好適な医薬用担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「レミントンの医薬品科学」（Remington's Pharmaceutical Sciences）に述べられている。こうした組成物は、治療上の有効量の本化合物を、好ましくは精製された形態で、適量の担体とともに含むことによって患者に適切に投与される形態を与えるものである。その配合は、投与方法に適したものである必要がある。
場合に応じて他の医薬的に活性な化合物と組み合わされる本発明に基づく化合物及び医薬上許容されるその塩は、アルツハイマー病又はその症状を治療又は防止する上で適している。こうした更なる化合物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例、メマンチン）、ＰＤＥ４阻害剤（例、アリフロ）などの認知能力向上薬、又はアルツハイマー病の治療又は防止に適した当業者には周知の他の任意の薬剤が挙げられる。こうした化合物には、スタチン（例、シンバスタチン）などのコレステロール低下薬も含まれる。これらの化合物は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、それ自体で薬剤として、互いの混合物として、又は医薬製剤の形態で投与することが可能である。
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入などの各種の送達システムが知られており、アルツハイマー病の治療又はγ−セクレターゼ活性の調節のために本発明の化合物を投与する目的で使用することができる。
医薬化合物が中枢神経系、好ましくは脳に直接送達されない場合には、医薬化合物が血液脳関門を通過できるように投与方法を選択及び／又は改変することが有利である。
導入方法としてはこれらに限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられる。
本化合物は、例えば輸液、ボーラス注入、上皮又は皮膚粘膜ライニングを通じた吸収などの任意の便宜よい経路によって投与することができ、他の生物学的に活性な物質と共に投与することができる。
投与は全身性又は局所的であってよい。更に、本発明の医薬組成物は、脳室内注射及びくも膜下腔内注射などの任意の適当な経路によって中枢神経系に導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオンマイヤリザーバなどのリザーバに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易に行うことができる。例えば、吸入器又はネブライザー、及びエアロゾル化剤の配合による経肺投与を用いることもできる。
式Ｉの化合物から誘導されるγ−セクレターゼの調節物質は、小胞、特にリポソームにより投与することができる（Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９， １５２７）。
式Ｉの化合物から誘導されるγ−セクレターゼの調節物質は、制御放出システムによって投与することができる。一実施形態ではポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１，５７４）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる（Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ（１９８３）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３，６１；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，８５８）。更に別の実施形態では、放出制御システムを治療ターゲット、すなわち脳の近傍に配置することによって全身投与用の用量の何分の１かの量のみを要するだけとなる（例、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４年、Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，前出，Ｖｏｌ．２，１１５）。他の放出制御システムがＬａｎｇｅｒによる概説において考察されている（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９，１５２７）。
適切な投与方法を選択するため、当業者であれば他の公知の抗アルツハイマー薬に対して選択されている投与経路も考慮されよう。
例えば、アリセプト／ドネペジル及びコグネクス／タクリン（いずれもアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は経口で服用されており、アクスラ／メマンチン（Axura/Memantine）（ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）はいずれも錠剤／液剤及びＩＶ溶液として発売されている。
更に、当業者であれば、臨床治験及びアルツハイマー病に対するその効果を調べた他の研究におけるＮＳＡＩＤファミリーのメンバーの投与経路に関して入手可能なデータが考慮されるであろう。
適切な用量を選択するため、当業者であれば、前臨床及び／又は臨床研究において毒性のないことが示され、かつ事前に与えられた値に基づいた用量、あるいはこれらとは異なりうる用量を選択するであろう。
製剤において使用される正確な用量は、投与経路、及び病気又は疾患の重篤度にも依存し、医師の判断及び各患者の状況に基づいて決定されなければならない。しかしながら、静脈内投与に適した用量の範囲は一般的に体重１ｋｇ当たり活性化合物が約２０〜５００μｇである。鼻腔内投与に適した用量の範囲は一般的に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導出される用量反応曲線から外挿することができる。
動物モデルの一例として、２重突然変異ＫＭ６７０／６７１ＮＬを有するＡＰＰ６９５型を有する形質転換マウス系統「Ｔｇ２５７６」がある。参考として、米国特許第５８７７３９９号、及びＨｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４，９９、更にＫａｗａｒａｂａｙａｈｓｉ Ｔ（２００１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１，３７２；Ｆｒａｕｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５２，３０７；Ｉｒｉｚａｒｒｙ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６，９６５；Ｌｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ ２４，６４５を参照されたい。
複数の研究からの相当のデータが当業者に利用可能であり、当業者が選択された治療レジメンに対する適切な用量を選択するうえで有益である。
γ−セクレターゼ活性に対する分子の作用について述べた多くの研究が発表されている。こうした研究の例としては以下のものがある。Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ ２２，９８３；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０，５７０９；Ｗｅｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１４，２１２；Ｅｒｉｋｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，７５０４。
用語の定義
単独で用いられるか置換基の一部として用いられるかによらず、「アルケニル」なる用語、例えば「Ｃ1〜4アルケニル（アリール）」は、少なくとも１つの炭素−炭素間の２重結合を有する、部分的に不飽和の分枝又は直鎖の１価の炭化水素ラジカルを指すものであり、ここで、２重結合は親アルキル分子の２個の隣り合った炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導され、ラジカルは１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される。各原子は、２重結合の周りにシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）立体配置のいずれかで配置され得る。一般的なアルケニルラジカルとしては、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどが挙げられる。例として、Ｃ2〜8アルケニル、又はＣ2〜4アルケニル基が挙げられる。
「Ｃa〜b」なる用語（ａ及びｂは、炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ1〜4は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
「アルキル」なる用語は、特に断らないかぎり最大で１２個の炭素原子、好ましくは最大で６個の炭素原子を有する直鎖又は分子鎖のラジカルを指し、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを含む。
「ヘテロアリール」なる用語は、いずれかの環が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子が任意の可能な酸化状態で存在しうる、５〜７員の単環式又は８〜１０員の２環式芳香族環系を指す。その例としては、ベンジルイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」なる用語は、１個の炭素又は窒素環原子から１個の水素原子が除去されることによって誘導される飽和又は部分的に不飽和の単環式環ラジカルを指す。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
「置換された」なる用語は、１個以上の水素原子が１個以上の官能性ラジカル部分に置き換えられたコア分子を指す。置換はコア分子に限定されるものではなく、置換基ラジカル上でも起こり、これにより置換基ラジカルは架橋基となる。
一般的スキームパートＩ
式Ｉの化合物の合成
Figure 2011500720
式Ｉの化合物は、Ｐｄ−Ｃの存在下、メタノール又はエタノールなどのアルコール中で水素化することによって式ＩＩの化合物を脱ベンジル化することで調製することができる。脱ベンジル化は、室温でＤＣＭ中、ＢＢｒ3、ＤＭＳＯ中、ＮａＣＮ／１２０〜２００℃、又はＤＭＦ中、ＬｉＣｌ／１２０〜２００℃などの他の条件で行うこともできる。
Figure 2011500720
式ＩＩの化合物は、臭化ｓｅｃ−ブチル又は臭化ｓｅｃ−ブテニルなどの適当な臭化アルキルによって式ＩＩＩの化合物をアルキル化することで調製することができる。式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦ又は他の非プロトン性溶媒中、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド、又はリチウムジイロプロピルアミドなどの塩基により−７８℃で処理した後、臭化アルキルを加えることによってアルキル化された化合物ＩＩが得られる。
Figure 2011500720
式ＩＩＩの化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の存在下、炭酸ナトリウム水溶液をＤＭＥに加える鈴木条件下でアリールボロン酸とのカップリング反応によって化合物ＩＶから調製することもできる。
Figure 2011500720
中間体ＩＶは、１当量のピリジンの存在下、０℃で、ＤＣＭ中、式Ｖの化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって調製するか、あるいはこのトリフラートは、ＴＨＦ中、環流下で、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）及びトリエチルアミンと化合物Ｖを反応させることによって調製することができる。
Figure 2011500720
中間体のフェノールエステルＶは化合物ＶＩのモノ脱ベンジル化によって調製することができる。化合物ＶＩの選択的モノ脱ベンジル化は、Ｐａｒｒシェーカー中で水素雰囲気（＜４１３．７ｋＰａ（＜６０ｐｓｉ））下、Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下、１．１当量の例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基により、エタノール又はメタノール溶液中で水素化することによって行うことができる。この反応を１当量の水素が消費されるまで進行させる。
Figure 2011500720
中間体ＶＩは、３，５−ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（市販されている）を、室温でＤＭＦ中、臭化ベンジル及び炭酸カリウムと反応させることによって容易に調製することができる。
式Ｉの化合物は、カルボキシル基のα位にキラル中心を有し、２つのエナンチオマーの一方として存在し得る（又はエナンチオマー過剰が存在するかあるいはしないエナンチオマーの混合物として）。エナンチオマーＩａ（Ｒエナンチオマー）及びＩｂ（Ｓエナンチオマー）を示す。純粋なエナンチオマーＩａ及びＩｂはキラルカラムを用いたキラル分離によって得られる。エナンチオマーＩａとＩｂとは、分別再結晶によって対応する酸のキラルなアミン塩を形成する分割法によって分離することもできる。エナンチオマーＩａ及びＩｂは、例えば水性ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔ−ブチル−エチルエーテル、又はトリトンＸ−１００水溶液などの水性有機溶媒中で、例えば、ＡｍａｎｏリパーゼＡｋ、ＡｍａｎｏリパーゼＰＳ、ＡｍａｎｏリパーゼＡ、ＡｍａｎｏリパーゼＭ、ＡｍａｎｏリパーゼＦ−１５、又はＡｍａｎｏリパーゼＧ（バイオカタリティックス社（Biocatalytics Inc））を用いて、対応するエステルのラセミ体を反応速度論的に分割することによっても得られる。
Figure 2011500720
化合物Ｉの両方のエナンチオマーを、不斉合成によって調製することができる。式Ｉａ及びＩｂの化合物は、それぞれ化合物ＶＩＩａ及びＶＩＩｂからキラル補助基を除去した後、過酸化水素の存在下、水性ＴＨＦ中で水酸化リチウムとエステル化反応を行うことによって得ることができる。
Figure 2011500720
式ＶＩＩａ及びＶＩＩｂの化合物は、Ｐｄ−Ｃの存在下、例えばメタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒中で水素化することにより化合物ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂをそれぞれ脱ベンジル化することによって調製することができる。
Figure 2011500720
化合物ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂは、臭化ｓｅｃ−ブチル又は臭化ｓｅｃ−ブテニルなどの適当な臭化アルキルによって化合物ＩＸａ及びＩＸｂをそれぞれアルキル化することによって調製することができる。化合物ＩＸａ及びＩＸｂを、ＴＨＦ又は他の非プロトン性溶媒中、例えばビス（トリメチルシリル）リチウムアミド、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド、又はリチウムジイロプロピルアミドなどの塩基により−７８℃で処理した後、臭化ｓｅｃ−ブチル又は臭化ｓｅｃ−ブテニルなどの求電子剤を加えることによってアルキル化された式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂの化合物がそれぞれ得られる。
Figure 2011500720
化合物ＩＸａ及びＩＸｂは、エバンスの方法により、４−ベンジル−オキサゾリジン−オンのＲ異性体ＸＩａ又は４−ベンジル−オキサゾリジン−オンのＳ異性体ＸＩｂとカップリング反応させることにより中間体Ｘから調製することができる。中間体Ｘは、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンなどの塩基の存在下、ＴＨＦ中で塩化ピバロイル、塩化オキザリル、又はクロロギ酸イソプロピルと反応させて、混合無水物又は酸塩化物を生成した後、これをＸＩａ又はＸＩｂのリチウム塩とＴＨＦ中で反応させる。例えばＡ．Ｇ．マイヤーズ（Myers）条件を介してキラルな偽エフェドリンなどの他のキラル補助基を不斉合成に使用することもできる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，９３６１〜９３６２）。上記カルボン酸の塩化物又は無水物を偽エフェドリンのエナンチオマーで処理することによって化合物ＸＩＩａ及びＸＩＩｂのようなアミド誘導体が得られる。次いでこれらのアミドを塩化リチウムの存在下、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理した後、アルキル化剤を加えることによって対応するアルキル化された生成物ＸＩＩｂ及びＸＩＩｃが得られる。水素化又はＤＣＭ中のＢＢｒ3で処理することによりベンジル保護基を除去することによってキラルなフェノールＸＩＩｅ及びＸＩＩｆを得ることができる。この後、キラル補助基を酸加水分解で除去することによってホモキラルな標的化合物Ｉａ及びＩｂが得られる。
Figure 2011500720
中間体Ｘは、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムの水性メタノール溶液などの塩基の水性アルコール溶液中で化合物ＩＩＩをエステル加水分解することによって得ることができる。
一般的スキームパートＩＩ
式Ｉの化合物からのγ−セクレターゼ調節物質の合成
スキームＡでは、式ＸＩＩＩのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。一般的なベンジル化条件下、例えば、２５〜１２０℃の温度範囲で炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦ又はＴＨＦ中で、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ベンジルトシラート、又はベンジルメシラートにより式Ｉの化合物をアルキル化することにより化合物Ｉにベンジル基が付加される。ベンジル基は、光延条件下、例えばアゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦ又はトルエン中で付加することもできる。ベンジル化された中間体を塩基性条件下でエステル加水分解することによって式ＸＩＩＩの化合物が得られる。
Figure 2011500720
スキームＢでは、式ＸＩＶのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。アルコールＩを０℃でピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えることによってトリフラートに変換し、室温にまで昇温する。トリフラートは、環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることで生成することもできる。得られたトリフラートは、一般的なブッフバルト（Buchwald）又はハートウィグ（Hartwig）条件下、例えばトルエン、ジオキサン又はＴＨＦ中、カリウムｔ−ブトキシド及び例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］又はパラジウム（０）トランス，トランス−ジベンジリデンアセトンなどの触媒の存在下、高温（８０〜１８０℃の範囲）で、アリールアミンとカップリング反応する。あるいは、この反応をマイクロ波反応器中で行ってカップリングされた生成物を得ることもできる。得られたアニリンを塩基性条件下で加水分解して、Ｒ4がＨであるような式ＸＩＶの化合物を得ることができる。また、前記アニリンをハロゲン化アルキル、アルキルトシラート、又はアルキルメシラートによりアルキル化した後、加水分解することによってＲ4がアルキルであるような化合物ＸＩＶを得ることもできる。
Figure 2011500720
スキームＣでは、式ＸＶのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はトリエチルアミンのような塩基、モレキュラーシーブ、及びＣｕ（ＯＡｃ）2の存在下、室温でジクロロメタン（ＤＣＭ）中、アリールボロン酸とカップリング反応させることによってＤ．エバンス等により述べられるようにビアリールエーテルが得られる（Ｄ．Ｅｖａｎｓ，ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｔｅｒｓ（１９８０，３９（１９），２９３７〜２９４０）。ジアリールエーテルを合成するための各種の更なる反応条件が、ロク・フルラン（Rok Frlan）及びダニエル・キケル（Danijel Kikkelj）によるレビューアーティクルに述べられている（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００６，Ｎｏ １４，２２７１〜２２８５ページ）。また、式Ｉの化合物は、ピリジンの存在下、ＤＣＭ中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによってトリフラートに変換することもできる。次いでこのトリフラートをフェノールとカップリング反応させることによりビアリールエーテルが得られる。上述したビアリールエーテルはいずれも塩基性条件下で加水分解することによって式ＸＶのγ−セクレターゼ調節物質を形成することができる。
Figure 2011500720
スキームＤでは、式ＸＶＩのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるか、あるいは環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることでトリフラートに変換することができる。得られたトリフラートは、一般的な鈴木カップリング反応の条件下、例えば、ＤＭＥ、ジオキサン又はＴＨＦ中、炭酸ナトリウム水溶液、及び例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、６０〜１８０℃の温度範囲でアリールボロン酸とカップリング反応させることができる。この反応はマイクロ波反応器中で行うこともできる。次いで、得られたビフェニル中間体のエステル官能基を塩基性条件下で加水分解することによって式ＸＶＩのγ−セクレターゼ調節物質を得ることができる。
Figure 2011500720
スキームＥでは、式ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるか、あるいは環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることでトリフラートに変換することができる。得られたトリフラートは、一般的な鈴木カップリング反応の条件下、例えば、ＤＭＥ、ジオキサン又はＴＨＦ中、炭酸ナトリウム水溶液及び例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、６０〜１８０℃の温度範囲で、ピリジルボロン酸などのヘテロアリールボロン酸で処理する。鈴木反応はマイクロ波反応器中で行うこともできる。次いでカップリングされたヘテロアリール−フェニルエステルを、水性アルコール溶液に加えた水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下で加水分解することによって式ＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節物質が得られる。
式ＸＶＩＩＩの化合物は、メタノール又はエタノールなどの酸性アルコール媒体中、酸化白金触媒で水素化することによって式ＸＶＩＩのエステルのヘテロアリール（ピリジンなど）環を還元することで調製することができる。得られた複素環がＮを含む場合、式ＸＶＩＩＩの化合物を、アルデヒドによる還元的アルキル化、又はハロゲン化アルキル又はアルキルメシラートによるアルキル化によって更に誘導体化することができる。
また、式ＸＶＩＩＩの化合物は、前述の鈴木反応によるピリジン−フェニルカップリング生成物を上記に述べたようにハロゲン化アルキル又はアルキルメシラートによってアルキル化した後、水素化し、次いで塩基性加水分解することによって調製することもできる。
Figure 2011500720
スキームＦでは、式ＸＩＸ及びＸＸのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるか、あるいは環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることでトリフラートに変換することができる。次いで得られたトリフラートを、一酸化炭素雰囲気中、触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2とともに、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下でアリールボロン酸とカップリング反応させる。塩基性条件下で加水分解することによって式ＸＩＸの化合物が得られる。また、エステル加水分解の前に水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を用いてケトン還元を行うことで式ＸＸのγ−セクレターゼ調節物質を得ることもできる。
Figure 2011500720
スキームＧでは、式ＸＸＩのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるか、あるいは環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることでトリフラートに変換することができる。次いで得られたトリフラートを、ブッフバルト条件下、すなわち、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）１，１’−ｂｉｎａｐｈｔａｈｔｈｙｌ及びナトリウム−ｔ−ブトキシド、及び触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）2の存在下、高温（８０〜１６０℃）で、トルエン中、ベンズアミド（場合によりＲ3で置換されてよい）とカップリング反応させる。場合により、得られた中間体を、エステル加水分解に先立ってハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することによって式ＸＸＩのγ−セクレターゼ調節物質が得られる。
Figure 2011500720
スキームＨでは、式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるか、あるいは環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることでトリフラートに変換することができる。次いで得られたトリフラートを鈴木カップリング条件下でアリールビニルボロン酸（場合によりＲ3で置換される）とカップリング反応させることができる。得られたエステル中間体を塩基性条件下で加水分解することによって式ＸＸＩＩのγ−セクレターゼ調節物質を得ることができる。また、同じ中間体をＰｄ／Ｃ触媒上での水素化により還元した後、塩基を介した加水分解によって式ＸＸＩＩＩのγ−セクレターゼ調節物質を得ることもできる。
Figure 2011500720
スキームＩでは、式ＸＸＩＶのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるか、あるいは環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることでトリフラートに変換することができる。次いで得られたトリフラートを、トリフェニルホスフィン及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中でシアン化亜鉛と反応させることによって対応するシアン化化合物を得ることができ、これを酸化白金による水素化及びアルコール溶媒中、水素によってアミンに還元することができる。得られたアミンをアルキルアルデヒド及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又は水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アルキル化によりアルキル化し、かつ／又は、炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦ中でハロゲン化アルキルと反応させることによってアミン官能基に１個以上のアルキル基を付加することができる。次いで、ＴＨＦ／メタノール／Ｈ2Ｏに加えた水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基性条件下で加水分解することにより式ＸＸＩＶのγ−セクレターゼ調節物質が得られる。
Figure 2011500720
スキームＪでは、式ＸＸＶのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるか、あるいは環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることでトリフラートに変換することができる。次いで得られたトリフラートを、ブッフバルト条件下、すなわち、カリウムｔ−ブトキシド及び触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）2の存在下、８０〜１６０℃で、トルエン中、アミンとカップリング反応させた後、塩基性加水分解することによって式ＸＸＶのγ−セクレターゼ調節物質が得られる。
Figure 2011500720
スキームＫでは、式ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節物質を生成するための式Ｉの化合物の使用について説明する。式Ｉの化合物を、ピリジン及びＤＣＭ中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるか、あるいは環流下のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下でＴＨＦ中、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることでトリフラートに変換することができる。次いで得られたトリフラートを、トリフェニルホスフィン及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、５０〜１６０℃でジフェニルケトンイミンと反応させた後、イミンを加水分解することによってアミンが得られる。次いで得られたアミノ化合物を、水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いてアリールケトン又はアリールアルデヒドにより還元的アミノ化を行うことによって官能化することができる。塩基を介した加水分解によって式ＸＸＶＩの化合物が生成されるか、あるいは、上記加水分解に先立って、ハロゲン化アルキルとの反応、又はアルキルアルデヒド若しくはケトンによる還元的アルキル化などの当該技術分野では周知の手段により前記アミンを更にアルキル化することによって式ＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節物質が生成される。
Figure 2011500720
本発明の化合物のγ−セクレターゼ活性についてのスクリーニング
１％非必須アミノ酸を添加した５％血清／Ｆｅを含む、ギブコ社（Gibco）によって提供されるＤＭＥＭ／Ｎｕｔ−ｍｉｘ Ｆ１２（ＨＡＭ）培地（カタログＮｏ．３１３３０−３８）で増殖させた、ＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いてスクリーニングを行った。
細胞はコンフルエンス近くにまで増殖させた。
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ等（１９９７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：６７に述べられるようなアッセイを用いて行った。
本発明の代表的な生成物のγ−セクレターゼ調節活性の例を下記表に示す。
Figure 2011500720
Figure 2011500720
Figure 2011500720
Figure 2011500720
Figure 2011500720
Figure 2011500720
Figure 2011500720
Figure 2011500720
合成法
特に断らないかぎり、反応はすべて不活性雰囲気中で行った。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ｄｐｘ４００によって得た。ＬＣＭＳは、Ａ法についてＺＯＲＢＡＸ（登録商標名）ＳＢ−Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５マイクロメートルのカラムを使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００で行った。カラム流量を１ｍＬ／分とし、溶媒として水及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を１０μｌの注入体積で使用した。波長は２５４及び２１０ｎｍとした。キラルカラムによってキラル純度分析を行った。
Figure 2011500720
（実施例１）
（Ｒ）２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ラセミ体合成及びキラル分離
ａ）（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
Figure 2011500720
（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（アルドリッチ社（Aldrich）、７０ｇ、０．３８５ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１３７ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｇ、１．１６ｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．５Ｌ）の混合物をＮ2下、室温で一晩、機械的に攪拌した。得られた反応混合物を攪拌しながら１．５Ｌの氷水混合物中に注いだ。濾過により沈殿物を得て、ヘプタンで連続して洗浄して臭化ベンジルを除去することによって標題化合物（１２３．７ｇ）を褐色固体として得た。これを風乾して次の反応で用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，４Ｈ），６．６０（ｓ，３Ｈ），７．３５〜７．５０（ｍ，１０Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３６３．１５，実測値３６３。
ｂ）３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
Figure 2011500720
前工程からの３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５０ｇ、１．３８ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（６．６ｇ、１．６５ｍｏｌ）を１Ｌのエタノールに加えた溶液を１０％のＰｄ−Ｃの存在下、Ｐａｒｒシェーカー中で１当量の水素が消費されるまで水素化した。混合物を濃塩酸で酸性とした後、触媒及び溶媒を除去して油状残渣を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘプタンを溶離剤（酢酸エチルが１０％〜７５％の勾配）として用いてＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製して２５ｇ（収率６５％）の標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１５〜１．２０（ｔ，３Ｈ），３．４−（ｓ，２Ｈ），４．０５〜４．１（ｑ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．２０７．３５（ｍ，５Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値２８７．３，実測値２８７。
ｃ）（３−ベンジルオキシ−５−トリフロオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
Figure 2011500720
前工程からの３−（ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（７４．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に加えた溶液に、ピリジン（６２．５ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にまで冷却した。内温を５℃より低く保ちながらこの冷却溶液に無水トリフロオロメタンスルホン酸（６５．６ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）を１．５時間かけて加えた。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（４２０ｍＬ）と氷（１０５ｇ）の混合物に注ぎ、０．５時間攪拌した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた画分を水（２×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）、及び食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して赤茶色の液体（１０８ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４１９．０７，実測値４１９．１。
ｄ）（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル
Figure 2011500720
前工程からの（３−ベンジルオキシ−５−トリフロオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１０８ｇ、０．２６ｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５５．６ｇ、０．２９ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１．１Ｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１２９ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2でパージしながら室温で１０分間、機械的に攪拌した。この系に、Ｐｄ（Ｐｈ3）4（４８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して（９５℃）２．５時間環流した。得られた赤褐色の混合物を酢酸エチル（０．５Ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の飽和水溶液（３×２００ｍＬ）及び食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを得た（１０７ｇ、１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．３４〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４１５．１４，実測値４１５．２。
ｅ）２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物１ｄ（４．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液に−７８℃で、Ｌｉ［Ｎ（ＳｉＭｅ3）2］（１ＮのＴＨＦ中、１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（１．２５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−３５℃にまで徐々に昇温し、−３５℃で０．５時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１ｅを透明な油状物として得た（５．１ｇ、９２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ１．１９〜１．２９（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４６９．１９，実測値４６９。
ｆ）２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物１ｅ（５．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）との混合物を、Ｐａｒシェーカー中、Ｈ2下（２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ））で２０時間水素化した。得られた反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｆを透明な油状物として得た（４．２ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４９〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３８１．１６，実測値３８１。
ｇ）２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
化合物１ｆ（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（４．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、次いで臭化３，５−ジフルオロベンジル（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した後、水で反応を停止させた。この水溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を洗浄、乾燥、及び蒸発させて残渣を得た（５ｇ）。次いで粗生成物を１Ｎ水酸化カリウム、メタノール溶液（３当量）中、室温で一晩置いた。溶液を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した後、ロータリーエバポレータで蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をヘプタン中で粉砕し、４．３ｇ（収率９１％）の（Ｒ）及び（Ｓ）生成物を得た。
エナンチオマーを、メタノール及び０．１％のギ酸を含むアセトニトリルを溶離剤として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムによりクロマトグラフィー分離することで分割して（Ｒ）エナンチオマーである化合物１及び（Ｓ）エナンチオマーである化合物２をそれぞれ得た。
（Ｒ）エナンチオマーはメタノール中での旋光度が−２７．２９°であり、（Ｓ）エナンチオマーはメタノール中での旋光度が＋２５．２°であった。絶対的な立体化学中心を、以下に述べる合成用物質との関連によって指定した。
（Ｒ）−２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸の不斉合成
ｈ）５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸
Figure 2011500720
（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１ｄ、１２０ｇ、０．２９ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２Ｌ）に加えた溶液に、水（２４０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この溶液を濾過し、真空下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた粘稠液に２Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ２まで酸性化し、得られた白色懸濁液を室温で１時間機械的に攪拌した。濾過により湿った白色生成物を回収し、これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。有機層を水から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮することによって（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（１０５ｇ、９４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ３．６４（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３４〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），１２．２５（ｂｓ，０．６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３８７．１１，実測値３８７．１。
ｉ）４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アセチル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
前工程からの（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０４ｍＬ）に加えたものを機械的に攪拌した溶液に−７８℃でＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（６．３ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）及びトリメチルアセチルクロリド（７．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を、内温を−７０℃より低く保ちながら加えた。この混合物を−７８℃で１５分、更に０℃で１時間攪拌した。白色固体を濾去し、混合無水物を含む濾液を再び−７８℃に冷却して次の反応で使用した。
別のフラスコ中で、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（９．６ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０９ｍＬ）に加えた溶液に−７８℃で、内温を−７０℃より低く保ちながらｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン中、３４ｍＬ、５４．４ｍｏｌ）を滴下し、４５分間攪拌した。この金属化されたキラル補助剤を、無水物溶液の入った反応フラスコに−７８℃でカニューレで加えた。反応液を攪拌し、１．５時間かけて０℃にまで昇温させた。得られた混合物を更に０℃で３０分間攪拌し、過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって反応を停止させた。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）及び食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２０．３ｇ（７２％）の４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アセチル］−オキサゾリジン−２−オンを白色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０４〜７．４６（ｍ，１３Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ３２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５４６．１８，実測値５４６．３。
ｊ）４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
前工程からの４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アセチル］−オキサゾリジン−２−オン（６．０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２２ｍＬ）に加えた無色の溶液に−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（１Ｍ、ＴＨＦ溶液中、１２．１１ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）を、内温を−７５℃よりも低く保ちながら滴下した。得られた赤色の溶液を−７８℃で３０分攪拌した。これに３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４．４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を内温を−７５℃よりも低く保ちながら加えた。添加がほぼ終了に近づいた時点で反応混合物は緑色に変わった。この時点でドライアイス槽を速やかに取り外し、水氷浴槽と交換して添加を完了した。反応混合物を０℃で更に３０分攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。反応系を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をＩＳＣＯシリカゲルカラムにより精製して４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（６．３ｇ、９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２１〜７．４９（ｍ，１１Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ３６Ｈ３２Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６００．２３，実測値６００．３。
ｋ）４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
前工程からの４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（６．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に加えた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６７０ｍｇ、１０ｗ％）を加えた。その黒色懸濁液を３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）で一晩水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で除去して比較的純度の高い４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（５．４ｇ、９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．３７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１２．２０，実測値５１２．３。
ｌ）４−ベンジル−３｛−２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
前工程からの４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１８．７７ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８４ｍＬ）に加えた溶液に、０℃で１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（７．１３ｍＬ，５５．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２３．９４ｇ、７３．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ、５分間かけて加えた。得られた白色懸濁液を室温で２時間攪拌した。得られた白色固体を濾去し、溶媒を真空下で除去して比較的純度の高い４−ベンジル−３−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オンを得た。
ｍ）２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
４−ベンジル−３−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン（２３．４０ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に加えた溶液に水（６０ｍＬ）を加えた。この系を０℃に冷却した。この冷却溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５４ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ2Ｏ2（１６．６５ｍＬ、１４６．９２ｍｍｏｌ）を内温を５℃よりも低く保ちながら滴下した。得られた濁った溶液を０℃で２０分間攪拌した。過剰なＨ2Ｏ2に１．５Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液（９７．９ｍＬ、１４６．９２ｍｍｏｌ）を加えることにより反応を停止させ、室温で１５分間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた液体に１Ｎ塩酸水溶液を加えることによってｐＨ２にまで酸性化した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下で濃縮して得られた粗混合物をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸（１２．２５ｇ、７０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｄ，６Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４７９．４５，実測値４７９．２。
（実施例２）
（Ｓ）−２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
実施例１の工程（ｋ）の合成法と同様の手順に従って標題化合物を４−ベンジル−３−［２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オンから調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．３７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１２．２０，実測値５１２．３。
ｂ）４−ベンジル−３−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
前工程からの４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（０．４０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に加えた溶液に、室温で１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（０．２４３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．５０８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を１時間攪拌した。得られた白色固体を濾去し、溶媒を真空下で除去して比較的純度の高い４−ベンジル−３−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オンを得た。
ｃ）２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
前工程からの４−ベンジル−３−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン（０．４２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に水（３．５ｍＬ）を加えた。この系を０℃に冷却した。この冷却溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ2Ｏ2（３０４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を内温を５℃よりも低く保ちながら滴下した。得られた濁った溶液を０℃で２０分間攪拌した。過剰なＨ2Ｏ2に１．５Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液（１．７９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えることにより反応を停止させ、室温で５分間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた液体に１Ｎ塩酸水溶液を加えることによってｐＨ２にまで酸性化した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を真空下で濃縮した後、これをＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｓ）−２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸を得た（０．２９５ｇ，９２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｄ，６Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４７９．４５，実測値４７９．２。
（実施例３）
（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−ベンジル−３−｛２−［５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（実施例１の工程（ｋ）で調製したもの）（０．４００ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．９ｍＬ）に加えた溶液に１−ブロモメチル−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．１８１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．５０８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で１時間攪拌した。得られた白色固体を濾去し、溶媒を真空下で除去して比較的純度の高い４−ベンジル−３−｛２−［５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オンを得た。
ｂ）２−［５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
前工程からの４−ベンジル−３−｛２−［５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン（０．５３５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に加えた溶液に水（３ｍＬ）を加えた。この系を０℃に冷却した。この冷却溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び３０％のＨ2Ｏ2（０．３５４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分攪拌した。過剰なＨ2Ｏ2に１．５Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液（２．０８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えることにより反応を停止させ、室温で５分間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた液体に１Ｎ塩酸水溶液を加えることによってｐＨ２にまで酸性化した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸（３１０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９２（ｄ，６Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２３Ｆ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２９．４６，実測値５２９．２。
（実施例４）
２−［４’−クロロ−５−（３，５−ジフルオロ−２−ベンジルオキシ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタ−４−エン酸メチルエステル
Figure 2011500720
（３，５−ビス−ベンジルオキシフェニル）酢酸メチルエステル（実施例１の工程（ａ）で調製したもの）（１３．０ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中で攪拌した溶液に、ＴＨＦ−ヘプタン−エチルベンゼン（２１．５ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）に２ＭのＬＤＡを加えた溶液を−７８℃で１２分かけて窒素雰囲気下で滴下した。温度を更に５０分間−７０℃よりも低く保った後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（４．０ｍＬ，３９．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を０℃にまで昇温した。２時間後に混合物を真空下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥して、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して標題化合物を黄色の油状物として得た（１４．１ｇ、９４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４２〜７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，４Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）２−（３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
中間体４ａ（２０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に加えた混合物にＮ2下、活性炭に吸着させた０．５ｇのＰｄ−Ｃ（１０％）を加えた。混合物を２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で３０分水素化した。ＬＣ／ＭＳによってこの時点で開始物質が消費されたことが示された。触媒を濾去してエタノールを蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）により、１１．８ｇ（収率７５％）の無色の油状物を、メチル及びエチルエステルと未還元の二重結合エステルとの混合物として得た。ＭＨ+３４１（未還元の二重結合を有するエチルエステル）；３４３（還元されたイソプロピル分枝を有するエチルエステル）；３２７（未還元の二重結合を有するメチルエステル）。
ｃ）２−［３−ベンジルオキシ−５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
工程４ｂからの混合物（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び臭化３，５−ジフルオロベンジル（２．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に加えた溶液を８０℃に１時間加熱した。ＤＭＦを真空により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して４．５ｇの生成物を得た（収率６６％）。ＭＨ+４５３．１及び他の分子イオン（メチルエステル及び対応するオレフィン）。
ｄ）２−［３−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−トリフロオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
中間体４ｃ（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にＮ2下、活性炭に吸着させた０．４５ｇのＰｄ−Ｃ（１０％）を加え、混合物を１３７．９ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で２時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールを蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により、３．０ｇのフェノールを無色油状物として得た。得られたフェノールを５０ｍＬのＤＣＭに溶解して０℃に冷却した後、ピリジン（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、炭酸水素ナトリウム／塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて４．０ｇの黄色油状物を得た（２工程での収率７８％）。ＭＨ+５１１．２。
ｅ）［４’−クロロ−５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
３−トリフルオロ−４−クロロ−ベンゼンボロン酸（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、トリフラート４ｄ（４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（０．５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール／水（２０／１０／５ｍＬ）に加えた溶液を密封された反応チューブに入れ、８０℃に１時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％／酢酸エチル／ヘキサン）により３．０５ｇの無色油状物が得られた（７４％）。ＭＨ+５４１．３。
ｆ）［４’−クロロ−５−（３，５−ジフルオロ−２−ベンジルオキシ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
中間体４ｅ（３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１６ｍＬ）をＴＨＦ／メタノール（５０／５０ｍＬ）に加えた溶液を室温で１日攪拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜３０％／酢酸エチル／ヘキサン）により２．７ｇの白色固体（７１％）を得た。次いでこの固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５．２６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に加え、室温で１０分攪拌した。次いで溶媒を真空により除去し、化合物をナトリウム塩として得た。ＭＨ+５１３．２（弱いピーク）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ），δ１．５〜１．６７（ｍ，２Ｈ），δ１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），δ３．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），δ５．２（ｓ，２Ｈ），δ６．８９（ｍ，１Ｈ），δ７．１（ｍ，４Ｈ），δ７．２７（ｓ，１Ｈ），δ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），δ７．８５（ｍ，１Ｈ），δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（実施例５）
２−（３，５−ジフルオロ−４”−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に化合物１ｆ、２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（２．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、及びＮ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．１６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、Ｎ2下、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱環流した。室温にまで冷却した後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を無色の粘稠油状物として得た（３．７ｇ、９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．４７Ｈｚ，６Ｈ），１．２２〜１．２８（ｍ，３Ｈ），１．４６〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８〜２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１３．１１，実測値５１３。
ｂ）２−（３，５−ジフルオロ−４”−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタン酸
ＤＭＥ（１ｍＬ）に化合物５ａ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸（２３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（Ｈ2Ｏ中２Ｎ、０．０９８ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた混合物を８５℃に３時間加熱した。室温にまで冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してエチルエステル中間体を得た。
上記の中間体と水酸化ナトリウム溶液（Ｈ2Ｏ中２Ｎ、０．１４７ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（０．６ｍＬ／０．６ｍＬ）に加えた混合物を１８時間攪拌してから濃縮した。ジクロロメタン及び水を加え、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３０ｍｇ（６９％、２工程）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，３．１８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２〜１．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｔ，Ｊ＝９．０８，２．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）。
実験６
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−４”−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−４”−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−エチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500720
４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステルである化合物５ａを、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸と、化合物５ｂの調製で述べたような工程で述べた条件下でカップリング反応させることにより５３％の収率で標題化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）：δ1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７３（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）。
ｂ）２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−４”−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−エチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
前工程からの２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−４”−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−エチル−ペンタン酸メチルエステル（２０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加えたもの、メタノール（０．３ｍＬ）中１０％水酸化リチウム、及びＨ2Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物を３０℃で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、濃塩酸で酸性とした。この水溶液をＤＣＭで抽出し、ポリテトラフルオロエチレンフィルターで濾過した。溶液を真空下で濃縮して固体残渣を得た。この固体を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル、Ｈ2Ｏ）で精製して標題化合物を得た（１１ｍｇ、４４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ；４００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ）。
（実施例７）
（Ｒ）−２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルエステル
Figure 2011500720
４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（３２ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）（実施例１ｋからの中間体）をジクロロメタン（１７０ｍＬ）に加えた溶液にピリジン（１５．０ｍＬ）を加えた。この系を０℃に冷却した。内温を５℃より低く保ちながらこの冷却溶液にトリフロオロメタンスルホン酸無水物（１６ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を加え、更に０．５時間、０℃で攪拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）と湿氷（２５ｇ）との混合物に注ぎ、０．５時間攪拌した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた画分を水（２×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）、及び食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して赤褐色の液体を得、これをＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製してトリフルオロ−メタンスルホン酸５−［１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルエステルを得た（３４ｇ、８４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），７．２０〜７．３８（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２７Ｆ６ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４４．１５，実測値６４４．２。
ｂ）４−ベンジル−３−［２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
前工程からのトリフルオロ−メタンスルホン酸５−［１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルエステル（４．０３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．３４ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２４ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2でパージしながら室温で１０分間攪拌した。この反応系にＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4（１．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間、加熱（９５℃）環流した。得られた赤褐色の混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−ベンジル−３−［２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（３．２ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ），７．２２〜７．３７（ｍ，５Ｈ），７．６８〜７．７６（ｍ，１１Ｈ）；Ｃ３６Ｈ３１Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４０．２２，実測値６４０．３。
ｃ）（Ｒ）−２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタン酸
前工程からの４−ベンジル−３−［２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（３．６６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に加えた溶液に水（８ｍＬ）を加えた。この系を０℃に冷却した。この冷却溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２４０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ2Ｏ2（１．９５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。過剰なＨ2Ｏ2に１．５Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液（１１．５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えることにより反応を停止させ、室温で１０分間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた液体に１Ｎ塩酸水溶液を加えることによってｐＨ２にまで酸性化した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を真空下で濃縮した後、これをＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタン酸を得た（２．５ｇ、９２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｄ，６Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，８Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２２Ｆ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８１．１５，実測値４８１．２。
（実施例８）
（Ｓ）−２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルエステル
Figure 2011500720
化合物７ａの合成と同様の手順に従って４−ベンジル−３−［２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン（中間体２ａ）から標題化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），７．２０〜７．３８（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２７Ｆ６ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４４．１５，実測値６４４．２。
ｂ）４−ベンジル−３−［２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
化合物７ｂの合成と同様の手順に従って、前記工程からのトリフルオロ−メタンスルホン酸５−［１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルエステルから標題化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ），７．２２〜７．３７（ｍ，５Ｈ），７．６８〜７．７６（ｍ，１１Ｈ）；Ｃ３６Ｈ３１Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４０．２２，実測値６４０．３。
ｃ）（Ｓ）−２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタン酸
化合物７の合成と同様の手順に従って、前記工程からの４−ベンジル−３−［２−（４，４”−ビス−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−５’−イル）−４−メチル−ペンタノイル］−オキサゾリジン−２−オンから標題化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｄ，６Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，８Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２２Ｆ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４８１．１５に対する計算値，実測値４８１．２。
（実施例９）
２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
化合物５ａ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−アニリン（２０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）（１１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加えた混合物を８５℃で１７時間加熱した。室温にまで冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してエチルエステル中間体を得た。
上記で得られた中間体及び水酸化ナトリウム（Ｈ2Ｏ中２Ｎ、０．１４７ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（０．６ｍＬ／０．６ｍＬ）に加えた混合物を１８時間攪拌して濃縮した。ジクロロメタン及び水を加え、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有効層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して３８ｍｇ（８４％、２工程）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９１〜１．００（ｍ，６Ｈ），１．５１〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０〜６．４０（ｍ，１Ｈ），６．５０〜６．６０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２２Ｆ５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４６４．１６，実測値４６４。
（実施例１０）
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500720
実施例９で述べた条件下で４−トリフルオロメチル−アニリン及び化合物５ａから標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，７．２１，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６〜２．０５（ｍ，１Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，１Ｈ），７．０７〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．６２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４９６．１６，実測値４９６。
（実施例１１）
２−［５−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
実施例９で述べた条件下で４−イソプロピル−アニリン及び化合物５ａから標題化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８７〜０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２０〜１．３１（ｍ，６Ｈ），１．５２〜１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，７．２１，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４〜２．０５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１１〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５９〜７．６９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４７０．２２，実測値４７０。
（実施例１２）
（Ｒ）２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−ベンジル−３−｛２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2011500720
密封したチューブ中、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−［１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルエステル（化合物７ａ、４．８４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（３８ｍＬ）に加えた溶液に、２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．４２ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）、［１，１’］ビナフタレニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を７．５３ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、１２０℃に加熱した。これに、［１，１’］ビナフタレニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を３．７７ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）のそれぞれの更なる分量を加え、更に１時間加熱した。反応系を室温にまで冷却し、水をゆっくり加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−ベンジル−３−｛２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オンを得た（２．３２ｇ、４３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．４０（ｍ，９Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，５Ｈ）；Ｃ３７Ｈ３１Ｆ９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値７２３．２２，実測値７２３．３。
ｂ）（Ｒ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
前工程からの４−ベンジル−３−｛２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタノイル｝−オキサゾリジン−２−オン（２．５５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加えた溶液に水（５ｍＬ）を加えた。反応混合液を０℃にまで冷却した。この冷却溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ2Ｏ2（１．２０ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１５分攪拌した。過剰なＨ2Ｏ2に１．５Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液（７．０６ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）を加えることにより反応を停止させ、室温で１０分間攪拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた液体に１Ｎ塩酸水溶液を加えることによってｐＨ２にまで酸性化した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を真空下で濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸を得た（１．１５ｇ，５８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄ，６Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．２９（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２２Ｆ９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６４．１５，実測値５６４．３。
（実施例１３）
４−メチル−２−｛５−［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物５ａ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−アニリン（２５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（１１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加えた混合物を８５℃で１７時間加熱した。室温にまで冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
ｂ）４−メチル−２−｛５−［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
上記のアニリンエステル中間体（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に加えた溶液にＭｅｌ（０．０４８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１７時間加熱した。室温にまで冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してエチルエステル中間体を得た。
上記の中間体と水酸化ナトリウム溶液（Ｈ2Ｏ中２Ｎ、０．１１４ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（０．６ｍＬ／０．６ｍＬ）に加えた混合物を１８時間攪拌してから濃縮した。ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）及び水を加え、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有効層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して３０ｍｇ（６０％、３工程）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ），１．４１〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．９２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．６２〜３．７０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．６２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１０．１８，実測値５１０。
（実施例１４）
４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500720
化合物１３ａ、１−ヨード−３−メチル−ブタン、及びＣｓ2ＣＯ3の混合物を実施例１３の手順に従って反応させた後、エステル加水分解を行って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８７〜０．９６（ｍ，１２Ｈ），１．５１〜１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０〜３．８６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．４６（ｍ，４Ｈ），７．７０〜７．７８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６６．２４，実測値５６６。
（実施例１５）
２−｛５−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
実施例１３ａの反応条件を用いて化合物５ａを４−クロロ−アニリンと反応させ、後の反応を実施例１４に述べたようにして行って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７８〜０．８９（ｍ，１２Ｈ），１．４１〜１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５６〜１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５１，７．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８〜３．７４（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３２．２２，実測値５３２。
（実施例１６）
２−［５−（３−イソプロピル−フェノキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−［５−（３−イソプロピル−フェノキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500720
２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物１ｆ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−イソプロピルフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、及び粉末化した４オングストロームのモレキュラーシーブをＤＣＭ（１ｍＬ）に加えた混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル）で精製して標題化合物を得た（３２ｍｇ、４８％）。
ｂ）２−［５−（３−イソプロピル−フェノキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
前工程からの２−［５−（３−イソプロピル−フェノキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、１０％水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）の混合物を３０℃で３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣を水（１ｍＬ）で希釈した後、濃塩酸で酸性化した。この水溶液をＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層をＰＴＦＥフィルターにより濾過した。溶液を真空下で濃縮して固体残渣を得た。この固体を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル、Ｈ2Ｏ）で精製して標題化合物を得た（２１．６ｍｇ、６７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ；４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｄｄ，４Ｈ），７．２９〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９６〜６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．８０〜３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９５〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）。
（実施例１７）
４−メチル−２−［４’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−（４’−クロロ−５−ヒドロキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500720
工程（ｄ）の４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用い、実施例１の工程（ｄ〜ｆ）で述べた条件下で化合物１ｃから標題化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）；質量スペクトル（ｍ／ｚ，ＥＳＩ）３９９（Ｍ−Ｈ）。
ｂ）４−メチル−２−［４’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500720
実施例１６の工程（ａ）で述べた条件下で、（前の実施例からの）２−（５−ヒドロキシ−４’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から標題化合物を５０％の収率で得た。
ｃ）４−メチル−２−［４’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
実施例１６の工程（ｂ）で述べた条件下で、（前の実施例からの）４−メチル−２−［４’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステルから標題化合物を９０％の収率で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｔ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，６Ｈ）。
（実施例１８）
２−［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500720
実施例１６の工程（ａ）で述べた条件下で、（実施例１の工程（ｆ）で調製した）２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル及び３−フルオロ，５−トリフルオロベンゼンボロン酸から標題化合物を調製した。
ｂ）２−［５−（４−クロロ−フェノキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
実施例１６の工程（ｂ）で述べた条件下で、（前の実施例からの）２−［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルから標題化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ），３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ）。
（実施例１９）
２−［５−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
化合物５ａ（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−ボロン酸（５２．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１８ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム溶液（Ｈ2Ｏ中２Ｎ、０．０７８ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍＬ）に加えた混合物を８５℃まで３時間加熱した。室温にまで冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してエチルエステル中間体を得た。
上記の中間体をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ／０．３ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３２．８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮した。ジクロロメタン及び水を加え、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有効層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して２２ｍｇ（６３％、２工程）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８３〜０．９２（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，７．８３，７．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０５，３．９７，１．９６Ｈｚ，４Ｈ），７．７８〜７．８８（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２０Ｆ５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４５０．１４，実測値４５０。
（実施例２０）
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500720
実施例１９の手順を用い、化合物５ａを５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールによる加水分解により標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８１，６．４８，３．５５Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３〜２．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９１，２．３２，２．０８Ｈｚ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），８．０４〜８．１４（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８２．１５，実測値４８２．１。
（実施例２１）
２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１−オール
Figure 2011500720
Ｎ2下、火炎乾燥した三つ口フラスコに、１−ブロモ−３−メチル−ブタン（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（２４１ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）、触媒量のＨｇＣｌ2及び乾燥エーテル（１２ｍＬ）を充填した。反応混合物を４０℃まで３時間加熱し、冷却して臭化３−メチル−ｎ−ブチルマグネシウムを生成した。
３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた溶液に上記の新しく調製したグリニャール試薬を加えた。反応混合物を１７時間攪拌し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して１５０ｍｇ（６６％）の標題化合物を透明な油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ０．７９〜０．８９（ｍ，１７Ｈ）１．５０〜１．６０（ｍ，８Ｈ）２．７９〜２．８６（ｍ，５Ｈ）６．８８〜６．９７（ｍ，３Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．１１，１．７１Ｈｚ，４Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値２１５．１２，実測値２１５．１。
ｂ）２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルオキシ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物２１ａ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（６１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０４７ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に加えた溶液を室温で２４時間攪拌して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してエチルエステル中間体を得た。
このエチルエステル中間体を、実施例１３と同様の加水分解の手順に従って加水分解して標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ０．８３〜０．９２（ｍ，１２Ｈ），１．２２〜１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７９〜２．００（ｍ，３Ｈ），３．５６〜３．６６（ｍ，１Ｈ），５．０５〜５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６０〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６〜６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０５〜７．０９（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６３〜７．６８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３３Ｆ５Ｏ３（Ｍ＋Ｎａ+）に対する計算値５７１．２３，実測値５７１．２。
（実施例２２）
２−［５−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
化合物５ａ（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−フェニル−ボロン酸（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（１４．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（９７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）をアニソール（２ｍＬ）に加えた混合物を、ＣＯガスを充填したバルーンを用いたＣＯ雰囲気下、８５℃で２４時間加熱した。室温にまで冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してエチルエステル中間体を得た。
上記のエステル中間体を実施例１３で述べた条件下で加水分解して標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．４７Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，６．７２，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．７０，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．５１，７．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．８０（ｍ，６Ｈ），７．８３〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９５〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５０９．０８，実測値５０９．１。
（実施例２３）
２−［５−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
化合物５ａ（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、トランス−２−（４−ビフェニル）−ビニル−ボロン酸（４５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（０．８ｍＬ／０．８ｍＬ）に加えた混合物を８５℃で１５時間加熱した。室温にまで冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してエチルエステル中間体を得た。
上記のエステル中間体を、実施例１３と同様の加水分解の手順に従って加水分解して標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８８〜０．９９（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８〜２．０９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．６５（ｍ，７Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，３Ｈ），７．７８〜７．８４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３３Ｈ２９Ｆ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１５．２１，実測値５１５．２。
（実施例２４）
２−［５−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
化合物２３（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、及びメタノール（５ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒシェーカー中、Ｈ2（２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ））下で２０時間水素化した。得られた反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８３〜０．９２（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３８，６．５９，６．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．１６，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜１．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４〜３．０７（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４〜７．７１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３３Ｈ３１Ｆ３Ｏ２（Ｍ＋Ｎａ）に対する計算値５３９．２３，実測値５３９．２。
（実施例２５）
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500720
化合物５ａ（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔ−Ｂｕ（１１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加えた混合物を８５℃まで１７時間加熱した。室温にまで冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してエステル中間体を得た。
上記のエステル中間体を、実施例１３と同様の加水分解の手順に従って加水分解して標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．２０Ｈｚ，６Ｈ），１．５６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，７．２１，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，７．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７１〜７．７９（ｍ，４Ｈ），７．８１〜７．９２（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２３Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２４．１６，実測値５２４。
（実施例２６）
（Ｒ*）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−イル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸（Ｒ*は、ドローが不特定の立体化学を意味する）
Figure 2011500720
ａ）４−メチル−２−（５−ピリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
実施例５の工程（ａ）で調製した４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１．２６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１６ｍＬ）に加えた溶液に、３−ピリジンボロン酸（０．６０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（３．７ｍＬ）を加えた。反応液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を脱気して８０℃に加熱した。２時間後、反応液を室温にまで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥、濾過して粗生成物を得た。ＩＳＣＯ精製システムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって標題化合物（１．０ｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．１６，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５６，７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．７７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）４．０９〜４．２４（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５４，５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．６５〜７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７０〜７．７７（ｍ，４Ｈ）７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．９１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．９０，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ26Ｈ26Ｆ3ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値４４１．４９，実測値４４２．３。
ｂ）４−メチル−２−（５−ピペリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
前工程からの４−メチル−２−（５−ピリジン−３−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．６２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に加えた溶液を、２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）でＰｔＯ2（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）により水素化した。反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄後、真空下で濃縮した。炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中に２回抽出することにより遊離塩基を得た。有機抽出物を乾燥、濾過、蒸発させて標題化合物（９７７ｍｇ、９７％）を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８５〜０．９６（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．４９〜１．５６（ｍ，１Ｈ）１．５８〜１．７４（ｍ，４Ｈ）１．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．７５，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．９６〜２．０９（ｍ，２Ｈ）２．６２〜２．７７（ｍ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．６５〜３．７４（ｍ，１Ｈ）４．０６〜４．２１（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．６２〜７．７１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ26Ｈ32Ｆ3ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値４４７．５３，実測値４４８．３。
ｃ）１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール
Figure 2011500720
４−トリフルオロメチルプロピオフェノン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ、０．２０Ｍ）に加えた溶液にＮａＢＨ4（１８７ｍｇ，５，０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応液を真空下で濃縮し、水とジクロロメタンとに分配した後、乾燥、濾過、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（０．９７ｇ、９６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）１．７１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．４１，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）。
ｄ）メタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル
Figure 2011500720
上記反応からの化合物２６ｃ（９１８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ、０．１５Ｍ）に加えた溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．５４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外して反応液を室温で攪拌した。反応が終了した時点で１ＮのＨＣｌで反応を停止させ、水で希釈して抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥、濾過、及び濃縮して標題化合物を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４７，７．１６，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１４．４１，７．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）５．４８−５．５４（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）。
ｅ）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−イル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
上記反応から得られた化合物２６ｄをＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた溶液に、化合物２６ｂ（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間攪拌後、反応液を酢酸エチルに注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥、濾過及び濃縮して黄色油状物を得た。ＩＳＣＯ精製システムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によってジアステレオマーの２つの混合物を得た。２種類のジアステレオマーのα鎖（Ｃ−２）の立体化学を下記に暫定的に示す。化合物Ａ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）０．８７〜０．９６（ｍ，６Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）１．４３〜１．６７（ｍ，４Ｈ）１．９５〜２．１０（ｍ，５Ｈ）２．４０〜２．６０（ｍ，３Ｈ）３．３５〜３．６０（ｍ，３Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．０５〜４．２１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｓ，２Ｈ）７．５７〜７．７６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ36Ｈ41Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６３３．７１，実測値６３４．３。
化合物Ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．７３（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）０．８５〜０．９６（ｍ，７Ｈ）１．１８〜１．２８（ｍ，３Ｈ）１．４４〜２．２（ｍ，９Ｈ）２．８８〜２．９６（ｍ，４Ｈ）３．３２〜３．９８（ｍ，４Ｈ）４．０６〜４．２２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．４０〜７．７１（ｍ，９Ｈ）；Ｃ36Ｈ41Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６３３．７１，実測値６３４．３。
ｆ）（Ｒ*）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500720
上記反応から得られた化合物Ａ（１２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及び２Ｍの水酸化カリウム（０．４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）に加えたものを７８℃に２時間加熱した後、冷却し、真空下で３０分濃縮した。濃縮物をジクロロメタン及び水で希釈し、１０％クエン酸でｐＨを約７に調整した後、有機相をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥、濾過した。ＩＳＣＯ精製システムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって生成物を油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．６１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）０．７９〜０．８９（ｍ，６Ｈ）１．４４〜１．７１（ｍ，６Ｈ）１．９１〜２．２０（ｍ，３Ｈ）２．８２〜２．４３（ｍ，２Ｈ）２．７５〜２．８９（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．５３〜３．６４（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．３５，３．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２７（ｍ，２Ｈ）７．４３〜７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５５〜７．６６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ34Ｈ37Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６０５．６５，実測値６０６．２。
この油状物を１ＮのＨＣｌ／エーテルで濃縮して標題化合物を塩酸塩として得た。
（実施例２７）
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
実施例５の工程（ｂ）で述べたのと同様の鈴木カップリング反応の手順に従って６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルを化合物５ａとカップリング反応させて標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ０．７９〜０．９０（ｍ，６Ｈ），１．１１〜１．２２（ｍ，３Ｈ），１．４２〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２〜４．１３（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６４〜７．７１（ｍ，４Ｈ），７．８６〜７．９８（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１０．１８，実測値５１０。
ｂ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物２８ａ（９７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４Ｎ塩酸／ジオキサン（０．５２４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた混合物を、Ｐａｒｒシェーカー中、Ｈ2（１３７．９ｋＰａ（２０ｐｓｉ））下で１時間水素化した。得られた反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を白色固体として得た（９７１ｍｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ０．８１〜０．９６（ｍ，６Ｈ），１．１９〜１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４６〜１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．６６，６．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．９９〜２．０６（ｍ，２Ｈ），３．２５〜３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６３〜３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６６〜７．７６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３１Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１６．２３，実測値５１６。
ｃ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
化合物２７ａを、実施例１３と同様の加水分解の手順に従って加水分解して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．７９〜０．８９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１２．９０，６．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５〜１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．５４，６．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１〜２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１３〜２．２４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１７，３．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，７Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６７〜７．８１（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８８．１９，実測値４８８．１。
（実施例２８）
４−メチル−２−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−６−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500720
化合物２７ｂ（２４０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びイソバレルアルデヒド（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた混合物を１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間攪拌した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物のエステル、１８０ｍｇ（６９％）を白色固体として得た。
上記で得られたエステルを実施例１３と同様の加水分解の手順に従って加水分解して標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ０．５４〜０．６０（ｍ，３Ｈ），０．６２〜０．６７（ｍ，３Ｈ），０．８６〜０．９４（ｍ，６Ｈ），１．１７〜１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４１〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．７７（ｍ，４Ｈ），１．９５〜２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．６７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１７，６．９７，４．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，３．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５８．２７，実測値５５８．２。
（実施例２９）
４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−（５−シアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
文献に記載の手順（Ｃｈａｃｋａｌ−Ｃａｔｏｅｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１４，７４３４）に従って、化合物５ａ（２．１８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を１９．５ｍＬのＤＭＦに加えた溶液を密封したチューブに加え、シアン化亜鉛（１．０４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をアルゴンで１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを予熱した１５０℃の油浴に入れ、２４時間加熱した。この時間の後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で５回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥、及び濾過した後、得られた溶液を真空下で濃縮して２．０５ｇの琥珀色の油状物を得た。この物質を溶離剤として１００％ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の勾配を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム上で精製し、０．９３ｇ（５７％）の２−（５−イソシアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＨ+３９０．３
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９６〜２．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜４．２８（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．７１（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４〜７．７９（ｍ，３Ｈ）。
ｂ）２−（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
文献の方法（Ｓｕｈ，Ｙ．−Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１８，７４３４）に従って、化合物２９ａ（０．２８ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ水素化ボトル中で２０ｍＬのエタノールに溶解した。この溶液を氷中で冷却し、１０％パラジウムカーボン（０．０２６ｇ）及び濃塩酸溶液（１２Ｎ）（０．４８ｍＬ）を加えた。フラスコをＰａｒｒ水素化装置上、１００．０ｋＰａ（１４．５ｐｓｉ）で５．２５時間振盪した。反応終了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標名）５４５フィルターエイドで濾過した。濾液を真空下で濃縮してクリーム色の固体を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、得られた溶液を真空下で濃縮して０．２８ｇ（定量的収率）の２−（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを明灰色の油状物として得た。
ＭＨ+３９４．４
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６〜４．２３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，４Ｈ）。
ｃ）４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物２９ｂ（０．２４ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水メタノールに加えた溶液にイソバレルアルデヒド（０．０５８ｇ、０．０７ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４５分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間の攪拌後、反応混合物を表中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ溶液、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１分間攪拌し、ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して０．２７ｇの淡黄色のガラス状物質を得た。ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９５：４．５：０．５を用いたフラッシュシリカゲルカラムで精製することによって０．２５ｇ（８９％）の４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステルを無色油状物として得た。
ＭＨ+４６４．４
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９〜１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５８〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２〜４．２３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ＡＢカルテット，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ）。
ｄ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物２９ｃ（０．０３７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ジクロロメタンに加えた溶液に、３，４，５−トリフロオロベンズアルデヒド（０．０２９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して濁った膜状物を得た。１％（メタノール中５％水酸化アンモニウム）：ジクロロメタンを用いたフラッシュシリカゲルカラムで精製することにより、０．０７ｇ（定量的収率）の４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルを無色のガラス状物として得た。
ＭＨ+６０８．４
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８〜１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８６〜１．９９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ１Ｈ），３．９６〜４．１６（ｂｒｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ）。
ｅ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
化合物２９ｄ（０．０７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた溶液に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱した。周囲温度にまで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に３Ｎの塩酸溶液を加えた。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して白濁した膜状物を得た。ＬＣ／ＭＳによる分析により、この物質は所望の酸と対応するメチルエステルとの１：２混合物であることが示された。この物質を上記に述べた反応条件に更に４時間置いた後、上記と同様に混練して０．０５ｇの白色泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳにより、この物質は所望の酸と対応するメチルエステルとの１：１混合物であることが示された。この泡状物を１０ｍＬのメタノールに溶解し、１ｍＬのＮ水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を６時間、８０℃に加熱した。冷却後、上記に述べたように混練することにより０．０３ｇ（４５％）の４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸を淡いピンク色の泡状物として得た。
ＭＨ+５８０．３
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３２〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８３〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３〜４．６２（ｂｒｓ，４Ｈ），７．２８〜７．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４〜７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０〜７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７７−７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０〜１２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（実施例３０）
２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物２９ｃ（０．０２８ｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ジクロロメタンに加えた溶液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０３８ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間の攪拌後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して濁った膜状物を得た。ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９９：０．５：０．５を溶離剤として用いてフラッシュシリカゲルカラムにより精製することにより、０．０７ｇ（定量的収率）の２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを乳白色のガラス状物として得た。
ＭＨ+６９０．３
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８６〜２．０３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５１〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９４〜４．１８（ｂｒｍ，２Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ｂ）２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
化合物３０ａ（０．０７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた溶液に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．０６ｍＬ）を加えた。混合物を５５℃で４時間加熱した。周囲温度にまで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に３Ｎの塩酸溶液を加え、得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して白色の泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳによる分析により、この物質は所望の酸と対応するメチルエステルとの３：１混合物であることが示された。この物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．０６ｍＬ）を加えた。混合物を５５℃に更に４時間加熱した後、上記と同様に混練して０．０６ｇ（７９％）の２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−｝メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸を白色の泡状物として得た。
ＭＨ+６６２．４
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３３〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８４〜２．０３（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５〜４．３８（ｂｒｓ，４Ｈ），７．３２〜７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５〜７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７５−７．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０２−８．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），１２．２０−１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（実施例３１）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）エチル−２−（５−ピリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルである化合物５ａ（２．０ｇ、３．９０ｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（５４０ｍｇ、４．３９ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．９３ｍＬ、３．９０ｍｏｌ）の混合物をＮ2でパージしながら室温で１０分間機械的に攪拌した。この反応系にＰｄ（ＰＰｈ3）4（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、２時間、加熱環流（９５℃）した。更なる分量のＰｄ（ＰＰｈ3）4（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に２時間、加熱環流（９５℃）した。得られた赤褐色の混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×５０ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで単離して４−メチル−２−（５−ピリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｄ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｍ，５Ｈ），８．７０（ｄｄ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）４４２．４９に対する計算値，実測値４４２．６７。
ｂ）エチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
４−メチル−２−（５−ピリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル（化合物３１ａ）（１．１５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に加えた溶液に、４ＮのＨＣｌ（０．７１７ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間静置した。この溶液にＰｔＯ2（２５ｍｇ）を加えた。この懸濁液を１０分攪拌してセライトで濾過した。濾液に更なる分量のＰｔＯ2（２５ｍｇ）を加えた。得られた黒色懸濁液を２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で一晩水素化した。この懸濁液を再濾過した。濾液に更なる分量のＰｔＯ2（２５ｍｇ）及び４ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）を加えた。得られた黒色懸濁液を２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で２日間水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステルと、４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルとの混合物を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４３４．５１，実測値４３４．２３（メチルエステル）、及びＣ２６Ｈ３２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４８．５３，実測値４４８．４３（エチルエステル）。
ｃ）エチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
４−メチル−２−｛５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルとメチルエステルとの混合物である化合物３１ｂ（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に加えた溶液に、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。｛この混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステルと、メチルエステルとの混合物を得た。Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５９２．６３，実測値５９２．３０（メチルエステル）、及びＣ３４Ｈ３７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６０６．６５，実測値６０６．３０（エチルエステル）。
ｄ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステルとメチルエステルとの混合物である化合物３１ｃ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎの水酸化ナトリウム（０．０６０ｍＬ）を加えて５０℃まで２時間加熱した。反応液を真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた粘稠液を２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８８（ｄ，６Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｓ，４Ｈ），２．８０〜３．５１（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，８Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７８．６０，実測値５７８。
（実施例３２）
４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
４−メチル−２−（５−ピペリジン−４−イル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルとメチルエステルとの混合物（化合物３１ｂ）（５４ｍｇｍ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に加えた溶液に、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をディーン／ストーク（Dean-Stark）条件下、１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ポンプ内で４時間乾燥した。得られた粘稠の黄色油状物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、８℃に冷却した。この冷却溶液に、３−メチルブチル臭化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．７２０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、内温を１０℃よりも低く保ちながら滴下した。得られた溶液を１０℃で１時間、更に室温で２４時間攪拌した。この不完全な反応混合物に更なる当量の３−メチルブチル臭化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２４０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、更に２日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウム上で洗浄し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルと、メチルエステルとの混合物を得た。Ｃ３８Ｈ４５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）６６２．７６に対する計算値，実測値６６２．４（メチルエステル），及びＣ３９Ｈ４７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６７６．７９，実測値６７６．７９（エチルエステル）。
ｂ）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
前工程からの４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルとメチルエステルとの混合物（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に加えた溶液に、３Ｎの水酸化ナトリウム（０．０６０ｍＬ）を加えて５０℃まで２時間加熱した。反応液を真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた粘稠液を２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−４−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８３〜２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｂｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｓ，４Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｂｄ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７８〜７．９９（ｍ，８Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）；Ｃ３７Ｈ４３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６４８．７３，実測値６４８．５。
（実施例３３）
２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、化合物５ａ（０．２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０４ｇ）、ｄｐｐビフェニル（０．０１５ｇ）、リン酸三カリウム（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物を密封した反応チューブに入れ、１００℃まで１０分加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、転換率は５０％であることが示された。固体を濾去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣで精製して４６ｍｇの生成物を得た（収率２０％）。ＭＨ+ ５１８．４。
ｂ）２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
化合物３３ａ（０．０１６ｇ）をメタノール／ＴＨＦ／水酸化ナトリウム（５ｍＬ／５ｍＬ／１Ｎ ０．５ｍＬ）に加えた溶液を一晩攪拌した。ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣによる精製後、ＴＦＡ塩をナトリウム塩に転換して１３ｍｇの標題化合物を得た（収率８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８（ｓ，９Ｈ），δ０．８５（ｍ，６Ｈ），δ１．１〜１．８（ｍ，１０Ｈ），δ２．１（ｍ，２Ｈ），δ３．２１（ｍ，１Ｈ），δ３．５（ｍ，１Ｈ），δ６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），δ６．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），δ６．７３（ｓ，１Ｈ），δ７．６２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＨ+４９０．４
（実施例３４）
２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）３−メチル−１−ブチル臭化マグネシウム
ドライアイス凝縮器を備えた、乾燥した１００ｍＬの三つ口フラスコにＮ2下、削り状マグネシウム（１．５ｇ、０．０６２５ｍｏｌ）、ＨｇＣｌ2（０．１ｇ）、エーテル（６０ｍＬ）及び１−Ｂｒ−３−メチルブタン（８ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分攪拌した後、３０分加熱環流した。得られたグリニャール試薬を工程（ｃ）で使用した。
ｂ）３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2011500720
氷冷した３，５−ジフルオロ安息香酸（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、２．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ（２．３５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた混合物を氷冷したものに、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）及び１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、３．８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にまで昇温させ、一晩攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に加えた後、希釈塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラム（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して２．６ｇの標題化合物を無色油状物として得た（１００％）。
ｃ）１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１−オン
Figure 2011500720
化合物３４ｂ（２．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液を攪拌したものに、０℃で工程（ａ）で調製したグリニャール溶液（（３０ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応溶液を室温で２０分攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチル層を回収して塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をカラム（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して２．１６ｇの標題化合物を無色油状物として得た（７９％）。
ｄ）１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン
Figure 2011500720
ナトリウム（０．２６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えて調製したナトリウムエトキシド溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．７８５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に加えた溶液を加えた。得られた溶液を室温で３０分攪拌した。沈殿物を濾過し、アルコール（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液に化合物３４ｃ（２．１６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えて１時間加熱環流した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。得られたヒドロキシルイミンの粗生成物を、メタノール（３０ｍＬ）、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）及びＰｄ−Ｃ１０％（０．２ｇ）と共に水素化ボトルに入れ、３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）で２時間水素化を行った。触媒を濾去し、メタノールを真空で除去することにより標題化合物を油状物として得た（２．０ｇ、純度９５％で収率８８％）。
ＭＨ+２１４．２
ｅ）２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物３４ｄ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、化合物５ａから得られたトリフラート（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０９ｇ）、ｄｐｐビフェニル（０．０３ｇ）、リン酸三カリウム（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）の溶液をマイクロ波反応チューブに入れ、マイクロ波を照射した（１００℃、２０分）。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムで精製して０．３５ｇの標題化合物を油状物として得た（６２％）。
ＭＨ+５７６．３
ｆ）２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物３４ｅ（０．０８ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）をＴＨＦ／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で２日間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層をクエン酸水溶液、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して標題化合物を０．０１２ｇの酸生成物として得た（１６％）。
ＭＨ+６４８．３
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．６６（ｍ，３Ｈ），δ０．７４（ｍ，３Ｈ），δ０．８１（ｍ，６Ｈ），δ１．２〜１．８（ｍ，８Ｈ），δ３．４（ｍ，１Ｈ），δ４．５（ｍ，１Ｈ），δ６．４（ｍ，１Ｈ），δ６．７（ｍ，２Ｈ），δ７．４（ｓ，４Ｈ），δ７．７（ｓ，１Ｈ），δ７．９（ｓ，２Ｈ）。
（実施例３５）
（Ｓ*）４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−５−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500720
実施例２６の工程（ｅ）で調製した化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）及び２Ｍ水酸化カリウム（０．６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）に加えたものを７８℃まで２時間加熱し、冷却した後、真空下で３０分濃縮した。濃縮物をジクロロメタン及び水で希釈し、１０％クエン酸でｐＨを約７に調整した後、有機相をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥、濾過した。ＩＳＣＯ精製システムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって生成物を油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）０．８２〜０．９０（ｍ，６Ｈ）１．４５〜１．６１（ｍ，６Ｈ）１．９１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２５〜２．３９（ｍ，２Ｈ）２．７９〜２．９０（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．５３〜３．６６（ｍ，１Ｈ）３．７８〜３．８９（ｍ，１Ｈ）７．２０〜７．２８（ｍ，２Ｈ）７．４５〜７．５３（ｍ，３Ｈ）７．５７〜７．６８（ｍ，６Ｈ）；
Ｃ34Ｈ37Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６０５．６５，実測値６０６．２。
得られた油状物を１ＮのＨＣｌ／エーテルで濃縮して標題化合物を塩酸塩として得た。
（実施例３６）
４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物２６ｂ（３５７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４６ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に加えたものを合わせて、ディーンストーク凝縮器中で２２時間加熱環流した。反応混合物の溶媒をロータリーエバポレーターで慎重に除去し、残渣をＴＨＦに再溶解して−１０℃まで冷却した。冷却、攪拌した溶液に、３−メチルブチル臭化亜鉛（４．８ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、アルドリッチ社（Aldrich）より入手）を滴下した。反応混合物を氷浴中で１時間、室温で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。混合物をジクロロメタン／水で希釈し、セライトパッドで濾過し、ジクロロメタン（３Ｘ）で抽出し、乾燥後、真空下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ精製システムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって標題化合物を褐色油状物として得た。（注：この反応では実施例３７ａで示した所望の生成物である化合物３７ａは得られず、代わりに４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドによる還元的アミノ化生成物が生じた。これは、アルドリッチ社から入手した臭化亜鉛試薬が低品質であったことによる可能性がある。）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）１．１８〜１．２５（ｍ，３Ｈ）１．５１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）１．６０〜１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７８〜２．１６（ｍ，４Ｈ）２．８５〜３．００（ｍ，３Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．０５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３６〜７．５０（ｍ，３Ｈ）７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６０〜７．７２（ｍ，４Ｈ）Ｃ34Ｈ37Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６０５．６５，実測値６０６．３。
ｂ）４−メチル−２−｛４’−トリフルオロメチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
化合物３６ａ（６７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．５ｍＬ）及び２Ｍ水酸化カリウム（０．６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）に加えたものを２時間加熱環流し、冷却後、真空下で３０分濃縮した。濃縮物をジクロロメタン及び水で希釈し、１０％クエン酸でｐＨを約７に調整した後、有機相をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥、濾過した。ＩＳＣＯ精製システムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に凍結乾燥して標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）１．５０〜１．８１（ｍ，４Ｈ）１．８８〜２．０７（ｍ，３Ｈ）２．４４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）２．９５〜３．０３（ｍ，１Ｈ）３．１３〜３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６６〜３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８９〜４．０２（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．６１〜７．７６（ｍ，６Ｈ）７．７８〜７．８２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ32Ｈ33Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値５７７．６０，実測値５７８．３。
（実施例３７）
（Ｒ*）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物２６ｂ（３４１ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０７μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール（９５．３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に加えたものを合わせ、ディーンストーク凝縮器中で１８時間加熱環流した。冷却した残渣を濃縮し、数時間ポンピングした。残渣をジクロロメタン（８．０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、内温１０℃まで冷却した後、３−メチルブチル亜鉛（４．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃に保ちながら加えた。４５分後、浴を取り外し、反応を室温で一晩継続した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（５．６ｍＬ）で反応を停止させた後、３０分攪拌してからジクロロメタン／水で希釈した。溶液をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンで抽出（３Ｘ）し、乾燥後、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ精製システムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで化合物を２種類のジアステレオマーとして得た。２種類のジアステレオマーのα側鎖（Ｃ−２）の立体化学を下記にＣ（Ｒ*）及びＤ（Ｓ*）として暫定的に示す。
化合物Ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，３．１８Ｈｚ，６Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）１．１９〜１．２８（ｍ，３Ｈ）１．４３〜１．５３（ｍ，２Ｈ）１．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）１．７１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８１〜２．０５（ｍ，９Ｈ）２．８５〜２．９４（ｍ，１Ｈ）３．０５〜３．０８（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１７，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．６５〜３．７１（ｍ，１Ｈ）４．０５〜４．２１（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．６４〜７．７０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ39Ｈ47Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６７５．７９，実測値６７６．５。
化合物Ｄ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．６９Ｈｚ，６Ｈ）０．８７〜０．９４（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）１．３６〜１．５２（ｍ，４Ｈ）１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）１．７０〜１．８２（ｍ，４Ｈ）１．８７〜１．９６（ｍ，３Ｈ）１．９８〜２．０５（ｍ，２Ｈ）２．７６〜２．８１（ｍ，１Ｈ）２．９１〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，５．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．６４〜３．６９（ｍ，１Ｈ）４．０５〜４．１８（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．３８（ｍ，４Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．６２〜７．６９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ39Ｈ47Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６７５．７９，実測値６７６．５。
ｂ）（Ｒ*）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
化合物Ｃ（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をエタノール（５．５ｍＬ）及び２Ｍ水酸化カリウム（０．５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）に加えた混合物を３時間加熱環流し、冷却後、真空下で濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製後、１ＮのＨＣｌで塩交換を行い、凍結乾燥することによって標題化合物を塩酸塩として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．５０〜０．６１（ｍ，１Ｈ）０．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．２２Ｈｚ，６Ｈ）０．７３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）０．８３〜０．９３（ｍ，１Ｈ）１．２７〜１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４１〜１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５９〜１．９０（ｍ，４Ｈ）２．０５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）２．６〜２．８（ｍ，２Ｈ）３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）３．２８〜３．３１（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２１〜４．２４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．５１〜７．５９（ｍ，５Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ37Ｈ43Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６４７．３２，実測値６４８．５。
（実施例３８）
（Ｓ*）４−メチル−２−（５−｛１−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−ピペリジン−３−イル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
Figure 2011500720
実施例３７の工程（ａ）で調製した化合物Ｄ（７５．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をエタノール（５．６ｍＬ）及び２Ｍ水酸化カリウム（０．６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）に加えた混合物を３時間加熱環流し、冷却後、真空下で濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製後、１ＮのＨＣｌで塩交換を行い、凍結乾燥することによって標題化合物を塩酸塩として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７４〜０．８２（ｍ，１Ｈ）０．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，３．４２Ｈｚ，７Ｈ）０．９０〜０．９５（ｍ，６Ｈ）１．０６〜１．１６（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０８，６．７２，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．８４（ｓ，１Ｈ）１．９３〜２．０５（ｍ，３Ｈ）２．０８（ｓ，２Ｈ）２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，５．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．９１〜３．０２（ｍ，２Ｈ）３．１２〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．４５〜３．５２（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，１Ｈ）４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．００，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．７３〜７．８４（ｍ，８Ｈ）。Ｃ37Ｈ43Ｆ6ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+に対する計算値６４７．３２，実測値６４８．５。
（実施例３９）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2011500720
３，５−ジトリフルオロメチル安息香酸を用い、実施例３４の工程（ｂ）で述べたのと同様の手順によって標題化合物を調製した。
ｂ）１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１−オン
Figure 2011500720
化合物３９ａを用い、実施例３４の工程（ｃ）で述べたのと同様の手順によって標題化合物を調製した。
ｃ）１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン
Figure 2011500720
化合物３９ｂを用い、実施例３４の工程（ｄ）で述べたのと同様の手順によって標題化合物を調製した。
ＭＨ+３１４．３
ｄ）２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 2011500720
化合物３９ｃ（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、実施例５の工程（ａ）から得られたトリフラート（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０３ｇ）、ｄｐｐビフェニル（０．０１ｇ）、リン酸三カリウム（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）の溶液をマイクロ波反応チューブに入れ、マイクロ波を照射した（１００℃、２０分）。溶媒を真空により除去して０．０８ｇの標題化合物を粗生成物として得た（５５％）。
ＭＨ+６７６．３
ｅ）２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物３９ｄ（０．０８ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）をＴＨＦ／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で２日間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層をクエン酸水溶液、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して０．０１２ｇの標題化合物を得た（１６％）。
ＭＨ+６４８．３
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．６６（ｍ，３Ｈ），δ０．７４（ｍ，３Ｈ），δ０．８１（ｍ，６Ｈ），δ１．２〜１．８（ｍ，８Ｈ），δ３．４（ｍ，１Ｈ），δ４．５（ｍ，１Ｈ），δ６．４（ｍ，１Ｈ），δ６．７（ｍ，２Ｈ），δ７．４（ｓ，４Ｈ），δ７．７（ｓ，１Ｈ），δ７．９（ｓ，２Ｈ）。
（実施例４０）
２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル−｝４−メチル−ペンタン酸
Figure 2011500720
ａ）２−（５−アミノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500720
ベンジルフェノンイミン（２．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、トリフラート５ａ（４ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．７３ｇ）、ｄｐｐビフェニル（０．２５ｇ）、リン酸三カリウム（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）の溶液を４本のマイクロ波反応チューブに等分量に分けて入れた。これらの反応混合物をマイクロ波反応器中で加熱した（１００℃、２０分）。反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析により、アニリン生成物とイミン中間体の１：１の混合物が生成したことが示された。得られた固体を除去し、濾液を濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解して酢酸ナトリウム（２ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で２０分攪拌した。イミン中間体は予想したように生成物に転換された。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、この溶液を水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して２．５ｇの標題化合物を褐色油状物として得た（収率４２％）。ＭＨ+３６６．１
ｂ）２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500720
３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、化合物４０ａ（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を更に３０分攪拌した。溶媒を除去した後、油状の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して０．１５ｇの標題化合物を無色の油状物として得た（５０％）。
ＭＨ+４９２．１
ｃ）２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2011500720
化合物４０ｂ（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、イソバレルアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１滴）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で一晩攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に３０分攪拌んした。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た（０．０７、７６％））、ＭＨ+５６２．３。
ｄ）２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物４０ｅ（０．０７ｇ）をメタノール／ＴＨＦ／水酸化ナトリウム（１Ｎ）（５ｍＬ／５ｍＬ／０．５ｍＬ）に加えた溶液を一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ精製装置によって精製した。次いで得られたＴＦＡ塩をナトリウム塩に転換して標題化合物を得た（４０ｍｇ、５６％）。
ＭＨ+５４８．４
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，６Ｈ），δ０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），δ１．５〜１．８（ｍ，６Ｈ），δ３．５５（ｍ，３Ｈ），δ４．６（ｓ，２Ｈ），δ６．７５（ｍ，３Ｈ），δ６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），δ７．０（ｓ，１Ｈ），δ７．５（ｍ，４Ｈ）。
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
上記明細書で開示したすべての刊行物はその全容を本明細書に援用するものである。

Claims (18)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2011500720
     ［式中、
    Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
    Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
    ｎは、１〜３の整数である。］
    の、式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節物質、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用方法。
    Figure 2011500720
    Figure 2011500720
     ［式中、
    Ｈｅｔは、ヘテロシクリルであり、
    ＨＡｒは、ヘテロアリールであり、
    Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
    Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    Ｒ5は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    あるいは、Ａ1とＡ2は、以下から選択される窒素含有複素環を形成するために共に取り込まれてもよい。
    Figure 2011500720
     （式中、
    Ｒaは、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
    Ｒbは、Ｈ、又はＣＨ3であり、
    ｍは、１〜３の整数であり、
    ｎは、１〜３の整数である）］。
  2. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＩＩＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＩＶであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＶであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＶＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＶＩＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＶＩＩＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＩＸであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＸであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＸＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＸＩＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  12. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＸＩＩＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  13. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＸＩＶであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  14. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＸＶであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  15. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＸＶＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  16. 前記γ−セクレターゼ調節物質が式ＸＸＶＩＩであり、
    Figure 2011500720
     並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  17. 式Ｉの化合物：
    Figure 2011500720
     ［式中、
    Ｒ1は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    Ｒ2は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
    ｎは、１〜３の整数である。］
    の、式ＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩのγ−セクレターゼ調節物質、並びにその溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び医薬上許容される塩の製造における、使用方法。
    Figure 2011500720
    Figure 2011500720
     ［式中、
    Ｈｅｔは、ヘテロシクリルであり、
    ＨＡｒは、ヘテロアリールであり、
    Ｒ3は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−ＣＦ3からなる群から選択され、
    Ｒ4は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    Ｒ5は、Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    Ａ1は、Ｈ、又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
    あるいは、Ａ1とＡ2は、以下から選択される窒素含有複素環を形成するために共にとり込まれてもよい。
    Figure 2011500720
     （式中、
    Ｒaは、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
    Ｒbは、Ｈ、又はＣＨ3であり、
    ｍは、１〜３の整数であり、
    ｎは、１〜３の整数である。）］
  18. 下記のような３，５−ビス−ベンジルオキシ部分の選択的モノ脱ベンジル化の方法であって、
    Figure 2011500720
     ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3及びＮａＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2、又はＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2からなる群から選択される１〜１．１当量の塩基、及び１当量の水素を使用することを特徴とする方法。
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