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JP2011500783A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 Download PDF

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JP2011500783A JP2010530576A JP2010530576A JP2011500783A JP 2011500783 A JP2011500783 A JP 2011500783A JP 2010530576 A JP2010530576 A JP 2010530576A JP 2010530576 A JP2010530576 A JP 2010530576A JP 2011500783 A JP2011500783 A JP 2011500783A
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fluorophenyl
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アナンダン カルナムバラム
ラジャゴパル スリラム
プラヴィーン ラジェンドラン
ダイヴァシガマニ プラブ
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Abstract

【化１】
Figure 2011500783

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害酵素活性を有している、一般式（Ｉ）の新規な化合物、その誘導体、類縁体、互変異性型、立体異性体、多形体、水和物、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物及びそれらのプロドラッグ。本発明はより詳細には、一般式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。式（Ｉ）の新規な化合物の有効量を投与することを含有してなる、哺乳動物における、癌、乾癬、増殖性疾患及びＨＤＡＣが介在する疾患を治療する方法も包含している。

Description

式（Ｉ）の化合物、それらの誘導体、類縁体、互変異性型、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物及びそれらのプロドラッグが記載されている。
Figure 2011500783
式（Ｉ）の上記当該新規なスチルベン様化合物、それらの誘導体、類縁体、立体異性体、多形体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物及びそれらのプロドラッグの製造法が本明細書に記載されている。
本明細書に記載されている化合物はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤であり、そしてまた腫瘍細胞における細胞の生育を阻止して、増殖を阻害する。これらは、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚疾患、感染症のような細胞の生育に関連する疾患の治療剤として用いることができる。
転写制御は、細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおける主要な事象である。遺伝子群の転写活性化が細胞の行き先を決定するので、転写は多くの因子によって厳重に制御されている。その過程に関与している制御メカニズムの１つは、ＤＮＡの三次構造の変化であって、それはそれらの標的ＤＮＡ群に対する制御因子に影響を及ぼす。ヌクレオソームの保全はコアヒストンのアセチル化状態によって制御され、その結果、転写に寛容となる。
転写因子の制御は、クロマチンの構造変化によって引き起こされると考えられている。ヌクレオソーム中のコイル状ＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性変化は、クロマチンの構造を変える。低アセチル化ヒストンはＤＮＡに対してより大きい親和性を有し、強く結合しているＤＮＡ−ヒストン複合体を形成して、ＤＮＡが転写制御にアクセスできないようにすると考えられている。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のバランス活性によって制御されている。
細胞の粗核抽出物からヒストンデアセチラーゼの最初の単離は１９６４年に報告されたが、この酵素のイソ型の分子特性化は最近達成された。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質基質のＮ−アセチルリジン残基の脱アセチル化に関与する亜鉛ヒドロラーゼである。ヒトのＨＤＡＣは、２つの異なったクラス、ＨＤＡＣとサーチュイン（sirtuis）に分類される。ＨＤＡＣは、酵母ヒストンデアセチラーゼとの類似性に基づいて二つのサブクラス、ＲＰＤ３（ＨＤＡＣ１、２、３、８及び１１を包含するクラスＩ）及びＨｄａ １（ＨＤＡＣ４、６、７、９及び１０を包含するクラスＩＩ）に分かれる。全てのＨＤＡＣが、高度に保存された亜鉛依存性触媒ドメインを有している。タンパク質のアセチル化状態及びこれによるＨＤＡＣ酵素ファミリーが、転写及び細胞周期を含む多数の生物学的過程の調節に重要な役目を担っているという証拠が増えている。
最近、ＨＤＡＣ阻害剤が、結腸癌、Ｔ細胞リンパ腫及び赤白血病細胞含む、数種類の癌細胞の生育及びアポトーシスを阻害することが見出された（M. Paris, et. al., J. Med. Chem., 2008, 51, 1505-1529）。
ＨＤＡＣ阻害剤ＭＧ３２９０が、アスペルギルス及びカンジダ・グラブラータ（C. glabrata）を含むカンジダ種において幾つかのアゾール系抗カビ剤の強力な、カビ選択性増強剤であることが見出され、カンジダ・グラブラータ変異株が抵抗するアゾールを増強することも見出された（ＷＯ２００８／０２１９４４号公報及び米国特許出願公開第２００８／０１３９６７３号）。
アポトーシスが癌の進行に対する重要な因子であるとすれば、ＨＤＡＣ阻害剤はアポトーシスの有効な誘導因子として、癌治療に有望な薬剤である。
最近、 ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）が皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）治療用の抗腫瘍剤として上市された。そしてこれは公知のＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣ阻害剤の数種の構造分類が確認されて、Marks, P.A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1210-1215 に概説されている。より具体的に、ＷＯ９８／５５４４９号公報及び米国特許第５，３６９，１０８号はＨＤＡＣ阻害活性を有するアルカノイルヒドロキサミン酸を報告している。ＨＤＡＣ活性を阻害できるその他の化合物は、トリコスタチンＡ（Trichostatin A; ＴＳＡ）、ＰＸＤ１０１、トロポキシン（Tropoxin; ＴＰＸ）、酪酸ナトリウム（ＮａＢ）、バルプロ酸ナトリウム（ＶＰＡ）、ペプチドを含有している環状ヒドロキサム酸（ＣＨＡＰｓ）、デプシペプチドＦＫ−２２８、ＭＧＣＤ０１０３及びＭＳ−２７５であって、これらはこれらの遺伝子を抑制でき、インビトロで抗増殖効果及びインビボで抗腫瘍効果をもたらす。
１）ＷＯ２００１０３８３２２号公報は、下記の式Ｉ及びＩＩを有する化合物及びヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する方法を開示している。
Figure 2011500783
式中のＣｙは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、これらは何れも置換されていてよい。
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６飽和アルキレン又はＣ１−Ｃ６アルケニレンであって、アルキレン又はアルケニレンは置換されていてもよい。
Ａｒはアリーレンであって、当該アリーレンは置換されていてもよい。
Ｙ２は化学結合、又は直鎖或は分岐鎖の飽和アルキレンであって、置換されていてもよい。
Ｚは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、及び−Ｏ−Ｍ（ＭはＨである）よりなる群から選ばれる。
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン又はＣ１−Ｃ６アルケニレンよりなる群から選ばれ、アルキレン又はアルケニレンは置換されていてもよい。
Ｙ３は、Ｃ２ー３アルケニレン又はＣ２ー３アルキニレンである。
２）米国特許第６，６２４，１９７Ｂ１号公報は、式Ａのジフェニルエチレン類を開示している。
Figure 2011500783
式中のＲは、水素又はＣＯ２Ｚであって、Ｚは水素又はカチオンである。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＲ４である。
Ｒ４は、１〜１２炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキルである。
但し、Ｒが水素であり、そしてＲ２＝Ｒ３＝−ＯＭｅのときは、Ｒ１はＯＨではない。
二重結合の周りの配置はＥ／Ｚであってよい。
式Ｂのスチレン類も提供されている。
Figure 2011500783
式中のＲ５は、水素又はメチルである。
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素又はＯＭｅである。
Ｒ８は、水素又はヒドロキシである。
二重結合の周りの配置はＥ／Ｚであってよい。
生理的に許容される担体中に治療有効量の化合物を含有してなる、式Ａ及びＢの化合物の医薬組成物が、糖尿病の治療用に提供されている。糖尿病を患っている対象に式Ａ又はＢの化合物の治療有効量を経口投与することを含有してなる、糖尿病を治療する方法も提供されている。
３）米国特許出願公開第２００５００３８１２５号公報は、哺乳動物にプテロスチルベン成分（ＰＳ成分）の有効量、ＰＳ成分の薬学的に許容される塩又はＰＳ成分の前駆体を投与することを含有してなる、ＰＧＥ２の上昇を伴う疾患（関節炎、線維筋痛及び疼痛のような）及び／又はＬＴＢ４レベルの上昇を伴う疾患（喘息、アレルギー、関節炎、、線維筋痛及び炎症のような）を治療及び／又は予防する方法を記載していて、ＰＳ成分は式Ｃを有している。
Figure 2011500783
式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５０ヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ５０置換ヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ５０ヘテロヒドロカルビル、Ｃ１−Ｃ５０置換ヘテロヒドロカルビルから選ばれるが、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つは水素ではない。
４）米国特許出願公開第２００４／００７７７２６号公報は、ＨＤＡＣ活性を阻害して下記式Ｄを有している、ある特定のカルバミン酸化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学保護形態及びそれらのプロドラッグを開示している。
Figure 2011500783
式中のＡはアリール基である。
Ｑ１は、共有結合又はアリールリーダー基である。
Ｊは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１−及び−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２−から選ばれるスルホンアミド連鎖である。
Ｒ１はスルホンアミド置換基である。
Ｑ２は、酸リーダー基である。
但し、Ｊが−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１−であるときは、Ｑ１はアリールリーダー基である。
このような化合物を含有している医薬組成物、及び増殖性疾患を阻止するための用途が記載されている。
Ｑ１が共有結合であり、ＪがＮＲ１ＳＯ２−であり、Ｑ２がフェニレン−メタ−トランス−エチレンである式Ｅの化合物も記載されている。ＲＢは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アセタミド、ニトロ及びフェニルを示す。ｍは０〜４の整数である。
Figure 2011500783
５）ＷＯ２００８／０５４１５４号公報は、ＨＤＡＣ阻害剤としての式１ａ〜１ｄのナフタレニルオキシプロペニル誘導体を開示している。式中のＲ１は、１つ又はそれ以上の置換基で置換されているか置換されていないアルキル基である。
Figure 2011500783
式（Ｉ）の新規な置換ＨＤＡＣ阻害剤、それらの誘導体、類縁体、互変異性型、立体異性体、多形体、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物及びそれらのプロドラッグ。
Figure 2011500783
式中の、二重結合の周りの配置はＥ／Ｚであってよい。
Ｒは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示す。
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリール基から選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示す。
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＨ２ＮＲ５ＣＯＲ６を示し、ここにおいて、Ｒ２又はＲ３の一方が水素又は置換されていないアルキルであるときは、他方は水素でも又は置換されていないアルキルでもない。
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、及びアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示すか；或はＲ５又はＲ６は、結合して、Ｎ、Ｏ又はＳのような０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の環を形成してもよい。
Ｒ４は、ＯＲ７、アリール、オルト置換されているアニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを示し、これらは更に置換されていてもよい。
ここにおいて、Ｒ７は、水素、−ＣＯＲ８、及びアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示す。
ここにおいて、Ｒ８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示す。
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−及び−ＮＲ７ＣＯ−を示す。
Ｙは、アリール、アリールアルケニル及びヘテロアリールを示す。
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜１の整数であり、
ｏは、０〜７の整数であり、そして
ｐは、０〜１の整数である。
但し、ｎ、ｏ及びｐが０であるときは、ｍは０〜１であり、
ｎが１、ｏが３〜７そしてｐが０であるときは、ｍは０〜１であり、そして
ｎ、ｏ及びｐが１であるときは、ｍは０〜１である。
図１は、ＨＣＴ−１１６異種移植モデルにおける化合物１０５の効果を示す。
式（Ｉ）の新規な化合物、それらの誘導体、類縁体、互変異性型、立体異性体、多形体、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物及びそれらのプロドラッグ。
Figure 2011500783
式中の、二重結合の周りの配置はＥ／Ｚであってよい。
Ｒは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示す。
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示す。
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＨ２ＮＲ５ＣＯＲ６を示し、ここにおいて、Ｒ２又はＲ３の一方が水素又は置換されていないアルキルであるときは、他方は水素でも又は置換されていないアルキルでもない。
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、及びアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示すか；或はＲ５及びＲ６は、結合して、Ｎ、Ｏ又はＳのような０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和又は不飽和の環を形成してもよい。
Ｒ４は、ＯＲ７、アリール、オルト置換されているアニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを示し、これらは更に置換されていてもよい。
ここにおいて、Ｒ７は、水素、−ＣＯＲ８、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを示す。
ここにおいて、Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを示す。
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−及び−ＮＲ７ＣＯ−を示す。
Ｙは、アリール、アリールアルケニル及びヘテロアリールを示す。
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜１の整数であり、
ｏは、０〜７の整数であり、そして
ｐは、０〜１の整数である。
基Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が置換されている場合、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ、オキソ（＝Ｏ）；チオキソ（＝Ｓ）；アジド；ニトロソ；アミノ；ヒドラジノ；ホルミル；アルキル；アルコキシ；アリール；トリフルオロメチル、トリブロモメチル及びトリクロロメチルのようなハロアルキル基；−ＯＣＨ２Ｃｌを含有するハロアルコキシ；ベンジルオキシ及びフェニルエトキシを含有するアリールアルコキシ；シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル；アリール；アルコキシ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；アルキルアミノ；−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル；−ＣＯＯＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｃ（Ｓ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ；−ＳＯＮＲａＲｂ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＯＲａ；−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＲａＮＲｂＲｃ；−ＲａＯＲｂ；−ＳＲａ；−ＳＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａから選ばれる１つ又はそれ以上であってよい。
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素原子；及びアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示す。
置換基は順次更に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シクロアルキル；シアノ；アジド；ニトロソ；アミノ；ヒドラジノ；ホルミル；アルキル；トリフルオロメチル及びトリブロモメチルのようなハロアルキル基；で置換されている。
但し、ｎ、ｏ及びｐが０のときは、ｍは０〜１であり、
ｎが１、ｏが３〜７でｐが０のときは、ｍは０〜１であり、そして
ｎ、ｏ及びｐが１のときは、ｍは０〜１である。
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を示し、これは単一原子によって分子の残基に結合している。このようなアルキル基の例は、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを包含する。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、及びフェニレン、ビフェニレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナンチリレン（phenathrylene)及びインダニレンのような置換又は非置換のアリーレン基のような、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを示す。
用語「アリールアルキル」は、アルキル基に直接結合しているアリール基を示し、そのようなアルキル基の例は、これに限定されないが、ベンジル及びフェニルエチルを包含する。
用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子及び窒素、リン、酸素及び硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子からなる、安定な３〜１５員の環状ラジカルを示す。本発明の目的上、ヘテロ環ラジカルは、単環式、二環式又は三環式系であってよく、そしてヘテロ環ラジカル中の窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子が、多種の酸化状態に酸化されていてもよい。更に、窒素原子は４級化されていてもよく、そして環ラジカルは部分的に又は完全に飽和されていてもよい。
このようなヘテロ環ラジカルの例は、これに限定されないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリヂニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル及びイソクロマニルを包含する。ヘテロ環ラジカルは、安定構造の構築をもたらす何れかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「ヘテロアリール」は、上で定義したような芳香族のヘテロ環ラジカルを示す。ヘテロアリール環ラジカルは、安定構造の構築をもたらす何れかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合している上で定義したヘテロアリール環ラジカルを示す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル基の炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子が約３〜１２個の、非芳香族単環又は多環式系を示す。シクロアルキル基の例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクタニルを包含し、そして多環式の例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、及びノルボニル基、架橋環基又はスピロ二環基、例えば［４．４］−ノナ−２−イルを包含する。
用語「アルケニル」は、約２〜１０個の炭素原子を有し直鎖でも分岐鎖でもよい、炭素−炭素二重結合を含有している脂肪族炭化水素基を示す。アルケニル基の例は、これに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルを包含する。
用語「アリールアルケニル」は、アルケニル基に直接結合している芳香族環ラジカルを示す。アリールラジカルは、アルケニル基の何れかの炭素原子で主構造に結合することができる。このようなアリールアルケニル基の例は、これに限定されないが、フェニルエテニル及びフェニルプロペニルを包含する。
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、アルケニル基に直接結合しているヘテロアリール環ラジカルを示す。ヘテロアリールラジカルは、アルケニル基の何れかの炭素原子で主構造に結合することができる。このようなヘテロアリールアルケニル基の例は、これに限定されないが、チエニルプロペニル、インドリルプロペニル、ピリジニルエテニル及びインドリルプロペニルを包含する。
用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して分子の残基に結合しているアルキル基を示す。これらの基の代表的な例は、これに限定されないが、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ２Ｈ５を包含する。
用語「アリールオキシ」は、酸素結合を介して分子の残基に結合しているアリール基を示す。これらの基の代表的な例は、これに限定されないが、−Ｏ−フェニル及び−Ｏ−ビフェニルを包含する。
用語「アルキルアミノ」は、アミノ結合を介して分子の残基に結合している上で定義したアルキル基を示す。これらの基の代表的な例は、これに限定されないが、−ＮＨＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２を包含する。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして２〜１２個の範囲の炭素原子を有している直鎖又は分岐鎖のヒドロカルビルラジカルを示す。これらの基の代表的な例は、これに限定されないが、エチニル、プロピニル及びブチニルを包含する。
用語「アリールアルキニル」は、アルキニル基に直接結合している芳香族環ラジカルを示す。アリールラジカルは、アルキニル基の何れかの炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「ヘテロアリールアルキニル」は、アルキニル基に直接結合しているヘテロアリールラジカルを示す。ヘテロアリールラジカルは、アルキニル基の何れかの炭素原子で主構造に結合することができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、その誘導体、類縁体、互変異性型、立体異性体、幾何異性体、多形体、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物及びプロドラッグであってもよい。
薬学的に許容される溶媒和物は、水和物又はアルコールのような結晶化のための別の溶媒を含んでいるものであってよい。
本明細書に記載されている化合物は、Ｅ又はＺの何れかの幾何異性体であり得、そしてある場合は混合物も存在できる。式Ｉに２つ又はそれ以上の二重結合が存在する場合は、２つ以上の幾何異性体が生じて、このような場合には、本発明は全ての異性体を網羅すると言える。
式（Ｉ）の化合物のファミリーは、互変異性型及び立体異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体及び「Ｅ」又は「Ｚ」立体配置異性体又はＥ異性体とＺ異性体の混合物における幾何異性体）を包含している異性体を含んでいることは当然である。さらに当然のことながら、ジアステレオ異性体、光学異性体及び幾何異性体のような異性体は物理学的及び／又は化学的方法によりそして当業者によって分離できる。
本明細書に開示されている化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体の混合物として存在できる。このような全ての単一立体異性体、ラセミ体及びこれらの混合物は、記載されている主題の範囲内であると意図されている。
語句「薬学的に許容される」は、生理的に許容可能であって、哺乳動物に投与したときにアレルギー又は、これに限定されないが、胃腸障害又は目まいを含む同様な有害反応を一般に引き起こさない、化合物又は組成物を示す。
薬学的に許容される塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ及びＭｎのような無機塩基由来の塩；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン及びチアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン等のような有機塩基の塩、アンモニウム又は置換アンモニウム塩、アルミニウム塩を包含する。塩は、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジンその他のようなアミノ酸の塩も包含する。
塩は酸付加塩も包含でき、その適切なものは、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩及びケトグルタル酸塩である。
本明細書には式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが記載されていて、これは投与すると、代謝過程により化学変換を受けてその後、薬理活性物質になる。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的な誘導体であって、容易にインビボで本発明の化合物に変換可能である。
「プロドラッグ」は、インビボで代謝手段によって（加水分解、還元又は酸化によって）式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、水酸基を含有している式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグを、インビボでの加水分解によって親分子に変換することができる。
開示されている活性化合物を固体又は液体の何れかの物理的形態で製造することができる。例えば、化合物を結晶形態で、非晶形でそして何れかの粒子サイズを有するように製造することができる。更に、化合物粒子をミクロ単位に又はナノサイズにすることができ、或は凝集、微粒子顆粒、粉末、油、油性懸濁液、又は固体若しくは液体物理形態の何れかの別の形態にすることができる。
上で定義された一般式（Ｉ）の１つ又はそれ以上の化合物、それらの誘導体、類縁体、互変異性型、立体異性体、多形体、水和物、代謝物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物を、通常の薬学的に用いられる担体、希釈剤等と組み合わせて含有していて、増殖性疾患の治療に有用な、医薬組成物も本明細書に記載されている。
医薬組成物は標準的に用いられている形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などにでき、そして適切な固体又は液体の担体又は希釈剤中で着香剤、甘味剤などを含有でき、或は適切な滅菌媒体中で注射用溶液又は懸濁液にすることができる。組成物は当該技術分野で公知の方法で製造することができる。適切な薬学的に許容される担体は、固体の充填剤又は希釈剤、及び滅菌水溶液又は有機溶液を包含する。活性化合物を、このような医薬組成物中に上記のような範囲の好ましい用量をもたらすのに十分な量で含有させることができる。
適切な投与経路は、経口投与、又は皮下、筋肉内、静脈内及び皮内経路のような非経口投与のような、全身投与を包含する。従って、経口投与のために、化合物を、適切な固体又は液体の担体又は希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成することができる。医薬組成物は、所望により、着香剤、甘味剤、賦形剤等のような追加の成分を含有することができる。非経口投与のために、化合物を滅菌した水性又は有機媒体と組み合わせて注射用溶液又は懸濁液を形成することができる。
例えば、ゴマ又は落花生油、水性プロピレングリコールなどの溶液を、更に化合物の水溶性の薬学的に許容される酸付加塩又はアルカリ或はアルカリ土類金属塩の水溶液も用いることができる。この方法で調製した注射用溶液を次いで、静脈内、腹腔内、皮下又は筋肉内に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体中で、好ましくは経口投与用に製剤化して、投与することもできる。
本明細書に記載されている化合物は多形性も示す。本発明は更に、化合物の異なった多形体も包含する。用語、多形体は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などのような特定の物理特性を有している、物質の特定の結晶状態を示す。
本発明は、上記の化合物に加えて、このような化合物の同族体及び類縁体の使用を包含するように意図されている。これに関連して、同族体は上記化合物に対して実質的な構造類似性を有している分子で、類縁体は、構造類似性に関わらず、実質的な生物学的類似性を有している分子である。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用してその活性、より特異的にはその酵素活性を阻害することができる、化合物を特定するために用いられる。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害することは、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を減少することを意味している。好ましくは、このような阻害は特異的、すなわち、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ある別の、関係のない生物活性を生ずるのに必要なその阻害剤の濃度より低い濃度で、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を減少することである。
用語「ヒストンデアセチラーゼ」及び「ＨＤＡＣ」は、ヒストンのＮ−末端にあるリジン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する酵素の何れか１つのファミリーを示すように意図されている。文脈によって特段示されない限り、用語「ヒストン」は、何れかの種由来の、Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４及びＨ５を包含する、何れかのヒストンタンパク質を示すように意図されている。ヒトＨＤＡＣ又は遺伝子産物は、これに限定されないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９及びＨＤＡＣ−１０を包含する。ヒストンデアセチラーゼも原生動物源又は真菌源から誘導できる。
本発明は、式（Ｉ）化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、患者の癌を治療する方法も提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、細胞増殖及び／又は血管形成の障害によって引き起こされるか、これに関連しているか又はこれに付随している疾患の治療方法を提供する。
疾患は、増殖性疾患、又はこれに限定されないが、癌、炎症性疾患／免疫疾患、線維症（例えば、肝線維症）、糖尿病、自己免疫疾患、慢性及び急性の神経変性疾患、ハンチントン病及び感染性疾患からなる群より選ばれるものの何れかである。
本明細書に記載されている化合物は、癌の治療又は予防に用いられる。癌は固形癌又は血液悪性腫瘍を包含することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、ＨＤＡＣ酵素の阻害によって治療できる疾患、障害又は病気の治療方法を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、患者における癌の治療方法を提供する。癌は、何れかの血液悪性腫瘍であってよく、悪性腫瘍のこの形態は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び白血病よりなる群から選ばれる。固形腫瘍の場合は、腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部腫瘍、頸部腫瘍、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌及び脳腫瘍よりなる群から選ばれる。
用語「治療有効量」又は「有効量」は、有益な若しくは所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量を１回又はそれ以上で投与することができる。有効量は通常、病状の進展を和らげ、改善し、安定化し、回復させ、緩めるか又は遅延させるのに十分なものである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物を１つ又はそれ以上の異なった薬剤（これに限定されないが、ＨＤＡＣ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０）キナーゼ及びその他のマトリックスメタロプロテイナーゼを標的とするような）と組み合わせることによる併用療法において、化合物を投与することができる。
「併用療法」は、対象の化合物を別の生物活性成分（これに限定されないが、異なった抗腫瘍薬のような）及び非薬物治療（これに限定されないが、手術又は放射線治療のような）と組み合わせることを包含する。本明細書に記載されている化合物は、別の薬学的に活性な化合物、好ましくは、本発明の化合物の有効性を増大するであろう化合物と組み合わせて用いることができる。化合物を、別の薬剤治療と同時に又は連続して投与することができる。
別の態様では、対象の化合物を、１つ又はそれ以上の生物学的標的を阻害する抗腫瘍薬（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡ及び融合タンパク質）と組み合わせることができる。このような組合わせは、何れかの薬剤単独でもたらす効果を越えて治療効果を増強し、そして耐性変異株の出現を阻止又は遅延することができる。
別の態様では、対象の化合物を、１つ又はそれ以上の生物学的標的を阻害する抗真菌剤（例えば、アゾール類）と組み合わせることができる。このような組合わせは、何れかの薬剤単独でもたらす効果を越えて治療効果を増強し、そして耐性変異株の出現を阻止又は遅延することができる。
本発明の化合物は、化学療法剤と組み合わせて投与される。化学療法剤は、腫瘍学の分野で治療療法の広範囲を占めている。これらの薬剤は、腫瘍を縮小し、手術後に残っている癌細胞を破壊し、緩和を誘発し、緩和を維持し、そして／又は癌に又はその治療に関連する症状を軽減することを目的として、疾患の多種の段階において投与される。
本明細書で用いられているような用語「対象」は、全ての哺乳動物、及び特に治療が必要なヒトを包含するように意図されている。治療有効量は、治療を受ける対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、選択された式（Ｉ）の特定化合物、従うべき投与計画、投与のタイミング、投与の方法等に基づいて変化し、これらの全ては当業者によって容易に決定することができる。
代表的な化合物は；
１． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２． Ｎ−メチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド ；
３． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル アミド；
４． ２−フェニル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
５． Ｎ−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
６． Ｎ−シクロプロピル−２−フェニル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
７． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
８． Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
９． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１０． Ｎ−シクロプロピル−２−（２−クロロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１１． Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１２． Ｎ−シクロプロピル−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１３． Ｎ−シクロプロピル−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１４． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１５． Ｎ−モルホリノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１６． Ｎ−モルホリノ−２−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１７． Ｎ−モルホリノ−２−（３−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１８． Ｎ−チオモルホリノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１９． Ｎ−シクロオクチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２０． Ｎ−シクロプロピル−２−（３−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２１． Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２２． Ｎ−イソプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２３． Ｎ−イソプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２４． Ｎ−イソプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２５． Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２６． Ｎ−イソプロピル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２７． Ｎ−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２８． ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
２９． ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド；
３０． Ｎ−ピロリジノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３１． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３２． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３３． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３４． Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３５． Ｎ−シクロプロピル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３６． Ｎ−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３７． Ｎ−シクロプロピル−２−（インドール−３−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３８． Ｎ−シクロプロピル−２−（チオフェン−３−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
３９． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
４０． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
４１． Ｎ−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
４２． ２−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド；
４３． Ｎ−シクロプロピル−２−（３−シクロプロペンチルオキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
４４． ２−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド；
４５． Ｎ−シクロプロピル−２−（ビフェニル−４−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
４６． ２−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド；
４７． Ｎ−シクロプロピル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
４８． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
４９． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−２−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
５０． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−２−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
５１． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド；
５２． ２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド；
５３． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アクリルアミド；
５４． Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
５５． ３−（４−（（１Ｅ）−３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
５６． ３−（４−（（１Ｅ）−３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
５７． ３−（４−（（１Ｅ）−２−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
５８． ３−（４−（（１Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
５９． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド；
６０． ３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
６１． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル)フェニル）アクリルアミド；
６２． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド；
６３． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（２−クロロフェニル）アクリルアミド；
６４． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−アクリルアミド；
６５． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド；
６６． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（３−クロロフェニル）アクリルアミド；
６７． （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリルアミド；
６８． Ｎ−モルホリノ−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド；
６９． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（３−メトキシフェニル）アクリルアミド；
７０． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−フェニルアクリルアミド；
７１． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド；
７２． Ｎ−モルホリノ−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド；
７３． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
７４． Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド；
７５． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
７６． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
７７． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
７８． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
７９． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８０． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８１． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８２． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８３． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８４． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８５． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８６． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（モルホリノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８７． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（モルホリノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８８． ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
８９． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９０． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９１． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９２． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９３． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９４． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９５． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９６． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（モルホリノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９７． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９８． ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（モルホリノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
９９． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
１００． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
１０１． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
１０２． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
１０３． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
１０４． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１０５． （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１０６． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１０７． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１０８． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１０９． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１０． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１１． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１２． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１３． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１４． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１５． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１６． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１７． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１８． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１１９． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１２０． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１２１． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−ナフチル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１２２． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１２３． Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１２４． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１２５． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−２−ビフェニル−４−イル−プロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１２６． ４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
１２７． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−２−ピリジン−３−イル−プロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミド；
１２８． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１２９． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１３０． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１３１． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１３２． Ｎ−（２−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンズアミド；
１３３． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１３４． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（メチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１３５． （Ｚ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１３６． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミド；
１３７． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１３８． Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１３９． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１４０． ４−［３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド；
１４１． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１４２． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１４３． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１４４． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
１４５． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド；
１４６． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド；
１４７． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド；
１４８．４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１４９． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５０． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５１． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５２． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５３． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５４． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５５． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５６． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５７． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５８． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１５９． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
１６０． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
１６１． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
１６２． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
１６３． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
１６４． ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
１６５． Ｎ−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシオクタンジアミド；及び
１６６． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）ベンズアミド；
を包含する。
以下のスキーム−１に示されているように、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法も提供されている。ここでは、全ての基は先に定義されたようなものである。
Ｒ２＝ＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を製造する当該工程は、次の工程を含んでいる。
Ａ）式１ａの化合物を式１ｂの化合物と、無水酢酸中、有機塩基の存在下で縮合すると、式１ｃの化合物が得られる。式中のＲ３はＨ又は置換されていないアルキルであり、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは先に定義されたようなものである。
Figure 2011500783
Ｂ）１）式１ｃの化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の酸活性化剤と、そしてアミンＮＨＲ５Ｒ６と反応させると、式２ａの化合物が得られる。式中の、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは先に定義されたようなものである。
２）式１ｃの化合物を、適切なカルボン酸活性化剤及び塩基と反応させると、ｉｎ ｓｉｔｕでその無水物が得られ、これを適切な還元剤で還元すると、式２ｂの化合物が得られる。式中の、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは先に定義されたようなものである。
３）適切な酸化剤による２ｂの酸化が、対応するアルデヒドを生じ、これをＮＨＲ５Ｒ６で還元的アミノ化すると、式２ｃの化合物が得られる。式中の、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは先に定義されたようなものである。
Figure 2011500783
Ｃ）式２ａ又は２ｂ又は２ｃの化合物を塩基によって加水分解すると、対応する酸が得られる。この酸を、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ等のような活性化剤と、それぞれのアミンＲ４ＮＨ２の存在下でカップリングすると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。また、式２ａ又は２ｂ又は２ｃの化合物を、塩基の存在下でＲ４ＮＨ２と反応させると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。式中の、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは先に定義されたようなものである。
Figure 2011500783
式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する方法も本明細書で提供される。ここでは、Ｒ２又はＲ３の一方が水素又は置換されていないアルキルであるときは、他方は水素でも置換されていないアルキルでもなく、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは先に定義されたようなものである。
Figure 2011500783
同じ工程を、上記の合成スキームの工程Ａ〜Ｃを用いて酸及びカルボニル化合物を適切に選択することによって、Ｒ２が水素又は置換されていないアルキルで、Ｒ３がＣＯＯＨである、式（Ｉ）の化合物の合成に追随した。
上記の選択的な反応の全ては０℃から室温で行い、そして反応時間は２〜２４時間でよい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を製造する。酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンその他のような溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸で処理することによって製造される。溶媒の混合物も用いられる。
以下に示した実施例は、説明のみを目的として提示されていて、本発明の範囲を限定するように解釈してはならない。
実施例１：
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成。
Figure 2011500783
工程−Ｉ
（Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）アクリル酸メチルの製造
Figure 2011500783
（Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）アクリル酸（２ｇ、１０．５ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液を５℃に冷却し、次いで濃硫酸（３ｍＬ）を撹拌下に加えて、６０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去して、得られた化合物を水（１００ｍＬ）と１５分間撹拌した。沈殿した白色の固体をろ取し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、純粋な生成物（１．９ｇ、収率８６％）を得た。
工程−ＩＩ
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の製造
Figure 2011500783
４−フルオロフェニル酢酸（２．５ｇ、１３．２ミリモル）と（Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）アクリル酸メチル（２．０３ｇ、１３．２ミリモル）の混合物を撹拌下に無水酢酸（８ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．４ｍＬ、１９．７ミリモル）を加えて、３０℃で２時間撹拌した。完了次第（１００％酢酸エチルを溶離液として用いるＴＬＣでモニターして）、反応混合物を水に注下し、希塩酸（１：１）を用いてｐＨを１に調節した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、洗浄液が中性になるまで水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。酢酸エチル層を蒸発乾固して粘着性のある化合物を得、更に冷却したジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて粉砕すると、白色の固体が得られた。得られた固体をろ取し、真空下で乾燥して、標題の化合物（２ｇ、収率４７％）を得た。
工程−ＩＩＩ
３−（Ｅ）（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチルの製造
Figure 2011500783
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．２３ｇ、０．７１ミリモル）とシクロプロピルアミン（０．０３ｇ、０．６０ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．７１ミリモル）の混合物を、撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．７５ｍＬ、３６ミリモル）を上記反応混合物に常時撹拌しながら滴下して、３０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いて水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、純粋な生成物（０．２５ｇ、収率９６％）を得た。
工程−ＩＶ
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 2011500783
メタノール（３ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．８６ｇ、１２．３ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）中のＫＯＨ（０．６９ｇ、１２．３ミリモル）と０℃で混合し、２分間超音波分解して、形成した白色沈殿物をろ去した。ろ液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の３−（Ｅ）（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（０．２５ｇ、０．６８ミリモル）に加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮すると、粘着性の化合物が得られ、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて粉砕した。得られた淡褐色の固体をろ取し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物（０．０７ｇ、収率２８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.49-0.53 (2H, dd, -CH2), 0.61-0.66 (2H, m, -CH2), 2.72-2.77 (1H, m, -CH), 6.38-6.42 (1H, d, =CH), 7.00-7.02 (2H, d, Ar-H), 7.16-7.27 (5H, m, Ar-H and =CH), 7.33-7.43 (3H, m, Ar-H and =CH), 7.81-7.82 (1H, d, -NH), 9.04 (1H, s, -OH), 10.73 (1H, s, -NH).
MS m/z: 367.1 (M++1).
以下の化合物を実施例１に示されている方法に従って製造した。
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
実施例５５：
（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
３−（１Ｅ）−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチルの製造
Figure 2011500783
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（３−（Ｅ）−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（２ｇ、６．１ミリモル、実施例１、工程−ＩＩに記載の方法に従って製造した）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、５℃で常時撹拌しながら、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．６７ミリモル）を加えた。この溶液に、クロロギ酸メチル（０．５３ｍＬ、６．６７ミリモル）を５℃で３０分かけて滴下して、同じ温度で３０分間撹拌した。この反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、２４．５ミリモル）を一度に加え、メタノール（５ｍＬ）を撹拌しながら滴下して、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、続いて水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮すると、粗製の化合物が得られた。これを溶離液として１２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物を白色の固体として得た（１．５ｇ、収率７９％）。
工程−ＩＩ
３−（１Ｅ）−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチルの製造
Figure 2011500783
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、０．７５ｇ、３．５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液へ、３−（１Ｅ）−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（０．９ｇ、２．９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を常時撹拌しながら滴下して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応塊をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈してセライトベッドでろ過し、続いてろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）及び水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、純粋な標題化合物を白色の固体として得た（０．５ｇ、収率５６％）。
工程−ＩＩＩ
３−（１Ｅ）−（４−（３−シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチルの製造
Figure 2011500783
３−（１Ｅ）−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（０．４４ｇ、１．４ミリモル）とシクロプロピルアミン（０．１４ｇ、２．４ミリモル）の混合物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）と共に３時間撹拌した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、２．３ミリモル）を加えて、３０分間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、引き続き、水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、純粋な標題化合物を淡褐色の粘着性の固体として得た（０．４ｇ、収率８０％）。
工程−ＩＶ
（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドの製造
Figure 2011500783
メタノール（２０ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（５ｇ、７１．８ミリモル）をメタノール（１８ｍＬ）中のＫＯＨ（４ｇ、７１．８ミリモル）と０℃で混合し、２分間超音波分解して、ろ過した。ろ液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（１Ｅ）−（４−（３−シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（１．４ｇ、４ミリモル）に加えて、ＫＯＨ（０．６７ｇ、１２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、黄色の粘着性の化合物が得られ、これを水（２００ｍＬ）に溶解し、希酢酸を用いてｐＨ８に調節して、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、粗製化合物が得られた。これを０．４％のＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な標題化合物を黄色の固体として得た（０．５６ｇ、収率４０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.74-0.76 (2H, d, -CH2), 0.85 (2H, s, -CH2), 2.73 (1H, s, -CH), 4.13 (2H, s, -CH2), 6.38-6.42 (1H, d, =CH), 6.96-6.98 (3H, d, Ar-H), 7.23-7.28 (2H, t, Ar-H and =CH), 7.34-7.40 (5H, m, Ar-H and =CH), 9.00 (2H, d, -NH and -OH), 10.79 (1H, s, -NH).
MS m/z: 352.9 (M++1).
以下の化合物を実施例５５に示されている方法に従って製造した。
Figure 2011500783
実施例５９：
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
３−（１Ｅ）−（４−（３−シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の製造
Figure 2011500783
３−（１Ｅ）−（４−（３−シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸メチル（１ｇ、２．７ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．４４ｇ、４．４ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。続いて、溶媒を蒸発させて完全に除去し、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を希塩酸水（１：１）でｐＨ２に酸性化して４℃で３０分間放置し、沈殿した固体をろ取し、真空下で乾燥して、予期した生成物を白色の固体として得た（０．６７ｇ、収率７０％）。
工程−ＩＩ
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 2011500783
３−（１Ｅ）−（４−（３−シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）アクリル酸（０．２１ｇ、０．６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０８ｇ、０．６ミリモル）、ｏ−フェニレンジアミン（０．０６ｇ、０．５４ミリモル）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、混合物を冷水（２０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、粗製化合物が得られた。粗黄色化合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で粉砕して、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．０６ｇ、収率２４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.52 (2H, m, -CH2), 0.64-0.65 (2H, d, -CH2), 2.75 (1H, m, -CH), 4.93 (2H, s, -NH2), 6.57 (1H, t, =CH), 6.75 (1H, d, Ar-H), 6.82-6.86 (1H, d, =CH), 6.91 (1H, t, Ar-H), 7.03-7.05 (2H, d, Ar-H), 7.19-7.22 (4H, m, Ar-H), 7.29 (1H, s, =CH), 7.31-7.33 (1H, d, Ar-H), 7.43-7.47 (3H, t, Ar-H), 7.97-7.98 (1H, d, -NH), 9.35 (1H, s, -NH).
MS m/z: 442.2 (M++1).
以下の化合物を実施例５９に示されている方法に従って製造した。
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
実施例７５：
６−（３−（１Ｅ）−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
６−（３−（１Ｅ）−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）ヘキサン酸メチルの製造
Figure 2011500783
３−（１Ｅ）−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（実施例５９、工程−Ｉに記載の方法に従って製造した）（０．３５ｇ、１ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．８３ｇ、２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、１ミリモル）、６−アミノカプロン酸メチル（０．１６ｇ、０．９ミリモル）を加え、その後トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、混合物を冷水（５０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出して、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、粗製化合物が得られた。粗黄色化合物を酢酸エチル／ヘキサン（０．５／９．５、２×２０ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．２５ｇ、収率５２％）．
工程−ＩＩ
６−（３−（１Ｅ）−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミドの製造
Figure 2011500783
メタノール（３ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３ｇ、９ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）中のＫＯＨ（０．５１ｇ、１２．３ミリモル）と０℃で混合し、２分間超音波分解して、形成した白色沈殿をろ過した。ろ液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６−（３−（Ｅ）−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）ヘキサン酸メチル（０，２４ｇ、０．５ミリモル）に加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、粘着性の化合物が得られ、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）で粉砕すると、固体が得られた。得られた固体をろ過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を得た（０．０７５ｇ、収率３２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.51 (2H, m, -CH2), 0.62-0.64 (2H, t, -CH2), 1.24 (2H, m, -CH2), 1.40-1.49 (4H, m, -CH2), 1.91-1.93 (2H, d, -CH2), 2.74-2.76 (1H, m, -CH), 3.12-3.13 (2H, d, -CH2) 6.53-6.57 (1H, d, =CH), 6.99-7.01 (2H, d, Ar-H), 7.18-7.22 (4H, m, Ar-H), 7.27 (1H, s, =CH), 7.28-7.32 (1H, d, =CH), 7.37-7.39 (2H, d, Ar-H), 7.82-7.83 (1H, d, -NH), 8.06 (1H, s, -NH), 8.67 (1H, s, -OH), 10.34 (1H, s, -NH).
MS m/z: 480.3 (M++1).
以下の化合物を実施例７５に示されている方法に従って製造した。
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
実施例８９：
４−（（３−（１Ｅ）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
４−（（３−（１Ｅ）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）安息香酸メチルの製造
Figure 2011500783
（１Ｅ）−３−（４−（２−（４−フルオロフェニル）３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（実施例５９、工程−ＩＩに記載の方法に従って製造した、０．３５ｇ、１ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．８３ｇ、２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０，１３ｇ、１ミリモル）及び４−アミノメチル安息香酸メチルの塩酸塩（０．１８ｇ、０．９ミリモル）を加えて、その後トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、混合物を冷水（５０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出して水（２×５０ｍＬ）、１０％希塩酸（５０ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の化合物を得た（０．２２５ｇ、収率５３．５％）。
工程−ＩＩ
４−（（３−（１Ｅ）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの製造
Figure 2011500783
メタノール（２ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．５５ｇ、８ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）中のＫＯＨ（０．４５ｇ、８ミリモル）と０℃で混合し、２分間超音波分解して、形成した白色沈殿をろ過した。ろ液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−（（３−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）アクリルアミド）メチル）安息香酸メチル（０．２２ｇ、０．４４ミリモル）に加えて、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、粗製化合物が得られ、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体をろ過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を得た（０．０４４ｇ、収率２０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.51 (2H, m, -CH2), 0.62-0.65 (2H, m, -CH2), 2.73-2.75 (1H, m, -CH), 4.37-4.38 (2H, d, -CH2), 6.62-6.66 (1H, d, =CH), 7.00-7.02 (2H, d, Ar-H), 7.15-7.19 (3H, m, Ar-H), 7.21-7.27 (3H, d, Ar-H and =CH), 7.35 (2H, d, Ar-H), 7.38-7.40 (2H, m, Ar-H and NH), 7.69-7.71 (2H, d, Ar-H), 7.83-7.84 (1H,d, =CH), 8.63 (1H, t, NH).
MS m/z: 500.1 (M++1).
以下の化合物を実施例８９に示されている方法に従って製造した。
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
実施例９９：
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリル酸の製造
Figure 2011500783
４−メチルフェニル酢酸（３ｇ、２０ミリモル）と４−ホルミル安息香酸メチル（３．３ｇ、２０ミリモル）の混合物を撹拌下に、Ａｃ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．２ｍＬ、３０ミリモル）を加えて、３０℃で６時間撹拌した。１００％酢酸エチルを溶離液として用いるＴＬＣでモニターして、完了したら、反応混合物を水に注下して、水で希釈したＨＣｌ（１：１）を用いてｐＨを３に調節した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を洗浄液が中性になるまで水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。酢酸エチル層を蒸発乾固すると粘着性の化合物が得られ、これを冷却したジクロロメタン（ＤＣＭ）で粉砕すると、淡黄色の固体が得られた。これをろ過し、真空下で乾燥して標題の化合物を得た（３．８８ｇ、収率６６％）。
工程−ＩＩ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸メチルの製造
Figure 2011500783
３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリル酸（０．２３ｇ、０．７１ミリモル）、シクロプロピルアミン（３．８８ｇ、１３ミリモル）、ＥＤＣＩ（５ｇ、２６ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．８ｇ、１３ミリモル）の混合物を撹拌下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（５．５ｍＬ、３９ミリモル）を上記の反応混合物に常時撹拌しながら滴下した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に滴下し、室温に１時間放置して、形成された白色の沈殿物をろ取し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な化合物を得た（２．９ｇ、収率６５％）。
工程−ＩＩＩ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸の製造
Figure 2011500783
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル（４ｇ、１２ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．４ｇ、３６ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃で２時間還流した。蒸発させて溶媒を除去して冷水に注下した。水層を、クエン酸でｐＨ３に酸性化して、４℃に３０分間放置し、沈殿した固体をろ取し、真空下で乾燥して、淡黄色の固体を得た（３．２ｇ、収率８３％）。
工程−ＩＶ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの製造
Figure 2011500783
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（ｐ−トリル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸（０．１ｇ、０．３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）試薬、０，２３ｇ、０．５５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３ｇ、０．３５ミリモル）を加えて、その後ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、混合物を冷水（１００ｍＬ）に加えて、０℃に１時間保持すると、白色の固体が形成された。得られた固体をろ取し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０８０ｇ、収率７７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.46-0.51 (2H, m, -CH2), 0.58-0.60 (2H, m, -CH2), 2.29 (3H, s, CH3), 2.69-2.70 (1H, m, -CH), 6.81 (4H, m, Ar-H), 6.97- 7.03 (3H, m, Ar-H), 7.36-7.38 (I+1H, d, Ar-H and =CH), 7.70 (1H, d, NH), 8.99 (1H, s, OH), 11.10 (1H, s, NH),
MS m/z: 337.1 (M++1).
以下の化合物を実施例９９に示されている方法に従って製造した。
Figure 2011500783
実施例１０４：
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミドの製造
Figure 2011500783
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸（０．２ｇ、０．６ミリモル、実施例９９、工程Ｉ-ＩＩＩに記載されている方法に従って製造した）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．１ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０８ｇ、５ミリモル）及びｏ−フェニレンジアミン（０．０８ｇ、０．７ミリモル）を加え、その後ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１５ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、混合物を冷水（１００ｍＬ）に加えて０℃に１時間保持すると、淡黄色の固体が得られた。固体をろ取し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題の化合物を得た（０．１１０ｇ、収率４５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.51 (2H, m, -CH2), 0.63-0.65 (2H, m, -CH2), 2.33 (3H, s, -CH3), 2.67-2.75 (1H, m, -CH), 4.87 (2H, s, -NH2), 6.55-6.58 (1H, m, Ar-H), 6.74-6.76 (1H, m, Ar-H), 6.93-6.97 (1H, m, Ar-H), 7.04 (2H, d, Ar-H), 7.11 (3H, m, Ar-H), 7.19 (2H, m, Ar-H), 7.25 (1H, s, =CH), 7.76-7.78 (3H, m, Ar-H and -NH), 9.57 (1H, s, -NH)．
MS m/z: 412.2 (M++1).
以下の化合物を実施例１０４に示されている方法に従って製造した。
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
実施例１４４：
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）ベンズアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
３−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸メチルの製造
Figure 2011500783
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アクリル酸（３ｇ、１０ミリモル）（実施例９９、工程−Ｉに記載されている方法に従って製造した）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、５℃で常時撹拌しながらトリエチルアミン（１．５ｍＬ，１２ミリモル）を加えた。この溶液にクロロギ酸メチル（０．８６ｍＬ、１２ミリモル）を５℃で滴下して、同温度で３０分間撹拌した。この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、４０ミリモル）を一度に加え、メタノール（２０ｍＬ）を撹拌下に滴下して、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、粗製の化合物が得られた。この粗製生成物を、１０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物を白色の固体として得た（１．４ｇ、収率５１％）。
工程−ＩＩ
４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸メチルの製造
Figure 2011500783
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１．１２ｇ、５．２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。３-(４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）安息香酸メチル（１．１４ｇ、４ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を常時撹拌しながら滴下して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈してセライトでろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、純粋な標題化合物を白色の固体として得た（０．５８ｇ、収率５３％）。
工程−ＩＩＩ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）安息香酸メチルの製造

Figure 2011500783
４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル（０．５６８ｇ、２ミリモル）とシクロプロピルアミン（０．１７ｇ、３ミリモル）の混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共に３時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．１１４ｇ、３ミリモル）を反応混合物に加えて、３０分間撹拌した。続いて、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、純粋な標題化合物を淡黄色の粘着性化合物として得た（０．５１ｇ、収率７６％）。
工程ＩＶ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）安息香酸の製造
Figure 2011500783
４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）-３-オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ)メチル）安息香酸メチル（０．５ｇ、１．５ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．０８８ｇ、３．８ミリモル）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１時間還流した。溶媒を蒸発によって除去して、残留物を氷冷水に注下した。水層をクエン酸でｐＨ３に酸性化し、沈殿した固体をろ取し、真空下に乾燥して、淡黄色の固体を得た（０．４ｇ、収率７７％）。
工程−Ｖ
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）ベンズアミドの製造
Figure 2011500783
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）安息香酸（０．４ｇ、１．３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．４９ｇ、２．６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１７５ｇ、１．３ミリモル）及びＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．９ミリモル）を加え、その後ｏ−フェニレンジアミン（０．２８０ｇ、２．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて残渣を水に注下し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出して、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、粗製の化合物が得られた。得られた化合物を、１５％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な分画を蒸発して、標題の化合物を得た（０．０４０ｇ、収率９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.24-0.25 (2H, m, -CH2), 0.37-0.39 (2H, m, -CH2), 2.13-2.14 (1H, m, -CH), 3.57 (2H, s, -CH2), 4.86 (2H, s, -NH2), 6.55-6.59 (1H, t, Ar-H), 6.70 (1H, s, =CH), 6.74-6.76 (1H, d, Ar-H), 6.93-6.95 (1H, t, Ar-H), 7.02-7.04 (2H, m, Ar-H), 7.10-7.12 (1H, d, Ar-H), 7.16-7.26 (4H, m, Ar-H), 7.74-7.76 (2H, d, Ar-H), 9.52 (1H, s, -NH)．
MS m/z: 402.2 (M++1).
実施例１４５：
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−Ｎ−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）ベンズアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
３−（４−（（４−（（１Ｅ）−３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）メチル）フェニル）アクリル酸メチルの製造
Figure 2011500783
４−（（１Ｅ）−３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸（０．３ｇ、０．９ミリモル、実施例９９、工程−ＩＩＩに記載されている方法に従って製造した）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．３５ｇ、１．８ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．９ミリモル）、４−アミノメチルケイヒ酸メチル（０．２３７ｇ、１．１ミリモル）を加え、その後トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ミリモル）を加えた。反応混合物を８時間撹拌した後、混合物を冷水（１００ｍＬ）に注下して、形成した白色沈殿物をろ過し、水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．４ｇ、収率８７％）。
工程−ＩＩ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−Ｎ−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）ベンズアミドの製造
Figure 2011500783
メタノール（２ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．５ｇ、７．２ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）中のＫＯＨ（０．４ｇ、７．３ミリモル）と０℃で混合し、２分間超音波分解して、形成した白色沈殿物をろ去した。ろ液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の３−（４−（（４−（１Ｅ）−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンズアミド）メチル）フェニル）アクリル酸メチル（０．２０ｇ、０．４ミリモル）に加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮すると、粗製の化合物が得られＤＣＭ（１５ｍＬ）で粉砕すると、固体が得られた。これをろ取し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を得た（０．０５０ｇ、収率２５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.51-052 (2H, m, -CH2), 0.63-0.65 (2H, m, -CH2), 2.74-2.75 (1H, m, -CH), 4.43-4.44 (2H, d, CH2), 6.39-6.43(1H, d, =CH), 7.05-7.07 (2H, d, Ar-H), 7.16-7.22 (4H, m, Ar-H), 7.29-7.32 (3H, m, Ar-H and =CH), 7.40-7.44 (1H, d, =CH), 7.49-7.51 (2H, d, Ar-H), 7.68-7.70 (2H, d, Ar-H), 7.89-7.90 (1H, d, -NH), 9.00 (2H, m, NH and OH), 10.73 (1H, s, NH)．
MS m/z: 498.1 (M+-1).
以下の化合物を実施例１４５に示した方法に従って製造した。
Figure 2011500783
実施例１４８：
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）メチル）安息香酸の製造
Figure 2011500783
３−（４−（（２−（４−メチルフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）安息香酸メチル（０．２６ｇ、０．５ミリモル、適切な反応物を用いて実施例１４５、工程−ＩＩに記載の方法と同様に製造した）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．０６ｇ、１．６ミリモル）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。蒸発によって溶媒を完全に除去し、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を水で希釈した塩酸（１：１）でｐＨ３に酸性化して４℃で３０分間放置し、沈殿した固体をろ取し、真空下で乾燥して、白色の固体を得た（０．２２ｇ、収率８８％）。
工程−ＩＩ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミドの製造
Figure 2011500783
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸（０．２２ｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．４ｇ、０．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．５ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０５ｇ、０．７ミリモル）を加え、その後トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、混合物を冷水（２０ｍＬ）に加えた。室温に１０分間放置して、形成した沈殿物をろ取し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題の化合物を得た（０．１４ｇ、収率６１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.51 (2H, m, -CH2), 0.62-0.64 (2H, m, -CH2), 2.32 (3H, s, -CH3), 2.74-2.75 (1H, m, -CH), 4.45 (2H, d, -CH2), 7.02 (2H, s, Ar-H), 7.06 (2H, d, Ar-H), 7.18 (2H, d, Ar-H), 7.22 (IH, s, =CH), 7.33 (2H, d, Ar-H), 7.67-7.77 (4H, m, Ar-H), 7.78 (1H, d, NH), 9.02 (2H, m, NH and OH), 11.17 (1H, s, NH)．
MS m/z: 470.4 (M++1).
以下の化合物を実施例１４８に示した方法に従って製造した。
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
実施例１６０：
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）ヘキサン酸メチルの製造
Figure 2011500783
３−（４−２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸（０．４ｇ、１．２ミリモル、実施例９９、工程−ＩＩＩに記載の方法で製造した）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．４７ｇ、２．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．２ミリモル）、６−アミノカプリン酸メチル（０．２７ｇ、１．４ミリモル）を加え、その後トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ミリモル）を加えた。反応混合物を８時間撹拌した後、混合物を冷水（５０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出して、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。 有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製の化合物を得た。これをヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を白色の固体として得た（０．５ｇ、収率８９％）。
工程−ＩＩ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミドの製造
Figure 2011500783
メタノール（３ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．５５ｇ、８ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）中のＫＯＨ（０．４５ｇ、８ミリモル）と０℃で混合し、２分間超音波分解して、形成した白色沈殿物をろ去した。ろ液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンズアミド）ヘキサン酸メチル（０．２ｇ、０．４ミリモル）に加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得た（０．０４０ｇ、収率２０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.52 (2H, m, -CH2), 0.63-0.64(2H, m, -CH2), 1.23-1.25(2H, m, CH2), 1.44-1.50 (4H, m, CH2), 1.90-1.94(2H, m, CH2), 2.74-2.75 (1H, m, -CH), 3.17-3.19(2H, m, CH2), 7.04 (2H, d, Ar-H), 7.16-7.22 (4H, m, Ar-H), 7.28(IH, s, =CH), 7.63 (2H, d, Ar-H), 7.89 (1H, d, NH), 8.36 (1H, t, NH), 8.66 (1H, s, -OH), 10.32 (1H, s, NH)．
MS m/z: 452.2 (M+-1).
以下の化合物を実施例１６０に示した方法に従って製造した。
Figure 2011500783
Figure 2011500783
実施例１６５：
Ｎ−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシオクタンジアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 2011500783
４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．８ｇ、２ミリモル、適切な反応物を用いて実施例１、工程−ＩＩＩに記載されている方法と同様に製造した）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４４ｍＬ、６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、続いてＤＣＭを蒸発させて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗製の標題化合物を得た（０．５３ｇ、収率９０％）。
工程−ＩＩ
８−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ−８−オキソオクタン酸エチルの製造
Figure 2011500783
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（０．５３ｇ、１．７ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）懸濁液に、ＢＯＰ試薬（１．５ｇ、３．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２ｇ、１．７ミリモル）、スベリン酸エチル（０．３４ｇ、１．７ミリモル）を加え、その後トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷水（５０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出して、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の化合物を得た（０．３ｇ、収率３５％）。
工程−ＩＩ
Ｎ−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシオクタンジアミドの製造
Figure 2011500783
メタノール（２ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．７８ｇ、１１．２ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）中のＫＯＨ（０．６３ｇ、１１．２ミリモル）と０℃で混合し、反応混合物を２分間超音波分解して、形成した白色沈殿物をろ去した。ろ液を、メタノール（１．５ｍＬ）中の８−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ−８−オキソオクタン酸エチル（０．３ｇ、０．６２ミリモル）に加えて、混合物を室温で１．５時間撹拌した。続いて、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製化合物を得た。これを１．２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な分画を蒸発して、標題の化合物を得た（０．０５６ｇ、収率２０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.47-0.51 (2H, m, -CH2), 0.60-0.64 (2H, m, -CH2), 1.25-1.29 (4H, m, -CH2), 1.48-1.53 (2H, m, -CH2), 1.54-1.59 (2H, m, -CH2), 1.92-1.96 (2H, t, -CH2), 2.29-2.32 (2H, t, -CH2), 2.73-2.74 (1H, m, -CH), 7.04-7.06 (6H, m, Ar-H), 7.21 (1H, s, =CH), 7.58-7.60 (3H, m, Ar-H and NH), 8.66 (1H, s, -NH), 9.97 (1H, s, -OH), 10.34 (1H, s, -NH)．
MS m/z: 468.3 (M++1).
実施例１６６：
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）ベンズアミドの合成
Figure 2011500783
工程−Ｉ
４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチルの製造
Figure 2011500783
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（０．３４ｇ、１．１５ミリモル、実施例１６５，工程−Ｉに記載されている方法に従って製造した）のジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液に、４−ホルミル安息香酸メチル（０．１８５ｇ、１．１５ミリモル）を３７℃で撹拌しながら加えた。５分間撹拌した後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．３９ｇ、１．８５ミリモル）、続いて酢酸（０．３ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。引き続き、反応混合物を酢酸エチル：水（１：１、１００ｍＬ）で処理して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題の化合物を得た（０．４２ｇ、収率８０％）。
工程−ＩＩ
４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸の製造
Figure 2011500783
４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル（０．４２ｇ、０．９ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．０７５ｇ、１８ミリモル）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１時間還流した。溶媒を蒸発によって除去して、残渣を氷冷水に注下した。水層をクエン酸でｐＨ３に酸性化して４℃に３０分間放置し、沈殿した固体をろ取し、真空下で乾燥して、淡黄色の固体を得た（０．２２ｇ、収率５１％）。
工程−ＩＩＩ
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）ベンズアミドの製造
Figure 2011500783
４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸（０．２１５ｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．１ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０８ｇ、０．５５ミリモル）、ｏ−フェニレンジアミン（０．０８６ｇ、０．７ミリモル）を加え、その後ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、混合物を冷水（１００ｍＬ）に加えて、０℃に１時間保持した。形成した淡黄色の固体をろ取し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題の化合物を得た（０．０２０ｇ、収率８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.46-0.47 (2H, m, -CH2), 0.60-0.62 (2H, m, -CH2), 2.70-2.71 (1H, m, -CH), 4.36-4.37 (2H, d, -CH2), 4.88 (2H, s, -NH2), 6.55-6.61 (4H, m, Ar-H and -NH), 6.76-6.82 (3H, m, Ar-H), 6.93-6.94 (1H, t, Ar-H), 6.98-7.04 (3H, m, Ar-H), 7.06-7.17 (3H, m, Ar-H), 7.48-7.50 (3H, m, Ar-H and =CH), 7.93-7.95 (2H, d, Ar-H and -NH), 9.61 (1H, s, -NH).
MS m/z: 521.1 (M++1).
（抗癌実験方法）
抗癌スクリーニング：
実験薬剤を、各化合物について５種の濃度を用い、３つの細胞株で抗癌活性をスクリーニングした。細胞株−ＨＣＴ１１６（結腸）、ＮＣＩＨ４６０（肺）及びＵ２５１（神経膠腫）−を１０％の胎児ウシ血清を含有しているＤＭＥＭ中で保持した。９６ウェルのマイクロタイタープレートを、１００μＬの細胞懸濁液（５×１０４細胞／ｍＬ）中の細胞と共に、３７℃、ＣＯ２５％、空気９５％及び相対湿度１００％で２４時間接種した。これらの細胞株で分けたプレートにも、化合物の添加前（Ｔ０）の細胞生存を確認するために接種した。
実験薬剤の添加：
２４時間の培養に続いて、試験化合物を９６ウェルのプレートに添加した。各プレートは上記細胞株の１つ及び以下のサンプルを三通りに含有している：４つの試験化合物の５つの異なった濃度（０．０１、０．１、１、１０及び１００μＭ）、適切な濃度の細胞毒標準品、及び生育培地（非処理）ウェル。薬剤添加の当日に、試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭの原溶液を調製し、そしてウェルに１００μＬを加えるとウェル中の最終濃度が（０．０１、０．１、１、１０及び１００μＭ）になるように、完全生育培地中で２倍濃度で連続希釈を行った。ＳＡＨＡをこれらの実験における標準薬剤として用いた。
終点測定：
Ｔ０測定については、細胞蒔種２４時間後に、３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＴ）溶液の１ウェル当たり２０μＬを「Ｔ０」プレートに添加して、ＣＯ２培養器中３７℃で３時間培養した。細胞と試験化合物を含有しているプレートを培養４８時間後に同様に処理した。ＭＴＴ添加３時間後に、ウェルの内容物を注意深く吸引した後、ＤＭＳＯをウェル当たり１５０μＬ添加した。プレートを振盪し、ホルマザン結晶がＤＭＳＯに溶解していることを確認して、５７０ｎｍの吸収（Ａ５７０）を読み取った。
ＧＩ ５０ 、ＴＧＩ及びＬＣ ５０ の算定：
生育パーセント（ＰＧ）は、コントロール及びゼロ測定ウェル（Ｔ０）と比較して以下のように算定する；
Ａ５７０試験＞Ａ５７０Ｔ０の場合；
ＰＧ＝（Ａ５７０試験−Ａ５７０Ｔ０）／（Ａ５７０コントロール−Ａ５７０Ｔ０）×１００、
Ａ５７０試験＜Ａ５７０Ｔ０の場合；
ＰＧ＝（Ａ５７０試験−Ａ５７０Ｔ０）／（Ａ５７０Ｔ０）×１００。
ＰＧの値を薬剤濃度に対してプロットして以下を導く：ＧＩ５０は、コントロールに対してＰＧを５０％減少するのに必要な濃度である；ＴＧＩは、コントロールに対してＰＧを１００％減少するのに必要な濃度である；そしてＬＣ５０は、Ｔ０に対してＰＧを５０％減少するのに必要な濃度である。(Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. (J.Immunol. Methods. 1983, 65 (1-2), 55-63; Anne Monks et al). ”Feasibility of high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines". (JNCI, Vol.83, No.11, 1991）)。合成した化合物の生育阻害の結果が表１に示されている。
ＨＤＡＣ活性のスクリーニング：
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ基質を用いるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害アッセイ：
ＨＤＡＣの阻害は、転写を調節して癌細胞のアポトーシス若しくは増殖を誘導することに関連していると考えられている。蛍光分析は、従来のアッセイのような、放射能測定、抽出、クロマトグラフィーを排除する、迅速で蛍光発光による方法である。このアッセイは二つの工程に基づいている。第一は、アセチル化リジン側鎖を含有している、ＨＤＡＣ蛍光基質をＨＤＡＣ活性（マウスの肝臓抽出物）を有しているサンプルと培養する。第二工程で、基質の脱アセチル化が基質を感光性にする；トリプシン停止溶液で処理すると、蛍光プレートリーダーで容易に分析できる蛍光色素分子が産生する。
アッセイは、９６ウェルの黒色マイクロプレート中で行われ、アッセイの総容量は１００μＬであった。マウスの肝臓酵素（１０ｍｇ／ｍｌ）をＨＤＡＣ緩衝液で１：６に希釈した。酵素カクテルを１０μＬの希釈酵素と３０μＬのＨＤＡＣ緩衝液で作成した。４０μＬの酵素カクテル次いで１０μＬの試験化合物（１μＭ及び１０μＭ）又は緩衝液（コントロール）をそれぞれのウェルに添加した。プレートを３７℃で５分間前培養した。５０μＬのＨＤＡＣ基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ（Bachem AG, スイス）を添加してＨＤＡＣ反応を開始した。プレートを３７℃で３０分間培養した。１００μＬのトリプシン停止溶液を添加して３７℃で１５〜３０分培養して、反応を停止した。３６０ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの放射波長での蛍光測定で、ＡＭＣの放出をモニターした。緩衝液単独及び基質単独をブランクとした。選択した化合物について、０．００１、０．０１、０．１、１、及び１０μＭの広い範囲の濃度で試験してＩＣ５０（５０％ＨＤＡＣ阻害濃度）を測定した。(Dennis Wegener et al, Anal. Biochem, 321, 2003, 202-208)。１及び１０μＭにおけるＨＤＡＣ阻害及びＩＣ５０値についての結果を表１に示す。
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
Figure 2011500783
ＨＤＡＣアイソフォーム選択性：
ベンズアミドタイプの化合物がＨＤＡＣクラス１特異性の能力を有していることが知られているので、活性化合物をＨＤＡＣ１阻害活性について試験した。既に記載されている組み換えＨＤＡＣ１酵素（BIOMOL、USA）を用い、製造会社の使用説明書に従って、このアッセイを実施した。ＩＣ５０値を測定するために、５つの異なった濃度（０．００１、０．０１、０．１、１及び１０μＭ）で化合物を試験した。結果は表２に示されていて、これらの化合物はＨＤＡＣ１酵素をナノモル濃度で阻害することを示唆している。これはマウス肝臓酵素中のｐａｎＨＤＡＣ活性と比較して極めて低く、ＨＤＡＣアイソフォーム選択性活性を示唆している。
Figure 2011500783
ヒストン（Ｈ３）アセチル化、チュブリンアセチル化及びｐ２１誘導の検出：
細胞溶解物中のアセチル化ヒストン（Ｈ３）、アセチル化チュブリン及びｐ２１濃度を、サンドウィッチＥＬＩＳＡ法（Cell Signaling Technology, USA, Cat No:7232, 7204, 及び 7167 、それぞれに）により、製造会社の使用説明書に従って、検出した。すなわち、結腸癌細胞（ＨＣＴ１１６、１０，０００／ウェル）を試験化合物（１及び１０μＭ）又は培地（コントロール）とＣＯ２培養器中、３７℃で４時間培養した。ｐ２１誘導のために培養を１８時間持続した。培養後、細胞溶解緩衝液中、氷上で超音波によって、細胞溶解物を調製した。遠心分離後に細胞溶解物を集めてＥＬＩＳＡ試験手順に付した。希釈緩衝液中（１：１）の希釈した細胞溶解物それぞれ１００μＬを適切な捕捉抗体でコーティングしたマイクロウェルに添加して４℃で１晩培養した。洗浄後、１００μＬの検出抗体を３７℃で１時間かけて添加した。第２回の洗浄後に、１００μＬのＨＲＰ結合第２抗体を３７℃で３０分かけて添加した。最後に、適切な洗浄後、１００μＬのＴＭＢ基質を３７℃で１０分かけて添加し、次いで１００μＬの停止溶液を添加した。個々のウェルの吸収を、分光光度計を用い４５０ｎｍで読み取った（Ａ４５０）。結果を倍増（Ａ４５０試験／Ａ４５０コントロール）でコントロールと比較して表現して、表３に示した。選択した化合物をこれらのアッセイで試験して、結腸癌細胞において、非処理コントロールと比較して数倍高いヒストン及びチュブリンアセチル化を引き起こし、並びにｐ２１発現を誘導することが見出された。従って、これらの化合物は単離した酵素調製物の活性に加えて、優れた細胞ＨＤＡＣ活性を明らかにした。
Figure 2011500783
肝ミクロソームにおけるインビトロ代謝的安定性：
代謝的安定性は、アッセイの目標に応じて、肝ミクロソームである、肝Ｓ９、又は肝細胞の存在下で、経時的な親化合物消滅のパーセントとして定義されている。発見の初期に化合物の代謝的安定性を理解することによって、化合物を更なる検討について順位付けることができ、薬物動態学的理由の結果として、候補薬剤が開発に失敗する可能性を減少できる。
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）及び試験化合物の原溶液（通常はＤＭＳＯ又は水）の調製。低温保存したマウス又はヒトの肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）、試験化合物（５０μＭ）、及びＮＡＤＨを含有している反応混合物の、異なった時点、例えば１０，１５、３０及び６０分、又は単一時点、例えば６０分にわたる培養。ＮＡＤＨの添加によって反応開始して、直ちに、又はスクリーニングアッセイのために６０分後に、又はクリアランスをより正確に評価するために５、１５、３０及び６０分にの何れかに、氷冷アセトニトリルを添加し、次いでサンプル調製物を添加して、停止する。親化合物の消滅の測定（０時点コントロール及び／又は非ＮＡＤＨコントロールと比較した）をＨＰＬＣ又はＬＣ−ＭＳ方法を用いて行った。代謝を、ある特定の時間後に代謝された試験化合物の百分率で表した。マーカー反応及びマーカー基質（例えば、テストステロン）をミクロソームの代謝能力の品質基準として使用した。(Rodrigues, A.D., Use of in vitro human metabolism studies in drug development. An industrial perspective. Biochem Pharm, 48(12): 2147-2156, 1994)。代謝的安定性を、活性ミクロソームの存在下で３０分間培養した後の、化合物の％代謝として表した。３０％未満の％代謝を有している化合物を高度に安定していると定義した。３０〜６０％の間の代謝を有する化合物を中程度に安定していると定義し、そして６０％より高い％代謝を示す化合物を不安定であると定義した。幾つかの化合物が高度〜中程度に安定していることが見出された。
インビボ抗癌活性：
６〜８週齢の雌胸腺欠損ＳＣＩＤ（重症複合免疫不全）マウスを用いて実験を実施した。マウスを、一定の温度（２２±３℃）及び湿度（５０±２０％）の個別換気ケージ（ＩＶＣ）に格納した。これらは食餌及び水に自由にアクセスさせた。癌をＡＴＣＣ（米国）から入手して、標準的な報告されている方法に従って健常マウスに、腫瘍断片（ａｐｐ×３０ｍｇ）を皮下に（ｓ．ｃ．）移植してインビボで保持した。全ての動物のプロトコルは、Institutional Animal Ethics Committee, ORLL, Cennai によって承認された。それぞれの実験群はｓ．ｃ．癌を担っている６〜８匹のマウスを包含していた。腫瘍を腋窩部に套管針を用い穿刺して移植し、癌の生育をノギスで腫瘍の直径を測定してモニターした。腫瘍容量（ＴＶ）を以下の式：
ＴＶ（ｍｍ３）＝Ｌ×Ｗ２×０．５：
に従って算出した（ここで、Ｌ及びＷはそれぞれぞれ、最長及び最短の直径である）。腫瘍が触診可能になった時（１５０‐２００ｍｍ３）に、化合物処理を開始した。
試験化合物を、５〜１０ｍｌ／ｋｇの容量で強制経口投与した。薬剤を２１日の期間１日に１回投与した。コントロールマウスに等容量の賦形剤を投与した。腫瘍のサイズを毎週２回測定し、体重を投与前に毎日記録した。
試験化合物（Ｔ）の薬効を、非処理コントロール（Ｃ）に対する腫瘍容量（ＴＶ）に基づく幾つかのパラメータを計算して評価した。通常評価されるパラメータは、Ｔ／Ｃ％［ＴＶ試験／ＴＶコントロール×１００］及び腫瘍容量阻害（ＴＶＩ＝１−Ｔ／Ｃ％）であった。その他のパラメータは相対腫瘍容量、腫瘍容量変化％、腫瘍遅延、及びＬｏｇ細胞死滅であった。
薬物処理の有毒作用は、体重減少％によって評価した。致死毒性は、コントロール群何れかの死亡前に生じる治療群における何れかの死亡と定義した。マウスを、死亡数及び毒性臨床兆候について毎日検査した。
異種移植検討の結果：
化合物１０５は、ＨＣＴ１１６（結腸）異種移植モデルにおいて、優れたインビボ抗癌活性を示した。化合物１０５（１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄ×２１日）による処理は、検討期間中に賦形剤で処理したコントロールと比較して、３９．４％の最大腫瘍容量阻害（ＴＶＩ）をもたらした（図１）。更に、化合物処理は、コントロールと比較して、顕著な体重減少又は処理に関連する死亡をもたらさなかった。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2011500783
     （式中の、二重結合の周りの配置はＥ／Ｚであってよく；
    Ｒは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルから選ばれる、置換されている基又は置換されていない基を示し；
    Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールから選ばれる、置換されている基又は置換されていない基を示し；
    Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、アルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＨ２ＮＲ５ＣＯＲ６を示し（ここにおいて、Ｒ２又はＲ３の一方が水素又は置換されていないアルキルであるときは、他方は水素でも又は置換されていないアルキルでもない）；
    Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル及びヘテロアリールアルキニルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示すか、或はＲ５及びＲ６は結合して、Ｎ、Ｏ、又はＳを含有してなる０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和又は不飽和の環を形成してもよく；
    Ｒ４は、ＯＲ７、アリール、オルト置換アニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを示し、これらはさらに置換されていてもよく；
    Ｒ７は水素、−ＣＯＲ８、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを示し；
    Ｒ８は置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを示し；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−及び−ＮＲ７ＣＯ−を示し；
    Ｙは、アリール、アリールアルケニル及びヘテロアリールを示し；
    ｍは、０〜３の整数であり；
    ｎは、０〜１の整数であり；
    ｏは、０〜７の整数であり；そして
    ｐは、０〜１の整数であり：
    基Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が置換されているとき、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含有してなるハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；オキソ（＝Ｏ）；チオキソ（＝Ｓ）；アジド；ニトロソ；アミノ；ヒドラジノ；ホルミル；アルキル；アルコキシ；アリール；トリフルオロメチル、トリブロモメチル及びトリクロロメチルを含有してなるハロアルキル基；−ＯＣＨ２Ｃｌを含有してなるハロアルコキシ；ベンジルオキシ及びフェニルエトキシを含有してなるアリールアルコキシ；シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル；アリール；アルコキシ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；アルキルアミノ；−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル；−ＣＯＯＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｃ（Ｓ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ；−ＳＯＮＲａＲｂ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＯＲａ；−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＲａＮＲｂＲｃ；−ＲａＯＲｂ；−ＳＲａ；−ＳＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａから選ばれる１つ又はそれ以上であってよく；
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素原子；アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示し；
    この置換基は順に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含有してなるハロゲン；ヒドロキシ、ニトロ、シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、トリフルオロメチル及びトリブロモメチルを含有してなるハロアルキル基で更に置換されていてもよく；
    但し；ｎ、ｏ及びｐが０の場合は、ｍは０〜１であり；
    ｎが１で、ｏが３〜７で、そしてｐが０の場合は、ｍは０〜１であり；そして
    ｎ、ｏ及びｐが１の場合は、ｍは０〜１である）：
    の化合物、それらの誘導体、類縁体、互変異性型、立体異性体、多形体、水和物、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物及びそれらのプロドラッグ。
  2. Ｒが、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含有してなるアリール基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクタニルを含有してなるシクアルキル基；ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含有してなるヘテロアリール基；ベンジル及びフェニルエチルを含有してなるアリールアルキル基；フェニルエテニル及びフェニルプロペニルを含有してなるアリールアルケニル基；フェニルエチニル及びフェニルプロピニルを含有してなるアリールアルキニル基；アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル及びカルバゾリルを含有してなるヘテロシクリル基；チエニルプロピル、ピリジニルエチル及びインドリルプロピルを含有してなるヘテロアリールアルキル基；チエニルプロペニル、ピリジルニルエテニル及びインドリルプロペニルを含有してなるヘテロアリールアルケニル基；及びチエニルプロピニル、ピリジルエチニル及びインドリルプロピニルを含有してなるヘテロアリールアルキニル基から選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示し；
    Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含有してなるアリール基；及びピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、インドリル及びキノリニルを含有してなるヘテロアリール基から選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示し；
    Ｒ２及びＲ３が独立して、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含有してなるアルキル基；−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＣＨ２ＮＲ５ＣＯＲ６を示し（ここにおいて、Ｒ２又はＲ３の一方が水素又は置換されていないアルキルであるときは、他方は水素でも又は置換されていないアルキルでもない）；
    Ｒ５及びＲ６が独立して、水素、及びメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含有してなるアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクタニルを含有してなるシクロアルキル基；アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル及びカルバゾリルを含有してなるヘテロシクリル基；フェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含有してなるアリール基；ベンジル及びフェニルエチルを含有してなるアリールアルキル基；フェニルエテニル及びフェニルプロペニルを含有してなるアリールアルケニル基；フェニルエチニル及びフェニルプロピニルを含有してなるアリールアルキニル基；ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、インドリル及びキノリニルを含有してなるヘテロアリール基；チエニルプロピル、ピリジニルエチル及びインドリルプロピルを含有してなるヘテロアリールアルキル基；チエニルプロペニル、ピリジルニルエテニル及びインドリルプロペニルを含有してなるヘテロアリールアルケニル基；及びチエニルプロピニル、ピリジルエチニル及びインドリルプロピニルを含有してなるヘテロアリールアルキニル基から選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示すか、或は
    Ｒ５及びＲ６が結合して、Ｎ、Ｏ、又はＳを含有してなる０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和又は不飽和の環を形成し；
    Ｒ４が、ＯＲ７；フェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含有してなるアリール；オルト置換アニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを示し、これらは置換されていてもよく；
    Ｒ７が、水素、−ＣＯＲ８、及びメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含有してなるアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクタニルを含有してなるシクロアルキル基；フェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含有してなるアリール基；ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含有してなるヘテロアリール基；及びアゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル及びカルバゾリルを含有してなるヘテロシクリル基から選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示し；
    Ｒ８が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含有してなるアルキル基；フェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含有してなるアリール基；ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含有してなるヘテロアリール基；アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル及びカルバゾリルを含有してなるヘテロシクリル基から選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示し；
    Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７−及び−ＮＲ７ＣＯ−を示し；
    Ｙが、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含有してなるアリール基；フェニルエテニル及びフェニルプロペニルを含有してなるアリールアルケニル基；及びピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含有してなるヘテロアリール基を示し；
    基Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が置換されているとき、置換基が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含有してなるハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アジド；ニトロソ；アミノ；ヒドラジノ；ホルミル；アルキル；アルコキシ；アリール；トリフルオロメチル、トリブロモメチル及びトリクロロメチルを含有してなるハロアルキル基；−ＯＣＨ２Ｃｌを含有してなるハロアルコキシ；ベンジルオキシ及びフェニルエトキシを含有してなるアリールアルコキシ；シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル；アリール；アルコキシ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；アルキルアミノ；−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキル；−ＣＯＯＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｃ（Ｓ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−；−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−；−ＳＯＮＲａＲｂ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−；−ＯＲａ；−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＲａＮＲｂＲｃ；−ＲａＯＲｂ；−ＳＲａ；−ＳＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａから選ばれる１つ又はそれ以上であってよく；
    上のそれぞれの基におけるＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素原子；アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選ばれる置換されている基又は置換されていない基を示し；
    置換基は順に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含有してなるハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シクロアルキル；シアノ；アジド；ニトロソ；アミノ；ヒドラジノ；ホルミル；アルキル；トリフルオロメチル及びトリブロモメチルを含有してなるハロアルキル基で更に置換されている：
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−メチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド ；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル アミド；
    ２−フェニル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−フェニル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（２−クロロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−モルホリノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−モルホリノ−２−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−モルホリノ−２−（３−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−チオモルホリノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロオクチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（３−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−イソプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−イソプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−イソプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−イソプロピル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド；
    Ｎ−ピロリジノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（インドール−３−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（チオフェン−３−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    ２−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（３−シクロプロペンチルオキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    ２−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（ビフェニル−４−イル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    ２−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−２−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−２−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド；
    ２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（４−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    ３−（４−（（１Ｅ）−３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
    ３−（４−（（１Ｅ）−３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
    ３−（４−（（１Ｅ）−２−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
    ３−（４−（（１Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    ３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（２−クロロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（３−クロロフェニル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−モルホリノ−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（３−メトキシフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−フェニルアクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−モルホリノ−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（（１Ｅ）−３−（２−アミノフェニルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（モルホリノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（モルホリノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ６−（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（モルホリノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（シクロプルピルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（（（１Ｅ）−３−（４−（３−（モルホリノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリルアミド）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（ベンゾジオキソール−５−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−ナフチル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−２−ビフェニル−４−イル−プロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−２−ピリジン−３−イル−プロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（メチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（２−アミノフェニル（アミノ））−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    ４−［３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンズア（イ）ミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンズア（イ）ミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−［ベンゾジオキソール−５−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−［ベンゾ１,３ジオキソール−５−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−フェニル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシオクタンジアミド；及び
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）ベンズアミド：
    を含有してなる化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩ）の化合物から、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法；
    Figure 2011500783
     （式中の、Ｒ２又はＲ３の一方が水素又は置換されていないアルキルであるときは、他方の基は水素でも又は置換されていないアルキルでもなく、そしてＲ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐは先の定義の通りである）。
  5. 式（ＩＩ）：
    Figure 2011500783
     （式中の、Ｒ２又はＲ３の一方が水素又は置換されていないアルキルであるときは、他方の基は水素でも又は置換されていないアルキルでもなく、そしてＲ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐは先の定義の通りである）の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの薬学的に許容される塩。
  6. 薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物と共に、活性成分として、請求項１及び３に記載の式（Ｉ）の化合物を含有してなる、医薬組成物。
  7. 組成物が、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアゾール又は懸濁液の形態にある、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. クレーム１に記載の化合物の有効量で当該細胞を処理することを含有してなる、細胞中のＨＤＡＣを阻害する方法。
  9. ＨＤＡＣが介在する疾患を患っている対象に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、ＨＤＡＣが介在する疾患を治療する方法。
  10. 増殖性疾患又は癌を患っている対象に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、増殖性疾患又は癌を治療及び／又は予防する方法。
  11. クレーム１に記載の化合物を、臨床的に関連する別の細胞毒性薬又は非細胞毒性薬と併用して、それを必要としている哺乳動物へ投与することによる、癌を治療する方法。
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