JP2011089894A - 細胞組織評価装置 - Google Patents

Abstract

【課題】細胞組織の構造化または細胞間連絡を、非侵襲的に評価する細胞組織評価装置を提供する。
【解決手段】
細胞組織５０から生ずる磁気信号を検出する磁気検出部３０と、磁気検出部３０によって検出される磁気信号に基づいて細胞組織５０の構造化を評価する評価部３８とを有するので、細胞組織５０の構造化または細胞間連絡の度合いに応じて発生する磁気信号を検出し、検出された磁気信号に基づいてその細胞組織５０の評価を非侵襲的に行うことができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、例えば生体細胞等の多数の細胞からなる細胞組織の構造化または細胞間連絡を評価する細胞組織評価装置に関するものであり、特に、細胞組織によって発生する磁束を検出することによって前記評価を行なう細胞組織評価装置に関するものである。

生体細胞の多くは、組織として一つの大きな集団を作り、その機能を発揮する。例えば、神経細胞組織では信号を伝えたい方向へ線維をのばし、心臓では特殊な伝導経路により興奮を伝搬して統合的な収縮を発生する。そこで、細胞集団が組織（細胞組織）となり構造化されて、このような興奮の伝導・電気的な結合度の方向性を生み出すことを評価する非侵襲的な計測方法、あるいは装置を開発できれば、細胞組織の機能と構造を関連づける新たな評価方法、あるいは装置として、広く生命科学・医療・福祉等に応用することが考えられる。

しかしながら、細胞組織内の構造化や電気的な連絡経路を非接触で評価する方法はこれまでに開発されていない。近い技術としては、培養組織に交流電流を印可して、そのインピーダンスを測定し、増殖した細胞数を推定する方法がある。かかる方法によっては細胞の数を推定することはできるものの、細胞間の連絡や細胞組織の構造化の指標とは成り得ない。この方法では、培養細胞容器中に電極を配置することとなり、生体液である培養液に触れた形でしか計測を行うことができない。

また、従来、生体細胞組織の電気的伝導度を評価するためには、細胞組織表面に複数の電極を配置して、その活動電位などの電位波形の伝搬する時間を比較する事により、その伝導速度を推定するという方法が用いられてきた。図２０にその一例の概略図を示す。図２０においては実験槽５６におかれた細胞組織５０の複数箇所の表面電圧を複数の電圧計Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３によって測定している。しかしながら、この方法では、検出される活動電位は細胞組織の表面電位にすぎず、細胞組織全体の内部における電流や活動電位を反映したものであるとは考え難い。すなわち、隣り合う電極間の電気信号が直接の電流の伝搬によってカップリングしているのか、別の部位の興奮を介して間接的にカップリングしているのか、さらには計測時に偶然に同期しているように記録されたのか判別できない。

特開２００４−２１９１０９号公報

なお、従来、生体細胞組織の活動電位を検出する方法及び装置として、例えば下記先行技術文献に記載されるものがある。例えば特許文献１に記載される技術がそれである。特許文献１には、生体細胞組織の活動電位検出装置は、ＳＱＵＩＤ磁気センサを用いて、生体細胞組織が発生する活動電位・電流に伴う磁気信号の時間的変化を計測する技術が開示されている。しかしながら、ＳＱＵＩＤ磁気センサーは、液体ヘリウム中に配置しなくてはならず、マイナス２７０度程度の低温にあるＳＱＵＩＤ磁気センサを検出対象となる細胞組織に近接させると、細胞組織を生存状態に保持することが困難となるため、生体細胞組織から離れた位置でしか安定的に計測を行うことができない。またＳＱＵＩＤは装置全体が大型化し、細胞組織の活動の記録には使いやすいものではなかった。

本発明は以上の事情を背景として為されたもので、その目的とするところは、細胞組織の構造化または細胞間連絡を、非侵襲的に評価する細胞組織評価装置を提供することにある。

かかる目的を達成するための請求項１にかかる発明は、（ａ）多数の細胞からなる細胞組織の構造化を評価する細胞組織評価装置であって、（ｂ）該細胞組織から生ずる磁気信号を検出する磁気検出部と、（ｃ）該磁気検出部によって検出される磁気信号に基づいて前記細胞組織の構造化を評価する評価部とを有すること、を特徴とする。

請求項１にかかる発明によれば、細胞組織から生ずる磁気信号が前記磁気検出部により検出され、検出された磁気信号に基づいて前記評価部によりその細胞組織が評価されるので、細胞組織の構造化または細胞間連絡を、非侵襲的に評価することができる。

好適には、（ａ）前記磁気検出部は、磁気センサヘッドとして１０００μｍ以下の分解能、１ｎＴ以下のノイズレベル、および１ｍｓ以内の応答速度で前記磁気信号を検出可能な磁気インダクタンスセンサを有し、（ｂ）該磁気インダクタンスセンサを前記細胞組織から１０００μｍ以内に近接可能である。このようにすれば、細胞組織を流れる電流に基づいて発生する磁気信号を好適に検出することができ、細胞組織の構造化、または細胞間連絡を、非侵襲的に評価することができる。

また好適には、（ａ）前記磁気検出部は、前記細胞組織について異なる複数方向の磁気信号を検出可能であり、（ｂ）前記評価部は、前記複数方向の磁気信号のそれぞれに基づいて前記細胞組織の構造化を評価するものである。このようにすれば、細胞組織が前記複数方向のそれぞれについて異なった電流に基づく磁気信号を発生する場合において、前記磁気検出部が検出する複数方向の磁気信号に基づいて、前記細胞組織の構造化、または細胞間連絡を、非侵襲的に評価することができる。

また好適には、前記評価部は、見本標本についての磁気信号と評価対象である細胞組織から得られる磁気信号との間の類似度に基づいて、予め記憶された関係から前記細胞組織の構造化を評価するものである。このようにすれば、前記見本標本および評価対象である細胞組織のそれぞれについて前記磁気検出部によって検出される磁気信号を比較することにより両者の細胞組織の構造化が評価される。

さらに好適には、前記評価部による前記細胞組織の構造化の評価は、前記磁気検出部によって検出される磁気信号の周波数領域における解析結果に基づいて行なわれる。このようにすれば、前記磁気信号の周波数ドメインにおける特徴に基づいて細胞組織の構造化の評価を行なうことができる。そのため、前記磁気信号を時間ドメインにおいて解析した場合には現れない特徴に基づいて細胞組織の構造化の評価を行なうことができる。

また好適には、（ａ）前記磁気インダクタンスセンサとして、第１磁気センサヘッドと、前記細胞組織と該第１磁気センサヘッドとの距離よりも前記細胞組織との距離が長くなるように配設される第２磁気センサヘッドと、を有し、（ｂ）該第１磁気センサヘッドおよび該第２磁気センサヘッドのそれぞれによって検出される磁気信号に基づいて環境磁場の影響を低減する環境磁場相殺部をさらに有することを特徴とする。このようにすれば、前記第１磁気センサヘッドおよび前記第２磁気センサヘッドのそれぞれにおいて検出された磁気信号に基づいて、前記環境磁場相殺部により環境磁場の影響を低減することができ、前記細胞組織の構造化の評価がより精度よく行なわれる。

また好適には、前記細胞組織評価装置は、前記細胞組織に対し、少なくとも、電気的刺激、機械的刺激、電磁波、熱、薬物のいずれか１を投与する刺激投与部を有するものである。このようにすれば前記刺激投与部によって前記細胞組織に与えられる刺激に反応して発生する磁気信号を前記細胞組織の構造化の評価指標とすることができる。

また好適には、前記細胞組織評価装置は、前記細胞組織に対し、０℃から４２℃までの温度範囲において、イオン組成浸透圧を有する生理的細胞外液を供給し、該細胞組織の生存状態を維持する細胞組織維持部を有するものである。このようにすれば前記細胞組織維持部により前記細胞組織が生存状態に維持されつつ前記細胞組織の構造化、または細胞間連絡を非侵襲的に評価することができる。

さらに好適には、前記磁気検出部の有する磁気センサヘッドは、柱状磁性体、平板状磁性体あるいは薄膜状磁性体、もしくは網状構造の磁性体を有する磁気インダクタンスセンサである。このようにすれば、細胞組織評価装置を所望の精度を実現しつつ小型に提供することができる。

本発明の細胞組織評価装置の一例における装置の概要を説明する図である。 図１の細胞組織評価装置における実験槽部の構成を詳細に説明する図である。 図１の細胞組織評価装置における磁気センサヘッドの構成の一例を説明する図である。 図１の細胞組織評価装置における実験槽と第１磁気センサヘッド、および第２磁気センサヘッドとの位置関係を説明する図である。 図１の細胞組織評価装置における磁気センサヘッドの配置を説明する図であって、評価対象である細胞組織と磁気センサヘッドとの相対的な位置関係を説明する図である。 図１の細胞組織評価装置におけるコンピュータの有する機能の概要を説明する図である。 細胞組織の構造化の度合いと検出される磁気信号との関係を説明する図である。 実施例において細胞組織として用いられる平滑筋組織を説明する図である。 細胞組織の長軸方向に直交する方向に磁気センサヘッドを配置した場合において検出される磁気信号の一例を説明する図である。 細胞組織の長軸方向に磁気センサヘッドを配置した場合において検出される磁気信号の一例を説明する図である。 細胞組織にニフェジピンを投与した場合であって、細胞組織の長軸方向に直交する方向に磁気センサヘッドを配置した場合に検出される磁気信号の一例を説明する図であり、図９に対応する図である。 細胞組織に電気的刺激を与えた場合であって、細胞組織の長軸方向に直交する方向に磁気センサヘッドを配置した場合に検出される磁気信号の一例を説明する図であり、図９に対応する図である。 図１の細胞組織評価装置による細胞組織の評価のための制御作動の一例を説明するフローチャートである。 図９として得られる磁気信号をパワースペクトル解析した場合の波形を一部の周波数について説明する図である。 図１１として得られる磁気信号をパワースペクトル解析した場合の波形を一部の周波数について説明する図である。 本発明の細胞組織評価装置の別の実施例であって、磁気センサヘッドの有する異なる形状のアモルファス素子を説明する図である。 本発明の細胞組織評価装置のさらに別の実施例であって、磁気センサヘッドの有する異なる形状のアモルファス素子を説明する図である。 本発明の細胞組織評価装置の応用例を説明する図であって、心臓における梗塞部位の評価を行なう図である。 本発明の別の実施態様、すなわち、複数の方向に対応した複数対の磁気センサヘッドを設ける態様を説明する図であって、図５に対応する図である。 細胞組織表面に複数の電極を配置して、その活動電位などを検出する一例の概略図を示す図である。

以下、本発明の一実施例について、図面を参照しつつ詳細に説明する。

図１は、本発明の一実施態様である細胞組織評価装置１０の構成の概要を説明する図である。図１に示すように、細胞組織評価装置１０は、実験槽部１４、２つの磁気センサヘッドである第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０、制御回路部２２などを含んで構成される。また、制御回路部２２から出力される検出結果としての磁気信号は、図１に示すように例えばＡ／Ｄ変換器３２によってデジタル変換処理が行なわれ、データ収録などに用いられるコンピュータ３４によって記録される。

このうち、実験槽部１４は、検出対象となる細胞組織５０を配置するための実験槽５６を含んで構成される。図２はこの実験槽部１４の構成を詳細に説明するための図である。実験槽５６は、板状のシリコン（シリコン板）５５に断面が長方形の貫通して設けられた孔と、前記シリコン板５５の下側に重ねるように設置された、例えば厚さ１００μｍ程度のカバーガラス５７によって構成される。すなわち、実験槽５６は、カバーガラス５７を底、シリコン板５５に貫通して設けられた孔を壁面とする柱状の容器である。

実験槽５６には、細胞組織５０の生存状態を維持するための細胞組織維持部７０が設けられている。具体的には、細胞組織維持部７０は、摂氏０度乃至４２度の温度範囲で予め設定された温度のイオン組成浸透圧を有する生理的細胞外液を供給することにより細胞組織５０の生存状態を維持する。より具体的には、細胞組織維持部７０は、この生理的細胞外液（灌流液）を、灌流液流入チューブ６２から実験槽５６に供給する。また、実験槽５６中にある生理的細胞外液は、灌流液吸引チューブ６４を介して循環ポンプ６６によって吸引され、再び灌流液流入チューブ６２から実験槽５６に循環して供給される。また、この生理的細胞外液の循環の過程において恒温槽６８が設けられており、灌流液吸引チューブ６４により吸引された生理的細胞外液は、恒温槽６８により前記予め設定された温度に加熱もしくは冷却される。本発明の細胞組織評価装置１０の検出対象である興奮性細胞組織において、電気的活動はイオン輸送体の活性化によるイオン流動によって作り出される。従って細胞内外の水が固体となる摂氏０度以下ではイオンが流動しない。また、摂氏４２度以上においては、細胞はヒートショック蛋白を生成して機能が傷害され、不可逆的な変化が起こってしまう。そのため、生理的細胞外液の温度は、摂氏０度乃至４２度の温度範囲で予め設定された温度とされ、細胞組織の生存状態を維持し、恒常性を保つ。これらの、生理的細胞外液の循環のための構造、すなわち、灌流液流入チューブ６２、灌流液吸引チューブ６４、循環ポンプ６６、および恒温槽６８が細胞組織維持部７０に対応する。

刺激投与部７６は、実験槽５６に配置される細胞組織５０に対し、刺激を与えるものであって、本実施例においては薬剤供給部７４およびピペット７２を含んで構成される。ピペット７２は、図示しないマニピュレータにより保持されており、そのマニピュレータを移動することにより移動させられることができる。あるいはピペット７２は所定の位置に固設され、実験層５６がマニピュレータ５８により移動させられるなどにより、実験槽５６における任意の位置に薬剤を滴下することができるようにされてもよい。そして、移動させられた位置において薬剤供給部７４から供給される薬剤を滴下することにより、実験槽５６に配置された細胞組織５０の任意の部位に対し、刺激の一態様として薬剤を投与することができる。薬剤供給部７４は、例えば細胞組織評価装置１０の検出対象である興奮性細胞組織に対し刺激となりうる薬剤が予め貯蔵されており、予め定められた所定量の薬剤をピペット７２に供給するようにされている。

電気刺激部７８は、実験槽５６に配置される細胞組織５０に対し、電気的刺激を与えるものである。具体的には電気刺激部７８は電極８０および８１を有しており、一方の電極８０は実験槽５６における生理的細胞外液内に配置されている。また他方の電極８１は、電気刺激用に設けられたピペット８２に挿入されている。このピペット８２には電解質の液体が注入されており、そのピペット８２を細胞組織５０の任意の位置に接触させることにより電極８１と細胞組織５０とが直接接触することなく電気的刺激を付与することができるようになっている。そして、電気刺激部７８は例えば３０ボルトのように予め定められた所定の電圧を電極８０および８１の間に印加したり、や、例えば５ｍＡのように予め定められた所定の電流を通電することにより、細胞組織５０に電気的刺激を与えることができる。なお、前記刺激投与部７６および電気刺激部７８が本発明の刺激投与部に対応する。

図１に戻って、実験槽部１４は、例えばプラスチック製の容器１６によって周囲が覆われており、実験槽５６およびその実験槽５６に配置された細胞組織５０の周囲の温度（環境温度）が所望の温度に保持されるようにされている。なお、容器１６は磁気シールド（遮蔽）を行なわない物質によって構成される。また、好適には容器１６は透明な容器とされ、外部からの光の照射を行なったり、内部における蛍光の発生を外部に設けた光センサなどによって検出したりすることができるようにされてもよい。

第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０は、いずれも磁気信号を検出するためのセンサであって、たとえばそれぞれ超高感度ＭＩ（Ｍａｇｎｅｔｏ Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）センサによって構成されている。図３は、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０（以下、これらを区別しない場合、「磁気センサヘッド１８、２０」という。）の構造の一例を説明する図である。図３に示すように、磁気センサヘッド１８、２０は、柱状磁性体としてのアモルファスワイヤ８４と、アモルファスワイヤ８４と同心に巻き回された検出コイル８６を含んで構成されている。アモルファスワイヤ８４の両端には後述するセンサ駆動部２４（図１参照）によって発生される例えば３０ｋＨｚ以上などの高周波の交流電流が通電される。そして、アモルファスワイヤ８４が生ずる磁束により検出コイル８６に生ずる電圧が後述する磁気信号検出部２８によって検出される。ここで、アモルファスワイヤ８４は、通電される高周波電流が通電される際に例えば単位面積あたりの磁束密度が０．２ｎＴ乃至１ｎＴ程度の外部磁界が印加されると、磁気インピーダンス効果により、その両端のインピーダンスが大きく変化する。したがって、前記検出コイル８６の両端の電圧を検出し、検出される電圧に基づいてアモルファスワイヤ８４のインピーダンスの変化を検出することにより、アモルファスワイヤ８４に印加される外部磁界の変化を検出することができる。

また磁気センサヘッド１８、２０は、生体細胞組織が機能するとして前述の細胞組織維持部７０によって設定される０乃至４２℃の環境温度範囲で作動するものとされる。

また磁気センサヘッド１８、２０は、磁気変動に対して１ｍｓ以下の応答速度を有するものとされる。これは、生体に存在する神経、筋、内分泌細胞などの様々な電気的興奮性細胞が発生する活動電位の持続時間に基づくものである。すなわち、活動電位の持続時間が最も短い神経細胞でも、その活動電位持続時間は０．４乃至２ｍｓであることが知られている。従って、磁気変動に対する応答速度、すなわち磁気変化に反応するまでの応答時間が約１ｍｓ以下であれば、多くの種類の神経細胞の活動を測定・評価できるだけでなく、その他、筋や内分泌細胞など様々な電気的興奮性細胞の活動も測定・評価することができるためである。

図４は、実験槽５６と第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０の構造と、それら第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０の相対的な位置を説明する図である。第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０は、前述のように柱状のアモルファスワイヤ８４と、そのアモルファスワイヤ８４と同心に円柱状に巻き回された検出コイル８６を含んで構成される。具体的には、本実施例においては図４に示すように、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０の有するアモルファスワイヤ８４の断面方向の直径は約２００μｍ、また、検出コイル８６の断面方向の半径は約５００μｍとされている。また、アモルファスワイヤ８４と検出コイルとの間は、中空とされても良いし、絶縁体によって充填されてもよい。ここで、磁気センサヘッド１８、２０の有するアモルファスワイヤ８４の長さｄは、細胞から第１磁気センサヘッド１８までの距離ｌ１以下とされる。このようにすることにより、電流が流れるとａｍｐｅｒｅの法則により距離に反比例した大きさの磁界が発生するので、細胞から第１磁気センサヘッド１８までの距離ｄ１程度の高い空間分解能、例えば１０００μｍの分解能が得られる。さらに、磁気センサヘッド１８、２０は、細胞組織５０によって発生する磁気信号を１ｎＴ以下のノイズレベルで測定するように、そのアモルファスワイヤ８４の形状、大きさ、および検出コイル８６の形状、大きさ、巻き数等が設定されている。

また、図４に示すように、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０は、実験槽５６の下方において同一の鉛直軸上に、両者が平行となるように、例えば第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０のアモルファスワイヤ８４の軸方向がいずれも平行となるように位置させられる。本実施例においては、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０のアモルファスワイヤ８４の軸方向が、いずれも実験槽５６の底面と平行、すなわち水平となるように第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０が配設されており、図示しないセンサヘッド保持具などにより保持されている。第１磁気センサヘッド１８と細胞組織５０との距離ｄ１は、第２磁気センサヘッド２０と細胞組織５０との距離ｄ２よりも短くなるように、すなわち、図４においては、第２磁気センサヘッド２０は、第１磁気センサヘッド１８よりも下方に位置させられる。なお、第１磁気センサヘッド１８と細胞組織５０との距離ｄ１は、第１磁気センサヘッド１８において磁気を検知する部分の中心と細胞組織５０の下面との距離として定義される。すなわち本実施例の図４のように、第１磁気センサヘッド１８が柱状のアモルファスワイヤ８４を有し、その軸が実験槽５６の底面と平行である場合には、アモルファスワイヤ８４の軸と実験槽５６の底面、すなわち細胞組織５０の下面との距離である。磁気センサヘッドと細胞組織との距離は、第２磁気センサヘッド２０、あるいは他の実施例における磁気センサヘッドについても同様に定義される。

ここで、第１磁気センサヘッド１８と細胞組織５０との距離ｄ１は、細胞組織５０によって発生する磁場を検出することができる距離、具体的には例えば１ｍｍ以下とされている。一方、第２磁気センサヘッド２０と細胞組織５０との距離ｄ２は、後述する環境磁場相殺部２６によって算出される第１磁気センサヘッド１８による検出信号と第２磁気センサヘッド２０による検出信号との差分の大きさが、後述する磁気検出部３０におけるノイズレベルを上回ることのできる距離とされればよい。具体的には例えば、細胞組織５０によって発生する磁場は第１磁気センサヘッド１８によってのみ検出され、また、実験槽５６の周囲における磁場、すなわち環境磁場は第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０の両方によって検出されるようにすればよい。図４においては、実験槽５６の底としてシリコン板５５に設置されたカバーガラス５７の厚さが１００μｍであり、第１磁気センサヘッド１８は、その検出コイル８６の上端とカバーガラス５７の下面との距離が３００μｍとなるように設置されている。また、前述のように、検出コイル８６の断面における半径は５００μｍであるので、第１磁気センサヘッド１８と細胞組織５０との距離ｄ１は、前記細胞組織５０によって発生する磁場を検出することができる距離である１ｍｍを下回る９００μｍとされている。

なお、磁気センサヘッド１８、２０のノイズレベルの許容量は、検出対象とされる細胞組織５０が発生する磁場の強さ、例えば磁束密度に基づいて設定される。例えば、細胞組織５０の活動電位に伴い発生する磁気変動の振幅が、約５００乃至１０００ｐＴである場合には、細胞組織５０へ１０００μｍ以内に近接させることができる磁気センサヘッド１８、２０（特に、第１磁気センサヘッド１８）のノイズレベルが１０００ｐＴ以下であれば、細胞組織５０の機能を評価する目的に使用することができる。

また、磁気センサヘッド１８、２０は図示しないマニピュレータに固定されており、マニピュレータの動きに合わせてそれぞれ移動させられる。具体的には、実験槽５６と並行な方向の移動を行なうことにより、例えば実験槽５６の特定の箇所に第１磁気センサヘッド１８を位置させて、その特定の箇所における磁気検出の対象位置を変更することが可能である。また実験槽５６との距離を変更することにより、磁気検出部３０による磁気の検出に適した配置とすることができる。

磁気センサヘッド１８、２０は、特定方向の磁場を検出することができる、いわゆるベクトルセンサである。前述のように、磁気センサヘッド１８、２０はそれら磁気センサヘッド１８、２０が固定されているマニピュレータによって磁気センサヘッド１８、２０の向きを変更することにより、所望の方向の磁気が検出することができる。

図５は検出したい磁気の方向と、磁気センサヘッド１８、２０の配置における向きとの関係を説明する図である。図５は、図１における実験槽部１４を上面から見た図である。説明のため、実験槽部１４には、図５に示すように、実験槽５６と平行な平面において直行するｘ軸およびｙ軸が設けられている。図５の（ａ）は、ｙ軸と並行な磁気を検出するための磁気センサヘッド１８、２０の配置の一例を示す図であり、（ｂ）はｘ軸と並行な磁気を検出するための磁気センサヘッド１８、２０の配置の一例を示す図である。このように、所望の方向の磁気を検出することができるように、磁気センサヘッド１８、２０のｘ−ｙ平面における向きが設定される。

図１に戻って、制御回路部２２は、磁気センサヘッド１８、２０を駆動し、また、これらの磁気センサヘッド１８、２０によって検出される信号を取り出すとともに、所定の処理を行ない、細胞組織５０によって発生する磁界（磁気信号）に対応する信号のみを取り出す。この制御回路部２２は、例えばアナログ回路によって構成されており、センサ駆動部２４、環境磁場相殺部２６、磁気信号検出部２８を機能的に含んで構成される。

センサ駆動部２４は、高周波の交流電流を発生し、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０のそれぞれのアモルファスワイヤ８４に通電する。この高周波の交流電流の周波数および電流は、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０のアモルファスワイヤ８４が磁気インピーダンス現象を生ずることができる値とされる。本実施例においては例えば、センサ駆動部２４はＣＭＯＳインバータ内蔵ＩＣをタイマー回路として利用して３３μｓ間隔でパルスを発生するので、前記アモルファスワイヤ８４が磁気インピーダンス現象を生ずるとともに、磁気変化への応答の最短時間はこの３３μｓとなり（内山剛、田島信吾、汲力、「ＭＩマイクロ磁気センサを用いた非接触心拍検出法」、電気学会マグネティックス研究会予稿集，2007年、MAG-07-108など参照）、細胞組織５０による活動を十分に測定できる。

環境磁場相殺部２６は、第１磁気センサヘッド１８の検出コイル８６によって検出される電圧と、第２磁気センサヘッド２０の検出コイル８６によって検出される電圧とに基づいて、環境磁場の影響を低減する。本実施例においては前述のように、細胞組織５０によって発生する磁場は第１磁気センサヘッド１８のみによって検出され、環境磁場は第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０によって検出されるよう第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０が配設されている。従って、第１磁気センサヘッド１８によって検出される電圧から、第２磁気センサヘッド１８の検出コイル８６によって検出される電圧を減ずることにより、環境磁場の影響を低減することができる。このとき、第１磁気センサヘッド１８と細胞組織５０との距離ｄ１は、細胞組織５０によって発生する磁場を検出することができる距離とされ、第２磁気センサヘッド２０と細胞組織５０との距離ｄ２は、後述する環境磁場相殺部２６によって算出される第１磁気センサヘッド１８による検出信号と第２磁気センサヘッド２０による検出信号との差分の大きさが、後述する磁気検出部３０におけるノイズレベルを上回ることのできる距離とされるので、第１磁気センサヘッド１８によって検出される電圧と第２磁気センサヘッド１８の検出コイル８６によって検出される電圧との差分に基づいて、細胞組織５０によって発生する磁場に対応する電圧を検出することができる。

磁気信号検出部２８は、環境磁場相殺部２６によって環境磁場の影響が低減されるように算出される、細胞組織５０によって発生する磁場に対応する電圧に基づいて、前記細胞組織５０によって発生する磁界の強度を、例えば磁束密度などにより算出する。

このように、第１磁気センサヘッド１８、第２磁気センサヘッド２０、および制御回路部２２によって、細胞組織５０によって発生する磁界の強度が得られるので、これら全体を総じて磁気検出部３０とみなすことができる。

Ａ／Ｄ変換部３２は、例えば１６ビットや３２ビットなどのＡ／Ｄ変換器であって、制御回路部２２の磁気信号検出部２８により生成される細胞組織５０によって発生する磁界の強度の時間変化をデジタルデータ化して、後述するコンピュータに入力する。なお、Ａ／Ｄ変換部３２の分解能は、前述の１６ビットや３２ビットなどに限定されず、磁気センサヘッド１８、２０の分解能に応じて適宜変更することができる。

コンピュータ３４は、例えばＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、入出力インターフェース等を備えた所謂マイクロコンピュータを含んで構成されており、ＣＰＵはＲＡＭの一時記憶機能を利用しつつ予めＲＯＭなどに記憶されたプログラムに従って信号処理を行うことにより、制御回路部２２によって出力され、Ａ／Ｄ変換部３２によってデジタルデータ化される細胞組織５０によって発生する磁界の変化についての情報を処理する。

図６は、コンピュータ３４の有する機能の一例を説明する機能ブロック図である。電子制御装置（ＣＰＵ）３６は、信号処理部３８、評価部４０を有する。この信号処理部３８は、制御回路部２２によって出力され、Ａ／Ｄ変換部３２によってデジタルデータ化される細胞組織５０によって発生する磁界の変化についての情報を、予め記憶部４２に記憶されたプログラムや、キーボードなどの入力部４６を介した操作者による出力などに応じて処理する。また、前記信号処理部３８は必要に応じて、入力信号である磁界の変化についての情報に対し、例えばＦＦＴ（高速フーリエ変換）やＩＦＴ（逆高速フーリエ変換）などの処理を行なうことにより、特定の範囲の周波数を強調したり、あるいは除去するなどのフィルタリングを行なう。例えば、前記磁界の変化についての情報をメモリやハードディスクなどの記憶部４２に記憶したり、あるいは前記磁界の変化についての情報を、ディスプレイ装置などの出力部４４の表示領域に時間経過に対する変化として図示したりする。

評価部４０は、評価対象とされた細胞組織５０について信号処理部３８によって得られた磁気信号についての情報を、見本標本についての磁気信号と比較することにより、細胞組織５０の構造化を評価する。この評価は、例えば両者の類似度に基づいて行なわれる。類似度とは、振幅の大きさであっても良いし、例えば得られた磁気信号における波形の図形的（幾何学的）な類似の度合いや、得られた磁気信号を周波数解析やスペクトル解析した結果、例えば特定の周波数成分の有無などによっても判断される。ここで、前記見本標本についての磁気信号は、特定の細胞組織の磁気波形として予め得られており記憶部４２に記憶された情報であってもよいし、例えば評価対象としての細胞組織５０についての磁気信号の検出に前後して、見本標本として実際の細胞組織について１回検出された、もしくは複数回検出され平均化された磁気信号であってもよい。

図７を用いて、この評価部４０における原理を説明する。図７は、複数の異なる組織化の度合いにおける細胞組織５０と、それらの細胞組織５０について検出される磁気信号の例を説明する図である。図７に示された３つの細胞組織５０のうち、（ａ）のものが最も組織化（構造化）の度合いが高く（組織化度が高く）、（ｂ）は（ａ）に次いで組織化の度合いが高く、（ｃ）は最も組織化の度合いが低い（組織化度が低い）。一方、検出される磁気信号の強さは、図７に示されたｘ方向およびｙ方向のそれぞれについて、（ａ）についてが最も振幅が大きく、（ｂ）、（ｃ）の順で振幅の大きさが小さくなっている。このように、細胞組織の構造化の程度に応じて、それらの細胞組織について検出される磁気信号が異なる、具体的には図７の例においては振幅の大きさが異なることが判る。これは発明者らの実験的な知見に基づくものである。なお、図７におけるｘ軸およびｙ軸は図２におけるｘ軸およびｙ軸と同一である必要はない。

かかる細胞組織の組織化度と検出される磁気信号との関係は、細胞組織における電流を投下するギャップチャネル構造の発現の度合いに基づくものである。すなわち、組織化度が高い細胞組織においては、細胞組織を構成する細胞が密に配列しており、ギャップ結合チャネルを介した細胞間の電気的結合（細胞間連絡）が多い。一方、組織化度が低い細胞組織においては、細胞組織を構成する細胞の方向がそろっておらず細胞間隙が広く、さらに細胞間が接触する面積が少なくギャップ結合チャネルによる電気的な連絡も悪い。そのため、組織化度が低い細胞組織においては、細胞組織において発生する電流の伝導は減弱する。従って電流に基づいて発生する磁気信号も小さくなる。

また、電流に基づいて発生する磁気信号は、電流と直行する方向のものであるので、細胞組織における各方向ごとの磁気信号を検出することにより、細胞組織における電流の発生しやすい方向を評価することができる。すなわち、細胞組織内における細胞間の電気的な連絡、言いかえれば組織化の度合いを方向ごとに評価することができる。これらの評価は、細胞組織の形態（外観）を観察することによっては得ることのできない情報である。

以下、本実施例の細胞組織評価装置１０を用いた実験例について説明する。
（実験例１）
モルモットの盲腸から摘出した盲腸紐平滑筋細胞組織標本を細胞組織５０（標本）として実験槽５６中に配置し、マニピュレータを操作することにより磁気センサヘッド１８、２０を細胞組織５０の下に位置させることにより、細胞組織５０の局所の磁気変動を計測した。使用した盲腸紐平滑筋細胞組織標本は、ほとんど縦走筋ばかりで構成されており、細胞間がギャップ結合チャネル蛋白で結合されているため、全体としてその長軸方向へ電気を伝導する、いわばケーブルとして働くことが知られている。さらに、この標本は自発性の電気活動も発生する。

図９は本実験例において評価の対象である細胞組織５０とされる平滑筋組織を模式的に示した図であり、このうち図８（ａ）は外観図を示している。図８（ａ）には説明のためｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸が設けられており、このうち、ｘ軸の方向が平滑筋組織の長軸方向に、ｙ軸およびｚ軸の方向がいずれも平滑筋組織の短軸方向に対応する。なお、これらのｘ軸およびｙ軸は図２や図７におけるｘ軸およびｙ軸と同一である必要はない。

図８（ｂ）は、（ａ）の平滑筋組織をいずれかの短軸方向に見た場合の平面図（例えばｘｙ平面と並行な平面）である。図８（ｂ）においてＲｉｎは平滑筋組織を構成する各細胞における電気抵抗である細胞内抵抗を表わしている。また、Ｒｇ１は平滑筋組織における長軸方向の細胞間の電気抵抗（細胞間抵抗）を、Ｒｇ２は、短軸方向の細胞間抵抗をそれぞれ示している。この細胞間抵抗は、細胞間におけるギャップジャンクションのイオン透過性に対応するものである。ここで、細胞内抵抗Ｒｉｎは長軸方向の細胞間抵抗Ｒｇ１および短軸方向の細胞間抵抗Ｒｇ２のそれぞれに比べて十分小さいと考えられることから、長軸方向へ電流が流れることとなる。平滑筋組織において活動電位が発生すると、細胞内外へ電流が流れるだけでなく、長軸方向へ向かって細胞間の電流が流れる。そのため細胞内、および細胞間の電流に沿って生じる磁束により磁気信号（活動磁場）が生じると考えられる。すなわち、本実験例において検出される平滑筋組織の磁気信号によれば、細胞間の電流の大きさ、従って平滑筋組織を構成する細胞の組織化度を評価することができる。

図８（ｃ）は、（ａ）の平滑筋組織を長軸方向に見た場合の断面図（例えばｙｚ平面と並行な平面）である。図８（ｃ）に示すように、平滑筋組織を構成する各細胞の間には細胞間隙５２が存在する場合がありうる。かかる場合であって、平滑筋組織を構成する各細胞の表面がタイトジャンクションのようにイオンや溶液を通過させない構造を有している場合には、平滑筋組織を流れる電流にはその細胞間隙５２を流れる電流が含まれることとなる。

このとき、第１磁気センサヘッド１８は細胞組織５０の直下約１ｍｍに設置されている。第２磁気センサヘッド２０は、細胞組織５０から下に５０ｍｍの位置において第１磁気センサヘッド１８と空間的に平行に配置されている。前述のように第１磁気センサヘッド１８は、細胞組織５０が発生する磁気信号を主に検出する。一方、第２磁気センサヘッド２０は主に実験室内の磁気環境をモニターしている。これらの磁気センサヘッド１８、２０は制御回路部２２に接続されており、制御回路部２２の環境磁場相殺部２６は、例えばオペアンプ差分回路により第１磁気センサヘッド１８において検出される信号から第２磁気センサヘッド２０において検出される信号を差分することにより、標本が発生する磁気信号を高感度で検出する。

細胞組織維持部７０の恒温槽６８を制御し、実験槽５６に供給される細胞外液の液温を調整するなどによって、実験槽５６中の細胞外液の液温を約３７℃の正常体温環境下に保ち、磁気センサーヘッド１８、２０を図５（ａ）に示すように細胞組織５０の長軸方向と直行する方向に、すなわち平滑筋組織における繊維長軸と直交して配置したとき、細胞組織５０が発生する磁気信号（磁界）の時間的変動として、図９に示される磁気信号が得られた。図９においては、横軸が検出回数（すなわち、一定間隔で検出を繰り返す場合においては経過時間に対応する）、縦軸が検出された磁気信号の強度である磁束密度が示されている。

図９に示す磁気信号は、この盲腸紐平滑筋細胞組織が発生する電気信号が、この組織自身を伝導することによって発生する磁気信号であることを示しており、この信号の振幅やパワースペクトル解析などで得られる信号強度は、図７を用いて説明したように、細胞組織５０において細胞が構造的に配置され、さらに電気的な結合（または伝導方向）構造を構築していることの指標として利用することができる。

続いて、磁気センサーヘッド１８、２０を図５（ｂ）に示すように細胞組織５０の長軸方向と並行に、すなわち平滑筋組織における繊維長軸と並行に配置したとき、細胞組織５０が発生する磁気信号（磁界）の時間的変動として、図１０に示される磁気信号が得られた。図９に示す磁気信号と図１０に示す磁気信号とを比較すると、図１０に示す磁気信号すなわち繊維長軸と直行する磁気信号は、図９に示す磁気信号、すなわち繊維長軸方向の磁気信号よりも大きいことが判る。なお、実際には図１０の磁気信号には、細胞組織から発せられる磁気信号はほとんど含まれておらず、ノイズのみが含まれている状態に近いものである。細胞組織を流れる電流の向きと発生する磁界の向きとは直交する関係にあることから、繊維長軸方向に流れる電流の大きさは、繊維長軸に直交する向きに流れる電流の大きさよりも大きいことが判る。すなわち、細胞組織５０内を流れる電流と直交する向きに磁気センサーヘッド１８、２０が設置された場合に、主にその電流によって生じる磁気信号を計測することができる。なお、本実験例においては、同一の細胞組織５０について図９乃至図１２の複数種類の磁気信号の検出を行なっているが、これに限定されるものではない。すなわち、磁気信号の検出毎に、盲腸紐である同一種類の別の標本を評価対象となる細胞組織５０として用いることもできる。

同様の実験において、刺激投与部７６の薬剤供給部７４からピペット７２を介して実験槽５６にNifedipine（ニフェジピン）を投与したところ、磁気センサーヘッド１８、２０を図５（ａ）に示すように細胞組織５０の繊維長軸と直交する方向の細胞組織５０が発生する磁気信号（磁界）の時間的変動として、図１１に示される磁気信号が得られた。この図１１に示す磁気信号を、ニフェジピンを投与しない場合に対応する磁気信号である図９に示す磁気信号とを比較すると、信号の強度が弱くなっていることが判る。図１１の磁気信号には、細胞組織から発せられる磁気信号はほとんど含まれておらず、ノイズのみが含まれている状態に近いものである。

ところで、前記ニフェジピンは、平滑筋の収縮に関与するＣａイオンの細胞内への流入を阻害する、カルシウムチャネル阻害剤である。このカルシウムチャネルは細胞組織５０である盲腸紐平滑筋が発生する電流の原因となるものであるところ、前記ニフェジピンが投与されると、細胞組織５０の細胞間のチャネルがなくなり、細胞間の電流が流れなくなる。このことは、図１１の磁気信号には、細胞組織から発せられる磁気信号はほとんど含まれなくなったこと、すなわち、細胞組織５０を流れる電流がほぼなくなっていることと一致する。

また、図１４および図１５は、それぞれ前述の実験における図９および図１１のように得られた磁気信号、すなわち、細胞組織５０に対し何も刺激を与えない状態とニフェジピンを投与した場合のそれぞれについて、同一の方向に磁気センサーヘッド１８、２０を位置させた場合に得られる磁気信号をパワースペクトルで表わした図のうち、周波数が１Ｈｚ乃至１０Ｈｚ部分を抜粋した図である。かかるパワースペクトルは評価部４０において実行される。

前記見本標本および評価対象である細胞組織５０のそれぞれについての磁気信号について、例えば図１４や図１５のように評価部４０によって得られる両者のパワースペクトルにおける、幾何学的な類似度や、特定の周波数成分の有無、あるいは刺激の付与によって発生する変化の特徴の同一性などの特徴に基づいて、前記見本標本および評価対象である細胞組織５０の構造化が評価されることができる。具体的には、前記見本標本および評価対象である細胞組織５０のパワースペクトルの前記特徴が類似するほど、両者の細胞組織としての構造化が類似していると評価される。

（実験例２）
本実験例２においては、前述の実験例１と同様に、盲腸紐平滑筋組織を細胞組織５０として実験槽５６中に配置し、磁気センサヘッド１８、２０を細胞組織５０の下に位置させ、実験槽５６中の細胞外液の液温を約３７℃の正常体温環境下に保つ。そして、細胞組織５０の一部分に対し、電気刺激部７８により、細胞組織５０に電気的刺激を付与して、この電気的刺激の前後における細胞組織５０の局所の磁気変動を計測した。磁気センサヘッド１８、２０を細胞組織５０の繊維長軸と直交する方向に配置したところ、図１２に示す磁気信号が得られた。なお、このときピペット８２は第１磁気センサヘッド１８から約５ｍｍ離れた位置に配置されている。

図１２において、矢印ａで示すピークは電気刺激部７８により電気的刺激が付与されたことによる磁気ノイズを示すものである。また矢印ｂで示すピークは、与えられた電気的刺激の後に細胞組織５０の内部を自発性の電流が伝動することに伴って、細胞組織５０から発生した磁気波形の変化（反応）を示している。

このように、細胞組織５０は電気的刺激を与えた場合にはその電気的刺激に対応して磁気信号を発生するものであるところ、発生する磁気信号が細胞組織の組織化度に応じて異なるものであるので、例えば電気的刺激を加えてから対応する磁気信号の反応が生ずるまでの時間や、所定の電圧の電気的刺激に対して発生する磁気信号の反応における振幅、反応の発生する時間の長さ、あるいはそれらに加えて電気的刺激を与えた部位と磁気信号を検出する部位との距離などの関係などを細胞組織５０の組織化度を評価する指標として用いることができる。

図１３は、本実施例における細胞組織評価装置１０の制御作動の一例を説明するフローチャートである。まず、磁気検出部３０、制御回路部２２などに対応するステップ（以下「ステップ」を省略する。）Ｓ１においては、評価対象とされる細胞組織５０の磁気信号の検出が行なわれる。この検出においては、必要に応じて、電気的刺激や、薬剤の投与などによる刺激等が行なわれてもよい。

信号解析部３８などに対応するＳ２においては、Ｓ１で検出された細胞組織５０の磁気信号の解析が行なわれる。本ステップにおける磁気信号の解析は、後述するＳ４において行なわれる類似度の算出に必要な解析が行なわれる。具体的には例えば、振幅の大きさの算出や、パワースペクトル解析、刺激付与に基づく反応における振幅の大きさや刺激付与から反応の発生までの経過時間などの解析が行なわれる。

続くＳ３乃至Ｓ５は評価部４０に対応する。このうちＳ３においては、記憶部４２などに予め記憶されている見本標本についての磁気信号の情報が読み出される。そしてＳ４において、Ｓ２で解析された細胞組織５０の磁気信号とＳ３で読み出された見本標本の磁気信号との比較が行なわれ、両者の類似度が算出される。この類似度は前述のように、例えば波形の幾何学的な類似度など、様々な態様のものが用いられる。

続くＳ５においては、Ｓ４において算出された類似度に基づいて、細胞組織５０の構造化についての評価が行なわれる。この評価は、例えば、例えばＳ３で読み出された見本標本との構造化の類似度を数値により評価するものである。

また、複数の見本標本について、Ｓ３及びＳ４を繰り返し行なった後に、Ｓ５において、算出された複数の類似度のうち、その類似度が最も高かった見本標本が何れであるかを提示することにより、細胞組織５０の構造化の評価を行なう態様も可能である。

前述の実施例によれば、細胞組織５０から生ずる磁気信号が磁気検出部３０により検出され、検出された磁気信号に基づいて評価部３８によりその細胞組織５０の組織化度が評価されるので、細胞組織の構造化または細胞間連絡を、非侵襲的に評価することができる。

また前述の実施例によれば、磁気検出部３０は、磁気センサヘッドとして１０００μｍ以下の分解能、１ｎＴ以下のノイズレベル、および１ｍｓ以内の応答速度で前記磁気信号を検出可能な磁気インダクタンスセンサである磁気センサヘッド１８、２０を有し、磁気センサヘッド１８、２０を細胞組織５０から１０００μｍ以内に近接可能であるので、細胞組織５０を流れる電流に基づいて発生する磁気信号を好適に検出することができ、細胞組織５０の構造化、または細胞間連絡を、非侵襲的に評価することができる。また、ＳＱＵＩＤを利用した装置と比べ液体窒素容器などの冷却に関する設備が不要であるので、細胞組織評価装置１０全体を安価に供給することが可能であり、また、小型のものとすることができる。

また前述の実施例によれば、磁気検出部３０は、細胞組織５０について異なる複数方向の磁気信号を検出可能であり、評価部３８は、複数方向の磁気信号のそれぞれに基づいて細胞組織５０の構造化を評価することができる。

また前述の実施例によれば、評価部３８は、見本標本についての磁気信号と評価対象である細胞組織５０から得られる磁気信号との間の類似度に基づいて、例えば図７に示す予め記憶された関係から細胞組織５０の構造化を評価するので、両者の細胞組織の構造化の度合いを相対的に評価することができる。

また前述の実施例によれば、評価部３８による細胞組織５０の構造化の評価は、磁気検出部３０によって検出される磁気信号のパワースペクトルに基づいて行なわれるので、たとえば図１４、図１５に示すような磁気信号の周波数ドメインにおける特徴に基づいて細胞組織５０の構造化の評価を行なうことができる。そのため、前記磁気信号を時間ドメインにおいて解析した場合には現れない特徴に基づいて細胞組織５０の構造化の評価を行なうことができる。

また前述の実施例によれば、磁気検出部３０は、磁気インダクタンスセンサとして第１磁気センサヘッド１８と、細胞組織５０と第１磁気センサヘッド１８との距離ｄ１よりも細胞組織５０との距離ｄ２が長くなるように配設される第２磁気センサヘッド２０と、を有し、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０のそれぞれによって検出される磁気信号に基づいて環境磁場の影響を低減する環境磁場相殺部２６をさらに有するので、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０のそれぞれにおいて検出された磁気信号に基づいて、環境磁場相殺部２６により環境磁場の影響を低減することができ、細胞組織５０の構造化の評価がより精度よく行なわれる。

また前述の実施例によれば、細胞組織評価装置１０は、細胞組織５０に対し、少なくとも、電気的刺激、機械的刺激、電磁波、熱、薬物のいずれか１を投与する刺激投与部７６、７８を有するので、細胞組織５０に与えられる刺激に反応して発生する磁気信号を細胞組織５０の構造化の評価指標とすることができる。

また前述の実施例によれば、細胞組織評価装置１０は、細胞組織５０に対し、摂氏０度から４２度までの温度範囲において、イオン組成浸透圧を有する生理的細胞外液を供給し、細胞組織５０の生存状態を維持する細胞組織維持部７０を有するので、細胞組織５０が生存状態に維持されつつ細胞組織５０の構造化、または細胞間連絡を非侵襲的に評価することができる。

続いて、本発明の別の実施例について説明する。以下の説明において、実施例相互に共通する部分については、同一の符号を付して説明を省略する。

本実施例は、磁気センサヘッド１８、２０の構造に関するものである。前述の実施例においては、磁気センサヘッド１８、２０は前述の図３に示す構造、すなわち、柱状のアモルファスワイヤ８４と、そのアモルファスワイヤ８４と同軸となるように巻き回された円柱状の検出コイル８６とを含んで構成された。そして、アモルファスワイヤ８４に所定の高周波の交流電流が通電されるとともに、検出コイル８６の両端の電圧を検出した。しかしながら、磁気インピーダンス現象は、アモルファスワイヤ８４に高周波交流電流が通電された場合に、アモルファスワイヤ８４の周囲の磁界の変化に応じてアモルファスワイヤ８４そのもののインピーダンスが変化する現象である。すなわち、アモルファスワイヤ８４のインピーダンス、もしくはアモルファスワイヤ８４のインピーダンスと一対一の関係にある値が検出できれば、アモルファスワイヤ８４の周囲の磁界の強度を検出することができる。

そこで、本実施例においては、磁気センサヘッド１８、２０は検出コイル８６を有さない構造とされる。そして、センサ駆動部２４により発生される高周波交流電流がアモルファスワイヤ８４に通電されるとともに、そのアモルファスワイヤ８４の両端の電圧が制御回路部２２によって検出される。このようにすれば、信号処理部２２において、検出されるアモルファスワイヤの両端の電圧と、センサ駆動部２４により発生される高周波交流電流の大きさに基づいてアモルファスワイヤ８４のインピーダンスが算出することができる。

前述の実施例によれば、磁気センサヘッド１８、２０は検出コイルを有せずに構成されるので、アモルファスワイヤ８４を検出対象である細胞組織５０へ一層近接させることができる。一般に磁界の強さは距離の２乗に比例して弱まるので、磁気センサヘッド１８、２０を細胞組織５０に近接させることにより、細胞組織評価装置１０の検出精度を向上できる。

本実施例も、磁気センサヘッド１８、２０の構造に関するものである。前述の実施例に示したように、磁気センサヘッド１８、２０は、アモルファスワイヤ８４のインピーダンス、もしくはアモルファスワイヤ８４のインピーダンスと一対一の関係にある値が検出できれば、検出コイル８６を有する必要がなく、アモルファスワイヤ８４の周囲の磁界の強度を検出することができる。

本実施例においては、前述の実施例２と同様に磁気センサヘッド１８、２０は検出コイル８６を有さない。一方、前述の実施例２においては、磁気センサヘッド１８、２０の有するアモルファス素子は、柱状のアモルファスワイヤ８４であったが、本実施例においては、平板状、もしくは薄膜状のアモルファス素子８８が用いられる。このアモルファス素子８８は例えば図１６に示すように長方形などの形状とされ、その対角となる頂点に設けられた電極を介して、センサ駆動部２４により発生される高周波交流電流が通電され、そのアモルファス素子８８の両端の電圧が制御回路部２２によって検出される。このようにすれば、信号処理部２２において、検出されるアモルファスワイヤの両端の電圧と、センサ駆動部２４により発生される高周波交流電流の大きさに基づいてアモルファス素子８８のインピーダンスが算出することができる。本実施例における薄膜状のアモルファス素子８８は、例えば、スパッタ薄膜とされる。

前述の実施例によれば、磁気センサヘッド１８、２０は、平板状磁性体あるいは薄膜状磁性体からなるアモルファス素子８８を有するので、表面積が前述の実施例のアモルファスワイヤ８４に比べて大きくなり、交流電流を通電した際の表皮効果を強めることができる。したがって、磁気信号の検出に必要な性能を有する磁気センサヘッド１８、２０を提供することができる。また、所望の空間分解能を実現するために必要となる距離となるように測定対象となる細胞組織５０に近接させることができる。

本実施例は、磁気センサヘッド１８、２０の構造に関するものであって、より高い空間分解能を有する磁気センサヘッド１８、２０の構造に関するものである。

図１７は、本実施例における磁気センサヘッド１８、２０の構造を説明する図である。図１７に示すように、磁気センサヘッド１８、２０は、等間隔に平行に配設された複数のアモルファスワイヤ９０からなるアモルファスワイヤ組９０Ａと、アモルファスワイヤ組９０Ａを構成するアモルファスワイヤ９０と一定の角度を有するように等間隔に平行に配設された複数のアモルファスワイヤ９０からなるアモルファスワイヤ組９０Ｂとによって網状構造（格子状構造；マトリクス構造）の磁性体を有する。本実施例においては図１７に示すように、アモルファスワイヤ組９０Ａを構成するアモルファスワイヤ９０のそれぞれと、アモルファスワイヤ組９０Ｂを構成するアモルファスワイヤ９０のそれぞれとは直交するように配設されている。

センサ駆動部２４は、前記アモルファスワイヤ組９０Ａおよびアモルファスワイヤ組９０Ｂを構成するアモルファスワイヤ９０のそれぞれに対し高周波交流電流が通電され、そのアモルファスワイヤ９０のそれぞれの両端の電圧が制御回路部２２によって検出される。このようにすれば、信号処理部２２において、検出されるアモルファスワイヤの両端の電圧と、センサ駆動部２４により発生される高周波交流電流の大きさに基づいてアモルファスワイヤ８４のインピーダンスが算出することができる。なお、図１７においては、アモルファスワイヤ組９０Ａを構成するアモルファスワイヤ９０のそれぞれと制御回路部２２との結線例のみが図示されており、アモルファスワイヤ組９０Ｂを構成するアモルファスワイヤ９０のそれぞれと制御回路部２２との結線例は省略されている。

このようにすれば、アモルファスワイヤ組９０Ａを構成するアモルファスワイヤ９０のいずれかと、アモルファスワイヤ組９０Ｂを構成するアモルファスワイヤ９０のいずれかとの組み合わせによって、それらのアモルファスワイヤの交点により前記網状構造の磁気センサヘッド１８、２０における位置を特定できることから、本実施例の磁気センサヘッド１８、２０はより高い空間分解能を有する。具体的には例えば、図１７に示すように２０μｍのアモルファスワイヤを８０μｍ間隔で配置する場合、１００μｍの空間分解能が得られる。

前述の実施例によれば、磁気センサヘッド１８、２０は、網状構造の磁性体、具体的には複数のアモルファスワイヤ９０によってマトリクス状に構成される磁性体を有するので、磁気信号の検出に必要な性能を有する磁気センサヘッド１８、２０を提供することができるとともに所望の空間分解能を実現するために必要となる距離となるように測定対象となる細胞組織に近接させることができる。

以上、本発明の実施例を図面に基づいて詳細に説明したが、本発明はその他の態様においても適用される。例えば、次に示す応用例に組み込んで実施することができる。

（応用例１）
図１８は、本発明の細胞組織評価装置１０を用いた応用例の一つを説明する図であって、心臓の梗塞性病変による機能構造の破壊を検出する例である。胸壁１１０を介して胸部表面に設置されたベクトル磁気センサーＭＶＸ、ＭＶＹ、ＭＶＺは例えば３次元において直交する３方向について心臓が発生する磁気信号を検出する。正常の心臓では、心臓表面部分の心室筋細胞組織の下から上へ向かって組織内を電流が流れるため、それに対応した正常磁気信号が発生する。かかる正常磁気信号を予め取得し、コンピュータ３４の記憶部４２などに記憶しておく。そして、コンピュータ３４の信号解析部３８により評価対象となる被検者の心臓の磁気信号を検出し、評価部４０により予め記憶されている正常磁気信号との比較が行なわれる。被検者の心臓に虚血のため梗塞となった梗塞部位１５０が存在する場合、梗塞部位１５０においては、細胞内エネルギーが枯渇するため細胞間の電流の伝導を行うギャップ結合チャネルが閉じてしまうため、その部位での組織内の電流が流れなくなる。そのため、検出される磁気信号は正常磁気信号とは異なるものとなる。このように、正常な心臓の同様の部位と比較して細胞組織の構造化の度合いに差異がある梗塞部位１５０が存在することを磁気信号に基づいて評価することができる。このようにして、本発明の細胞組織評価装置１０を用いて心臓の異常部位を検出することができる。

前述の実施例においては、磁気センサヘッド１８、２０はそれぞれ一方向の磁気信号を検出可能なセンサが用いられ、複数方向の磁気信号を検出する場合には、まず第１の方向についての検出を行なった後に、磁気センサヘッド１８、２０の方向を図示しないマニピュレータなどを用いて変更し、第２の方向についての検出を行なった（図５（ａ）および（ｂ）参照）、このような態様に限られない。例えば、第１磁気センサヘッド１８および第２磁気センサヘッド２０としてそれぞれ複数の磁気センサヘッドを用いることにより、たとえば図１９に示すように、同時に複数方向の磁気信号の検出を行なうようにしてもよい。図１９においては、２つの第１磁気センサヘッド１８Ａおよび１８Ｂならびに２つの第２磁気センサヘッド２０Ａおよび２０Ｂが設けられている。図１９においては、第１磁気センサヘッド１８Ａおよび第２磁気センサヘッド２０Ａは、ともに図１９においてはｘ軸と平行とされており、ｘ軸方向の磁気信号を検出可能とされている一方、第１磁気センサヘッド１８Ｂおよび第２磁気センサヘッド２０Ｂは、ともに図１９においてはｙ軸と平行とされており、ｙ軸方向の磁気信号を検出可能とされている例を示している。

前述の実施例においては、薬剤供給部７４は、ピペット７２を介して実験槽５６に薬剤を供給したが、このような態様に限られない。例えば、細胞組織維持部７０により供給される生理的細胞外液に薬剤を混入させるようにしてもよい。この場合、細胞組織維持部７０は刺激投与部７６としても機能する。

前述の実施例においては、刺激投与部７６は細胞組織５０に作用させる為の薬剤を供給する薬剤供給部７４およびその薬剤供給部７４により供給される薬剤を実験槽５６に滴下するピペット７２により構成された。すなわち、刺激投与部７６が細胞組織５０に与える刺激は薬剤であったが、これに限られない。具体的には、刺激投与部７６が細胞組織５０に与える刺激は、機械的刺激、電磁波、熱などであってもよく、その場合、刺激投与部７６は、それぞれの刺激に対応した機器により構成される。例えば、刺激投与部７６が細胞組織５０に与える刺激が機械的刺激である場合には、刺激投与部７６は振動装置などであればよく、また、細胞組織５０に与える刺激が電磁波である場合には、刺激投与部７６は電極や磁極であればよい。また、細胞組織５０に与える刺激が熱である場合には、刺激投与部７６は局所的に冷却もしくは加熱が可能な冷却装置もしくは加熱装置であればよい。さらに、刺激投与部７６による刺激の投与に代えて、検出対象となる細胞組織５０を構成する細胞に対し、遺伝子導入を行なうようにしてもよい。この用にすれば、例えばイオンチャネルなどの電流を発生するタンパクの遺伝子、またはこのようなタンパクを制御する作用を有する遺伝子を前記細胞に導入することによる、細胞組織５０によって発生する磁界の強度の変化を検出することにより、前記遺伝子導入による効果を検出することができる。

また、前述の実施例においては、細胞組織５０に電気的刺激を与えた場合に、その電気的刺激に起因して発生する磁気信号の変化に基づいて細胞組織５０の組織化度を評価するものとされたが、これに限定されない。すなわち、前記刺激投与部７６から与えられる刺激に基づいて細胞組織５０から磁気信号が変化する（反応する）場合に、当該磁気信号の変化が細胞組織５０の組織化の度合いに応じて異なるものである場合には同様に評価の基準となりうる。例えば、前記刺激投与部７６によって投与される薬剤によって与えられる刺激で合っても良いし、あるいは刺激投与部７６として図示しないコイルを設け、そのコイルにより細胞組織５０に局所的な磁気的刺激を与えるようにしてもよい。

また、前述の実施例においては、電気刺激部７８の電極８１は、電気刺激用に設けられたピペット８２に挿入されており、ピペット８２を細胞組織５０の任意の位置に接触させることにより電極８１と細胞組織５０とが直接接触することなく電気的刺激を付与するものとされたが、このような態様に限られない。すなわち、電極８１を直接細胞組織５０に接触させることによって細胞組織５０に電気的刺激を与えてもよい。

前述の実施例においては、細胞組織評価装置１０における実験槽５６は、細胞組織が設置されるものとされたが、これに限られず、例えば細胞組織の培養容器がそのまま実験槽５６として用いられることも可能である。このようにすれば、培養途中の細胞組織を検出対象として、磁気信号の検出を行なうことができる。

また前述の実施例においては、容器１６は保温のために用いられたが、容器１６の用途はこれに限られない。具体的には例えば、容器内の環境を制御する環境制御部を設け、容器１６内の温度のみならず、湿度、二酸化炭素濃度などの空気の構成を変化させることができる。このようにすれば、前述のように細胞組織の培養容器が実験槽５６として用いられる場合に、細胞組織の培養条件を異ならせた場合に、長期間の培養過程において細胞組織の局所的な磁気変動を検出することができる。

また前述の実施例においては、磁気センサヘッド１８、２０は、実験槽５６の下方にカバーガラス５７を介して設置されたが、このような態様に限られない。例えば、厚さ１００μｍ以下の薄膜で磁気センサヘッド１８、２０を覆い、実験槽５６の上方から細胞組織５０へ近接させて、細胞組織５０の局所的磁気変化を計測することも可能である。

また、前述の実施例においては、磁気センサヘッド１８、２０として、超高感度ＭＩ磁気センサが用いられたが、これに限られない。すなわち、検出対象となる細胞組織５０へ１０００μｍ以内に近接した際に、該磁気センサヘッドからの出力信号に基づいて、１０００μｍ以下の分解能、１ｎＴ以下のノイズレベル、および１ｍｓ以内の応答速度で前記磁気信号を検出することのできる磁気センサヘッドであれば、ＭＩセンサに限定されない。

また、前述の実施例においては、磁気センサヘッド１８、２０において検出された信号を処理する環境磁場相殺部２６および磁気信号検出部２８は、アナログ回路により構成される制御回路部２２に設けられ、制御回路部２２において処理された信号がＡ／Ｄ変換部３２によりデジタルデータ化されてコンピュータ３４に取り込まれたが、このような態様に限られない。例えば、磁気センサヘッド１８、２０において検出された信号が、Ａ／Ｄ変換部３２によりデジタルデータ化された後、同様の処理が行なわれてもよい。この場合、環境磁場相殺部２６および磁気信号検出部２８は例えばコンピュータ等によって実現されるデジタル回路として実現される。

また、前述の実施例においては、実験槽５６は直方体状のものとされたが、これに限られず、例えば円柱状のものとされてもよいし、その他の形状であってもよい。

また、前述の実施例においては、第１磁気センサヘッド１８と細胞組織５０との距離ｄ１は１０００μｍ程度となるように設定されたが（図４参照）、このような態様に限られない。すなわち、第１磁気センサヘッド１８と細胞組織５０とは、磁気信号を制度よく検出するためにはより近接して設置されるのが望ましく、例えば、図１２において第１磁気センサヘッド１８の検出コイル８６の上端とカバーガラス５７の下面とをより近接して第１磁気センサヘッド１８を設置してもよい。

また、前述の実施例においては、本発明の細胞組織評価装置１０が評価する細胞組織５０は、培養中の細胞組織であることを妨げるものではない。すなわち、本発明の細胞組織評価装置１０は細胞組織５０の生存状態を維持しつつ、非侵襲的に評価するものであるためである。このようにすれば、培養途中の細胞組織を評価することが可能になり、移行の培養においてその評価結果に基づいて細胞組織の適切に誘導することが可能となる。

また、前述の実施例においては、磁気検出部３０により検出される磁気信号の周波数領域における解析結果として、パワースペクトル解析が用いられたが、これに限定されない。例えば、リニアスペクトル、自己相関スペクトル、相互相関スペクトル、フーリエ変換における実部と虚部のスペクトル、バイスペクトルなどによる解析や、最大エントロピー法によるスペクトル解析が用いられてもよい。すなわち、磁気信号の時間的変動を周波数領域において解析可能な手法であれば、限定されるものではない。

その他、一々列挙はしないが、本発明は、当業者の知識に基づいて種々なる変更、修正、改良等を加えた態様において実施され得るものであり、またそのような実施態様が、本発明の趣旨を逸脱しない限り、何れも、本発明の範囲内に含まれるものであることは、言うまでもない。

１０：細胞組織評価装置
１８：第１磁気センサヘッド（磁気インダクタンスセンサ）
２０：第２磁気センサヘッド（磁気インダクタンスセンサ）
２６：環境磁場相殺部
３０：磁気検出部
３８：評価部
５０：細胞組織
７０：細胞組織維持部
７６：刺激投与部
７８：電気刺激部（刺激投与部）

Claims (8)

1. 多数の細胞からなる細胞組織の構造化を評価する細胞組織評価装置であって、
   該細胞組織から生ずる磁気信号を検出する磁気検出部と、
   該磁気検出部によって検出される磁気信号に基づいて前記細胞組織の構造化を評価する評価部とを有すること、
   を特徴とする細胞組織評価装置。
2. 前記磁気検出部は、磁気センサヘッドとして１０００μｍ以下の分解能、１ｎＴ以下のノイズレベル、および１ｍｓ以内の応答速度で前記磁気信号を検出可能な磁気インダクタンスセンサを有し、
   該磁気インダクタンスセンサを前記細胞組織から１０００μｍ以内に近接可能であること、
   を特徴とする請求項１に記載の細胞組織評価装置。
3. 前記磁気検出部は、前記細胞組織について異なる複数方向の磁気信号を検出可能であり、
   前記評価部は、前記複数方向の磁気信号のそれぞれに基づいて前記細胞組織の構造化を評価すること、
   を特徴とする請求項１または２に記載の細胞組織評価装置。
4. 前記評価部は、予め記憶された関係から、見本標本についての磁気信号と評価対象である細胞組織から得られる磁気信号との間の類似度に基づいて前記細胞組織の構造化を評価すること、
   を特徴とする１乃至３のいずれか１に記載の細胞組織評価装置。
5. 前記評価部は、前記磁気検出部によって検出される磁気信号の周波数領域における解析結果に基づいて前記細胞組織の構造化の評価を行なうこと、
   を特徴とする１乃至３のいずれか１に記載の細胞組織評価装置。
6. 前記磁気インダクタンスセンサとして、第１磁気センサヘッドと、前記細胞組織と該第１磁気センサヘッドとの距離よりも前記細胞組織との距離が長くなるように配設される第２磁気センサヘッドと、を有し、
   該第１磁気センサヘッドおよび該第２磁気センサヘッドのそれぞれによって検出される磁気信号に基づいて環境磁場の影響を低減する環境磁場相殺部をさらに有すること、
   を特徴とする請求項１乃至４に記載の細胞組織評価装置。
7. 前記細胞組織に対し、少なくとも、電気的刺激、機械的刺激、電磁波、熱、薬物のいずれか１を投与する刺激投与部を有すること、
   を特徴とする請求項１乃至５のいずれか１に記載の細胞組織評価装置。
8. 前記細胞組織に対し、０℃から４２℃までの温度範囲において、イオン組成浸透圧を有する生理的細胞外液を供給し、該細胞組織の生存状態を維持する細胞組織維持部を有すること、
   を特徴とする請求項１乃至６のいずれか１に記載の細胞組織評価装置。

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