JP2011073993A

JP2011073993A - Quinoxalinecarboxamide derivative having anticoagulant activity

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Publication number: JP2011073993A
Application number: JP2009225090A
Authority: JP
Inventors: Satoru Kaneko; 金子　　悟; Yukie Masuda; 幸枝増田
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2011-04-14

Abstract

【課題】血液凝固性疾患の予防及び／又は治療に有用な、新規なキノキサリンカルボキサミド誘導体の提供。
【解決手段】次式（i）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基等を示し、Ｘは、単環又は二環式のシクロアルキル基、単環又は二環式のアリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【選択図】なしDisclosed is a novel quinoxaline carboxamide derivative useful for the prevention and / or treatment of blood coagulation diseases.
The following equation (i)

[Wherein, R ^{1 to} R ⁷ each independently represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl group or the like, and X represents a monocyclic or bicyclic cycloalkyl group, a monocyclic or bicyclic aryl, Or a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[Selection figure] None

Description

本発明は、医薬品として有用なキノキサリンカルボキサミド誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。更に詳細には、抗凝固作用を発揮するキノキサリンカルボキサミド誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。 The present invention relates to quinoxaline carboxamide derivatives useful as pharmaceuticals and pharmacologically acceptable salts thereof. More specifically, the present invention relates to a quinoxaline carboxamide derivative that exhibits an anticoagulant action and a pharmacologically acceptable salt thereof.

近年、医療の進歩により、平均寿命は伸び、高齢者の割合が増加している。また、食習慣や生活様式の変化から循環器疾患を患う人の割合も増加している。中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は高い死亡率を示すばかりか、後遺症による重度の生活制限が患者に多大な負担を強いている。そのため、これら疾患の予防、治療には血栓形成を抑制することが重要である。 In recent years, life expectancy has increased due to medical progress, and the proportion of elderly people has increased. In addition, the proportion of people with cardiovascular diseases is increasing due to changes in eating habits and lifestyles. Among them, thrombotic diseases such as cerebral infarction, myocardial infarction, and peripheral circulation disorder not only show high mortality, but severe life restriction due to sequelae imposes a great burden on patients. Therefore, it is important to suppress thrombus formation for the prevention and treatment of these diseases.

従来、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成は、血液凝固能の亢進がひとつの要因となっている。よって、用量反応性に優れ、持続性があり、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口抗凝固薬が求められている（非特許文献１）。 Conventionally, unstable angina pectoris, cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Buerger's disease, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after replacement of artificial valve, after revascularization Increased blood coagulation ability is one factor in the re-occlusion of blood and thrombus formation during extracorporeal circulation. Therefore, there is a need for an oral anticoagulant that has excellent dose response, persistence, low risk of bleeding, and few side effects (Non-patent Document 1).

現在市販されている経口抗凝固薬は、ワルファリン（特許文献１）に代表されるクマリン系の薬剤である。本薬剤はビタミンＫ代謝サイクルを抑制することにより、還元型ビタミンＫの供給を阻害し、γ‐カルボキシラーゼ（ＧＧＣＸ）によるグルタミン酸残基のγ−カルボキシル化（Ｇｌａ化）修飾を抑制する。これにより、本薬剤はビタミンＫ依存性血液凝固因子（ＦＩＩ、ＦＶＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸなど）の活性化を阻害し、強力な抗凝固作用を発揮する。しかし、ワルファリンは薬効が強力で安定した持続的薬効を示す反面、有効治療域が狭く、薬効用量の個人差に対応するため、高頻度の採血によるモニタリングが必要である。また、薬物相互作用や、食事に含まれるビタミンＫの影響を受けて、治療域を逸脱する可能性が高い。したがって、患者の負担を軽減し、低頻度のモニタリングで薬効を制御しやすい強力な薬効を示し、かつ安全性に優れ、汎用性に富んだ経口抗凝固薬が望まれている。 The oral anticoagulants currently on the market are coumarin drugs represented by warfarin (Patent Document 1). This drug inhibits the supply of reduced vitamin K by suppressing the vitamin K metabolic cycle and suppresses γ-carboxylation (Gla-conversion) modification of glutamic acid residues by γ-carboxylase (GGCX). Thereby, this drug inhibits the activation of vitamin K-dependent blood coagulation factors (FII, FVII, FIX, FX, etc.) and exerts a strong anticoagulant action. However, while warfarin has a strong and stable medicinal effect, it has a narrow effective therapeutic range and needs to be monitored by frequent blood sampling in order to cope with individual differences in the effective dose. In addition, there is a high possibility of deviating from the therapeutic area under the influence of drug interaction and vitamin K contained in the meal. Therefore, there is a demand for an oral anticoagulant that reduces the burden on the patient, exhibits a powerful drug that can be easily controlled with low frequency monitoring, has excellent safety, and is versatile.

近年、ワルファリンの薬物相互作用回避を狙ったクマリン誘導体ＡＴＩ−５９２３（特許文献２）が報告され、現在臨床試験が実施されている。この他、クマリン誘導体以外の化合物としては、サルファキノキサリンの報告がある(非特許文献２)。しかし、これらの先行技術文献においては、本願化合物の特徴とする部分構造であるキノキサリンカルボキサミド構造は開示されておらず、また示唆もされていない。 In recent years, a coumarin derivative ATI-5923 (Patent Document 2) aimed at avoiding drug interaction of warfarin has been reported, and clinical trials are currently being conducted. In addition, sulfaquinoxaline has been reported as a compound other than the coumarin derivative (Non-patent Document 2). However, these prior art documents do not disclose or suggest a quinoxaline carboxamide structure which is a partial structure characteristic of the present compound.

米国特許２６４２４４１号パンフレットUS Pat. No. 2,642,441 pamphlet 国際公開第２００５／１００３３６号パンフレットInternational Publication No. 2005/100336 Pamphlet

ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ、６８巻、５０７−５１２ページ、１９９２年Thrombosis Research, 68, 507-512, 1992 ＡｒｃｈｉｖｅｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、２６９巻、１８−２４ページ、１９８９年Archive of Biochemistry and Biophysics, 269, 18-24, 1989

本発明者らは、上記の血液凝固因子活性化を抑制し得る化合物の合成とその薬理作用について鋭意検討を行った結果、キノキサリンカルボキサミド誘導体を基本構造とする化合物群が、優れた抗凝固作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies on the synthesis and pharmacological action of compounds that can inhibit the above-mentioned blood coagulation factor activation, the present inventors have found that a group of compounds having a quinoxaline carboxamide derivative as a basic structure has an excellent anticoagulant action. As a result, the present invention has been completed.

本発明は、
（１）一般式（ｉ）：

The present invention
(1) General formula (i):

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立に、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ_３−１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ_６−１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
置換基群αは、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基；
置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲノＣ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−６シクロアルコキシ基、又はハロゲノＣ_１−４アルコキシ基、；
−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＳＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ_２Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ_２Ｒａ；
ハロゲン原子又はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、或いはハロゲン原子又はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環から選択され、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
置換基群βは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ_１−４アルコキシ基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒ^１及びＲ^２が、ともに水素原子を表す上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒ^３が、水素原子、又はメチル基を表す上記（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）Ｒ^３が、メチル基を表す上記（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）Ｒ^４が、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す上記（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立に、水素原子、メチル基又はエチル基を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、 [Where:
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-4 alkyl group, or a C _1-4 alkoxy group,
R ³ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, a C _2-4 alkenyl group, a C _2-4 alkynyl group, a C _3-5 cycloalkyl group, or a hydroxy C _{1. -4 represents} an alkyl group,
R ⁶ and R ⁷ each independently represent a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
X is a monocyclic or bicyclic C _3-10 cycloalkyl group, monocyclic or bicyclic C ₆ optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group α. _{A -10} aryl group, or a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic group (the heterocyclic group includes an aromatic heterocyclic ring and a non-aromatic heterocyclic ring, and includes a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom) 1 to 3 atoms selected from the group consisting of:
Substituent group α is
Halogen atom, cyano group, nitro group, hydroxy group;
A C _1-4 alkyl group, a halogeno C _1-4 alkyl group, a C _2-4 alkenyl group, a C _2-4 alkynyl group, a C _3- , which may be substituted with a substituent selected from the substituent group β. _{A 6} cycloalkyl group, a C _1-4 alkoxy group, a C _3-6 cycloalkoxy group, or a halogeno C _1-4 alkoxy group;
-OCORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSORb, -NRaSO 2 Rb, -SRa, -SORa, -SO 2 Ra;
Halogen atom or C _1-4 alkyl phenyl group which may be substituted with a group, or a halogen atom or C _1-4 alkyl are also be 5 or optionally 6-membered Hajime Tamaki substituted by a group (said heterocyclic group And 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, which are selected from an aromatic heterocycle and a non-aromatic heterocycle.
Ra and Rb each independently represent a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
Substituent group β is
A halogen atom, a hydroxy group, and a _C1-4 alkoxy group are shown. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(2) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) above, wherein R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom,
(3) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), wherein R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom or a fluorine atom,
(4) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) above, wherein R ¹ and R ² both represent a hydrogen atom,
(5) The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (4), wherein R ³ represents a hydrogen atom or a methyl group,
(6) The compound according to any one of (1) to (4) above, wherein R ³ represents a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(7) R ⁴ is a hydrogen atom, a fluorine atom, a C _1-4 alkyl group, a C _2-4 alkenyl group, a C _2-4 alkynyl group, a C _3-5 cycloalkyl group, or a hydroxy C _1-4 alkyl group. Wherein R ⁵ represents a hydrogen atom, or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6) above,
(8) The above (in which R ⁴ represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a cyclopropyl group, or a 1-hydroxy-1-methylethyl group, and R ⁵ represents a hydrogen atom) 1) The compound according to any one of (6) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(9) The above (1) to (6), wherein R ⁴ represents an ethyl group, isopropyl group, t-butyl group, cyclopropyl group or 1-hydroxy-1-methylethyl group, and R ⁵ represents a hydrogen atom. Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of
(10) The compound according to any one of (1) to (9) above, wherein R ⁶ and R ⁷ each independently represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,

（１１）Ｒ^６及びＲ^７が、ともにメチル基を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）Ｒ^６及びＲ^７が、ともに水素原子を表す上記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又はイソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、又はピリジル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１５）Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１６）Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、を表す上記（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７）上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
（１８）上記（１）において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
（１９）上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（２０）上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬、
（２１）上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬、
（２２）上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬、
である。 (11) The compound according to any one of (1) to (9) above, wherein R ⁶ and R ⁷ both represent a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(12) The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (9), wherein R ⁶ and R ⁷ both represent a hydrogen atom,
(13) X may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group α, phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, quinolyl group, Or represents an isoquinolyl group,
Substituent group α is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, hydroxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, t-butyl group, hydroxymethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, Trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, acetoxy group, trifluoromethoxy group, acetyl group, piperidyl group, pyrrolidyl group, morpholino group, pyrazolyl group, oxadiazolyl group, phenyl group, and pyridyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (12) above,
(14) X represents a phenyl group, a naphthyl group, or a pyridyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group α,
Substituent group α is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, hydroxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, t-butyl group, hydroxymethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, Any one of the above (1) to (12), which represents a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethoxy group, a piperidyl group, a pyrrolidyl group, a phenyl group, and a pyridyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(15) X represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group α,
The substituent group α represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, a phenyl group, and a pyridyl group. The compound according to any one of (1) to (12) above or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(16) X represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group α,
Substituent group α represents a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, the compound according to any one of (1) to (12) above or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(17) In the above (1), a compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt thereof:
3-hydroxy-N-((1S) -2-methyl-1-{[(2R) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} propyl) quinoxaline-2 -Carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide;
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide, and N- [(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
(18) In the above (1), a compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt thereof:
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide N-[(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2 -Methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide, and N- [(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
(19) A pharmaceutical comprising the compound according to any one of (1) to (18) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
(20) To prevent and / or treat a blood coagulation disease, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (18) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Medicines,
(21) Thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency or plasminogen containing the compound according to any one of (1) to (18) above or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient A medicament for preventing and / or treating an abnormality,
(22) Thrombus formation after prosthetic valve replacement, which contains the compound according to any one of (1) to (18) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, or non- A medicament for preventing thrombus formation due to valvular atrial fibrillation or atrial fibrillation with valvular disease,
It is.

また、本発明は、上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を温血動物（好ましくはヒト）に有効量投与することによる血液凝固性疾患の予防方法及び／又は治療方法（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防方法及び／又は治療方法；人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防方法）を提供するものである。 The present invention also relates to administration of an effective amount of the compound according to any one of (1) to (18) above or a pharmacologically acceptable salt thereof to a warm-blooded animal (preferably human). Methods for preventing and / or treating blood clotting diseases (for example, methods for preventing and / or treating thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency or plasminogen abnormality; thrombus formation after artificial valve replacement or non- The present invention provides a method for preventing thrombus formation caused by valvular atrial fibrillation or atrial fibrillation with valvular disease.

上記一般式（ｉ）において、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、α、及びβの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子である。 In the general formula (i),
The “halogen atom” in the definition of R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , α, and β is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferably, it is a fluorine atom.

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒａ、Ｒｂ、及びαの定義における「Ｃ_１−４アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のような炭素数１乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を示す。 “C _1-4 alkyl group” in the definition of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , Ra, Rb, and α is, for example, methyl group, ethyl group, propyl A straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group and t-butyl group.

Ｒ^４及びＲ^５の定義における「ヒドロキシＣ_１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ_１−４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子がヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−２−プロピル基、２−ヒドロキシ−２−プロピル基である。 The “hydroxy C _1-4 alkyl group” in the definition of R ⁴ and R ^{5 represents} a group in which one or two or more hydrogen atoms of the “C _1-4 alkyl group” are substituted with a hydroxy group. For example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxy-2-propyl group, 2-hydroxy-2 -A propyl group.

αの定義における「ハロゲノＣ_１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ_１−４アルキル基」の１個若しくは２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等である。 The “halogeno C _1-4 alkyl group” in the definition of α represents a group in which one or two or more hydrogen atoms of the “C _1-4 alkyl group” are substituted with the above “halogen atom”. For example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and the like.

Ｒ^４、Ｒ^５及びαの定義における「Ｃ_２−４アルケニル基」とは、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基のような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルケニル基である。 The “C _2-4 alkenyl group” in the definition of R ⁴ , R ⁵ and α is, for example, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2 -A linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms such as methyl-2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-butadienyl group. Preferably, it is an alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms.

Ｒ^４、Ｒ^５及びαの定義における「Ｃ_２−４アルキニル基」とは、例えば、エチニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基のような炭素数２乃至４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示す。好ましくは、炭素数２又は３個のアルキニル基である。 The “C _2-4 alkynyl group” in the definition of R ⁴ , R ⁵ and α is, for example, ethynyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-methyl-2-propynyl group, 2 -A linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms such as a butynyl group and a 3-butynyl group. Preferably, it is an alkynyl group having 2 or 3 carbon atoms.

Ｒ^４、及びＲ^５の定義における「Ｃ_３−５シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基のような炭素数３乃至５個のシクロアルキル基である。 The “C _3-5 cycloalkyl group” in the definition of R ⁴ and R ⁵ is, for example, a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group.

αの定義における「Ｃ_３−６シクロアルキル基」とは、上述の「Ｃ_３−５シクロアルキル基」、シクロヘキシル基のような炭素数３乃至６個のシクロアルキル基である。 The “C _3-6 cycloalkyl group” in the definition of α is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as the above-mentioned “C _3-5 cycloalkyl group” or cyclohexyl group.

Ｘの定義における「単環又は二環式のＣ_３−１０シクロアルキル基」とは、例えば、上記「Ｃ_３−６シクロアルキル基」、シクロオクチル基、シクロノニル基、テトラヒドロナフチル基のような、炭素数３乃至１０個の単環又は二環式の飽和環状炭化水素基でを示す。 The “monocyclic or bicyclic C _3-10 cycloalkyl group” in the definition of X includes, for example, the above “C _3-6 cycloalkyl group”, cyclooctyl group, cyclononyl group, tetrahydronaphthyl group, A monocyclic or bicyclic saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms.

Ｘの定義における「単環又は二環式のＣ_６−１０アリール基」とは、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基のような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、好ましくは、フェニル基又はナフチル基であり、より好ましくは、フェニル基である。 The “monocyclic or bicyclic C _6-10 aryl group” in the definition of X represents, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group, an indenyl group, or a naphthyl group, A phenyl group or a naphthyl group is preferable, and a phenyl group is more preferable.

αの定義における「５又は６員の複素環基」とは、５又は６員の単環の芳香族複素環又は非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。 The “5- or 6-membered heterocyclic group” in the definition of α includes a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring or non-aromatic heterocyclic ring, and the heterocyclic group includes a nitrogen atom, a sulfur atom and 1 to 3 atoms selected from the group consisting of oxygen atoms are included.

「５又は６員の複素環基」で、芳香族複素環基としては、例えば、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基のような５員環；ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のような６員環のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の芳香族複素環基である。好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基であり、より好ましくは２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基である。 Examples of the aromatic heterocyclic group in the “5- or 6-membered heterocyclic group” include pyrrolyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl A 5-membered ring such as a group; an atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, such as a 6-membered ring such as a pyranyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group and pyrazinyl group; It is a monocyclic aromatic heterocyclic group containing three. Preferred are 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 3-pyridazinyl group, 2-pyrimidinyl group, and 5-pyrimidinyl group, and more preferred are 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 3-pyridazinyl group, 2- A pyrimidinyl group.

「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基とは、炭素数５又は６個の単環のシクロアルキル又はシクロアルケニルの１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基である。 In the “5- or 6-membered heterocyclic group”, the non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic cycloalkyl or cycloalkenyl having 5 or 6 carbon atoms, wherein 1 to 3 carbon atoms are nitrogen atom, sulfur It is a group that is replaced by an atom and an atom selected from the group consisting of oxygen atoms.

「５又は６員の複素環基」で、非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基のような５員環；ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基ような６員環のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む単環の非芳香族複素環基である。 In the “5- or 6-membered heterocyclic group”, examples of the non-aromatic heterocyclic group include a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group, an imidazolinyl group, a pyrazolidinyl group, a pyrazolinyl group, an oxazolidinyl group, and a thiazolidinyl group. 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, such as a 6-membered ring such as a piperidyl group, tetrahydropyridyl group, dihydropyridyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group It is a monocyclic non-aromatic heterocyclic group.

Ｘの定義における「単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基」とは、５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、該複素環基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。 The “monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic group” in the definition of X includes 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic rings and non-aromatic heterocyclic rings, The heterocyclic group contains 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.

５乃至１０員の単環又は二環式の芳香族複素環としては、例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の芳香族複素環基；インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンズチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基のような、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む二環式の芳香族複素環基である。好ましくは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基であり、より好ましくは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基であり、更に好ましくは、ピリジル基である。 Examples of the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring include, for example, the aromatic heterocyclic group in the above-mentioned “5- or 6-membered heterocyclic group”; indolyl group, isoindolyl group, benzothio group It consists of nitrogen, sulfur and oxygen atoms, such as phenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, imidazolpyridyl, benzthiazolyl, quinolyl, and isoquinolyl. A bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 atoms selected from the group; A pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a quinolyl group, and an isoquinolyl group are preferable, a pyridyl group, a pyridazinyl group, and a pyrimidinyl group are more preferable, and a pyridyl group is still more preferable.

５乃至１０員の単環又は二環式の非芳香族複素環とは、炭素数５乃至１０個の単環のシクロアルキル若しくはシクロアルケニルの１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている基、又は、炭素数７乃至１０個のビシクロアルキル若しくはビシクロアルケニルの１乃至３個の炭素原子が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子で置き換えられている期のような非芳香族複素環基である。例えば、上述の「５又は６員の複素環基」の中の非芳香族複素環基；インドリニル基、イソインドリニル基、チオクロマニル基、クロマニル基のような二環式の非芳香族複素環基である。 A 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocycle is a monocyclic cycloalkyl or cycloalkenyl having 5 to 10 carbon atoms, wherein 1 to 3 carbon atoms are a nitrogen atom or a sulfur atom. And a group substituted by an atom selected from the group consisting of oxygen atoms, or 1 to 3 carbon atoms of bicycloalkyl or bicycloalkenyl having 7 to 10 carbon atoms, from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom A non-aromatic heterocyclic group as in the period replaced by an atom selected from the group consisting of For example, non-aromatic heterocyclic group in the above-mentioned “5- or 6-membered heterocyclic group”; bicyclic non-aromatic heterocyclic group such as indolinyl group, isoindolinyl group, thiochromanyl group, chromanyl group .

Ｒ^１、Ｒ^２、α、及びβの定義における「Ｃ_１−４アルコキシ基」とは、上述の「Ｃ_１−４アルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。 The “C _1-4 alkoxy group” in the definition of R ¹ , R ² , α, and β refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned “C _1-4 alkyl group”. For example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, t-butoxy group, preferably methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, more preferably It is a methoxy group.

αの定義における「Ｃ_３−６シクロアルコキシ基」とは、上述の「Ｃ_３−６シクロアルキル基」に酸素原子が結合した基をいう。例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。 The “C _3-6 cycloalkoxy group” in the definition of α refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned “C _3-6 cycloalkyl group”. For example, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, and a cyclohexyloxy group.

αの定義における「ハロゲノＣ_１−４アルコキシ基」とは、上述の「Ｃ_１−４アルコキシ基」の１個若しくは２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等である。 The “halogeno C _1-4 alkoxy group” in the definition of α represents a group in which one or two or more hydrogen atoms of the above-mentioned “C _1-4 alkoxy group” are substituted with the above “halogen atom”. . Examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 2,2,2-trifluoroethoxy group.

本発明の化合物（ｉ）のＲ^１及びＲ^２は、好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す。更に好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に水素原子、又はフッ素原子である。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２が、ともに水素原子である。 In the compound (i) of the present invention, R ¹ and R ² are preferably such that R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom. More preferably, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom. More preferably, R ¹ and R ² are both hydrogen atoms.

本発明の化合物（ｉ）のＲ^３は、好ましくは、Ｒ^３が水素原子、又はメチル基を示す。更に好ましくは、Ｒ^３がメチル基を示す。 R ³ of the compound (i) of the present invention is preferably such that R ³ represents a hydrogen atom or a methyl group. More preferably, R ³ represents a methyl group.

本発明の化合物（ｉ）のＲ^４は、好ましくは、Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す。更に好ましくは、Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す。より好ましくは、Ｒ^４が、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す。 R ⁴ of the compound (i) of the present invention is preferably such that R ⁴ is a hydrogen atom, a fluorine atom, a C _1-4 alkyl group, a C _2-4 alkenyl group, a C _2-4 alkynyl group, C _3-5. A cycloalkyl group or a hydroxy C _1-4 alkyl group is shown, and R ⁵ is a hydrogen atom. More preferably, R ⁴ represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a cyclopropyl group, or a 1-hydroxy-1-methylethyl group, and R ⁵ represents a hydrogen atom. . More preferably, R ⁴ represents an ethyl group, isopropyl group, t-butyl group, cyclopropyl group or 1-hydroxy-1-methylethyl group, and R ⁵ represents a hydrogen atom.

本発明の化合物（ｉ）のＲ^６及びＲ^７は、好ましくは、Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立に、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。更に好ましくは、Ｒ^６及びＲ^７が、ともにメチル基、又はともに水素原子を示す。 R ⁶ and R ⁷ of the compound (i) of the present invention are preferably such that R ⁶ and R ⁷ each independently represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. More preferably, R ⁶ and R ⁷ both represent a methyl group or both represent a hydrogen atom.

なお、Ｒ^６及びＲ^７の置換位置は、好ましくは、３位又は５位である。 The substitution position of R ⁶ and R ⁷ is preferably the 3-position or the 5-position.

本発明の化合物（ｉ）のＸは、好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又はイソキノリル基を表す、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基を表す。更に好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、又はピリジル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基を表す。より好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す。最も好ましくは、Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基を表す。 X of the compound (i) of the present invention is preferably a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group α. The substituent group α representing a group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, quinolyl group, or isoquinolyl group is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, hydroxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, t-butyl group, hydroxymethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, acetoxy group, trifluoromethoxy group, acetyl group, piperidyl group, pyrrolidyl Represents a group, a morpholino group, a pyrazolyl group, an oxadiazolyl group, a phenyl group, and a pyridyl group. More preferably, X represents a phenyl group, a naphthyl group, or a pyridyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group α, and the substituent group α is a fluorine atom. , Chlorine atom, bromine atom, cyano group, hydroxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, t-butyl group, hydroxymethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, An ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethoxy group, a piperidyl group, a pyrrolidyl group, a phenyl group, and a pyridyl group are represented. More preferably, X represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group α, and the substituent group α is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, Methyl group, ethyl group, t-butyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, trifluoromethoxy group, phenyl group, and pyridyl group are represented. Most preferably, X represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group α, and the substituent group α is a fluorine atom, a chlorine atom, or trifluoromethyl. Represents a trifluoromethoxy group.

好適なＸの具体的としては、例えば、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニルである。 Specific examples of suitable X include, for example, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-fluoro -4-trifluoromethylphenyl and 4-trifluoromethoxyphenyl.

「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（ｉ）は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、スルホンアミド基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩を形成することができる。その形成された塩を示す。 “Pharmaceutically acceptable salt thereof” means that when the compound (i) of the present invention has a basic group such as an amino group, the compound (i) is reacted with an acid, such as a sulfonamide group. When it has an acidic group, a salt can be formed by reacting with a base. The salt formed is indicated.

塩基性基に基づく塩としては、好ましくは、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 The salt based on the basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide, nitrate, perchlorate or sulfate. Inorganic salts such as phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, arylsulfones such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate Acid salts, acetate salts, malate salts, fumarate salts, succinate salts, citrate salts, ascorbate salts, organic acid salts such as tartrate salts, succinate salts, maleate salts; and glycine salts, lysine salts And amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.

一方、酸性基に基づく塩としては、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 On the other hand, the salt based on an acidic group is preferably a metal such as an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt, an aluminum salt or an iron salt. Salt: inorganic salt such as ammonium salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine Salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Amine salts of organic salts such; and can include glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamic acid salts, amino acid salts such as aspartate.

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。 The compound having the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is allowed to stand in the air or recrystallize to absorb moisture, attach adsorbed water, or hydrate. Such hydrates are also included in the present invention.

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。 The compound having the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be solvated by being left in a solvent or recrystallized. Solvates are also encompassed by the present invention.

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物もすべて包含するものである。 The compound having the general formula (i) of the present invention has an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule. In the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (i). Accordingly, the present invention encompasses all of these isomers and mixtures of these isomers.

また、本発明の一般式（ｉ）を有する化合物は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。 The compound having the general formula (i) of the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.

本発明の一般式（ｉ）で表される化合物の中で代表化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。 Among the compounds represented by the general formula (i) of the present invention, examples of representative compounds include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.

例えば、
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
である。好ましくは、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、、
である。 For example,
3-hydroxy-N-((1S) -2-methyl-1-{[(2R) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} propyl) quinoxaline-2 -Carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide;
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide, and N- [(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
It is. Preferably,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide N-[(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2 -Methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide, and N- [(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,,
It is.

本発明の一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗凝固作用を有する。よって、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤）の有効成分として有用である。 The compound represented by the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent anticoagulant action. Therefore, a prophylactic and / or therapeutic agent for blood coagulation disease (eg, thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency, prophylactic and / or therapeutic agent for plasminogen abnormality, thrombus formation after artificial valve replacement, or non-valve It is useful as an active ingredient of an agent for preventing thrombus formation due to atrial fibrillation or atrial fibrillation with valvular disease).

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物は、＜製造法１＞から＜製造法４＞に示す製造法に従って製造することができる。 The compound having the general formula (i) of the present invention can be produced according to the production methods shown in <Production Method 1> to <Production Method 4>.

＜製造法１＞
本製造法は、一般式（ｉｉ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム１） <Production method 1>
This production method is a method for obtaining the compound of the present invention represented by the general formula (i) from the compound represented by the general formula (ii).
(Scheme 1)

上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＸは前述したものと同意義を示す。

In the above formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , and X are as defined above.

Ｐ^１及びＰ^２はアミノ基の保護基を示す。保護基（Ｐ^１及びＰ^２）としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２版（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１年）に記載されているものを挙げることができる。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、もしくはベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基のようなアリールメチル基もしくはベンゾイル基のようなアロイル基が挙げられる。 P ¹ and P ² represent amino-protecting groups. Protecting groups (P ¹ and P ² ) are those described in Protective groups in organic synthesis 2nd edition (John Greene & Sons, Inc., 1991) by TW Greene and PMGM Wuts. Can be mentioned. For example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, alkoxycarbonyl group such as allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, arylmethoxycarbonyl group such as paramethoxybenzyloxycarbonyl group, benzyl group, Examples include an arylmethyl group such as a triphenylmethyl group or an aroyl group such as a benzoyl group.

工程１
一般式（ｉｉ）で示される４位の窒素原子が保護基（Ｐ^１）で保護されたピペラジン誘導体と、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物を反応させることによって、一般式（ｉｖ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、一般式（ｉｉｉ）で示されるアミノ酸誘導体を用いて、１）カルボキシル基を活性化し、反応性中間体に変換した後に縮合する方法、２）脱水縮合剤を用いる方法等が挙げられる。前者の例としては、塩化チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化剤を用いて製造した酸ハロゲン化物、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、無水酢酸等を用いて製造した混合酸無水物、パラニトロフェノールのようなフェノール類と反応させて製造した活性エステル類等が挙げられる。後者の例としては、通常のペプチド合成において使用されるようなジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSC）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファイト、１，１−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が用いられる。本反応においては、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBｔ）等の活性化剤を添加してもよい。
このような方法を用いて、不活性溶媒中において、塩基の存在下、反応させることにより、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等、本反応に対して関与しない溶媒が用いられる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物等を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンが用いられる。
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行なうことができる。加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。 Process 1
By reacting a piperazine derivative in which the 4-position nitrogen atom represented by the general formula (ii) is protected with a protecting group (P ¹ ) with a compound represented by the general formula (iii), the compound represented by the general formula (iv) is represented. This is a step of obtaining a compound.
In this reaction, an amino acid derivative represented by the general formula (iii) is used, and 1) a method in which a carboxyl group is activated and converted to a reactive intermediate and then condensed, and 2) a method in which a dehydrating condensing agent is used. . Examples of the former include acid halides produced using halogenating agents such as thionyl chloride and thionyl bromide, mixed acid anhydrides produced using ethyl chloroformate, propyl chloroformate, acetic anhydride, etc. Examples include active esters produced by reacting with phenols such as phenol. Examples of the latter include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), (benzotriazol-1-yloxy) as used in conventional peptide synthesis. ) Tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphite, 1,1-carbonyldiimidazole and the like. Preferably, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used. In this reaction, if necessary, an activator such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
A compound represented by the general formula (iii) can be obtained by reacting in an inert solvent in the presence of a base using such a method.
Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane, and aromatic solvents such as benzene and toluene. Solvents that do not participate in this reaction, such as hydrocarbon solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc., are used.
Examples of the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, 2,6-lutidine, collidine, sodium carbonate, potassium carbonate, Examples thereof include alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide and potassium hydride, alkoxides and hydroxides. Triethylamine and N-methylmorpholine are preferably used.
The reaction temperature can be carried out under cooling or heating under reflux. The temperature at which the mixture is refluxed varies depending on the solvent, but is specifically -50 ° C to 100 ° C, preferably room temperature.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.

工程２
一般式（ｉｖ）で示される化合物の保護基（Ｐ^１）を適当な方法で除去し、一般式（ｖ）で示す化合物又はその塩を得る工程である。
保護基の脱離方法は、採用した保護基の化学的性質により異なるが、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基あるいはアロイル基のようなアシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のような水酸化アルカリ金属の塩基を使うことにより、脱保護することができる。
また、ｔ−ブトキシカルボニル基、もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換メトキシカルボニル型保護基の場合には、適当な酸、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の混合物により除去することができる。
また、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基ならびにベンジル基のようなアリールメチル基は、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することができる。
トリフェニルメチル基は、例えば、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれら酸の組み合わせにより除去でき、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することもできる。
不活性溶媒中において、反応させることにより、一般式（ｖ）で示される化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等、本反応に対して関与しない溶媒が用いられる。
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行なうことができる。加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。 Process 2
In this step, the protecting group (P ¹ ) of the compound represented by the general formula (iv) is removed by an appropriate method to obtain a compound represented by the general formula (v) or a salt thereof.
The method for removing the protecting group varies depending on the chemical properties of the protecting group employed. For example, in the case of an acyl-type protecting group such as an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group or an aroyl group, lithium hydroxide, sodium hydroxide or hydroxide Deprotection can be achieved by using an alkali metal hydroxide base such as potassium.
In the case of a substituted methoxycarbonyl-type protecting group such as t-butoxycarbonyl group or paramethoxybenzyloxycarbonyl group, an appropriate acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, trifluoro It can be removed with acetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a mixture of these acids.
In addition, arylmethoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, and arylmethyl groups such as benzyl group should be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst. Can do.
The triphenylmethyl group can be removed by, for example, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a combination of these acids, and by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst. It can also be removed.
By reacting in an inert solvent, the compound represented by the general formula (v) can be obtained.
Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane, and alcohols such as methanol and ethanol. A solvent that does not participate in this reaction, such as a solvent, is used.
The reaction temperature can be carried out under cooling or heating under reflux. The temperature at which the mixture is refluxed varies depending on the solvent, but is specifically -50 ° C to 100 ° C, preferably room temperature.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.

工程３
一般式（ｖ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｖｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Process 3
In this step, a compound represented by the general formula (vii) is obtained by a condensation reaction of the amine represented by the general formula (v) or a salt thereof and the carboxylic acid represented by the general formula (vi).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.

工程４
一般式（ｖｉｉ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ^２）を除去し、一般式（ＶＩＩＩ）で示す化合物またはその塩を得る工程である。
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Process 4
In this step, the amino-protecting group (P ² ) of the compound represented by the general formula (vii) is removed to obtain a compound represented by the general formula (VIII) or a salt thereof.
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 2.

工程５
一般式（ｖｉｉｉ）で示されるアミン又はその塩と、一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Process 5
In this step, the compound represented by the general formula (i) is obtained by the condensation reaction of the amine represented by the general formula (viii) or a salt thereof and the carboxylic acid represented by the general formula (ix).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.

＜製造法２＞
本製造法は、一般式（ｉｖ）で示される化合物から、一般式（ｘ）を合成し、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム２） <Production method 2>
This production method is a method of synthesizing the general formula (x) from the compound represented by the general formula (iv) to obtain the compound of the present invention represented by the general formula (i).
(Scheme 2)

上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｐ^１及びＰ^２は前述したものと同意義を示す。

In the above formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , X, P ¹ and P ² have the same meaning as described above.

工程６
一般式（ｉｖ）で示されるピペラジン誘導体から、保護基（Ｐ^２）を除去することにより、一般式（ｘ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Step 6
In this step, the protecting group (P ² ) is removed from the piperazine derivative represented by the general formula (iv) to obtain the compound represented by the general formula (x) or a salt thereof.
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 2.

工程７
一般式（ｘ）で示される化合物と一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｘｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Step 7
In this step, the compound represented by the general formula (xi) is obtained by the condensation reaction of the compound represented by the general formula (x) and the carboxylic acid represented by the general formula (ix).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.

工程８
一般式（ｘｉ）で示される化合物から、保護基（Ｐ^１）を除去することにより、一般式（ｘｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Process 8
In this step, the protecting group (P ¹ ) is removed from the compound represented by the general formula (xi) to obtain the compound represented by the general formula (xii) or a salt thereof.
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 2.

工程９
一般式（ｘｉｉ）で示される化合物と一般式（ｖｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Step 9
In this step, the compound represented by the general formula (i) is obtained by the condensation reaction of the compound represented by the general formula (xii) and the carboxylic acid represented by the general formula (vi).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.

＜製造法３＞
本製造法は、一般式（ｉｉ）で示されるピペラジン誘導体と、一般式（ｘｉｖ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム３） <Production method 3>
This production method is a method for obtaining the compound of the present invention represented by the general formula (i) from the piperazine derivative represented by the general formula (ii) and the compound represented by the general formula (xiv).
(Scheme 3)

Ｐ^３はカルボキシル基の保護基を示す。保護基（Ｐ^３）としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２版（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１年）に記載されているものを挙げることができる。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基ｔ−ブチル基のようなアルキル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基のようなアリールメチル基が挙げられる。 P ³ represents a protecting group for a carboxyl group. Examples of the protecting group (P ³ ) include those described in Protective groups in organic synthesis 2nd edition (John Greene & Sons, Inc., 1991) by TW Greene, PGM Wuts. it can. For example, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, or a propyl group or a t-butyl group, an arylmethyl group such as a benzyl group, a paramethoxybenzyl group, or a diphenylmethyl group can be given.

工程１０
一般式（ｘｉｉｉ）で示される化合物と一般式（ｉｘ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｘｉｖ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Step 10
In this step, the compound represented by the general formula (xiv) is obtained by the condensation reaction of the compound represented by the general formula (xiii) and the carboxylic acid represented by the general formula (ix).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.

工程１１
一般式（ｘｉｖ）で示される化合物の保護基（Ｐ^３）を除去することにより、一般式（ｘｖ）で示されるカルボン酸誘導体を得る工程である。
本反応の反応条件は、採用した保護基の性質により異なるが、例えば、メチル基、エチル基等の場合には、塩基として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属を用いて、加水分解することによって除去することができる。
ｔ−ブチル基、パラメトキシベンジル基等の場合には、酸としてトリフルオロ酢酸あるいは塩酸等を用いて、除去することができる。
また、ベンジル基等のアリールメチル基である場合には、パラジウム炭素触媒を用いて、加水素分解することにより除去することができる。
不活性溶媒中において、反応させることにより、一般式（ｘｖ）で示されるカルボン酸誘導体を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等、本反応に対して関与しない溶媒が用いられる。
反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下に行なうことができる。加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、−５０℃〜１００℃、好ましくは、室温である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等によって異なるが、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは、１〜８時間である。 Step 11
In this step, the protecting group (P ³ ) of the compound represented by the general formula (xiv) is removed to obtain the carboxylic acid derivative represented by the general formula (xv).
The reaction conditions for this reaction vary depending on the nature of the protecting group employed. For example, in the case of a methyl group, an ethyl group or the like, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide is used as the base. And can be removed by hydrolysis.
In the case of a t-butyl group, a paramethoxybenzyl group, etc., it can be removed using trifluoroacetic acid or hydrochloric acid as an acid.
In the case of an arylmethyl group such as a benzyl group, it can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst.
By reacting in an inert solvent, a carboxylic acid derivative represented by the general formula (xv) can be obtained.
Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane, and aromatic solvents such as benzene and toluene. Solvents that do not participate in this reaction, such as hydrocarbon solvents, alcohol solvents such as methanol and ethanol, and amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, are used.
The reaction temperature can be carried out under cooling or heating under reflux. The temperature at which the mixture is refluxed varies depending on the solvent, but is specifically -50 ° C to 100 ° C, preferably room temperature.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent, solvent used for the reaction and the like, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 1 to 8 hr.

工程１２
一般式（ｉｉ）で示される化合物と一般式（ｖｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｘｖｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Step 12
In this step, the compound represented by the general formula (xvi) is obtained by the condensation reaction of the compound represented by the general formula (ii) and the carboxylic acid represented by the general formula (vi).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.

工程１３
一般式（ｘｖｉ）で示されるピペラジン誘導体から、保護基（Ｐ^１）を除去することにより、一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物又はその塩を得る工程である。
本反応は、工程２で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Step 13
In this step, the protecting group (P ¹ ) is removed from the piperazine derivative represented by the general formula (xvi) to obtain the compound represented by the general formula (xvii) or a salt thereof.
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 2.

工程１４
一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物と一般式（ｘｖ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。 Step 14
In this step, the compound represented by the general formula (i) is obtained by the condensation reaction of the compound represented by the general formula (xvii) and the carboxylic acid represented by the general formula (xv).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.

工程１５
一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物と一般式（ｉｉｉ）で示されるカルボン酸の縮合反応により、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
一般式（ｖｉｉ）から一般式（ｉ）への変換は、前記と同様に達成できる。 Step 15
In this step, the compound represented by the general formula (vii) is obtained by the condensation reaction of the compound represented by the general formula (xvii) and the carboxylic acid represented by the general formula (iii).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.
Conversion from the general formula (vii) to the general formula (i) can be achieved in the same manner as described above.

＜製造法４＞
本製造法は、一般式（ｘｖ）で示される化合物から、一般式（ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。
（スキーム４） <Production Method 4>
This production method is a method for obtaining the compound of the present invention represented by the general formula (i) from the compound represented by the general formula (xv).
(Scheme 4)

上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、及びＰ^１は前述したものと同意義を示す。

In the above formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , X, and P ¹ have the same meaning as described above.

工程１６
一般式（ｘｖ）で示される化合物と一般式（ｉｉ）で示されるピペラジン誘導体の縮合反応により、一般式（ｘｉ）で示される化合物を得る工程である。
本反応は、工程１で用いた反応条件に準じた方法で達成できる。
一般式（ｘｉ）から一般式（ｉ）への変換は、前記と同様に達成できる。
上記の各反応終了後、得られた目的化合物は常法に従って、反応混合物から分離される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのように混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、濃縮することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。 Step 16
In this step, the compound represented by the general formula (xi) is obtained by the condensation reaction of the compound represented by the general formula (xv) and the piperazine derivative represented by the general formula (ii).
This reaction can be achieved by a method according to the reaction conditions used in Step 1.
Conversion from the general formula (xi) to the general formula (i) can be achieved in the same manner as described above.
After completion of each of the above reactions, the obtained target compound is separated from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized or, if insolubles are present, removed by filtration, then added with an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate, washed with water, etc. The layers are separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and concentrated.
If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-type florisil. Adsorption column chromatography using a simple carrier; such as Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical) A method using a synthetic adsorbent such as partition column chromatography using a simple carrier, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase / reverse phase column chromatography method using silica gel or alkylated silica gel (preferably high-speed Liquid chromatography)) and combined elution with an appropriate eluent. Separation Te, can be purified.

なお、＜製造例１＞から＜製造例４＞までの製造法で、出発原料又は副原料として使用される化合物（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖｉ）、（ｉｘ）、（ｘｉｉｉ）は、いずれもそれ自体公知の化合物であるか、公知の方法に準じて反応することにより、容易に得られる化合物である。 The compounds (ii), (iii), (vi), (ix), and (xiii) used as starting materials or auxiliary materials in the production methods from <Production Example 1> to <Production Example 4> are: Each of them is a compound known per se or can be easily obtained by reacting according to a known method.

本発明のキノキサリンカルボキサミド誘導体は、優れた抗凝固作用を有するので、医薬、特に、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。より具体的には、血液凝固性疾患として、例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異常症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤を挙げることができる。 Since the quinoxaline carboxamide derivative of the present invention has an excellent anticoagulant action, it is useful as a medicament, particularly as a prophylactic and / or therapeutic agent for blood coagulation diseases. More specifically, examples of blood coagulation diseases include thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency, prophylactic and / or therapeutic agent for plasminogen abnormality, thrombus formation after artificial valve replacement, or non-valvular atria. An agent for preventing thrombus formation due to atrial fibrillation with fibrillation or valvular disease can be mentioned.

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、または注射剤もしくは座剤等による非経口投与をあげることができる。これらの製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。 Examples of the administration form of the compound having the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, or injections or suppositories. Parenteral administration can be mentioned. These preparations are produced by well-known methods using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.

本発明の一般式（ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。 When administering a pharmaceutical composition mainly comprising a compound having the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, it can be administered systemically or locally, orally or parenterally. .

経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、希釈剤、賦形剤、結合剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、湿潤剤等の薬学的に許容される添加剤から必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調整することができる。 Examples of oral pharmaceutical forms include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. The parenteral pharmaceutical forms include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, inhalants, etc. Is mentioned. These forms of pharmaceuticals are pharmaceutically acceptable additives such as diluents, excipients, binders, stabilizers, preservatives, colorants, solubilizers, suspending agents, buffers, wetting agents, etc. From the above, it can be adjusted according to a conventional method using additives appropriately selected as necessary.

その使用量は投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。 The amount used varies depending on the symptom, body weight, age, administration method, etc. of the person to be administered (warm-blooded animal, eg, human). For example, in the case of oral administration, the lower limit is 0.001 mg / kg as a single dose. Body weight (preferably 0.01 mg / kg body weight), 500 mg / kg body weight (preferably 50 mg / kg body weight) as the upper limit, and 0.005 mg / kg as the lower limit per dose in the case of intravenous administration It is desirable to administer body weight (preferably 0.05 mg / kg body weight), with an upper limit of 50 mg / kg body weight (preferably 5 mg / kg body weight) one to several times per day depending on the symptoms.

以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a test example are given and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to these.

実施例１

Example 1

Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−１４−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
窒素気流下、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(2.20 g, 10.0 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(2.38 g, 11.0 mmol)の塩化メチレン溶液(40 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(2.29 g, 12.0 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.84 g, 12.0 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(3.30 ml, 30.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(3.48 g, 収率 83 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.41-7.32 (5H, m), 5.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.1 Hz), 3.77-3.43 (8H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 420 (M+H)⁺. N-((1S) -1-{[4- (4-Fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide Example 1-1 4- [ (2S) -2- (t-Butoxycarbonylamino) -3-methylbutyryl] piperazine-1-carboxylate benzyl Piperazine-1-carboxylate (2.20 g, 10.0 mmol) and N- (t-butoxy) under nitrogen flow Carbonyl) -L-valine (2.38 g, 11.0 mmol) in methylene chloride (40 ml) at 0 ° C. with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.29 g, 12.0 mmol) And 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (1.84 g, 12.0 mmol) were added, N-methylmorpholine (3.30 ml, 30.0 mmol) was further added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (3.48 g, yield 83%) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.41-7.32 (5H, m), 5.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J = 8.8 Hz , 6.1 Hz), 3.77-3.43 (8H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = (6.6 Hz).
MS (ESI, m / z): 420 (M + H) ⁺ .

実施例１−２Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
水素気流下、４−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(0.73 g, 1.74 mmol)のメタノール溶液(20 ml)に、１０％パラジウム炭素触媒(73.0 mg)を懸濁して、室温下、４時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶液を濃縮し、｛（２Ｓ）−２−メチル−１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル (485 mg, 収率 98 %)を無色油状物質として得た。更なる精製は行わずに、次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(485 mg, 1.70 mmol)とトリエチルアミン(0.260 ml, 1.87 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にてｐ−フルオロベンゾイルクロリド(270 mg, 1.70 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(581 mg, 収率 84 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.44 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 (1H, brs), 3.86-3.42 (8H, m), 1.97-1.89 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)⁺. Example 1-2 N-((1S) -1-{[4- (4-Fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate t-butyl 4- [ To a methanol solution (20 ml) of (2S) -2- (t-butoxycarbonylamino) -3-methylbutyryl] piperazine-1-carboxylate (0.73 g, 1.74 mmol) in 10% palladium on carbon catalyst (73.0 mg) Was suspended and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and then the solution was concentrated to t-butyl {(2S) -2-methyl-1-[(piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate (485 mg, yield 98%). Was obtained as a colorless oil. Used in the next reaction without further purification.
Under a nitrogen stream, p-fluorobenzoyl chloride (270 mg, 1.70 mmol) was added to a methylene chloride solution (10 ml) of the obtained compound (485 mg, 1.70 mmol) and triethylamine (0.260 ml, 1.87 mmol) at 0 ° C. And stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into 2N-hydrochloric acid aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (581 mg, 84% yield) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.44 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.4 Hz) , 4.43 (1H, brs), 3.86-3.42 (8H, m), 1.97-1.89 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d , J = 6.7 Hz).
MS (ESI, m / z): 408 (M + H) ⁺ .

実施例１−３Ｎ−(（１Ｓ）−１−{［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル)−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
窒素気流下、（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(581 mg, 1.43 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(5.00 ml)に４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(5.00 ml)を加えて、室温下、２時間撹拌した。溶液を濃縮して（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−1−オン塩酸塩を無色アモルファスとして得た。
窒素気流下、得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(272 mg, 1.43 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(328 mg, 1.72 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(263 mg, 1.72 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.630 ml, 5.72 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮して得られた残渣を塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒に懸濁して、固形物を濾取して、標記目的化合物(566 mg, 収率 83 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz) δ: 12.7 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.41-7.37 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.90 (1H, brs), 3.81-3.28 (8H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.94 (3H, d, J= 6.7 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1635, 1525, 1420, 1225.
MS (ESI, m/z): 480 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 502.1871 (Calcd for C₂₅H₂₆FN₅NaO₄: 502.1867).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₆FN₅O₄・1/3H₂O: C, 61.85; H, 5.54; N, 14.43. Found: C, 61.67; H, 5.27; N, 14.42。 Example 1-3 N-((1S) -1-{[4- (4-Fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide under nitrogen stream , ((1S) -1-{[4- (4-Fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate t-butyl (581 mg, 1.43 mmol) 1,4-dioxane To the solution (5.00 ml) was added 4N-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (5.00 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was concentrated to give (2S) -2-amino-1- [4- (4-fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] -3-methylbutan-1-one hydrochloride as a colorless amorphous.
Under nitrogen flow, the compound thus obtained and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (272 mg, 1.43 mmol) in methylene chloride solution (10 ml) were added to 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) at room temperature. ) Carbodiimide hydrochloride (328 mg, 1.72 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (263 mg, 1.72 mmol) were added, and N-methylmorpholine (0.630 ml, 5.72 mmol) was further added at room temperature. , Stirred overnight. The reaction solution was poured into 2N aqueous hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution is purified by silica gel column chromatography. The residue obtained by concentration is suspended in a mixed solvent of methylene chloride-ethyl acetate, and the solid is collected by filtration to give the title target compound ( 566 mg, 83% yield) was obtained as a pale yellow solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.7 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, t , J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.41-7.37 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.90 (1H, brs), 3.81-3.28 (8H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1635, 1525, 1420, 1225.
MS (ESI, m / z): 480 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 502.1871 (Calcd for C ₂₅ H ₂₆ FN ₅ NaO ₄ : 502.1867).
_{_{. Anal Calcd for C 25 H 26}} FN 5 O 4 · 1 / 3H 2 O:. C, 61.85; H, 5.54; N, 14.43 Found: C, 61.67; H, 5.27; N, 14.42.

実施例２

Example 2

Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-((1S) -1-{[4- (2,4-difluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl} -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例２−１Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、Ｎ−｛（２Ｓ）−２−メチル−［１−（ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(285 mg, 1.00 mmol)と２，４−ジフルオロ安息香酸(158 mg, 1.00 mmol)の塩化メチレン溶液(6.0 ml)に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(229 mg, 1.20 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(184 mg, 1.20 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.330 ml, 3.00 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(399 mg, 収率 94 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.43 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 8.0 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 11.5 Hz, 4.1 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 12.8 Hz, 4.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.50-4.36 (1H, m), 3.98-3.29 (8H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.99-0.90 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 426 (M+H)⁺。 Example 2-1 N-((1S) -1-{[4- (2,4-difluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate t-butyl N -{(2S) -2-methyl- [1- (piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} t-butyl carbamate (285 mg, 1.00 mmol) and 2,4-difluorobenzoic acid (158 mg, 1.00 mmol) ) In methylene chloride solution (6.0 ml) at room temperature with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (229 mg, 1.20 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (184 mg). , 1.20 mmol), N-methylmorpholine (0.330 ml, 3.00 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into 2N aqueous hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (399 mg, 94% yield) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.43 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 8.0 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 11.5 Hz, 4.1 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 12.8 Hz, 4.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.50-4.36 (1H, m), 3.98-3.29 (8H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.99-0.90 (6H, m).
MS (ESI, m / z): 426 (M + H) ^<+> .

実施例２−２Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(399 mg, 0.939 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−1−オン塩酸塩を無色アモルファスとして得た。
得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(179 mg, 0.939 mmol)から、標記目的化合物(434 mg, 収率 93 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆ 500 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.51 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 4.92 and 4.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.83-3.21 (8H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1640, 1525, 1440, 1270.
MS (ESI, m/z): 498 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 520.1779 (Calcd for C₂₅H₂₅F₂N₅NaO₄: 520.1772).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₅F₂N₅O₄・1/3H₂O: C, 59.64; H, 5.14; N, 13.91. Found: C, 59.53; H, 4.89; N, 13.91。 Example 2-2 N-((1S) -1-{[4- (2,4-difluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide Analogously to Example 1-3, t-butyl N-((1S) -1-{[4- (2,4-difluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate ( 399 mg, 0.939 mmol) gave (2S) -2-amino-1- [4- (2,4-difluorobenzoyl) piperazin-1-yl] -3-methylbutan-1-one hydrochloride as a colorless amorphous. It was.
The title compound (434 mg, yield 93%) was obtained as a pale-yellow solid from the obtained compound and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (179 mg, 0.939 mmol).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 500 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.51 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, t , J = 7.5 Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 4.92 and 4.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.83- 3.21 (8H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1640, 1525, 1440, 1270.
MS (ESI, m / z): 498 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 520.1779 (Calcd for C ₂₅ H ₂₅ F ₂ N ₅ NaO ₄ : 520.1772).
_{_{. Anal Calcd for C 25 H 25}} F 2 N 5 O 4 · 1 / 3H 2 O:. C, 59.64; H, 5.14; N, 13.91 Found: C, 59.53; H, 4.89; N, 13.91.

実施例３

Example 3

Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-((1S) -1-{[4- (4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例３−１Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、２，２−ジメチルピペラジン (2.70 g, 23.6 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン(5.62 g, 26.0 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(5.41 g, 28.3 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(4.33 g, 28.3 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(7.81 ml, 70.8 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、目的化合物(5.62 g, 収率 76 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 5.36-5.29 (1H, m), 4.50-4.42 (1H, m), 4.01-2.83 (7H, m), 1.99-1.89 (1H, m), 1.45-1.43 (9H, m), 1.15-1.11 (6H, m), 0.99-0.89 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 314 (M+H)⁺。 Example 3-1 t-butyl N-{(2S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate 2,2-dimethylpiperazine under nitrogen stream To a methylene chloride solution (50 ml) of (2.70 g, 23.6 mmol) and N- (t-butoxycarbonyl) -L-valine (5.62 g, 26.0 mmol) at 0 ° C., 1-ethyl-3- (3- Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.41 g, 28.3 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (4.33 g, 28.3 mmol) were added, followed by N-methylmorpholine (7.81 ml, 70.8 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated to obtain the target compound (5.62 g, yield 76%) as a colorless oily substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 5.36-5.29 (1H, m), 4.50-4.42 (1H, m), 4.01-2.83 (7H, m), 1.99-1.89 (1H, m), 1.45- 1.43 (9H, m), 1.15-1.11 (6H, m), 0.99-0.89 (6H, m).
MS (ESI, m / z): 314 (M + H) ^<+> .

実施例３−２Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(410 mg, 1.31 mmol)とトリエチルアミン(0.270 ml, 1.96 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にてｐ−フルオロベンゾイルクロリド(249 mg, 1.57 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(388 mg, 収率 68 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.42 (2H, dt, J = 13.6 Hz, 4.3 Hz), 7.10 (2H, dt, J = 12.5 Hz, 4.4 Hz), 5.22-5.15 (1H, m), 4.45-4.23 (1H, m), 4.03-3.43 (6H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.60-1.58 (6H, m), 1.44-1.42 (9H, m), 0.97-0.97 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 436 (M+H)⁺。 Example 3-2 t-butyl N-((1S) -1-{[4- (4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate nitrogen Under air flow, N-{(2S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate t-butyl (410 mg, 1.31 mmol) and triethylamine (0.270 ml) , 1.96 mmol) in methylene chloride (10 ml) was added p-fluorobenzoyl chloride (249 mg, 1.57 mmol) at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into 2N-hydrochloric acid aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (388 mg, yield 68%) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.42 (2H, dt, J = 13.6 Hz, 4.3 Hz), 7.10 (2H, dt, J = 12.5 Hz, 4.4 Hz), 5.22-5.15 (1H, m) , 4.45-4.23 (1H, m), 4.03-3.43 (6H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.60-1.58 (6H, m), 1.44-1.42 (9H, m), 0.97-0.97 ( 6H, m).
MS (ESI, m / z): 436 (M + H) ^<+> .

実施例３−３Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(387 mg, 0.890 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−1−オン塩酸塩を無色アモルファスとして得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(169 mg, 1.43 mmol)から、標記目的化合物(357 mg, 収率 79 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.54 and 9.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89-7.84 (1H, m), 7.67-7.62 (1H, m), 7.49 (2H, dt, J = 13.6 Hz, 4.4 Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.27 (2H, dt, J = 14.3 Hz, 4.5 Hz), 4.92 and 4.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.97-3.35 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.57-1.49 (6H, d, J= 12.1 Hz), 0.99-0.95 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1640, 1530, 1410, 1225.
MS (ESI, m/z): 508 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 530.2159 (Calcd for C₂₇H₃₀FN₅NaO₄: 530.2180)。 Example 3-3 N-((1S) -1-{[4- (4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxyquinoxaline- 2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, N-((1S) -1-{[4- (4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methyl (2S) -2-amino-1- [4- (4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] -3- Methylbutan-1-one hydrochloride was obtained as a colorless amorphous. The title compound (357 mg, yield 79%) was obtained as a pale-yellow solid from the obtained compound and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (169 mg, 1.43 mmol).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.54 and 9.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89-7.84 (1H, m), 7.67-7.62 (1H, m), 7.49 (2H, dt, J = 13.6 Hz, 4.4 Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.27 (2H, dt, J = 14.3 Hz, 4.5 Hz), 4.92 and 4.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.97-3.35 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.57-1.49 (6H, d, J = 12.1 Hz), 0.99-0.95 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1685, 1640, 1530, 1410, 1225.
MS (ESI, m / z): 508 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 530.2159 (Calcd for C 27 H 30 FN 5 NaO 4: 530.2180).

実施例４

Example 4

Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-((1S) -1-{[4- (2,4-difluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例４−１Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
２，４−ジフルオロ安息香酸(360 mg, 2.28 mmol)の塩化メチレン溶液(7.0 ml)に、０℃にて塩化オキサリル(0.300 ml, 3.42 mmol)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えて、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して得られた残渣を、Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(356 mg, 1.14 mmol)とトリエチルアミン(0.480 ml, 3.42 mmol)の塩化メチレン溶液(7.0 ml)に加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(324 mg, 収率 63 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.45-7.37 (1H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.85 (1H, dt, J= 13.0 Hz, 4.6 Hz), 5.20 and 5.14 (1H, d, J= 9.5 Hz), 4.41 and 4.24 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 7.3 Hz), 4.01-3.44 (6H, m), 2.01-1.94 (1H, m), 1.61-1.57 (6H, m), 1.44-1.42 (9H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 454 (M+H)⁺。 Example 4-1 N-((1S) -1-{[4- (2,4-difluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamic acid t- To a methylene chloride solution (7.0 ml) of butyl 2,4-difluorobenzoic acid (360 mg, 2.28 mmol) at 0 ° C. was added oxalyl chloride (0.300 ml, 3.42 mmol) and N, N-dimethylformamide (2 drops). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the solution was tert-butyl N-{(2S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate (356 mg, 1.14 mmol) and triethylamine (0.480 ml, 3.42 mmol) in methylene chloride (7.0 ml) and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 2N-hydrochloric acid aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (324 mg, yield 63%) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.45-7.37 (1H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.85 (1H, dt, J = 13.0 Hz, 4.6 Hz), 5.20 and 5.14 (1H , d, J = 9.5 Hz), 4.41 and 4.24 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 7.3 Hz), 4.01-3.44 (6H, m), 2.01-1.94 (1H, m), 1.61-1.57 (6H, m), 1.44-1.42 (9H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
MS (ESI, m / z): 454 (M + H) ^<+> .

実施例４−２Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(324 mg, 0.715 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−1−オン塩酸塩を無色アモルファスとして得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(136 mg, 0.715 mmol)から、標記目的化合物(306 mg, 収率 81 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.54 and 9.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90-7.85 (1H, m), 7.67-7.62 (1H, m), 7.53-7.45 (1H, m), 7.41-7.33 (3H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 4.93 and 4.66 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 7.0 Hz), 3.95-3.36 (6H, m), 2.11-2.04 (1H, m), 1.55-1.50 (6H, m), 0.98 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.95 (3H, d, J = 5.5 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1645, 1430, 1270, 1140.
MS (ESI, m/z): 526 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 548.2078 (Calcd for C₂₇H₂₉F₂N₅NaO₄: 548.2085)。 Example 4-2 N-((1S) -1-{[4- (2,4-difluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxy Quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, N-((1S) -1-{[4- (2,4-difluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} 2-methylpropyl) carbamate t-butyl (324 mg, 0.715 mmol) to (2S) -2-amino-1- [4- (2,4-difluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazine-1 -Il] -3-methylbutan-1-one hydrochloride was obtained as a colorless amorphous. The title compound (306 mg, yield 81%) was obtained as a pale-yellow solid from the obtained compound and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (136 mg, 0.715 mmol).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.54 and 9.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90-7.85 (1H, m), 7.67-7.62 (1H, m), 7.53-7.45 (1H, m), 7.41-7.33 (3H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 4.93 and 4.66 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.0 Hz), 3.95-3.36 (6H, m), 2.11-2.04 (1H, m), 1.55-1.50 (6H, m), 0.98 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.95 (3H, d, J = 5.5 Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1645, 1430, 1270, 1140.
MS (ESI, m / z): 526 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 548.2078 (Calcd for C 27 H 29 F 2 N 5 NaO 4: 548.2085).

実施例５ Example 5

３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-((1S) -2-methyl-1-{[(2R) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} propyl) quinoxaline-2 -Carboxamide

実施例５−１Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、（３Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン (1.00 g, 5.00 mmol)とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.26 g, 5.00 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.15 g, 6.00 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(918 mg, 6.00 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(1.65 ml, 15.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(940 mg, 収率 43 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.37-7.32 (5H, m), 5.63 and 5.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.14-5.05 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 4.81-3.78 (4H, m), 3.72-2.70 (3H, m), 1.95-1.87 (1H, m), 1.47 (9H, brs), 1.29 and 1.15 (3H, d, J = 7.9 Hz), 1.00 and 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 and 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)⁺。 Example 5-1 N-{(1S) -1-{[(2R) -4- (t-butoxycarbonyl) -2-methylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl} carbamate benzyl nitrogen Methylene chloride solution of (3R) -1- (t-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazine (1.00 g, 5.00 mmol) and N- (benzyloxycarbonyl) -L-valine (1.26 g, 5.00 mmol) under an air stream. (20 ml) at 0 ° C. with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.15 g, 6.00 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (918 mg, 6.00 mmol). And N-methylmorpholine (1.65 ml, 15.0 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (940 mg, 43% yield) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.37-7.32 (5H, m), 5.63 and 5.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.14-5.05 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 4.81-3.78 (4H, m), 3.72-2.70 (3H, m), 1.95-1.87 (1H, m), 1.47 (9H, brs), 1.29 and 1.15 (3H, d , J = 7.9 Hz), 1.00 and 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 and 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI, m / z): 434 (M + H) ^<+> .

実施例５−２Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル(939 mg, 2.18 mmol)を、０℃にて４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(10 ml)に溶解して、室温下、一晩撹拌した。溶液を濃縮して、Ｎ−｛（２Ｓ）−２−メチル−１−［（（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ベンジルを無色アモルファスとして得た。さらなる精製は行わずに、そのまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(384 mg, 1.04 mmol)と４−トリフルオロメトキシ安息香酸(214 mg, 1.04 mmol)の塩化メチレン溶液(50 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(239 mg, 1.25 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(191 mg, 1.25 mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(0.46 ml, 4.16 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(430 mg, 収率 79 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.34 (5H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.57 and 5.51(1H, d, J = 9.8 Hz), 5.13-5.05 (2H, m), 4.82-4.31 (5H, m), 3.96-2.87 (3H, m), 1.96-1.90 (1H, m), 1.03-0.93 (3H, m), 0.88-0.87 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 522 (M+H)⁺。 Example 5-2 N-((1S) -1-{[(2R) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} propyl) benzyl carbamate Under nitrogen stream N-{(1S) -1-{[(2R) -4- (t-butoxycarbonyl) -2-methylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl} carbamate (939 mg, 2.18 mmol) was dissolved in 4N-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (10 ml) at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature. The solution was concentrated to give benzyl N-{(2S) -2-methyl-1-[((2R) -2-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate as a colorless amorphous. The product was directly used in the next reaction without further purification.
In a nitrogen stream, the resulting compound (384 mg, 1.04 mmol) and 4-trifluoromethoxybenzoic acid (214 mg, 1.04 mmol) in methylene chloride solution (50 ml) were added at 0 ° C. with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (239 mg, 1.25 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (191 mg, 1.25 mmol), N-methylmorpholine (0.46 ml, 4.16 mmol) were added, Stir at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 2N-hydrochloric acid aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (430 mg, yield 79%) as a colorless amorphous substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.34 (5H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.57 and 5.51 (1H , d, J = 9.8 Hz), 5.13-5.05 (2H, m), 4.82-4.31 (5H, m), 3.96-2.87 (3H, m), 1.96-1.90 (1H, m), 1.03-0.93 (3H , m), 0.88-0.87 (6H, m).
MS (ESI, m / z): 522 (M + H) ^<+> .

実施例５−３３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジル(430 mg, 0.825 mmol)のメタノール溶液(10 ml)に、１０％パラジウム炭素触媒(40.0 mg)を懸濁して、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶液を濃縮して、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−１−オン塩酸塩を無色油状物質として得た。
得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(157 mg, 0.825 mmol)から、標記目的化合物(358 mg, 収率 80 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz) δ: 12.9 (1H, brs), 9.55 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.98-3.91 (4H, m), 3.68-2.93 (4H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.01-0.96 (3H, m), 0.93-0.89 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1640, 1430, 1260, 1220.
MS (FAB, m/z): 560 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 560.2127 (Calcd for C₂₇H₂₉F₃N₅O₅: 560.2121).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅O₅・1/4H₂O: C, 57.49; H, 5.09; N: 12.42. Found: C, 57.41; H, 4.93; N, 12.46。 Example 5-3 3-hydroxy-N-((1S) -2-methyl-1-{[(2R) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} Propyl) quinoxaline-2-carboxamide N-((1S) -1-{[(2R) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} propyl) benzyl carbamate ( A 10% palladium on carbon catalyst (40.0 mg) was suspended in a methanol solution (10 ml) of 430 mg, 0.825 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and then the solution was concentrated to (2S) -2-amino-1-[(2R) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl]- 3-Methylbutan-1-one hydrochloride was obtained as a colorless oil.
The title compound (358 mg, yield 80%) was obtained as a pale-yellow solid from the obtained compound and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (157 mg, 0.825 mmol).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.9 (1H, brs), 9.55 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, t , J = 7.6 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.98-3.91 (4H, m), 3.68-2.93 (4H, m ), 2.06-1.99 (1H, m), 1.01-0.96 (3H, m), 0.93-0.89 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1640, 1430, 1260, 1220.
MS (FAB, m / z): 560 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 560.2127 (Calcd for C ₂₇ H ₂₉ F ₃ N ₅ O ₅ : 560.2121).
Anal. Calcd for C ₂₇ H ₂₈ F ₃ N ₅ O ₅ · 1 / 4H ₂ O: C, 57.49; H, 5.09; N: 12.42. Found: C, 57.41; H, 4.93; N, 12.46.

実施例６

Example 6

３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-((1S) -2-methyl-1-{[(2S) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} propyl) quinoxaline-2 -Carboxamide

実施例６−１Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、（３Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン (1.00 g, 5.00 mmol)とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン(1.26 g, 5.00 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、室温にてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート(2.65 g, 6.00 mmol)を加えて、さらにトリエチルアミン(1.39 ml, 10.0 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(1.07 g, 収率 49 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.39-7.30 (5H, m), 5.63 and 5.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.13-5.10 (2H, m), 4.78-3.60 (4H, m), 3.42-2.68 (4H, m), 2.01-1.89 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 and 1.16 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.01-0.88 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 434 (M+H)⁺。 Example 6-1 N-{(1S) -1-{[(2S) -4- (t-butoxycarbonyl) -2-methylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl} carbamate benzyl nitrogen N, N of (3S) -1- (t-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazine (1.00 g, 5.00 mmol) and N- (benzyloxycarbonyl) -L-valine (1.26 g, 5.00 mmol) under an air stream -To dimethylformamide solution (10 ml), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium = hexafluorophosphate (2.65 g, 6.00 mmol) was added at room temperature, and further triethylamine (1.39 ml, 10.0 mmol) And stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into 2N-hydrochloric acid aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (1.07 g, yield 49%) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.39-7.30 (5H, m), 5.63 and 5.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.13-5.10 (2H, m), 4.78-3.60 (4H, m), 3.42-2.68 (4H, m), 2.01-1.89 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 and 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01-0.88 (6H, m) .
MS (ESI, m / z): 434 (M + H) ^<+> .

実施例６−２Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル(1.07 g, 2.47 mmol)を、０℃にて４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(10 ml)に溶解して、室温下、６時間撹拌した。溶液を濃縮して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジルを無色アモルファスとして得た。さらなる精製はせずに、そのまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物(488 mg, 1.32 mmol)と４−トリフルオロメトキシ安息香酸(272 mg, 1.32 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(302 mg, 1.58 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(242 mg, 1.58 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.580 ml, 5.28 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(592 mg, 収率 86 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.32 (5H, m), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.57-5.42 (1H, m), 5.13-5.06 (2H, m), 4.75-2.81 (8H, m), 2.01-1.90( 1H, m), 1.03-0.97 (3H, m), 0.93-0.90 (6H, m).
MS (ESI, m/z): 522 (M+H)⁺。 Example 6-2 N-((1S) -1-{[(2S) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} propyl) benzyl carbamate Under nitrogen flow N-{(1S) -1-{[(2S) -4- (t-butoxycarbonyl) -2-methylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl} carbamate (1.07 g, 2.47 mmol) was dissolved in 4N-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (10 ml) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 6 hours. The solution was concentrated to give benzyl N-((1S) -2-methyl-1-{[(2S) -2-methylpiperazin-1-yl] carbonyl} propyl) carbamate as a colorless amorphous. The product was directly used in the next reaction without further purification.
In a nitrogen stream, the resulting compound (488 mg, 1.32 mmol) and 4-trifluoromethoxybenzoic acid (272 mg, 1.32 mmol) were added to a methylene chloride solution (10 ml) at 0 ° C. at 1-ethyl-3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (302 mg, 1.58 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (242 mg, 1.58 mmol) were added, and N-methylmorpholine (0.580 ml, 5.28 mmol) was added. And stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into 2N-hydrochloric acid aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (592 mg, yield 86%) as a colorless amorphous substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.32 (5H, m), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.57-5.42 (1H , m), 5.13-5.06 (2H, m), 4.75-2.81 (8H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.03-0.97 (3H, m), 0.93-0.90 (6H, m).
MS (ESI, m / z): 522 (M + H) ^<+> .

実施例６−３３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸ベンジル(592 mg, 1.14 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルブタン−１−オン塩酸塩を無色油状物質として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(217 mg, 1.14 mmol)から、標記目的化合物(481 mg, 収率 75 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz) δ: 12.9 (1H, brs), 9.59-9.50 (1H, m), 7.87 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 4.89-2.88 (8H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.35-1.09 (3H, m), 1.04-0.87 (6H, m).
IR (KBr) n cm^-1: 2970, 1685, 1640, 1430, 1265, 1220.
MS (FAB, m/z): 560 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 560.2141 (Calcd for C₂₇H₂₉FN₅O₅: 560.2121)。 Example 6-3 3-hydroxy-N-((1S) -2-methyl-1-{[(2S) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} Propyl) quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 5-3, N-((1S) -1-{[(2S) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazine-1- Yl] carbonyl} propyl) benzyl carbamate (592 mg, 1.14 mmol) to (2S) -2-amino-1-[(2S) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazine-1 -Yl] -3-methylbutan-1-one hydrochloride was obtained as a colorless oil. The title object compound (481 mg, yield 75%) was obtained as a pale-yellow solid from the obtained compound and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (217 mg, 1.14 mmol).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.9 (1H, brs), 9.59-9.50 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 4.89-2.88 (8H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.35 -1.09 (3H, m), 1.04-0.87 (6H, m).
IR (KBr) n cm ^-1 : 2970, 1685, 1640, 1430, 1265, 1220.
MS (FAB, m / z): 560 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 560.2141 (Calcd for C ₂₇ H ₂₉ FN ₅ O ₅ : 560.2121).

実施例７

Example 7

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(2R) -2-methyl- [4- (4-trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide

実施例７−１Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
窒素気流下、Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛（（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ベンジル塩酸塩(484 mg, 1.31 mmol)と４−トリフルオロメチル安息香酸(249 mg, 1.31 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(300 mg, 1.57 mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(240 mg, 1.57 mmol)を加えて、さらにＮ−メチルモルホリン(0.580 ml, 5.24 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(566 mg, 収率 86 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.31 (5H, m), 5.57 and 5.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.10-5.04 (2H, m), 4.79-4.20 (4H, m), 3.89-2.85 (4H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.38-0.95 (6H, m), 0.89-0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz)。 Example 7-1 N-[(1S) -2-methyl-1-({(2R) -2-methyl- [4- (4-trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] Benzyl carbamate N-[(1S) -2-methyl-1-{((2R) -2-methylpiperazin-1-yl) carbonyl} propyl] carbamate benzyl hydrochloride (484 mg, 1.31 mmol) under nitrogen flow ) And 4-trifluoromethylbenzoic acid (249 mg, 1.31 mmol) in methylene chloride solution (10 ml) at 0 ° C. with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (300 mg, 1.57 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (240 mg, 1.57 mmol) were added, N-methylmorpholine (0.580 ml, 5.24 mmol) was further added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into 2N-hydrochloric acid aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound (566 mg, yield 86%) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 400 MHz) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.31 (5H, m), 5.57 and 5.50 (1H , d, J = 8.8 Hz), 5.10-5.04 (2H, m), 4.79-4.20 (4H, m), 3.89-2.85 (4H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.38-0.95 (6H , m), 0.89-0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz).

実施例７−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例５−３と同様にして、、Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ベンジル(565 mg, 1.12 mmol)から、（２Ｓ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−メチル−［４−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチルブタン−１−オン塩酸塩を無色油状物質として得た。得られた化合物と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(213 mg, 1.12 mmol)から、標記目的化合物(485 mg, 収率 80 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz) δ: 12.85 (1H, s), 9.53 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.88-7.82 (3H, m), 7.74-7.68 (1H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 4.93-3.90 (4H, m), 3.60-2.95 (4H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.30-1.02 (3H, m), 1.01-0.91 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1635, 1435, 1325, 1125.
MS (FAB, m/z): 544 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 544.2192 (Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅O₄; 544.2172).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅O₄・1/6H₂O: C, 59.33; H, 5.23; N, 12.81; F, 10.43. Found: C, 59.16; H, 5.08; N, 12.72; F, 10.58。 Example 7-2 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(2R) -2-methyl- [4- (4-trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} Carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide Analogously to Example 5-3, N-[(1S) -2-methyl-1-({(2R) -2-methyl- [4- (4-tri Fluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate benzyl (565 mg, 1.12 mmol) from (2S) -2-amino-1-{(2R) -2-methyl- [4- ( 4-Trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} -3-methylbutan-1-one hydrochloride was obtained as a colorless oil. The title compound (485 mg, yield 80%) was obtained as a pale-yellow solid from the obtained compound and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (213 mg, 1.12 mmol).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.85 (1H, s), 9.53 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.88-7.82 (3H, m), 7.74-7.68 (1H, m) , 7.66-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 4.93-3.90 (4H, m), 3.60-2.95 (4H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.30-1.02 ( 3H, m), 1.01-0.91 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1635, 1435, 1325, 1125.
MS (FAB, m / z): 544 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 544.2192 (Calcd for C ₂₇ H ₂₈ F ₃ N ₅ O ₄ ; 544.2172).
_{_{. Anal Calcd for C 27 H 28}} F 3 N 5 O 4 · 1 / 6H 2 O:. C, 59.33; H, 5.23; N, 12.81; F, 10.43 Found: C, 59.16; H, 5.08; N, 12.72 F, 10.58.

実施例８

Example 8

Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボキサミド N-((1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxy-quinoxaline-2-carboxamide

実施例８−１Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(245 mg, 0.860 mmol)と４−クロロベンゾイルクロリド(0.121 ml, 0.860 mmol)から、（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル(305 mg, 収率84 %)を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 (1H, m), 3.96-3.36 (8H, m), 1.98-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 424 (M+H)⁺。 Example 8-1 t-Butyl N-((1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate As in Example 3-2 N-{(1S) -2-methyl-1-[(piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (245 mg, 0.860 mmol) and 4-chlorobenzoyl chloride (0.121 ml, 0.860 mmol) from ((1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate (305 mg, 84% yield). Was obtained as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 ( 1H, m), 3.96-3.36 (8H, m), 1.98-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 424 (M + H) ^<+> .

実施例８−２Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（294 mg, 0.69 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(250 mg)を得た。得られた化合物（126mg、0.350mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(89.1 mg, 51 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.55 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.89 (1H, m), 3.84-3.23 (8H, m), 2.15-1.95 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) n cm⁻¹: 2965, 1690, 1630, 1530, 1435.
MS (ESI,m/z): 496 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 518.1554 (Calcd for C₂₅H₂₆ClN₅NaO₄: 518.1571)。 Example 8-2 N-((1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide Example 1 -3, N-((1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate t-butyl (294 mg, 0.69 mmol) gave (2S) -1- [4- (4-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (250 mg). The obtained compound (126 mg, 0.350 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (89.1 mg, 51%) as a pale yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.55 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6 Hz) , 7.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.89 (1H, m), 3.84-3.23 (8H, m), 2.15-1.95 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) n cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1630, 1530, 1435.
MS (ESI, m / z): 496 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 518.1554 (Calcd for C 25 H 26 ClN 5 NaO 4: 518.1571).

実施例９

Example 9

Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-((1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例９−１Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、Ｎ−{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(228 mg, 0.730 mmol)と４−クロロベンゾイルクロリド(0.103 ml, 0.803 mmol)から、目的化合物(297 mg, 収率90 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43-7.32 (4H, m), 5.23 and 5.20 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.43 and 4.25 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 7.4 Hz), 4.06-3.42 (6H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.58 and 1.60 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB,m/z): 452 (M+H)⁺。 Example 9-1 t-butyl N-((1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl) carbamate N-{(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} t-butyl carbamate (228 mg, 0.730 mmol) and 4- The target compound (297 mg, yield 90%) was obtained as colorless amorphous from chlorobenzoyl chloride (0.103 ml, 0.803 mmol).
¹ H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43-7.32 (4H, m), 5.23 and 5.20 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.43 and 4.25 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 7.4 Hz ), 4.06-3.42 (6H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.58 and 1.60 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 452 (M + H) ^<+> .

実施例９−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（287 mg, 0.640 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(231 mg)を得た。得られた化合物（135mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(96.1 mg, 52 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.60 (1H, m), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.52 and 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 and 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.2 Hz), 3.98-3.29 (6H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.50 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1640, 1530, 1410.
MS (ESI, m/z): 524 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 546.1893 (Calcd for C₂₇H₃₀ClN₅NaO₄: 546.1884)。 Example 9-2 N-[(1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline- 2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, N-((1S) -1-{[4- (4-chlorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methyl (2S) -1- [4- (4-chlorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] -3-methyl-1- from t-butyl propyl) carbamate (287 mg, 0.640 mmol) Oxobutan-2-amine hydrochloride (231 mg) was obtained. The obtained compound (135 mg, 0.350 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (96.1 mg, 52%) as a pale yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.60 (1H, m), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.52 and 7.51 ( 2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 and 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.2 Hz), 3.98-3.29 (6H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.50 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1640, 1530, 1410.
MS (ESI, m / z): 524 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 546.1893 (Calcd for C ₂₇ H ₃₀ ClN ₅ NaO ₄ : 546.1884).

実施例１０

Example 10

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-Hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide

実施例１０−１［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸(194 mg, 0.942 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 ml)に、室温にて塩化オキザリル(0.190 ml, 2.14 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.0300 ml)を加えて、室温下、２時間撹拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を、窒素気流下、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(244 mg, 0.856 mmol)とトリエチルアミン(0.143 ml, 1.03 mmol)の塩化メチレン溶液(4.0 ml)に、０℃にて加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタ−ジ社製、２５＋Ｍ)で精製し、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（200 mg, 収率49 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.48(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 5.27(1H, d, J = 9.4Hz), 4.44(1H, m), 4.02-3.34(8H, m), 2.00-1.86(1H, m), 1.44(9H, s), 0.96 and 0.91(6H, d, J = 6.7Hz).
MS (FAB, m/z): 474 (M+H)⁺。 Example 10-1 [(1S) -2-Methyl-1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate t-butyl Under a nitrogen stream, 4 To a tetrahydrofuran solution (2.0 ml) of-(trifluoromethoxy) benzoic acid (194 mg, 0.942 mmol) was added oxalyl chloride (0.190 ml, 2.14 mmol) and N, N-dimethylformamide (0.0300 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure of the reaction mixture was subjected to t-butyl [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonylpropyl] carbamate (244 mg) under a nitrogen stream. , 0.856 mmol) and triethylamine (0.143 ml, 1.03 mmol) in methylene chloride solution (4.0 ml) was added at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature. After sequentially washing with an aqueous sodium hydrogen solution and brine, the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by concentrating the solution was subjected to medium pressure preparative liquid chromatography (Biotage, 25 + M) and purified by t-butyl [(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate (200 mg, 49% yield) colorless amorphous It was obtained.
¹ H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.48 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz), 5.27 (1H, d, J = 9.4Hz), 4.44 ( 1H, m), 4.02-3.34 (8H, m), 2.00-1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.7Hz).
MS (FAB, m / z): 474 (M + H) ^<+> .

実施例１０−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（189 mg, 0.400 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(146 mg)を得た。得られた化合物（143 mg、0.349 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.5 mg、0.349 mmol)と縮合して、標記目的化合物(119 mg, 62 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.90 (1H, m), 3.88-3.24 (8H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 2970, 1690, 1635, 1435, 1265.
MS (ESI,m/z): 546 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 568.1792 (Calcd for C₂₆H₂₈F₃N₅NaO₅: 568.1784)。 Example 10-2 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2- Carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamic acid t- From butyl (189 mg, 0.400 mmol), (2S) -3-methyl-1-oxo- {4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} butan-2-amine hydrochloride (146 mg). The obtained compound (143 mg, 0.349 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.5 mg, 0.349 mmol) to give the title object compound (119 mg, 62%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, dd , J = 8.6 Hz, 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.90 (1H, m), 3.88-3.24 (8H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2970, 1690, 1635, 1435, 1265.
MS (ESI, m / z): 546 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 568.1792 (Calcd for C ₂₆ H ₂₈ F ₃ N ₅ NaO ₅ : 568.1784).

実施例１１

Example 11

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide

実施例１１−１［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１０−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル (217 mg, 0.693 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(157 mg, 0.763 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(297 mg, 収率90 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.49-7.42 (2H, m), 7.32-7.23 (2H, m), 5.21 and 5.16 (1H, d, J= 9.4 Hz), 4.42 and 4.24 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.10-3.42 (6H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.60 and 1.58 (3H, s), 1.43 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB,m/z): 502 (M+H)⁺。 Example 11-1 [(1S) -1-({3,3-Dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamic acid t- Butyl In the same manner as in Example 10-1, t-butyl {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate (217 mg, 0.693 mmol) and 4- From (trifluoromethoxy) benzoic acid (157 mg, 0.763 mmol), [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl ) -2-Methylpropyl] t-butyl carbamate (297 mg, 90% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.49-7.42 (2H, m), 7.32-7.23 (2H, m), 5.21 and 5.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.42 and 4.24 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.10-3.42 (6H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.60 and 1.58 (3H, s), 1.43 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 502 (M + H) ^<+> .

実施例１１−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（85.2 mg, 0.170 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(59.3 mg)を得た。得られた化合物（59.3 mg、0.135 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（26.5 mg、0.135 mmol)と縮合して、標記目的化合物(31.2 mg, 40 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.85(1H, brs), 9.61(1H, m), 7.88 and 7.85(1H, d, J = 8.2Hz), 7.68-7.61(1H, m), 7.57 and 7.55(2H, d, J = 8.6Hz), 7.45 and 7.43(2H, d, J = 8.6Hz), 7.41-7.35(2H, m), 4.93 and 4.67(1H, dd, J = 8.8Hz, 7.2Hz), 4.01-3.36(6H, m), 2.12-2.03(1H, m), 1.58 and 1.50(3H, s), 1.55 and 1.50(3H, s), 0.99-0.93(6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1640, 1260, 1220.
MS (ESI,m/z): 574 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 596.2091 (Calcd for C₂₈H₃₀F₃N₅NaO₅: 596.2097)。 Example 11-2 N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) 2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl ) -2-Methylpropyl] t-butyl carbamate (85.2 mg, 0.170 mmol) from (2S) -1- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine-1- IL} -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (59.3 mg) was obtained. The obtained compound (59.3 mg, 0.135 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (26.5 mg, 0.135 mmol) to give the title object compound (31.2 mg, 40%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.85 (1H, brs), 9.61 (1H, m), 7.88 and 7.85 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.68-7.61 (1H, m) , 7.57 and 7.55 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.45 and 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.41-7.35 (2H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.8Hz , 7.2Hz), 4.01-3.36 (6H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.58 and 1.50 (3H, s), 1.55 and 1.50 (3H, s), 0.99-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1640, 1260, 1220.
MS (ESI, m / z): 574 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 596.2091 (Calcd for C ₂₈ H ₃₀ F ₃ N ₅ NaO ₅ : 596.2097).

実施例１２

Example 12

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -1-{[4- (4-methoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl} -2-methylpropyl] quinoxaline-2-carboxamide

実施例１２−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(148 mg, 0.470 mmol)と4−メトキシベンゾイルクロリド(0.0710 ml, 0.518 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(137 mg, 収率65 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.48 and 7.48(2H, d, J = 8.6Hz), 7.26(2H, d, J = 8.6Hz), 5.23 and 5.19(1H, d, J = 9.4Hz), 4.43 and 4.25(1H, dd, J = 9.4Hz, 7.6Hz), 4.12-3.13(9H, m), 2.09-1.85(1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.43 and 1.42 (9H, s), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 448 (M+H)⁺。 Example 12-1 t-Butyl [(1S) -1-{[4- (4-methoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate Example 3 -2, as well as {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (148 mg, 0.470 mmol) and 4-methoxybenzoyl chloride ( 0.0710 ml, 0.518 mmol) from [(1S) -1-{[4- (4-methoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (137 mg, yield 65%) was obtained as colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.48 and 7.48 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6Hz), 5.23 and 5.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 and 4.25 (1H, dd, J = 9.4Hz, 7.6Hz), 4.12-3.13 (9H, m), 2.09-1.85 (1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.43 and 1.42 (9H, s), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 448 (M + H) ^<+> .

実施例１２−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（135 mg, 0.300 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−メトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(114 mg)を得た。得られた化合物（110 mg、0.288 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（56.4 mg、0.288 mmol)と縮合して、標記目的化合物(84.3 mg, 56 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.64 (1H, brs), 7.90-7.82 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.43-7.34 (4H, m), 6.99 and 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.93 and 4.68 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.80-3.98 (6H, m), 3.80 and 3.79 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.49 (3H, s), 1.53 and 1.48 (3H, s), 1.01-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1640, 1530, 1515, 1250.
MS (ESI, m/z): 520 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 542.2404 (Calcd for C₂₈H₃₃N₅NaO₅: 542.2379)。 Example 12-2 3-hydroxy-N-[(1S) -1-{[4- (4-methoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl} -2-methylpropyl] quinoxaline- 2-carboxamide [(1S) -1-{[4- (4-methoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] was prepared in the same manner as in Example 1-3. From t-butyl carbamate (135 mg, 0.300 mmol), (2S) -1- [4- (4-methoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutane- 2-Amine hydrochloride (114 mg) was obtained. The obtained compound (110 mg, 0.288 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (56.4 mg, 0.288 mmol) to give the title object compound (84.3 mg, 56%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.64 (1H, brs), 7.90-7.82 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.43-7.34 ( 4H, m), 6.99 and 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.93 and 4.68 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.80-3.98 (6H, m), 3.80 and 3.79 (3H , s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.49 (3H, s), 1.53 and 1.48 (3H, s), 1.01-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1640, 1530, 1515, 1250.
MS (ESI, m / z): 520 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 542.2404 (Calcd for C 28 H 33 N 5 NaO 5: 542.2379).

実施例１３

Example 13

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-Hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-{[4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl) carbonyl} propyl] quinoxaline-2-carboxamide

実施例１３−１［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(234 mg, 0.821 mmol)とｐ−トルオイルクロリド(0.119 ml, 0.903 mmol)から、［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(317 mg, 収率96 %)を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7. 8Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.44 (1H, m), 3.91-3.37 (8H, m), 2.39 (3H, s), 1.99-1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB,m/z): 404 (M+H)⁺。 Example 13-1 [(1S) -2-Methyl-1-{[4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl) carbonyl} propyl] t-butyl carbamate In the same manner as in Example 3-2. From [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonylpropyl] carbamate t-butyl (234 mg, 0.821 mmol) and p-toluoyl chloride (0.119 ml, 0.903 mmol), [( 1S) -2-Methyl-1-{[4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl) carbonyl} propyl] carbamate t-butyl (317 mg, 96% yield) was obtained as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.44 (1H, m), 3.91-3.37 (8H, m), 2.39 (3H, s), 1.99-1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz ).
MS (FAB, m / z): 404 (M + H) ⁺ .

実施例１３−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）カルボニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（307 mg, 0.650 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−［４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(221 mg)を得た。得られた化合物（118 mg、0.349 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.5 mg、0.349 mmol)と縮合して、標記目的化合物(97.4 mg, 59 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.90 (1H, m), 3.87-3.36 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1630, 1530, 1430.
MS (ESI,m/z): 476 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 498.2134 (Calcd for C₂₆H₂₉N₅NaO₄: 498.2117)。 Example 13-2 3-Hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-{[4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl) carbonyl} propyl] quinoxaline-2-carboxamide Example 1 -3, [(1S) -2-methyl-1-{[4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl) carbonyl} propyl] carbamate t-butyl (307 mg, 0.650 mmol) (2S) -3-methyl-1- [4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] -1-oxobutan-2-amine hydrochloride (221 mg) was obtained. The obtained compound (118 mg, 0.349 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.5 mg, 0.349 mmol) to give the title object compound (97.4 mg, 59%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd , J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.90 (1H, m), 3.87-3.36 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 0.95 and 0.94 (6H, d , J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1630, 1530, 1430.
MS (ESI, m / z): 476 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 498.2134 (Calcd for C 26 H 29 N 5 NaO 4: 498.2117).

実施例１４

Example 14

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-{[3,3-Dimethyl-4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例１４−１［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(230 mg, 0.735 mmol)とｐ−トルオイルクロリド(0.107 ml, 0.808 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(137 mg, 収率65 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.24 and 5.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 and 4.27 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.0 Hz), 4.00-3.39 (6H, m), 2.43 and 2.38 (3H, s), 2.03-1.91 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.60 and 1.59 (3H, s), 1.43 and 1.4 2(9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB,m/z): 432 (M+H)⁺。 Example 14-1 t-Butyl [(1S) -1-{[3,3-dimethyl-4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate Example 3 -2, as well as {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (230 mg, 0.735 mmol) and p-toluoyl chloride ( 0.107 ml, 0.808 mmol) from [(1S) -1-{[3,3-dimethyl-4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate (137 mg, yield 65%) was obtained as colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.24 and 5.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 and 4.27 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.0 Hz), 4.00-3.39 (6H, m), 2.43 and 2.38 (3H, s), 2.03-1.91 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.60 and 1.59 (3H, s), 1.43 and 1.4 2 (9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m / z): 432 (M + H) ^<+> .

実施例１４−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（231 mg, 0.540 mmol）から、（２Ｓ）−１−［３，３−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(197 mg)を得た。得られた化合物（129 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(109 mg, 62 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.58 (1H, m), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.34-7.21 (4H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 3.98-3.36 (6H, m), 2.34 and 2.33 (3H, s), 2.15-2.01 (1H, m), 1.57 and 1.49 (3H, s), 1.54 and 1.49 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1640, 1525, 1410.
MS (ESI, m/z): 504 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 526.2407 (Calcd for C₂₈H₃₃N₅NaO₄: 526.2430)。 Example 14-2 N-[(1S) -1-{[3,3-dimethyl-4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline- 2-carboxamide [(1S) -1-{[3,3-dimethyl-4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] in the same manner as in Example 1-3. From t-butyl carbamate (231 mg, 0.540 mmol), (2S) -1- [3,3-dimethyl-4- (4-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutane- 2-Amine hydrochloride (197 mg) was obtained. The obtained compound (129 mg, 0.350 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (109 mg, 62%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.58 (1H, m), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.42-7.35 ( 2H, m), 7.34-7.21 (4H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 3.98-3.36 (6H, m), 2.34 and 2.33 (3H, s), 2.15 -2.01 (1H, m), 1.57 and 1.49 (3H, s), 1.54 and 1.49 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1640, 1525, 1410.
MS (ESI, m / z): 504 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 526.2407 (Calcd for C 28 H 33 N 5 NaO 4: 526.2430).

実施例１５

Example 15

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-{[4- (2-Bromo-4-fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例１５−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(194 mg, 0.680 mmol)と2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(194 mg, 0.942 mmol)とトリエチルアミン(0.284 ml, 2.04 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5.0 ml)に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホソホニウムヘキサフロオロホスフェート(451 mg, 1.02 mmol)を加えて、室温下、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル309 mg, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.37 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz), 7.30-7.24 (1H, m), 7.17-7.09 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.53-4.30 (1H, m), 4.17-3.10 (9H, m), 2.01-1.82 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.01-0.87 (6H, m).
MS (FAB,m/z): 486 (M+H)⁺。 Example 15-1 [(1S) -1-{[4- (2-Bromo-4-fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate t-butyl Under a nitrogen stream, [ (1S) -2-Methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonylpropyl] carbamate t-butyl (194 mg, 0.680 mmol), 2-bromo-4-fluorobenzoic acid (194 mg, 0.942 mmol) and triethylamine (0.284 ml, 2.04 mmol) in N, N-dimethylformamide solution (5.0 ml) was added (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) fosphonium hexafluorophosphate (451 mg, 1.02 mmol). The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and brine, and the obtained organic layer was washed with anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by medium pressure preparative liquid chromatography (Biotage, 25 + M), and [[1S) -1-{[4- (2-bromo-4 -Fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate t-butyl 309 mg, yield 94%) was obtained as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.37 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz), 7.30-7.24 (1H, m), 7.17-7.09 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.53-4.30 (1H, m), 4.17-3.10 (9H, m), 2.01-1.82 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.01-0.87 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 486 (M + H) ^<+> .

実施例１５−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（299 mg, 0.620 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(260 mg)を得た。得られた化合物（148 mg、0.349mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.5 mg、0.349 mmol)と縮合して、標記目的化合物(109 mg, 62 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.81 (1H, brs), 9.50 (1H, m), 7.90-7.81 (1H, m), 7.74-7.68 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.42-7.36 (3H, m), 4.93 and 4.82 (1H, m), 3.87-3.08 (8H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 0.97 and 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1640, 1530, 1435.
MS (ESI, m/z): 558 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 580.0968 (Calcd for C₂₅H₂₅BrF₅NaO₄: 580.0972)。 Example 15-2 N-[(1S) -1-{[4- (2-Bromo-4-fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2- Carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-{[4- (2-bromo-4-fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamic acid t- From butyl (299 mg, 0.620 mmol), (2S) -1- [4- (2-bromo-4-fluorobenzoyl) piperazin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride ( 260 mg) was obtained. The obtained compound (148 mg, 0.349 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.5 mg, 0.349 mmol) to give the title object compound (109 mg, 62%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.81 (1H, brs), 9.50 (1H, m), 7.90-7.81 (1H, m), 7.74-7.68 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.42-7.36 (3H, m), 4.93 and 4.82 (1H, m), 3.87-3.08 (8H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 0.97 and 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1640, 1530, 1435.
MS (ESI, m / z): 558 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 580.0968 (Calcd for C 25 H 25 BrF 5 NaO 4: 580.0972).

実施例１６

Example 16

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-{[4- (2-Bromo-4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide

実施例１６−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(198 mg, 0.633 mmol)と2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(152 mg, 0.696 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４− （２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(218 mg, 収率67 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.36-7.19 (2H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 5.25-5.11 (1H, m), 4.46-4.17 (1H, m), 4.09-3.29 (6H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.70-1.56 (6H, m), 1.46-1.39 (9H, m), 0.99-0.91 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 514 (M+H)⁺。 Example 16-1 [(1S) -1-{[4- (2-Bromo-4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamic acid t- Butyl {(1S) -1-[(3,3-Dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} t-butyl carbamate (198 mg, 0.633 mmol) and 2- From bromo-4-fluorobenzoic acid (152 mg, 0.696 mmol), [(1S) -1-{[4- (2-bromo-4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl } -2-Methylpropyl] t-butyl carbamate (218 mg, 67% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.36-7.19 (2H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 5.25-5.11 (1H, m), 4.46-4.17 (1H, m), 4.09 -3.29 (6H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.70-1.56 (6H, m), 1.46-1.39 (9H, m), 0.99-0.91 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 514 (M + H) ^<+> .

実施例１６−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４− （２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（208 mg, 0.410 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(182 mg)を得た。得られた化合物（158 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(153 mg, 75 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.61 (1H, m), 7.90-7.82 (1H, m), 7.72-7.60 (2H, m), 7.46-7.31 (4H, m), 4.93 and 4.65 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 3.97-3.26 (6H, m), 2.17-2.02 (1H, m), 1.63-1.49 (6H, m), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1685, 1640, 1530, 1410.
MS (ESI, m/z): 586 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 608.1290 (Calcd for C₂₇H₂₉BrFN₅NaO₄: 608.1285)。 Example 16-2 N-[(1S) -1-{[4- (2-Bromo-4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-{[4- (2-bromo-4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] (2S) -1- [4- (2-Bromo-4-fluorobenzoyl) -3,3-dimethylpiperazine-1 from carbonyl} -2-methylpropyl] t-butyl carbamate (208 mg, 0.410 mmol) -Il] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (182 mg) was obtained. The obtained compound (158 mg, 0.350 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (153 mg, 75%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.61 (1H, m), 7.90-7.82 (1H, m), 7.72-7.60 (2H, m), 7.46-7.31 ( 4H, m), 4.93 and 4.65 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 3.97-3.26 (6H, m), 2.17-2.02 (1H, m), 1.63-1.49 (6H, m), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1685, 1640, 1530, 1410.
MS (ESI, m / z): 586 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 608.1290 (Calcd for C ₂₇ H ₂₉ BrFN ₅ NaO ₄ : 608.1285).

実施例１７

Example 17

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-{[4- (4-Fluoro-2-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例１７−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(173 mg, 0.606 mmol)と4−フルオロ−2−メチル安息香酸(108 mg, 0.667 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(235 mg, 収率92 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.15 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 5.8 Hz), 7.01-6.90 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.48 and 4.36 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 6.0 Hz), 4.05-3.16 (8H, m), 2.32 and 2.30 (3H, s), 2.02-1.83 (1H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.03-1.03 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 422 (M+H)⁺。 Example 17-1 t-butyl [(1S) -1-{[4- (4-fluoro-2-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate Example 15-1 In the same manner, [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonylpropyl] carbamate t-butyl (173 mg, 0.606 mmol) and 4-fluoro-2-methylbenzoic acid (108 mg , 0.667 mmol) from [(1S) -1-{[4- (4-fluoro-2-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate (235 mg, 92% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.15 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 5.8 Hz), 7.01-6.90 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.48 and 4.36 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 6.0 Hz), 4.05-3.16 (8H, m), 2.32 and 2.30 (3H, s), 2.02-1.83 (1H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s ), 1.03-1.03 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 422 (M + H) ⁺ .

実施例１７−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（220 mg, 0.520 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(187 mg)を得た。得られた化合物（123 mg、0.349 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.5 mg、0.349 mmol)と縮合して、標記目的化合物(112 mg, 65 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 and 12.82 (1H, brs), 7.90 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.43-7.36 (2H, m), 7.35-7.26 (1H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 4.94 and 4.83 (1H, m), 3.88-3.11 (8H, m), 2.24 (3H, s), 2.13-2.00 (1H, m), 0.96 and 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1635, 1530, 1430.
MS (ESI, m/z): 594 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 516.2025 (Calcd for C₂₆H₂₈FN₅NaO₄: 516.2023)。 Example 17-2 N-[(1S) -1-{[4- (4-Fluoro-2-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2- Carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-{[4- (4-fluoro-2-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamic acid t- From butyl (220 mg, 0.520 mmol), (2S) -1- [4- (4-fluoro-2-methylbenzoyl) piperazin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride ( 187 mg) was obtained. The obtained compound (123 mg, 0.349 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.5 mg, 0.349 mmol) to give the title object compound (112 mg, 65%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 and 12.82 (1H, brs), 7.90 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.43-7.36 (2H , m), 7.35-7.26 (1H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 4.94 and 4.83 (1H, m), 3.88-3.11 (8H, m), 2.24 (3H, s), 2.13-2.00 (1H, m), 0.96 and 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1635, 1530, 1430.
MS (ESI, m / z): 594 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 516.2025 (Calcd for C 26 H 28 FN 5 NaO 4: 516.2023).

実施例１８

Example 18

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド（ N-[(1S) -1-{[4- (4-Fluoro-2-methylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide (

実施例１８−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(201 mg, 0.641 mmol)と4−フルオロ−2−メチル安息香酸(114 mg, 0.705 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４− （４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 収率69 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.20-7.07 (1H, m), 6.99-6.88 (2H, m), 5.21 and 5.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.41 and 4.21 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 4.06-3.33 (6H, m), 2.32 and 2.30 (3H, s), 2.04-1.88 (1H, m), 1.73-1.58 (6H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.01-0.91 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 450(M+H)⁺。 Example 18-1 [(1S) -1-{[4- (4-Fluoro-2-methylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamic acid t- Butyl As in Example 15-1, {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (201 mg, 0.641 mmol) and 4- From fluoro-2-methylbenzoic acid (114 mg, 0.705 mmol), [(1S) -1-{[4- (4-fluoro-2-methylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl } -2-Methylpropyl] t-butyl carbamate (200 mg, 69% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.20-7.07 (1H, m), 6.99-6.88 (2H, m), 5.21 and 5.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.41 and 4.21 (1H , dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 4.06-3.33 (6H, m), 2.32 and 2.30 (3H, s), 2.04-1.88 (1H, m), 1.73-1.58 (6H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.01-0.91 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 450 (M + H) ^<+> .

実施例１８−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（189 mg, 0.420 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(162 mg)を得た。得られた化合物（135 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(105 mg, 58 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.80 (1H, brs), 9.57 (1H, m), 7.91-7.82 (1H, m), 7.68-7.59 (1H, m), 7.44-7.34 (2H, m), 7.29-7.02 (3H, m), 4.93 (1H, m), 3.96-3.25 (6H, m), 2.26 and 2.23 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.60 and 1.53 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1640, 1525, 1420, 1400.
MS (ESI, m/z): 522 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 544.2329 (Calcd for C₂₈H₃₀₂FN₅NaO₄: 544.2336)。 Example 18-2 N-[(1S) -1-{[4- (4-Fluoro-2-methylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide [(1S) -1-{[4- (4-fluoro-2-methylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] in the same manner as in Example 1-3. From t-butylcarbonyl} -2-methylpropyl] carbamate (189 mg, 0.420 mmol), (2S) -1-{[4- (4-fluoro-2-methylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazine- 1-yl] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (162 mg) was obtained. The obtained compound (135 mg, 0.350 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (105 mg, 58%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.80 (1H, brs), 9.57 (1H, m), 7.91-7.82 (1H, m), 7.68-7.59 (1H, m), 7.44-7.34 ( 2H, m), 7.29-7.02 (3H, m), 4.93 (1H, m), 3.96-3.25 (6H, m), 2.26 and 2.23 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.60 and 1.53 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1640, 1525, 1420, 1400.
MS (ESI, m / z): 522 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 544.2329 (Calcd for C ₂₈ H ₃₀₂ FN ₅ NaO ₄ : 544.2336).

実施例１９

Example 19

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-Hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide

実施例１９−１［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(163 mg, 0.571 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.0930 ml, 0.628 mmol)から、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(235 mg, 収率90 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.44 (1H, m), 4.05-3.28 (8H, m), 1.99-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 458(M+H)⁺。 Example 19-1 t-Butyl [(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate Example 3-2 In the same manner as described above, [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonylpropyl] carbamate t-butyl (163 mg, 0.571 mmol) and 4- (trifluoromethyl) benzoyl chloride (0.0930 ml) , 0.628 mmol) from [(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate (235 mg, Yield 90%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.44 (1H, m), 4.05-3.28 (8H, m), 1.99-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 458 (M + H) ^<+> .

実施例１９−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル｝プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（234 mg, 0.510 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}ブタン−２−アミン塩酸塩(180 mg)を得た。得られた化合物（（138 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(106 mg, 57 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.57 (1H, brs), 7.90-7.83 (1H, m), 7.86 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.01-4.79 (1H, m), 3.90-3.23 (8H, m), 2.14-1.97 (1H, m), 1.03-0.85 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2970, 1690, 1635, 1530, 1440, 1325.
MS (ESI, m/z): 530 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 552.1816 (Calcd for C₂₆H₂₆F₃N₅NaO₄: 552.1835)。 Example 19-2 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl} propyl] quinoxaline-2- Carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamic acid t- From butyl (234 mg, 0.510 mmol), (2S) -3-methyl-1-oxo-1- {4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} butan-2-amine hydrochloride The obtained compound ((138 mg, 0.350 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (106 mg, 57%) as a pale yellow solid It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.57 (1H, brs), 7.90-7.83 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.01-4.79 (1H, m), 3.90-3.23 (8H, m), 2.14-1.97 (1H, m), 1.03-0.85 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2970, 1690, 1635, 1530, 1440, 1325.
MS (ESI, m / z): 530 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 552.1816 (Calcd for C 26 H 26 F 3 N 5 NaO 4: 552.1835).

実施例２０

Example 20

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide

実施例２０−１［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(203 mg, 0.648 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.106 ml, 0.713 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(247 mg, 収率78 %)をを無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 and 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 and 5.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.24 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.09-3.39 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.66 and 1.61 (3H, s), 1.63 and 1.61(3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 486(M+H)⁺。 Example 20-1 [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamic acid t- Butyl {(1S) -1-[(3,3-Dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} t-butyl carbamate (203 mg, 0.648 mmol) and 4- From (trifluoromethyl) benzoyl chloride (0.106 ml, 0.713 mmol), [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl ) -2-Methylpropyl] t-butyl carbamate (247 mg, 78% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 and 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 and 5.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.24 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.09-3.39 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.66 and 1.61 (3H, s), 1.63 and 1.61 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 486 (M + H) ^<+> .

実施例２０−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（237 mg, 0.490 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(187 mg)を得た。得られた化合物（148 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(108 mg, 56 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.61 (1H, brs), 7.90-7.79 (3H, m), 7.68-7.59 (3H, m), 7.42-7.34 (2H, m), 4.93 and 4.66 (1H, dd, J = 8.2Hz, 7.4Hz), 4.01-3.41 (6H, m), 2.17-2.00 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.56 and 1.52 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1640, 1325, 1130.
MS (ESI, m/z): 558 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 580.2172 (Calcd for C₂₈H₃₀F₃N₅NaO₄: 580.2148)。 Example 20-2 N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} (2S) -1- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine-1 from carbonyl) -2-methylpropyl] t-butyl carbamate (237 mg, 0.490 mmol) -Il} -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (187 mg) was obtained. The obtained compound (148 mg, 0.350 mmol) is condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (108 mg, 56%) as a pale yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.61 (1H, brs), 7.90-7.79 (3H, m), 7.68-7.59 (3H, m), 7.42-7.34 ( 2H, m), 4.93 and 4.66 (1H, dd, J = 8.2Hz, 7.4Hz), 4.01-3.41 (6H, m), 2.17-2.00 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.56 and 1.52 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1640, 1325, 1130.
MS (ESI, m / z): 558 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 580.2172 (Calcd for C ₂₈ H ₃₀ F ₃ N ₅ NaO ₄ : 580.2148).

実施例２１

Example 21

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-{[4- (4-Ethoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例２１−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル（150 mg, 0.478 mmol)と4−エトキシベンゾイルクロリド(97.2 mg, 0.526 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(143 mg, 収率65 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.38 and 7.37 (2H, d, J = 8. 6Hz), 6.90 and 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 and 5.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.10-3.42 (8H, m), 2.03-1.92 (1H, m), 1.64-1.56 (6H, m), 1.47-1.38 (3H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 462 (M+H)⁺。 Example 21-1 t-Butyl [(1S) -1-{[4- (4-ethoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate Example 3 -2 in the same manner as {-2 (1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate (150 mg, 0.478 mmol) and 4-ethoxybenzoyl chloride ( 97.2 mg, 0.526 mmol) from [(1S) -1-{[4- (4-ethoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (143 mg, 65% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.38 and 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 and 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 and 5.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.10-3.42 (8H, m), 2.03-1.92 (1H, m), 1.64-1.56 (6H, m), 1.47-1.38 (3H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 462 (M + H) ^<+> .

実施例２１−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（142 mg, 0.310 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛［４−（４−エトキシベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(122 mg)を得た。得られた化合物（119 mg、0.300 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（58.8 mg、0.300 mmol)と縮合して、標記目的化合物(93.2 mg, 58 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.65 (1H, brs), 7.90-7.82 (1H, m), 7.67-7.61 (1H, m), 7.42-7.35 (4H, m), 7.00-6.93 (2H, m), 4.93 and 4.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 7.4 Hz), 4.12-3.44 (8H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.49 (3H, s), 1.53 and 1.48 (3H, s), 1.34 and 1.34 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1640, 1610, 1250.
MS (ESI, m/z): 534 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 556.2555 (Calcd for C₂₉H₃₅N₅NaO₅: 556.2536)。 Example 21-2 N-[(1S) -1-{[4- (4-Ethoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline- 2-carboxamide [(1S) -1-{[4- (4-ethoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] was prepared in the same manner as in Example 1-3. From t-butyl carbamate (142 mg, 0.310 mmol), (2S) -1-{[4- (4-ethoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutane 2-Amine hydrochloride (122 mg) was obtained. The obtained compound (119 mg, 0.300 mmol) is condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) to give the title object compound (93.2 mg, 58%) as a pale yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.65 (1H, brs), 7.90-7.82 (1H, m), 7.67-7.61 (1H, m), 7.42-7.35 ( 4H, m), 7.00-6.93 (2H, m), 4.93 and 4.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 7.4 Hz), 4.12-3.44 (8H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.49 (3H, s), 1.53 and 1.48 (3H, s), 1.34 and 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1640, 1610, 1250.
MS (ESI, m / z): 534 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 556.2555 (Calcd for C ₂₉ H ₃₅ N ₅ NaO ₅ : 556.2536).

実施例２２

Example 22

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -1-{[4- (4-isopropoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] quinoxaline-2-carboxamide

実施例２２−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(179 mg, 0.571 mmol)と4−イソプロポキシ安息香酸(113 mg, 0.628 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(181 mg, 収率67 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.37 and 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 and 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 and 5.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.60 (1H, sectet, J = 6.2 Hz), 4.44 and 4.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 4.03-2.03 (6H, m), 2.03-1.89 (1H, m), 1.63 and 1.58 (3H, s), 1.59 and 1.57 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.35 and 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 476 (M+H)⁺。 Example 22-1 [(1S) -1-{[4- (4-Isopropoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate t-butyl Similar to 15-1, {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} t-butyl carbamate (179 mg, 0.571 mmol) and 4-isopropoxybenzoic acid From the acid (113 mg, 0.628 mmol), [(1S) -1-{[4- (4-isopropoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamic acid t-Butyl (181 mg, 67% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.37 and 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 and 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 and 5.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.60 (1H, sectet, J = 6.2 Hz), 4.44 and 4.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8 Hz), 4.03-2.03 (6H, m), 2.03-1.89 (1H, m ), 1.63 and 1.58 (3H, s), 1.59 and 1.57 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.35 and 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 0.96 and 0.94 (6H, d , J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 476 (M + H) ^<+> .

実施例２２−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル}−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（171 mg, 0.360 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−イソプロポキシベンゾイル)−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(148 mg)を得た。得られた化合物（123 mg、0.300 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（58.8 mg、0.300 mmol)と縮合して、標記目的化合物(83.5 mg, 52 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 (1H, brs), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.42-7.32 (4H, m), 6.99-6.92 (2H, m), 4.98-4.59 (2H, m), 3.99-3.26 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.48 (3H, s), 1.52 and 1.48 (3H, s), 1.28 and 1.28 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2970, 1690, 1635, 1610, 1245.
MS (ESI, m/z): 548 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 570.2709 (Calcd for C₃₀H₃₇N₅NaO₅: 570.2692)。 Example 22-2 3-hydroxy-N-[(1S) -1-{[4- (4-isopropoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] quinoxaline 2-Carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-{[4- (4-isopropoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methyl (2S) -1- [4- (4-Isopropoxybenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] -3-methyl-1 from t-butyl carbamate (171 mg, 0.360 mmol) -Oxobutan-2-amine hydrochloride (148 mg) was obtained. The obtained compound (123 mg, 0.300 mmol) is condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) to give the title object compound (83.5 mg, 52%) as a pale yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 (1H, brs), 7.90-7.83 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.42-7.32 ( 4H, m), 6.99-6.92 (2H, m), 4.98-4.59 (2H, m), 3.99-3.26 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.56 and 1.48 (3H, s), 1.52 and 1.48 (3H, s), 1.28 and 1.28 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1635, 1610, 1245.
MS (ESI, m / z): 548 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 570.2709 (Calcd for C 30 H 37 N 5 NaO 5: 570.2692).

実施例２３

Example 23

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-{[4- (3-Chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例２３−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(252 mg, 0.885 mmol)と３−クロロベンゾイルクロリド(0.125 ml, 0.973 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(352 mg, 収率94 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.47-7.37 (3H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.44 (1H, m), 4.00-3.29 (8H, m), 1.99-1.88 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB,m/z): 424 (M+H)⁺. Example 23-1 [(1S) -1-{[4- (3-Chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] t-butyl carbamate As in Example 3-2. From [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonylpropyl] carbamate t-butyl (252 mg, 0.885 mmol) and 3-chlorobenzoyl chloride (0.125 ml, 0.973 mmol), [( 1S) -1-{[4- (3-Chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (352 mg, 94% yield) was obtained as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.47-7.37 (3H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.44 (1H, m), 4.00-3.29 (8H, m), 1.99-1.88 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 and 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 424 (M + H) ⁺ .

実施例２３−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（343 mg, 0.760 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(294 mg)を得た。得られた化合物（136 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(97.8 mg, 56 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 9.64 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.59-7.48 (3H, m), 7.45-7.35 (3H, m), 4.89 (1H, m), 3.86-3.42 (8H, m), 2.14-1.99 (1H, m), 1.01-0.87 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1635, 1530, 1430.
MS (ESI, m/z): 469 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 518.1580 (Calcd for C₂₅H₂₆ClN₅NaO₄: 518.1571)。 Example 23-2 N-[(1S) -1-{[4- (3-Chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide Example 1 -3, [(1S) -1-{[4- (3-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (343 mg, 0.760 mmol) (2S) -1- [4- (3-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (294 mg) was obtained. The obtained compound (136 mg, 0.350 mmol) is condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (97.8 mg, 56%) as a pale yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 9.64 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.59- 7.48 (3H, m), 7.45-7.35 (3H, m), 4.89 (1H, m), 3.86-3.42 (8H, m), 2.14-1.99 (1H, m), 1.01-0.87 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1635, 1530, 1430.
MS (ESI, m / z): 469 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 518.1580 (Calcd for C 25 H 26 ClN 5 NaO 4: 518.1571).

実施例２４

Example 24

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-{[4- (4-t-butylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例２４−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(300 mg,1.05 mmol)と４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド(0.256 ml, 1.16 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４− （４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(406 mg, 収率87 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.45 (1H, m), 3.98-3.35 (8H, m), 2.00-1.83 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.34 (9H, s), 0.96 and 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 446 (M+H)⁺. Example 24-1 [(1S) -1-{[4- (4-t-Butylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] t-butyl carbamate As in Example 3-2. [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonylpropyl] carbamate t-butyl (300 mg, 1.05 mmol) and 4-t-butylbenzoyl chloride (0.256 ml, 1.16 mmol) To [(1S) -1-{[4- (4-t-butylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate (406 mg, 87% yield). Obtained as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.45 (1H, m), 3.98-3.35 (8H, m), 2.00-1.83 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.34 (9H, s), 0.96 and 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz ).
MS (FAB, m / z): 446 (M + H) ⁺ .

実施例２４−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４− （４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（396 mg, 0.890 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４− （４−ｔ−ブチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(340 mg)を得た。得られた化合物（134 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(96.0 mg, 53 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.54 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, m), 3.81-3.40 (8H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.31 (9H, s), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1635, 1530, 1425.
MS (ESI, m/z): 518 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 540.2577 (Calcd for C₂₉H₃₅N₅NaO₄: 540.2587)。 Example 24-2 N-[(1S) -1-{[4- (4-t-butylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-{[4- (4-t-butylbenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (396 mg) , 0.890 mmol) gave (2S) -1- [4- (4-t-butylbenzoyl) piperazin-1-yl] -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (340 mg). . The obtained compound (134 mg, 0.350 mmol) is condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (96.0 mg, 53%) as a pale yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.54 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz , 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, m), 3.81-3.40 (8H , m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.31 (9H, s), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1635, 1530, 1425.
MS (ESI, m / z): 518 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 540.2577 (Calcd for C 29 H 35 N 5 NaO 4: 540.2587).

実施例２５

Example 25

Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-{[4- (4-t-butylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例２５−１［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル(272 mg,0.870 mmol)と4− ｔ−ブチルベンゾイルクロリド(0.186 ml, 0.957 mmol)から、［（１Ｓ）−１−｛［４− （４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(342 mg, 収率83 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 and 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.25 and 5.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.27 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.01-3.41 (6H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.60 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.35 and 1.32 (9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 474 (M+H)⁺。 Example 25-1 t-butyl [(1S) -1-{[4- (4-t-butylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] carbamate Analogously to Example 3-2, {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (272 mg, 0.870 mmol) and 4-t- From butylbenzoyl chloride (0.186 ml, 0.957 mmol), [(1S) -1-{[4- (4-t-butylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl T-butyl carbamate (342 mg, 83% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 and 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.25 and 5.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.44 and 4.27 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.01-3.41 (6H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.60 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.35 and 1.32 (9H, s), 0.96 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 474 (M + H) ^<+> .

実施例２５−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（332 mg, 0.700 mmol）から、（２Ｓ）−１−［４−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(270 mg)を得た。得られた化合物（143 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(118 mg, 62 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 7.92-7.82 (1H, m), 7.69-7.60 (1H, m), 7.46 and 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.30 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.93 and 4.68 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.99-3.29 (6H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.49 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 2965, 1690, 1635, 1530, 1435.
MS (ESI, m/z): 546 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 568.2879 (Calcd for C₃₁H₃₉N₅NaO₄: 568.2900)。 Example 25-2 N-[(1S) -1-{[4- (4-tert-butylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2-methylpropyl] -3-hydroxy Quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-{[4- (4-t-butylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] carbonyl} -2 -Methylpropyl] from t-butyl carbamate (332 mg, 0.700 mmol) to (2S) -1- [4- (4-t-butylbenzoyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl] -3- Methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (270 mg) was obtained. The obtained compound (143 mg, 0.350 mmol) is condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (118 mg, 62%) as a pale yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 7.92-7.82 (1H, m), 7.69-7.60 (1H, m), 7.46 and 7.45 ( 2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.30 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.93 and 4.68 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.99- 3.29 (6H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.49 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 2965, 1690, 1635, 1530, 1435.
MS (ESI, m / z): 546 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 568.2879 (Calcd for C ₃₁ H ₃₉ N ₅ NaO ₄ : 568.2900).

実施例２６

Example 26

Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -2- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-methyl-2-oxoethyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide

実施例２６−１［（１Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−１と同様にして、２，２−ジメチルピペラジン(306 mg, 2.68 mmol)とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(507 mg, 2.68 mmol)から、［（１Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(757 mg, 収率99 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 5.57 and 5.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.62 (1H, m), 3.84-2.84 (6H, m), 2.42 (1H, brs), 1.44 (9H, s), 1.33 and 1.2 9(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 and 1.13 (3H, s), 1.17 and 1.12 (3H, s).
MS (FAB, m/z): 286 (M+H)⁺。 Example 26-1 [(1S) -2- (3,3-Dimethylpiperazin-1-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] t-butyl carbamate In the same manner as in Example 3-1, From 2-dimethylpiperazine (306 mg, 2.68 mmol) and N- (t-butoxycarbonyl) -L-alanine (507 mg, 2.68 mmol), [(1S) -2- (3,3-dimethylpiperazine-1- Yl) -1-methyl-2-oxoethyl] t-butyl carbamate (757 mg, 99% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 5.57 and 5.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.62 (1H, m), 3.84-2.84 (6H, m), 2.42 (1H, brs), 1.44 (9H, s), 1.33 and 1.2 9 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 and 1.13 (3H, s), 1.17 and 1.12 (3H, s).
MS (FAB, m / z): 286 (M + H) ^<+> .

実施例２６−２［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、[（１Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(285 mg, 1.00 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(226 mg, 1.10 mmol)から、［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル(320 mg, 収率67 %)を黄色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.47 and 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.21 (2H, m), 5.40 and 5.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.65 and 4.53 (1H, m), 3.94-3.47 (6H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.63 and 1.59 (3H, s), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.34 and 1.32 (3H, d, J= 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 474 (M+H)⁺。 Example 26-2 [(1S) -2- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-methyl-2-oxoethyl] carbamic acid t- Butyl In the same manner as in Example 15-1, [(1S) -2- (3,3-dimethylpiperazin-1-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate t-butyl (285 mg, 1.00 mmol) ) And 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (226 mg, 1.10 mmol), [(1S) -2- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine-1- Yl} -1-methyl-2-oxoethyl] t-butyl carbamate (320 mg, 67% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.47 and 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.21 (2H, m), 5.40 and 5.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.65 and 4.53 (1H, m), 3.94-3.47 (6H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.63 and 1.59 (3H, s), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.34 and 1.32 (3H , d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m / z): 474 (M + H) ^<+> .

実施例２６−３Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（310 mg, 0.660 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩(249 mg)を得た。得られた化合物（102 mg、0.250 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（49.0 mg、0.250 mmol)と縮合して、標記目的化合物(62.3 mg, 46 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.89 (1H, brs), 9.83 and 9.74 (1H, brs), 7.91-7.84 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 7.61-7.52 (2H, m), 7.48-7.35 (4H, m), 5.06 and 4.87 (1H, m), 3.94-3.36 (6H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.55 and 1.50 (3H, s), 1.33 (3H, d, J= 6.6 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 3465, 2975, 1690, 1640, 1260.
MS (ESI, m/z): 546 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 568.1759 (Calcd for C₂₆H₂₆F₃N₅NaO₅: 568.1784)。 Example 26-3 N-[(1S) -2- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-methyl-2-oxoethyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -2- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl}- From t-butyl 1-methyl-2-oxoethyl] carbamate (310 mg, 0.660 mmol), (2S) -1- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine-1 -Il} -1-oxopropan-2-amine hydrochloride (249 mg) was obtained. The obtained compound (102 mg, 0.250 mmol) is condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (49.0 mg, 0.250 mmol) to give the title object compound (62.3 mg, 46%) as a pale yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.89 (1H, brs), 9.83 and 9.74 (1H, brs), 7.91-7.84 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 7.61- 7.52 (2H, m), 7.48-7.35 (4H, m), 5.06 and 4.87 (1H, m), 3.94-3.36 (6H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.55 and 1.50 (3H, s ), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 3465, 2975, 1690, 1640, 1260.
MS (ESI, m / z): 546 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 568.1759 (Calcd for C ₂₆ H ₂₆ F ₃ N ₅ NaO ₅ : 568.1784).

実施例２７

Example 27

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例２７−１｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−１と同様にして、２，２−ジメチルピペラジン(272 mg, 2.39 mmol)と(S)−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(484 mg, 2.39 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(610 mg, 収率85 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.45 and 5.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.56 (1H, m), 3.91-2.57 (6H, m), 2.43 (1H, brs), 1.89-1.68 (1H, m), 1.64-1.50 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.18 and 1.14 (6H, s), 1.00-0.86 (3H, m).
MS (FAB, m/z): 300 (M+H)⁺。 Example 27-1 t-Butyl {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate In the same manner as in Example 3-1, 2,2-dimethylpiperazine From (272 mg, 2.39 mmol) and (S) -2- (t-butoxycarbonylamino) butyric acid (484 mg, 2.39 mmol), {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl )] Carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (610 mg, 85% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.45 and 5.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.56 (1H, m), 3.91-2.57 (6H, m), 2.43 (1H, brs), 1.89 -1.68 (1H, m), 1.64-1.50 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.18 and 1.14 (6H, s), 1.00-0.86 (3H, m).
MS (FAB, m / z): 300 (M + H) ^<+> .

実施例２７−２［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(299 mg, 1.00 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(226 mg, 1.10 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(276 mg, 収率57 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.47 and 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.23 (2H, m), 5.28 and 5.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.57 and 4.43 (1H, m), 4.02-3.45 (6H, m), 1.84-1.70 (1H, m), 1.69-1.55 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.62 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 488 (M+H)⁺。 Example 27-2 t-butyl [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate Example 15 -1 and {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (299 mg, 1.00 mmol) and 4- (trifluoromethoxy ) From benzoic acid (226 mg, 1.10 mmol), [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamine T-Butyl acid (276 mg, 57% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.47 and 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.23 (2H, m), 5.28 and 5.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.57 and 4.43 (1H, m), 4.02-3.45 (6H, m), 1.84-1.70 (1H, m), 1.69-1.55 (1H, m), 1.64 and 1.59 (3H, s), 1.62 and 1.59 (3H , s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m / z): 488 (M + H) ^<+> .

実施例２７−３Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（266 mg, 0.550 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(216 mg)を得た。得られた化合物（106 mg、0.250 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（49.0 mg、0.250 mmol)と縮合して、標記目的化合物(76.9 mg, 55 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.70 and 9.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.67-7.61 (1H, m), 7.58 and 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48-7.34 (4H, m), 5.03 and 4.80 (1H, m), 3.93-3.29 (6H, m), 1.87-1.76 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.55 and 1.50 (3H, s), 0.94 and 0.92 (3H, d, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 3460, 2970, 1690, 1645, 1260.
MS (ESI, m/z): 560 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 582.1961 (Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅NaO₅: 582.1940)。 Example 27-3 N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline- 2-Carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] From t-butyl carbamate (266 mg, 0.550 mmol), (2S) -1- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-oxobutane- 2-Amine hydrochloride (216 mg) was obtained. The obtained compound (106 mg, 0.250 mmol) is condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (49.0 mg, 0.250 mmol) to give the title object compound (76.9 mg, 55%) as a pale yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.70 and 9.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.67-7.61 (1H, m), 7.58 and 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48-7.34 (4H, m), 5.03 and 4.80 (1H, m), 3.93-3.29 (6H, m), 1.87-1.76 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.55 and 1.50 (3H, s), 0.94 and 0.92 (3H, d, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 3460, 2970, 1690, 1645, 1260.
MS (ESI, m / z): 560 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 582.1961 (Calcd for C ₂₇ H ₂₈ F ₃ N ₅ NaO ₅ : 582.1940).

実施例２８

Example 28

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide

実施例２８−１（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (501 mg, 2.50 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(566 mg, 2.75 mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート(1.65 g, 3.75 mmol)を加えて2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタ−ジ社製、２５＋Ｍ）で精製し、目的化合物(791 mg, 収率67 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.25-3.78 (3H, m), 3.31-2.72 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 389 (M+H)⁺。 Example 28-1 (3R) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl (3R) -3-methylpiperazine-1-carboxyl under nitrogen stream T-Butyl acid (501 mg, 2.50 mmol) and 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (566 mg, 2.75 mmol), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium = hexafluorophosphate (1.65 g, 3.75 mmol) was added and stirred for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by medium pressure preparative liquid chromatograph (Biotage, 25 + M) to obtain the target compound (791 mg, 67% yield) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.25-3.78 (3H, m), 3.31-2.72 ( 4H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 389 (M + H) ⁺ .

実施例２８−２［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（781 mg, 1.65 mmol）の１，４−ジオキサン溶液(10 ml)に、室温にて４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液(10 ml)を加えて、一晩撹拌した。溶液を濃縮して、（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩(536 mg)を無色アモルファスとして得た。さらなる精製はせずに、そのまま次の反応に用いた。
窒素気流下、得られた化合物（324 mg、1.00 mmol)とN−(ｔ−ブトキシカルボニル)−L−バリン(217 mg, 1.00 mmol)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、室温にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(184 mg, 1.20 mmol)を加えて、さらに０℃にてＮ−メチルモルホリン(0.55 ml, 5.00 mmol) と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(230 mg, 1.20 mmol)を加えて、室温下、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタ−ジ社製、２５＋Ｍ）で精製し、目的化合物(450 mg, 92 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.20 and 5.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.60-2.69 (8H, m), 2.09-1.90 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.32 and 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 488 (M+H)⁺。 Example 28-2 [(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamic acid 1,3-Dioxane solution of t-butyl (3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine-1-carboxylate (781 mg, 1.65 mmol) under nitrogen stream (10 ml) was added 4N-hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (10 ml) at room temperature and stirred overnight. The solution was concentrated to give (3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine hydrochloride (536 mg) as a colorless amorphous. The product was directly used in the next reaction without further purification.
To a methylene chloride solution (10 ml) of the obtained compound (324 mg, 1.00 mmol) and N- (t-butoxycarbonyl) -L-valine (217 mg, 1.00 mmol) in a nitrogen stream, Hydroxybenzotriazole monohydrate (184 mg, 1.20 mmol) was added, and N-methylmorpholine (0.55 ml, 5.00 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were further added at 0 ° C. Salt (230 mg, 1.20 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was diluted with methylene chloride, washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by medium pressure preparative liquid chromatograph (Biotage, 25 + M) to obtain the target compound (450 mg, 92%) as a colorless oily substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.20 and 5.13 (1H, d, J = 9.4 Hz) , 4.60-2.69 (8H, m), 2.09-1.90 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.32 and 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 488 (M + H) ^<+> .

実施例２８−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（440 mg, 0.900 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(352 mg)を得た。得られた化合物（148 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(157 mg, 80 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.57 and 9.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.59 and 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.84 (1H, m), 4.39-4.11 (2H, m), 3.54-2.77 (5H, m), 2.16-2.03 (1H, m), 1.24 and 1.11 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm⁻¹: 3475, 2970, 1690, 1635, 1260.
MS (ESI, m/z): 560 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 582.1933 (Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅NaO₅: 582.1940)。 Example 28-3 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} Carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) From [benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate t-butyl (440 mg, 0.900 mmol), (2S) -3-methyl-1-{(3R) -3-methyl-4- [4- (Trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-oxobutan-2-amine hydrochloride (352 mg) was obtained. The obtained compound (148 mg, 0.350 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (157 mg, 80%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.82 (1H, brs), 9.57 and 9.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H , dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.59 and 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.84 (1H, m), 4.39-4.11 (2H, m), 3.54-2.77 (5H, m), 2.16-2.03 (1H, m), 1.24 and 1.11 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 3475, 2970, 1690, 1635, 1260.
MS (ESI, m / z): 560 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 582.1933 (Calcd for C ₂₇ H ₂₈ F ₃ N ₅ NaO ₅ : 582.1940).

実施例２９

Example 29

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide

実施例２９−１（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例２８−１と同様にして、（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(501 mg, 2.50 mmol)と４−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(566 mg, 2.75 mmol)から、３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(915 mg, 収率77 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.25-3.78 (3H, m), 3.31-2.72 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 389 (M+H)⁺。 Example 29-1 (3S) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl In the same manner as in Example 28-1, (3S) -3- From t-butyl methylpiperazine-1-carboxylate (501 mg, 2.50 mmol) and 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (566 mg, 2.75 mmol), 3S) -3-methyl-4- [4- (tri Fluoromethoxy) benzoyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl (915 mg, yield 77%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.25-3.78 (3H, m), 3.31-2.72 ( 4H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 389 (M + H) ⁺ .

実施例２９−２［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２８−２と同様にして、（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（904 mg, 1.91 mmol）から、（２Ｓ）−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩(620 mg)を得た。得られた化合物（324 mg、1.00 mmol)から、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(217 mg, 1.00 mmol)と縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(437 mg, 90 %)を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.45 and 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.28 and 5.24 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.69-2.65 (8H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.28 and 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-0.00 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 488 (M+H)⁺。 Example 29-2 [(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamic acid t-Butyl (3S) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl (904 mg, 1.91 mmol) as in Example 28-2 , (2S) -2-methyl-1- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazine hydrochloride (620 mg) was obtained. The obtained compound (324 mg, 1.00 mmol) was condensed with N- (t-butoxycarbonyl) -L-valine (217 mg, 1.00 mmol) to give [(1S) -2-methyl-1-({ (3S) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate t-butyl (437 mg, 90%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.45 and 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.28 and 5.24 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.69-2.65 (8H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.28 and 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-0.00 (6H, m) .
MS (FAB, m / z): 488 (M + H) ^<+> .

実施例２９−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（427 mg, 0.880 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(352 mg)を得た。得られた化合物（148 mg、0.350 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（68.6 mg、0.350 mmol)と縮合して、標記目的化合物(138 mg, 70 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 and 9.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.68-7.62 (1H, m), 7.59 and 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.49-2.5 9(7H, m), 2.16-1.90 (1H, m), 1.20 and 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm⁻¹: 3450, 2970, 1690, 1640, 1260.
MS (ESI, m/z): 560 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 582.1950 (Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅NaO₅: 582.1940)。 Example 29-3 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} Carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy)] From [benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] t-butyl carbamate (427 mg, 0.880 mmol), (2S) -3-methyl-1-{(3S) -3-methyl-4- [4- (Trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-oxobutan-2-amine hydrochloride (352 mg) was obtained. The obtained compound (148 mg, 0.350 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) to give the title object compound (138 mg, 70%) as a yellow solid. .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 and 9.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.68-7.62 (1H, m), 7.59 and 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.49-2.5 9 ( 7H, m), 2.16-1.90 (1H, m), 1.20 and 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm ⁻¹ : 3450, 2970, 1690, 1640, 1260.
MS (ESI, m / z): 560 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 582.1950 (Calcd for C ₂₇ H ₂₈ F ₃ N ₅ NaO ₅ : 582.1940).

実施例３０

Example 30

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (methylsulfonyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide

実施例３０−１［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と4−(メチルスルフォニル)安息香酸(159 mg, 0.771 mmol)から、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(322 mg, 収率98 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.52-4.30 (1H, m), 4.05-3.30 (8H, m), 3.08 (3H, s), 1.92 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.01-0.88 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 468 (M+H)⁺。 Example 30-1 t-butyl [(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (methylsulfonyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate Example 15-1 and Similarly, [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonyl) propyl] carbamate t-butyl (200 mg, 0.701 mmol) and 4- (methylsulfonyl) benzoic acid (159 mg, 0.7 (71 mmol) from ((1S) -2-methyl-1-({4- [4- (methylsulfonyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate (322 mg, yield) 98%) was obtained as a pale yellow amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.52 -4.30 (1H, m), 4.05-3.30 (8H, m), 3.08 (3H, s), 1.92 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.01-0.88 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 468 (M + H) ⁺ .

実施例３０−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(312 mg, 0.667 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−｛４−［４−（メチルスルフォニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(270 mg)を得た。得られた化合物(141 mg, 0.350 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(68.6 mg, 0.350 mmol)を縮合して、標記目的化合物(105 mg, 収率56 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.99-4.77 (1H, m), 3.89-3.23 (8H, m), 3.28 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, m), 1.01-0.90 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1635, 1435, 1150.
MS (ESI, m/z): 540 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 540.1908 (Calcd for C₂₆H₃₀N₅O₆S: 540.1917)。 Example 30-2 3-Hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (methylsulfonyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (methylsulfonyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate t-butyl ( 312 mg, 0.667 mmol) gave (2S) -3-methyl-1- {4- [4- (methylsulfonyl) benzoyl] piperazin-1-yl} 1-oxobutan-2-amine hydrochloride (270 mg) It was. The resulting compound (141 mg, 0.350 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (68.6 mg, 0.350 mmol) were condensed to give the title object compound (105 mg, yield 56%) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90-7.84 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.99-4.77 (1H, m), 3.89-3.23 (8H, m), 3.28 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, m), 1.01-0.90 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1635, 1435, 1150.
MS (ESI, m / z): 540 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 540.1908 (Calcd for C ₂₆ H ₃₀ N ₅ O ₆ S: 540.1917).

実施例３１

Example 31

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例３１−１［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(156 mg, 0.521 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.851 ml, 0.573 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(149 mg, 収率61 %)をを無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.69 and 7.69 (2H, d, J= 8.2Hz), 7.53 and 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 and 5.24 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.60-4.39 (1H, m), 4.03-1.84 (6H, m), 1.84-1.70 (2H, m), 1.66 and 1.61 (3H, s), 1.64 and 1.61 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 472 (M+H)⁺。 Example 31-1 t-Butyl [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate Example 3 -2, tert-butyl {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate (156 mg, 0.521 mmol) and 4- (trifluoromethyl ) Benzoyl chloride (0.851 ml, 0.573 mmol) from [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamine T-Butyl acid (149 mg, 61% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.69 and 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 and 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 and 5.24 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.60-4.39 (1H, m), 4.03-1.84 (6H, m), 1.84-1.70 (2H, m), 1.66 and 1.61 (3H, s), 1.64 and 1.61 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m / z): 472 (M + H) ^<+> .

実施例３１−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(139 mg, 0.295 mmol)から（２Ｓ）−１−｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(120 mg)を得た。得られた化合物(120 mg, 0.295 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(57.9 mg, 0.295 mmol)を縮合して、標記目的化合物(96.0 mg, 収率60 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.67 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.91-7.79 (3H, m), 7.68-7.60 (3H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 5.03-4.80 (1H, m), 3.93-3.30 (6H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.57 and 1.52 (3H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1645, 1415, 1325.
MS (ESI, m/z): 544 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 566.1970 (Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅NaO₄: 566.1991)。 Example 31-2 N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline- 2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] T-Butyl carbamate (139 mg, 0.295 mmol) to (2S) -1- {3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-oxobutane-2 -Amine hydrochloride (120 mg) was obtained. The resulting compound (120 mg, 0.295 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (57.9 mg, 0.295 mmol) were condensed to give the title object compound (96.0 mg, 60% yield) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.86 (1H, brs), 9.67 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.91-7.79 (3H, m), 7.68-7.60 (3H, m ), 7.43-7.35 (2H, m), 5.03-4.80 (1H, m), 3.93-3.30 (6H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.57 and 1.52 (3H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1645, 1415, 1325.
MS (ESI, m / z): 544 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 566.1970 (Calcd for C 27 H 28 F 3 N 5 NaO 4: 566.1991).

実施例３２

Example 32

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例３２−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と２−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(162 mg, 0.771 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(278 mg, 収率83 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.62-7.50 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=9.4Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.47 and 4.37 (1H, m), 4.08-3.19 (8H, m), 2.01-1.85 (1H, m), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.04-0.87 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 476 (M+H)⁺。 Example 32-1 [(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl Analogously to Example 15-1, t-butyl [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonyl) propyl] carbamate (200 mg, 0.701 mmol) and 2-fluoro-4- ( From (trifluoromethyl) benzoic acid (162 mg, 0.771 mmol), [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2 -Methylpropyl] t-butyl carbamate (278 mg, 83% yield) was obtained as a pale yellow amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.62-7.50 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.4Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.47 and 4.37 ( 1H, m), 4.08-3.19 (8H, m), 2.01-1.85 (1H, m), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.04-0.87 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 476 (M + H) ^<+> .

実施例３２−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(267 mg, 0.563 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(214 mg)を得た。得られた化合物(123 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(115 mg, 収率70 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.52 (1H, m), 7.92-7.83 (2H, m), 7.77-7.71 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.94 and 4.83 (1H, m), 3.88-3.20 (8H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.02-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1650, 1435, 1330.
MS (ESI, m/z): 548 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 570.1741 (Calcd for C₂₆H₂₅F₄N₅NaO₄: 570.1740)。 Example 32-2 N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxy Quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2 -Methylpropyl] t-butyl carbamate (267 mg, 0.563 mmol) to (2S) -1- {4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} -3-methyl -1-Oxobutan-2-amine hydrochloride (214 mg) was obtained. The resulting compound (123 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (115 mg, 70% yield) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.52 (1H, m), 7.92-7.83 (2H, m), 7.77-7.71 (2H, m), 7.65 (1H , dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.94 and 4.83 (1H, m), 3.88- 3.20 (8H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.02-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1650, 1435, 1330.
MS (ESI, m / z): 548 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 570.1741 (Calcd for C 26 H 25 F 4 N 5 NaO 4: 570.1740).

実施例３３

Example 33

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例３３−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と３−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(164 mg, 0.771 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（239 mg, 収率72 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.77-7.63 (1H, m), 7.40-7.22 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.54-4.32 (1H, m), 4.07-3.25 (8H, m), 2.01-1.85 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.05-0.86 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 476 (M+H)⁺。 Example 33-1 [(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl Analogously to Example 15-1, t-butyl [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonyl) propyl] carbamate (200 mg, 0.701 mmol) and 3-fluoro-4- ( From (trifluoromethyl) benzoic acid (164 mg, 0.771 mmol), [(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2 -Methylpropyl] t-butyl carbamate (239 mg, yield 72%) was obtained as a pale yellow amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.77-7.63 (1H, m), 7.40-7.22 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.54-4.32 (1H, m ), 4.07-3.25 (8H, m), 2.01-1.85 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.05-0.86 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 476 (M + H) ^<+> .

実施例３３−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(329 mg, 0.629 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(285 mg)を得た。得られた化合物(124 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(115 mg, 収率70 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.52 (1H, m), 7.96-7.85 (2H, m), 7.72-7.61 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.99-4.81 (1H, m), 3.90-3.24 (8H, m), 2.11-1.96 (1H, m), 1.01-0.87 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1645, 1440, 1325, 1130.
MS (ESI, m/z): 548 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 570.1719 (Calcd for C₂₆H₂₅F₄N₅NaO₄: 570.1740)。 Example 33-2 N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxy Quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2 -Methylpropyl] t-butyl carbamate (329 mg, 0.629 mmol) to (2S) -1- {4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} -3-methyl -1-Oxobutan-2-amine hydrochloride (285 mg) was obtained. The obtained compound (124 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (115 mg, 70% yield) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.52 (1H, m), 7.96-7.85 (2H, m), 7.72-7.61 (2H, m), 7.50 (1H , d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.99-4.81 (1H, m), 3.90-3.24 (8H , m), 2.11-1.96 (1H, m), 1.01-0.87 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1645, 1440, 1325, 1130.
MS (ESI, m / z): 548 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 570.1719 (Calcd for C 26 H 25 F 4 N 5 NaO 4: 570.1740).

実施例３４

Example 34

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例３４−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様に、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(163 mg, 0.571 mmol)と２−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(213 mg, 0.680 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（133 mg, 収率39 %)を淡黄色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.58-7.49 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.20 and 5.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.40 and 4.22 (1H, m), 4.04-3.25 (6H, m), 2.03-1.91 (1H, m), 1.67 and 1.58 (3H, s), 1.61 and 1.58 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.99-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 504 (M+H)⁺。 Example 34-1 [(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] T-Butyl carbamate Similarly to Example 15-1, {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} t-butyl carbamate (163 mg , 0.571 mmol) and 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid (213 mg, 0.680 mmol), [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) Benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (133 mg, 39% yield) was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.58-7.49 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.20 and 5.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.40 and 4.22 (1H, m), 4.04-3.25 (6H, m), 2.03-1.91 (1H, m), 1.67 and 1.58 (3H, s), 1.61 and 1.58 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s ), 0.99-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 504 (M + H) ^<+> .

実施例３４−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(123 mg, 0.245 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(108 mg)を得た。得られた化合物(96.8 mg, 0.220 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(43.1 mg, 0.220 mmol)を縮合して、標記目的化合物(76.7 mg, 収率61 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 (1H, m), 7.91-7.80 (2H, m), 7.73-7.42 (3H, m), 7.42-7.33 (2H, m), 4.94 and 4.65 (1H, m), 3.97-3.17 (6H, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.56 and 1.52 (3H, s), 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.2 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1645, 1425, 1330.
MS (ESI, m/z): 576 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 598.2070 (Calcd for C₂₈H₂₉F₄N₅NaO₄: 598.2053)。 Example 34-2 N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methyl Propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3 -Dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (123 mg, 0.245 mmol) to (2S) -1- {4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) Benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} 3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (108 mg) was obtained. The resulting compound (96.8 mg, 0.220 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (43.1 mg, 0.220 mmol) were condensed to give the title object compound (76.7 mg, 61% yield) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.64 (1H, m), 7.91-7.80 (2H, m), 7.73-7.42 (3H, m), 7.42-7.33 (2H, m), 4.94 and 4.65 (1H, m), 3.97-3.17 (6H, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.56 and 1.52 (3H, s) , 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.2 Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1645, 1425, 1330.
MS (ESI, m / z): 576 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 598.2070 (Calcd for C 28 H 29 F 4 N 5 NaO 4: 598.2053).

実施例３５

Example 35

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例３５−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(279 mg, 0.890 mmol)と３−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(208 mg, 0.979 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（283 mg, 収率63 %)を淡黄色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.72-7.64 (1H, m), 7.34-7.22 (2H, m), 5.20 and 5.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.42 and 4.22 (1H, m), 4.17-3.43 (6H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 504 (M+H)⁺。 Example 35-1 [(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] T-Butyl carbamate In the same manner as in Example 15-1, {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} t-butyl carbamate (279 mg, 0.890 mmol) and 3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid (208 mg, 0.979 mmol), [(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl ) Benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (283 mg, 63% yield) was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.72-7.64 (1H, m), 7.34-7.22 (2H, m), 5.20 and 5.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.42 and 4.22 (1H , m), 4.17-3.43 (6H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.65 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 504 (M + H) ^<+> .

実施例３５−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(273 mg, 0.542 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(237 mg)を得た。得られた化合物(132 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(81.6 mg, 収率47 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.57 (1H, m), 7.92-7.83 (2H, m), 7.69-7.59 (2H, m), 7.48-7.35 (3H, m), 4.93 and 4.66 (1H, m), 3.99-3.28 (6H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.59 and 1.51 (3H, s), 1.55 and 1.51 (3H, s), 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1645, 1425, 1325.
MS (ESI, m/z): 576 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 598.2054 (Calcd for C₂₈H₂₉F₄N₅NaO₄: 598.2053)。 Example 35-2 N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2- Methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3, 3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (273 mg, 0.542 mmol) to (2S) -1- {4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) ) Benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} 3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (237 mg) was obtained. The resulting compound (132 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (81.6 mg, 47% yield) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.57 (1H, m), 7.92-7.83 (2H, m), 7.69-7.59 (2H, m), 7.48-7.35 (3H, m), 4.93 and 4.66 (1H, m), 3.99-3.28 (6H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.59 and 1.51 (3H, s), 1.55 and 1.51 (3H, s) , 1.00-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1645, 1425, 1325.
MS (ESI, m / z): 576 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 598.2054 (Calcd for C 28 H 29 F 4 N 5 NaO 4: 598.2053).

実施例３６

Example 36

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide

実施例３６−１（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素気流下、（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル (3.00 g, 15.0 mmol)の塩化メチレン溶液(30 ml)に、０℃にてトリエチルアミン(2.51 ml, 18.0 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.45 ml, 16.5 mmol)を加えて、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ（バイオタージ社製、２５＋Ｍ）で精製し、目的化合物(5.58 g, 100 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.07-3.68 (3H, m), 3.49-2.68 (3H, m), 2.30-1.48 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 373 (M+H)⁺。 Example 36-1 (3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl (3R) -3-methylpiperazine-1-carboxyl under nitrogen stream To a methylene chloride solution (30 ml) of t-butyl acid (3.00 g, 15.0 mmol) at 0 ° C., triethylamine (2.51 ml, 18.0 mmol) and 4- (trifluoromethyl) benzoyl chloride (2.45 ml, 16.5 mmol) And stirred overnight. The reaction solution was diluted with methylene chloride and washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a saturated aqueous ammonium chloride solution and brine, and then the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentrating the solution was purified by medium pressure preparative liquid chromatograph (Biotage, 25 + M) to obtain the target compound (5.58 g, 100%) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.07-3.68 (3H, m), 3.49-2.68 ( 3H, m), 2.30-1.48 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB, m / z): 373 (M + H) ⁺ .

実施例３６−２（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２８−２と同様にして、（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(5.57 g, 15.0 mmol)から、（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩(4.62 g)を得た。得られた化合物(618mg, 2.00 mmol)とＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(434 mg, 2.00 mmol)を縮合して、（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(783 mg, 収率 83 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.72 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.20 and 5.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.55-3.79 (4H, m), 3.54-2.65 (4H, m), 2.12-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.33 and 1.22 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 472 (M+H)⁺。 Example 36-2 (1S) -2-Methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamic acid t -Butyl (3R) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl (5.57 g, 15.0 mmol) as in Example 28-2 (3R) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine hydrochloride (4.62 g) was obtained. The obtained compound (618 mg, 2.00 mmol) and N- (t-butoxycarbonyl) -L-valine (434 mg, 2.00 mmol) were condensed to give (1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate t-butyl (783 mg, 83% yield) was obtained as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.20 and 5.13 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 4.55-3.79 (4H, m), 3.54-2.65 (4H, m), 2.12-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.33 and 1.22 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.97 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 472 (M + H) ^<+> .

実施例３６−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(753 mg, 1.60 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(643 mg)を得た。得られた化合物(122 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(114 mg, 収率70 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.67-9.50 (1H, m), 7.91-7.83 (3H, m), 7.70-7.61 (3H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 4.81 (1H, m), 4.45-2.71 (7H, m), 2.20-1.97 (1H, m), 1.33-1.02 (3H, m), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1635, 1435, 1325.
MS (ESI, m/z): 544 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 566.1980 (Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅NaO₄: 566.1991)。 Example 36-3 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} Carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide (1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] ] Piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] t-butyl carbamate (753 mg, 1.60 mmol) to (2S) -3-methyl-1-{(3R) -3-methyl-4- [4- (tri Fluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-oxobutan-2-amine hydrochloride (643 mg) was obtained. The resulting compound (122 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (114 mg, 70% yield) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.67-9.50 (1H, m), 7.91-7.83 (3H, m), 7.70-7.61 (3H, m), 7.42- 7.35 (2H, m), 4.81 (1H, m), 4.45-2.71 (7H, m), 2.20-1.97 (1H, m), 1.33-1.02 (3H, m), 0.95 and 0.93 (6H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1635, 1435, 1325.
MS (ESI, m / z): 544 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 566.1980 (Calcd for C 27 H 28 F 3 N 5 NaO 4: 566.1991).

実施例３７

Example 37

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide

実施例３７−１（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例３６−１と同様にして、（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(3.00 g, 15.0 mmol)と4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.45 ml, 16.5 mmol)から、（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(5.57 g, 収率100 %)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.07-3.68 (3H, m), 3.49-2.68 (3H, m), 2.30-1.48 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 373 (M+H)⁺。 Example 37-1 (3S) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl In the same manner as in Example 36-1, (3S) -3- From t-butyl methylpiperazine-1-carboxylate (3.00 g, 15.0 mmol) and 4- (trifluoromethyl) benzoyl chloride (2.45 ml, 16.5 mmol), (3S) -3-methyl-4- [4- ( Trifluoromethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylate (5.57 g, 100% yield) was obtained as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.07-3.68 (3H, m), 3.49-2.68 ( 3H, m), 2.30-1.48 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB, m / z): 373 (M + H) ⁺ .

実施例３７−２［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２８−２と同様にして、（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（5.50 mg, 14.8 mmol）から、（２Ｓ）−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩(4.56 g)を得た。得られた化合物（618 mg、2.00 mmol)から、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリン(434 mg, 2.00 mmol)と縮合して、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(744 mg, 79 %)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 5.28 and 5.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76-3.61 (4H, m), 3.55-2.66 (4H, m), 2.00-1.86 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.29 and 1.22 (3H, d, J= 6.2Hz), 1.07-0.86 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 472 (M+H)⁺。 Example 37-2 [(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamic acid t-Butyl (3S) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl (5.50 mg, 14.8 mmol) as in Example 28-2 , (2S) -2-methyl-1- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine hydrochloride (4.56 g) was obtained. The obtained compound (618 mg, 2.00 mmol) was condensed with N- (t-butoxycarbonyl) -L-valine (434 mg, 2.00 mmol) to give [(1S) -2-methyl-1-({ (3S) -3-Methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate t-butyl (744 mg, 79%) was obtained as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 5.28 and 5.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76- 3.61 (4H, m), 3.55-2.66 (4H, m), 2.00-1.86 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.29 and 1.22 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.07-0.86 ( 6H, m).
MS (FAB, m / z): 472 (M + H) ^<+> .

実施例３７−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（722 mg, 1.53 mmol）から、（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(625 mg)を得た。得られた化合物(122 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(119 mg, 収率73 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.63 and 9.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95-7.82 (3H, m), 7.72-7.60 (3H, m), 7.44-7.34 (2H, m), 5.06-4.66 (1H, m), 4.49-2.75 (7H, m), 2.18-1.91 (1H, m), 1.29-1.06 (3H, m), 1.05-0.86 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1635, 1435, 1325.
MS (ESI, m/z): 544 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 566.1968 (Calcd for C₂₇H₂₈F₃N₅NaO₄: 566.1991)。 Example 37-3 3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} Carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl)] From [benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] t-butyl carbamate (722 mg, 1.53 mmol), (2S) -3-methyl-1-{(3S) -3-methyl-4- [4- (Trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-oxobutan-2-amine hydrochloride (625 mg) was obtained. The obtained compound (122 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (119 mg, 73% yield) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.85 (1H, brs), 9.63 and 9.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95-7.82 (3H, m), 7.72-7.60 (3H , m), 7.44-7.34 (2H, m), 5.06-4.66 (1H, m), 4.49-2.75 (7H, m), 2.18-1.91 (1H, m), 1.29-1.06 (3H, m), 1.05 -0.86 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1635, 1435, 1325.
MS (ESI, m / z): 544 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 566.1968 (Calcd for C 27 H 28 F 3 N 5 NaO 4: 566.1991).

実施例３８

Example 38

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-{(1S) -2-methyl-1-[(4-{[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} quinoxaline- 2-carboxamide

実施例３８−１｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸(155 mg, 0.771 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(321 mg, 収率100 %)を黄褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.88 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 7.8 Hz, 7.8 Hz), 5.29 (1H, m), 4.54-4.40 (1H, m), 4.03-3.53 (8H, m), 2.02-1.88 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.05-0.89 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 459 (M+H)⁺。 Example 38-1 {(1S) -2-methyl-1-[(4-{[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamic acid t -Butyl [(1S) -2-Methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonyl) propyl] carbamate t-butyl (200 mg, 0.701 mmol) and 5- (tri From (fluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid (155 mg, 0.771 mmol), {(1S) -2-methyl-1-[(4-{[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl } Piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (321 mg, 100% yield) was obtained as a tan oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 8.88 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 5.29 (1H , m), 4.54-4.40 (1H, m), 4.03-3.53 (8H, m), 2.02-1.88 (1H, m), 1.44 and 1.43 (9H, s), 1.05-0.89 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 459 (M + H) ^<+> .

実施例３８−２３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(311 mg, 0.679 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(251 mg)を得た。得られた化合物(129 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(77.7 mg, 収率49 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.53 (1H, m), 9.05 (1H, s), 8.46-8.37 (1H, m), 7.92-7.84 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J= 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 4.94 and 4.84 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.0 Hz), 3.91-3.27 (8H, m), 2.14-1.99 (1H, m), 1.01-0.89 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1645, 1440, 1330.
MS (ESI, m/z): 531 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 553.1777 (Calcd for C₂₅H₂₅F₃N₆NaO₄: 553.1787)。 Example 38-2 3-Hydroxy-N-{(1S) -2-methyl-1-[(4-{[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl ] Propyl} quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, {(1S) -2-methyl-1-[(4-{[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} Piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} t-butyl carbamate (311 mg, 0.679 mmol) to (2S) -3-methyl-1-oxo-1- (4-{[5- (trifluoromethyl) pyridine -2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) butan-2-amine hydrochloride (251 mg) was obtained. The obtained compound (129 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (77.7 mg, 49% yield) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.53 (1H, m), 9.05 (1H, s), 8.46-8.37 (1H, m), 7.92-7.84 (2H , m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 4.94 and 4.84 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.0 Hz), 3.91-3.27 (8H , m), 2.14-1.99 (1H, m), 1.01-0.89 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1645, 1440, 1330.
MS (ESI, m / z): 531 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 553.1777 (Calcd for C 25 H 25 F 3 N 6 NaO 4: 553.1787).

実施例３９

Example 39

３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-{(1S) -2-methyl-1-[(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} quinoxaline- 2-carboxamide

実施例３９−１｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−２−メチル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(200 mg, 0.701 mmol)と６−（トリフロオロメチル）ニコチン酸(153 mg, 0.771 mmol)から、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(321 mg, 収率100 %)を黄褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.79 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J= 7.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.53-4.32 (1H, m), 4.06-3.33 (8H, m), 2.01-1.88 (1H, m), 2.01 (9H, s), 1.04-0.88 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 459 (M+H)⁺。 Example 39-1 {(1S) -2-methyl-1-[(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamic acid t -Butyl In the same manner as in Example 15-1, [(1S) -2-methyl-1- (piperazin-1-ylcarbonyl) propyl] carbamate t-butyl (200 mg, 0.701 mmol) and 6- (tri From (fluoromethyl) nicotinic acid (153 mg, 0.771 mmol), {(1S) -2-methyl-1-[(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazine-1 -Iyl) carbonyl] propyl} t-butyl carbamate (321 mg, 100% yield) was obtained as a tan oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 8.79 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.53-4.32 (1H, m), 4.06-3.33 (8H, m), 2.01-1.88 (1H, m), 2.01 (9H, s), 1.04-0.88 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 459 (M + H) ^<+> .

実施例３９−２３−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(153 mg, 0.771 mmol)から（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩(148 mg)を得た。得られた化合物(129 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(94.5 mg, 収率59 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.84 (1H, brs), 9.51 (1H, m), 8.87 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92-7.83 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39(1H, d, J = 8.2 Hz), 4.99-4.80 (1H, m), 3.91-3.23 (8H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.03-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1645, 1435, 1335.
MS (ESI, m/z): 531 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 553.1785 (Calcd for C₂₅H₂₅F₃N₆NaO₄: 553.1787)。 Example 39-2 3-hydroxy-N-{(1S) -2-methyl-1-[(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl ] Propyl} quinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, {(1S) -2-methyl-1-[(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} Piperazin-1-yl) carbonyl] propyl} t-butyl carbamate (153 mg, 0.771 mmol) to (2S) -3-methyl-1-oxo-1- (4-{[6- (trifluoromethyl) pyridine -3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) butan-2-amine hydrochloride (148 mg) was obtained. The resulting compound (129 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (94.5 mg, yield 59%) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.84 (1H, brs), 9.51 (1H, m), 8.87 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 ( 1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92-7.83 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.99-4.80 (1H, m), 3.91-3.23 (8H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.03-0.88 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1645, 1435, 1335.
MS (ESI, m / z): 531 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 553.1785 (Calcd for C 25 H 25 F 3 N 6 NaO 4: 553.1787).

実施例４０

Example 40

Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］２−メチルプロピル｝−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-{(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4-{[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] 2-methylpropyl}- 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例４０−１｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(252 mg, 0.805 mmol)と５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸(178 mg, 0.885 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(386 mg, 収率99 %)を黄褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.85 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.2 Hz, 8.2 Hz), 5.22 and 5.18 (1H, d, J= 9.8 Hz), 4.43 and 4.29 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.04-3.45 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.67 and 1.63 (3H, s), 1.63 and 1.62 (3H, s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m/z): 487 (M+H)⁺。 Example 40-1 {(1S) -1-[(3,3-Dimethyl-4-{[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] -2- Methylpropyl} t-butyl carbamate In the same manner as in Example 15-1, {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate t- From butyl (252 mg, 0.805 mmol) and 5- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid (178 mg, 0.885 mmol), {(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4- { [5- (Trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate t-butyl (386 mg, 99% yield) as a tan oil Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 8.85 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 8.2 Hz), 5.22 and 5.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.43 and 4.29 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.04-3.45 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.67 and 1.63 ( 3H, s), 1.63 and 1.62 (3H, s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.98 and 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB, m / z): 487 (M + H) ^<+> .

実施例４０−２Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(376 mg, 0.772 mmol)から（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(355 mg)を得た。得られた化合物(138 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(69.7 mg, 収率42 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.85 (1H, brs), 9.55 (1H, m), 9.03-8.98 (1H, m), 8.41-8.33 (1H, m), 7.92-7.84 (1H, m), 7.80 and 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.70-7.61 (1H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 4.95 and 4.67 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.94-3.42 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.60 and 1.60 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1645, 1420, 1330.
MS (ESI, m/z): 559 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 581.2079 (Calcd for C₂₇H₂₉F₃N₆NaO₄: 581.2100)。 Example 40-2 N-{(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4-{[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl]- 2-Methylpropyl} 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, {(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4-{[5- (trifluoromethyl) pyridine] -2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate t-butyl (376 mg, 0.772 mmol) to (2S) -1- (3,3-dimethyl-4- { [5- (Trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (355 mg) was obtained. The obtained compound (138 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to obtain the title compound (69.7 mg, yield 42%) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.85 (1H, brs), 9.55 (1H, m), 9.03-8.98 (1H, m), 8.41-8.33 (1H, m), 7.92-7.84 (1H, m), 7.80 and 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.70-7.61 (1H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 4.95 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz , 7.4 Hz), 3.94-3.42 (6H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.60 and 1.60 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 0.98 and 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1645, 1420, 1330.
MS (ESI, m / z): 559 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 581.2079 (Calcd for C ₂₇ H ₂₉ F ₃ N ₆ NaO ₄ : 581.2100).

実施例４１

Example 41

Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-{(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例４１−１｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(227 mg, 0.724 mmol)と６−（トリフロオロメチル）ニコチン酸(159 mg, 0.797 mmol)から、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(174 mg, 収率49 %)を黄褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 8.78 and 8.75 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.97 and 7.93 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.19 and 5.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.42 and 4.21 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8H z), 4.16-3.44 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.64-1.56 (6H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 487 (M+H)⁺。 Example 41-1 {(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] -2- Methylpropyl} t-butyl carbamate In the same manner as in Example 15-1, {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate t- From butyl (227 mg, 0.724 mmol) and 6- (trifluoromethyl) nicotinic acid (159 mg, 0.797 mmol), {(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4-{[6- ( Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate t-butyl (174 mg, 49% yield) was obtained as a tan oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 8.78 and 8.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 and 7.93 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.19 and 5.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.42 and 4.21 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.8H z), 4.16-3.44 (6H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.64-1.56 (6H, m), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 487 (M + H) ^<+> .

実施例４１−２Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(164 mg, 0.338 mmol)から（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル}ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(148 mg)を得た。得られた化合物(138 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(99.4 mg, 収率59 %)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.83 (1H, brs), 9.57 and 9.51 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.84 and 8.82 (1H, s), 8.16 and 8.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.01 and 8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.91-7.83 (1H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 4.94 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.8 Hz), 4.01-3.36 (6H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.60 and 1.53 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 1.01-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1645, 1415, 1335.
MS (ESI, m/z): 559 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 581.2111 (Calcd for C₂₇H₂₉F₃N₆NaO₄: 581.2100)。 Example 41-2 N-{(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl]- 2-Methylpropyl} 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, {(1S) -1-[(3,3-dimethyl-4-{[6- (trifluoromethyl) pyridine] -3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate t-butyl (164 mg, 0.338 mmol) to (2S) -1- (3,3-dimethyl-4- { [6- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] carbonyl} piperazin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (148 mg) was obtained. The obtained compound (138 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (99.4 mg, yield 59%) as a yellow solid. It was.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.83 (1H, brs), 9.57 and 9.51 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.84 and 8.82 (1H, s), 8.16 and 8.14 (1H , d, J = 7.4 Hz), 8.01 and 8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.91-7.83 (1H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 4.94 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.8 Hz), 4.01-3.36 (6H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.60 and 1.53 (3H, s), 1.57 and 1.53 (3H, s), 1.01-0.93 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1645, 1415, 1335.
MS (ESI, m / z): 559 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z): 581.2111 (Calcd for C ₂₇ H ₂₉ F ₃ N ₆ NaO ₄ : 581.2100).

実施例４２

Example 42

３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド 3-hydroxy-N-[(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide

実施例４２−１４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１−１と同様にして、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.90 ml, 30.0 mmol)と(S)−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(6.10 g, 30.0 mmol)から、４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(11.1 g, 収率92 %)を無色油状物質として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.40-5.38 (5H, m), 5.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.16 (2H, s), 4.54 (1H, m), 3.78-3.41 (8H, m), 1.82-1.64 (1H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 406 (M+H)⁺。 Example 42-1 4-{(2S) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] butanoyl} piperazine-1-carboxylic acid benzyl In the same manner as in Example 1-1, piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester From (5.90 ml, 30.0 mmol) and (S) -2- (t-butoxycarbonylamino) butyric acid (6.10 g, 30.0 mmol), 4-{(2S) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] butanoyl } Benzyl piperazine-1-carboxylate (11.1 g, yield 92%) was obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.40-5.38 (5H, m), 5.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.16 (2H, s), 4.54 (1H, m), 3.78-3.41 (8H, m), 1.82-1.64 (1H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m / z): 406 (M + H) ^<+> .

実施例４２−２［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１−２と同様にして、４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(11.4 g, 28.1 mmol)から［（１Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（7.61 g）を無色油状物質として得た。更なる精製はせずに、次の反応に用いた。
実施例１５−１と同様にして［（１Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(605 mg, 2.23 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(505 mg, 2.45 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(916 mg, 収率89 %)を黄褐色油状物質として得た。
MS (FAB, m/z): 460 (M+H)⁺。 Example 42-2 [(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] t-butyl carbamate In the same manner as in Example 1-2. , 4-{(2S) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] butanoyl} piperazine-1-carboxylate (11.4 g, 28.1 mmol) to [(1S) -1- (piperazin-1-ylcarbonyl) ) Propyl] t-butyl carbamate (7.61 g) was obtained as a colorless oil. Used in the next reaction without further purification.
In the same manner as in Example 15-1, [(1S) -1- (piperazin-1-ylcarbonyl) propyl] t-butyl carbamate (605 mg, 2.23 mmol) and 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (505 mg, 2.45 mmol) from [(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate (916 mg, yield 89 %) Was obtained as a tan oil.
MS (FAB, m / z): 460 (M + H) ^<+> .

実施例４２−３３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(906 mg, 1.97 mmol)から（２Ｓ）−１−オキソ−１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−アミン塩酸塩(717 mg)を得た。得られた化合物(119 mg, 0.300 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(58.8 mg, 0.300 mmol)を縮合して、標記目的化合物(159 mg, 収率44 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.62 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.98 (1H, m), 3.86-3.22 (8H, m), 1.89-1.72 (1H, m), 1.69-1.53 (1H, m), 0.99-0.83 (3H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2975, 1690, 1640, 1430, 1260.
MS (ESI, m/z): 532 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 554.1612 (Calcd for C₂₅H₂₄F₃N₅NaO₅: 554.1627)。 Example 42-3 3-Hydroxy-N-[(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide Example 1 -3, [(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate t-butyl (906 mg, 1.97 mmol) From (2S) -1-oxo-1- {4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} butan-2-amine hydrochloride (717 mg). The obtained compound (119 mg, 0.300 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (58.8 mg, 0.300 mmol) were condensed to give the title object compound (159 mg, 44% yield) as a pale yellow solid. Obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.86 (1H, brs), 9.62 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.0 Hz), 7.38 (1H, d , J = 7.0 Hz), 4.98 (1H, m), 3.86-3.22 (8H, m), 1.89-1.72 (1H, m), 1.69-1.53 (1H, m), 0.99-0.83 (3H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2975, 1690, 1640, 1430, 1260.
MS (ESI, m / z): 532 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 554.1612 (Calcd for C 25 H 24 F 3 N 5 NaO 5: 554.1627).

実施例４３

Example 43

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide

実施例４３−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、［（１Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(605 mg, 2.23 mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(505 mg, 2.45 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.02 g, 収率100 %)を黄褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.67-7.51 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.32 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.68-4.43 (1H, m), 4.07-3.26 (8H, m), 1.83-1.69 (1H, m), 1.63-1.52 (1H, m), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.05-0.86 (3H, m).
MS (FAB, m/z): 462 (M+H)⁺。 Example 43-1 t-Butyl [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate Example 15-1 In the same manner as [(1S) -1- (piperazin-1-ylcarbonyl) propyl] carbamate t-butyl (605 mg, 2.23 mmol) and 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (505 mg, 2.45 mmol). ) To [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate (1.02 g, yield 100). %) Was obtained as a tan oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.67-7.51 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.68-4.43 ( 1H, m), 4.07-3.26 (8H, m), 1.83-1.69 (1H, m), 1.63-1.52 (1H, m), 1.45 and 1.43 (9H, s), 1.05-0.86 (3H, m).
MS (FAB, m / z): 462 (M + H) ^<+> .

実施例４３−２３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(1.01 g, 2.19 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(769 mg)を得た。得られた化合物(338 mg, 0.800 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(157 mg, 0.800 mmol)を縮合して、標記目的化合物(298 mg, 収率78 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.63 (1H, brs), 9.61 (1H, m), 7.92-7.82 (2H, m), 7.80-7.71 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.43-7.35 (2H, m), 5.06-4.86 (1H, m), 3.87-3.19 (8H, m), 1.89-1.72 (1H, m), 1.70-1.54 (1H, m), 0.97-0.86 (3H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2940, 1690, 1645, 1435, 1330.
MS (ESI, m/z): 534 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 556.1572 (Calcd for C₂₅H₂₃F₄N₅NaO₄: 556.1584)。 Example 43-2 3-Hydroxy-N-[(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide Example 1 -3, [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamate t-butyl (1.01 g , 2.19 mmol) gave (2S) -1- {4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} -1-oxobutan-2-amine hydrochloride (769 mg). It was. The obtained compound (338 mg, 0.800 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (157 mg, 0.800 mmol) were condensed to give the title object compound (298 mg, 78% yield) as a pale yellow solid. Obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.63 (1H, brs), 9.61 (1H, m), 7.92-7.82 (2H, m), 7.80-7.71 (2H, m), 7.64 (1H , dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.43-7.35 (2H, m), 5.06-4.86 (1H, m), 3.87-3.19 (8H, m), 1.89-1.72 (1H, m), 1.70- 1.54 (1H, m), 0.97-0.86 (3H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2940, 1690, 1645, 1435, 1330.
MS (ESI, m / z): 534 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 556.1572 (Calcd for C 25 H 23 F 4 N 5 NaO 4: 556.1584).

実施例４４

Example 44

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({4- [4- (difluoromethoxy) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2- Carboxamide

実施例４４−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例３−２と同様にして、｛（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル(469 mg, 1.50 mmol)と4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(316 mg, 1.65 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(487 mg, 収率67 %)をを淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.44 (2H, dd, J= 9.0 Hz, 9.0 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz), 6.56 (1H, t, J = 7.3Hz), 5.22 and 5.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 and 4.25 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.07-3.42 (6H, m), 2.04-1.90 (1H, m), 1.64 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m/z): 484 (M+H)⁺。 Example 44-1 [(1S) -1-({4- [4- (Difluoromethoxy) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl Analogously to Example 3-2, t-butyl {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] -2-methylpropyl} carbamate (469 mg, 1.50 mmol) And 4- (difluoromethoxy) benzoyl chloride (316 mg, 1.65 mmol), [(1S) -1-({4- [4- (difluoromethoxy) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} Carbonyl) -2-methylpropyl] carbamate t-butyl (487 mg, 67% yield) was obtained as a pale yellow amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.44 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 9.0 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz), 6.56 (1H, t, J = 7.3Hz), 5.22 and 5.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.43 and 4.25 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 7.4 Hz), 4.07-3.42 (6H, m), 2.04-1.90 (1H , m), 1.64 and 1.60 (3H, s), 1.61 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.42 (9H, s), 1.00-0.92 (6H, m).
MS (FAB, m / z): 484 (M + H) ^<+> .

実施例４４−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル(477 mg, 0.987 mmol)から（２Ｓ）−１−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(415 mg)を得た。得られた化合物(200 mg, 0.476 mmol)と３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸(93.4 mg, 0.476 mmol)を縮合して、標記目的化合物(156 mg, 収率59 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.8 (1H, brs), 9.57 and 9.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91-7.83 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 7.55-7.13 (7H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.99-3.28 (6H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.50 (3H, s), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1690, 1640, 1530, 1125.
MS (ESI, m/z): 556 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 578.2187 (Calcd for C₂₈H₃₁F₂N₅NaO₅: 578.2191)。 Example 44-2 N-[(1S) -1-({4- [4- (difluoromethoxy) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({4- [4- (difluoromethoxy) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-Methylpropyl] t-butyl carbamate (477 mg, 0.987 mmol) to (2S) -1- {4- [4- (difluoromethoxy) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl}- 3-Methyl-1-oxobutan-2-amine hydrochloride (415 mg) was obtained. The resulting compound (200 mg, 0.476 mmol) and 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (93.4 mg, 0.476 mmol) were condensed to give the title object compound (156 mg, 59% yield) as a pale yellow solid. Obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.8 (1H, brs), 9.57 and 9.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91-7.83 (1H, m), 7.69-7.62 (1H , m), 7.55-7.13 (7H, m), 4.93 and 4.67 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.4 Hz), 3.99-3.28 (6H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.57 and 1.50 (3H, s), 1.54 and 1.50 (3H, s), 1.01-0.92 (6H, m).
IR (KBr) cm ^-1 : 2965, 1690, 1640, 1530, 1125.
MS (ESI, m / z): 556 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 578.2187 (Calcd for C 28 H 31 F 2 N 5 NaO 5: 578.2191).

実施例４５

Example 45

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide

実施例４５−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル（240 mg, 0.802 mmol)と２−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(185 mg, 0.882 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（390 mg, 収率99 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.59-7.47 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.31 and 5.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.57 and 4.42 (1H, m), 4.00-3.31 (6H, m), 1.86-1.54 (2H, m), 1.67 and 1.62 (3H, s), 1.64 and 1.62 (3H, s), 1.45 and 1.43 (9H, s), 0.96 and 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m/z): 490 (M+H)⁺。 Example 45-1 [(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamic acid t- Butyl In the same manner as in Example 15-1, {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (240 mg, 0.802 mmol) and 2- From fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid (185 mg, 0.882 mmol), [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3- [Dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] t-butyl carbamate (390 mg, 99% yield) was obtained as a pale yellow amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.59-7.47 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.31 and 5.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.57 and 4.42 (1H, m), 4.00-3.31 (6H, m), 1.86-1.54 (2H, m), 1.67 and 1.62 (3H, s), 1.64 and 1.62 (3H, s), 1.45 and 1.43 (9H, s ), 0.96 and 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB, m / z): 490 (M + H) ^<+> .

実施例４５−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（380 mg, 0.777 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(331 mg)を得た。得られた化合物（170 mg、0.400 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（78.4 mg、0. 400 mmol)と縮合して、標記目的化合物(147 mg, 収率66 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.87 (1H, brs), 9.64 and 9.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92-7.80 (2H, m), 7.74-7.61 (3H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 5.03 and 4.78 (1H, m), 3.92-3.30 (6H, m), 1.87-1.75 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.57 and 1.52 (3H, s), 0.94 and 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1650, 1425, 1330.
MS (ESI, m/z): 562 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 584.1890 (Calcd for C₂₇H₂₇F₄N₅NaO₄: 584.1897)。 Example 45-2 N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazine- 1-yl} carbonyl) propyl] t-butyl carbamate (380 mg, 0.777 mmol) from (2S) -1- {4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3- Dimethylpiperazin-1-yl} -1-oxobutan-2-amine hydrochloride (331 mg) was obtained. The obtained compound (170 mg, 0.400 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (78.4 mg, 0.400 mmol) to give the title object compound (147 mg, 66% yield) Obtained as a yellow solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.87 (1H, brs), 9.64 and 9.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92-7.80 (2H, m), 7.74-7.61 (3H , m), 7.44-7.35 (2H, m), 5.03 and 4.78 (1H, m), 3.92-3.30 (6H, m), 1.87-1.75 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.59 and 1.52 (3H, s), 1.57 and 1.52 (3H, s), 0.94 and 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1650, 1425, 1330.
MS (ESI, m / z): 562 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 584.1890 (Calcd for C 27 H 27 F 4 N 5 NaO 4: 584.1897).

実施例４６

Example 46

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide

実施例４６−１［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１５−１と同様にして、{（１Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル}カルバミン酸ｔ−ブチル（240 mg, 0.802 mmol)と３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸(185 mg, 0.882 mmol)から、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（380 mg, 収率97 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.72-7.64 (1H, m), 7.32-7.22 (2H, m), 5.27 and 5.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.56 and 4.41 (1H, m), 4.09-3.43 (6H, m), 1.85-1.69 (1H, m), 1.67-1.53 (1H, m), 1.65 and 1.59 (3H, s), 1.62 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.96 and 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m/z): 490 (M+H)⁺。 Example 46-1 [(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] carbamic acid t -Butyl {(1S) -1-[(3,3-dimethylpiperazin-1-yl) carbonyl] propyl} carbamate t-butyl (240 mg, 0.802 mmol) and 3 as in Example 15-1. From -fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid (185 mg, 0.882 mmol), [(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3 -Dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] t-butyl carbamate (380 mg, 97% yield) was obtained as a pale yellow amorphous.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 7.72-7.64 (1H, m), 7.32-7.22 (2H, m), 5.27 and 5.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.56 and 4.41 (1H , m), 4.09-3.43 (6H, m), 1.85-1.69 (1H, m), 1.67-1.53 (1H, m), 1.65 and 1.59 (3H, s), 1.62 and 1.59 (3H, s), 1.44 and 1.43 (9H, s), 0.96 and 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB, m / z): 490 (M + H) ^<+> .

実施例４６−２Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
実施例１−３と同様にして、［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（370 mg, 0.756 mmol）から、（２Ｓ）−１−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩(318 mg)を得た。得られた化合物（170 mg、0.400 mmol)から、３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸（78.4 mg、0. 400 mmol)と縮合して、標記目的化合物(153 mg, 収率69 %)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 12.86 (1H, brs), 9.64 and 9.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.93-7.82 (2H, m), 7.69-7.58 (2H, m), 7.49-7.32 (3H, m), 5.03 and 4.80 (1H, m), 3.94-3.27 (6H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.71-1.61 (1H, m), 1.58 and 1.51 (3H, s), 1.56 and 1.51 (3H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm^-1: 2970, 1690, 1645, 1425, 1325.
MS (ESI, m/z): 562 (M+H)⁺.
HRMS (ESI, m/z): 584.1892 (Calcd for C₂₇H₂₇F₄N₅NaO₄: 584.1897)。 Example 46-2 N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide In the same manner as in Example 1-3, [(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazine- 1-yl} carbonyl) propyl] t-butyl carbamate (370 mg, 0.756 mmol) to (2S) -1- {4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3- Dimethylpiperazin-1-yl} -1-oxobutan-2-amine hydrochloride (318 mg) was obtained. The obtained compound (170 mg, 0.400 mmol) was condensed with 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxylic acid (78.4 mg, 0.400 mmol) to give the title object compound (153 mg, 69% yield) Obtained as a yellow solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 12.86 (1H, brs), 9.64 and 9.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.93-7.82 (2H, m), 7.69-7.58 (2H , m), 7.49-7.32 (3H, m), 5.03 and 4.80 (1H, m), 3.94-3.27 (6H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.71-1.61 (1H, m), 1.58 and 1.51 (3H, s), 1.56 and 1.51 (3H, s), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 2970, 1690, 1645, 1425, 1325.
MS (ESI, m / z): 562 (M + H) ⁺ .
HRMS (ESI, m / z) : 584.1892 (Calcd for C 27 H 27 F 4 N 5 NaO 4: 584.1897).

[製剤例]
製剤例１
注射剤
1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。 [Formulation example]
Formulation Example 1
Injection
1.5% by weight of the Example compound is stirred in 10% by volume of propylene glycol, adjusted to a constant volume with water for injection, and then sterilized to give an injection.

製剤例２
ハードカプセル剤
50ｍｇの粉末状の実施例化合物、128.7ｍｇのラクトース、70ｍｇのセルロース及び1.3ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。 Formulation Example 2
Hard capsule
50 mg of the powdered Example Compound, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and the powder was put into a 250 mg No. 3 gelatin capsule. Use as an agent.

製剤例３
錠剤
50ｍｇの粉末状の実施例化合物、124ｍｇのラクトース、25ｍｇのセルロース及び1ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠200ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。 Formulation Example 3
tablet
50 mg of the powdered Example Compound, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose, and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.

試験例
（試験例１） γ-グルタミルカルボキシル化（Gla化）反応抑制作用の測定
Gla化修飾を受けて細胞外へ分泌されるGas6を発現させた細胞を用い、その細胞外分泌量をELISA法により測定することでGla化反応抑制作用を判定した。
(A) 抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートの準備
ヤギ抗ヒトGas6抗体（R&D systems社）をダルベッコリン酸緩衝生理食塩液で1 μg/mlに希釈し、３８４ウェル（穴）マイクロプレートへ各ウェル40 μlずつ分注した。４℃で一晩あるいは室温で2時間以上静置させて固相化した後、洗浄バッファー（10 mMトリス塩酸pH 7.4、150 mM塩化ナトリウム、0.05%Tween20）で3回各ウェルを洗浄した。上清を除去した後、1%ブロックエース水溶液（大日本住友製薬）を各ウェル80μlずつ分注し、室温にて1時間以上反応させた。
(B) ヒトGas6安定発現細胞への被験化合物の暴露
ヒトGas6遺伝子（発現ベクターpCIneo vectorのmultiple cloning site 内Sal I-NotI 間に挿入）をHEK293細胞に導入して作製したヒトGas6安定発現細胞（Gas6-HEK293）は10％ウシ胎仔血清（FCS）含有ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）を用いて増殖、継代を行った。ELISA測定の前日にGas6-HEK293をトリプシンEDTAにて細胞を剥がし、10%FCS含有DMEMにて分散させ、Collagen type I coated 384 well plate（ベクトンディッキンソン）へ各ウェル1.0×10⁴ 個/30 μlずつ播種した後、37℃、5％ CO₂で３-４時間培養した。DMSOに溶解して種々の濃度に調製した被験化合物溶液とビタミンK₂を各々0.1%、100 nM（いずれも終濃度）含むDMEMを各ウェル30 mL添加し、さらに１８-２０時間培養した。
(C) ELISAによるGla化Gas6の定量とGla化反応50%阻害濃度の算出
あらかじめ準備しておいた抗ヒトGas6抗体固相化アッセイプレートから1%ブロックエース水溶液を除去した後、被験化合物に暴露したGas6-HEK293の培養上清を回収して各ウェル40μlずつ分注し、室温で2時間反応させた（ステップ１）。培養上清を除去して洗浄バッファーで3回各ウェルを洗浄した。以後、ステップ２と３、３と４の間で同様の洗浄操作を行った。続いて、免疫反応バッファー（100 mMトリス塩酸 pH 7.4、0.05%Tween20、0.1%ブロックエース）で0.5 μg/mlとしたマウス抗ヒトGla抗体（American diagnostica inc.）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ２）。次に、免疫反応バッファーで1.0 μg/mlとしたアルカリフォスファターゼ結合抗マウスIgG抗体を40 μlずつ分注し、室温で１時間反応させた（ステップ３）。BluePhos Microwell （KPL）を各ウェル40 μlずつ分注し、室温で10分間インキュベーションした後（ステップ４）、各ウェルに5%EDTAを20 μlずつ添加して発色反応を停止し、620 nmの吸光度を測定した（ステップ５）。被験物質を含まずビタミンK₂とDMSOのみを細胞に暴露したウェルの吸光度をGla化反応100%、ビタミンK₂を含まず10 mMワルファリンで細胞を暴露したウェルの吸光度をGla化反応0%として各被験化合物のGla化反応阻害率を算出した。種々の濃度の被験化合物のGla化反応阻害率からGla化反応50%阻害濃度（IC₅₀）を算出した。
得られた結果を表１に示す。 Test Example (Test Example 1) Measurement of γ-glutamyl carboxylation (Gla) reaction inhibitory action
Using cells expressing Gas6 that was modified to Gla and secreted outside the cells, the amount of extracellular secretion was measured by ELISA to determine the inhibitory effect on Gla formation.
(A) Preparation of an anti-human Gas6 antibody-immobilized assay plate Goat anti-human Gas6 antibody (R & D systems) was diluted to 1 μg / ml with Dulbecco's phosphate buffered saline and transferred to a 384 well (well) microplate. 40 μl of wells were dispensed. After allowing to stand at 4 ° C. overnight or at room temperature for 2 hours or more to solidify, each well was washed three times with a washing buffer (10 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM sodium chloride, 0.05% Tween 20). After removing the supernatant, 80 μl of 1% Block Ace aqueous solution (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) was dispensed in each well and allowed to react for 1 hour or more at room temperature.
(B) Exposure of test compound to human Gas6 stable expression cells Human Gas6 stable expression cells prepared by introducing human Gas6 gene (inserted between Sal I-NotI in multiple cloning site of expression vector pCIneo vector) into HEK293 cells ( Gas6-HEK293) was grown and passaged using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) containing 10% fetal calf serum (FCS). The day before Gas6-HEK293 of ELISA measuring peeled cells in trypsin EDTA, was dispersed in 10% FCS-containing DMEM, Collagen type I coated 384 well plate ( Becton Dickinson) to each respective well 1.0 × 10 ⁴ cells / 30 [mu] l After seeding, the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO ₂ for 3-4 hours. Test compounds were prepared in different concentrations dissolved in DMSO solution and vitamin K _2, respectively 0.1%, the DMEM containing 100 nM (both final concentration) was added each well 30 mL, and cultured further 18-20 hours.
(C) Quantification of Glad Gas6 by ELISA and calculation of 50% inhibitory concentration of Glad reaction After removing 1% Block Ace aqueous solution from the prepared anti-human Gas6 antibody immobilized assay plate, exposed to test compound The culture supernatant of Gas6-HEK293 was collected and dispensed in 40 μl per well and allowed to react at room temperature for 2 hours (step 1). The culture supernatant was removed and each well was washed 3 times with a washing buffer. Thereafter, the same washing operation was performed between steps 2 and 3, 3 and 4. Subsequently, mouse anti-human Gla antibody (American diagnostica inc.) Adjusted to 0.5 μg / ml with immune reaction buffer (100 mM Tris-HCl pH 7.4, 0.05% Tween20, 0.1% Block Ace) was dispensed in 40 μl each well. The mixture was reacted at room temperature for 1 hour (Step 2). Next, 40 μl of alkaline phosphatase-conjugated anti-mouse IgG antibody adjusted to 1.0 μg / ml with the immune reaction buffer was dispensed and reacted at room temperature for 1 hour (step 3). Dispense 40 μl of BluePhos Microwell (KPL) into each well and incubate at room temperature for 10 minutes (Step 4). Then add 20 μl of 5% EDTA to each well to stop the color reaction and absorb the absorbance at 620 nm. Was measured (step 5). Gla reaction 100% the absorbance of the well only vitamin K ₂ and DMSO without containing the test substance was exposed to the cells, as Gla reaction 0% absorbance of wells exposing the cells in 10 mM warfarin free of vitamin K ₂ The glazing reaction inhibition rate of each test compound was calculated. The 50% inhibition rate (IC ₅₀ ) of the glazing reaction was calculated from the glazing reaction inhibition rates of various concentrations of the test compound.
The obtained results are shown in Table 1.

（試験例２） Ex vivo抗凝固活性の測定
(A) 投与および採血
被験化合物を0.5%メチルセルロース（MC）に溶解または懸濁した投与液（1 mg/ml）をラットに経口投与した（3 ml/kg）。投与18時間後に50 μlの3.13% (w/v) クエン酸三ナトリウム二水和物水溶液を注入した注射筒を用いて、血液0.5 ml（クエン酸水溶液含む）を頸静脈より採取した。クエン酸加血液は1500×gで10分間遠心して血漿を分離した。対照として被験化合物を投与していないラットからも採血し、血漿を得た。
(B) プロトロンビン時間の測定とその延長率算出
プロトロンビン時間（PT）は凝固時間測定装置Amelung KC-10A micro coagulometer （MCメディカル）を用いて行った。血漿 50 mlに生理食塩液50 mlを加え、37°Cで1分間プレインキュベーションした。注射用水に懸濁して0.5 U/mlに調製したThromboplastin C Plus （Dade Behring）を100 ml加えることで凝固反応を開始させ、PTを測定した。被験化合物を投与していないラットのPTを対照として、被験化合物投与ラットのPT延長率を百分率で表した。
得られた結果を表２に示す。

(Test Example 2) Ex vivo anticoagulant activity measurement
(A) Administration and blood collection Rats were orally administered (3 ml / kg) an administration solution (1 mg / ml) in which the test compound was dissolved or suspended in 0.5% methylcellulose (MC). 18 hours after administration, 0.5 ml of blood (including citric acid aqueous solution) was collected from the jugular vein using a syringe into which 50 μl of 3.13% (w / v) trisodium citrate dihydrate aqueous solution was injected. The citrated blood was centrifuged at 1500 × g for 10 minutes to separate the plasma. As a control, blood was collected from a rat not administered with the test compound to obtain plasma.
(B) Measurement of prothrombin time and calculation of extension rate The prothrombin time (PT) was measured using a coagulation time measuring device Amelung KC-10A micro coagulometer (MC Medical). 50 ml of physiological saline was added to 50 ml of plasma and preincubated at 37 ° C for 1 minute. The coagulation reaction was started by adding 100 ml of Thromboplastin C Plus (Dade Behring) suspended in water for injection and adjusted to 0.5 U / ml, and PT was measured. Using the PT of rats not administered with the test compound as a control, the PT extension rate of the rats administered with the test compound was expressed as a percentage.
The obtained results are shown in Table 2.

本発明の一般式（ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた抗凝固作用を有する。本発明により、新たな血液凝固性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症、プラスミノゲン異状症の予防及び／又は治療剤、人工弁置換術後の血栓形成、又は非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成の予防剤）を提供することができるので、有用である。 The compound represented by the general formula (i) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent anticoagulant action. According to the present invention, a novel prophylactic and / or therapeutic agent for blood coagulopathy (eg, thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency, prophylactic and / or therapeutic agent for plasminogen anomaly, thrombus formation after artificial valve replacement surgery) Or a prophylactic agent for thrombus formation by atrial fibrillation with non-valvular atrial fibrillation or valvular disease), which is useful.

Claims

Formula (i):

[Where:
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-4 alkyl group, or a C _1-4 alkoxy group,
R ³ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, a C _2-4 alkenyl group, a C _2-4 alkynyl group, a C _3-5 cycloalkyl group, or a hydroxy C _{1. -4 represents} an alkyl group,
R ⁶ and R ⁷ each independently represent a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
X is a monocyclic or bicyclic C _3-10 cycloalkyl group, monocyclic or bicyclic C ₆ optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group α. _{A -10} aryl group, or a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic group (the heterocyclic group includes an aromatic heterocyclic ring and a non-aromatic heterocyclic ring, and includes a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom) 1 to 3 atoms selected from the group consisting of:
Substituent group α is
Halogen atom, cyano group, nitro group, hydroxy group;
A C _1-4 alkyl group, a halogeno C _1-4 alkyl group, a C _2-4 alkenyl group, a C _2-4 alkynyl group, a C _3- , which may be substituted with a substituent selected from the substituent group β. _{A 6} cycloalkyl group, a C _1-4 alkoxy group, a C _3-6 cycloalkoxy group, or a halogeno C _1-4 alkoxy group;
-OCORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSORb, -NRaSO 2 Rb, -SRa, -SORa, -SO 2 Ra;
Halogen atom or C _1-4 alkyl phenyl group which may be substituted with a group, or a halogen atom or C _1-4 alkyl are also be 5 or optionally 6-membered Hajime Tamaki substituted by a group (said heterocyclic group And 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, which are selected from an aromatic heterocycle and a non-aromatic heterocycle.
Ra and Rb each independently represent a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
Substituent group β is
A halogen atom, a hydroxy group, and a _C1-4 alkoxy group are shown. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom.

The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom or a fluorine atom.

The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ¹ and R ² both represent a hydrogen atom.

The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein R ³ represents a hydrogen atom or a methyl group.

The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein R ³ represents a methyl group.

R ⁴ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a C _1-4 alkyl group, a C _2-4 alkenyl group, a C _2-4 alkynyl group, a C _3-5 cycloalkyl group, or a hydroxy C _1-4 alkyl group, The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6, wherein R ⁵ represents a hydrogen atom.

R ⁴ represents a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a cyclopropyl group or a 1-hydroxy-1-methylethyl group, and R ⁵ represents a hydrogen atom. Item 7. The compound according to any one of Items 6 or a pharmacologically acceptable salt thereof.

The R ⁴ represents an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, a cyclopropyl group, or a 1-hydroxy-1-methylethyl group, and the R ⁵ represents a hydrogen atom. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9, wherein R ⁶ and R ⁷ each independently represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.

The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9, wherein R ⁶ and R ⁷ both represent a methyl group.

The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9, wherein R ⁶ and R ⁷ both represent a hydrogen atom.

X may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group α, phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, quinolyl group, or isoquinolyl group Represents
Substituent group α is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, hydroxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, t-butyl group, hydroxymethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, Trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, acetoxy group, trifluoromethoxy group, acetyl group, piperidyl group, pyrrolidyl group, morpholino group, pyrazolyl group, oxadiazolyl group, phenyl group, and pyridyl group The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 12, which represents

X represents a phenyl group, a naphthyl group, or a pyridyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group α,
Substituent group α is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, hydroxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, t-butyl group, hydroxymethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, The trifluoromethyl group, the methoxy group, the ethoxy group, the propoxy group, the isopropoxy group, the trifluoromethoxy group, the piperidyl group, the pyrrolidyl group, the phenyl group, and the pyridyl group according to any one of claims 1 to 12. The described compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.

X represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group α,
The substituent group α represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, a phenyl group, and a pyridyl group. The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 12.

X represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group α,
The substituent group α represents a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 12.

In Claim 1, the compound selected from the following, or its pharmacologically acceptable salt:
3-hydroxy-N-((1S) -2-methyl-1-{[(2R) -2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoyl) piperazin-1-yl] carbonyl} propyl) quinoxaline-2 -Carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide;
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3 -Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3R) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -1-({4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline-2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide, and N- [(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide .

In Claim 1, the compound selected from the following, or its pharmacologically acceptable salt:
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2 -Carboxamide,
N-[(1S) -1-({3,3-dimethyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide;
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide ,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) -2-methylpropyl] -3- Hydroxyquinoxaline-2-carboxamide N-[(1S) -1-({4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethyl-piperazin-1-yl} carbonyl) -2 -Methylpropyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide,
3-hydroxy-N-[(1S) -2-methyl-1-({(3S) -3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] quinoxaline -2-carboxamide,
N-[(1S) -1-({4- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide, and N- [(1S) -1-({4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] -3,3-dimethylpiperazin-1-yl} carbonyl) propyl] -3-hydroxyquinoxaline-2-carboxamide .

A medicament comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

A medicament for preventing and / or treating a blood coagulation disease, comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 18 or a pharmacologically acceptable salt thereof.

[Claim 19] Preventing thromboembolism, congenital anticoagulation factor deficiency or plasminogen abnormality, comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 18 or a pharmacologically acceptable salt thereof. And / or a medicament for treatment.

A thrombus formation after a prosthetic valve replacement or a non-valvular atrial cell comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Medicament for preventing thrombus formation due to atrial fibrillation with movement or valvular disease.