JP2010535704A - アンドロゲン受容体調節剤としてのピロリジン−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

クレーム１の式（Ｉ）

で表される化合物またはその塩は、優れたアンドロゲン受容体調節作用を有する。

Description

本発明は、アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な環状アミン化合物などに関する。

アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、標的臓器でアンドロゲン受容体に結合し、様々な生理活性を発揮する。天然のアンドロゲンは化学的にはすべてC19ステロイドに属する。その中で主要なアンドロゲンは、主として精巣で合成されるテストステロンであり、標的細胞への取り込み、生理活性が強い。女性では副腎皮質が主要なアンドロゲンの供給源となっている。
アンドロゲンは生殖器官（前立腺、精嚢、副精巣、精管など）の発育・機能維持、胎生期の性分化、精子形成、二次性徴の発現（筋肉骨格、音声、脂肪分布などの雄性化の誘起など）、筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、骨代謝への作用などがある。したがって、精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不足するとこのような作用が不十分となり、種々の疾病やＱＯＬ（quality of life、生活の質）の低下につながる。これに対して、通常、アンドロゲンを補充する治療法が行われる。テストステロン以外にも、アンドロゲンの作用のバランスが異なる合成アンドロゲンも研究され、臨床で用いられている。

一方、アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、アンドロゲンを低下させる治療が行われる。例えば、アンドロゲン依存性の前立腺癌では、去勢術やＧｎＲＨアゴニスト投与により、テストステロンを低下させ、治療効果を上げている。
アンドロゲンを補充する場合、通常、テストステロンや合成アンドロゲンが用いられている。しかしながら、それらはステロイド骨格を有しており、肝臓への負担が大きかったり、他のステロイドホルモン作用を示すことがあったりする。したがって、非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体モジュレーター（特にアゴニスト）は、アンドロゲン作用が不足している病態（ハイポゴナディズム、男性更年期障害など）の改善やアンドロゲンが有する作用により改善が期待できる病態（骨粗鬆症など）に有用であると考えられる。
ピロリジン環を有するナフタレン誘導体が優れたアンドロゲン受容体モジュレーター作用を有することが知られている（ＷＯ ２００４／１６５７６）。しかしながらこの文献には、ピロリジン環３位に置換基を有するピロリジノベンゼン誘導体は開示されていない。
また、抗アンドロゲン作用を有する、ピロリジン環を有するベンゼン誘導体（ＪＰ ２００２−８８０７３ ＡおよびWO ２００５／０９０２８２）、および骨粗鬆症等に用いられる、ピロリジン環を有するベンゼン誘導体が知られているが（ＷＯ ２００５／１０８３５１）、ピロリジン環の３位に置換基を有する化合物は開示されていない。

本発明は、さらに優れたアンドロゲン受容体調節作用を有する化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ）で表わされる環状アミノベンゼン化合物が、予想外にも優れたアンドロゲン受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ^３は電子吸引性基；
Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ^５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ^６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ^７は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ^９は酸素原子を介する基；および
環Ａはさらに置換基を有していてもよい５または６員環を示す（この場合において環Ａは、Ｃ_３−６シクロアルカンとスピロ結合した５または６員環でもよい）。〕で表される化合物またはその塩；
〔２〕環Ａは更に置換基を有していてもよいピロリジン環または更に置換基を有していてもよいピペリジン環（該ピロリジン環およびピペリジン環は、Ｃ_３−６シクロアルカンとスピロ結合してもよい）である、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基；
Ｒ^２はハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ^３はシアノ基；
Ｒ^４は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ^５は水素原子；
Ｒ^６は水素原子；
Ｒ^７は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基；
Ｒ^９はヒドロキシ基；および
環Ａはハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基およびアラルキル基から選択される置換基を１または２個有していてもよい５員環（ピロリジン環）、またはＣ_３−６シクロアルカンとスピロ結合した５員環（ピロリジン環）である、上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕式（Ｉ）が、式（Ｉ’）

〔式中、
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基；
Ｒ^２はハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ^４は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ^５及びＲ^６は水素原子；
Ｒ^７は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基；および
Ｒ^１０及びＲ^１１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基またはアラルキル基；
この場合において、Ｒ^１０とＲ^１１とは隣接する炭素原子と一体となってＣ_３−６シクロアルカンを形成してもよい。〕である、上記〔１〕記載の化合物；
〔５〕Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基；
Ｒ^２はハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ^７はヒドロキシ基、低級アルコキシ基およびＣ_３−６シクロアルキル基から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子およびシアノ基から選択される置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ^８は水素原子、低級アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基；および
Ｒ^１０及びＲ^１１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、またはヒドロキシ基で置換された低級アルキル基（この場合において、Ｒ^１０とＲ^１１とは隣接する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成していてもよい。）である、上記〔４〕記載の化合物；
〔６〕４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、またはその塩；
〔７〕２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩；
〔８〕４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル、またはその塩；
〔９〕２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩；
〔１０〕２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩；
〔１１〕４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
〔１２〕２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル；
〔１３〕４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
〔１４〕２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル；
〔１５〕２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル；
〔１６〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１７〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１８〕アンドロゲン受容体調節剤である上記〔１７〕記載の医薬；
〔１９〕アンドロゲン受容体アゴニストである上記〔１７〕記載の医薬；
〔２０〕臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤である上記〔１７〕記載の医薬；
〔２１〕ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である上記〔１７〕記載の医薬；
〔２２〕体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症、筋萎縮障害または疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤または前立腺の重量低下剤である上記〔１７〕記載の医薬；
〔２３〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法；
〔２４〕ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。

以下、化合物（Ｉ）の置換基の定義について説明する。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６で表される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子があげられる。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６で表される「炭素原子を介する基」とは、例えば、シアノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基を有していてもよいイミドイル、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基などがあげられる。

上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルなどがあげられる。

上記の「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」とは、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等があげられる。なお、低級アルキルとは、炭素数１〜６個のアルキルを示すものである。
上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子）、
(ii) Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
(iii) Ｃ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル等）、
(iv) Ｃ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等）、
(v) アミノ、
(vi) モノＣ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、
(vii) ジＣ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
(viii) モノＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
(ix) ジ（Ｃ_１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、ジ（アセチル）アミノ、ジ（エチルカルボニル）アミノ、ジ（プロピルカルボニル）アミノ等）、
(x) ヒドロキシ、
(xi) シアノ、
(xii) アミジノ、
(xiii) カルボキシル、
(xiv) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、
(xv) カルバモイル、
(xvi) モノＣ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）
(xvii) ジＣ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、
(xviii) 環状アミノカルボニル（例、１−アゼチニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等）、
(xix) ウレイド、
(xx) Ｃ_１−６アルキル−ウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド等）、
(xxi) Ｃ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。

上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」の「アルケニル」とは、例えば、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル等）等があげられる。なお、低級アルケニルとは、炭素数２〜６個のアルケニルを示すものである。
上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基と同様のものおよび低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。

上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」の「アルキニル」とは、例えば、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等）等があげられる。なお、低級アルキニルとは、炭素数２〜６個のアルキニルを示すものである。
上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。

上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の「シクロアルキル」とは、例えば、Ｃ_３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。

上記の「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」とは、例えば、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアリール」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。

上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」の「アラルキル」とは、例えば、Ｃ_７−１４アラルキル（例、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル等）等があげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。

上記の「アシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」がカルボニルと結合してなる基があげられる。
上記の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」でエステル化されていてもよいカルボキシルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいイミドイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいイミドイルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいアミジノ」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１ないし３個有していてもよいアミジノがあげられる。

上記の「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいカルバモイルがあげられる。
上記の「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいチオカルバモイルがあげられる。

上記の「置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基」の、「炭素原子を介する複素環基」としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）であり、炭素原子に結合基を有する基などが用いられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基などが用いられる。

該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように上記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などが用いられる。
上記の「置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル基」が有していてもよい置換基と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６で表される「窒素原子を介する基」とは、例えば、(i)アミノ、(ii)上記の「炭素原子を介する基」でモノ置換されたアミノおよび(iii)上記の「炭素原子を介する基」およびＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）でジ置換されたアミノ等があげられる。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９で表される「酸素原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」で置換されていてもよいヒドロキシ等があげられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６で表される「硫黄原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」で置換されていてもよいチオール等があげられる。なお、該チオールは酸化されていてもよい。

Ｒ^３で表される電子吸引性基とは、一般に分子内で水素を標準としたとき、他から電子を引きつける傾向のある基をいい、有機化学上用いられるものであれば特に限定されない。例えば、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アシル（上記の「アシル」と同様のものを示す）、エステル化されていてもよいカルボキシル（上記の「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様のものを示す）、置換されていてもよいカルバモイル（上記の「置換されていてもよいカルバモイル」と同様のものを示す）または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキル（例、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等）等があげられる。

Ｒ^７およびＲ^８で表される「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」と同様のものがあげられる。

Ｒ^７で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」とは、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」と同様のものがあげられる。

Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいアルケニル基」とは、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」と同様のものがあげられる。

Ｒ^８で表される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」とは、上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」と同様のものがあげられる。

環ＡはＲ^６〜Ｒ^９以外にさらに置換基を有していてもよい５または６員環を示す。環Ａとしては、ピロリジン環およびピペリジン環があげられる。

環Ａがさらに有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のものおよび、ヒドロキシを有する低級アルキル（例、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル等）、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル等）、Ｃ_７−１４アラルキル（例、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル等）等があげられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。また、環Ａは、Ｃ_３−６シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン）とスピロ結合してもよい。

Ｒ^１としては、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基が好ましく、なかでも(i)水素原子、(ii) ハロゲン原子または(iii)低級アルキル基が好ましい。とりわけ、(i)水素原子、(ii) フッ素原子または(iii)メチルが好ましい。

Ｒ^２としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基が好ましい。なかでも、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基が好ましい。とりわけ、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子を有していてもよいメチル（例、トリフルオロメチル等）またはメトキシが好ましい。
Ｒ^３としては、シアノ基が好ましい。
Ｒ^４としては、水素原子またはハロゲン原子が好ましい。なかでも、水素原子またはフッ素原子が好ましい。
Ｒ^５としては、水素原子が好ましい。
Ｒ^６としては、水素原子が好ましい。

Ｒ^７としては、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい。なかでも、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基およびＣ_３−６シクロアルキル基から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子およびシアノ基から選択される置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい。とりわけ、(1)メトキシ、ヒドロキシおよびシクロプロピルから選択される置換基を有していてもよいメチル、(2)エチル、(3) ｎ−プロピル、(4)イソプロピル、(５)イソブチル、または（６）フッ素原子およびシアノから選択される置換基を有していてもよいベンジルが好ましい。
Ｒ^８としては、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基が好ましい。なかでも、水素原子、低級アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基が好ましい。とりわけ、水素原子、メチルまたはシクロプロピルが好ましい。
Ｒ^９としては、ヒドロキシ基が好ましい。
環Ａとしては、Ｒ^６〜Ｒ^９以外に、さらに、ハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基およびアラルキル基から選択される置換基を１または２個有していてもよい５員環（ピロリジン環）またはＣ_３−６シクロアルカンとスピロ結合した５員環（ピロリジン環）が好ましい。なかでも、Ｒ^６〜Ｒ^９以外に、フッ素原子、メチル、エチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、イソブチル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イルおよびベンジルから選択される置換基を１または２個有していてもよい５員環（ピロリジン環）またはシクロプロパンとスピロ結合した５員環（ピロリジン環）が好ましい。

化合物（Ｉ）としては、
Ｒ^１が水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基；
Ｒ^２がハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ^３がシアノ基；
Ｒ^４が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ^５が水素原子；
Ｒ^６が水素原子；
Ｒ^７が置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ^８が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−6シクロアルキル基；
Ｒ^９がヒドロキシ基；
環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基およびアラルキル基から選択される置換基を１または２個有していてもよい５員環（ピロリジン環）、またはＣ_３−６シクロアルカンとスピロ結合した５員環（ピロリジン環）；であるものが好ましい。

なかでも、
Ｒ^１が(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子または(iii)低級アルキル基；
Ｒ^２がハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ^３がシアノ基；
Ｒ^４が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ^５が水素原子；
Ｒ^６が水素原子；
Ｒ^７が置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ^８が水素原子、低級アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基；
Ｒ^９がヒドロキシ基；
環Ａが、Ｒ^６〜Ｒ^９以外に、さらに、ハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキルき、低級アルケニルきおよびアラルキル基から選択される置換基を１または２個有していてもよい５員環（ピロリジン環）、またはシクロプロパンとスピロ結合した５員環（ピロリジン環）であるものが好ましい。
さらには、式（I’）

〔式中、
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基；
Ｒ^２はハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基；
Ｒ^４は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ^５及びＲ^６は水素原子；
Ｒ^７は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−6シクロアルキル基；および
Ｒ^１０及びＲ^１１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基またはアラルキル基；
この場合において、Ｒ^１０とＲ^１１とは隣接する炭素原子と一体となってＣ_３−６シクロアルカンを形成してもよい。〕であるものが好ましい。

化合物（I’）としては、
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）または低級アルキル基（例、メチル）；
Ｒ^２はハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基（例、トリフルオロメチル）またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基（例、メトキシ）；
Ｒ^７はヒドロキシ基、低級アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ_３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル）、またはハロゲン原子（例、フッ素原子）およびシアノ基から選択される置換基を有していてもよいアラルキル基（例、ベンジル）；
Ｒ^８は水素原子、低級アルキル基（例、メチル）またはＣ_３−6シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；および
Ｒ^１０及びＲ^１１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、イソブチル）、低級アルケニル基（例、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル等）、アラルキル基（例、ベンジル）、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基（例、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）（この場合において、Ｒ^１０とＲ^１１とは隣接する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成していてもよい）であるものが好ましい。

化合物（Ｉ）は、より具体的には、後述の実施例１〜８４に記載の化合物またはその塩が好ましい。

以下に化合物（Ｉ）の製造法について記載する。化合物（Ｉ）は一般有機合成法を用いることにより、または公知の合成法（例、ＷＯ２００４／０１６５７６号パンフレット）に準じて製造することができる。
化合物（Ｉ）は、例えば式（ＩＩ）

〔式中、Ｍは脱離基を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物と、式（ＩＩＩ）

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物とをパラジウム触媒と適当な配位子の存在下に反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。
出発物質として用いる化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。
なお、上記の化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが用いられる。また、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中の基は、一般有機合成上用いられる保護基で保護されていてもよく、反応後所望により公知の方法で保護基を除去することができる。

Ｍで示される「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を用いることができる。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）１モルに対して通常１から３モルを用いる。この反応は必要に応じ、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）等を用いることができ、中でもトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）が好ましい。
反応に使用する配位子としてはトリス（オルト-トリル）ホスフィン、BINAP、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等を用いることができ、中でも４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが好ましい。
反応は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。
さらに、化合物（Ｉ）中のＡ環上の１個またはそれより多くの置換基を、他の置換基に変換することができる。例えばそれ自体公知の方法に準じて、カルボニル基を還元してアルコールへと導き、アルコールを脱水してオレフィンへと導き、または、アルコールをアルキル化してエーテルに導くこともできる。
化合物（I）が、式（I’）

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物の場合、化合物（I’）は、例えば、以下に示す合成法１ないし３のいずれか、またはそれに準じた合成法により製造することができる。
なお、合成法１ないし３中の化合物（ＩＶ）ないし（ＸＶＩ）は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが用いられる。また、化合物（ＩＶ）ないし（ＸＶＩ）中の基は、一般有機合成上用いられる保護基で保護されていてもよく、反応後所望により公知の方法で保護基を除去することができる。
以下に反応法１の略図を示す。
（反応法１）

化合物（VII）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕は、公知の合成法（例：Ｊ．Ｒ．Ｌｕｌｙ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，１４８７−１４９２（１９８７），Ａ．Ｗｙｓｌｏｕｃｈ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，３，１４０１−１４１０（１９９２），Ｓ．Ｓｔｅｕｒｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１５５１−１５６０（１９９９），Ｄ．Ｓｃｈｉｒｌｉｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，３０５−３１８（１９９６））あるいは、それに準じた方法によって合成できる。

化合物（VII）は、化合物（ＩＶ）〔式中、Ｒ^６〜Ｒ^８は上記と同意義を示し、Pはアミノ基の保護基〕と、化合物（V）または化合物（VI）〔式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１は上記と同意義を示し、Ｒ^１２はtert-ブチルなどの低級アルキルを示す。〕とを反応させることにより製造することができる。
Pで示されるアミノ基の保護基としては、Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis third edition、４９４ページ〜６５３ページに記載されている保護基が使用でき、なかでもベンジルオキシカルボニル基（Z基）またはtert-ブトキシカルボニル基（Boc基）が好ましい。

化合物（V）を用いる場合は、公知のReformatsky反応（例：Org. React., 22, 423 (1975); Synthesis, 571 (1989)）の条件に準じて反応を実施できる。
化合物（V）は、化合物（IV）１モルに対して通常１から３モル使用する。
化合物（V）と化合物（V）１モルに対して通常１から３モルの亜鉛から調製したReformatsky試薬を化合物（IV）と反応させることで、化合物（VII）を製造できる。
Reformatsky試薬の調製に際しては、化合物（V）１モルに対して通常０．１から１モルの塩化トリメチルシラン、あるいは塩化銅（I）を共存させると効果的である。
反応は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約-４０℃ないし１００℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。

化合物（VI）を用いる場合は、化合物（VI）をリチウムジイソプロピルアミド等の塩基と反応させた後、化合物（IV）と反応させることで化合物（VII）を製造することができる。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドのほか、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等を使用でき、使用量は通常化合物（VI）１モルに対して１モルから５モルである。
反応は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約-４０℃ないし１００℃の温度範囲で行われるが、-４０℃ないし２５℃の温度範囲が好ましい。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。

化合物（VIII）〔式中、Ｒ^６〜Ｒ^１１は上記と同意義を示し、Ｒ^１３は水素原子、tert-ブチルなどの低級アルキルを示す。〕は、化合物（VII）から、例えばTheodora W. Greene、Peter G. M. Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis third edition、４９４ページ〜６５３ページに記載の方法あるいはそれに準じる方法によって、アミノ基の保護基Pを除去することで製造できる。
化合物（VIII）と無機酸との塩、あるいは有機酸との塩を再結晶することによって、純度を向上させることができる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩を用いることができる。有機酸の塩としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。

化合物（X）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕は、化合物（VIII）と化合物（IX）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（IX）は、化合物（VIII）１モルに対して通常１から３モルを用いる。この反応は必要に応じ、化合物（IX）１モルに対して通常１から３モルの炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
反応は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約-４０℃ないし１２０℃の温度範囲で行われるが、２５℃ないし１００℃の温度範囲が好ましい。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。

化合物（Ｉ’）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕は、化合物（Ｘ）の閉環反応によって製造することができる。
反応は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、トリフルオロ酢酸等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１２０℃の温度範囲で行われるが、２５℃ないし８０℃の温度範囲が好ましい。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。
この反応は必要に応じ、化合物（Ｘ）１モルに対して通常１から３モルの炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基や、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
以下に反応法２の略図を示す。
（反応法２）

化合物（XIII）〔式中、R⁸〜R¹¹は上記と同意義を示し、R¹⁴はメチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル、あるいはベンジルなどのアラルキルを示す。〕は、化合物（IV）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕と、化合物（XI）または化合物（XII）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕とを、化合物（VII）の製造法と同様の条件で反応させることにより製造することができる。
化合物（XIV）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕は、化合物（XIII）から、化合物（VIII）の製造法と同様の操作を行うことで製造することができる。

化合物（XV）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕は化合物（XIV）の閉環反応によって製造することができる。
反応は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１２０℃の温度範囲で行われるが、２５℃ないし８０℃の温度範囲が好ましい。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。
この反応は必要に応じ、化合物（XIV）１モルに対して通常１から３モルの炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。

化合物（I’）は、化合物（XV）と化合物（XVI）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕とを、化合物（II）と化合物（III）から化合物（I）の製造法と同様の条件で反応させることにより製造することができる。
以下に反応法３の略図を示す。
（反応法３）

化合物（I’）のR^７〜R¹¹が水素原子である化合物（XX）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕は、アミノ酸（XVII）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕から以下の方法で製造することができる。

化合物（XVIII）は、アミノ酸（XVII）と化合物（IX）〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕との縮合反応によって製造することができる。
反応は、化合物（XVII）１モルに対して化合物（IX）を通常１モルから３モル使用し、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１２０℃の温度範囲で行われるが、２５℃ないし１００℃の温度範囲が好ましい。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。
この反応は必要に応じ、化合物（XVII）１モルに対して通常１から３モルの炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。

化合物（XIX）は、化合物（XVIII）にN,N’-カルボニルジイミダゾールなどを反応させ、活性エステルとした後、メルドラム酸を反応させることで製造することができる。
N,N’-カルボニルジイミダゾールのほか、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、水溶性カルボジイミド（例：1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、クロロギ酸イソプロピルが使用できるが、なかでもN,N’-カルボニルジイミダゾールが好ましい。
必要に応じて、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
反応は、化合物（XVIII）１モルに対して縮合剤、メルドラム酸をそれぞれ１モルから３モル使用し、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１２０℃の温度範囲で行われるが、２５℃ないし８０℃の温度範囲が好ましい。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。

化合物（XX）は、化合物（XIX）を還元することで製造できる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等が使用できるが、なかでも水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤は化合物（XIX）１モルに対して１モルから５モル使用し、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレンあるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１００℃の温度範囲で行われるが、０℃ないし５０℃の温度範囲が好ましい。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。

かくして得られた化合物（Ｉ)は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、液性変換、塩析、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。

化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする光学活性体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ等）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。

また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明中の化合物（プロドラッグを含む）は塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、アンドロゲン受容体調節作用、特にアンドロゲン受容体アゴニスト作用を有し、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患の予防または治療に用いることができる。アンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患には、ハイポゴナディズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌（特にＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌）、更年期障害（特に男性更年期障害）、体力低下（frailty）、悪液質（カケクシア）、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病または消耗性疾患および高TG血症（高脂血症）などが含まれる。特にハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療に用いられる。
本発明の化合物は、臓器選択的アンドロゲン受容体調節作用を有し、例えば、前立腺に対してはアンタゴニスト、筋肉に対してはアゴニスト作用を有する。具体的には、本発明の化合物は筋肉（例えば、肛門挙筋など）の重量を増加する投与量で、前立腺の重量を増加させない作用を有する。より具体的には、肛門挙筋重量を約２０％以上（好ましくは約２０％〜約５０％）増加させる投与量で、前立腺重量の増加が約１０％以下（好ましくは０％以下）である。ここで「前立腺重量の増加が０％以下」とは、前立腺重量の増加が０％の場合、前立腺重量の増減がないことを意味し、前立腺重量の増加が０％未満の場合、前立腺重量がその絶対値の分減少することを意味する。従って、本発明の化合物は以下のような医薬として用いることができる。
（１）体力低下の抑制剤。
（２）筋力増強剤または筋肉増加剤（高齢入院患者を寝たきりにさせない、リハビリ期間を短縮できる等の効果を有する）。
（３）例えば、AIDSや癌などに起因する悪液質の抑制剤。
（４）体重減少抑制剤。
（５）前立腺肥大症の予防・治療剤（前立腺重量を低下させる）。
（６）筋萎縮障害の予防・治療剤。
（７）前立腺の重量低下剤。
（８）疾患（例えば、筋ジストロフィー、筋萎縮症、Ｘ−連鎖脊髄延髄筋萎縮症（SBMA）、悪液質、栄養不良、ハンセン病、糖尿病、腎疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、癌、末期腎不全、サルコペニア（高齢による筋損失）、肺気腫、骨軟化症、HIV感染、AIDS、心筋症など）に起因する筋肉減少の予防・治療剤。
（９）閉経後女性の筋力低下の抑制剤。
（１０）閉経後女性の骨塩量低下の抑制剤。
（１１）閉経後女性のホットフラッシュ（例、ほてり・発汗など）の抑制剤。
（１２）ＬＨＲＨアゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（ガニレリックス、セトロレリックス、アンタレリックス、アバレリックス、スフォゴリックスなど）などのＬＨＲＨ調節薬の副作用軽減剤。
（１３）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後の筋力低下の抑制剤。
（１４）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後の骨塩量低下の抑制剤。
（１５）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後のホットフラッシュ（例、ほてり・発汗など）の抑制剤。

また、本発明の化合物は、前立腺肥大症の予防治療剤または前立腺重量低下剤として用いながら、体力低下の抑制剤、筋力増強剤または筋肉増加剤として効果を有し、高齢入院患者を寝たきりにさせずリハビリ期間を短縮することが期待できる。前立腺重量を増加する副作用がないので、前立腺癌の可能性が高い患者に対する前立腺癌の治療または予防剤が期待できる。さらに、男性化の副作用がなく、女性への適用が可能であり閉経後女性の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤または閉経後女性のホットフラッシュ（ほてり・発汗等）抑制剤も期待できる。さらに、ＬＨＲＨアゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（ガニレリックス、セトロレリックス、アンタレリックス、アバレリックス、スフォゴリックスなど）の副作用軽減剤、これらの薬剤投与後の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤、これらの薬剤投与後のホットフラッシュ（ほてり・発汗など）の抑制剤としても期待される。
本発明の化合物は、アンドロゲンに高感受性になることでホルモン治療に抵抗性を獲得した癌に対して逆に過剰の刺激を与えることで増殖阻害や細胞死を導くことにより、種々の癌のなかでもホルモン抵抗性を獲得した、乳癌、前立腺癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、骨腫瘍、陰茎癌に対する予防または治療剤として用いることができ、特に前立腺癌の予防または治療剤として有用である。
ホルモン抵抗性癌としては、例えばＬＨＲＨ誘導体抵抗性癌が挙げられ、好ましくはＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。

医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）、制吐剤等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）(i)他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ii)他のホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（iii）非薬剤療法からなる群から選択される１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、他の抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤（ワクチンを含む）、抗体、遺伝子治療薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤、血管新生を阻害する薬剤）、制吐剤等（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用することができる。

本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のＱＯＬを改善させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター(例えばフルベストラント等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨ誘導体（例、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。好ましくはＬＨ−ＲＨ誘導体である。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、その他の化学療法剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、DJ-927、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン等が用いられる。
「その他の化学療法剤」としては、ソブゾキサン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。またワクチンとしてはＢＣＧワクチン、PROVENGE、Onyvax-P、PROSTVAC-VF、GVAX、DCVax-Prostate、SAPOIMMUNE、VPM-4-001などが用いられる。
該「抗体」としてはEpiCAMに対する抗体、PSCAに対する抗体、PSMAに対する抗体が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）−１、IＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ-１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）等〕等があげられる。

該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体およびそれと同じファミリーに属する受容体であるＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ等があげられる。
該「血管新生を阻害する薬剤」としては、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ）、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤（例、SU11248等）、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤、サリドマイド等が用いられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。

「制吐剤」としては、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの５−ＨＴ_３拮抗剤、ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの５−ＨＴ_４拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。

上記ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩が用いられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も用いられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント ウイズ ＧｎＲＨ アナログ：コントラバーシス アンド パースペクテイブス（Treatment with
GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン バブリッシング グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、特開平７−９７３３４号および特開平８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が用いられる。

ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂
〔式中、ＸはN(4H₂-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選択される残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et₂)、DAph(Atz)およびDhCi から選択される残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et₂)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられ、特に好ましくはアバレリクス、ガニレリクス、セトロレリクス、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-エチルウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-エチルウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩などが用いられる。

ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選択される残基を、ＺはNH-C₂H₅またはGly-NH₂をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリンなどである。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C₂H₅であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。

本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。

略号の例を以下に示す。
Ａｂｕ ：アミノ酪酸
Ａｉｂｕ ：２−アミノ酪酸
Ａｌａ ：アラニン
Ａｒｇ ：アルギニン
Ｇｌｙ ：グリシン
Ｈｉｓ ：ヒスチジン
Ｉｌｅ ：イソロイシン
Ｌｅｕ ：ロイシン
Ｍｅｔ ：メチオニン
Ｎｌｅ ：ノルロイシン
Ｎｖａｌ ：ノルバリン
Ｐｈｅ ：フェニルアラニン
Ｐｈｇ ：フェニルグリシン
Ｐｒｏ ：プロリン
（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ ：ピログルタミン酸
Ｓｅｒ ：セリン
Ｔｈｒ ：スレオニン
Ｔｒｐ ：トリプトファン
Ｔｙｒ ：チロシン
Ｖａｌ ：バリン
Ｄ２Ｎａｌ ：D-3-(2-ナフチル）アラニン残基
ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）：Ｏ-tert-ブチル−Ｄ−セリン
ＤＨｉｓ(ImBzl) ：N^im-ベンジル−Ｄ−ヒスチジン
ＰＡＭ ：フェニルアセタミドメチル
Ｂｏｃ ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｃｌ−Ｚ ：２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
Ｂｒ−Ｚ ：２−ブロモーベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ ：ベンジル
Ｃｌ_２−Ｂｚｌ ：２,６−ジクロロベンジル
Ｔｏｓ ：ｐ−トルエンスルホニル
ＨＯＮｂ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ ：３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン
ＭｅＢｚｌ ：４−メチルベンジル
Ｂｏｍ ：ベンジルオキシメチル
Ｂｕｍ ：ｔ−ブトキシメチル
Ｔｒｔ ：トリチル
ＤＮＰ ：ジニトロフェニル
ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド

上記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。

本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。

経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。

例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。

上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。

〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加によりｐＨ２〜１２、好ましくはｐＨ２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液に抗菌性を付与した製剤としてもよい。

〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有しｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（carcium polycarbophil）（上記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。

徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％(ｗ／ｗ)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(ｗ／ｗ)以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。

Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５.０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ＥＣＧ５０５)、クロスカルメロースナトリウム(Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば上記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。

ＩＩ．核の被膜剤による被覆
上記Ｉで得られた核を、上記水不溶性物質及びｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ上記含有率となるように適宜選択される。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。

噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜約９８．５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０〜約９７％（ｗ／ｗ）である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５〜約１５％（ｗ／ｗ）である。
速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。

上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、上記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、上記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（ｃａｓｔ）フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させたりしてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。

保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が用いられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、前立腺癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。

また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。

また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（i）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ii）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（iii）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（iv）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（v）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
このような目的のための薬剤、例えば「制吐剤」としての具体例を挙げれば、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの５−ＨＴ_３拮抗剤；ｓｅｎｄｉｄｅ、ＣＰ−９９９９４、ＣＰ−１００２６３、ＣＰ−１２２７２１−１、ＣＰ−９６３４５、ＦＫ２２４、ＲＰＲ１００８９３、ＮＫＰ６０８、ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ（ＥＭＥＮＤ（商標））などのＮＫ１受容体拮抗薬；ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの５−ＨＴ_４拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。

上記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。

以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ_２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ_２５４（７０〜２３０メッシュ）あるいはMORITEX社製 Purif-Pack(SI 60μm)、Purif-Pack(NH 60μm)を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）、ＶＡＲＩＡＮ Ｍｅｒｃuｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）または日本電子株式会社 ＪＭＴＣＯ４００／５４（４００ＭＨｚ）型にて測定し、δ値をｐｐｍで表した。マイクロウエーブ反応装置を用いた反応はBiotage社製Emrys Optimizerを用いて実施した。赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はパーキンエルマー社製Ｐａｒａｇｏｎ １０００を用いて測定した。融点はStanford Research System社製 MPA100型融点測定装置Optimeltを用いて測定した。
参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ ：シングレット
ｂｒ ：ブロード（幅広い）
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｄ ：ダブレット
ｔ ：トリプレット
ｑ ：クワルテット
ｄｄ ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｔ ：ダブルトリプレット
ｄｑ ：ダブルクワルテット
ｍ ：マルチプレット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ ：ヘルツ
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド

参考例１
１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−２−メチルベンゼン

ジイソプロピルアミン（６．０６ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、1.6mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（２４．９ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（２．９０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、さらに２時間−７８℃で攪拌した後、室温に昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物を褐色油状物として得た（収量：１０．５ｇ、収率：１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ）．

参考例２
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル

１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−２−メチルベンゼン（２．００ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（３３６ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６７ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で５．５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：１．２１ｇ、収率：８９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ）．

参考例３
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル

４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１０ｇ）、（４Ｓ，５Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピロリジン−２−オン（１．１８ｇ）、炭酸セシウム（２．５１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２３５ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２９７ｍｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、８０℃で８時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：３４７ｍｇ、収率：１９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．４Ｈｚ），４．０９−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ）．

参考例４
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１巻、３９７９−３９８２ページ、２０００年 記載の方法に準じて合成した（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソペンタン酸エチル（１３．８ｇ）、ヨウ化メチル（８．７９ｍＬ）、炭酸カリウム（１３．０１ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を終夜、還流下攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１１．８２ｇ、収率：７８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ），５．０２−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．３７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ）．

参考例５
３，３，５−トリメチルピロリジン−２，４−ジオン

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（１０．５ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄することによって表題化合物を無色固体として得た（収量４．００ｇ、収率：８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例６
２−クロロ−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（１９９ｍｇ）、３，３，５−トリメチルピロリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ）、炭酸セシウム（３４６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６５ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８２ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１３５ｍｇ、収率：６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例７
４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル

２−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ）と鉄粉（７．８４ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５ｍＬ）を室温で滴下した。反応液を室温で３時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄することで表題化合物を赤褐色固体として得た（収量：３．０５ｇ、収率：７３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．

参考例８
４−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル

ヨウ化銅（４．６３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６１ｍＬ）を室温で加えた後、４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（３．００ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を６５℃で滴下し、滴下終了後６５℃でさらに２時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題化合物を黄色固体として得た（収量：２．５６ｇ、収率：４９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ）.

参考例９
２−メトキシ−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

４−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル（８３５ｍｇ）、３，３，５−トリメチルピロリジン−２，４−ジオン（３５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２２７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８７ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：３３０ｍｇ、収率：４９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例１０
４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

ヨウ化銅（６．１４ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７９ｍＬ）、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．００ｇ）を用いて、参考例８と同様の操作を行うことで、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：４．４０ｇ、収率：５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．

参考例１１
２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９５７ｍｇ）、３，３，５−トリメチルピロリジン−２，４−ジオン（３５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２２７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８７ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：４５２ｍｇ、収率：５９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．

参考例１２
２，６−ジフルオロ−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５０２ｍｇ）、３，３，５−トリメチルピロリジン−２，４−ジオン（２５０ｍｇ）、炭酸セシウム（８６６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０５ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：３０５ｍｇ、収率：６２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ）．

参考例１３
２−クロロ−３−メチル−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

４−アミノ−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルから参考例８と同様の方法によって合成した２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（８９４ｍｇ）、３，３，５−トリメチルピロリジン−２，４−ジオン（３５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２２７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８７ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：４６ｍｇ、収率：６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｂｒｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．

参考例１４
５−エチル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソヘキサン酸エチルを用いて、参考例４、参考例５と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．６３−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例１５
２−クロロ−４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２１９ｍｇ）、５−エチル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ）、炭酸セシウム（３７８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７１ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８９ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１４７ｍｇ、収率：６５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１４（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６６（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例１６
４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル

４−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル（４５９ｍｇ）、５−エチル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（２５０ｍｇ）、炭酸セシウム（７８７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８６ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：３００ｍｇ、収率：６５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１３（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６３−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ）．

参考例１７
４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５２６ｍｇ）、５−エチル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（２５０ｍｇ）、炭酸セシウム（７８７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８６ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２９８ｍｇ、収率：５７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１７（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

参考例１８
２−クロロ−４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（９８３ｍｇ）、５−エチル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（５５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．７３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３２５ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６１５ｍｇ）のジオキサン溶液をマイクロウエーブ反応装置中、１２０℃、５時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ＴＨＦ/ヘキサンから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：２９４ｍｇ、収率：２７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７８−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．３１−１．４２（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．５７（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．

参考例１９
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシペンタン酸エチル

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（５．７６ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９４０ｍｇ）を加えた後、室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：４．２６ｇ、収率：７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２−１．４０（１０Ｈ，ｍ），３．３９−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７６−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．８５−５．３３（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．４２（５Ｈ，ｍ）．

参考例２０
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸エチル

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（５．７ｇ）と２，６−ルチジン（２．２７ｍＬ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル（３．４４ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、１７時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→２／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：５．４２ｇ、収率：７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０３−０．２０（６Ｈ，ｍ），０．８８−０．９５（９Ｈ，ｍ），１．０６−１．３３（１２Ｈ，ｍ），３．７３−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．５５−５．２２（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ）．

参考例２１
（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸エチル（２．７３ｇ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、１７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（４ｍＬ）を加え、２時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／２）にて精製することで表題化合物（収量：７００ｍｇ、収率：４４％）と（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン（収量：３８０ｍｇ、収率：２４％）をそれぞれ油状物として得た。
（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３１−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７−５．４２（１Ｈ，ｍ）．
（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６９−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．０４−６．４８（１Ｈ，ｍ）．

参考例２２
rac-２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン（１０５．９ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（８９ｍｇ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１２１ｍｇ、収率：７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１３−０．１６（６Ｈ，ｍ），１．１２（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．５９−７．７１（２Ｈ，ｍ）．

参考例２３
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン（３８０ｍｇ）、４−ブロモ―２−クロロベンゾニトリル（３２０ｍｇ）、炭酸セシウム（７２２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８５ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：４００ｍｇ、収率：６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），１．２１−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

参考例２４
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピロリジン−２−オン

（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（３．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（４．５５ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル（６．６ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／２）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：４．５４ｇ、収率：７６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．２Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．３Ｈｚ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｂｒ）．

参考例２５
２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピロリジン−２−オン（１．０６ｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（１．０ｇ）、炭酸セシウム（２．２５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２１０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３９９ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．２ｇ、収率：７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９２−０．９３（９Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５８−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例２６
２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピロリジン−２−オン（４９５ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（９９ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２４ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：５０５ｍｇ、収率：７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０−０．１３（６Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．１Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．１Ｈｚ），４．００−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．

参考例２７
４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｌ−スレオ−ペントン酸エチル

tert−ブチル［（１S）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（７．２１ｇ）とブロモジフルオロ酢酸エチル（２５．１ｇ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉末（２５．１ｇ）のＴＨＦ懸濁液（１４ｍＬ）に室温で３０分掛けて滴下した。３０分加熱還流した後０℃に冷却し、１mol/L塩酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１／１０→３／１０）で精製することにより表題化合物を淡黄色の油状物質として得た（収量：５．４５ｇ、収率：４４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．８３−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例２８
（４Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン

４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｌ−スレオ−ペントン酸エチル（５．４５ｇ）を４mol/L塩酸／酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）に溶かし、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ），ジイソプロピルエチルアミン（９．９ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮した残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×５），酢酸エチル／ＴＨＦ＝２／１（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量：１．５５ｇ、収率：４６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５６−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７０，３２５０，１７２１，１５９８ｃｍ^−１．
ｍｐ：１３９−１４２℃．

参考例２９
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２，５−トリメチル−３−オキソヘキサン酸エチル

Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン（２５．０ｇ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１９．４ｇ）を０℃において少しずつ加えた後、室温で終夜攪拌した（溶液１）。ジイソプロピルアミン（３０．２ｇ）の脱水ＴＨＦ（３３０ｍＬ）溶液に１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（１８６．５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下−７８℃において滴下し、３０分攪拌した後、酢酸エチル（２９．２ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分攪拌した後溶液１を滴下し、滴下終了後、さらに−７８℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸（２５ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１→１：１）にて精製し、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−３−オキソヘキサン酸エチルを無色油状物として得た（収量：２４．０ｇ、収率：７５％）。４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−３−オキソヘキサン酸エチル（１２．０ｇ）のアセトン溶液（１５０ｍＬ）に炭酸カリウム（１０．３ｇ）、ヨードメタン（７．０ｍＬ）を加えて、終夜還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１→１：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：７．３５ｇ、収率：５６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．２２（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．０Ｈｚ），５．０７−５．２３（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）．

参考例３０
５−イソプロピル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２，５−トリメチル−３−オキソヘキサン酸エチル（７．２ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、３．０ｇ）を加えた後、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗い、表題化合物を無色固体として得た（収量：２．６４ｇ、収率：７６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，brs）．

参考例３１
２−クロロ−４−（５−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

５−イソプロピル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（４００ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（６１４ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２１６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４１０ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：３４３ｍｇ、収率：４８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．２４（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ）.
ｍｐ：１１６−１１７℃．

参考例３２
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２，６−トリメチル−３−オキソヘプタン酸エチル

Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンを用いて、参考例２９と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．６２−１．７７（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ），５．０１−５．１９（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（５Ｈ，ｍ）．

参考例３３
５−イソブチル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２，６−トリメチル−３−オキソヘプタン酸エチル（５．０ｇ）を用いて、参考例３０同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２．２１ｇ、収率：８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８３（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．６Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，brs）．

参考例３４
２−クロロ−４−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

５−イソブチル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（５００ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（７０９ｍｇ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１２５ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３７ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：７４４ｍｇ、収率：８６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．９１（３Ｈ，ｍ），４．５４−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例３５
３，３−ジエチル−５−メチルピロリジン−２，４−ジオン

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソペンタン酸エチル（３．０ｇ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．８３ｇ）、ヨードエタン（２．４５ｍＬ）を加えて、終夜還流した。室温に戻した後、炭酸カリウム（２．８３ｇ）、ヨードエタン（２．４５ｍＬ）を追加して、１日還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１→３：２）にて精製し、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジエチル−３−オキソペンタン酸エチルを無色油状物として得た（収量：１．９１ｇ、収率：５３％）。４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジエチル−３−オキソペンタン酸エチル（１．９１ｇ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（５０％含水、１．０ｇ）を加えた後、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物を無色固体として得た（収量：９２０ｍｇ、収率：９９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６８−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，brs）．

参考例３６
２−クロロ−４−（３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

３，３−ジエチル−５−メチルピロリジン−２，４−ジオン（１５０ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２３０ｍｇ）、炭酸セシウム（４３３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４０．６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７６．９ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：１０１ｍｇ、収率：３７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８１−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７７−１．９３（４Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：９３．５−９４．５℃．

参考例３７
（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソペンタン酸エチル

Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−セリン（２５．０ｇ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１６．５ｇ）を０℃において少しずつ加えた後、室温で終夜攪拌した（溶液１）。ジイソプロピルアミン（２５．７ｇ）の脱水ＴＨＦ（３３０ｍＬ）溶液に１．６mol/L-nブチルリチウム-ヘキサン溶液（１５８．７ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃において滴下した。−７８℃で３０分攪拌した後、酢酸エチル（２４．８ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後３０分攪拌した後、溶液１を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、反応液に酢酸（２５ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１→１：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１９．２ｇ、収率：６２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１４（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４８−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４８−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

参考例３８
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル

（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソペンタン酸エチル（９．０ｇ）のアセトン（１２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６．８１ｇ）、ヨードメタン（４．６ｍＬ）を加えて、終夜還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１→１：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：８．８３ｇ、収率：９１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１１（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ），３．９８−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．

参考例３９
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（８．７ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、４．０ｇ）を加えた後、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗い、表題化合物を無色結晶として得た（収量：３．８１ｇ、収率：８１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１５（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１２（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，brs）．

参考例４０
４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル

５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（１．２０ｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（１．４６ｇ）、炭酸セシウム（２．７５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２５８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４８８ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：１．５９ｇ、収率：８１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．５Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．８Ｈｚ），４．５５−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍｐ：１２４−１２５℃．

参考例４１
２−クロロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル（９００ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で加えた後、室温で一時間攪拌した。反応液を０℃に冷やし飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて中和した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１→１：４）にて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た（収量：６５５ｍｇ、収率：８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８４−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１５０−１５２℃．

参考例４２
２−フルオロ−３−メチル−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル

３，３，５−トリメチルピロリジン−２，４−ジオン（４００ｍｇ）、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（６６７ｍｇ）、炭酸セシウム（１．３９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１３０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４６ｍｇ）を用いて、参考例１８と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：１３７ｍｇ、収率：１８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，brs），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２−７．６１（１Ｈ，ｍ）．

参考例４３
(4S)-４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシ−３−オキソペンタン酸エチル

Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−メチルセリンを用いて、参考例３７と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１１．１ｇ、収率：５０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．

参考例４４
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシ−３−オキソペンタン酸エチル（１１．０ｇ）、炭酸カリウム（９．４０ｇ）、ヨードメタン（１４．５ｇ、６．４ｍＬ）を用いて、参考例３８と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１０．５ｇ、収率：８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．６Ｈｚ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．

参考例４５
５−（メトキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソペンタノアート（１０．２ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、３．１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下で終夜攪拌した。パラジウム炭素を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗い、表題化合物を無色結晶として得た（収量：４．１６ｇ、収率：８４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１６（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，brs）．

参考例４６
２−クロロ−４−［５−（メトキシメチル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

５−（メトキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（７００ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（１．０６ｇ）、炭酸セシウム（２．００ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３５５ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：２１９ｍｇ、収率：１７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．５４−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：９８−９９℃．

参考例４７
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（１０．４５ｇ）の脱水ＴＨＦ（４１８ｍＬ）懸濁液に氷冷、窒素気流下、Ｒｅｄ−Ａｌ（１０４．９ｇ：３６３ｍｍｏｌ：７０％トルエン溶液）を滴下した。室温で２０分攪拌し、さらに３時間還流した。反応液を再度氷冷し、窒素気流下、炭酸ナトリウム・１０水和物（４１．６ｇ）を添加した。室温終夜攪拌後、セライトを用いて不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液、洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンを得た。本化合物はこれ以上精製することなくＤＭＳＯで希釈し０．９ｍｏｌ／Ｌ−ＤＭＳＯ溶液とした。（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンの０．９ｍｏｌ／Ｌ−ＤＭＳＯ溶液（１７０ｍＬ）を水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２４．６ｇ）とクロロギ酸ベンジル（１５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２０．６４ｇ、収率：８４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０−１．３０（３Ｈ，ｂｒ），１．６０−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−４．４０（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

参考例４８
（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０．５ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に粉末モレキュラーシーブス４Ａ（２５ｇ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２０．４ｇ）を加え、０℃に冷却した後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（３．０ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで懸濁し、不溶物をハイフロスーパーセルで濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→２／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１８．０ｇ、収率：８９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

参考例４９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

塩化セリウム（４７ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液を−７８℃に冷却し、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（５６ｍＬ）を溶液温度が−７０℃以下となるように調節しながら滴下した。滴下終了後、−７８℃で３０分間攪拌し、（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１８ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を溶液温度が−７０℃以下となるように調節しながら滴下した。反応液を２時間かけて０℃に昇温した後、酢酸エチル（１Ｌ）を加え、不溶物を濾去した。濾液に水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１６．２ｇ、収率：８４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０−１．３５（３Ｈ，ｂｒ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｓ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

参考例５０
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１６．１ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に５０％含水−１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加え、水素雰囲気下、激しく攪拌した。触媒を濾去し、濾液にシュウ酸（２．９０ｇ）を加え、減圧濃縮した。残留固体に酢酸エチルを加え懸濁させた後、濾過することで表題化合物を無色固体として得た（収量：９．０９ｇ、収率：８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），４．００−５．２０（３Ｈ，ｍ）．

参考例５１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルピロリジン−３−オール ０．５シュウ酸塩（３．３１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（５．４２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を順次加えた。室温で２０時間攪拌した後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１／１０→４／１０）で精製することにより、表題化合物を白色の粉末として得た（収量：３．２１ｇ、収率：７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６６（１Ｈ，ｓ），１．７３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９８（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．７Ｈｚ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１０９−１１２℃．

参考例５２
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０５ｇ）の酢酸エチル（４５ｍＬ）溶液に、室温下、水（６８ｍＬ）、二酸化ルテニウム一水和物（５６６ｍｇ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４．５７ｇ）を順次加えた。室温で４０時間攪拌した後、有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を混合した後、イソプロパノール（０．７ｍＬ）加え、室温で５分攪拌した。反応溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１／１０→４／１０）精製することにより、表題化合物を白色の粉末として得た（収量：１．１１ｇ、収率：３４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ｍｐ：１２２−１２５℃．

参考例５３
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピロリジン−２−オン

（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）を４mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶かし、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、イソプロパノール／ｎ−ヘキサンで再結晶することにより表題化合物（３０９ｍｇ，５５％）を無色の結晶として得た。更に、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝１／１０）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、表題化合物（２２０ｍｇ，３９％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，brs），７．４８（１Ｈ，brs）．
ｍｐ：１６９−１７３℃．

参考例５４
ｒａｃ−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

（４ＲS，５ＳR）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン（２００ｍｇ）、２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（２５０ｍｇ）、炭酸セシウム（３８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３6ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４５ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：１０３ｍｇ、収率：３３．７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），１．０４−１．３６（９Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９１（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ）．

参考例５５
１−［２−（ジベンジルアミノ）プロパノイル］シクロプロパンカルボン酸エチル

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６２巻、２２９２−２２９７ページ、１９９７年 記載の方法に準じて合成した（４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−オキソペンタン酸エチル（５００ｍｇ）、１，２−ジブロモエタン（０．１９ｍＬ）、炭酸カリウム（４０５ｍｇ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液を終夜、還流下攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→２／１）にて精製することで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２３１．４ｍｇ、収率：４３．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０７−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，１０．８，７．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（８Ｈ，ｍ）．

参考例５６
１−［（１RＳ，２RＳ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル］シクロプロパンカルボン酸エチル

１−［２−（ジベンジルアミノ）プロパノイル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１．３１ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、９０％水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．３１ｇ、収率：９９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５３−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．９５−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１４−１．２２（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．６，６．７Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７−７．３８（１０Ｈ，ｍ）．

参考例５７
１−［（１RＳ，２RＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）プロピル］シクロプロパンカルボン酸エチル

１−［（１RＳ，２RＳ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１．３０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（０．９８ｍＬ）、２，６−ジメチルピリジン（０．６２１ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→４／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．３０ｇ、収率：７６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．８１−１．３６（４Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．４Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．０６−４．１７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４２（１０Ｈ，ｍ）．

参考例５８
（６RＳ，７RＳ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン

１−［（１RＳ，２RＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）プロピル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１．３６ｇ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に１０％水酸化パラジウム炭素（５０％含水、２８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／４）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：１６４ｍｇ、収率：２２．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．６１−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．８５−１．２１（３Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例５９
ｒａｃ−４−（（６R，７R）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−クロロベンゾニトリル

（６RＳ，７RＳ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（１６２ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（１５７ｍｇ）、炭酸セシウム（３１０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７５ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１４０ｍｇ、収率：５６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．６７−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８８−１．３７（３Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２９−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１−８．０４（３Ｈ，ｍ）．

参考例６０
（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル

ジイソプロピルアミン（０．６６５ｍＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１．６mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（２．９３ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、２−メチルプロパン酸エチル（０．６７５ｍＬ）を滴下した後、さらに−７８℃で１時間攪拌した。（４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジル（９００mｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、さらに２０分間-７８℃で攪拌した後、反応液に酢酸（２．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：９０５ｍｇ、収率：７８．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈｓ），４．０６−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ），５．０２−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．３７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ）．

参考例６１
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン

（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（９０５ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、９０％水素化ホウ素ナトリウム（１８０mｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）にて精製することで、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシペンタン酸エチルを無色油状物として得た（収量：７２０ｍｇ、収率：７９％）。
（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（７２０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（０．５８９ｍＬ），２，６−ジメチルピリジン（０．３９０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製することで、（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸エチルを無色油状物として得た（収量：０．９１６ｇ、収率：９４％）。
（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（０．９１６ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、８９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、３時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）にて精製することで表題化合物（収量：１６１．８ｍｇ、収率：３０．１％）と（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン（収量：２８９ｍｇ、収率：５３．７％）をそれぞれ無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．２Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．３Ｈｚ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３１−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７−５．４２（１Ｈ，ｍ）．

参考例６２
４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン（１６１．８ｍｇ）、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０５ｍｇ）、炭酸セシウム（３０７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７３ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２３２．２ｍｇ、収率：８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１４（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３０−４．４４（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例６３
４−[（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル]−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン（２６６．６ｍｇ）、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３４０ｍｇ）、炭酸セシウム（５０５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２０ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：３９１．７ｍｇ、収率：８９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１５（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９−４．０２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９３（２Ｈ，ｍ）．

参考例６４
４−[（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル]−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルピロリジン−２−オン（５．００ｇ）、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．８０ｇ）、炭酸セシウム（１０．６５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１．００ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．５２ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：５．６１７ｇ、収率：６４．７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１３（６Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ），４．３０−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例６５
１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ジイソプロピルアミン（０．７４０ｍＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、1.6mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（３．２６ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、シクロプロパンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で３０分間攪拌した。（４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジル（１．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分かけて滴下し、さらに３０分間―７８℃で攪拌した後、反応液に酢酸（２．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）にて精製することで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：４０１ｍｇ、収率：２９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．７８（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１６−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．６２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４３（５Ｈ，ｍ）．

参考例６６
１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、９０％水素化ホウ素ナトリウム（３０５ｍｇ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／１）にて精製することで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．５８ｇ、収率：９４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６８−１．３５（７Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８７−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．５３−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．１７（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

参考例６７
１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）シクロプロパンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル

１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５８ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（１．５６ｍＬ），２，６−ジメチルピリジン（１．０５ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製することで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．５７ｇ、収率：７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０３−０．１４（６Ｈ，ｍ），０．７８−１．２９（７Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），３．８３−４．２８（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．９９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ）．

参考例６８
（６Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン

１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９３．９ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（４０４ｍｇ）を加え、４時間還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）にて精製することで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２００．８ｍｇ、収率：６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．００−０．０９（６Ｈ，ｍ），０．５７−１．３８（４Ｈ，ｍ），０．８６−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．２６−１．３３（３Ｈ，ｍ），３．４７−４．４９（２Ｈ，ｍ），５．６６−５．９５（１Ｈ，ｍ）．

参考例６９
４−[（６Ｓ，７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル]−２−クロロベンゾニトリル

（６Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（２００．８ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（１９４．３ｍｇ）、炭酸セシウム（３８４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９１ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物（収量：６８．４ｍｇ、収率：２２．２％）と４−[（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル]−２−クロロベンゾニトリル（収量：１６１ｍｇ、収率：５２．４％）をそれぞれ無色固体物として得た。
４−[（６Ｓ，７S）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル]−２−クロロベンゾニトリル；
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．６７−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８８−１．３７（３Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２９−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１−８．０４（３Ｈ，ｍ）．
４−[（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル]−２−クロロベンゾニトリル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９７−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７９−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１９（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１６９−１７２℃．

参考例７０
２−クロロ−４−［（６Ｓ）−６−メチル−４，７−ジオキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］ベンゾニトリル

オキザリルクロリド（０．０５０ｍＬ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を−６０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．０６２ｍＬ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液に２−クロロ−４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］ベンゾニトリル（４０．１ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液を滴下し、−４０℃で１時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン（０．２０２ｍＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：３５ｍｇ、収率：８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
mp：１６９−１７２℃

参考例７１
４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（６Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（７２０．５ｍｇ）、４−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９２１．３ｍｇ）、炭酸セシウム（１．３８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１２９ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３２６ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物（収量：６７０ｍｇ、収率５６％）と４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量：３０９ｍｇ、収率：２６％）をそれぞれ無色固体して得た。
４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９９−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７９−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．６９−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．９３−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４３−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．

参考例７２
４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

（６Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（７６２．２ｍｇ）、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（７２４ｍｇ）、炭酸セシウム（１．４６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１３６．６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３４５．３ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：７６０ｍｇ、収率：６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９６−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２１（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

参考例７３
（４Ｓ）−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン

（２Ｓ）−２−アミノブタン酸（１０ｇ）、活性炭（１１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、トリホスゲン（１０．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、５０℃で２時間攪拌した。同じ実験操作を２回行い、それぞれに関して不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を合わせて減圧下濃縮した。残留物をへキサンで洗浄することで、表題化合物を固体物として得た（収量：２２．３９ｇ、収率：８９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８１−２．０３（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例７４
（４Ｓ）−４−エチル−２，５−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジル

（４Ｓ）−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン（６９．５７ｇ）、クロロギ酸ベンジル（１０１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、Ｎ−メチルモルホリン（８１．７４ｇ）を滴下し、０℃で２時間攪拌した。０℃で反応液に４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−酢酸エチル溶液（８６．９ｍＬ）を滴下した後、析出したモルホリン塩酸塩をセライトを用いて濾去した。濾液を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：９１．５８ｇ、収率：５２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７５−２．３５（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ），５．２７−５．４４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４９（５Ｈ，ｍ）．

参考例７５
１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノイル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ジイソプロピルアミン（３．７６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（１６．５６ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で３０分間攪拌した。（４Ｓ）−４−エチル−２，５−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジル（３．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で３０分間滴下し、さらに３０分間−７８℃で攪拌した。反応液に−７８℃で酢酸を加えた後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→２／１）にて精製することで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．１６ｇ、収率：２４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０４−１．７９（６Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），５．０７−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

参考例７６
１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノイル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ）を加えた後、０℃で３０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）にて精製することで１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシブチル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（収量：９１４．８ｍｇ、収率：７８％）。
１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシブチル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１４．８ｍｇ）と２，６−ルチジン（０．６３２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．９３４ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→２／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．１８ｇ、収率：９８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０３−０．１０（６Ｈ，ｍ），０．７７−１．４８（９Ｈ，ｍ），０．８１−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．３６−１．４７（９Ｈ，ｍ），３．６１−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．４１（５Ｈ，ｍ）．

参考例７７
（６Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−エチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン

１−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した後、反応液を濾液した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（２３０ｍｇ）を加え、２時間半還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／２）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：３９７．８ｍｇ、収率：６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．００−０．０７（６Ｈ，ｍ），０．５９−１．２９（７Ｈ，ｍ），０．８７−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．４０−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８１（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．５１−５．７３（１Ｈ，ｍ）．

参考例７８
４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−エチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（６Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−エチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（３９７．８ｍｇ）、４−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４８２ｍｇ）、炭酸セシウム（７２１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（６８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７１ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：４３３．７ｍｇ、収率：６７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０２−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８３（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１６（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．

参考例７９
（４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン

（４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（１１０．５ｍｇ）とＮ−ヨードスクシンイミド（１３０ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に濃硫酸（３滴）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／２）、表題化合物を淡黄油状物として得た（収量：１１３ｍｇ、収率：６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．２Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０５−４．２３（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．

参考例８０
４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチルピロリジン−２−オン（２６６．６ｍｇ）、４−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（３４０ｍｇ）、炭酸セシウム（５０５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（４７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２０ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：３９１．７ｍｇ、収率：８９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９−４．０２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９３（２Ｈ，ｍ）．

参考例８１
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン

ジイソプロピルアミン（７４．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（３２９ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した後、酢酸エチル（５１．６ｍＬ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、続いて、（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（５０ｇ）およびN,N’-カルボニルジイミダゾール（３９．５ｇ）より調製したベンジル ［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）プロピル］カルバマートのテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、反応液に酢酸を加え、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→２／１）にて精製することで（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソヘキサン酸エチルを無色油状物として得た（収量：３６．７ｇ、収率：５７％）。
（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソヘキサン酸エチル（７０．６８ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（９．６６ｇ）を加えた後、−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製することで（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル（収量：６３．２ｇ、収率：８９％）を無色固体として得た。
（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル（６３．２ｇ）と２，６−ルチジン（４７．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７０ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製することで（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン酸エチルを無色油状物として得た（収量：６４．０ｇ、収率：７４％）。
（４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン酸エチル（６４．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、６．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間半攪拌した後、反応液を濾液した。濾液にナトリウムメトキシド（１３．６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１／４）にて精製することで表題化合物（収量：２１．６ｇ、収率：５９％）と（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（収量：４．６４ｇ、収率：１３％）をそれぞれ無色固体物、無色油状物として得た。
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３３−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．７１（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．６Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．９Ｈｚ），３．３０−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６８（３Ｈ，ｓ），０．０７０（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．２Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．３Ｈｚ），３．４３−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例８２
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル

（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（３２０ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（３２５ｍｇ）、炭酸セシウム（６４３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（６０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５２ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：３６６ｍｇ、収率：７３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１１（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４２−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ），４．２１−４．２８（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

参考例８３
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（４７０ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（４７７ｍｇ）、炭酸セシウム（９４４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（８８．５ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２４ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：５５０ｍｇ、収率：７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），４．０９−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例８４
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（１．００ｇ）、４−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１．４６ｇ）、炭酸セシウム（２．０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１９３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９０ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．３２ｇ、収率：７８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４２−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．９Ｈｚ），３．９７−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例８５
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（１．００ｇ）、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（１．００ｇ）、炭酸セシウム（２．０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１９３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９０ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．０４ｇ、収率：６５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１１（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．５Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．９Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

参考例８６
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（１．００ｇ）、２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（１．３１ｇ）、炭酸セシウム（２．０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１９３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９０ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：６５０ｍｇ、収率：３９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．８９−０．９４（３Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．１Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，５．８Ｈｚ），３．５９−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．

参考例８７
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（１．００ｇ）、２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（１．３１ｇ）、炭酸セシウム（２．０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１９３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９０ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１３４．５ｍｇ、収率：８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．９Ｈｚ），３．８３−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．

参考例８８
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（６．００ｇ）、４−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（８．４２ｇ）、炭酸セシウム（１２．０５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１．１３ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．１４ｇ）のトルエン（７０ｍＬ）懸濁液を８０℃で１８時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え固体物を除去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／２）にて精製することで表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：７．７６ｇ、収率：７６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１４（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．２Ｈｚ），４．１６−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（１Ｈ，ｍ）．

参考例８９
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソプロピル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［メトキシ（メチル）カルバモイル］エチル｝カルバマート（５．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を，窒素雰囲気下、ドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１．６ｍｏｌ／Ｌ−メチルリチウム／ジエチルエーテル溶液（３８．８ｍＬ）を加えた。同温度で１時間半攪拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物質として得た（収量：４．４８ｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例９０
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピロリジン−２−オン

ジイソプロピルアミン（３．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下氷冷した後、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（２０．８ｍＬ）を加えた。同温度で２０分間攪拌した後、反応溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した。反応溶液に酢酸エチル（３．２８ｍＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソプロピル］カルバマート（４．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→３０％）で精製し、得られた油状物質を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に溶かした後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶かし，ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を４時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０→１０％）で精製した後、得られた固体をイソプロパノール／ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量：１．５１ｇ、収率：５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍｐ：１６８−１７１^ｏＣ．

参考例９１
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−エチル−２−オキソプロピル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［メトキシ（メチル）カルバモイル］プロピル｝カルバマート（１５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ−メチルリチウム／ジエチルエーテル溶液（３００ｍＬ）を加えた。同温度で４時間攪拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色の油状物質として得た（収量：１２．７５ｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例９２
（４Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン

ジイソプロピルアミン（７．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、氷冷した後、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（４５．４ｍＬ）を加えた。同温度で３０分間攪拌した後、反応溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した。反応溶液に酢酸エチル（７．１７ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−エチル−２−オキソプロピル］カルバマート（９．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で５時間半攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０→３０％）で精製することにより得られた油状物質を、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（８０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後，残渣をテトラヒドロフラン（２８５ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（２２．２ｍＬ）を加えた。反応溶液を４時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝３→１３％）で精製した後，得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量：４．６９ｇ、収率：６８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍｐ：８７−１１１^ｏＣ．

参考例９３
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［メトキシ（メチル）カルバモイル］エチル｝カルバマート（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１１０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、ドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ−シクロプロピルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を加えた。室温まで昇温しながら５時間攪拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→３０％）で精製することにより、表題化合物を黄色油状物質として得た（収量：３．６５ｇ、収率：４０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例９４
（４Ｒ，５Ｓ）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン

ジイソプロピルアミン（４．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、氷冷した後、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（２４．６ｍＬ）を加えた。同温度で２０分間攪拌した後、反応溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した。反応溶液に酢酸エチル（３．８８ｍＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート（３．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で７時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→３０％）で精製し、得られた油状物質を、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（８．０９ｍＬ）を加えた。反応溶液を４時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０→５％）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量：１．６５ｇ、収率：７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２７−０．６１（４Ｈ，ｍ），０．９３−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍｐ：１３３−１４０^ｏＣ．

参考例９５
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）プロピル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［メトキシ（メチル）カルバモイル］プロピル｝カルバマート（１４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、氷冷した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ−シクロプロピルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）を加えた。同温度で４時間半攪拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→１６％）で精製することにより、表題化合物を無色油状物質として得た（収量：１０．７ｇ、収率：９４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ），０．８８−１．１６（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．１１（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例９６
（４Ｒ，５Ｓ）−４−シクロプロピル−５−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン

ジイソプロピルアミン（７．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、氷冷した後、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（４４．１ｍＬ）を加えた。同温度で２０分間攪拌した後、反応溶液をドライアイス／アセトンを用いて冷却した。反応溶液に酢酸エチル（６．９６ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）プロピル］カルバマート（１０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５→２５％）で精製し、得られた油状物質を、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）に溶かし、室温で２時間半攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（２２．７ｍＬ）を加えた。反応溶液を４時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル＝３→１０％）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量：２．８０ｇ、収率：３９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２９−０．５５（４Ｈ，ｍ），０．９５−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ），１．４５−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍｐ：８７−１０２^ｏＣ．

参考例９７
（２Ｓ）−２−［（３−クロロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール

（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１１．７ｇ）、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（３６．１ｇ）、三カリウムホスファート（６６．４ｇ）、ヨウ化銅（１．４２ｇ）、エチレングリコール（１６．７ｍＬ）のプロパン−２−オール（１５５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２４時間攪拌した。反応溶液に水（５００ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→３０％）で精製することにより、表題化合物を無色油状物質として得た（収量：２６．９ｇ、収率：９７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４７−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，０．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，０．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ）．

参考例９８
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチルエチル］−３−クロロアニリン

（２Ｓ）−２−［（３−クロロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（７．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．８２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６．３８ｇ）を加えた後、５０℃で１４時間攪拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→４０％）で精製することにより、表題化合物を無色油状物質として得た（収量：７．４０ｇ、収率：６５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ）．

参考例９９
ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロフェニル）［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバマート

Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチルエチル］−３−クロロアニリン（２．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（６．６５ｍＬ）を加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温させながら４時間攪拌し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→５％）で精製し、得られた油状物質をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。反応溶液に１．０ｍｏｌ／Ｌのテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン溶液（１１．５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→４０％）で精製することにより、表題化合物を無色油状物質として得た（収量：１．６１ｇ、収率：６４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ）．

参考例１００
ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロフェニル）［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート

塩化オキサリル（３１８ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス／アセトンを用いて冷却した後、ＤＭＳＯ（２５８ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を加えた。同温度で１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロフェニル）［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバマート（５００ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を加え、同温度で１０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．９２５ｍＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色油状物質として得た（収量：４８０ｍｇ、収率：９６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），４．０９−４．２０（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３４（３Ｈ，ｍ），９．７５（１Ｈ，ｓ）．

参考例１０１
（４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン

ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロフェニル）［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート（１９．５ｇ）とブロモジフルオロ酢酸エチル（４１．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉末（１３．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液に室温で滴下した。１時間加熱還流した後、室温まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素カリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→１０％）で精製し、得られた油状物質を、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、テトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１．３ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０→４０％）で精製することにより、表題化合物を黄色油状物質として得た（収量：３．７６ｇ、収率：２１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．３Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０２−４．１９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ）．

参考例１０２
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバマート（３０．０ｇ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、氷冷した後、トリエチルアミン（６４．４ｍＬ）、三酸化硫黄・ピリジン錯体（８０．７ｇ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）溶液を順次加えた。同温度で３０分間、室温で３時間攪拌した後、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→３０％）で精製することにより、表題化合物を白色の粉末として得た（収量：２４．３ｇ、収率：８５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０２（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２９（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：３９−４３^ｏＣ．

参考例１０３
（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン

ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］カルバマート（２４．００ｇ）とブロモジフルオロ酢酸エチル（７７．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉末（２５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に室温で滴下した。１時間加熱還流した後、室温まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素カリウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０→４０％）で精製し、得られた油状物質を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（１５０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（３２．８ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮した後シリカゲルでろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を白色粉末として得た（収量：７．２０ｇ、収率：５４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），１．１８−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．７５（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ），４．１４−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍｐ：１１８−１２１^ｏＣ．

参考例１０４
ベンジル［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］カルバマート

ベンジル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバマート（３０．０ｇ）のジメチルスルホキシド（２６０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、氷冷した後、トリエチルアミン（５６．９ｍＬ）、三酸化硫黄・ピリジン錯体（７１．３ｇ）のジメチルスルホキシド（２６０ｍＬ）溶液を順次加えた。同温度で１時間、室温で４時間攪拌した後、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（４５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→３０％）で精製することにより、表題化合物を無色油状物質として得た（収量：１６．３ｇ、収率：５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），１．６３−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０８（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．４２（５Ｈ，ｍ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．

参考例１０５
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド

４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリン（１５．０ｇ）の酢酸エチル（２００ｍL）溶液に無水酢酸（７．５７ｍL）を０℃において滴下した。次いでピリジン（１０．８ｍL）を滴下した後、室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をヘキサンで洗い表題化合物を無色固体として得た（収量：１７．１ｇ、収率：９６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．９Ｈｚ），７．８３−７．９０（１Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｓ）．

参考例１０６
４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル

Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１７．０ｇ）とシアン化銅（Ｉ）（５．８８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物を１５０℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去しＮ−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）アセトアミドを得た。Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）アセトアミドにエタノール（２５０ｍL）−濃塩酸（２６．６ｍL）を加えて、終夜還流した。混合物を氷冷して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムで精製して、得られた固体をヘキサンで洗い、表題化合物を薄い黄色の固体として得た（収量：７．０ｇ、収率：６４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．６３−６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ）．

参考例１０７
２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル

ヨウ化銅（Ｉ）（９．２４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍL）懸濁液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０％、６．９５ｇ）を室温で加えた。次いで４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（６．９ｇ）のアセトニトリル（１００ｍL）溶液を６５℃において、１時間かけて滴下した。そのまま２時間撹拌した後、室温に戻して、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル＝４：１）で精製した。得られた固体をヘキサンで洗い表題化合物を黄色の結晶として得た（収量：７．１ｇ、収率：６２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ）．

参考例１０８
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）フェニルアラニン

２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍL）溶液にフェニルアラニン（６．３７ｇ）、炭酸セシウム（１３．６ｇ）を加えて、９０℃で終夜撹拌した。室温に戻した後、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。水層を合わせた後、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、表題化合物を褐色の油状物として得た（収量：９．６７ｇ、収率：１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０９−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７６（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．

参考例１０９
４−（２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−クロロベンゾニトリル

Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）フェニルアラニン（２．０ｇ）、メラドラム酸（１．０５ｇ）、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン（１．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍL）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２９ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル（３０ｍL）に溶かして４５分間還流した。室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。水層を合わせた後、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して、表題化合物を薄い黄色の結晶として得た（収量：１．４１ｇ、収率：６５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０１−３．２１（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７３−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
ｍｐ：１８８−１８９℃．

参考例１１０
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ノルバリン

２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ）のジメチルスルホキシド（８０ｍL）溶液にＬ−ノルバリン（４．５２ｇ）、炭酸セシウム（１３．６ｇ）を加えて、９０℃で終夜撹拌した。室温に戻した後、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層を合わせた後、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、表題化合物を褐色の油状物として得た（収量：８．１２ｇ、収率：１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７１−２．００（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．

参考例１１１
２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−５−オキソ−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル

Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ノルバリン（４．０ｇ）、メラドラム酸（２．４０ｇ）、4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン（２．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍL）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３．０８ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル（６０ｍL）に溶かして４５分間還流した。室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層を合わせた後、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで洗い表題化合物を無色の結晶として得た（収量：１．８９ｇ、収率：４３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．６９−０．８０（３Ｈ，ｍ），０．９０−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８１（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
ｍｐ：１５６−１５８℃．

参考例１１２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−フルオロフェニルアラニン

２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１．８ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍL）溶液に４−フルオロフェニルアラニン（２．５４ｇ）、炭酸セシウム（４．９０ｇ）を加えて、９０℃で終夜撹拌した。室温に戻した後、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層を合わせた後、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、表題化合物を褐色の油状物として得た（収量：３．６９ｇ、収率：１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：３．０７−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．

参考例１１３
２−クロロ−４−［２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾニトリル

Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−フルオロフェニルアラニン（３．６７ｇ）、メラドラム酸（１．７４ｇ）、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン（２．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍL）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．２４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル（５０ｍL）に溶かして４５分間還流した。室温に戻した後有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで洗い表題化合物を無色結晶として得た（収量：２．５４ｇ、収率：６４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９９−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．７４−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
ｍｐ：１９２−１９４℃．

参考例１１４
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）バリン

２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（３．５０ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍL）溶液にＬ−バリン（３．１６ｇ）、炭酸セシウム（９．５３ｇ）を加えて、９０℃で終夜撹拌した。室温に戻した後、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層を合わせた後、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、表題化合物を褐色の油状物として得た（収量：５．６９ｇ、収率：１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１６−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．

参考例１１５
２−クロロ−４−［３−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾニトリル

Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）バリン（５．６６ｇ）、メラドラム酸（３．３９ｇ）、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン（４．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍL）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．３６ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル（７０ｍL）に溶かして４５分間還流した。室温に戻した後有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで洗い表題化合物を無色結晶として得た（収量：６５３ｍｇ、収率：１１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０１−２．１６（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
ｍｐ：２１７−２１９℃．

参考例１１６
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−シアノフェニルアラニン

２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．９０ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍL）溶液に４−シアノフェニルアラニン（１．００ｇ）、炭酸セシウム（２．２３ｇ）を加えて、９０℃で終夜撹拌した。室温に戻した後、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層を合わせた後、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、表題化合物を褐色の油状物として得た（収量：１．５７ｇ、収率：９２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：３．１７−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６−７．６４（２Ｈ，ｍ）．

参考例１１７
２−クロロ−４−［２−（４−シアノベンジル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾニトリル

Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−シアノフェニルアラニン（１．５７ｇ）、メラドラム酸（０．７６ｇ）、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン（０．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍL）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．９４ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル（３０ｍL）に溶かして４５分間還流した。室温に戻した後有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで洗い表題化合物を薄い黄色の結晶として得た（収量：５７８ｍｇ、収率：３４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０８−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ， ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（２Ｈ，ｍ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
ｍｐ：１９０−１９２℃．

参考例１１８
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルアラニン

２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１．３３ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍL）溶液に３−シクロプロピル−Ｌ−アラニン（１．００ｇ）、炭酸セシウム（３．２８ｇ）を加えて、９０℃で終夜撹拌した。室温に戻した後、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層を合わせた後、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、表題化合物を褐色の油状物として得た（収量：２．０５ｇ、収率：１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：０．１０−０．２１（２Ｈ，ｍ），０．４７−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．７２−０．８７（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．９２（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．

参考例１１９
２−クロロ−４−［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾニトリル

Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルアラニン（２．０５ｇ）、メラドラム酸（１．３５ｇ）、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン（１．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍL）溶液に、０℃においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．６６ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル（４０ｍL）に溶かして４５分間還流した。室温に戻した後有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで洗い表題化合物を薄い黄色の結晶として得た（収量：８４４ｍｇ、収率：３４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：−０．４０−−０．２９（１Ｈ，ｍ），−０．１０−０．０２（１Ｈ，ｍ），０．１５−０．４５（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．３９（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：１５２−１５４℃．

実施例１
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（１．１８ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：１３９ｍｇ、収率：６２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，２．３Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．７Ｈｚ），４．１５−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１１４−１１５℃．

実施例２
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，４−テトラメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、３ｍｏｌ／Ｌ メチルマグネシウムブロミド−エーテル溶液（０．２２ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、反応液を室温に昇温した。反応液を再度−７８℃に冷却した後、３ｍｏｌ／Ｌ メチルマグネシウムブロミド−エーテル溶液（０．８９ｍＬ）を追加し、反応液を室温に昇温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：２９ｍｇ、収率：３０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４１（１Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１６１−１６３℃．

実施例３
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，４−テトラメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

２−メトキシ−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ メチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（３．６７ｍＬ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：９６ｍｇ、収率：９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．２７（６Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４５（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１３４−１３５℃.

実施例４
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，４−テトラメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ メチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（３．２２ｍＬ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：７７ｍｇ、収率：７３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１９７−１９９℃.

実施例５
ｒａｃ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（sec−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．２４２ｍＬ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：３２．２ｍｇ、収率：６４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４２−４．５３（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１２０．５−１２１．５℃.

実施例６
ｒａｃ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

２−メトキシ−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（sec−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．５５１ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：７５ｍｇ、収率：７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３７−４．４７（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１３０−１３２℃.

実施例７
ｒａｃ−２，６−ジフルオロ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２，６−ジフルオロ−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（sec−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．５３９ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：６７ｍｇ、収率：６７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３１−４．４１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１３９．５−１４０．５℃.

実施例８
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−３−メチル−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（２３ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（sec−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．１１９ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：１５ｍｇ、収率：６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｂｒｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍｐ：２１９−２２１℃.

実施例９
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（sec−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．３０７ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：５０ｍｇ、収率：８４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．８４（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．１５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１６６−１６８℃.

実施例１０
ｒａｃ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（１２０ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（sec−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．６２９ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：９３ｍｇ、収率：７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４８−１．８８（３Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１４３．４−１４５℃.

実施例１１
ｒａｃ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（sec−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．５５５ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：７６ｍｇ、収率：６３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６４−１．８３（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１４１．５−１４３℃.

実施例１２
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３，４，４−トリメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（４８ｍｇ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ メチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（１．６５ｍＬ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２７ｍｇ、収率：５３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．５０（１Ｈ，ｓ），１．６３−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１９７．１−１９８．５℃.

実施例１３
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−４−（５−エチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル（３１０ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（sec−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（１．５３ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで表題化合物を無色固体として得た（収量：２１１ｍｇ、収率：６８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１３−１．５１（８Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．２３−２．３５（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１８０．５−１８１．５℃.

実施例１４
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，４−テトラメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−３−メチル-４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ メチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（１．３８ｍＬ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２４ｍｇ、収率：５７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５−１．１２（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．４７（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（３Ｈ，ｍ），３．９３−４．１１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１７４．５−１７５．５℃.

実施例１５
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（１２１ｍｇ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／２）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：４７．２ｍｇ、収率：５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１７（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．６１−７．７３（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１６３−１６４℃.

実施例１６
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（４００ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を用いて、実施例１５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２０４ｍｇ、収率：７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．７３（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１４３−１４４℃.

実施例１７
２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（１．２ｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を用いて、実施例１５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：６９０ｍｇ、収率：６２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．４Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．６Ｈｚ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ｍｐ：１６１−１６２℃.

実施例１８
２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ）を用いて、実施例１５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２１０ｍｇ、収率：４４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，２．１Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．７Ｈｚ），４．１０−４．３０（１Ｈ，ｂｒ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１７２−１７３℃.

実施例１９
２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（５５６ｍｇ），（４Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（４４８ｍｇ），４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２１９ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１３ｍｇ），炭酸セシウム（１．１８ｇ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことで、表題化合物を白色粉末として得た（収量：３４．２ｍｇ、収率：５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３６−４．７２（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７，２２３３，１７３０，１５９８ｃｍ^−１．
ｍｐ：１２６−１２７℃．

実施例２０
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４R，５R）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−（５−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（１．４８ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２０９ｍｇ、収率：６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．２４−２．４６（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２６（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１１９−１２１℃．

実施例２１
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４R，５R）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（６２０ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（２．９２ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：３６３ｍｇ、収率：５８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３５−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．９０（３Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２１−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：２２４−２２６℃．

実施例２２
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４R，５R）−３，３−ジエチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−（３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（６７ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．３３ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：３４．５ｍｇ、収率：５１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５７−１．９５（５Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３４−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１６６−１６８℃．

実施例２３
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４R，５R）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．８２ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：４５．４ｍｇ、収率：５６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．９０−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，2.0Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Ｈｚ）．
ｍｐ：１４２−１４３℃．

実施例２４
ｒａｃ−２−フルオロ−４−［（４R，５R）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−フルオロ−３−メチル−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．３３ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：４１．４ｍｇ、収率：６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２３−４．３４（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１７７−１７８℃．

実施例２５
ｒａｃ−２−フルオロ−４−［（２R，３R）−３−ヒドロキシ−２，３，４，４−テトラメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−フルオロ−３−メチル−４−（３，３，５−トリメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ）、１．０mol/Lメチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（２．１９mL）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：４０ｍｇ、収率：６３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，brs），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４３（１Ｈ，brs），２．１８（３Ｈ，brs），４．０４（１Ｈ，brs），６．８３−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）.
ｍｐ：１７４．５−１７５．５℃.

実施例２６
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４R，５R）−４−ヒドロキシ−５−（メトキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［５−（メトキシメチル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（１７０ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ 水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液（０．８３ｍＬ）を用いて、実施例５と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：１４２ｍｇ、収率：８３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３９−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．0Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Ｈｚ）．
ｍｐ：１３０．５−１３１．５℃.

実施例２７
２−メトキシ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（２．３４ｇ）、（４Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（２．００ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９７６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（５０４ｍｇ）、炭酸セシウム（５．３０ｇ）を用いて、参考例１８と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：２０１ｍｇ、収率：７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．８１（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ｈｚ）．

実施例２８
２−トリフルオロメチル−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−トリフルオロメチル−４−ヨードベンゾニトリル（１．６４ｇ）、（４Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（１．００ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４８８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（３０３ｍｇ）、炭酸セシウム（２．５４ｇ）を用いて、参考例１８と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：８４．７ｍｇ、収率：５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５−１．４６（３Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，brs），４．４７−４．７３（２Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：１２８−１３１℃．

実施例２９
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（６１５ｍｇ）、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピロリジン−２−オン（４２３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１２５ｍｇ）、炭酸セシウム（１．３１ｇ）を用いて、参考例１８と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：４３１ｍｇ、収率：６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：９３−９９℃．

実施例３０
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

ｒａｃ−４−[（４Ｒ，５Ｓ）−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル]−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１０３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）にて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：４１．４ｍｇ、収率：２８．４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１４８−１４９℃．

実施例３１
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．１５０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を−７８℃に冷却し、1.6mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．６４８ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１２４ｍＬ）を−７８℃で滴下し、さらに３０分間−１０℃から-７８℃で攪拌した後、反応液に酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：４４．４ｍｇ、収率：４２．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６３−２．７６（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．４３（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ｍｐ：１４９−１５１℃．

実施例３２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．１５０ｍＬ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、1.6mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．６４８ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で３０分間攪拌した。アセトン（０．１２４ｍＬ）を−７８℃で滴下し、さらに４０分間−２０℃から―７８℃で攪拌した後、反応液に酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：３０．１ｍｇ、収率：２４．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３３−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．６２（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１３１−１３２℃．

実施例３３
２−クロロ−４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．１５０ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、1.6mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．６５０ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で１時間攪拌した。ヨードエタン（０．１５０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、さらに１時間―７８℃から−３０℃で攪拌した後、反応液に酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１／４）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：６．７ｍｇ、収率：６．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６１−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６６（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１０９−１１０℃．

実施例３４
４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．１５０ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、1.6mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．６４８ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で３０分間攪拌した。ベンジルブロマイド（０．１６ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を−７８℃で滴下し、さらに１時間―７８℃から−３０℃で攪拌した後、反応液に酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／２）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：４０．８ｍｇ、収率：３０．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：９９−１０１℃．

実施例３５
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．３００ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、1.6mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．２６ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で１時間攪拌した。３−ブロモ−２−メチルプロペン（０．１０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、さらに１時間―７８℃から−１０℃で攪拌した後、反応液に酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／２）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：１１１．８ｍｇ、収率：４６．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ），２．６８−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３，４．２Ｈｚ），４．２６−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．９６（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
ｍｐ：１１０−１１２℃．

実施例３６
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（２２．３ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液にパラジウム／フィブロイン（１２．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４８時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：４．３ｍｇ、収率：１９．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７−１．０２（６Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ），４．１９−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

実施例３７
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（６R，７R）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］ベンゾニトリル

ｒａｃ−４−（（６R，７R）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−クロロベンゾニトリル（１４０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→３／１）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：３２．３ｍｇ、収率：３２．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９３−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６１−１．７２（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１３４−１３６℃．

実施例３８
４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２３２．２ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）にて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：３８．９ｍｇ、収率：２２．９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４２−４．５３（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１２０−１２１℃．

実施例３９
４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−[（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）]−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３９１．７ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）、メタノール（１２ｍＬ）混合溶液に６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１２．０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２０３．６ｍｇ、収率：６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１８（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９６−４．０９（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

実施例４０
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−[（２Ｓ，３Ｓ）−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル]−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．６１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオライド−ＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．４２ｇ、収率：３５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．４Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．８Ｈｚ），４．３７−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９８（１Ｈ，ｍ）．

実施例４１
４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．８６０ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、1.6mol/L−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（３．６４ｍＬ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間攪拌した。続いて、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６６１mｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに−７８℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（０．７５ｍＬ）を−７８℃で滴下し、さらに１時間-７８℃で攪拌した後、反応液に酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：４４２．９ｍｇ、収率：６３．７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８１（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，５．４Ｈｚ），４．３５−４．５１（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ｍｐ：８２−８５℃．

実施例４２
２−クロロ−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］ベンゾニトリル

４−[（６Ｓ，７Ｓ）−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル]−２−クロロベンゾニトリル（８９．０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）混合溶液に６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（４．０ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：４８．７ｍｇ、収率：６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９３−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６１−１．７２（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１６４−１６６℃．

実施例４３
２−クロロ−４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］ベンゾニトリル

４−[（６Ｓ，７Ｒ）−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル]−２−クロロベンゾニトリル（６５．７ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）混合溶液に６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：４２．０ｍｇ、収率：９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０７−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５９−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１６９−１７２℃．

実施例４４
２−クロロ−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［（６Ｓ）−６−メチル−４，７−ジオキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］ベンゾニトリル（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ−メチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液（１．３ｍＬ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）、表題化合物を無色固体物として得た（収量：２７．５ｍｇ、収率：７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１５０−１５２℃．

実施例４５
４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）−メタノール（６ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）、表題化合物を無色固体として得た（収量：３８１．９ｍｇ、収率：７８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３１−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：１０９−１１０℃．

実施例４６
４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３０９．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）、表題化合物を無色固体として得た（収量：１５２．３ｍｇ、収率：６７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４８−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１５５−１５６℃．

実施例４７
４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−メトキシベンゾニトリル（３２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）−メタノール（８ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）、表題化合物を無色固体として得た（収量：４９．７ｍｇ、収率：２２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３１−４．４１（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１６７−１６９℃．

実施例４８
４−［（６Ｓ，７Ｒ）−６−エチル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−［（６Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−エチル−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４３３．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）−メタノール（１２ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／２）、表題化合物を無色固体として得た（収量：２６６．１ｍｇ、収率：８３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１５−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８９（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１０６−１１０℃．

実施例４９
２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／２）、表題化合物を無色固体物として得た（収量：７５ｍｇ、収率：９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ），２．３８−２．４６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３０（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１３３−１３９℃．

実施例５０
４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３９１．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）−メタノール（１２ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２０３．６ｍｇ、収率：７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１８（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９６−４．０９（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

実施例５１
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル（３６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）、表題化合物を無色固体物として得た（収量：２２１．２ｍｇ、収率：８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４１−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．２Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ），４．３２−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１１８−１２０℃．

実施例５２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．２０８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．８８５ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した後、２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（１４５．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、ヨードメタン（０．１７６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。反応液に、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）にて精製することで表題化合物を無色固体物として得た（収量：５７．０ｍｇ、収率：３７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４８−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．５５−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９９（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ｍｐ：１２０−１２３℃．

実施例５３
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）、表題化合物を無色固体物として得た（収量：９３．３ｍｇ、収率：２４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．８２（３Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．９Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．９Ｈｚ），４．０６−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９−７．７２（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１３８−１４０℃．

実施例５４
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（６５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）−メタノール（１０ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／９）、表題化合物を無色固体物として得た（収量：２２７．１ｍｇ、収率：４９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．４Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．２Ｈｚ），３．６９−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１５３−１５５℃．

実施例５５
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．１１１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．４７２ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した後、２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１００ｍＬ）を−７８℃で滴下し、０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸（０．５００ｍＬ）を滴下し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）にて精製することで表題化合物を無色固体物として得た（収量：１０．８ｍｇ、収率：１３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６５−２．８１（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：１２１−１２５℃．

実施例５６
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）−エタノール（１５ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→１／９）、表題化合物を無色固体物として得た（収量：５０７．３ｍｇ、収率：５３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４１−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．２Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ），４．３２−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１１６−１１８℃．

実施例５７
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）−エタノール（１５ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→０／１）、表題化合物を無色固体物として得た（収量：５２８．３ｍｇ、収率：７３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４０−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．３Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．０Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ），４．３０−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ｍｐ：１３８−１４１℃．

実施例５８
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１３４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／４）、表題化合物を無色固体物として得た（収量：６６．２ｍｇ、収率：６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２９−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３２（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．３Ｈｚ），３．８４−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１４２−１４６℃．

実施例５９
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）−エタノール（３０ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／４）、得られた固体を酢酸エチル／へキサンから再結晶を行うことで、表題化合物を無色固体物として得た（収量：２．３６ｇ、収率：４２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７０−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．０Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．６Ｈｚ），４．１５−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７５（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１１１−１１２℃．

実施例６０
４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．６０３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（２．５６ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した後、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．５１０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／４）にて精製し、さらに塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／４）で精製することで表題化合物を無色固体物として得た（収量：６６．５ｍｇ、収率：１３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８２（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．３７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１１３−１１９℃．

実施例６１
４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

ジイソプロピルアミン（０．２９１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、−７８℃で１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．２４ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した後、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル（２０６．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．２４７ｍＬ）を−７８℃で滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／４）にて精製することで表題化合物を無色固体物として得た（収量：１０８．８ｍｇ、収率：５０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８１−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．６５−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ｍｐ：７８−８１℃．

実施例６２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（１．２９ｇ）、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピロリジン−２−オン（５００ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３４３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１７７ｍｇ），炭酸セシウム（１．８６ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を密封した後、マイクロウエーブ反応装置を用いて１２０℃で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルでろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０→７０％、塩基性シリカゲル 展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０→８０％）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量：６０３ｍｇ、収率：５６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１６４−１７１^ｏＣ．

実施例６３
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９５８ｍｇ）、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピロリジン−２−オン（５００ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１４８ｍｇ）、炭酸セシウム（１．５５ｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：５０８ｍｇ、収率：５２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ｍｐ：１３４−１３７^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例６４
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（６８４ｍｇ）、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピロリジン−２−オン（５００ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１４８ｍｇ）、炭酸セシウム（１．５５ｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色アモルファス状固体として得た（収量：４１０ｍｇ、収率：４８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例６５
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（４８４ｍｇ）、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（１０３ｍｇ）、炭酸セシウム（１．０８ｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：３７６ｍｇ、収率：６３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．８１（１Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．６６−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ）．
ｍｐ：１３８−１４１^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例６６
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（４５９ｍｇ）、（４Ｓ、５Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン（１８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（９３ｍｇ）、炭酸セシウム（９２９ｍｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：３１８ｍｇ、収率：５６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ：０．８６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ｍｐ：１４４−１４６^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例６７
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（５６５ｍｇ）、（４Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（９３ｍｇ）、炭酸セシウム（９２９ｍｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：１３２ｍｇ、収率：２２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３１−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．６３−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１５６−１５８^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例６８
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６０５ｍｇ）、（４Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（９３ｍｇ）、炭酸セシウム（９２９ｍｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を白色粉末として得た（収量：４２２ｍｇ、収率：６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．７１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６，７．４，３．２Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１４．７，７．６，７．４Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．４Ｈｚ），７．７５−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：１３７−１３９^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例６９
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（４２４ｍｇ）、（４Ｒ，５Ｓ）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（８６ｍｇ）、炭酸セシウム（９０２ｍｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を白色粉末として得た（収量：５８ｍｇ、収率：１１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．２９−０．５３（４Ｈ，ｍ），０．９７−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３７−２．６５（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ｍｐ：９３−１００^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例７０
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（５２２ｍｇ）、（４Ｒ，５Ｓ）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（８６ｍｇ）、炭酸セシウム（９０２ｍｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を白色粉末として得た（収量：３０８ｍｇ、収率：５４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．３６−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：２３１−２３６^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例７１
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５５８ｍｇ）、（４Ｒ，５Ｓ）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（８６ｍｇ）、炭酸セシウム（９０２ｍｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を黄色粉末として得た（収量：１２３ｍｇ、収率：２０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．３８−０．６９（４Ｈ，ｍ），１．０９−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ）．
ｍｐ：８４−９０^ｏＣ．

実施例７２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（３８９ｍｇ）、（４Ｒ、５Ｓ）−４−シクロプロピル−５−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン（１５３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（７９ｍｇ）、炭酸セシウム（７８６ｍｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を淡黄色結晶として得た（収量：１０４ｍｇ、収率：２０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．３８−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．４Ｈｚ），１．１２−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｓ），１．８０−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ｍｐ：１２８−１３２^ｏＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）．

実施例７３
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（４７８ｍｇ）、（４Ｒ、５Ｓ）−４−シクロプロピル−５−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン（１５３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（７９ｍｇ）、炭酸セシウム（７８６ｍｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色結晶として得た（収量：７８ｍｇ、収率：１４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３９−０．５３（４Ｈ，ｍ），０．７６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．６Ｈｚ），１．０８−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４９−２．６２（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１７７−１７９^ｏＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）．

実施例７４
２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２．２８ｇ）、（４Ｒ、５Ｓ）−５−エチル−３、３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２．００ｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン（９５４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（５５４ｍｇ）、炭酸セシウム（４．８４ｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を淡黄色結晶として得た（収量：１５３ｍｇ、収率：１０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ：０．８３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），１．３０−１．７９（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．７８（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ｍｐ：１３７−１４０^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例７５
４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（２．１４ｇ）、（４Ｒ、５Ｓ）−５−エチル−３、３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２．００ｇ）、４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン（９５４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（５５４ｍｇ）、炭酸セシウム（４．８４ｇ）を用いて、実施例６２と同様の操作を行うことで、表題化合物を白色粉末として得た（収量：８９５ｍｇ、収率：３０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ：０．８３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５−１．７９（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．７４（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１６１−１６４^ｏＣ（酢酸エチル／ヘキサン）．

実施例７６
４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル

ベンジル［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］カルバマート（３．００ｇ）とブロモジフルオロ酢酸エチル（４．２１ｇ）のアセトニトリル（１１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、氷冷した後、クロロトリス（トリフェニルホスホニウム）ロジウム（Ｉ）（１２６ｍｇ）を加えた。同温度で３０分間攪拌した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ−ジエチル亜鉛／ヘキサン溶液（２０．３ｍＬ）を加え、同温度で４時間、室温で１４時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０→３０％）で精製し、得られた油状物質をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、氷冷した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加えた。水層を分離した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．３７ｍＬ）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、１４６ｍｇ）を加えた。反応溶液を水素雰囲気下、２０時間攪拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解した後、２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（９８２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４７ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸（５ｍＬ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０→５０％、塩基性シリカゲル 展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０→１００％）で精製することにより得られた固体を、酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量：９１ｍｇ、収率：２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），１．１７−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５７−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍｐ：１７６−１８０^ｏＣ（酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサン）．

実施例７７
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（３４０ｍ）、４−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル（４３４ｍｇ）、炭酸セシウム（６８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６４．０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２１ｍｇ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、８０℃で６．５時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９９：１→１：１）にて精製した。得られた残渣をエタノール（１０mL）−テトラヒドロフラン（１０mL）に溶解した後、６mol/L塩酸（４．６６mL）を加えて、室温で終夜撹拌した。混合物を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：９）で精製し、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して表題化合物を無色結晶として得た（収量：１１５ｍｇ、収率：３２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６８−１．８２（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ｍｐ：１５８−１６０℃．

実施例７８
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−３−フルオロベンゾニトリル

（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−エチルピロリジン−２−オン（３００ｍｇ）、２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル（４１６ｍｇ）、炭酸セシウム（６０２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５６．４ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０７ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、８０℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製した。得られた残渣をエタノール（１０mL）−テトラヒドロフラン（１０mL）に溶解した後、濃塩酸（２．０６mL）を加えて、室温で終夜撹拌した。混合物を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→酢酸エチル）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して表題化合物を無色結晶として得た（収量：８６ｍｇ、収率：２５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．７４（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．７Ｈｚ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．６８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１４２−１４４℃．

実施例７９
ｒａｃ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル

４−（２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−クロロベンゾニトリル（４００ｍｇ）、酢酸（０．６０mL）のアセトニトリル（２０mL）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（８６ｍｇ）を０℃において少しずつ加えた。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製し、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して表題化合物を無色結晶として得た（収量：３１０ｍｇ、収率：７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．７Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．８Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．７Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．６５−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０９−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ｍｐ：１６８−１６９℃．

実施例８０
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２−プロピルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−５−オキソ−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（８００ｍｇ）、酢酸（１．８２mL）のアセトニトリル（２５mL）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２７３ｍｇ）を０℃において少しずつ加えた。室温に戻して１時間撹拌した後、水と飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製し、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して表題化合物を無色結晶として得た（収量：５７８ｍｇ、収率：７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６１−２．８８（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．６９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１４３−１４６℃．

実施例８１
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾニトリル（１．００ｇ）、酢酸（１．８４mL）のアセトニトリル（１０mL）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を０℃において少しずつ加えた。室温に戻して１時間撹拌した後、水と飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製し、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して表題化合物を無色結晶として得た（収量：７１７ｍｇ、収率：７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．４７−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５８（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．６５−７．７１（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１５４−１５６℃．

実施例８２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［３−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ）、酢酸（０．６８mL）のアセトニトリル（１０mL）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ）を０℃において少しずつ加えた。室温に戻して１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して表題化合物を無色結晶として得た（収量：７６ｍｇ、収率：２５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．１９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８９（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ｍｐ：１００−１０２℃．

実施例８３
ｒａｃ−２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−シアノベンジル）−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［２−（４−シアノベンジル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ）、酢酸（０．５４mL）のアセトニトリル（１０mL）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ）を０℃において少しずつ加えた。室温に戻して１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製し、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して表題化合物を無色結晶として得た（収量：１６２ｍｇ、収率：５４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．２Ｈｚ），２．７２−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．５８（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１７６−１７８℃．

実施例８４
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル

２−クロロ−４−［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゾニトリル（４００ｍｇ）、酢酸（０．８７mL）のアセトニトリル（１０mL）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ）を０℃において少しずつ加えた。室温に戻して１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製し、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して表題化合物を無色結晶として得た（収量：３１０ｍｇ、収率：７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３）δ：０．０６−０．１６（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．７９（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．６８−２．９１（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ：１３７−１３９℃．

実験例１ AR結合阻害試験
野生型を有するアンドロゲン受容体(AR)を含む溶液に３nMのラジオラベルミボレロンおよび１００nMの化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン/チャーコール法にてB (Bound) / F (Free)分離した。Bのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表１に示す。

実験例２ Cos-７細胞を用いたレポーターアッセイ系での化合物評価
Cos-７を１５０cm²フラスコに５,０００,０００ cells播き、培養液（１０％ Dextran Charcoal (DCC)-Fetal Bovine Serum (FBS)、２mM glutamineを含むDMEM培地）中で２４時間培養後、AR遺伝子を含むベクターDNA、およびMMTV(Mouse Mammary Tumor Virus)由来のアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターDNAをリポソーム法によってコトランスフェクションした。４時間培養後、細胞を回収し、９６well plateに１０,０００ cells播き２時間培養後、１μMの５α-ジヒドロテストステロンまたは１００nMの化合物を添加して、さらに２４時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を測定した。１μMの５α-ジヒドロテストステロン添加時に誘導されるルシフェラーゼ活性を１００として、化合物の誘導率を求めた。結果を表２に示す。

製剤例１ 実施例１記載の化合物含有注射剤
(1)実施例１記載の化合物 ５.０mg
(2)食塩 ２０.０mg
(3)蒸留水 全量２mlとする
実施例１記載の化合物 ５.０ｍｇおよび食塩２０.０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０ｍｌとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍｌのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。

本発明化合物は、アンドロゲン受容体調節薬（特にアゴニスト）として優れた作用を有し、アンドロゲン調節薬（特にアゴニスト）の投与が有効なハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質、骨粗鬆症等の予防・治療に有用である。

本出願は、日本で出願された特願２００７−２０５９６６および特願２００７−２９９６５８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
   Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
   Ｒ^３は電子吸引性基；
   Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
   Ｒ^５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
   Ｒ^６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
   Ｒ^７は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
   Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
   Ｒ^９は酸素原子を介する基；および
   環Ａはさらに置換基を有していてもよい５または６員環を示す（この場合において環Ａは、Ｃ_３−６シクロアルカンとスピロ結合した５または６員環でもよい）。〕で表される化合物またはその塩。
2. 環Ａは更に置換基を有していてもよいピロリジン環または更に置換基を有していてもよいピペリジン環（該ピロリジン環およびピペリジン環は、Ｃ_３−６シクロアルカンとスピロ結合してもよい）である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基；
   Ｒ^２はハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基；
   Ｒ^３はシアノ基；
   Ｒ^４は水素原子またはハロゲン原子；
   Ｒ^５は水素原子；
   Ｒ^６は水素原子；
   Ｒ^７は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
   Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基；
   Ｒ^９はヒドロキシ基；および
   環Ａはハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基およびアラルキル基から選択される置換基を１または２個有していてもよいピロリジン環、またはＣ_３−６シクロアルカンとスピロ結合したピロリジン環である、請求項１記載の化合物。
4. 式（Ｉ）が、式（Ｉ’）
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基；
   Ｒ^２はハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基；
   Ｒ^４は水素原子またはハロゲン原子；
   Ｒ^５及びＲ^６は水素原子；
   Ｒ^７は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基；
   Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基；および
   Ｒ^１０及びＲ^１１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基またはアラルキル基；
   この場合において、Ｒ^１０とＲ^１１とは隣接する炭素原子と一体となってＣ_３−６シクロアルカンを形成してもよい。〕である、請求項１記載の化合物。
5. Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基；
   Ｒ^２はハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ基；
   Ｒ^７はヒドロキシ基、低級アルコキシ基およびＣ_３−６シクロアルキル基から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基、またはハロゲン原子およびシアノ基から選択される置換基を有していてもよいアラルキル基；
   Ｒ^８は水素原子、低級アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基；および
   Ｒ^１０及びＲ^１１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、またはヒドロキシ基で置換された低級アルキル基（この場合において、Ｒ^１０とＲ^１１とは隣接する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成していてもよい。）である、請求項４記載の化合物。
6. ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、またはその塩。
7. ２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩。
8. ４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル、またはその塩。
9. ２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩。
10. ２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、またはその塩。
11. ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
12. ２−クロロ−４−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル。
13. ４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル。
14. ２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル。
15. ２−クロロ−４−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル。
16. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
17. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
18. アンドロゲン受容体調節剤である請求項１７記載の医薬。
19. アンドロゲン受容体アゴニストである請求項１７記載の医薬。
20. 臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤である請求項１７記載の医薬。
21. ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である請求項１７記載の医薬。
22. 体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症、筋萎縮障害または疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤または前立腺の重量低下剤である請求項１７記載の医薬。
23. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法。
24. ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。