JP2010535701A - 抗癌ホスホネートアナログ - Google Patents
抗癌ホスホネートアナログ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010535701A JP2010535701A JP2006513405A JP2006513405A JP2010535701A JP 2010535701 A JP2010535701 A JP 2010535701A JP 2006513405 A JP2006513405 A JP 2006513405A JP 2006513405 A JP2006513405 A JP 2006513405A JP 2010535701 A JP2010535701 A JP 2010535701A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- conjugate
- substituted
- alkyl
- formula
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、リン置換抗癌化合物、このような化合物を含む組成物、このような化合物の投与を含む治療方法、ならびにこのような化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明は、抗癌化合物の新規のアナログを提供する。このような新規の抗癌化合物アナログは、抗癌化合物の全有用性を有し、任意選択的に細胞蓄積を提供する。さらに、本発明は、癌治療または癌に対する治療活性のための組成物およぶ方法を提供する。本発明は、一般に、細胞内への治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、より詳細には、癌細胞内の高濃度のリン酸含有分子の達成に関する。このような有効なターゲティングを、種々の治療処方物および手順に適用することができる。
Description
本非仮出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§ １１９（ｅ）の下、 米国特許仮出願番号６０／４６５，５８８；６０／４６５，５９４；６０／４６５，４６５；６０／４６５，５６９；６０／４６５，４６７；６０／４６５，６３１；６０／４６５，７１４；６０／４６５，５８９；６０／４６５，５８６；６０／４６５，６０７；６０／４６５，６６８；６０／４６５，２８７；６０／４６５，３４３；６０／４６５，４７１；６０／４６５，５６７；６０／４６５，５４５；６０／４６５，３９４；６０／４６５，６０３；６０／４６５，６１４；６０／４６５，３３９；６０／４６５，３２５；６０／４６５，３７７；６０／４６５，４１５；６０／４６５，５７５；６０／４６５，８４４；６０／４６５，５５９；６０／４９５，３８７；および６０／４６５，５３１（全て２００３年４月２５日提出）；米国特許仮出願番号．６０／４９３，３０３および６０／４９３，３１０（共に２００３年８月７日提出）；米国特許仮出願番号６０／４９５，３８２；６０／４９５，６８５；６０／４９５，５２７；６０／４９５，６８６；６０／４９５，５２５；６０／４９５，６２９；６０／４９５，４８４；６０／４９５，６４４；６０／４９５，２９７；６０／４９５，６８２；６０／４９５，７８４；６０／４９５，７５１；６０／４９５，５６５；６０／４９５，７８９；６０／４９５，７３６；６０／４９５，７６９；６０／４９５，６４７；６０／４９５，６４５；６０／４９５，３６２；６０／４９５，３３９；６０／４９５，５３４；６０／４９５，６６９；６０／４９５，４２５；６０／４９５，５２４；６０／４９５，４２６；６０／４９５，３９３；６０／４９５，３８７；ａｎｄ ６０／４９５，４１６（全て２００３年８月１５日提出）；米国特許仮出願番号６０／５１４，４６２；６０／５１３，９７１；６０／５１３，９６９；６０／５１４，３９４；６０／５１４，３９３；６０／５１３，９４４；６０／５１３，９５６；６０／５１３，９２３；６０／５１４，２０２；６０／５１４，２４７；６０／５１４，４６１；６０／５１４，３６９；６０／５１４，４５２；６０／５１４，４３９；６０／５１３，９４８；６０／５１４，４２４；６０／５１３，９７２；６０／５１３，９２５；６０／５１３，９２６；６０／５１３，９２７；６０／５１４，３６８；６０／５１４，２０７；６０／５１４，１１５；６０／５１３，９８０；６０／５１４，１３１；６０／５１４，１０５；６０／５１４，２８０；６０／５１３，９６３；６０／５１４，１４５；６０／５１４，１５９；６０／５１４，０８３；６０／５１３，９４９；６０／５１４，１４４；６０／５１，４４８１；６０／５１３，９７４；６０／５１４，１０８；６０／５１３，９７９；６０／５１４，０８４；６０／５１４，１６１；６０／５１４，３０４；６０／５１４，２３５；６０／５１４，３２５；６０／５１４，３５９；６０／５１４，１１３；６０／５１４，１１４；６０／５１４，１１２；６０／５１３，９６８；６０／５１４，３４５；６０／５１４，３４６；６０／５１３，５６４；６０／５１３，５８８；６０／５１４，２９８；６０／５１４，３３０；６０／５１３，９３２；６０／５１３，９７６；６０／５１３，５６２；６０／５１４，２５８；ａｎｄ ６０／５１４，２５８（全て２００３年１０月２４日提出）；米国特許仮出願番号６０／５１９，４７６および６０／５１９，４７６（２００３年１１月１２日提出）；米国特許仮出願番号６０／５２４，３４０（２００３年１１月２０日提出）；米国特許仮出願番号６０／５３２，２３０；６０／５３１，９６０；６０／５３２，１６０；および６０／５３１，９４０（全て２００３年１２月２２日提出）；米国特許仮出願番号６０／５３２，５９１（２００３年１２月２３日提出）；ならびに米国特許仮出願番号６０／５３６，００７；６０／５３６，００６；６０／５３６，００５；６０／５３６，０５４および６０／５３６，０５４（すべて２００４年１月１２日提出）の優先権の利益を主張する。上記列挙の全仮出願の構成要素は本明細書中で参考として援用される（参考として援用される）。
（発明の分野）
本発明は、抗癌活性を有する化合物に関する。
本発明は、抗癌活性を有する化合物に関する。
（発明の背景）
標的細胞および組織への薬物および他の薬剤の送達の改良は、長年の多くの研究の焦点である。ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの両方における生物活性分子の細胞への有効な移入方法の開発が多く試みられているにもかかわらず、完全に満足のいくものは証明されていない。薬物とその細胞内標的との結合を最適にしながら、例えば周辺細胞への薬物の細胞間再分布を最小にすることは、しばしば困難であるか無効である。
標的細胞および組織への薬物および他の薬剤の送達の改良は、長年の多くの研究の焦点である。ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの両方における生物活性分子の細胞への有効な移入方法の開発が多く試みられているにもかかわらず、完全に満足のいくものは証明されていない。薬物とその細胞内標的との結合を最適にしながら、例えば周辺細胞への薬物の細胞間再分布を最小にすることは、しばしば困難であるか無効である。
現在患者に非経口投与されるほとんどの薬剤はターゲティングされず、不必要であり、しばしば望ましくない体内の細胞および組織に薬剤が全身送達される。これにより、薬物の副作用が起こり、投与することができる薬物（例えば、糖質コルチコイドおよび他の抗炎症薬）の投与量が制限され得る。比較によって、薬物の経口投与は一般に便利で経済的な投与方法として認識されているにもかかわらず、経口投与により、（ａ）細胞および組織障壁（血液／脳、上皮、細胞膜）を介して薬物が取り込まれて望ましくない全身分布が起き得るか、（ｂ）胃腸管内に薬物が一過性に存在し得る。したがって、主な目的は、薬剤を細胞および組織に特異的にターゲティングする方法を開発することである。このような治療の利点には、このような薬剤の他の細胞および組織への不適切な送達の一般的な生理学的効果の回避が含まれる。
細胞内へ生物活性薬を蓄積または保持する方法および組成物によって細胞内ターゲティングを行うことができる。
乾癬および癌などの細胞増殖疾患のための現在の多数の治療計画は、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を使用する。このような化合物は一般に細胞に有毒であるが、その腫瘍細胞などの急速に分裂する細胞へのその毒性は有益であり得る。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構によって作用する抗増殖薬への別のアプローチは、増強された作用選択性を示す能力を有する。
近年、細胞が、そのＤＮＡの一部の癌遺伝子（すなわち、活性化時に悪性腫瘍細胞を形成する遺伝子）への形質転換によって癌化し得ることが発見された（Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ １９８６，１，９１）。いくつかのこのような癌遺伝子によって成長因子の受容体であるペプチドが産生される。その後、成長因子受容体複合体は、細胞増殖で増加する。例えば、いくつかの癌遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードし、一定の成長因子または受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが公知である（Ｙａｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７，４４３；Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，Ｃｈｐｔ．１３）。
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達で重要である。これらは、細胞膜の橋渡しをし、上皮成長因子（ＥＧＦ）などの成長因子のための細胞外結合ドメインおよびタンパク質中でチロシンをアミノ酸にリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内部部分を有する。異なる受容体チロシンキナーゼに結合する成長因子ファミリーに基づいて種々の受容体チロシンキナーゼクラスが公知である（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，６０，４３−７３）。分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮＥＵ、ｅｒｂＢ、Ｘｍｒｋ、ＨＥＲ、およびｌｅｔ２３受容体などの受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリン、ＩＧＦＩ、およびインスリン関連受容体（ＩＲＲ）などの受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含むクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ、ならびにＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ、およびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体などの受容体チロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含むクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。受容体チロシナーゼキナーゼのＥＧＦファミリーなどのクラスＩキナーゼは、乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８８，５８，４５８；Ｇｕｅｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．，１９８８，３，２１ ａｎｄ Ｋｌｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，１９９４，２９，７３）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣｓ）（腺癌（Ｃｅｒｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８６，５４，２６５；Ｒｅｕｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９０，４５，２６９；ａｎｄ Ｒｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，５３，２３７９）および肺扁平上皮癌（Ｈｅｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，１９８９，７，３４７）が含まれる）、膀胱癌（Ｎｅａｌ ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９８５，３６６）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，６８，１４２）、結腸癌、直腸癌、または胃癌などの消化管癌（Ｂｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．，１９８７，１，１４９）、前立腺癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９２，２４，４８１）、白血病（Ｋｏｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１０３５）、卵巣癌、気管支癌、または膵臓癌（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０４００５８６）などの共通のヒト癌中に頻繁に存在することが公知である。さらなるヒト腫瘍組織を受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーについて試験する場合、甲状腺癌および子宮癌などのさらなる癌で罹患率がさらに確立されると予想される。ＥＧＦ型チロシンキナーゼ活性は正常な細胞中でほとんど検出されないのに対して、悪性腫瘍細胞中でより頻繁に検出可能であることも公知である（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１９８７，５０，８２３）。チロシンキナーゼ活性を有するＥＧＦ受容体が、脳、はい扁平細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科系、および甲状腺腫瘍などの多数のヒト癌中で過剰発現することが最近認められた（Ｗ．Ｊ．Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，４７，８７）。
したがって、受容体チロシンキナーゼのインヒビターが哺乳動物癌細胞 成長の選択的インヒビターとして有用であることが認識されている（Ｙａｉｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，９３３）。この見解は、エルブスタチン（ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター）はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを発現する移植ヒト哺乳動物癌の胸腺欠損マウスの成長を低下させるがＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを発現しない別の癌の成長に影響を与えないことによって証明される（Ｔｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９０，２６，７２２．）。スチレンの種々の誘導体もチロシンキナーゼ阻害性を有すると記載されており（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｓ．０２１１３６３，０３０４４９３ ａｎｄ ０３２２７３８）、抗腫瘍薬として有用である。ヌードマウスに接種したヒト扁平上皮癌の成長に対するＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビターであるこのような２つのスチレン誘導体のｉｎ ｖｉｖｏ阻害効果が証明されている（Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，５１，４４３０）。種々の公知のチロシンキナーゼインヒビターが、Ｔ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅ Ｊｒ．のより最近の概説（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９２，１７，１１９）に開示されている。
癌は、世界的に腫瘍な健康上の問題である。腫瘍細胞および癌細胞をターゲティングする薬物が広範に使用され、有効性を示しているにもかかわらず、毒性および副作用によってその有用性が制限されている。
癌の有無または量を決定することができるアッセイ方法は、抗癌化合物の研究および癌の存在の診断で実用性がある。
腫瘍成長のインヒビターは、癌の確立および進行の制限ならびに癌の診断アッセイで有用である。
抗癌治療薬（すなわち、抗癌性および薬物動態学的性質（増強された癌発症活性が含まれる）が改良され、経口生物学的利用能が改良され、有効性が増大し、ｉｎ ｖｉｖｏでの有効な半減期が延長された薬物）が必要である。このような抗癌化合物は、種々の癌に活性であり、異なる耐性プロフィールを有し、副作用がより少なく、投与計画の複雑さが軽減され、経口で活性である。１日１回の複雑さが軽減された投薬計画に必要である（特に、丸薬１錠）
（発明の要旨）
細胞内に生物活性薬を蓄積または保持させる方法および組成物によって細胞内ターゲティングを行うことができる。本発明は、抗癌化合物の新規のアナログを提供する。このような新規の抗癌化合物アナログは、抗癌化合物の全有用性を有し、任意選択的に下記の細胞蓄積を提供する。さらに、本発明は、癌治療または癌に対する治療活性のための組成物およぶ方法を提供する。
細胞内に生物活性薬を蓄積または保持させる方法および組成物によって細胞内ターゲティングを行うことができる。本発明は、抗癌化合物の新規のアナログを提供する。このような新規の抗癌化合物アナログは、抗癌化合物の全有用性を有し、任意選択的に下記の細胞蓄積を提供する。さらに、本発明は、癌治療または癌に対する治療活性のための組成物およぶ方法を提供する。
本発明は、一般に、細胞内への治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、より詳細には、癌細胞内の高濃度のリン酸含有分子の達成に関する。このような有効なターゲティングを、種々の治療処方物および手順に適用することができる。
したがって、１つの実施形態では、本発明は、１つまたは複数のホスホネート基に結合した化学療法薬を含む結合体である本発明の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つまたは複数のＡ０基で置換された式５００〜６００：
Ａ１は、
Ａ２は、
Ａ３は、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；Ｙ２が２つのリン原子と結合する場合、Ｙ２はＣ（Ｒ２）（Ｒ２）でもよく；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４ であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基に置換されているか、炭素原子で共に２つのＲ２基が３〜８個の炭素の環を形成し、前記環を０〜３個のＲ３基で置換することができ；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子と結合する場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂはＹ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５はＲ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または-ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して、１、２、または３個のＡ３基で置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である）の任意の１つの化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
（式中、ＤＲＵＧは、式５００−６０１の任意の１つの化合物であり；
ｎｎは、１、２、または３であり；
結合体が少なくとも１つのＡ１を含む場合、Ａ０は、Ａ１、Ａ２、またはＷ３であり、；
Ａ１は、
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
（式中、ＤＲＵＧは、式５００−６０１の任意の１つの化合物であり；
ｎｎは、１、２、または３であり；
結合体が少なくとも１つのＡ１を含む場合、Ａ０は、Ａ１、Ａ２、またはＷ３であり、；
Ａ１は、
Ａ２は、
Ａ３は、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；Ｙ２ が２つのリン原子と結合し、Ｙ２は、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）でもあってよく；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されているか、炭素原子で共に２つのＲ２基が３〜８個の炭素環を形成し、前記環を０〜３個のＲ３基で置換することができ；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子に結合する場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または-ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して、１、２、または３個のＡ３基で置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式１−３３６：
Ａ０はＡ１であり；
Ａ１は、
Ａ３は、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；Ｙ２は２つのリン原子と結合し、Ｙ２はＣ（Ｒ２）（Ｒ２）でもあってよく；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３、またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子と結合している場合、Ｒ３はＲ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂはＹ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５はＲ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ５ａは、独立して、１〜１８個の炭素原子のアルキレン、２〜１８個の炭素原子のアルケニレン、または２〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンのうちの任意の１つが０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して、１、２、または３個のＡ３基で置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｘ５０は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｘ５１は、ＨまたはＣｌである）の任意の１つの化合物を提供する。
本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせた、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。
本発明は、１つまたは複数（１、２、３、または４個）のホスホネート基に化合物を結合する工程を含む、薬物化合物の細胞蓄積および保持の増加によりその治療価値および診断価値の増加方法を提供する。
本発明はまた、１つまたは複数のホスホネート基に化合物を結合する工程を含む、化学療法薬の細胞蓄積および保持の増加方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物に本発明の化合物を投与する工程を含む、哺乳動物の癌治療方法を提供する。
本発明はまた、薬物療法、好ましくは癌治療での使用のための本発明の化合物ならびに癌治療に有用な薬物製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明はまた、本発明の化合物または組成物を使用した治療を必要とするサンプルを接触させる工程を含む、癌活性の阻害方法を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用な本明細書中に開示のプロセスおよび新規の中間体を提供する。本発明のいくつかの化合物は、本発明の他の化合物の調製に有用である。本発明はまた、本発明の化合物の新規の合成方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
ここで、本発明の特定の請求の範囲を詳細に言及するが、それらの例は、添付の構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の範囲に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの請求の範囲に限定することが意図されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むことが意図され、これらは、請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
ここで、本発明の特定の請求の範囲を詳細に言及するが、それらの例は、添付の構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の範囲に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの請求の範囲に限定することが意図されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むことが意図され、これらは、請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される：
本明細書中で、商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性薬学的成分を含むことを意図している。
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される：
本明細書中で、商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性薬学的成分を含むことを意図している。
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量に対して、この薬学的に活性な薬剤のより多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）ヘテロ原子に二重結合しており、３）ヘテロ原子に単結合しており、そして４）別のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異なり得る）を含有する分子内の官能基または部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の１実施形態では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素に単結合しており、そして４）別の酸素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の別の特定の実施形態では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素または窒素に単結合しており、そして４）別の酸素または窒素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬物物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」 ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物それ自体を含み得る。
例示的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を越えてホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高めるために使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い改変体であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の組み合わせの化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（Ｄｅ Ｌａｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例には、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適切なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子である。
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１章、３章、４章、６章、７章および９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、１３巻、１４巻、１６巻、１９巻および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。本発明の特定の１実施形態では、「複素環」は、本明細書中で定義した炭素環を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位、ピリダジンの３、４、５または６位、ピリミジンの２、４、５または６位、ピラジンの２、３、５または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
「リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）」または「リンク（ｌｉｎｋ）」とは、共有結合または原子鎖または基（これは、ホスホネート基を薬剤に共有結合する）を含む化学部分を意味する。リンカーには、置換基Ａ１およびＡ３の部分が挙げられ、これには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる：アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含めて）。
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２つの立体異性体を意味する。
「処置」または「処置する」との用語は、疾患または状態に関する範囲まで、疾患または状態が発生するのを予防すること、疾患または状態を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、ならびに／あるいは疾患または状態の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の様子を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
（保護基）
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護される基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＧ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＧ基は、もし、その化合物が複数のＰＧで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、ＰＧは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
（エーテル形成保護基およびエステル形成保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であってもなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または改変を受けても受けなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここでも、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、かなりな安定性を有し得る。
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｒｏｓｓ ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。代表的なホスホネートエステル形成基は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘは、本明細書宇宙に規定される。Ｒｘとしては、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、および２−、３−および４−クロロフェニルを含めて）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含めて）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含めて））、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含めて））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含めて）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含めて）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、および２−、３−および４−クロロフェニルを含めて）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含めて）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含めて））、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含めて））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含めて）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含めて）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
５個または６個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和Ｃ６〜２６、Ｃ６〜１８またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、その親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
本明細書中で使用するのに適切な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
一部の請求の範囲では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の請求の範囲では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適切なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、ＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールの残基は、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
酸官能基を保護するのに典型的なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））は、特に重要である。
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一または異なり得るか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカーボネートを含めて）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルエチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカーボネート）；
開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルエチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカーボネート）；
開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリールが挙げられる。
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カーバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル）；
開裂を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボニル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解開裂できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
雑多なカーバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
開裂を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ、（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カーバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル）；
開裂を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボニル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解開裂できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
雑多なカーバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
開裂を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ、（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
さらに典型的には、保護アミノ基には、カーバメート、およびアミド、さらにより典型的には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
（アミノ酸およびポリペプチド保護基および結合体）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはリン酸アルキルで置換される。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１０＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１０は、一般に、天然に生じるアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１０には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２のようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適切なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適切なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
保護基は、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、式Ｉにおける置換基Ａ１、Ａ２またはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの結合体は、一般に、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ｒ３（式Ｉ）とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノまたはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない（これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの結合体の合成中に保護される必要があり得るものの）。
アミノ酸またはカルボキシ含有ポリペプチドの側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適切なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適切なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジアミノグルタル酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸およびα，α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸を含めて）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル、２，４，６−トリメチル、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジアミノグルタル酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸およびα，α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸を含めて）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル、２，４，６−トリメチル、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００ ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適切には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を高めることが望まれる任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はあり得ないが、最終生成物結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである請求の範囲において、このペプチドが適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミデート化合物で利用できる。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
（発明の特定の実施形態）
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施形態は、例としてのみ提示されている；それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施形態は、例としてのみ提示されている；それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
本発明の特定の１実施形態では、この結合体は、直接的にまたはリンカーを介して間接的に、いずれかによって、１個またはそれ以上のホスホネート基で置換された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である；これは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＡ０基で置換されており、ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である；
Ａ１は、以下である：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である；
Ａ１は、以下である：
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または-ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
本発明の特定の実施形態では、Ａ２は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｍ１２ｂは、０であり、Ｙ２は、結合であり、そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ２は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｍ１２ａは、１である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ２は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｍ１２ｄは、１である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
本発明の他の特定の実施形態では、Ｙ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
本発明の特定の１実施形態では、Ｒｘは、次式の基である：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、別個に、０または１である；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
但し：
もし、ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０なら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、ｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｂと、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個とは、０である；
もし、ｍ１ａが０であり、そしてｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂは、０である；
もし、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０ではないなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも２個は、０である；
もし、ｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃの少なくとも１個は、０である；そして
もし、ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個は、０である。
他の特定の実施形態では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ＤＲＵＧは、式５００〜６０１のいずれか１つの化合物である；
ｎｎは、１、２または３である；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ＤＲＵＧは、式５００〜６０１のいずれか１つの化合物である；
ｎｎは、１、２または３である；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、
Ａ２は、
Ａ３は、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基、または式：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３ またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されているか、炭素原子で共に２つのＲ２基が３〜８個の炭素環を形成し、前記環を０〜３個のＲ３基で置換することができ；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄ、Ｒ３がヘテロ原子に結合する場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ５ａは、独立して、１〜１８個の炭素原子のアルキレン、２〜１８個の炭素原子のアルケニレン、または２〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンのうちの任意の１つが０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して、１、２、または３個のＡ３基で置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
別の特定の実施形態では、本発明は、式１〜３３６：
Ａ０はＡ１であり；
Ａ１は、
Ａ３は、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または式：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３、またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子と結合している場合、Ｒ３はＲ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３ ｏｒ −ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５はＲ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ５ａは、独立して、１〜１８個の炭素原子のアルキレン、２〜１８個の炭素原子のアルケニレン、または２〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンのうちの任意の１つが０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して、１、２、または３個のＡ３基で置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
３． 式１−３３６：（式中、Ａ０はＡ１であり；
Ａ１は、
Ａ１は、
Ａ３は、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または式：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３、またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子と結合している場合、Ｒ３はＲ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５はＲ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ５ａは、独立して、１〜１８個の炭素原子のアルキレン、２〜１８個の炭素原子のアルケニレン、または２〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンのうちの任意の１つが０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して、１、２、または３個のＡ３基で置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である）の任意の１つの化合物。
別の特定の実施形態では、本発明は、式：
［ＤＲＵＧ］−［Ｌ−Ｐ（＝Ｙ１）−Ｙ２−Ｒｘ］ｎｎ
（式中、ＤＲＵＧは、５００〜６０１の任意の１つの化合物であり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または式：
［ＤＲＵＧ］−［Ｌ−Ｐ（＝Ｙ１）−Ｙ２−Ｒｘ］ｎｎ
（式中、ＤＲＵＧは、５００〜６０１の任意の１つの化合物であり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または式：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３、またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子と結合している場合、Ｒ３はＲ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５はＲ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｍ２は、１、２、または３であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
ｎｎは、１、２、または３であり；
Ｌは、結合基である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の特定の実施形態では、本発明は、式：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
（式中、ＤＲＵＧは、式５００〜６０１の任意の１つの化合物であり；
ｎｎは、１、２、または３であり；
化合物が少なくとも１つのＡ１を含む場合、Ａ０は、Ａ１、 Ａ２、またはＷ３であり；
Ａ１は、
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
（式中、ＤＲＵＧは、式５００〜６０１の任意の１つの化合物であり；
ｎｎは、１、２、または３であり；
化合物が少なくとも１つのＡ１を含む場合、Ａ０は、Ａ１、 Ａ２、またはＷ３であり；
Ａ１は、
Ａ２は、
Ａ３は、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり、；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、ｏｒ −Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基、または式：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３、またはＲ４ であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基に置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子に結合する場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５はＲ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して、１、２、または３個のＡ３基で置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の化合物では、Ｗ５炭素環およびＷ５複素環を、独立して、０〜３個のＲ２基で置換することができる。Ｗ５は、３〜１０個（例えば、３〜７個）の環原子を有し得る。Ｗ５環は、３個の原子を含む場合に飽和であり、４個の環原子を含む場合に飽和または単不飽和であり、５個の環原子を含む場合に飽和、単不飽和、または二価不飽和であり、６個の環元素を含む場合に飽和、単不飽和、二価不飽和、または芳香族である。
Ｗ５複素環は、３〜７員環（２〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０員環（４〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。Ｗ５複素環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）または５または６個の環原子（３〜５個の炭素原子およびＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。 Ｗ５複素環式二環は、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］二環系として配置された７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）または ［５，６］または［６，６］二環系として配置された９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子およびＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５複素環を、安定な共有結合によって炭素、窒素、硫黄、または他の原子を介してＹ２に結合することができる。
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが含まれる。Ｗ５には、例えば、以下も含まれるが、これらに限定されない：。
置換フェニル炭素環の例には、以下が含まれる：
式Ｉの結合体
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒｙ）２、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ-ＮＲ２であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ-ＮＲ２、Ｓ、Ｓ-Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基、または式：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨ３ ＋、-ＮＨＲ、-ＮＲ２、-ＮＲ３ ＋、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、-ＳＯ２Ｒ、-ＳＯ２Ａｒ、-ＳＯＡｒ、-ＳＡｒ、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＳＯＲ、-ＣＯ２Ｒ、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、およびプロドラッグ部分から選択される１つまたは複数の置換基で置換される。
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、「保護基」は、カルボキシルエステル、カルボキシアミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カルボネート、およびカルバメートから選択される。
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、Ｗ５は、以下の構造から選択される：
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、ＸはＯであり、ＲｙはＨである。
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、ＸはＣ＝ＣＨ２であり、ＲｙはＨである。
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、Ｚ１はＯＨである。
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、Ｚ２はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８置換アルキルである。
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、Ｚ２はＣＨ３である。
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
式Ｉの結合体について、１つの特定の実施形態では、置換トリアゾールは以下の構造を有する：
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式：
（式中、Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒドロキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択され；
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
１つの特定の実施形態では、式Ｉの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、本発明は、以下の式：
１つの特定の実施形態では、本発明は、以下の式：
１つの特定の実施形態では、本発明は、以下の式：
１つの特定の実施形態では、本発明は、以下の式：
１つの特定の実施形態では、本発明は、以下の式：
１つの特定の実施形態では、本発明は、以下の式：
式ＩＩの結合体
１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ-ＮＲ２であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ-ＮＲ２、Ｓ、Ｓ-Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基、または式：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
式ＩＩの結合体について、１つの特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨ３ ＋、-ＮＨＲ、-ＮＲ２、-ＮＲ３ ＋、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、-ＳＯ２Ｒ、-ＳＯ２Ａｒ、-ＳＯＡｒ、-ＳＡｒ、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＳＯＲ、-ＣＯ２Ｒ、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、およびプロドラッグ部分から選択される１つまたは複数の置換基で置換される。
式ＩＩの結合体について、１つの特定の実施形態では、「保護基」は、カルボキシルエステル、カルボキシアミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カルボネート、およびカルバメートから選択される。
式ＩＩの結合体について、１つの特定の実施形態では、Ｗ５は、以下の構造から選択される：
式ＩＩの結合体について、１つの特定の実施形態では、ＸはＯであり、ＲｙはＨである。
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、置換トリアゾールは以下の構造を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
Ｘａは、Ｏ、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）。
１つの特定の実施形態では、式ＩＩの結合体は、以下の式を有する：
式ＩＩＩの結合体
１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、ｏｒ Ｎ-ＮＲ２であり；
Ｙ２は、独立して、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ-ＮＲ２、Ｓ、Ｓ-Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基、または式：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
式ＩＩの結合体について、１つの特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨ３ ＋、-ＮＨＲ、-ＮＲ２、-ＮＲ３ ＋、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、-ＳＯ２Ｒ、-ＳＯ２Ａｒ、-ＳＯＡｒ、-ＳＡｒ、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＳＯＲ、-ＣＯ２Ｒ、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、およびプロドラッグ部分から選択される１つまたは複数の置換基で置換される。
式ＩＩの結合体について、１つの特定の実施形態では、「保護基」は、カルボキシルエステル、カルボキシアミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カルボネート、およびカルバメートから選択される。
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体について、Ｗ５は、以下の構造から選択される：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体について、ＸはＯであり、各ＲｙはＨである。
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は以下の式を有する分割鏡像異性体である：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は以下の式を有する分割鏡像異性体である：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
（式中、より特定の実施形態では、ＺはＨであり、Ｂはアデニンである）。
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
（式中、より特定の実施形態では、Ｙ２ｃは、ＯまたはＮ（ＣＨ３）である）。
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体について、置換トリアゾールは、以下の式を有する：
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、以下の式を有する：
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｙ２は、独立して、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ-ＮＲ２、Ｓ、Ｓ-Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
ＰＧは、エーテル形成基、エステル形成基、シリルエーテル形成基、アミド形成基、アセタール形成基、ケタール形成基、カーボネート形成基、カルバメート形成基、アミノ酸、およびポリペプチドから選択される保護基である）。
結合基およびリンカー
本発明は、直接（例えば、共有結合）または結合基（すなわち、リンカー）を介して１つまたは複数のホスホネート基に結合した抗癌化合物を含む結合体を提供する。化合物を含むリン酸塩の治療薬として機能する能力を妨害しない場合、リンカーの性質は重要ではない。ホスホネート基またはリンカーを、ホスホネート基またはリンカー結合のために開いた原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）を得るための水素または化合物の任意の部分の除去によって化合物上の任意の合成可能な部分で化合物（例えば、式５００〜６０１の化合物）を結合することができる。
本発明は、直接（例えば、共有結合）または結合基（すなわち、リンカー）を介して１つまたは複数のホスホネート基に結合した抗癌化合物を含む結合体を提供する。化合物を含むリン酸塩の治療薬として機能する能力を妨害しない場合、リンカーの性質は重要ではない。ホスホネート基またはリンカーを、ホスホネート基またはリンカー結合のために開いた原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）を得るための水素または化合物の任意の部分の除去によって化合物上の任意の合成可能な部分で化合物（例えば、式５００〜６０１の化合物）を結合することができる。
本発明の１つの実施形態では、結合基またはリンカー（「Ｌ」と示すことができる）には、本明細書中に記載のＡ０基、Ａ１基、Ａ２基、またはＷ３基の全部または一部が含まれ得る。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーの分子量は約２０ダルトンから約４００ダルトンまでである。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーの長さは、約５Å〜約３００Åである。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、ＤＲＵＧとＰ（＝Ｙ１）残基とを約５Å〜約２００Åの長さで分離する。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４）の炭素原子が任意選択的に（−Ｏ−）と置換され、鎖が、任意選択的に炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４）の置換基で置換された、２〜２５個の炭素原子を有する二価の分岐または非分岐の飽和または不飽和炭化水素鎖である。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、式Ｗ−Ａ（式中、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、またはその組み合せであり、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または直接結合であり；各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）のものである。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、ペプチドから形成された二価のラジカルである。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価のラジカルである。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−トレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジン、またはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価のラジカルである。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、式：Ｗ−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、約１と約１０との間であり；Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、または直接結合であり；各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）のものである。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。
本発明の別の実施形態では、結合基またはリンカーは、リンカーの炭素原子を介してホスホネート基に結合する。
細胞内ターゲティング
本発明の化合物のホスホネート基は、これらが所望の作用部位（すなわち、細胞内）に到達した後にｉｎ ｖｉｖｏで段階的に切断することができる。細胞内の１つの作用機構は、例えば、エステラーゼによる最初の切断によって負電荷の「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を得ることができる。したがって、本発明の化合物中の末端エステル基の切断により、負電荷の「固定」中間体を放出する不安定な中間体が得られる。
本発明の化合物のホスホネート基は、これらが所望の作用部位（すなわち、細胞内）に到達した後にｉｎ ｖｉｖｏで段階的に切断することができる。細胞内の１つの作用機構は、例えば、エステラーゼによる最初の切断によって負電荷の「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を得ることができる。したがって、本発明の化合物中の末端エステル基の切断により、負電荷の「固定」中間体を放出する不安定な中間体が得られる。
細胞内での継代後、リン酸またはプロドラッグ化合物の細胞内酵素または修飾により、「トラッピング」機構によって切断または修飾化合物を細胞内に蓄積することができる。次いで、切断または修飾化合物を、リン酸プロドラッグの侵入速度と比較して切断または修飾化合物が細胞から抜け出ることができる速度が減少する電荷、極性、または他の物理的性質の変化によって細胞に「固定」することができる。治療効果が得られる他の機構も同様に操作可能である。本発明のリン酸プロドラッグ化合物を使用して酵素活性化機構が可能な酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、クロリンエステラーゼ、およびホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。
薬物がジドブジンおよび多数の他の抗レトロウイルス薬などのヌクレオシド型である選択された例では、薬物はｉｎ ｖｉｖｏでリン酸化によって活性化されることが公知である。ホスホキナーゼを使用した「固定」中間体の活性なホスホネート二リン酸への酵素変換および／または上記の「固定」中間体からのその放出後の薬物自体のリン酸化によって、本発明の系でこのような活性化が起こり得る。いずれかの場合、元のヌクレオシド型薬物は、本発明の誘導体を介して活性リン酸化種に変換される。
上記から、本発明によって多数の異なる薬物を誘導化することができることが明らかである。多数のこのような薬物を本明細書中に特記する。しかし、本発明の誘導体化のための薬物ファミリーおよびその特定のメンバーの考察は網羅的ではなく、例示に過ぎないと理解すべきである。
抗癌化合物
本発明の化合物には、抗癌活性を有する化合物が含まれる。特に、化合物には、抗癌化合物が含まれる。本発明の化合物は、グロドラッグ部分であり得る１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４つ）のホスホネート基を有する。
本発明の化合物には、抗癌活性を有する化合物が含まれる。特に、化合物には、抗癌化合物が含まれる。本発明の化合物は、グロドラッグ部分であり得る１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４つ）のホスホネート基を有する。
典型的には、本発明の化合物の分子量は約４００ａｍｕから約１０，０００ａｍｕまでであり、本発明の特定の実施形態では、化合物の分子量は約５０００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約２５００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約１０００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約８００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約６００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約６００ａｍｕ未満であり、且つ約４００ａｍｕ超である。
本発明の化合物のｌｏｇＤ（極性）はまた、典型的には、約５未満である。１つの実施形態では、本発明は、ｌｏｇＤが約４未満の化合物を提供し、別の１つの実施形態では、本発明は、ｌｏｇＤが約３未満の化合物を提供し、別の１つの実施形態では、本発明は、ｌｏｇＤが約−５超の化合物を提供し、別の１つの実施形態では、本発明は、ｌｏｇＤが約−３超の化合物を提供し、別の１つの実施形態では、本発明は、ｌｏｇＤが約０超であり、且つ約３未満の化合物を提供する。
１つの特定の実施形態では、本発明は、用語「抗癌化合物」の一般的定義の範囲内であるが、ホスホネート基（例えば、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートエステルプロドラッグ、またはホスホンジアミデートエステル）をさらに含む化合物を提供する（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ ２００２／０１７３４９０ Ａ１）。
本発明の化合物内の選択された置換基は、反復度（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｄｅｇｒｅｅ）で存在する。この文脈では、「反復置換基」は、置換基が独りでに別の例（ｉｎｓｔａｎｃｅ）を列挙する（ｒｅｃｉｔｅ）ことができることを意味する。このような置換基の反復性のために、理論上は、多数が任意の所与の特許請求の範囲に存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含む。ＲｙはＲ２であってよく、Ｒ３でもあってよい。Ｒ３をＲ３ｃとなるように選択した場合、Ｒｘの第２の例を選択することができる。医化学分野の当業者は、このような置換基の総数は意図する化合物の所望の性質によって合理的に制限されると理解している。このような性質には、例として、分子量、溶解性、またはｌｏｇＰなどの物理的性質、意図する標的に対する活性などの適用性、および合成の容易さなどの実用性が含まれるが、これらに限定されない。
例として、Ｗ３、Ｒｙ、およびＲ３は全て一定の特許請求の範囲において反復置換基であるが、これらに限定されない。典型的には、これらはそれぞれ所与の特許請求の範囲において、独立して、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０倍起こり得る。より典型的には、これらはそれぞれ独立して所与の特許請求の範囲において１２倍またはそれ以下で起こり得る。より典型的には、所与の特許請求の範囲において、Ｗ３は０〜８倍起こり、Ｒｙは０〜６倍起こり、 Ｒ３は０〜１０倍起こる。さらにより典型的には、所与の特許請求の範囲において、Ｗ３は０〜６倍起こり、Ｒｙは０〜４倍起こり、 Ｒ３は０〜８倍起こる。
反復置換基は、本発明の意図する態様である。医化学分野の当業者は、このような置換基の汎用性を理解している。反復置換基が本発明の特許請求の範囲に存在する程度まで、上記のように総数を決定する。
本明細書中に記載の化合物を１つを超える同一の指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換する場合はいつでも、基は同一でも異なっていてもよい（すなわち、各基は独立して選択される）と理解される。波線は、隣接基、部分、または原子への共有結合部位を示す。
用語「抗癌化合物」には、上記で引用した一般的開示だけでなく、それに含まれる全ての種も含まれる。ホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。プロドラッグ部分は、カルボン酸ピバロイルオキシメチル（ＰＯＣ）基またはＰＯＭ基など（限定されない）の加水分解に感受性を示し得る。あるいは、プロドラッグ部分は、乳酸エステルまたはホスホンアミデートエステル基などの酵素増強切断に感受性を示し得る。
用語「抗癌化合物」には、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、フォステアビン、カンプトサール、イリノテカン、ハイカムチン、フェマラ、レトロゾール、ファドロゾール、テモゾロミド、エトポホス、アナストロゾール、アリミデックス、カルボプラチン、パラプラチン、エキセメスタン、アタメスタン、エピルビシン、アドリアマイシン、タキソテール、タキソール、ビノレルビン、オスペミフェン、トログリタゾン、エトポシド、 エベロリムス、ビンクリスチン、シロリムス、ラルチトレキシド（トミュデックス）、アミノプテリン、アルボシジブ、ボルテゾミブ、ＶＸ−１４８、ビンブラスチン、ティピファニブ、ミトキサントロン、ビンデシン、ロナファリブ、メリメポジブ、ブレキナール、アムサクリン、ＣＥＰ−７０１、デシタビン、テニポシド、ミドスタウリン、ＭＬＮ−５１８、ＰＤ−１８４３５２、エメトレキシド（ＡＬＩＭＴＡ）、１０−プロパルギル−１０−デアザ−アミノプテリン（ＰＤＸ）、タセジナリン、サリドマイド、ＴＬＫ−２８６、ピキサントロン、ペントスタチン、エノシタビン、クロファラビン、ＢＣＸ−１７７７、ルビテカン、スベラニロヒドロキサム酸、レビミド、ＭＳ−２７５、デキサメタゾン、ＬＡＱ−８２４、フルダラビン、ピラルビシン、テリフルノミド、塩酸セルビジン、塩酸イダルビシン、エキサテカン、サルドモジド、アドリアマイシン、メトプテリン、ミゾリビン、クエン酸タモキシフェン／クエン酸トレミフィン、塩酸ラロキシフェン、ミコフェノレート、デキサメタゾン、メトトレキセート、ＧＬＥＥＶＥＣ、ＰＮＰ−４０５、ＭＤＬ−７４４２８、９−（３，３−ジメチル−５−ホスホノペンチル）グアニン、ＤＡＤＭｅ−ＩＭＭＧ、カンプトサール、イダルビシン、レフルノミド、ＢＡＹ−４３−９００６、ビシクロ核酸塩基化合物、２−フルオロ，２’，３’ジデヒドロ，４’ホスホネートヌクレオシド化合物、ゲムシタビン、クラドリビン、ロフェコキシブ、ＡＮＡ−２４５、およびプロピオン酸ハロベタゾールも含まれる。
本発明の１つの実施形態では、化合物は、キナーゼインヒビター、ＩＭＰＤＨ、ＰＭＰ、抗ウイルス薬、または自己免疫系エンハンサーではない。本発明の別の実施形態では、化合物は、式５０１、５１９、５９７、５４１、５１８、５５８、５９１、５９３、５９２、５０３、５０４、５０５、５０６、５４２、５４４、５４５、５４６、５１６、または５１２の化合物ではない。
細胞蓄積
１つの実施形態では、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）中に蓄積することができる化合物を提供する。ＰＢＭＣは、円形のリンパ球および単球を有する毛球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染機能の重要な構成要素である。ＰＢＭＣを、標準的な密度勾配遠心分離および境界からの回収によって正常で健康なドナーのヘパリン添加全血または軟膜から単離し、洗浄し（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）、寒剤中で保存することができる。ＰＢＭＣをマルチウェルプレート中で培養することができる。種々の培養時間後、評価するために上清を取り出すか、細胞を回収し、分析することができる（Ｓｍｉｔｈ Ｒ．ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（７）：２５３２−２５４０）。本特許請求の範囲に記載の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグをさらに含み得る。より典型的には、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載の構造Ａ３を有することができる。
１つの実施形態では、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）中に蓄積することができる化合物を提供する。ＰＢＭＣは、円形のリンパ球および単球を有する毛球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染機能の重要な構成要素である。ＰＢＭＣを、標準的な密度勾配遠心分離および境界からの回収によって正常で健康なドナーのヘパリン添加全血または軟膜から単離し、洗浄し（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）、寒剤中で保存することができる。ＰＢＭＣをマルチウェルプレート中で培養することができる。種々の培養時間後、評価するために上清を取り出すか、細胞を回収し、分析することができる（Ｓｍｉｔｈ Ｒ．ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（７）：２５３２−２５４０）。本特許請求の範囲に記載の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグをさらに含み得る。より典型的には、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載の構造Ａ３を有することができる。
典型的には、本発明の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを含まない化合物のアナログと比較した場合にヒトＰＢＭＣ中で化合物の化合物または細胞内代謝産物の細胞内半減期が改良されたことを示す。典型的には、少なくとも約５０％、より典型的には少なくとも５０〜１００％の範囲、さらにより典型的には少なくとも約１００％、より典型的には１００％を超えて改良される。
本発明の１つの実施形態では、ヒトＰＢＭＣ中の化合物の代謝産物の細胞内半減期は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを含まない化合物のアナログと比較した場合に改善される。このような特許請求の範囲では、代謝産物を、細胞内（例えば、ヒトＰＢＭＣ内）で生成することができる。代謝産物は、ヒトＰＢＭＣ内でのホスホネートプロドラッグの切断生成物であり得る。ホスホネートプロドラッグを切断して、生理学的ｐＨで少なくとも１つの負電荷を有する代謝産物を形成することができる。ホスホネートプロドラッグをヒトｐＨ内で酵素切断して式Ｐ−ＯＨの少なくとも１つの活性水素を有するホスホネートを形成することができる。
立体異性体
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。したがって、本発明の化合物には、全立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体が含まれる）のラセミ混合物が含まれる。さらに、本発明の化合物には、任意または全ての非対称キラル原子で富化または分割した光学異性体が含まれる。言い換えれば、描写から明らかなキラル中心を、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。その鏡像異性体またはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないラセミ混合物およびジアステレオマー混合物は共に、単離または合成された各光学異性体と同様に、全て本発明の範囲内である。例えば、光学活性添加物（例えば、酸または塩基）で形成されたジアステレオマー塩の分離およびその後の光学活性物質への逆変換などの周知の技術によって、ラセミ混合物をその個別の実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。ほとんどの場合、所望の出発物質の適切な立体異性体から開始する立体特異的反応によって所望の光学異性体を合成する。
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。したがって、本発明の化合物には、全立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体が含まれる）のラセミ混合物が含まれる。さらに、本発明の化合物には、任意または全ての非対称キラル原子で富化または分割した光学異性体が含まれる。言い換えれば、描写から明らかなキラル中心を、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。その鏡像異性体またはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないラセミ混合物およびジアステレオマー混合物は共に、単離または合成された各光学異性体と同様に、全て本発明の範囲内である。例えば、光学活性添加物（例えば、酸または塩基）で形成されたジアステレオマー塩の分離およびその後の光学活性物質への逆変換などの周知の技術によって、ラセミ混合物をその個別の実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。ほとんどの場合、所望の出発物質の適切な立体異性体から開始する立体特異的反応によって所望の光学異性体を合成する。
本発明の化合物はまた、一定の場合、互変異性体として存在し得る。たった１つの非局在化共鳴構造を示すことができるにもかかわらず、全てのこのような形態は本発明の範囲内であることが意図される。例えば、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系についてはｅｎｅ−アミン互変異性体として存在することができ、全てのその可能な互変異性体形態が本発明の範囲内である。
塩および水和物
本発明の組成物は、任意選択的に、本明細書中に記載の化合物の塩、詳細には、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、およびＭｇ＋２を含む薬学的に許容可能な無毒の塩を含む。このような塩には、酸陰イオン部分（典型的には、カルボン酸）を有するアルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムイオンおよび第四級アミノイオンなどの適切な陽イオンの組み合わせによって誘導される塩が含まれ得る。水溶性塩が望ましい場合、１価の塩が好ましい。
本発明の組成物は、任意選択的に、本明細書中に記載の化合物の塩、詳細には、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、およびＭｇ＋２を含む薬学的に許容可能な無毒の塩を含む。このような塩には、酸陰イオン部分（典型的には、カルボン酸）を有するアルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムイオンおよび第四級アミノイオンなどの適切な陽イオンの組み合わせによって誘導される塩が含まれ得る。水溶性塩が望ましい場合、１価の塩が好ましい。
典型的には、金属水酸化物と本発明の化合物との反応によって金属塩を調製する。この方法で調整される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。溶解性の低い金属を、適切な金属化合物の添加によってより溶解性の高い塩の溶液から沈殿させることができる。
さらに、塩基中心（ｂａｓｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）（典型的にはアミン）または酸性基への一定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ，ＨＢｒ，Ｈ２ＳＯ４，Ｈ３ＰＯ４）または有機スルホン酸の酸付加から塩を形成することができる。最終的に、本明細書中に記載の組成物はその非イオン化形態ならびに双性イオン形態および水和物としての化学量論的量の水との組み合わせで本発明の化合物を含むと理解される。
親化合物の１つまたは複数のアミノ酸との塩も本発明の範囲内に含まれる。上記の任意のアミノ酸は、タンパク質成分として見出された適切な、詳細には、天然に存在するアミノ酸であるが、アミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基（例えば、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシン）を有する側鎖を有するものである。
癌の治療方法
本発明の別の態様は、癌治療方法に関する。本発明の組成物は、癌を治療することができ、このような治療または下記の他の用途のための中間体として作用することができる。抗癌化合物は、抗癌化合物に特有の形状有する癌細胞の表面上または空洞中の位置に結合する。抗癌化合物に結合する組成物は、種々の可逆性で結合することができる。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法での使用に理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可逆的に結合する組成物は、癌検出用プローブとして有用である。したがって、本発明は、癌を含むと疑われるサンプルを標識に結合させた本発明の化合物を含む組成物で処置する工程と、標識の活性に対するサンプルの効果を観察する工程とを含む、癌を含むと疑われるサンプル中の癌の検出方法に関する。適切な標識は、診断分野で周知であり、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基、および色素原が含まれる。本明細書中に記載の化合物を、水酸基またはアミノ基などの官能基を使用した従来の様式で標識する。
本発明の別の態様は、癌治療方法に関する。本発明の組成物は、癌を治療することができ、このような治療または下記の他の用途のための中間体として作用することができる。抗癌化合物は、抗癌化合物に特有の形状有する癌細胞の表面上または空洞中の位置に結合する。抗癌化合物に結合する組成物は、種々の可逆性で結合することができる。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法での使用に理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可逆的に結合する組成物は、癌検出用プローブとして有用である。したがって、本発明は、癌を含むと疑われるサンプルを標識に結合させた本発明の化合物を含む組成物で処置する工程と、標識の活性に対するサンプルの効果を観察する工程とを含む、癌を含むと疑われるサンプル中の癌の検出方法に関する。適切な標識は、診断分野で周知であり、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基、および色素原が含まれる。本明細書中に記載の化合物を、水酸基またはアミノ基などの官能基を使用した従来の様式で標識する。
本発明の文脈内で、癌を含むと疑われるサンプルには、生きている生物などの人為的材料；組織または細胞培養物；生体物質サンプルなどの生体サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、および組織サンプルなど）；実験サンプル；食品、水、または空気のサンプル；および細胞抽出物などの副産物サンプル（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞）などが含まれる。典型的には、サンプルは、癌を含むと疑われる。サンプルは、任意の溶剤（水および有機溶媒／水混合物が含まれる）中に含まれ得る。サンプルには、ヒトなどの生きた生物および細胞培養物などの人為的物質が含まれる。
本発明の治療工程は、本発明の組成物をサンプルに添加する工程を含むか、組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を含む。添加工程は、上記の任意の投与方法を含む。
所望ならば、組成物の適用後の癌の活性を、癌活性の直接または間接的検出方法を含む任意の方法によって観察することができる。定量的、定性的、および半定量的な癌活性の測定方法は全て意図される。典型的には、上記の１つのスクリーニング方法を適用するが、生きた生物の生理学的性質の観察などの任意の他の方法も適用可能である。
癌を含む生物には、ヒトなどの哺乳動物が含まれる。本発明の化合物は、動物またはヒトの癌の治療または予防で有用である。
しかし、癌を治療することができる化合物のスクリーニングでは、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイと相関しない可能性があることに留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイは、一次スクリーニングツールであるべきである。
抗癌化合物のスクリーニング
本発明の組成物を、任意の従来の酵素活性評価技術によって癌に対する活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、典型的には、組成物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで癌に対する活性についてスクリーニングし、その後、活性を示す組成物をｉｎ ｖｉｖｏでの活性についてスクリーニングする。有用なｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニングが詳細に記載されており、ここでは詳述しない。しかし、実施例に適切なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを記載する。
本発明の組成物を、任意の従来の酵素活性評価技術によって癌に対する活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、典型的には、組成物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで癌に対する活性についてスクリーニングし、その後、活性を示す組成物をｉｎ ｖｉｖｏでの活性についてスクリーニングする。有用なｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニングが詳細に記載されており、ここでは詳述しない。しかし、実施例に適切なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを記載する。
薬学的処方物
本発明の化合物を、通常業務で選択される従来のキャリアおよび賦形剤を使用して処方する。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、および結合剤などを含む。水性処方物を滅菌形態で調整し、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に、等張である。全ての処方物は、任意選択的に、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）などに記載の賦形剤を含む。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、およびステアリン酸などが含まれる。処方物のｐＨは、約３から約１１までの範囲であるが、通常約７〜１０である。
本発明の化合物を、通常業務で選択される従来のキャリアおよび賦形剤を使用して処方する。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、および結合剤などを含む。水性処方物を滅菌形態で調整し、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に、等張である。全ての処方物は、任意選択的に、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）などに記載の賦形剤を含む。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、およびステアリン酸などが含まれる。処方物のｐＨは、約３から約１１までの範囲であるが、通常約７〜１０である。
有効成分を単独で投与することが可能であるが、これらは薬学的処方物として存在することが好ましい。動物およびヒトの両方のための本発明の処方物は、１つまたは複数の許容可能なキャリアおよび任意選択的に他の治療成分と共に少なくとも１つの有効成分を含む。キャリアは、処方物の他の成分と適合可能であり、且つそのレシピエントに生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなければならない。
処方物には、上記投与経路に適切なものが含まれる。処方物は単位投薬形態で存在することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調整することができる。技術よび処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見出される。このような方法は、有効成分を１つまたは複数の副成分から構成されるキャリアと結合させる工程を含む。一般に、有効成分を液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方と均一且つ密に結合させ、その後必要に応じて生成物を成形することによって調製する。
経口投与に適切な本発明の処方物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ、または錠剤などの個別の単位；水性または非水性液体の溶液または懸濁液；または水中油滴型または油注水滴型乳濁液として存在し得る。有効成分を、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
任意選択的に１つまたは複数の副成分を含む錠剤を、圧縮または成形によって作製する。適切な機械での任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した有効成分を含む粉末または顆粒などの自由に流動する形態の圧縮によって圧縮錠を調製することができる。適切な機械での不活性液体希釈剤で湿らせた粉末有効成分の混合物の成形によって成形錠を作製することができる。任意選択的に錠剤をコーティングまたはスコアリング（ｓｃｏｒｅｄ）することができ、任意選択的に有効成分を持続放出または制御放出させるように処方する。
眼または他の外部組織（例えば、口腔および皮膚）への投与のために、処方物を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ ｗ／ｗの単位で０．１％と２０％との間の範囲（０．６％ ｗ／ｗ、０．７％ ｗ／ｗなど））、好ましくは０．２〜１５％ ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ ｗ／ｗの量で有効成分を含む局所用軟膏またはクリームとして適用することが好ましい。軟膏で使用する場合、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に有効成分を使用することができる。あるいは、水中油滴型クリーム基剤と共に有効成分を処方物ことができる。
所望ならば、クリームの水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００が含まれる）などの２つまたはそれ以上の水酸基を有するアルコール）ならびにその混合物を含み得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の影響をうける領域を介した有効成分の吸収または浸透を強化する化合物を含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相は乳化剤（エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知）のみを含み得るが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤を安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含む。油および脂肪の両方を含むことが好ましい。まとめると、安定剤を含むか含まない乳化剤によりいわゆる乳化蝋が作製され、この蝋は油および脂肪と共にクリーム処方物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤が作製される。
本発明の処方物での使用に適切なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ＜（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
処方物のための適切な油または脂肪の選択は、所望の美容的性質の達成に基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するために適切な堅さを有する非油性、非汚染、および洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖または分岐鎖、一塩基、または二塩基アルキルエステルを使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。必要な性質に依存して、これらを単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟パラフィン（ｗｈｉｔｅ ｓｏｆｔ ｐａｒａｆｆｉｎ）および／または流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質を使用する。
本発明の薬学的処方物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤および任意選択的に他の治療薬と共に１つまたは複数の本発明の化合物を含む。有効成分を含む薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形態であり得る。経口で使用する場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ、またはエリキシルを調製することができる。経口用途を意図する組成物を、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、このような組成物は、味のよい調製物を得るための１つまたは複数の薬剤（甘味料、香味物質、着色料、および防腐剤が含まれる）を含むことができる。錠剤製造に適切な無毒の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に有効成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤をコーティングしないか、公知の技術（消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり徐放作用を得るためのマイクロカプセル化が含まれる）によってコーティングすることができる。例えば、単独またはワックスと組み合わせたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
経口用処方物は、有効成分を不活性希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセルまたは有効成分を水またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油性溶剤と混合した軟ゼラチンカプセルとしても存在し得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性物質を含む。このような賦形剤には、カルボキシセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁剤、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）などの分散剤もしくは湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁液は、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなどの１つまたは複数の防腐剤、１つまたは複数の着色料、１つまたは複数の香味物質、およびスクロースもしくはサッカリンなどの１つまたは複数の甘味料も含むことができる。
ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱物油中の有効成分の懸濁によって油性懸濁液を処方することができる。経口懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。味のよい経口調製物を得るために、上記などの甘味料および香味物質を添加することができる。これらの組成物を、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の例は、上記開示のものである。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香味物質、および着色料）も存在し得る。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油滴型乳濁液の形態であり得る。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油またはその混合物であり得る。適切な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、ダイズレシチンなどの天然に存在するリン脂質、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルもしくは部分エステル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。乳濁液はまた、甘味料および香味物質を含み得る。グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味料を使用して、シロップおよびエリキシルを処方することができる。このような処方物はまた、保護剤、防腐剤、香味物質、または着色料を含み得る。
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液を、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用した公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射用調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール溶液などの滅菌注射用溶液または懸濁液を含む無毒の非経口で許容可能な希釈剤または溶剤であり得る。使用することができる許容可能な賦形剤および溶剤は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶剤または懸濁化剤として滅菌不揮発性油を都合良く使用することができる。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、注射用調製物においてオレイン酸などの脂肪酸を同様に使用することができる。
単回投薬形態を得るためにキャリア物質と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する徐放性処方物は、全組成物の約５％から約９５％まで（重量：重量）で変化し得る適切且つ都合の良い量のキャリア物質と共に約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を含み得る。容易に測定可能な投与量が得られるように薬学的組成物を調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適量を注入することができるように、約３μｇから５００μｇまでの有効成分を含み得る。
眼への投与に適切な処方物には、有効成分に適切なキャリア、詳細には、水性溶媒中に有効成分が溶解または懸濁した点眼液が含まれる。有効成分は、このような処方物中に０．５〜２０％ ｗ／ｗ、有利には０．５〜１０％ ｗ／ｗ、特に約１．５％ｗ／ｗで存在することが好ましい。
口腔中の局所投与に適切な処方物には、風味づけした基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリア中に有効成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与用処方物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を使用した座剤として存在し得る。
肺内または鼻腔内投与に適切な処方物の粒子サイズは、例えば、肺胞嚢に到達させるために鼻道を介した急速な吸入または口腔を介した吸入によって投与される０．１〜５００ミクロン（１ミクロン単位での０．１ミクロンと５００ミクロンとの間（０．５、１、３０、３５ミクロンなど）の範囲粒子サイズが含まれる）の範囲である。適切な処方物には、有効成分の水溶液または油性溶液が含まれる。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適切な処方物を、従来の方法にしたがって調製することができ、下記の癌性感染の治療または予防で使用される従来の化合物などの他の治療薬と共に送達させることができる。
膣内投与に適切な処方物は、有効成分に加えて当該分野で公知の適切なキャリアなどを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー処方物として存在し得る。
非経口投与に適切な処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性滅菌注射溶液ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。
処方物は、単回投与コンテナまたは複数回投与コンテナ（例えば、密封アンプルおよびバイアル）中に存在し、使用直前に滅菌液体キャリアの添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。以前に記載のような滅菌粉末、顆粒、および錠剤から即時注射溶液および懸濁液を調製する。好ましい単位投薬処方物は、有効成分の本明細書中に記載の一日量もしくは単位一日量未満（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）または適切な画分を含むものである。
特に上記の成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物型を考慮した従来の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適切なものには香味物質が含まれ得ると理解すべきである。
本発明は、さらに、獣医学的キャリアと共に少なくとも１つの上記定義の有効成分を含む獣医学的処方物を提供する。
動物用キャリアは、組成物投与の目的に有用な物質であり、獣医学分野で不活性または許容可能であり、且つ有効成分に適合可能な固体、液体、または気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物を、経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
投与頻度を減少させるためまたは有効成分の薬物動態学的プロフィールまたは毒性プロフィールを改良するために有効成分を制御放出するように本発明の化合物を処方することもできる。したがって、本発明はまた、徐放または制御放出用に処方した１つまたは複数の本発明の化合物を含む組成物を提供する。
有効成分の有効量は、少なくとも治療条件の性質、毒性、化合物を予防的（低用量）または活性な癌感染に対して使用されるのかどうか、送達方法、および薬学的処方物に依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床医学者によって決定される。約０．０００１〜１００ ｍｇ／ｋｇ体重／日と予想することができる。典型的には、約０．０１〜約１０ ｍｇ／ｋｇ体重。より典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日。より典型的には、約０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日。例えば、約７０ｋｇの成人のヒトの候補１日量は、１ ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇと５００ｍｇとの間の範囲であり、単回用量または複数回用量の形態を取ることができる。
投与経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書中で有効成分という）を、治療すべき条件に適切な任意の経路によって投与する。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔内、局所（口腔内および舌下が含まれる）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、および硬膜外が含まれる）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの条件によって変化し得ることが明らかである。本発明の化合物の利点は、経口によって生体利用可能であり、経口投与することができることである。
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書中で有効成分という）を、治療すべき条件に適切な任意の経路によって投与する。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔内、局所（口腔内および舌下が含まれる）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、および硬膜外が含まれる）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの条件によって変化し得ることが明らかである。本発明の化合物の利点は、経口によって生体利用可能であり、経口投与することができることである。
併用療法
本発明の有効成分を、他の有効成分と組み合わせても使用する。このような組み合わせは、治療条件、成分の交差反応、および組み合わせの薬理学的性質に基づいて選択する。例えば、癌を治療する場合、本発明の組成物を、他の化学療法薬と組み合わせることができる。第２の化学療法薬は、１つまたは複数の癌型に対して生物活性を有する任意の適切な化合物であり得る。
本発明の有効成分を、他の有効成分と組み合わせても使用する。このような組み合わせは、治療条件、成分の交差反応、および組み合わせの薬理学的性質に基づいて選択する。例えば、癌を治療する場合、本発明の組成物を、他の化学療法薬と組み合わせることができる。第２の化学療法薬は、１つまたは複数の癌型に対して生物活性を有する任意の適切な化合物であり得る。
癌患者への同時または連続投与のための単位投薬形態で本発明の任意の化合物を１つまたは複数の他の有効成分と組み合わせることも可能である。同時または連続投薬計画として併用療法を行うことができる。連続して投与する場合、２回またはそれ以上の投与によって組み合わせを投与することができる。組み合わせ中の第２および第３の有効成分は、化学療法活性を有することができ、本明細書中に記載の任意のさらなる化学療法薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて投与すべき有効成分の例を以下に記載する。
適切なさらなる化学療法薬には、例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロン）；（ｂ）他のＤＮＡ干渉物質（例えば、アクチノマイシンＣ、Ｄ、Ｂなど；ポドフィロトキシン、およびエピポドフィラトキシン（エトポシド、テニポシド、クロポシド（ｃｔｏｐｏｓｉｄｅ））；（ｃ）アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、およびテトラプラチン）；（ｄ）ホルモン薬（例えば、抗エストロゲン、／エストロゲンアンタゴニスト（タモキシフェンおよび他のＳＥＲＭ）；ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（酢酸ロイプロリド、ゴセレリン、アバレリックス）；アロマターゼインヒビター；および抗アンドロゲン；（ｅ）化学予防薬（例えば、ＮＳＡＩＤｓおよびシス−レチノイド）；および（ｆ）細胞周期化学予防薬が含まれる。
あるいは、さらなる化学療法薬には、例えば、抗新生物薬が含まれ得る。代表的な抗新生物薬には、例えば、補助薬（例えば、レバミゾール、硝酸ガリウム、グラニセトロン、サルグラモスチン、塩化ストロンチウム−８９、フィルグラスチム、ピロカルピン、デクスラゾキサン、およびオンダンセトロン）；アンドロゲンインヒビター（例えば、フルタミドおよび酢酸ロイプロリド）；抗生物質誘導体（例えば、ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、およびイダルビシン）；抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、そのアナログ、トレミフェン、ドロロキシフェン、およびロフォキシフェンなどの非ステロイド系抗エストロゲン）；代謝拮抗物質（例えば、リン酸フルダラビン、インターフェロンα−２ｂ組換え物、メトトレキセートナトリウム、ピリカマイシン、メルカプトプリン、およびチオグアニン）；細胞傷害薬（例えば、ドキソルビシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シタラビンＵＳＰ、シクロホスファミド、リン酸エストラムチンナトリウム、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチ、シスプラチ、シスプラチン、インターフェロンα−２ａ組換え物、パクリタキセル、テニポシド、およびストレプトゾシン）；ホルモン（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、酢酸メゲストロール、酢酸オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール二リン酸、テストラクトン、および酢酸ゴセレリン）；免疫調節薬（例えば、アルデスロイキン）；ナイトロジェンマスタード誘導体（例えば、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、およびチオテパ）、およびステロイド（リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン）が含まれる。
適切なさらなる化学療法薬には、例えば、アルキル化剤、抗有糸分裂薬、植物アルカロイド、生物製剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、および合成物質が含まれる。
代表的なアルキル化剤には、例えば、アサレイ（ａｓａｌｅｙ）、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルファン、ビスルファン、カルボキシフタラト白金（ｃａｒｂｏｘｙｐｈｔｈａｌａｔｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロラムブシル、クロロゾトシン、シスプラチン、クロメゾン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、シクロホスファミド、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヒカントン、イフォスファミド、メルファラン、メチルＣＣＮＵ、マイトマイシンＣ、ミトゾールアミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ナイトロジェンマスタード、ＰＣＮＵ、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマシン、スピロヒダントインマスタード、ストレプトゾトシン、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、およびＹｏｓｈｉ−８６４が含まれる。
代表的な抗有糸分裂薬には、例えば、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル誘導体、パクリタキセル、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、および硫酸ビンクリスチンが含まれる。
代表的な植物アルカロイドには、例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、イダルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６−２１３、ＶＭ−２６、ナベルビン、およびタキソティアが含まれる。
代表的な生物製剤には、例えば、αインターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびインターロイキン−２が含まれる。
代表的なトポイソメラーゼＩインヒビターには、例えば、カンプトセシン、カンプトセシン誘導体、およびモルホリノドキソルビシンが含まれる。
代表的なトポイソメラーゼＩＩインヒビターには、例えば、ミトキサントロン、アモナフィド、ｍ−ＡＭＳＡ、アントラピラゾール誘導体、ピラゾロアクリジン、塩酸ビサントレン、ダウノルビシン、デオキシドキソルビシン、メノガリル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、オキサントラゾール（ｏｘａｎｔｈｒａｚｏｌｅ）、ルビダゾン、ＶＭ−２６、およびＶＰ−１６が含まれる。
代表的な合成物質には、例えば、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ダカルバジン、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、シス−ジアミンジクロロプラチン、ミトキサントロン、ＣＢＤＣＡ、レバミゾール、ヘキサメチルメラミン、オールトランスレチノイン酸、グリアデル、およびポルフィマーナトリウムが含まれる。
あるいは、さらなる化学療法薬には、チューブリン結合薬およびチューブリンの力学および機能に影響を与える薬物が含まれ得る。これには、ビンカアルカロイドおよびタキサンと化学的に無関係の種々の薬物（例えば、ＣＰ−２４８（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）の誘導体）およびＩＬＸ−６５１）が含まれる。これらの薬物は、Ｇ２Ｍ期の細胞に特殊な効果を有し、Ｇ１および／またはＳ期の細胞に機能的に独立した効果を有し得る。
あるいは、さらなる化学療法薬には、選択性アポトーシス抗癌薬（ＳＡＡＮＤｓ）（スリンダク、アプトシン、ＣＰ−４６１、ＣＰ−２４８が含まれる）および１つまたは複数の以下のサイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）のイソ酵素（１、 ２、５）を阻害する関連スリンダク誘導化合物が含まれ得る。
あるいは、さらなる化学療法薬には、プロテオソームを阻害する薬物（ボルテゾミブまたはベルケード）が含まれ得る。プロテオソームは、活発な破壊のために作製された多数の遍在タンパク質を分解する。遍在タンパク質には、多数の重要な細胞周期調節分子および細胞周期の特定の段階でのアポトーシスを調節する分子が含まれる。プロテオソームは細胞周期を通してタンパク質を分解することができるが、プロテオソームによって分解されるタンパク質には、いくつかの最も重要な細胞周期調節タンパク質が含まれる。いわゆる「細胞周期活性原理（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ａｃｔｉｖｅ ｒａｔｉｏｎａｌｅ）」を、種々のカテゴリーの疾患（無秩序な細胞周期および／またはアポトーシスに関与する癌、炎症性疾患／自己免疫疾患、神経系疾患が含まれる）の治療に提供することができる。
あるいは、さらなる化学療法薬には、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）を阻害する薬物（ユビキチン媒介プロテオソーム経路において「クライアントタンパク質」の分解に関与する「シャペロニン」）が含まれ得る。いくつかの薬物はＨＳＰ９０の固有ＡＴＰアーゼ活性の阻害によってその抗腫瘍効果を発揮し、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０「クライアントタンパク質」を分解するようである。例には、ゲルダナマイシン、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシン、およびラディシコールが含まれる。
適切な細胞周期依存性生物学的因子またはスケジュール依存性生物学的因子には、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ境界期、またはＭ期で細胞周期の進行を遮断、遅延、または干渉する薬物、タンパク質、または他の分子が含まれる。これらの薬物は、細胞周期依存性またはスケジュール依存性である。
詳細には、適切な細胞周期依存性生物学的因子またはスケジュール依存性生物学的因子には、以下が含まれる。
（１）ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、ならびにウリジンおよびチミジンヌクレオシドのアナログ。これらの化合物は、腫瘍細胞、おそらく血管新生内皮細胞のＳ期で作用する。これらの化合物には、例えば、５−フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン、ＦＵＤＲ）；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；５−ＦＵのプロドラッグ（例えば、カペシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、フトラフール、フルシトシン）；ブロモデオキシウリジン；およびヨードデオキシウリジンが含まれる。
（２）フルオロピリミジンのモジュレーター。これらの化合物は、腫瘍細胞、おそらく血管新生内皮細胞のＳ期で作用する。これらの化合物には、例えば、ロイロボリン（ｌｅｕｒｏｖｏｒｉｎ）、メトトトレキセート、および他の葉酸塩；レバミゾール；アシビシン；ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）；ブレキナール；５−エチニルウラシル；およびウラシルが含まれる。
（３）シチジンアナログおよびシチジンヌクレオシドアナログ。これらの化合物は、腫瘍細胞、おそらく血管新生内皮細胞のＳ期で作用する。これらの化合物には、例えば、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）；ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）；および５−アザシチジンが含まれる。
（４）プリンアナログおよびプリンヌクレオシドアナログ。これらの化合物は、腫瘍細胞、おそらく血管新生内皮細胞のＳ期で作用する。これらの化合物には、例えば、６−チオグアニン；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）；２’，２’−ジフルオロデオキシグアノシン；デオキシコルホマイシン（ペントスタチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）；およびアデノシンデアミナーゼのインヒビターが含まれる。
（５）抗葉酸薬。これらの化合物は、腫瘍細胞、おそらく血管新生内皮細胞のＳ期で作用する。これらの化合物には、例えば、メトトレキセート；アミノプテリン；トリメトトレキセート；エダトレキセート；Ｎ１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＣＢ３７１７）；ＺＤ１６９４、５，８−ジデアザイソ葉酸（ＩＡＨＱ）；５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）；５−デアザ葉酸（ＦＰＧＳの有効な基質）；ＰＴ５２３（Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎδ−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン）；１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン（ＤＤＡＴＨＦ、ロマトレキソール）；ピリトレキシム；１０−ＥＤＡＭ；ＺＤ１６９４；ＧＷ１８４３；ＰＤＸ（１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン）；マルチターゲティング葉酸塩（すなわち、ＬＹ２３１５１４、ペメトリエキセド）；チミジル酸生成酵素（ＴＳ）の任意の葉酸ベースのインヒビター；ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の任意の葉酸ベースのインヒビター；グリシンアミドリボヌクレオチドトランスフェラーゼ（ＧＡＲＴＦ）の任意の葉酸ベースのインヒビター；フォリルポリグルタミン酸シンテターゼ（ＦＰＧＳ）の任意のインヒビター；およびＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）の任意の葉酸ベースのインヒビターが含まれる。
（６）他の代謝拮抗物質。これらの化合物は、腫瘍細胞、おそらく血管新生内皮細胞のＳ期で作用する。これらの化合物には、例えば、ヒドロキシ尿素およびポリアミンが含まれる。
（７）Ｓ期特異的放射性毒素（デオキシチミジンアナログ）。これらの化合物は、ＤＮＡを合成する全細胞のＳ期で作用する。この化合物は、Ｓ期の染色体ＤＮＡに組み込まれる。これらの化合物には、例えば、［１２５Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［１２３Ｉ］− ヨードデオキシウリジン；［１２４Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［８０ｍＢｒ］−ヨードデオキシウリジン；［１３１Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；および［２１１Ａｔ］−アスタチン−デオキシウリジンが含まれる。
（８）デオキシヌクレオシド／デオキシヌクレオチド代謝産物に関与する酵素のインヒビター。これらの化合物は、腫瘍細胞、おそらく血管新生内皮細胞のＳ期で作用する。これらの化合物には、例えば、チミジル酸シンテターゼ（ＴＳ）のインヒビター；ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）のインヒビター；グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）のインヒビター；ホリルポリグルタミン酸シンテターゼ（ＦＰＧＳ）のインヒビター；ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）のインヒビター；ＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡ Ｐｏｌ；例えば、アフィドコリン）のインヒビター；リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）のインヒビター；チミジンキナーゼ（ＴＫ）のインヒビター；およびトポイソメラーゼＩ酵素のインヒビター（例えば、カンプトテシン、イリトテカン（ＣＰＴ−１１、カンプトサール）、トポテカン、ＮＸ−２１１（ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ））、ルビテカンなど）が含まれる。
（９）ＤＮＡ鎖終結ヌクレオシドアナログ。これらの化合物は、特に、Ｓ期細胞に作用し、Ｓ期に染色体ＤＮＡに組み込まれる。これらの化合物には、例えば、アシクロビル；アバカビル；バラシクロビル；ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ、ジデオキシシチジン）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（Ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；任意の２’３’−ジデオキシヌクレオシドアナログ；およびＤＮＡ合成を終結させる任意の２’３’−ジデオキシヌクレオシドアナログが含まれる。これらの化合物には、例えば、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界期、またはＳ期を介した進行を調節する成長因子受容体チロシンキナーゼのインヒビター（例えば、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ−２ ｎｅｕ／ｃ−ｅｒｂＢ２受容体、ＰＤＧＦ受容体など；（例えば、トラスツスマブ、イレッサ、エルビタックス、タルセバ））；非受容体チロシンキナーゼのインヒビター（例えば、チロシンキナーゼのｃ−ｓｒｃファミリー；（例えば、グリーベック））；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界期またはＳ期を介した進行を調製するセリン−トレオニンキナーゼのインヒビター（例えば、Ｇ１サイクリン依存性キナーゼ、Ｇ１／Ｓサイクリン依存性キナーゼ、およびＳサイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６）；マイトジェンカッセイカキナーゼ；ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路）；Ｇ１期、Ｇ１／Ｓ境界期またはＳ期サイクリンのインヒビター（例えば、サイクリンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、およびＡ））；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界期 またはＳ期での細胞周期進行を正に調整するＧタンパク質およびｃＧＭＰホスホジエステラーゼのインヒビター；最初期応答転写因子の誘導を阻害する薬物（例えば、Ｎ−末端ｃ−ｊｕｎキナーゼ、ｃ−ｍｙｃ）；および「負の」細胞周期調節分子を分解するプロテオソームを阻害する薬物（例えば、ｐ５３、ｐ２７／Ｋｉｐ１；（例えば、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ））が含まれる。
（１０）細胞周期のＧ１期またはＧ１／Ｓ境界期での細胞周期進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管原性因子、および他のタンパク質。これらの化合物は、腫瘍細胞、いくつかの場合、血管新生内皮細胞における細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ期、またはＳ期で作用する。これらの化合物には、例えば、インターフェロン；インターロイキン；ソマトスタチン、およびソマトスタチンアナログ（オクトレオチド、サノスタチンＬＡＲ）；および細胞周期のＧ１期またはＧ１／Ｓ期での内皮細胞の細胞増殖を阻害する多数の抗血管原性因子。
（１１）細胞周期のＧ２／Ｍ境界期またはＭ期での細胞周期の進行を阻害する薬物および化合物。これらの化合物は、腫瘍細胞、いくつかの場合、血管新生内皮細胞における細胞周期のＧ２／Ｍ境界期またはＭ期で作用する。これらの化合物には、例えば、（ａ）微小細管ターゲティング薬−タキサン（例えば、タキソール、タキソテール、エポシロン、および他のタキサンならびに誘導体）；（ｂ）微小細管ターゲティング薬−ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン；ビンフルニン、ビノレルビン、ビンゾリジン、ノカダゾール、およびコルヒチン）；（ｃ）微小細管ターゲティング薬−その他（例えば、エストラムスチン、ＣＰ−２４８、およびＣＰ−４６１）；（ｄ）細胞周期のＧ２／Ｍ境界期またはＭ期を介した進行を調節するセリン−トレオニンキナーゼのインヒビター（例えば、Ｇ２／Ｍサイクリン依存性キナーゼのインヒビター（例えば、ＣＤＣ２））；Ｍ期サイクリンのインヒビター（例えば、サイクリンＢ）、および細胞周期のＧ２／Ｍ境界期またはＭ期での細胞周期の進行を遮断、遅延、または干渉する任意の薬物が含まれる。
（１２）放射性療法および／または診断で有用な放射性医薬品。適切な放射性同位体クラスは、「オージェ過程」または「オージェカスケード」として公知の原子核崩壊過程によって崩壊する。オージェ電子放出同位体は、二重鎖ＤＮＡを有効に切断する短時間作用型電子を発生する。適切なオージェ電子放出放射性核種には、例えば、１２５−ヨウ素、１２３−ヨウ素、および８０ｍ−臭素が含まれる。適切な対応するハロゲン化ピリミジンおよびプリンヌクレオシドには、例えば、５−１２５ヨード−２’−デオキシウリジン、５−１２３ヨード−２’−デオキシウリジン、５−８０ｍブロモ−２’−デオキシウリジン、および８−８０ｍブロモ−２’−グアニジンが含まれる。
成長因子
多数の成長因子およびサイトカインは、悪性細胞を細胞周期における特定の時点で妨害する能力を有する。例えば、Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦは、急性骨髄性白血病の白血病芽細胞（ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｂｌａｓｔ）を刺激してＧ１／Ｓ境界期を妨害することができる。これにより、細胞のシタラビンなどの細胞周期特異的薬物への感受性が増加する。充実性腫瘍についてＥＧＦおよび細胞傷害薬を使用した類似のストラテジーが試験されている。成長因子に応答するために、細胞は細胞周期の特定の段階（例えば、Ｇ１／Ｓ境界期）でなければならない。所与の時間で芽細胞のサブセットのみがＧ１／Ｓ期であるので、成長因子の連続的存在が有利であり得る。したがって、成長因子は細胞周期特異的様式で作用する。好中球減少症、貧血、および血小板減少症を治療するために使用する造血成長因子の使用に類似の論理を適用することができる。
多数の成長因子およびサイトカインは、悪性細胞を細胞周期における特定の時点で妨害する能力を有する。例えば、Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦは、急性骨髄性白血病の白血病芽細胞（ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｂｌａｓｔ）を刺激してＧ１／Ｓ境界期を妨害することができる。これにより、細胞のシタラビンなどの細胞周期特異的薬物への感受性が増加する。充実性腫瘍についてＥＧＦおよび細胞傷害薬を使用した類似のストラテジーが試験されている。成長因子に応答するために、細胞は細胞周期の特定の段階（例えば、Ｇ１／Ｓ境界期）でなければならない。所与の時間で芽細胞のサブセットのみがＧ１／Ｓ期であるので、成長因子の連続的存在が有利であり得る。したがって、成長因子は細胞周期特異的様式で作用する。好中球減少症、貧血、および血小板減少症を治療するために使用する造血成長因子の使用に類似の論理を適用することができる。
したがって、正常な非悪性細胞系列の生存を促進するために本発明でペプチド／タンパク質成長因子を使用することができる。このような物質使用の１つの利点は、骨髄、皮膚、経口、および胃腸粘膜、および毛嚢で増殖細胞を保護する能力である。
このカテゴリーの範囲内の物質の例には、例えば、造血成長因子：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、およびこれらのペプチドの生物活性誘導体；粘膜炎の角化細胞成長因子（ＫＧＦ）；Ｂリンパ球刺激ペプチド（ＢＬｙｓ）；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−αおよび関連成長因子；インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６）；保護に必要な非悪性細胞の増殖を刺激する他のサイトカイン、成長因子、およびペプチドが含まれる。
治療成長因子／サイトカイン
いくつかの治療成長因子／サイトカインは、細胞周期の特定の段階で癌細胞および／または血管新生細胞の細胞増殖を阻害することができる。例えば、インターフェロン、ソマトスタチン、オクトレオチドおよびそのアナログ、トロンボスポンジン、ならびにトロポニンＩは、細胞がＳ期に入る速度の減少によって血管新生内皮細胞増殖を阻害する。したがって、任意の１つまたは複数のこれらの物質を、本発明で使用することができる。
いくつかの治療成長因子／サイトカインは、細胞周期の特定の段階で癌細胞および／または血管新生細胞の細胞増殖を阻害することができる。例えば、インターフェロン、ソマトスタチン、オクトレオチドおよびそのアナログ、トロンボスポンジン、ならびにトロポニンＩは、細胞がＳ期に入る速度の減少によって血管新生内皮細胞増殖を阻害する。したがって、任意の１つまたは複数のこれらの物質を、本発明で使用することができる。
併用療法は、「相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｙ）」および「協力効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）」（すなわち、有効成分と共に使用した場合に化合物の個別使用による効果の和よりも高い効果）を提供することができる。有効成分を、（１）同時処方および投与または組み合わせ処方物で同時送達した場合、（２）個別の処方物での交互または並行して送達した場合、または（３）いくつかの他の投与計画による場合に協力効果を得ることができる。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）で送達した場合、例えば、個別の錠剤、丸薬、もしくはカプセルまたは個別のシリンジでの異なる注射によって化合物を連続的に投与または送達する場合に協力効果を得ることができる。一般に、交互療法時に、有効投薬量の各有効成分を連続的に（すなわち、連続的に）投与するのに対して、併用療法で、有効投薬量の２つまたはそれ以上の有効成分を共に投与する。
本発明の化合物の代謝産物
本明細書中に記載の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物も本発明の範囲内である。このような生成物は、例えば、共に酵素プロセスによる投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝生成物を得るのに十分な時間哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成された化合物を含む。このような生成物を、典型的には、本発明の放射性標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物の調製、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトへの検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）での非経口投与、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）での代謝、および尿、血液、または他の生体サンプルからのその変換生成物の単離によって同定する。これらの生成物は標識しているので、容易に単離される（代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって他を単離する）。代謝産物の構造を、従来の様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定する。一般に、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同一の方法で代謝産物の分析を行う。変換生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで他の形態で見出されない限り、これらが抗癌活性を示さない場合でさえも、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイで有用である。
本明細書中に記載の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物も本発明の範囲内である。このような生成物は、例えば、共に酵素プロセスによる投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝生成物を得るのに十分な時間哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成された化合物を含む。このような生成物を、典型的には、本発明の放射性標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物の調製、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトへの検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）での非経口投与、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）での代謝、および尿、血液、または他の生体サンプルからのその変換生成物の単離によって同定する。これらの生成物は標識しているので、容易に単離される（代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって他を単離する）。代謝産物の構造を、従来の様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定する。一般に、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同一の方法で代謝産物の分析を行う。変換生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで他の形態で見出されない限り、これらが抗癌活性を示さない場合でさえも、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイで有用である。
消化管分泌物中の化合物の安定性を決定するためのレシピおよび方法は公知である。３７℃で１時間のインキュベーション時に約５０モル％未満の保護基が代理腸液または胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書で胃腸管中で安定と定義される。このことは、単純に、化合物が胃腸管に対して安定であるためであり、これらをｉｎ ｖｉｖｏで加水分解することができないことを意味しない。本発明のホスホネートプロドラッグは、典型的には、消化管の管腔で安定であるが、消化管の管腔、肝臓、もしくは他の代謝器官、または一般に細胞内で親薬物に実質的に加水分解される。
本発明の１つの実施形態では、化合物は単離および精製形態である。一般に、用語「単離および精製」は、化合物が実質的に生体物質を含まないことを意味する。本発明の１つの特定の実施形態では、この用語は本発明の化合物または結合体が少なくとも約５０重量％の生体物質を含まないことを意味し、本発明の別の特定の実施形態では、この用語は本発明の化合物または結合体が少なくとも約７５重量％の生体物質を含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は本発明の化合物または結合体が少なくとも約９０重量％の生体物質を含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は本発明の化合物または結合体が少なくとも約９８重量％の生体物質を含まないことを意味し、この用語は本発明の化合物または結合体が少なくとも約９９重量％の生体物質を含まないことを意味する。別の特定の実施形態では、本発明は、合成によって調製された（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏで）本発明の化合物または結合体を提供する。
本発明の化合物の例示的作製方法
本発明はまた、本発明の組成物の作製方法に関する。組成物を、任意の適用可能な有機合成技術によって調製する。多数のこのような技術は、当該分野で周知である。しかし、多数の公知の技術は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３ ｐｒｉｎｔｉｎｇ）に詳述されている。
本発明はまた、本発明の組成物の作製方法に関する。組成物を、任意の適用可能な有機合成技術によって調製する。多数のこのような技術は、当該分野で周知である。しかし、多数の公知の技術は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３ ｐｒｉｎｔｉｎｇ）に詳述されている。
本発明の調製物の多数の例示的調製方法を以下に示す。これらの方法は、このような調製物の脂質を例示することを意図し、適用可能な方法を制限することを意図しない。
一般に、温度、反応時間、溶媒、および作業手順などの反応条件は、実施すべき特定の反応について当該分野で一般的なものである。引用した参考資料は、引用された材料と共に、このような条件の詳細な説明を含む。典型的には、温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒間〜１０日である。作業は、典型的には、任意の未反応試薬の反応停止およびその後の水相系／有機相系との間の分配（抽出）、および生成物を含む相の分離からなる。
酸化還元反応を、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で行うが、金属水素化物反応については、温度は０℃〜−１００℃に低下させ、溶媒は、典型的には、還元反応については非プロトン性であり、酸化反応についてはプロトン性または非プロトン性のいずれでもよい。所望の変換を達成するために、反応時間を調整する。
縮合反応を、典型的には、室温付近で行うが、不均衡な動力学的に制御された縮合減少温度（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡反応で一般的）または非プロトン性（動力学的に制御された反応で一般的）のいずれかであり得る。
反応副産物の共沸による除去などの標準的な合成技術および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用は当該分野で一般的であり、適切な場合に適用する。
スキームおよび実施例
これらの例示的方法の一般的な態様を、以下および実施例に記載する。以下のプロセスの各生成物を、その後のプロセスでの使用前に任意選択的に分離、単離、および／または精製する。
これらの例示的方法の一般的な態様を、以下および実施例に記載する。以下のプロセスの各生成物を、その後のプロセスでの使用前に任意選択的に分離、単離、および／または精製する。
一般に、温度、反応時間、溶媒、および作業手順などの反応条件は、実施すべき特定の反応について当該分野で一般的なものである。引用した参考資料は、引用された材料と共に、このような条件の詳細な説明を含む。典型的には、温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒間〜１０日である。作業は、典型的には、任意の未反応試薬の反応停止およびその後の水相系／有機相系との間の分配（抽出）、および生成物を含む相の分離からなる。
酸化還元反応を、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で行うが、金属水素化物反応については、温度は０℃〜−１００℃に低下させ、溶媒は、典型的には、還元反応については非プロトン性であり、酸化反応についてはプロトン性または非プロトン性のいずれでもよい。所望の変換を達成するために、反応時間を調整する。
縮合反応を、典型的には、室温付近で行うが、不均衡な動力学的に制御された縮合減少温度（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡反応で一般的）または非プロトン性（動力学的に制御された反応で一般的）のいずれかであり得る。
反応副産物の共沸による除去などの標準的な合成技術および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用は当該分野で一般的であり、適切な場合に適用する。
用語「治療した（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、化学合成操作と組み合わせて使用する場合、接触、混合、反応、反応するようにすること、接触させること、および１つまたは複数の化学物質を１つまたは複数の他の化学物質に変換する様式などで処理することを示す当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１の化合物２での処理」は、「化合物１を化合物２で処置させること」、「化合物１と化合物２との接触」、「化合物１の化合物２との反応」と同義であることを意味し、有機合成分野で一般的な他の表現は、化合物１が化合物２で「処理した」、「反応した」、「反応させた」などことを合理的に示す。例えば、処理は、有機化合物が反応させられる妥当且つ有用な様式を示す。別に示されない限り、標準の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には−７８℃〜１５０℃、より典型的には−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス製、プラスチック製、金属製）、溶媒、圧力、大気（典型的には、酸素および水に感受性を示さない反応については空気または酸素または水に感受性を示す反応については窒素もしくはアルゴン）などを意図する。有機合成分野で公知の類似の反応の知識を、所与のプロセスでの「処理」のための条件および装置の選択に使用する。特に、有機合成の当業者は、当該分野での知識に基づいた記載のプロセスの化学反応を首尾よく行うことが合理的に予想される条件および装置を選択する。
各例示的スキーム（以後、「例示的スキーム」）および実施例の修正により、特定の例示的物質の種々のアナログが生成される。適切な有機合成方法を記載した上記引用文献を、このような修正形態に適用可能である。
各例示的スキームでは、反応生成物と相互および／または出発物質とを分離するのに有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の均一度に分離および／または精製する（以後、「分離する」）。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、例えば、多数の方法（例えば、逆相および順相クロマトグラフィ；サイズ排除クロマトグラフィ；イオン交換クロマトグラフィ；高速、中速、および低速液体クロマトグラフィ法および装置；小規模分析クロマトグラフィ；疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィ、および分取薄層またはシックレイヤー（ｔｈｉｃｋ ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィ技術が含まれる）を含み得る。
分離方法の別のクラスは、所望の生成物に結合するか分離することができるようにするために選択した試薬、未反応出発物質、または生成物による反応物での混合物の処理を含む。このような試薬には、活性炭、分子篩、またはイオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、抗体などの試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなど選択的キレート剤、または液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および共沸における沸点および分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、ならびに多相抽出における酸性および塩基性媒体の安定性など。当業者は、所望の分離が得られる可能性が最も高い技術を適用する。
単一の立体異性体（例えば、その立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体）を、光学的に活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキメラ化合物のラセミ混合物を、任意の適切な方法（（１）キメラ化合物でのイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件での実質的に純粋または富化した立体異性体の分離が含まれる）によって分離および単離することができる。
方法（１）によって、ジアステレオマー塩を、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基とカルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能性を示す非対称化合物との反応によって形成することができる。分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離するためにジアステレオマー塩を誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸など）、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加によりジアステレオマー塩を形成することができる。
あるいは、方法（２）によって、分割すべき基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物を、非対称化合物とメンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬との反応によって形成することができ、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって鏡像異性体が富化された遊離キサンテンを形成が得られる。光学純度の決定方法は、ラセミ混合物のメンチルエステル（例えば、塩基存在下での（−）クロロ蟻酸メンチルなど）またはモシャーエステル（α−メトキシ−α（トリフルオロメチル）フェニルアセテート）などのキラルエスエル（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作製する工程および２つのアトロプ異性体のジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析する工程を含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーを、順相および逆相クロマトグラフィならびにその後のアトロプ異性体ナフチルイソキノリンの分離方法によって分離および単離することができる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製した鏡像異性体を、非対称炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用した方法（旋光および円偏光二色性など）によって区別することができる。
（実施例一般セクション）
本発明の化合物の多数の例示的調製方法を、本明細書中（例えば、以下の実施例中）に提供する。これらの方法は、このような調製の性質を例示することを意図し、適用可能な方法の範囲を制限することを意図しない。本発明の一定の化合物を、本発明の多の化合物の調製のための中間体として使用することができる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互交換を以下に例示する。
本発明の化合物の多数の例示的調製方法を、本明細書中（例えば、以下の実施例中）に提供する。これらの方法は、このような調製の性質を例示することを意図し、適用可能な方法の範囲を制限することを意図しない。本発明の一定の化合物を、本発明の多の化合物の調製のための中間体として使用することができる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互交換を以下に例示する。
（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８では、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで、Ｒ１基は、同一または異なり得る）のホスホネートエステルの調製を描写した。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２で図示している。スキーム３２のＲ基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造（すなわち、薬剤「足場」）を表わし、そこに、置換基であるリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、Ｒ内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
以下のスキーム３２〜３８では、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで、Ｒ１基は、同一または異なり得る）のホスホネートエステルの調製を描写した。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２で図示している。スキーム３２のＲ基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造（すなわち、薬剤「足場」）を表わし、そこに、置換基であるリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、Ｒ内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製され得る。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホルアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、インサイチュにおいて生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホルフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：６３３１）により、その遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフラートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
ホスホネートジエステルＳ３２．１の対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換（スキーム３２、反応１）は、多数の方法により、達成される。例えば、エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物Ｓ３２．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステルＳ３２．２への変換は、エステルＳ３２．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、達成される。ホスホネートジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４ １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換できる。
ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸Ｓ３２．３（スキーム３２、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，（１９７９）で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（例えば、ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルである）は、カップリング剤の存在下にて、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、達成される。典型的には、第二ホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Ｒ１に続いてＲ２が導入され、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルであり（スキーム３２、反応４ａ）、それにより、Ｓ３２．２は、Ｓ３２．１ａに変換される。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するために使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはアルドリチオール−２（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２のジエステルＳ３２．１への変換は、上記のように、光延反応を使用することにより、達成される。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、ホスホネートジエステルＳ３２．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物であるＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステルＳ３２．１が得られる。
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２ Ｓ３２．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム３２、反応５）に変換される。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ ５６６３１５９。
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ Ｓ３２．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２ Ｓ３２．１（スキーム３２、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で行われる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステルＳ３２．１が得られる。
ホスホン酸エステルは、カーバメート連鎖を含有し得る。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆおよびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記述されている。そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ ２００２／０１０３３７８ Ａ１ ａｎｄ Ｈａｊｉｍａ，ＵＳ ６０１８０４９の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
スキーム３３は、このカーバメート連鎖を合成する種々の方法を図示している。スキーム３３で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、アルコールＳ３３．１は、本明細書中で記述したようにして、活性化誘導体Ｓ３３．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２は、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメート生成物Ｓ３３．４が得られる。スキーム３３の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替的な反応を図示している。
スキーム３３、例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記述されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。
スキーム３３、例２は、クロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応でイミダゾリドＳ３３．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。このイミダゾリドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記述されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。
スキーム３３、例３は、クロロホルメートＳ３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステルＳ３３．１０を得ることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３で示された化合物Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記述されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネートＳ３３．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３，ａｎｄ Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記述されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。
スキーム３３、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記述されているように、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
スキーム３３、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。
スキーム３３、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ Ｓ３３．１４は、アルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニルＳ３３．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記述されている；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記述されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。
スキーム３３、例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキルＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カーバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記述されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。
スキーム３３、例８は、アルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
スキーム３３、例９は、アルコールＲＯＨ とイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタンなど）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメートＳ３３．７が得られる。
スキーム３３、例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメートＳ３３．７が得られる。
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、あるいはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、あるいはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されている。
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、アルドリチオール−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７で記述されている）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム３４）、ホスホロアミデート（スキーム３５）、ホスホネートモノエステル（スキーム３６）およびホスホネートジエステル（スキーム３７）への変換を図示している。スキーム３８は、ゲミ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
スキーム３４は、ホスホネートジエステルＳ３４．１をホスホロビスアミデートＳ３４．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステルＳ３４．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、モノアミデートＳ３４．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している側鎖基である；そしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；またはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル）である。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、光延反応により、モノアミデートＳ３４．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、次いで、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデートＳ３４．４は、次いで、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２，Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、次いで、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチルＳ３４．１９またはアラニン酸エチルＳ３４．１６に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。
この方法の一例は、スキーム３４、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチルＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２が得られる。
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
さらに代替として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノまたはビス−活性誘導体Ｓ３４．７に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物Ｓ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリドＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体Ｓ３４．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
これらの方法の例は、スキーム３４、例３および５で示す。スキーム３４、例３で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチルＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５が得られる。
上記手順を使用するが、セリン酸ブチルＳ３４．２４に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
スキーム３４、例５で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジドＳ３４．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で１モル当量のアラニン酸エチルＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６が得られる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３４．３３またはＮ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、まず、上記手順を使用して、モノエステルＳ３４．２を活性化誘導体Ｓ３４．８に変換すること（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物Ｓ３４．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルＳ３４．９とカップリングすることにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体Ｓ３４．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム３４、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルＳ３４．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物Ｓ３４．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチルＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１が得られる。
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７またはアラニン酸ブチルＳ３４．３０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物Ｓ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ビスアミノ化合物Ｓ３４．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。あるいは、Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次いで、得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
この手順の一例は、スキーム３４、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８に代えて、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
スキーム３４で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム３４、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピルＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピルＳ３４．４０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
スキーム３５は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１０が得られる。
この手順は、スキーム３５、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３５．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、アラニン酸エチルＳ３５．９と反応されて、アミデートＳ３５．１を生じる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３５．９に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１が得られる。
あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されているように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３５．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸Ｓ３５．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸のカップリングについてスキーム３４で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、アルドリチオール−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に変換される。
スキーム３５、例３で示した順序では、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７が生成する。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物Ｓ３５．１２に代えて、異なるモノ酸Ｓ３５．２を使用し、また、トリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
あるいは、活性化ホスホネートエステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステルＳ３５．５と反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物Ｓ３５．３が得られる。この方法は、スキーム３５、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドＳ３５．１８は、スキーム３４で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９が生じる。この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１が得られる。
これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０に代えて、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体Ｓ３４．７は、限定量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３が生じる。
この方法は、スキーム３５、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノールＳ３５．２５と反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６が生じる。
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５に代えて、アミノエステルＳ３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ基は、スキーム３４で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
この手順は、スキーム３６、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生じる。
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３３．１を使用して、対応する生成物３３．２が得られる。
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物Ｓ３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物Ｓ３６．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
この手順は、スキーム３６、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物Ｓ３６．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７が生じる。
上記手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２が生じる。
この手順は、スキーム３６、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体Ｓ３６．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４が生じる。
この方法は、スキーム３６、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生じる。
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４に代えて、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
この方法は、スキーム３６、例５で図示されている。この手順では、モノ酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７に代えて、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
これらの化合物は、ホスホン酸３４．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
この方法は、スキーム３７、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６が得られる。
上記手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
この方法は、スキーム３７、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８が生成する。
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７に代えて、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
ジエステルＳ３７．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７をヒドロキシエステルＳ３７．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム６で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
これらの方法は、スキーム３７、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
スキーム３７、例４は、等モル量のホスホリルクロライドＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物Ｓ３７．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
（実施例）
実施例１： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１．１）
実施例１： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１．１）
（スキーム１．２）
（スキーム１．４）
例えば、スキーム１．１〜１．３に記載のように１−７をジブロモエタン１−２３で処理してブロミド１−２４が得られる。次いで、約８０℃のＤＭＦおよび炭酸カリウム中でブロミド１−２４をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６７６に記載のように調製したアミン１−２５で処理して、ホスホネート１−２６が得られる。あるいは、次いで、炭酸ナトリウムの存在下でブロミド１−２４を還流で等モル量のジアルキル２−メルカプトエチルホスホネート１−２７（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，４３，１１２３に記載の調製物）と共に加熱して、チオエーテル生成物１−２８が得られる。上記手順を使用するがジブロモエタン１−２３の代わりに異なるジブロモ化合物１−１９を使用し、そして／または１−２５または１−２７の代わりに異なるアルキルホスホネート１−２１を使用して、対応生成物１−２２が得られる。
スキーム１．６に示す反応は、化合物１−３１（置換基Ａは、基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどの前駆体のいずれかである）の調製を例示する。スキーム１．７は、化合物１−３１（置換基Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネートエステル１−３２への変換を示す。この手順では、スキーム１．１〜１．６に記載の手順を使用して、化合物１−３１を化合物１−３２に変換する。
スキーム１．８〜１．１２は、ホスホネートエステル中間体１−３２の調製で使用したホスホネート含有誘導体１−２９の調製を記載する。
（スキーム１．８）
（スキーム１．９）
（スキーム１．１０）
上記手順を使用するが、アニリン１−３７またはフェノール１−４１の代わりに異なるアニリン１−３３を使用し、そして／または１−３８の代わりに異なるアルキルホスホネート１−３４を使用して、対応生成物１−３６が得られる。
（スキーム１．１１）
（スキーム１．１２）
当業者に公知の適切な修正を行ったホスホネート部分の導入について記載の手順（スキーム１．１〜１．１２）は、異なる化学的基質に適用可能である。したがって、１−１２、１−５６、および１−２２へのホスホネート基の導入についての上記方法も、アニリン１−２９へのホスホネート部分の導入またはその逆に適用可能である。
実施例２：本発明の例示化合物の調製
あるいは、カルボン酸を最初に酸塩化物または無水物などの活性化誘導体に変換し、その後、例えば、ピリジンなどの有機塩基の存在下でアミンと反応させてアミドを得ることができる。
ジクロロメタンなどの不活性溶媒中での塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどでのカルボン酸の処理によって、カルボン酸を対応酸塩化物に変換する。好ましくは、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で酸２−２を塩化オキサリルで処理し、その後アミン２−１で処理してアミド２−３が得られる。以下に示すスキーム２．７〜２．８にしたがって、酸２−２を調製する。
スキーム２．１に示す反応は、化合物２−３（置換基Ａは、基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどの前駆体である）の調製を例示する。スキーム２．２は、化合物２−３（Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネートエステル２−４への変換を示す。この手順では、下記の手順（スキーム２．７〜２．１２）を使用して化合物２−３を化合物２−４に変換する。
スキーム２．３に示す反応は、化合物２−６（置換基Ａは、基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または ［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどの前駆体のいずれかである）の調製を例示する。スキーム２．４は、化合物２−６（Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネートエステル２−７への変換を示す。この手順では、下記の手順（スキーム２．７〜２．１２）を使用して化合物２−６を化合物２−７に変換する。
スキーム２．５〜２．６に示す反応は、化合物２−９（置換基Ａは、基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または ［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどの前駆体などのいずれかである）の調製を例示する。スキーム２．６は、化合物２−９（Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネートエステル２−１０への変換を示す。この手順では、下記の手順（スキーム２．７〜２．１２）を使用して化合物２−９を化合物２−１０に変換する。
（スキーム２．９）
例えば、ＸがＯの場合、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドなど）を使用する。ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ−アルキルの場合、炭酸セシウムなどの無機塩基を使用する。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９），ｐ．３１７ｆｆに記載のジオキサロンの脱保護によりケトン２−２７が得られ、その後還元アミノ化条件下にてＮ−メチルピペラジンで処理してアミン２−２８が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．８３５に記載されている。この手順では、アミン成分およびアルデヒド成分を共に還元剤（例えば、ホウ酸塩、シアノボロ水素化ナトリウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムなど）の存在下で反応させてアミン生成物が得られる。次いで、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）ｐ．３７３ｆｆに記載のエステル基の脱保護により酸２−２９が得られる。
（スキーム２．１０）
（スキーム２．１１）
（スキーム２．１２）
実施例３：本発明の例示化合物
（スキーム３．１）
（スキーム３．１）
例えば、３−４を、酢酸中で例硝酸出処理し、その後高圧での酸化白金触媒による酸性エタノール中でのニトロ生成物の触媒水素化分解により、アミン３−６が得られる。次いで、単離された塩酸塩を蟻酸アンモニウムおよびホルムアミドと共に約１６０℃で加熱してキナゾリン３−７が得られる。ＥＰ ０８１７７７５ Ｂ１に記載のように、キナゾリンを塩化物３−８に変換する。好ましくは、クロロホルムおよびＤＭＦ中でキナゾリン３−７を塩化オキサリルで処理して塩化物３−８が得られる。次いで、この塩化物のアミン３−１０への置換により、生成物３−９が得られる。例えば、還流におけるイソプロパノール中での塩化物３−８の３−エチニル−アニリンとの加熱により、３−９が得られる。
スキーム３．２に示す反応は、化合物３−９（置換基Ａは、基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または ［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどの前駆体のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３．３は、化合物３−９（Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネートエステル３−１１への変換を示す。この手順では、下記の手順（スキーム３．１０〜３．２１）を使用して化合物３−９を化合物３−１１に変換する。
スキーム３．４に示す反応は、化合物３−１３（置換基Ａは、基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどの前駆体のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３．５は、化合物３−１３（置換基Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネートエステル３−１４への変換を示す。この手順では、下記の手順（スキーム３．１０〜３．１３）を使用して、化合物３−１３を化合物３−１４に変換する。
スキーム３．６に示す反応は、化合物３−１７（置換基Ａは、基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどの前駆体のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３．７は、化合物３−１７（置換基Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネートエステル３−２０への変換を示す。この手順では、以下のスキーム３．１０〜３．２１に記載の手順を使用して、化合物３−１７を化合物３−２０に変換する。
スキーム３．８に示す反応は、化合物３−２３（置換基Ａは、基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２または［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどの前駆体のいずれかである）の調製を例示する。スキーム３．９は、化合物３−２３（置換基Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネートエステル３−２４への変換を示す。この手順では、以下のスキーム３．１０〜３．２１に記載の手順を使用して、化合物３−２３を化合物３−２４に変換する。
（スキーム３．１２）
（スキーム３．１３）
スキーム３．１４〜３．１７は、ホスホネートエステル中間体３−１４の調製（スキーム３．５）で使用したホスホネート含有誘導体３−１２、３−７５、３−７６の調製を記載する。
（スキーム３．１９）
（スキーム３．２０）
（スキーム３．２１）
当業者に公知の適切な修正を行ったホスホネート部分の導入について記載の手順（スキーム３．１０〜３．２１）は、異なる化学的基質に適用可能である。したがって、例えば、３−１８および３−４８のアリール環へのホスホネート基の導入についての上記方法も、アルキン３−２２および３−５８へのホスホネート部分の導入またはその逆に適用可能である。
実施例４： 本発明の例示化合物
（スキーム４．１）
（スキーム４．１）
（スキーム４．２）
（スキーム４．４）
スキーム４．５〜４．１０は、ホスホネートエステル中間体４−５２の調製で使用したホスホネート含有誘導体４−２（Ａは、Ｂｒ、Ｃｌ、［ＯＨ］、［ＮＨ］、および基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）の調製を記載する。
例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１に記載のように、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で２−ブロモ−４−メチルピリジン４−１６をジアルキルブテニルホスホネート４−２１（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９に記載されている）と反応させて、カップリング生成物４−２２が得られる。任意選択的に、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，３９６５に記載のように、例えばジイミドとの反応によって生成物４−２２を還元して、飽和生成物４−２３が得られる。上記手順を使用するが、ハロピリジン化合物４−１６の代わりに異なるピリジン４−１３および／または異なるホスホネート４−１８を使用して、対応生成物４−１９および４−２０が得られる。
スキーム４．１１〜４．１５は、ホスホネートエステル中間体４−１２の調製（スキーム４．３〜４．４）で使用したホスホネート含有誘導体４−１０（Ａは、Ｂｒ、Ｃｌ、［ＯＨ］、［ＮＨ］、および基結合−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２である）の調製を記載する。
（スキーム４．１１）
（スキーム４．１２）
（スキーム４．１３）
（スキーム４．１４）
任意選択的に、上記のように（スキーム４．７〜４．８）カップリング生成物４−４１を還元して飽和ホスホネート４−４２が得られる。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）ｃｈａｐｔｅｒ ７に記載のように保護基を除去してアニリン４−４３および４−４４が得られる。
（スキーム４．１５）
当業者に公知の適切な修正を行ったホスホネート部分の導入について記載の手順（スキーム４．５〜４．１５）は、異なる化学的基質に適用可能である。したがって、４−２のピリジル環へのホスホネート基の導入についての上記方法も、アニリン４−９へのホスホネート部分の導入およびその逆に適用可能である。
実施例５： 本発明の例示化合物の調製
例えば、ＤＭＦに溶解した５−１を、８当量の水素化ナトリウムおよびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７に記載の手順に従って調製した２当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル５−５で処理して、結合がメチレン基であるホスホネート５−６が得られる。上記手順を使用するが、５−５の代わりに異なるホスホネート試薬５−２を使用して、異なる結合基を有する対応生成物５−３が得られる。
スキーム５．３〜５．４は、異なるホスホネート結合の導入を示す。例えば、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した５−７を、−７０℃にて１当量の塩化フェニルセレニルおよびその後にジエチル（ヒドロキシメチル）ホスホネートの存在下で過塩素酸銀で処理して５−１２が得られる。過酸化水素での最初の酸化およびその後のＭＣＰＢＡ酸化によってホスホネートを所望のアナログに変換し、最後にウラシルをシトシンに変換して所望の生成物５−１３が得られる。上記手順を使用するが、５−１１の代わりに異なるホスホネート試薬５−８を使用して、異なる結合基を有する対応生成物５−１０が得られる。いくつかの場合、所望のプロドラッグへの変化には、シトシンのアミノ基のための適切な保護基およびジオールが必要であり得る。他の塩基を使用して、５−３および５−１０クラスの類似のアナログを得ることもできる。
実施例６：本発明の例示化合物の調製
実施例７： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム７．１）
（スキーム７．１）
（スキーム７．２）
（スキーム７．３）
（スキーム７．４）
（スキーム７．５）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例８： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム８．１）
（スキーム８．１）
（スキーム８．２）
（スキーム８．５）
（スキーム８．６）
（スキーム８．７）
（スキーム８．８）
（スキーム８．９）
（スキーム８．１０）
最終脱保護前にホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項により広範に記載する。
実施例９： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム９．１）
（スキーム９．１）
（スキーム９．２）
（スキーム９．３）
（スキーム９．４）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１０： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１０．１）
（スキーム１０．１）
（スキーム１０．２）
（スキーム１０．３）
（スキーム１０．４）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１１： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１１．１）
（スキーム１１．１）
（スキーム１１．２）
（スキーム１１．３）
（スキーム１１．４）
実施例１２： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１２．１）
（スキーム１２．１）
（スキーム１２．２）
（スキーム１２．３）
（スキーム１２．４）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１３： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１３．１）
（スキーム１３．１）
（スキーム１３．４）
（スキーム１３．５）
（スキーム１３．６）
（スキーム１３．７）
（スキーム１３．８）
（スキーム１３．９）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１４： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１４．１）
（スキーム１４．１）
（スキーム１４．２）
（スキーム１４．３）
（スキーム１４．４）
（スキーム１４．５）
（スキーム１４．６）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１５： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１５．１）
（スキーム１５．１）
（スキーム１５．２）
スキーム１５．２に記載のように、１−アルカノイルオキシメチルステロイド１５−３（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，５９１，５８５）からホスホネートアナログ１５−２を容易に調製する。文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８２，３４）に記載の方法にしたがって、６位にメチレン基を導入することができる。１５−４の加水分解により、１−ヒドロキシメチルステロイド１５−５が得られる。ホスホネート試薬での１５−５のアルキル化により、所望の化合物１５−２が得られる。
（スキーム１５．３）
（スキーム１５．３）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１６： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１６．３）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１７： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１７．１）
（スキーム１７．１）
（スキーム１７．２）
（スキーム１７．３）
（スキーム１７．４）
（スキーム１７．５）
（スキーム１７．６）
（スキーム１７．７）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１８： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１８．１）
（スキーム１８．１）
（スキーム１８．２）
（スキーム１８．３）
（スキーム１８．４）
（スキーム１８．５）
（スキーム１８．６）
（スキーム１８．７）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例１９： 本発明の例示化合物の調製
（スキーム１９．１）
（スキーム１９．１）
（スキーム１９．２）
（スキーム１９．３）
（スキーム１９．４）
（スキーム１９．５）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例２０：本発明の例示的化合物の調製
（スキーム２０．１）
（スキーム２０．１）
スキーム２０．２に示すように、型２０−２、２０−３、および２０−４のホスホネートアナログを、タキソール２０−１から容易に調製する。ホスホネート試薬での２０−１の直接的アルキル化により、主な生成物として型２０−２のアナログが得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９３），４９，２８０５）。Ｃ−２’位でのタキソールの選択的保護（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），６０，７６１）により７が得られ、次いでホスホネート試薬でのアルキル化、その後の脱保護により、型２０−３のアナログが得られる。Ｃ−２’位およびＣ−７位でのタキソールの完全な保護により２０−８が得られ、その後２０−８のＣ−１０水酸基を曝露してホスホネート試薬でアルキル化し、その後脱保護して型２０−４のアナログが得られる。例えば（スキーム２０．３）、 ＤＭＦ中でのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンでのタキソール２０−１の処理により、ｂｉｓ−ＴＢＳ保護タキソール８ａが得られる。エタノール中でのヒドラジンの８ａの処理により、化合物２−１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），６０，７６１）。ホスホネートトリフレートでの２０−１１のアルキル化およびその後のテトラブチルアンモニウムでの脱保護により所望の生成物２０−１０が得られる。
（スキーム２０．２）
（スキーム２０．６）
スキーム２１．２に例示するように、型２１−２のホスホネートアナログの合成ストラテジーにより、ホスホネート部分をカタランチン２１−５に最初に導入して２１−７が得られ、その後ビノレルビンの合成と同一の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，５０５； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８０），３６，３０５３）を使用してビンドリン２１−１０に結合し、最終化合物２１−２に変換する。
（スキーム２１．２）
（スキーム２１．３）
（スキーム２１．４）
（スキーム２１．５）
例えば（スキーム２１．７）、無水メタノール中での２１−１のナトリウムメトキシドでの処理により、化合物２１−１８が得られる。水素化ナトリウムの存在下でのホスホネートトリフレートでの２１−１８のアルキル化により、所望の化合物２１−１９が得られる。
（スキーム２２．１）
（スキーム２２．２：糖置換基の修飾）
（スキーム２２．５：グルコースコアの修飾）
（スキーム２２．６：エピポドフィロトキシンコアへの結合）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９４），２１，２５６７−２５７２に記載のように、全ての最終生成物を、これらの化合物のＤＩＥＡなどの第三級有機アミンの存在下でのＭｅＣＮなどの有機溶媒中での三塩化ホスホリルでの処理およびその後の重炭酸ナトリウム水溶液での処理により、対応４’ホスフェートアナログに変換する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（実施例２３：本発明の例示的化合物の調製）
スキーム２３．７〜２３．１２に示す例を使用して、スキーム２３．１〜２３．６に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム２３．７〜２３．１２に示す例を使用して、スキーム２３．１〜２３．６に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム２３．１：Ｃ４での修飾）
この工程の生成物をアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解し、溶液を−２０℃に冷却する。Ｐｅａｒｃｅ，“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｉｓｉｎｄｏｌｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ”，ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，Ｖｏｌ．３７，１４５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，（１９９０）にしたがって、過塩素酸（２当量）などの無機強酸を添加し、その後過塩素酸第一鉄および過酸化水素（過剰量）を添加する。反応後、水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒で抽出する。溶媒の減圧除去により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（スキーム２３．８：Ｃ２３への結合）
この工程の生成物を、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの有機溶媒に溶解する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７９），２２，３９１−４００にしたがって、ピリジンを添加し、その後無水酢酸を添加し、反応物を室温で撹拌する。反応終了後、メタノールを添加し、溶媒を減圧除去する。粗物質を、ＤＣＭなどの有機溶媒に溶解し、水および重炭酸塩水溶液で洗浄し、乾燥させる。溶媒の減圧除去により粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
この工程の生成物をアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解し、溶液を−２０℃に冷却する。Ｐｅａｒｃｅ，“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｉｓｉｎｄｏｌｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ”，ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，Ｖｏｌ．３７，１４５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，（１９９０）にしたがって、過塩素酸（２当量）などの無機強酸を添加し、その後過塩素酸第一鉄および過剰な過酸化水素を添加する。反応後、水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を、ＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。溶媒の減圧除去により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（スキーム２３．９：Ｎ１への結合）
（スキーム２３．１０：Ｃ４’への結合）
この工程の生成物をアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解し、−２０℃に冷却する。Ｐｅａｒｃｅ，“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｉｓｉｎｄｏｌｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ”，ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，Ｖｏｌ．３７，１４５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，（１９９０）にしたがって、過塩素酸（２当量）などの無機強酸を添加し、その後過塩素酸第一鉄および過剰な過酸化水素を添加する。反応後、水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を、ＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。溶媒の減圧除去により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（スキーム２３．１１：１２’への結合）
この工程の生成物をアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解し、溶液を−２０℃に冷却する。Ｐｅａｒｃｅ，“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｉｓｉｎｄｏｌｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ”，ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，Ｖｏｌ．３７，１４５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，（１９９０）にしたがって、過塩素酸（３当量）などの無機強酸を添加し、その後過塩素酸第一鉄および過剰な過酸化水素を添加する。反応後、水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を、ＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。溶媒の減圧除去により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（スキーム２３．１２：２２’への結合）
この工程の生成物をアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解し、溶液を−２０℃に冷却する。Ｐｅａｒｃｅ，“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｉｓｉｎｄｏｌｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ”，ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，Ｖｏｌ．３７，１４５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，（１９９０）にしたがって、過塩素酸（２当量）などの無機強酸を添加し、その後過塩素酸第一鉄および過剰な過酸化水素を添加する。反応後、水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物を、ＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。溶媒の減圧除去により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
実施例２４：本発明の例示的化合物の調製
スキーム２４．２および２４．４に示す例を使用して、スキーム２４．１および２４．３に概説の一般的経路にしたがって、本発明の化合物を調製することができる。
スキーム２４．２および２４．４に示す例を使用して、スキーム２４．１および２４．３に概説の一般的経路にしたがって、本発明の化合物を調製することができる。
（スキーム２４．１）
（スキーム２４．３）
（スキーム２４．４）
実施例２５：本発明の例示的化合物の調製
スキーム２５．２〜２５．５に示す特定の例を使用して、スキーム２５．１〜２５．５に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。ジアステレレオ異性体または鏡像異性体である最終化合物を、クロマトグラフィ手段によって精製することができる。
スキーム２５．２〜２５．５に示す特定の例を使用して、スキーム２５．１〜２５．５に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。ジアステレレオ異性体または鏡像異性体である最終化合物を、クロマトグラフィ手段によって精製することができる。
（スキーム２５．１：全化合物クラスへの一般的アクセス）
（スキーム２５．３：）
（スキーム２５．４：）
（スキーム２５．５：）
実施例２６：本発明の例示的化合物の調製
スキーム２〜４に示す特定の例を使用して、スキーム２６．１〜２６．５に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。ジアステレレオ異性体または鏡像異性体である最終化合物を、クロマトグラフィ手段によって精製することができる。
スキーム２〜４に示す特定の例を使用して、スキーム２６．１〜２６．５に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。ジアステレレオ異性体または鏡像異性体である最終化合物を、クロマトグラフィ手段によって精製することができる。
（スキーム２６．１：全化合物クラスへの一般的アクセス）
（スキーム２６．２：）
Ｒ=Ｚの場合：化合物をＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加する。出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下で反応混合物を撹拌する。濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧蒸発させる。クロマトグラフィによって生成物を単離する。あるいは、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒を使用した反応溶液からの沈殿によって生成物を単離することができる。
（スキーム２６．３：）
Ｒ=Ｚの場合：化合物をＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加する。出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下で反応混合物を撹拌する。濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧蒸発させる。クロマトグラフィによって生成物を単離する。あるいは、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒を使用した反応溶液からの沈殿によって生成物を単離することができる。
（スキーム２６．４：）
Ｒ=Ｚの場合：化合物をＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加する。出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下で反応混合物を撹拌する。濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧蒸発させる。クロマトグラフィによって生成物を単離する。あるいは、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒を使用した反応溶液からの沈殿によって生成物を単離することができる。
（スキーム２６．５：）
Ｒ=Ｚの場合：化合物をＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加する。出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下で反応混合物を撹拌する。Ｐｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧蒸発させる。クロマトグラフィによって生成物を単離する。あるいは、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒を使用した反応溶液からの沈殿によって生成物を単離することができる。
実施例２７：本発明の例示的化合物の調製
スキーム２７．２およびスキーム２７．４〜２７．６示す例を使用して、スキーム２７．１〜２７．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム２７．２およびスキーム２７．４〜２７．６示す例を使用して、スキーム２７．１〜２７．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム２７．１）
この様式でピペリジン窒素に結合したホスホネート部分を有するアルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）アナログの例を、スキーム２７．２に例示する。
（スキーム２７．２）
（スキーム２７．３）
このような合成を、スキーム２７．４に例示する。
（スキーム２７．４）
（スキーム２７．５．［４−（２−クロロカルボニル−フェノキシ）−ブト−２−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステルの合成）
別の適切な酸塩化物の合成を以下に例示する。
（スキーム２７．６）
同様に、フラボン２位でフェニル環の４位に結合したホスホネート部分を有するアナログの生成に適切な試薬により、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを生成することができる。
実施例２８：本発明の例示的化合物の調製
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるビンブラスチンアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるビンブラスチンアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
（スキーム２８．１）
（スキーム２８．２：Ｃ４での修飾）
（スキーム２８．９：Ｃ２３への結合）
この工程の生成物を、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの有機溶媒に溶解する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７９），２２，３９１−４００にしたがって、ピリジンを添加し、その後無水酢酸を添加し、反応物を室温で撹拌する。反応終了後、メタノールを添加し、溶媒を減圧除去する。粗物質を、ＤＣＭなどの有機溶媒に溶解し、水および重炭酸塩水溶液で洗浄し、乾燥させる。溶媒の減圧除去により粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（スキーム２８．１０：Ｎ１への結合）
（スキーム２８．１１：Ｃ４’への結合）
（スキーム２８．１２：１２’への結合）
（スキーム２８．１３：２２’への結合）
実施例２９：本発明の例示的化合物の調製
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるティピファニブアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるティピファニブアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
（スキーム２９．１）
（スキーム２９．２）
Ｎ−メチルキノロン（ＤＭＦなどの溶媒中でのヨウ化メチルおよび炭酸カリウムでのスキーム２９．３の出発物質の処理によって作製（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，９６８，９５２を参照のこと））を、示したリチオ化イミダゾール（ｎ−ブチルリチウム、クロロトリエチルシラン、およびｎ−ブチルリチウムでの連続処理によって１−（３−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル）イミダゾールから作製（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２００３），１３，１５４３を参照のこと））で処理する。エーテル保護基の加水分解後、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で遊離第一級アルコールを水素化ナトリウムなどの塩基で処理する。消泡時、ジエチルホスホノメチルトリフレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８６），２７，１４７７）にしたがって調製）を添加し、所望のホスホネートジエステルが得られる。その後、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２００３），１３，１５４３に記載の方法を使用して、第三級アルコールを塩化物を介してアミンに変換する。クロマトグラフィまたはカンファースルホン酸などのキラル酸を使用した古典的分離によって所望の鏡像異性体を単離する。
（スキーム２９．８）
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例３０：本発明の例示的化合物の調製
スキーム３０．４〜３０．６に示す例を使用して、本発明の化合物をスキーム３０．１〜３０．３に一般的に記載のように調製することができる。
スキーム３０．４〜３０．６に示す例を使用して、本発明の化合物をスキーム３０．１〜３０．３に一般的に記載のように調製することができる。
（スキーム３０．１：１つのアミノ置換基の置換）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），４２，３４９４−３５０１にしたがって、この工程の生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解し、室温で撹拌する。反応終了後、ベンゼンを添加し、溶媒を減圧除去する。粗物質は、次の工程に十分な純度である。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），４２，３４９４−３５０１の手順にしたがって、粗物質を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルエチレンジアミン、水、およびＮ−（β−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（β−アミノエチル）アミンの混合物に溶解し、混合物を還流で数時間加熱する。反応終了後、クロロホルムを添加し、反応混合物を希釈塩酸水溶液および水で洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（スキーム３０．５：１つの第二級アルキルアミンでの結合）
（スキーム３０．６：鎖の伸長）
この工程の生成物、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解する。３−アミノプロピルホスホン酸ジエチルエステルを添加し、その後炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを添加した。反応混合物を、約５０〜６０℃に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却する。クロロホルムを添加し、反応混合物を希釈塩酸水溶液および水で洗浄する。溶媒の乾燥除去により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），４２，３４９４−３５０１にしたがって、この工程の生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解し、室温で撹拌する。反応終了後、ベンゼンを添加し、溶媒を減圧除去する。粗物質は、次の工程に十分な純度である。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），４２，３４９４−３５０１の手順にしたがって、粗物質を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルエチレンジアミン、水、およびＮ−（β−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（β−アミノエチル）アミンの混合物に溶解し、混合物を還流で数時間加熱する。反応終了後、クロロホルムを添加し、反応混合物を希釈塩酸水溶液および水で洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、本明細書中のホスホネート相互変換の項にさらに記載する。
実施例３１：本発明の例示的化合物の調製
本発明の化合物を、一般に、スキーム３１．７〜３１．１２に示す例を使用して、スキーム３１．１〜３１．６に記載のように調製することができる。
本発明の化合物を、一般に、スキーム３１．７〜３１．１２に示す例を使用して、スキーム３１．１〜３１．６に記載のように調製することができる。
（スキーム３１．８：Ｃ２３への結合）
（スキーム３１．９：Ｎ１への結合）
この工程の生成物を、メタノールなどの無水有機溶媒に溶解し、乾燥液体アンモニアを添加する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７８），２１，８８−９６の手順にしたがって、反応混合物を、密封反応容器中で約１００℃に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（スキーム３１．１０：Ｃ４’への結合）
（スキーム３１．１１：１２’への結合）
この工程の生成物を、メタノールなどの無水有機溶媒に溶解し、乾燥液体アンモニアを添加する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７８），２１，８８−９６の手順にしたがって、反応混合物を、密封反応容器中で約１００℃に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（スキーム３１．１２：２２’への結合）
実施例３２：本発明の例示的化合物の調製
（スキーム３２．５）
実施例３３：本発明の例示的化合物の調製
スキーム３３．５〜３３．８に示す例を使用して、スキーム３３．１〜３３．４に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム３３．５〜３３．８に示す例を使用して、スキーム３３．１〜３３．４に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム３３．６）
（スキーム３３．７）
（スキーム３３．８）
実施例３４：本発明の例示的化合物の調製
スキーム３４．４〜３４．６に示す例を使用して、スキーム３４．１〜３４．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム３４．４〜３４．６に示す例を使用して、スキーム３４．１〜３４．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム３４．１）
（スキーム３４．５）
（スキーム３４．６）
最終脱保護前にホスホネート部分をさらに操作することができる。
実施例３５：本発明の例示的化合物の調製
スキーム３５．２および３５．４に示す例を使用して、スキーム３５．１および３５．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム３５．２および３５．４に示す例を使用して、スキーム３５．１および３５．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム３５．３）
（スキーム３５．４）
実施例３６：本発明の例示的化合物の調製
スキーム３６．３〜３６．５に示す例を使用して、スキーム３６．１〜３６．２に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム３６．３〜３６．５に示す例を使用して、スキーム３６．１〜３６．２に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム３６．１：糖置換基の修飾）
（スキーム３６．４：グルコースコアの修飾）
（スキーム３６．５：エピポドフィロトキシンコアへの結合）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９４），２１，２５６７−２５７２に記載のように、全ての最終生成物を、これらの化合物のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級有機アミンの存在下でのアセトニトリルなどの有機溶媒中での三塩化ホスホリルでの処理およびその後の重炭酸ナトリウム水溶液での処理により、対応４’ホスフェートアナログに変換する。最終生成物をクロマトグラフィによって精製する。
実施例３７：本発明の例示的化合物の調製
スキーム３７．１〜３７．５に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム３７．１〜３７．５に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム３７．１）
（スキーム３７．２）
（スキーム３７．３）
（スキーム３７．４）
スキーム３７．５
実施例３８：本発明の例示的化合物の調製
本発明の化合物を、スキーム３８．１および３８．４ならびにスキーム３８．２、３８．３、および３８．５に一般的に記載のように調製することができる。
本発明の化合物を、スキーム３８．１および３８．４ならびにスキーム３８．２、３８．３、および３８．５に一般的に記載のように調製することができる。
（スキーム３８．１）
（スキーム３８．２）
マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基およびジエチルホスホノメチルトリフレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８６），２７，１４７７にしたがって調製）での処理の際、ホスホネート含有部分をキナゾリン７位に導入する。その後、メタノールなどの溶媒中でのパラジウム炭素などの触媒下での水素化カルバミン酸ベンジル保護基の除去（Ｇｒｅｅｎｅ，前記を参照のこと）および４−イソプロポキシアニリン（市販）およびクロロギ酸４−ニトロフェニルとの縮合により、所望の化合物が得られる。
（スキーム３８．３）
（スキーム３８．４）
（スキーム３８．５）
実施例３９：本発明の例示的化合物の調製
スキーム３９．２および３９．４に示す例を使用して、本発明の化合物をスキーム３９．１および３９．３に一般的に記載のように調製することができる。
スキーム３９．２および３９．４に示す例を使用して、本発明の化合物をスキーム３９．１および３９．３に一般的に記載のように調製することができる。
（スキーム３９．１）
（スキーム３９．２）
（スキーム３９．３）
（スキーム３９．４）
実施例４０：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４０．２〜４０．４に示す特定の例を使用して、スキーム４０．１〜４０．５に一般に示すように、化合物を作製することができる。ジアステレレオ異性体または鏡像異性体である最終化合物を、クロマトグラフィ手段によって精製することができる。
スキーム４０．２〜４０．４に示す特定の例を使用して、スキーム４０．１〜４０．５に一般に示すように、化合物を作製することができる。ジアステレレオ異性体または鏡像異性体である最終化合物を、クロマトグラフィ手段によって精製することができる。
（スキーム４０．１：全化合物クラスへの一般的アクセス）
（スキーム４０．２：クラスＡについての特定の例）
Ｒ=Ｚの場合：化合物をＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加する。出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下で反応混合物を撹拌する。Ｐｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧蒸発させる。クロマトグラフィによって生成物を単離する。あるいは、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒を使用した反応溶液からの沈殿によって生成物を単離することができる。
（スキーム４０．３：クラスＡについての第２の特定の例）
Ｒ=Ｚの場合：化合物をＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加する。出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下で反応混合物を撹拌する。Ｐｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧蒸発させる。クロマトグラフィによって生成物を単離する。あるいは、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒を使用した反応溶液からの沈殿によって生成物を単離することができる。
（スキーム４０．４）
Ｒ=Ｚの場合：化合物をＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加する。出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下で反応混合物を撹拌する。Ｐｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧蒸発させる。クロマトグラフィによって生成物を単離する。あるいは、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒を使用した反応溶液からの沈殿によって生成物を単離することができる。
（スキーム４０．５）
Ｒ=Ｚの場合：化合物をＤＭＦまたはＮＭＰのような有機溶媒に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加する。出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下で反応混合物を撹拌する。Ｐｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧蒸発させる。クロマトグラフィによって生成物を単離する。あるいは、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒を使用した反応溶液からの沈殿によって生成物を単離することができる。
実施例４１：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４１．２〜４１．４に示す特定の例を使用して、スキーム４１．１〜４１．５に概説の一般的経路にしたがって、本発明の化合物を作製することができる。ジアステレレオ異性体または鏡像異性体である最終化合物を、クロマトグラフィ手段によって精製することができる。
スキーム４１．２〜４１．４に示す特定の例を使用して、スキーム４１．１〜４１．５に概説の一般的経路にしたがって、本発明の化合物を作製することができる。ジアステレレオ異性体または鏡像異性体である最終化合物を、クロマトグラフィ手段によって精製することができる。
（スキーム４１．１：本発明の化合物への一般的アクセス）
（スキーム４１．３：）
（スキーム４１．４：）
（スキーム４１．５：）
実施例４２：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４２．２に示す例を使用して、スキーム４２．１に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
スキーム４２．２に示す例を使用して、スキーム４２．１に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
（スキーム４２．１）
（スキーム４２．２）
実施例４３：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４３．２に示す例を使用して、スキーム４３．１に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
スキーム４３．２に示す例を使用して、スキーム４３．１に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
アセトニトリルなどの溶媒中で、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタンジオン酸（市販）を、トリエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−メトキシベンジルアミン、および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３），４６，３７９３で報告された手順などの手順にしたがって、反応完了後、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィによって精製して所望のアナログが得られる。
実施例４４：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４４．２に示す例を使用して、スキーム４４．１に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
スキーム４４．２に示す例を使用して、スキーム４４．１に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
（スキーム４４．１）
実施例４５：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４５．３に示す例を使用して、スキーム４５．１〜４５．２に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
スキーム４５．３に示す例を使用して、スキーム４５．１〜４５．２に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
（スキーム４５．１：１つのアミノエチル置換基の修飾）
（スキーム４５．４：ピリジン部分の修飾）
実施例４６：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４６．２および４６．４に示す例を使用して、スキーム４６．１および４６．３に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
スキーム４６．２および４６．４に示す例を使用して、スキーム４６．１および４６．３に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
（スキーム４６．３）
（スキーム４６．４）
実施例４７：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４７．２および４７．４に示す例を使用して、スキーム４７．１および４７．３に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
スキーム４７．２および４７．４に示す例を使用して、スキーム４７．１および４７．３に一般に示すように、本発明の化合物を作製することができる。
（スキーム４７．３）
（スキーム４７．４）
実施例４８：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４８．２および４８．４に示す例を使用して、スキーム４８．１および４８．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム４８．２および４８．４に示す例を使用して、スキーム４８．１および４８．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム４８．１）
（スキーム４８．３）
（スキーム４８．４）
実施例４９：本発明の例示的化合物の調製
スキーム４９．２および４９．４に示す例を使用して、スキーム４９．１および４９．３に概説の一般的経路にしたがって、本発明の代表的化合物を作製することができる。
スキーム４９．２および４９．４に示す例を使用して、スキーム４９．１および４９．３に概説の一般的経路にしたがって、本発明の代表的化合物を作製することができる。
（スキーム４９．３）
（スキーム４９．４）
実施例５０：本発明の例示的化合物の調製
（スキーム５０．１）
（スキーム５０．１）
（スキーム５０．６：Ｃ９でのニトロ基の修飾）
（スキーム５０．７：Ｃ７での修飾）
Ｃ１０還元生成物にさらに変換する（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），３４，９８−１０７による）。
上記のように合成した遊離Ｃ１０ヒドロキシ化合物を、不活性ガス雰囲気下でＤＭＦなどの有機溶媒に溶解する。２，６ルチジンなどの第三級有機アミンを添加し、その後Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを添加する。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。全ての出発物質が消費された後、トリエチルアミンなどの第２の第三級有機アミン塩基を添加し、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム（ＩＩ）種、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン、および濃ギ酸を添加する。反応混合物を約６０℃の高温に加熱する。反応終了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を少量の水で粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、乾燥させる。生成物をクロマトグラフィによってさらに精製する。
実施例５１：本発明の例示的化合物の調製
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるＢＡＹ−４３−９００６アナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるＢＡＹ−４３−９００６アナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
（スキーム５１．１）
（スキーム５１．４）
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での炭酸セシウムなどの塩基を使用した４−フルオロニトロベンゼンでの（４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのアルキル化およびその後のエタノールなどの溶媒中での塩化スズ（ＩＩ）でのニトロ基の還元によって４−（４−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドが形成される。
適切なホスホネート保有アニリンの合成をスキーム５１．５に例示する。
（スキーム５１．５）
（スキーム５１．６）
（スキーム５１．７）
（スキーム５１．８）
（スキーム５１．９）
実施例５２：本発明の例示的化合物の調製
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるＳＡＨＡアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このようなホスホネートプロドラッグ化合物を以下に記載する。
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるＳＡＨＡアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このようなホスホネートプロドラッグ化合物を以下に記載する。
（スキーム５２．１）
（スキーム５２．２）
詳細には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してオクタン二酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステルを一脱保護して化合物５２−６、５２−１１が得られる。４−（メチルアミノ）フェノールへの遊離酸のカップリング（Ｎａｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．，（１９８９），６４，１およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．２，３９７，９１１）により、アミド５２−７、５２−１２が得られる。ＬｉＯＨを使用してメチルエステルを加水分解して酸５２−８が得られる。ＴＢＤＰＳＯ−ＮＨ２、ＥＤＣなどのカルボジイミド、およびＮ−Ｎ−ジメチルアミノピリジンを使用したペプチドカップリング条件によってＴＢＤＰＳ保護ヒドロキサム酸を形成し、化合物５２−９が形成される。テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、フェノール５２−９を水素化ナトリウムなどの塩基で処理することができる。消泡時、ジエチルホスホノメチルトリフレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８６），２７，１４７７）にしたがって調製）を添加し、保護されたホスホネートジエステル５２−３、５２−１３が得られる。ＴＦＡを使用したＴＢＤＰＳ基の除去により、化合物５２−３、５２−１３が得られる。
（スキーム５２．４）
（スキーム５２．５）
実施例５３：本発明の例示的化合物の調製
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるサリドマイドアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるサリドマイドアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
（スキーム５３．１）
（スキーム５３．２）
明所での四塩化炭素などの溶媒中で、２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（市販）をＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルが得られる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、このベンジル型ブロミドを、［２−（３−アミノ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（この化合物の調製については、以下を参照のこと）で処理する。カップリング生成物を、水素化によって還元して（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９９），９，１６２５）、所望のアナログが得られる。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）４６，３７９３で報告されている手順などの手順をにしたがって、［２−（３−アミノ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステルが得られる。したがって、アセトニトリルなどの溶媒中で、ベンジルオキシカルボニル保護グルタル酸を、トリエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジエチル２−アミノエチルホスホネート、および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する。反応終了後、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィによって精製して環状生成物が得られ、これをパラジウム触媒の存在下で水素に供して所望の中間体が得られる。
実施例５４：本発明の例示的化合物の調製
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるＭＳ−２７５アナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このようなホスホネートプロドラッグ化合物を以下に記載する。
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるＭＳ−２７５アナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このようなホスホネートプロドラッグ化合物を以下に記載する。
（スキーム５４．１）
（スキーム５４．２）
（スキーム５４．３）
プロドラッグ５４−３の形成は、上記と類似の手順に従う。出発物質５−ヒドロキシメチルニコチン酸メチルエステルを、Ｈｅｍｅｌ Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，（１９９６），１５，１２０３にしたがって調製することができる。その後の工程を、スキーム５４．３に示す。
実施例５５：本発明の例示的化合物の調製
スキーム５５．２に示す例を使用して、スキーム５５．１に概説の一般的経路にしたがって、本発明の代表的化合物を作製する。
スキーム５５．２に示す例を使用して、スキーム５５．１に概説の一般的経路にしたがって、本発明の代表的化合物を作製する。
（スキーム５５．１）
（スキーム５５．２）
他の合成は、例えば、対応する出発物質として１Ｈ−インドール−６−オール（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから販売）を使用して上記と同一の合成経路に従い得る。
実施例５６：本発明の例示的化合物の調製
スキーム５６．２および５６．４に示す例を使用して、スキーム５６．１および５６．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
実施例５６：本発明の例示的化合物の調製
スキーム５６．２および５６．４に示す例を使用して、スキーム５６．１および５６．３に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム５６．３）
（スキーム５６．４）
実施例５７：本発明の例示的化合物の調製
スキーム５７．２に示す例を使用して、スキーム５７．１に一般に示すように、本発明の化合物を調製する。
スキーム５７．２に示す例を使用して、スキーム５７．１に一般に示すように、本発明の化合物を調製する。
実施例５８：本発明の例示的化合物の調製
以下のスキームに一般に記載するように、本発明の化合物を調製する。
以下のスキームに一般に記載するように、本発明の化合物を調製する。
（スキーム５８．１）
アミノ糖窒素のアルキル誘導体が報告されている（Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８），４１，６，９６５）。アルキル化を介したこのアミン上へのホスホネートプロドラッグ部分の結合を、スキーム５８．３に示す。５８−９の調製の特定の例をスキーム５８．４に示す。
（スキーム５８．３）
最終脱保護前にホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、以下により詳細に記載する。
実施例５９：本発明の例示的化合物の調製
スキーム５９．２に示す例を使用して、スキーム５９．１に概説の一般的経路にしたがって、処方物５９−４、５９−７の代表的化合物を作製することができる。
スキーム５９．２に示す例を使用して、スキーム５９．１に概説の一般的経路にしたがって、処方物５９−４、５９−７の代表的化合物を作製することができる。
（スキーム５９．１）
アミノ糖窒素のアルキル誘導体が報告されている（Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８），４１，６，９６５）。アルキル化を介したこのアミン上へのホスホネートプロドラッグ部分の結合を、スキーム５９．３に示す。５９−９の調製の特定の例をスキーム５９．４に示す。
実施例６０：本発明の例示的化合物の調製
スキーム６０．４〜６０．６に示す例を使用して、スキーム６０．１〜６０．３に概説の一般的経路にしたがって、本発明の代表的化合物を作製することができる。
スキーム６０．４〜６０．６に示す例を使用して、スキーム６０．１〜６０．３に概説の一般的経路にしたがって、本発明の代表的化合物を作製することができる。
（スキーム６０．５：Ｃ９でのニトロ基の修飾）
工程１の生成物を、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの有機溶媒に溶解し、アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル（過剰量）、ヨウ化ナトリウム（１当量）、および炭酸ナトリウム（１当量）で処理する。反応混合物を、約５０〜６０℃の高温に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、濾過する。粗反応生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、またはベンゼンなどの有機溶媒に溶解し、溶液を塩酸水溶液（ＨＣｌ）（０．１Ｎ）で洗浄し、乾燥させる。溶媒を濾過および減圧除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによって生成物をさらに精製する。
（スキーム６０．６：Ｃ１０での修飾）
工程１の生成物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはクロロホルムなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）で処理する。開環ラクトンへの変換が認められるまで、室温で撹拌し続ける。溶媒を減圧除去し、粗物質を、メタノールまたはＤＭＦなどの有機溶媒に溶解する。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７），７９，３８５−３９１由来の手順を修正した手順にしたがって、アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルを添加し、反応物を長時間加熱還流する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液で酸性化する。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９６６），８８，３８８８−３８９０にしたがって、ラクトン形成が認められるまで撹拌し続ける。
溶媒を減圧除去し、混合物を、クロロホルムまたはＤＣＭなどの有機溶媒とＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）との間で分配する。有機相を単離し、溶媒を減圧除去する。粗物質を、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの有機溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理する（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，（１９９９））。反応終了後、固体重炭酸ナトリウムを添加し、反応物を濾過する。溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによって生成物をさらに精製する。
実施例６１：本発明の例示的化合物の調製
スキーム６１．４〜６１．６に示す例を使用して、スキーム６１．１〜６１．３に概説の一般的経路にしたがって、本発明の代表的化合物を作製することができる。
スキーム６１．４〜６１．６に示す例を使用して、スキーム６１．１〜６１．３に概説の一般的経路にしたがって、本発明の代表的化合物を作製することができる。
２−シアノフェニルブロミド（市販）を、不活性ガス雰囲気下でＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒に溶解する。炭酸ナトリウム、トリフェニルホスフィン、およびアクリル酸メチルの添加後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）を添加する。Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（２０００），１００，３００９由来の手順にしたがって、反応混合物を約１００℃〜１４０℃の高温に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過する。溶媒を除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
工程１由来の粗物質を、不活性ガス雰囲気下で、ベンゼンおよびエタノールなどの有機溶媒の混合物に溶解する。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９６９），３４，３６８４−３６８５に記載の手順にしたがって、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］を添加し、反応混合物を約６０〜８０ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、６０℃の高温に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。粗物質をジエチルエーテルで湿式摩砕し、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過によって触媒を除去する。溶媒を除去して粗物質が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，（２００１），３，２７９−２８１由来の手順にしたがって、工程２の粗物質をポリリン酸に溶解し、不活性ガス雰囲気下で約９０℃の高温に加熱する。反応後、混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、ジエチルエーテルなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒の除去により粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
グアニジン誘導体の合成（２）：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），６７，７５５３−７５５６に記載の手順にしたがって、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンイミドを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒に溶解し、室温で２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルと反応させる。反応終了後、水を添加し、生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒で抽出する。合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），６７，７５５３−７５５６に記載の手順にしたがって、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンイミドを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒に溶解し、室温で２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルと反応させる。反応終了後、水を添加し、生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒で抽出する。合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
上記引用文献由来の手順をわずかに修正した手順にしたがって、この工程の生成物を、ＤＭＦなどの有機溶媒に溶解し、密封容器中で約１００℃の高温にてヒドラジンと反応させる。反応終了後、混合物を室温に冷却し、水を添加する。生成物をＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
最後の仕上げ（３）：
反応系（１）および（２）の生成物を、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、触媒量の濃硫酸で処理する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３），３６，４６−５４に記載するように、この混合物を最低限の時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。生成物を酢酸エチルまたはクロロホルムなどの有機溶媒に溶解し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
反応系（１）および（２）の生成物を、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、触媒量の濃硫酸で処理する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３），３６，４６−５４に記載するように、この混合物を最低限の時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。生成物を酢酸エチルまたはクロロホルムなどの有機溶媒に溶解し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
この工程の生成物を、ジエチルエーテルおよびエタノールなどの有機溶媒の混合物に溶解する。溶液を０℃の塩酸ガスで飽和し、この温度を長時間維持する。反応終了後、ジエチルエーテルの添加により生成物の沈殿を誘導する。沈殿を回収し、蒸発乾燥させる。粗物質を、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、アンモニウム飽和エタノールを添加する。混合物を、約７０℃の高温に数時間加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。生成物を、エタノール／ジエチルエーテル混合物からの再結晶またはクロマトグラフィのいずれかによってさらに精製する。
（スキーム６１．５：αグアニジン窒素での修飾）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，（１９９６），６１，３８４９−３８６２に記載のように、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの有機溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（市販）をジエチルホスホナトエチルカルバルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理する。重炭酸ナトリウムで反応を停止させ、生成物を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），６７，７５５３−７５５６に記載の手順にしたがって、この工程の生成物を、ＴＨＦなどの有機溶媒に溶解し、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンイミンと反応させる。反応終了後、水を添加し、生成物を、ＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
上記引用文献由来の手順をわずかに修正した手順にしたがって、この工程の生成物を、ＤＭＦなどの有機溶媒に溶解し、密封容器中で約１００℃の高温にてアンモニアと反応させる。反応終了後、混合物を室温に冷却し、水を添加する。生成物をＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ由来の手順にしたがって、この工程の生成物を、ＤＣＭなどの有機溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理する。反応終了後、重炭酸ナトリウムを添加し、反応混合物を濾過する。溶媒を減圧除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
最後の仕上げ（３）：
上記反応の生成物を、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、触媒量の濃硫酸で処理する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３），３６，４６−５４に記載の手順にしたがって、この混合物を最低限の時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。生成物を酢酸エチルまたはクロロホルムなどの有機溶媒に溶解し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
上記反応の生成物を、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、触媒量の濃硫酸で処理する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３），３６，４６−５４に記載の手順にしたがって、この混合物を最低限の時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。生成物を酢酸エチルまたはクロロホルムなどの有機溶媒に溶解し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
この工程の生成物を、ジエチルエーテルおよびエタノールなどの有機溶媒の混合物に溶解する。溶液を０℃の塩酸ガスで飽和し、０℃を長時間維持する。反応終了後、ジエチルエーテルの添加により生成物の沈殿を誘導する。沈殿を回収し、蒸発乾燥させる。粗物質を、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、アンモニウム飽和エタノールを添加する。混合物を、約７０℃の高温に数時間加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。生成物を、エタノール／ジエチルエーテル混合物からの再結晶またはクロマトグラフィのいずれかによってさらに精製する。
（スキーム６１．６：Ｃ２への結合）
Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｂｏｎｄｓ，ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ（１９８８）で概説の手順にしたがって、この工程の生成物を、トルエンなどの有機溶媒中で亜リン酸トリエチルと約１１０℃に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去して粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
この反応の生成物およびアミノグアニジンを、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、触媒量の濃硫酸で処理する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３），３６，４６−５４に記載の手順にしたがって、この混合物を最低限の時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。生成物を酢酸エチルまたはクロロホルムなどの有機溶媒に溶解し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
この工程の生成物を、ジエチルエーテルおよびエタノールなどの有機溶媒の混合物に溶解する。溶液を０℃の塩酸ガスで飽和し、０℃を長時間維持する。反応終了後、ジエチルエーテルの添加により生成物の沈殿を誘導する。沈殿を回収し、蒸発乾燥させる。粗物質を、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、アンモニウム飽和エタノールを添加する。混合物を、約７０℃の高温に数時間加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。生成物を、エタノール／ジエチルエーテル混合物からの再結晶またはクロマトグラフィのいずれかによってさらに精製する。
最終脱保護前にホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、以下により詳細に記載する。
実施例６２：本発明の例示的化合物の調製
スキーム６２．２に示す例を使用して、スキーム６２．１に概説の一般的経路にしたがって、処方物６２−４、６２−７の代表的化合物を作製する。
スキーム６２．２に示す例を使用して、スキーム６２．１に概説の一般的経路にしたがって、処方物６２−４、６２−７の代表的化合物を作製する。
（スキーム６２．１）
アミノ糖窒素のアルキル誘導体が報告されている（Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８），４１，６，９６５）。アルキル化を介したこのアミン上へのホスホネートプロドラッグ部分の結合を、スキーム６２．３に示す。６２−９の調製の特定の例をスキーム６２．４に示す。
実施例６３：本発明の例示的化合物の調製
足場化合物の背景および有用性
一定のトリアリールエチレンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしての作用により高コレステロール血症および骨粗鬆症の治療に有用である。このような誘導体の１つであるオスペミフェン（Ｏｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）は、ＷＯ０１／３６３６０ ｐａｇｅ ３ ｌｉｎｅ ５に記載されている。本発明は、オスペミフェンの新規のアナログ（６３−１）を提供する。構造６３−２、６３−３、および６３−４によって記載されるこのような新規のオスペミフェンアナログは、ＡＧＩ−１０６７の全有用性を有し、任意選択的に、下記の細胞蓄積を提供する。
足場化合物の背景および有用性
一定のトリアリールエチレンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしての作用により高コレステロール血症および骨粗鬆症の治療に有用である。このような誘導体の１つであるオスペミフェン（Ｏｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）は、ＷＯ０１／３６３６０ ｐａｇｅ ３ ｌｉｎｅ ５に記載されている。本発明は、オスペミフェンの新規のアナログ（６３−１）を提供する。構造６３−２、６３−３、および６３−４によって記載されるこのような新規のオスペミフェンアナログは、ＡＧＩ−１０６７の全有用性を有し、任意選択的に、下記の細胞蓄積を提供する。
新規の化合物の作製方法：
オスペミフェン６３−１の合成は、ＷＯ０１／３６３６０に記載されている。スキーム６３．１〜６３．２に示すように、ピリジンなどの溶媒または６３−１のエーテルを提供するためのトリエチルアミンなどの塩基を含むジクロロメタンなどの非塩基性溶媒中で、化合物６３−１を、ジアルキルホスホノアルキルトリフルロメチルホスホネートで処理する。下記のホスホネートエステルおよびアミデート形成方法を使用して、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中でトリメチルシリルブロミドを使用してホスホネート部分からアルキル基を除去し、得られた化合物を所望のプロドラッグ６３−２、６３−３、６３−４に変換する。
オスペミフェン６３−１の合成は、ＷＯ０１／３６３６０に記載されている。スキーム６３．１〜６３．２に示すように、ピリジンなどの溶媒または６３−１のエーテルを提供するためのトリエチルアミンなどの塩基を含むジクロロメタンなどの非塩基性溶媒中で、化合物６３−１を、ジアルキルホスホノアルキルトリフルロメチルホスホネートで処理する。下記のホスホネートエステルおよびアミデート形成方法を使用して、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中でトリメチルシリルブロミドを使用してホスホネート部分からアルキル基を除去し、得られた化合物を所望のプロドラッグ６３−２、６３−３、６３−４に変換する。
スキーム６３．２は、化合物６３−９（構造６３−２、６３−３、６３−４に記載の化合物の一般的クラスの特定のメンバー）の合成を記載する。化合物６３−１を、ピリジン中でジエチルホスホノメチルトリフルオロスルホネート６３−５で処理して、エーテル６３−３が得られる。化合物６３−６を、アセトニトリル中でトリメチルシリルブロミドで処理して遊離ホスホン酸６３−７が得られる。次いで、化合物６３−７をＤＭＦ中でジクロロヘキシルカルボジイミドおよびフェノールで処理して、モノフェノールエステル６３−８が得られ、次いで、ＤＭＦ中でアルドリチオール（ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ）およびトリフェニルホスフィンを使用してアラニンのイソプロピルエステルと縮合して、所望のプロドラッグ６３−９が得られる。
（スキーム６３．１）
このようなホスホネートの例の合成系列を、スキーム６４．１に記載する。
（スキーム６４．１）
（スキーム６４．２）
実施例６５：本発明の例示的化合物の調製
このようなホスホネートの実施例の合成系列を、スキーム６５．１に記載する。
（スキーム６５．１）
このようなホスホネートの実施例の合成系列を、スキーム６５．１に記載する。
（スキーム６５．１）
（スキーム６５．２）
実施例６６：本発明の例示的化合物の調製
スキーム６６．１〜６６．３に概説の一般的経路にしたがって、これらなどの化合物の合成方法は、ＷＯ ０９／６１３２６６に記載されている。
スキーム６６．１〜６６．３に概説の一般的経路にしたがって、これらなどの化合物の合成方法は、ＷＯ ０９／６１３２６６に記載されている。
（スキーム６６．１）
（スキーム６６．２）
（スキーム６６．３）
実施例６７：本発明の例示的化合物の調製
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるＶＸ−１４８アナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるＶＸ−１４８アナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および／または有効性の改善が達成される。このような化合物を以下に記載する。
（スキーム６７．１）
（スキーム６７．２）
（スキーム６７．３）
（スキーム６７．４）
（スキーム６７．５）
（スキーム６７．６）
実施例６８：本発明の例示的化合物の調製
スキーム６８．２および６８．５に示す適切な試薬の合成を使用して、スキーム６８．１、６８．３、および６８．４に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
スキーム６８．２および６８．５に示す適切な試薬の合成を使用して、スキーム６８．１、６８．３、および６８．４に概説の一般的経路にしたがって、これらの化合物などを作製することができる。
（スキーム６８．１）
（スキーム６８．２）
（スキーム６８．３）
（スキーム６８．４．ＩＩＩ型アナログへの一般的経路）
（スキーム６８．５）
実施例６９：本発明の例示的化合物の調製
これらなどの化合物の合成方法は、Ｂａｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９５），５，１５４９に記載の方法に基づく。典型的な一般的経路を、スキーム６９．１に概説する。
これらなどの化合物の合成方法は、Ｂａｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９５），５，１５４９に記載の方法に基づく。典型的な一般的経路を、スキーム６９．１に概説する。
（スキーム６９．１）
（スキーム６９．２）
（スキーム６９．３）
実施例７０：本発明の例示的化合物の調製
デキサメタゾン７０−１（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．３，００７，９２３）ホスホネートエステル７０−４の構造を、スキーム７０．１（置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、またはアラルキル）に示す。化合物７０−４は、結合構造中に「結合（ｌｉｎｋ）」として示した可変性結合基によって核に結合したホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）が組み込まれている。
デキサメタゾン７０−１（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．３，００７，９２３）ホスホネートエステル７０−４の構造を、スキーム７０．１（置換基Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、またはアラルキル）に示す。化合物７０−４は、結合構造中に「結合（ｌｉｎｋ）」として示した可変性結合基によって核に結合したホスホネート部分（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）が組み込まれている。
スキーム７０．２-７０．１２は、本発明のホスホネート化合物およびその合成に有用な中間体化合物の合成を例示する。
（反応置換性基の保護）
使用した反応条件に依存して、当業者の知識によって、記載の系列前に保護によって望ましくない反応から一定の反応性置換基を保護し、その後置換基を脱保護する必要があり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０に記載されている。ステロイド系ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．ＦｒｉｅｄおよびＪ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，（１９７２），ｐ．３７５ｆｆに記載されている。保護することができる反応性置換基を、付随のスキームに記載する（例えば［ＯＨ］、［Ｏ］など）。例えば、スキーム７０．１は、ステロイド側鎖をビス−メチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として保護する保護−脱保護系列を示す。系列では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），ｐ．２２３に記載のように、デキサメタゾン７０−１を、パラホルムアミドおよび塩酸などの酸触媒と反応させて、ＢＭＤ誘導体７０−２が得られる。次いで、下記の手順を使用してホスホネート部分を導入して、ホスホネートエステル７０−３が得られる。次いで、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），ｐ．２２３に記載のように、例えば、５０％酢酸水溶液での処理によってＢＭＤ部分を加水分解して、トリオール７０−４が得られる。
使用した反応条件に依存して、当業者の知識によって、記載の系列前に保護によって望ましくない反応から一定の反応性置換基を保護し、その後置換基を脱保護する必要があり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０に記載されている。ステロイド系ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．ＦｒｉｅｄおよびＪ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，（１９７２），ｐ．３７５ｆｆに記載されている。保護することができる反応性置換基を、付随のスキームに記載する（例えば［ＯＨ］、［Ｏ］など）。例えば、スキーム７０．１は、ステロイド側鎖をビス−メチレンジオキシ（ＢＭＤ）部分として保護する保護−脱保護系列を示す。系列では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），ｐ．２２３に記載のように、デキサメタゾン７０−１を、パラホルムアミドおよび塩酸などの酸触媒と反応させて、ＢＭＤ誘導体７０−２が得られる。次いで、下記の手順を使用してホスホネート部分を導入して、ホスホネートエステル７０−３が得られる。次いで、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），ｐ．２２３に記載のように、例えば、５０％酢酸水溶液での処理によってＢＭＤ部分を加水分解して、トリオール７０−４が得られる。
ホスホネートエステル７０−７、７０−１４、７０−１８、７０−２０、７０−１２０、７０−２２、および７０−２７の調製
スキーム７０．２−７０．６は、イミノ基またはイミノキシ基および可変性炭素鎖によってホスホネートを結合したホスホネートの調製を示す。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体７０−２を、アミンまたはヒドロキシアミン７０−５（式中、Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、もしくはシクロアルケニル基（任意選択的にヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮが組み込まれる）、またはアミド、エステル基、オキシム基、スルホキシド基、またはスルホン基などの官能基、または任意選択的に置換アリール基、ヘテロアリール基、もしくはアラルキル基（任意選択的にヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮが組み込まれる）であり、Ｘはホスホネート基またはその後ホスホネート含有置換基に変換される基である）と反応させる。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなどである。任意選択的に酸触媒の存在下で、ピリジンもしくはキシレンなどの非プロトン性溶媒またはエタノールなどのアルコール溶媒中で、等モル量の反応物質を反応させて、イミンまたはオキシムが得られる。ステロイド系３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３．ａｎｄ ｉｎ Ｊ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，（１９９５），３０，４９７に記載されている。次いで、スキーム７０．１に記載のように、ＢＭＤ保護側鎖化合物７０−６をトリオール７０−７に変換する。
スキーム７０．２−７０．６は、イミノ基またはイミノキシ基および可変性炭素鎖によってホスホネートを結合したホスホネートの調製を示す。この手順では、ＢＭＤ保護誘導体７０−２を、アミンまたはヒドロキシアミン７０−５（式中、Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、もしくはシクロアルケニル基（任意選択的にヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮが組み込まれる）、またはアミド、エステル基、オキシム基、スルホキシド基、またはスルホン基などの官能基、または任意選択的に置換アリール基、ヘテロアリール基、もしくはアラルキル基（任意選択的にヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮが組み込まれる）であり、Ｘはホスホネート基またはその後ホスホネート含有置換基に変換される基である）と反応させる。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなどである。任意選択的に酸触媒の存在下で、ピリジンもしくはキシレンなどの非プロトン性溶媒またはエタノールなどのアルコール溶媒中で、等モル量の反応物質を反応させて、イミンまたはオキシムが得られる。ステロイド系３−ケトンのオキシムの調製は、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７８，８６，１３３．ａｎｄ ｉｎ Ｊ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，（１９９５），３０，４９７に記載されている。次いで、スキーム７０．１に記載のように、ＢＭＤ保護側鎖化合物７０−６をトリオール７０−７に変換する。
スキーム７０．２−７０．６はまた、ホスホネート基が組み込まれたヒドロキシルアミンエーテルの調製を例示する。この手順では、ホスホネート７０−８（式中、Ｌｖは、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの遊離基である）を、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミン７０−９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、エーテル７０−１０が得られる。水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中で等モル量の反応物質を反応させる。例えば、トリフルオロ酢酸での処理による脱保護により、ヒドロキシルアミンエーテル７０−１１が得られる。
（スキーム７０．２ リン酸Ａ２）
（スキーム７０．３）
あるいは、ブロモ化合物７０−１６をジアルキルビニルホスホネート７０−１９（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングしてホスホネート７０−２０が得られる。Ｈｅｃｋ反応によるアリールハライドとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，（２００１），ｐ．５０３ｆｆ ａｎｄ ｉｎ Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，（１９７９）に記載されている。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒、および任意選択的にトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でのジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの極性溶媒中でアリールブロミドとオレフィンとをカップリングする。任意選択的に、生成物７０−２０に存在するスチレノイド（ｓｔｙｒｅｎｏｉｄ）二重結合を、例えば、ジイミドとの反応によって還元して、飽和アナログ７０−１２０が得られる。オレフィン結合の還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，（１９８９），ｐ．６ｆｆに記載されている。例えば、パラジウム炭素触媒および水素または水素供与体を使用した触媒水素化またはジイミドまたはジボランの使用によって変換する。
上記手順を使用するが、ブロモピリジルオキシ試薬７０−１５の代わりに異なるブロモ置換アリールもしくはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミンおよび／または異なるジアルケニルホスホネートを使用して、化合物７０−１８、７０−２０、および７０−１２０に類似する生成物が得られる。
（スキーム７０．４）
上記手順を使用するが、２−アミノフェニルホスホネート７０−２１の代わりに異なるアミノ置換アリールまたはヘテロアリールホスホネートを使用して、７０−２２に類似の生成物が得られる。
（スキーム７０．５）
あるいは、カルボン酸を最初に酸塩化物、無水物、混合無水物、およびイミダゾリドなどの活性化誘導体に変換し、その後例えば、ピリジンなどの有機溶媒の存在下でアミンと反応させてアミドが得られる。任意選択的に触媒量のジメチルホルムアミドの存在下におけるジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中での試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）でのカルボン酸の処理により、カルボン酸を対応酸塩化物に変換する。
次いで、スキーム７０．１に記載するように、アミノ生成物７０−２６をトリオール７０−２７に変換する。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン７０−２５の代わりにカルボキシ置換ヒドロキシルアミンおよび／またはアミノ置換ホスホネートを使用して、７０−２７に類似の生成物が得られる。
（スキーム７０．６）
（ホスホネートエステル７０−３３、７０−３５、７０−４０、７０−４１、７０−４７、７０−１４７、および７０−４８の調製）
スキーム７０．７〜７０．９は、芳香基またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子、および可変性炭素鎖によってピラゾール環の１’または２’位にホスホネート基が結合したホスホネートエステルの調製を例示する。この手順では、ＢＭＤ保護ジエノン７０−２を還元して、１，２−ジヒドロ生成物７０−７４が得られる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００１），４４，６０２に記載されるように、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドの使用により、触媒的水素化反応を行う。次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０に記載のように、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、生成物をギ酸エチルおよび水素化ナトリウムなどの塩基と反応させて２−ホルミル生成物７０−２８が得られる。次いで、この化合物を、アルキル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールヒドラジン７０−２９（式中、置換基Ｘは、ホスホネート基またはその後ホスホネート含有置換基に変換する基のいずれかである）と反応させる。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、およびカルボキシルなどである。反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール７０−３０および７０−３１が得られる。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０に記載のように、酢酸などの酸性溶媒中で等モル量の反応物質の間でピラゾール形成反応を行う。次いで、例えば、スキーム７０．８〜７０．９に記載の手順によって、ＢＭＤ保護中間体７０−３４および７０−３２を介して、ピラゾール７０−３０および７０−３１をホスホネート７−３５および７０−３３に変換する。
スキーム７０．７〜７０．９は、芳香基またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子、および可変性炭素鎖によってピラゾール環の１’または２’位にホスホネート基が結合したホスホネートエステルの調製を例示する。この手順では、ＢＭＤ保護ジエノン７０−２を還元して、１，２−ジヒドロ生成物７０−７４が得られる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００１），４４，６０２に記載されるように、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドの使用により、触媒的水素化反応を行う。次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０に記載のように、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、生成物をギ酸エチルおよび水素化ナトリウムなどの塩基と反応させて２−ホルミル生成物７０−２８が得られる。次いで、この化合物を、アルキル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールヒドラジン７０−２９（式中、置換基Ｘは、ホスホネート基またはその後ホスホネート含有置換基に変換する基のいずれかである）と反応させる。例えば、Ｘは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、およびカルボキシルなどである。反応により、異性体２’−および１’−アリールピラゾール７０−３０および７０−３１が得られる。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，１５２０に記載のように、酢酸などの酸性溶媒中で等モル量の反応物質の間でピラゾール形成反応を行う。次いで、例えば、スキーム７０．８〜７０．９に記載の手順によって、ＢＭＤ保護中間体７０−３４および７０−３２を介して、ピラゾール７０−３０および７０−３１をホスホネート７−３５および７０−３３に変換する。
（スキーム７０．７ リン酸Ｍ３およびＭ４）
あるいは、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応において１’置換ピラゾール７０−３７をジアルキル２−ヒドロキシエチルホスホネート７０−７２（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応させてエーテル７０−３８が得られる。Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，（２００１），ｐ．１５３−４、およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，（１９９２），４２，３３５に記載されている。例えば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィンの存在下でフェノールおよびアルコール成分を共に反応させて、エーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。手順は、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，（１９９２），４２，３３５−６５６にも記載されている。次いで、生成物７０−３８を脱保護してトリオール７０−４０が得られる。
上記手順を使用するが、異なるアセチレンまたはヒドロキシル置換ホスホネートを使用して、７０−４１および７０−４０に類似の生成物が得られる。官能化手順を、ピラゾール置換基７０−７０と７０−３７との間で相互交換可能である。
（スキーム７０．８）
あるいは、パラジウム触媒の存在下で、２’置換ピラゾール７０−４３を亜リン酸ジアルキルとカップリングしてホスホネート７０−４４を調製し、これを脱保護してトリオール７０−４８が得られる。アリールブロミドと亜リン酸ジアルキルとのカップリングによるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，（１９９２）に記載されている。トリエチルアミンなどの塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にてトルエンなどの不活性溶媒中でこの反応を行う。
上記手順を使用するが、ブロモベンジル試薬７０−７５の代わりに異なるブロモ置換アラルキル、アリール、もしくはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および／または異なるジアルキルアルケニルホスホネートを使用して、化合物７０−４７、７０−１４７、および７０−４８に類似の生成物が得られる。
（スキーム７０．９）
（スキーム７０．１０ リン酸Ｍ３およびＭ４）
（スキーム７０．１１）
上記手順を使用するが、ジブロミド７０−８６の代わりに異なるジブロミドを使用して、７０−５７および７０−５８に類似の生成物が得られる。
これらなどの化合物の合成方法は、スキーム７２．１に概説の一般的経路にしたがって、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９，４６０８−４６２１に記載されている。
（スキーム７２．１）
（スキーム７２．２）
本発明の化合物を、スキーム７３．１に概説の一般的経路にしたがって、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９，４６０８−４６２１に一般に記載のように調製することができる。
（スキーム７３．１）
（スキーム７３．２）
（スキーム７３．３）
実施例７４：本発明の例示的化合物の調製
（スキーム７４．３）
（スキーム７４．４）
（スキーム７４．５）
実施例７５：本発明の例示的化合物の調製
リン含有メリメポジブアナログ７５−２を、アルキル化によって親化合物から合成する。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，０５４，４７２およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，３４４，４６５に記載の手順によってメリメポジブ７５−１が得られる。スキーム７５．１〜７５．２は、７５−２および７５−４の手順を示す。三臭化ホウ素などの適切な試薬を使用して、メリメポジブ７５−１のメトキシ基をフェノール性ＯＨに脱メチル化する。ＤＭＦなどの適切な非プロトン性溶媒中でホスホネート部分をフェノール性ＯＨに導入し、その後、適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、有離基（例えば、臭素、メシル、トシル、またはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬７５−４０、７５−４１で処理する。
リン含有メリメポジブアナログ７５−２を、アルキル化によって親化合物から合成する。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，０５４，４７２およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，３４４，４６５に記載の手順によってメリメポジブ７５−１が得られる。スキーム７５．１〜７５．２は、７５−２および７５−４の手順を示す。三臭化ホウ素などの適切な試薬を使用して、メリメポジブ７５−１のメトキシ基をフェノール性ＯＨに脱メチル化する。ＤＭＦなどの適切な非プロトン性溶媒中でホスホネート部分をフェノール性ＯＨに導入し、その後、適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、有離基（例えば、臭素、メシル、トシル、またはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬７５−４０、７５−４１で処理する。
（スキーム７５．１）
（スキーム７５．２）
（スキーム７５．３）
（スキーム７５．４）
例えば、Ｎｏｒｉｏ ｅｔ ａｌ．の手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９２），３３（３７），５４０３）によって得られた７５−１８溶液を、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムおよび１当量の臭化ベンジルで処理して７５−１９が得られる。７５−１から７５−６への合成についてＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，０５４，４７２およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，３４４，４６５に報告された一連の工程によって、化合物７５−１９を７５−２０に変換する。触媒的水素化によって７５−２０のベンジル保護基を除去した後、水素化ナトリウムおよび１当量の（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）メチルホスホン酸ジエチルエステル７５−４２を使用したＤＭＦ中での得られたフェノールのアルキル化によってホスホネート保有部分を結合させて７５−２１が得られる。
例えば、Ｄｅ Ｊｏｎｇｈ，Ｒ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．の手順（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９６８），８７，１３２７）によって化合物７５−２７の臭素置換基をシアノ基に置換し、メトキシ基を保護基としてのベンジルオキシ基に変換し、化合物７５−２８が得られる。ボランによるシアノ基のアミノメチル基への選択的還元後、アミノ基をＢｏｃで保護し、塩化スズ（ＩＩ）を使用してニトロ基を還元して化合物７５−２９が得られる。次いで、７５−１の合成についてＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，０５４，４７２およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，３４４，４６５に記載のように、この置換アニリン７５−２９を、化合物７５−２２とカルボニルジイミダゾールとの反応混合物で処理して、尿素７５−３０が形成される。化合物７５−３０を、７５−３１（ベンジルオキシ基を保有する７５−１のアナログ）に容易に変換する。触媒的水素化およびその後の炭酸セシウムの存在下での７５−４１、７５−４２を使用したホスホネート部分の結合により、７５−３２が得られる。
（スキーム７５．７）
タモキシフェンおよびクエン酸トレミフェンのホスホネートプロドラッグの調製
（スキーム７６．１（このスキーム中の全ての化合物番号は、本実施例のみについてのものである））
（スキーム７６．２（このスキーム中の全ての化合物番号は、本実施例のみについてのものである））
（スキーム７６．３（このスキーム中の全ての化合物番号は、本実施例のみについてのものである））
（スキーム７６．４（このスキーム中の全ての化合物番号は、本実施例のみについてのものである））
実施例７７：本発明の例示的化合物の調製
塩酸ラロキシフェンのホスホネートプロドラッグの調製
ロキシフェンの多数の構造修飾物が調査されており、この薬物群のＳＡＲは十分に確立されている。簡単に述べれば、ラロキシフェンのアリール環のヒドロキシル置換基は、予想どおり化合物の強力な活性に重要である。エストラジオールの３−ＯＨと同一の方法でＥＲ残基対Ａｒｇ３９４／Ｇｌｕ３４３に結合するようにＣ−６ ＯＨを位置づける。また、結晶構造研究（Ａｎｚｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，（１９９６），８８，１２３）によって証明されるように、エストラジオールの１７β−ＯＨを模倣する４’−ＯＨはＨｉｓ５２４に結合する。ピペリジン環のアミンもエストロゲン受容体のアスパラギン酸３５１への結合で重要である。このアミンは、組織特異性でも役割を果たす。しかし、ラロキシフェンの多数のＮ，Ｎ−ジアルキルアナログは、親化合物と等効力である。したがって、化合物のこの末端でのプロドラッグ基の置換は、本作業の好ましい実施形態である。
塩酸ラロキシフェンのホスホネートプロドラッグの調製
ロキシフェンの多数の構造修飾物が調査されており、この薬物群のＳＡＲは十分に確立されている。簡単に述べれば、ラロキシフェンのアリール環のヒドロキシル置換基は、予想どおり化合物の強力な活性に重要である。エストラジオールの３−ＯＨと同一の方法でＥＲ残基対Ａｒｇ３９４／Ｇｌｕ３４３に結合するようにＣ−６ ＯＨを位置づける。また、結晶構造研究（Ａｎｚｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，（１９９６），８８，１２３）によって証明されるように、エストラジオールの１７β−ＯＨを模倣する４’−ＯＨはＨｉｓ５２４に結合する。ピペリジン環のアミンもエストロゲン受容体のアスパラギン酸３５１への結合で重要である。このアミンは、組織特異性でも役割を果たす。しかし、ラロキシフェンの多数のＮ，Ｎ−ジアルキルアナログは、親化合物と等効力である。したがって、化合物のこの末端でのプロドラッグ基の置換は、本作業の好ましい実施形態である。
３つの置換基型を本明細書中に記載する。第三級アミン領域へのプロドラッグの結合には２つの変形形態が存在する（スキーム７７．１）。ラロキシフェン上の別の結合部位はカルボニル位である。このカルボニル部分を単純な酸素（ｓｉｍｐｌｅ ｏｘｙｇｅｎ）と置換することができることを考慮して、この位置をホスホネートプロドラッグのための潜在的なハンドルとして使用することができる（Ｐａｌｋｏｗｉｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７），４０，１０，１４０７）。
第１のホスホネートプロドラッグを、一般的スキーム７７．２〜７７．３にしたがって調製する。Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成法によって、４−ヒドロキシル安息香酸メチルエステルのフェノール位に適切に保護したジオールを結合させる。保護季語除去して化合物７７−５が得られる。トリフルオロメチルスルホニルのメシル、ブロミドなどの適切な遊離基への水酸基の変化およびその後のアミノホスホネートプロドラッグの付加により、化合物７７−６、７７−５０が得られる。文献（Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，１０５７）で報告されるように、メチルエステルの遊離およびその後の酸塩化物の形成による酸の活性化を進行させる。転位生成物である化合物７７−７、７７−３３、７７−２５でのＦｒｉｅｄａｌ−Ｃｒａｆｔｓアロイル化（Ｋｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ，１９７０，６，１５０３）、（Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｄ．，ＥＰ ００６２５０３）を円滑に行って、所望の保護化合物が得られる。最終脱保護により、化合物７７−９が得られる。最終化合物の可溶性を補助するために、異なる塩を調製することができる。
上記一般的経路の特定の例を、スキーム７７．３に示す。ＤＭＦ中でＫ２ＣＯ３を使用したＴＭＳ保護ジオール７７−２３で化合物７７−４をアルキル化する。ＴＦＡを使用してシリル保護基の除去を確実に進行させて前駆体７７−５が得られる。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＭｓＣｌおよびＴＥＡを使用したメシレートの形成による７７−５の活性化およびその後のアミノエチルホスホネート７７−２２、７７−３２の付加により、アミン７７−６、７７−５０の生成が十分に進行する。７７−６、７７−５０のメチルエステル保護基の除去およびその後のチオエタノールを使用したＦｒｉｅｄａｌ−Ｃｒａｆｔｓアロイル化脱保護の１ポット２工程反応により、最終化合物７７−１０、７７−３５の塩酸塩の生成が確実に進行する。
化合物７７−１０、７７−３５と同一の方法でピペラジルホスホネートプロドラッグを生成する。位置保護ピペラジンおよび２−ヒドロキシエチルホスホネートを使用して、７７−２４、７７−４０の合成を進行させる。その後の合成工程を、スキーム７７．２〜７７．３に記載のように行う。詳細には、スカベンジャーとしてＴＥＡを使用したＣＨ２Ｃｌ２中での７７−５への７７−２４、７７−４０の付加により、７７−１２、７７−４２が得られる。メシルエステルの脱保護、塩化チオニルでの酸の活性化、およびＦｒｉｅｄａｌ−Ｃｒａｆｔｓアロイル化を前記のように進行させる。トリエチルシランを使用したメチルエーテルのｉｎ ｓｉｔｕ脱保護により、化合物７７−１５、７７−１６が得られる。最終生成物のビス−ＨＣｌへの変換により、可溶性が改良される。
市販の塩酸ラロキシフェンからホスホネートプロドラッグ７７−１８、７７−１９を生成する。アミノホスホネートでの還元的アミノ化により、所望の生成物が得られる。ＣＨ２Ｃｌ２中でシアノボロ水素化ナトリウムの７７−１５、７７−１６等価物を使用して、反応させる。得られた２つの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィによって分離する。
（スキーム７７．１）
ミコフェノール酸モフェチルのホスホネートプロドラッグの調製
化合物７８−１〜７８−４（スキーム７８．１）に示すように、ミコフェノール酸へのホスホネートプロドラッグの結合にミコフェノール酸モフェチルの３つの領域を使用する。また、化合物７８−３のように、カルボン酸をプロドラッグ部分の一部であるホスホン酸で置換する。
スキーム７８．２〜７８．３に示すように、生物学的利用能を改良するためのプロドラッグとして作用するモルホリノエチル部分を、ホスホネートプロドラッグハンドルと置換する。ミコフェノール酸は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏから市販されている。遊離フェノールの存在下でのカルボン酸７８−５の活性化およびその後のホスホネート基を保有するアルコールの付加により、所望の生成物が形成される（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，７８６，６３７）。詳細には、ミコフェノール酸７８−５をジクロロメタンに溶解する。塩化チオニルを添加し、その後触媒量のＤＭＦを添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後揮発性成分を減圧除去する。ホスホネート−アルコールをジクロロメタンに溶解し、氷浴上にて４℃で冷却する。塩化ミコフェノール酸７８−７をジクロロメタンに溶解し、冷却溶液に添加する。４℃で９０分間の撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、その後重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機溶液を減圧乾燥させて、ホスホネートプロドラッグ７８−６、７８−８が得られる。
Ｃ−４フェノール位により、さらなるアナログのための反応ハンドルが得られる（スキーム７８．４〜７８．５）。一旦カルボン酸が化合物７８−９などにおいてモルホリノエチルによって遮断されるか、化合物７８−６、７８−８のようにホスホネートプロドラッグによって遮断されると、塩基性条件下でフェノールをアルキル化する。ピリジン、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンなどの塩基を使用する。トリフルオロメチルスルホネート、メシレート、ブロミド、またはヨージドなどの遊離基をホスホネートプロドラッグサブユニットに結合させ、塩基の存在下で化合物７８−９と反応させる。化合物７８−２、７８−４５を、直接または塩の形態のいずれかで使用することができる。調製することができる多数の塩のうち、塩化物および重硫酸塩が特に好ましい。
化合物７８−１０、７８−１１の調製を、スキーム７８．５により詳細に概説する。スキーム７８．３に記載のように、化合物７８−７を調製する。モルホリノエタノールのジクロロメタン溶液を、４℃に冷却する。塩化ミコフェノール酸７８−７をジクロロメタンに溶解し、冷却溶液に添加する。この溶液を９０分間撹拌して、化合物７８−９が得られる。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去して化合物７８−９が得られる。ピリジン中への化合物の懸濁によって、７８−９のフェノール位をアルキル化する。トリフレート７８−３０を溶液に添加し、混合物を室温で９０分間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相の除去により、化合物７８−２、７８−４５が得られる。７８−２、７８−４５の塩酸塩も調製する。化合物７８−２、７８−４５をイソプロパノールに溶解し、溶液を塩酸とイソプロパノールとの混合物に添加する。塩酸塩７８−１０、７８−１１を濾過によって回収し、減圧乾燥させる。
ミコフェノール酸のカルボン酸塩を、同様にプロドラッグハンドルとしても役立つホスホン酸に置換する。側鎖を含むカルボン酸を除去するために、酸塩化物７８−７をエステル７８−１３、７８−３３に変換する。シリル基でのフェノールの保護およびその後のジヒドロキシル化およびジオールの切断により、アルデヒド７８−１５、７８−１９が得られる（Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），４５，７０３）、（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，４４４，０７２）（スキーム７８．６〜７８．７）。適切に保護されたホスホネートを保有するイリド７８−５０、７８−３１を使用したｗｉｔｔｉｇ反応により、所望の化合物７８−１６、７８−２０が得られる。最後の脱保護により、化合物７８−１７が得られる。
酸塩化物７８−７のＭｅＯＨとの撹拌によって、ミコフェノール酸エステル７８−１３、７８−３３を調製する。次いで、ミコフェノール酸エステルのフェノール位を、ＴＢＳなどのシリル基で保護して、化合物７８−１４、７８−１８が得られる。一旦フェノール位が保護されると、四酸化オスミウムを使用したジヒドロキシル化およびその後のペリオジネートの切断により、アルデヒド７８−１５、７８−１９が得られる。アルデヒド７８−１５、７８−１９および過剰量のイリド７８−５０、７８−３１をベンゼン中で２４時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィによって生成して、オレフィン７８−１６、７８−２０が得られる（Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），４５，７０３）。ＨＦ−ピリジンを使用した最後の脱保護により、最終生成物７８−１７が得られる。
ミコフェノール酸エステル７８−９の脱メチル化後（スキーム７８．８〜７８．９）に化合物の別の結合点はマスクされていない。この目的のために、４−ＯＨをシリル基などの保護基でマスクする。一旦６−ＭｅＯが脱メチル化およびアルキル化されると、４位の保護基を除去して最終生成物が得られる。初期にモルホニルエタノール基を導入し、アルキル化工程を完了する。保護基の役割を果たす異なる基を最初に導入し、その後除去する。その場合、最後の工程は、モルホリノエチルエステルプロドラッグの形成である。
化合物７８−４の合成をスキーム７８．９に示す。塩基としてイミダゾールを使用して、ＣＨ２Ｃｌ２中でフェノール７８−９をＴＢＳ基で保護する。チオレート求核試薬を使用して脱メチル化して、化合物７８−２、７８−２２が得られる。Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓのｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のような文献中の種々の他の方法も利用可能である。Ｋ２ＣＯ３またはＴＥＡを使用して、ホスホネートプロドラッグのトリフレートを使用した６−ＯＨのアルキル化を十分に進行させる。ＴＢＳ基を除去するための最終脱保護により、生成物７８−２７、７８−２４が得られる。
最後の脱保護の前に、ホスホネート部分をさらに操作することができる。これらの変換型を、以下の項にさらに記載する。
（スキーム７８．１）
適切なホスホネートでのデキサメタゾン７９−１のアルキル化によるＣ−２１水酸基での誘導体化により、型７９−２のアナログが得られる（スキーム７９．１）。
（スキーム７９．１）
（スキーム７９．２）
（スキーム７９．３）
（スキーム７９．４）
（スキーム７９．５）
（スキーム７９．６）
ホスホネート含有ＰＮＰインヒビターの実験結果
プロドラッグ切断アッセイ
ＰＢＭＣ抽出物の単離：
白血球搬出法（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を受けた患者から新鮮なヒトＰＢＭＣを得た；細胞を血漿に輸送し、採血から２６時間以内に処理した。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ 方法を使用して精製を行った：１２００×ｇで５分間の遠心分離によってＰＢＭＣ細胞を採取し、ＲＢＣ溶解緩衝液（１５５ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＫＨＣＯ３）への再懸濁によって３回洗浄した。洗浄した細胞を溶解緩衝液（１ｍｌの１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１％ ＮＰ４０中に０．２ｘ１０９細胞）に懸濁し、氷上で２０分間インキュベートした。ＰＢＭＣ粗抽出物を１０００×ｇで３０分間遠心分離して非溶解細胞を除去し、上清を１００，０００×ｇで１時間遠心分離した。１００，０００×ｇの上清（ＰＢＭＣ抽出物：Ｐ０）を回収し、液体窒素中で瞬間冷凍し、−７０℃で保存した。
ＰＢＭＣ抽出物の単離：
白血球搬出法（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を受けた患者から新鮮なヒトＰＢＭＣを得た；細胞を血漿に輸送し、採血から２６時間以内に処理した。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ 方法を使用して精製を行った：１２００×ｇで５分間の遠心分離によってＰＢＭＣ細胞を採取し、ＲＢＣ溶解緩衝液（１５５ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＫＨＣＯ３）への再懸濁によって３回洗浄した。洗浄した細胞を溶解緩衝液（１ｍｌの１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１％ ＮＰ４０中に０．２ｘ１０９細胞）に懸濁し、氷上で２０分間インキュベートした。ＰＢＭＣ粗抽出物を１０００×ｇで３０分間遠心分離して非溶解細胞を除去し、上清を１００，０００×ｇで１時間遠心分離した。１００，０００×ｇの上清（ＰＢＭＣ抽出物：Ｐ０）を回収し、液体窒素中で瞬間冷凍し、−７０℃で保存した。
ＰＢＭＣ抽出物によるプロドラッグ切断の測定プロトコール：
反応混合物は、最終体積１００μｌ中に２５ｍＭ ＭｅｓＮａ（ｐＨ６．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＮＰ−４０、３０μＭ基質、および種々の量の酵素を含んでいた。３７℃で１０〜１２０分間酵素反応を行い、３〜４つの各測定点で１８０μｌの氷冷メタノールによって反応を停止させる。サンプルを−２０℃で３０分間インキュベートし、１３，０００ＲＰＭで３０分間（４℃）遠心分離する。上清を９６ウェルプレートに移し、ｓｐｅｅｄｖａｃを使用して減圧蒸発させる。沈殿物を、１００μｌの２０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４＋５％ＡｃＣＮに溶解する。プロドラッグの消失を、２６０ｎｍでモニタリングしたＨＰＬＣによって測定する。試験したプロドラッグに対するＰＢＭＣ抽出物の比活性を、ｖ（切断速度）／ μｇタンパク質＝ ｐｍｏｌｅｓ ／分／ μｇと定義する。
反応混合物は、最終体積１００μｌ中に２５ｍＭ ＭｅｓＮａ（ｐＨ６．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＮＰ−４０、３０μＭ基質、および種々の量の酵素を含んでいた。３７℃で１０〜１２０分間酵素反応を行い、３〜４つの各測定点で１８０μｌの氷冷メタノールによって反応を停止させる。サンプルを−２０℃で３０分間インキュベートし、１３，０００ＲＰＭで３０分間（４℃）遠心分離する。上清を９６ウェルプレートに移し、ｓｐｅｅｄｖａｃを使用して減圧蒸発させる。沈殿物を、１００μｌの２０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４＋５％ＡｃＣＮに溶解する。プロドラッグの消失を、２６０ｎｍでモニタリングしたＨＰＬＣによって測定する。試験したプロドラッグに対するＰＢＭＣ抽出物の比活性を、ｖ（切断速度）／ μｇタンパク質＝ ｐｍｏｌｅｓ ／分／ μｇと定義する。
結果
酵素の遷移状態を模倣するためのＰＮＰの一連のインヒビターを合理的にデザインする。このクラス全体をイムシリン（Ｉｍｍｕｃｉｌｌｉｎ）と呼ぶ。インヒビターの合理的デザインのために使用した酵素に依存して、わずかに異なる構造を提案し、合成する。ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＧと呼ばれる結核菌由来のＰＮＰ酵素（ＭｔＰＮＰ）を阻害する非常に強力なアナログ（以下の構造）が最近調製された。（Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｓ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），４２，６０５７）。
（スキーム８２．１）
（スキーム８２．２）
スキーム８２．６に示す例を使用して、スキーム８２．５に概説の一般的経路にしたがって、８２−２などの化合物を作製する。
（スキーム８２．５）
（スキーム８２．６）
実施例８３：本発明の例示的化合物の調製
（スキーム８３．１）
（スキーム８３．１）
（スキーム８３．２）
さらなる化合物：標的８３−１３および８３−１４の合成を以下に記載する。
（スキーム８３．３）
レフルノミド（その活性代謝産物と共に構造は以下）（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，２８４，７８６を参照のこと）は、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの阻害によって種々のＴリンパ球機能を阻害するイソキサゾールの誘導体である（Ｃｏｐｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９６），３５，１２７０）。
（スキーム８４．１）
標的細胞の内部での切断により細胞内半減期が増加した薬剤が得られるレフルノミドアナログのプロドラッグの使用により、用量の減少および有効性の改善が達成される。同一の概念を、ＦＫ７７８（ＭＮＡ−７１５）（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，３０８，８６５を参照のこと）に適用可能である。このような化合物を以下に記載する。
（スキーム８４．２）
（スキーム８４．３）
（スキーム８４．４）
ブレキナール（以下の構造；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，６８０，２９９およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，０３２，５９７を参照のこと）は、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼのインヒビターである（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９０，４０，７０９−７１４）。
（スキーム８５．１）
標的細胞内で切断された際に血漿レベルと比較して細胞内半減期が持続する活性物質が得られるブレキナールアナログのプロドラッグならびにジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼの他のキノリンインヒビターの使用によってこれらの問題に取り組む。このような薬剤の治療指数は、ブレキナール自体よりも有意に改良され得る。このような化合物を以下に記載する。
（スキーム８５．２）
（スキーム８５．３）
（スキーム８５．４）
（スキーム８６．１：（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
（スキーム８６．２：（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸）
（スキーム８６．３：（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
（スキーム８６．４：（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
（スキーム８６．５：（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
（スキーム８６．６：（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸）
（スキーム８６．７：２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝−エチル）フェノキシホスフィノイルオキシ］プロピオン酸エチルエステル［リンでのジアステレオマー混合物］）
（スキーム８６．８：２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝−エチル）フェノキシホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸［リンでのジアステレオマー混合物］）
（スキーム８６．９：２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］-ベンゾイルアミノ｝エチル）フェノキシホスフィノイルオキシ］プロピオン酸エチルエステル［リンでジアステレオマー的に純粋］）
（スキーム８６．１０：２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］-ベンゾイルアミノ｝−エチル）−フェノキシホスフィノイルアミノ］プロピオン酸エチルエステル（リンでジアステレオマーの混合物））
（スキーム８６．１１：２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６−（ジエトキシ−ホスホリル）−ヘキサン酸）
（スキーム８６．１２：２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝−６−（ホスホリル）ヘキサン酸）
中間体２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６’−（モノフェニル−ホスホネート）−ヘキサン酸ＴＭＳエタノールエステルを以下のように調製することができる。
（ａ．（Ｌ）−２−Ｃｂｚ−アミノ−ヘキサン酸−６−ホスホン酸）
（ｂ．（Ｌ）−２−アミノ−ヘキサン酸２’ＴＭＳエチルエステル-６−ホスホン酸モノフェニルエステル）
粗物質の半分（１９８．９mｍｏｌ）を、室温でトルエン（３．０ｍＬ）に溶解する。塩化チオニル（１６７．２ｍｇ、１，４１６．０mｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃（油浴）に加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗物質を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に再溶解し、フェノール（３６．６ｍｇ、３８９．０mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７．０ mＬ，３８９．０ mｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を添加した。室温で撹拌し続けた。４時間後、溶媒を減圧除去した。
粗物質をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．８８５ｍＬ）を添加した。室温で撹拌し続けた。１４時間後、溶媒を減圧除去して粗ホスホネートモノフェニルエステル（６３．８ｍｇ）を得た。この物質を２−ＴＭＳエタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（２０ mＬ）を添加した。室温で撹拌し続けた。２２時間後、カルボン酸エステルへの完全な変換が認められた。溶媒を減圧除去した。物質は次の工程に十分に純粋であった。
粗物質の半分（７５mｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（５％、２０ｍｇ）を添加し、反応物を水素ガス雰囲気下に置いた。１．５時間後、Ｃｅｌｉｔｅを添加し、粗反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。溶媒を減圧蒸発させ、粗物質をさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
（ｃ．２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６’−（モノフェニル−ホスホネート）−ヘキサン酸ＴＭＳエタノールエステル）
（スキーム８６．１４：２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］-ベンゾイルアミノ｝−６’−（モノフェニルモノ（Ｓ）エチルラクテート−ホスホネート）ヘキサン酸）
中間体２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６’−（モノフェニルモノ（Ｓ）エチルラクテート−ホスホネート）−ヘキサン酸ＴＭＳエタノールエステルを以下のように調製することができる。
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６’−（モノフェニルモノ（Ｓ）エチルラクテート−ホスホネート）−ヘキサン酸ＴＭＳエタノールエステル）
実施例８７：本発明の例示的化合物の調製
最近のＰＮＰインヒビターＰＮＰ−４０５（ＰＮＵ−４０５とも記載する）は、ＡＣＳ ｍｅｅｔｉｎｇ，（２０００）に開示されている。この化合物は、ＩＣ５０が２０ｎＭでプリンヌクレオチドホスホリラーゼを阻害する（構造は以下）。
最近のＰＮＰインヒビターＰＮＰ−４０５（ＰＮＵ−４０５とも記載する）は、ＡＣＳ ｍｅｅｔｉｎｇ，（２０００）に開示されている。この化合物は、ＩＣ５０が２０ｎＭでプリンヌクレオチドホスホリラーゼを阻害する（構造は以下）。
（スキーム８７．１）
（スキーム８７．２）
（スキーム８７．３）
Ｌｉｔｔｌｅｒ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，Ｍａｒｃｈ １６−１９，（２００３）の手順にしたがって、スキーム８７．２の化合物（Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ）を調製することができる（スキーム８７．５および８７．６）。出発物質（２−ベンジルオキシフェニル酢酸（Ａｖｏｄａｄｏから提供））を、塩基としてトリエチルアミンを使用して、８０〜８５℃で混合無水物を介してオキサゾリジノンでアシル化することができる。ブロモアセトニトリルでの低温アルキル化により、ジアステレオマー比が良好な化合物８７−９が形成される。還元条件下でのキラル補助基の除去により、ラセミ化することなく化合物８７−１０が得られる。得られたアルコールのトリチル基での保護により化合物８７−１１が得られる。その後の６員環の２−アミノピリミドン環を調製するためのピロール環の構築およびシクロ−グアニジン化（ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｉｏｎ）反応を、スキーム８７．６に例示するように調製することができる。
（スキーム８７．５）
ピロール環の構築を３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニトリルから３工程で完了することができる。ＬＤＡおよびギ酸エチルへの８７−１２の曝露によって、３−ヒドロキシ−アクリロニトリル８７−１３を形成することができる。ＥｔＯＨおよび酢酸ナトリウム中でのこの生成物８７―１４と２−アミノ−マロン酸ジエチルエステルとの縮合により、ピロール８７−１５が得られる。いくつかの合成では、ベンジルアルコール上のトリチル保護基をこの段階で除去する。その後、シアンアミドを使用したグアニジニル化により、水酸化ナトリウムでの処理により化合物８７−１６を提供し、環状化して２−アミノピリミドン環が形成される（化合物８７−１７）。水素化条件下でのフェノール性保護基の除去により、プロドラッグ基のための結合部位として使用される遊離フェノールが得られる。種々のリンカーを使用して、プロドラッグ部分を骨格分子に結合することができる。出発物質としてジエチルホスホノメチルトリフレートを使用する特定の例を以下に例示する。したがって、化合物８７−１８を、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基で処理する。消泡時、ジエチルホスホノメチルトリフレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８６），２７，１４７７にしたがって調製）を添加してスキーム８７．２の化合物が得られる。
（スキーム８７．６）
（スキーム８７．７）
アルキル化によって親化合物からリン含有トリアゾリジンジオン誘導体８８−２を合成する。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ４，５７２，９１２に記載の手順によって親化合物８８−１が得られる。スキーム８８．１は、式８８−２の化合物を得るための８８−１のフェノール性ＯＨへのホスホネート結合の結合を示す。化合物をＤＭＦなどの適切な非プロトン性溶媒に溶解し、その後、適切な有機塩基または無機塩基の存在下にて有離基（例えば、臭素、メチル、トシル、またはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬（８８−３０）で処理する。本実施例のスキームでは、Ａｏ−ＬＧは、例えば、ハロゲン、トリフレート、メシレート、またはトルエンスルホネートなどの有離基に結合した本明細書中に記載のホスホネート化合物をいう。
（スキーム８８．１）
（スキーム８８．２）
（スキーム８８．３）
（スキーム８８．４）
（スキーム８８．５）
（スキーム８８．６）
スキームＫ２〜Ｋ４は、本発明のホスホネート化合物Ｋ２〜Ｋ４の合成およびその合成に必要な中間体の合成を例示する。
（反応性置換基の保護）
使用した反応条件に依存して、当業者の知識によって、記載の系列の反応前に保護によって望ましくない反応から一定の反応性置換基を保護し、その後置換基を脱保護する必要があり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０に記載されている。ステロイド系ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．ＦｒｉｅｄおよびＪ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，（１９７２），ｐ．３７５ｆｆに記載されている。保護することができる反応性置換基を、付随のスキームに示す（例えば［ＯＨ］、［Ｏ］など）。
使用した反応条件に依存して、当業者の知識によって、記載の系列の反応前に保護によって望ましくない反応から一定の反応性置換基を保護し、その後置換基を脱保護する必要があり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０に記載されている。ステロイド系ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊ．ＦｒｉｅｄおよびＪ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，（１９７２），ｐ．３７５ｆｆに記載されている。保護することができる反応性置換基を、付随のスキームに示す（例えば［ＯＨ］、［Ｏ］など）。
（スキームＫ１．）
あるいは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７），３０：１５８１に記載の方法によって、基質Ｋ１．４を生成物Ｋ１．６に変換する。この手順では、ピリジン中での塩化メシルとの反応によって２１−水酸基を２１−メシレートに変換し、その後、ジメチルホルムアミド中での塩化リチウムとの反応によってメシレート基を置換して２１−クロロ中間体が得られ、１７−水酸基をエステル化して２１−クロロ−１７−プロピオネート誘導体Ｋ１．６が得られる。１１β水酸基の存在下での１７α水酸基の選択的アシル化は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７），３０：１５８１に記載されている。
（ホスホネートエステルＫ２の調製）
（スキームＫ２．ホスホネートＫ２．）
（スキームＫ２．ホスホネートＫ２．）
Ｋ２はまた、ホスホネート基が組み込まれたヒドロキシルアミンエーテルの調製を例示する。この手順では、ホスホネートＫ２．４（式中、Ｌｖは、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの遊離基である）を、ＢＯＣ−ヒドロキシルアミンＫ２．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、エーテルＫ２．６が得られる。水酸化カリウムまたはジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中で等モル量の反応物質を反応させる。例えば、トリフルオロ酢酸での処理による脱保護により、ヒドロキシルアミンエーテルＫ２．７が得られる。
（スキームＫ２）
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテルＫ２．８の代わりに異なるオキシムエーテルＫ２．１を使用して、対応生成物Ｋ２．３ｂが得られる。
（スキームＫ２）
あるいは、ブロモ化合物Ｋ２．１２をジアルキルブテニルホスホネートＫ２．１５（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３：２１７（２００１））とカップリングしてホスホネートＫ２．１６ａが得られる。Ｈｅｃｋ反応によるアリールハライドとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５０３ｆｆ（Ｐｌｅｎｕｍ，２００１）ａｎｄ ｉｎ Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１２：１４６（１９７９）に記載されている。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒、および任意選択的にトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でのジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの極性溶媒中でアリールブロミドとオレフィンとをカップリングする。任意選択的に、生成物Ｋ２．１６ａに存在する二重結合を、例えば、ジイミドとの反応によって還元して、飽和アナログＫ２．１７ａが得られる。オレフィン結合の還元は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ６ｆｆ（ＶＣＨ １９８９）に記載されている。例えば、パラジウム炭素触媒および水素または水素供与体を使用した触媒水素化またはジイミドまたはジボランの使用によって変換する。次いで、生成物Ｋ２．１６ａおよびＫ２．１７ａを、２１−クロロ−１７−プロピオネートアナログＫ２．１６ｂおよびＫ２．１７ｂに変換する。
上記手順を使用するが、ブロモチエニルメトキシ試薬Ｋ２．１１の代わりに異なるブロモ置換アリールもしくはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミンおよび／または異なるジアルキルアルケニルホスホネートを使用して、化合物Ｋ２．１４ｂ、Ｋ２．１６ｂ、およびＫ２．１７ｂに類似する生成物が得られる。
（スキームＫ２、実施例８９−Ｃ）
上記手順を使用するが、４−アミノチエニルホスホネートＫ２．１８の代わりに異なるアミノ置換アリールまたはヘテロアリールホスホネートを使用して、Ｋ２．１９ｂに類似の生成物が得られる。
（スキームＫ２、実施例８９−Ｄ）
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンＫ２．２２の代わりにアミノ置換ヒドロキシルアミンおよび／またはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、Ｋ２．２４ｂに類似の生成物が得られる。
（ホスホネートエステルＫ３およびＫ４の調製）
（スキームＫ３．ホスホネートＫ３およびＫ４）
（スキームＫ３．ホスホネートＫ３およびＫ４）
（スキームＫ５、実施例８９−Ｅ）
あるいは、カルボン酸を最初に酸塩化物、無水物、混合無水物、およびイミダゾリドなどの活性化誘導体に変換し、その後、例えば、ピリジンなどの有機塩基の存在下でアミンと反応させてアミドが得られる。
任意選択的に触媒量のジメチルホルムアミドの存在下におけるジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中での試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）でのカルボン酸の処理により、カルボン酸を対応酸塩化物に変換する。
次いで、ＢＭＤ保護基を除去し、生成物を２１−クロロ−１７−プロピオネート生成物Ｋ３．１６ｂに変換する。
あるいは、上記のように、１’置換ピラゾールＫ３．１２を、ジアルキルアミノメチルホスホネートＫ３．１７（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）とカップリングして、アミドＫ３．１８が得られる。生成物Ｋ３．１８を脱保護してトリオールＫ３．１９ａが得られ、後者の化合物を２１−クロロ−１７−プロピオネートＫ３．１９ｂに変換する。
上記手順を使用するが、異なるアミノ置換ホスホネートおよび／または異なるカルボキシ置換ヒドラジンを使用して、Ｋ３．１６ｂおよびＫ３．１９ｂが得られる。ピラゾール置換基Ｋ３．１１とＫ３．１２との間の官能化手順を相互交換可能である。
（スキームＫ３、実施例８９−Ｆ）
次いで、生成物を脱保護してトリオールＫ３．２５ａが得られ、これを２１−クロロ−１７−プロピオネート化合物Ｋ３．２５ｂに変換する。
あるいは、上記のように、２’置換ピラゾールＫ３．２２をジアルキル５−ブロモ−２−チエニルホスホネートＫ３．２６（Ｓｙｎ．，４５５（２００３））とカップリングし、脱保護してホスホネートＫ３．２７が得られ、この生成物を２１−クロロ−１７−プロピオネートアナログＫ３．２８ｂに変換する。
上記手順を使用するが、プロペニルヒドラジンＫ３．２０の代わりにアルキルヒドラジンおよび／または異なるジアルキルブロモ置換ホスホネートを使用して、Ｋ３．２５ｂおよびＫ３．２８ｂに類似の生成物が得られる。
（スキームＫ４．ホスホネートＫ３およびＫ４）
（方法）
（方法）
（スキームＫ４）
（実施例８９−Ｇ）
（実施例８９−Ｇ）
還元的アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，４２１（ＶＣＨ，１９８９）およびＦ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，２６９（Ｐｌｅｎｕｍ，２００１）に記載されている。この手順では、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：２５５２（１９９０）に記載のように、アミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分を共に還元剤（例えば、ホウ酸塩、シアノボロ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムなど）の存在下、任意選択的にチタンテトライソプロポキシドなどのルイス酸の存在下で反応させる。
２’置換ピラゾールＫ４．１６を同一の一連の反応に供して、アミンホスホネートＫ４．１８ｂが得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモメチル置換アルデヒドまたはケトンおよび／または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、Ｋ４．１７ｂおよびＫ４．１８ｂに類似の生成物が得られる。
実施例９０：本発明の例示的化合物の調製
スキーム１および２は、本発明のホスホネート化合物Ｍ１およびＭ２の合成およびその合成に必要な中間体化合物の合成を例示する。
スキーム１および２は、本発明のホスホネート化合物Ｍ１およびＭ２の合成およびその合成に必要な中間体化合物の合成を例示する。
（反応性置換基の保護）
使用した反応条件に依存して、当業者の知識によって、記載の系列前の保護によって望ましくない反応から一定の反応性置換基を保護し、その後置換基を脱保護する必要があり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１）に記載されている。ステロイド系ケトンの保護および脱保護は、Ｊ．Ｆｒｉｅｄ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１ ３７５ｆｆ（ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２）に記載されている。保護することができる反応性置換基を、付随のスキームに示す（例えば［ＯＨ］、［Ｏ］など）。
使用した反応条件に依存して、当業者の知識によって、記載の系列前の保護によって望ましくない反応から一定の反応性置換基を保護し、その後置換基を脱保護する必要があり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１）に記載されている。ステロイド系ケトンの保護および脱保護は、Ｊ．Ｆｒｉｅｄ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１ ３７５ｆｆ（ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９７２）に記載されている。保護することができる反応性置換基を、付随のスキームに示す（例えば［ＯＨ］、［Ｏ］など）。
（Ｍ１ホスホネートエステルＭ１の調製）
（ホスホネートエステルＭ２の調製）
（スキーム２、実施例９０−Ｃ）
実施例９１：本発明の例示的化合物の調製
（［２−（４−{４−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル}−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，６，１２２１）、ジエチル２−ブロモエチルホスホネート（３０mＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を含む２．５ｍＬのＤＭＦを１１０℃で８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析で判断したところほとんどの出発物質が消費されていた。固体物質を濾過した。濾過物を水で希釈し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥させた。粗物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して２８ｍｇ（５５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．３２（ｔ，６Ｈ），１．９２−２０．３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｂｓ，６Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），７．３３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），９．２５（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ３０．５；ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４ ［Ｍ+Ｈ］+．
（［２−（４−{４−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル}−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ホスホン酸）
［２−（４−{４−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル}−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＢｒ（１５mＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間反応を進行させた。ＴＭＳＢｒの別の部分（２０mＬ）を添加して１１０℃で１２時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによって反応の完了が検出された。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨの添加によって反応を停止させた。反応混合物を減圧乾燥させ、残渣を２０分間のＨ２Ｏ−アセトニトリル勾配（５〜１００％）を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、４．２ｍｇ（５０％）のモノ−ＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d １．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｓ，４Ｈ），３．３０−３．３２（２Ｈ，溶媒との可能な重複），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），９．６３（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d ２１．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８８ ［Ｍ+Ｈ］+。
（２−{［２−（４−{４−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル}−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル）
Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２−［（２−オキソ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１％酢酸／ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を室温で７時間撹拌し、その後ＮａＣＮＢＨ３（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応の完了が認められた。溶媒の蒸発後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機抽出物を減圧乾燥させ、残渣をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（７％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して８ｍｇ（２６％）の生成物を得た。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２７．２，２８．６；ＭＳ（ｍ／ｚ）７６４ ［Ｍ+Ｈ］+。
（２−{ヒドロキシ−［２−（４−{４−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル}−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸）
２−{［２−（４−{４−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル}−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の２：１アセトニトリル／水（０．３ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５０mＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応の完了が認められた。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（５０mＬ）溶液で酸性化し、２０分間のＨ２Ｏ−アセトニトリル勾配（５〜１００％）を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、２ｍｇ（３８％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｂｓ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．８８（１Ｈ，溶媒との可能な重複），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），９．５９（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d ２０．０；ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０［Ｍ+Ｈ］+。
実施例９２：本発明の例示的化合物の調製
（スキームＩ）
（スキームＩ）
（６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル）
０℃の６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（２２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６０ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、およびジエチルアゾカルボキシレート（１７３ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルエタノール（１４２mＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。得られた黄色溶液を室温に加温し、一晩撹拌した。溶液の濃縮乾燥およびエーテルおよびヘキサンの添加によって反応を仕上げた。濾過によってトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、濾過物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、透明なオイルとして２４８ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１２−５．２２（ｍ，１Ｈ）。
（［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド）
Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，６，２２３６の手順にしたがって、６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（６１８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、および（５０mＬ，０．６１８ｍｍｏｌ）溶液を、ドライアイス／アセトン浴を使用して−７０℃に冷却した。反応物が青色になるまで（１５分間）、ガス分散チューブで、反応物にオゾン流を通して泡立てた。オゾンラインを窒素流に置換し、青色が消えるまでさらに１５分間泡立て続けた。−７０℃のこの溶液に、チオ尿素を（７５．７ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却浴を除去した。反応物を室温に加温し、１５時間撹拌した。固体チオ尿素Ｓ−ジオキシドを除去するための濾過およびその後のＣＨ２Ｃｌ２と水との間の分配によって反応を仕上げた。有機相を除去した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回以上洗浄し、有機抽出物を合わせた。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、白色固体として３５７ｍｇ（７５ ％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d−０．０１（ｓ，９Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），９．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）。
（４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール）
トルエン（２ｍＬ）中の［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２−（トリフェニルホスファニリデン）−プロピオンアルデヒド（７２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１００℃で一晩加熱した。２−（トリフェニルホスファニリデン）−プロピオンアルデヒドの第２の部分（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物さらに１日加熱した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、淡黄色オイルとして５４ｍｇ（８３％）の所望の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ０．００（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
（６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。ＣｅＣｌ３溶液（０．６８ｍＬ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ，９：１）を添加し、その後ＬｉＢＨ４（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌの２Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温した。反応混合物をさらに４０分間撹拌し、その直後にＴＬＣにより出発アルデヒド消費の完了が認められた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）の添加によって反応を仕上げ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、透明な液体として１００ｍｇ（９７％）の生成物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．４４（ｍ，１Ｈ）．
（亜リン酸モノ−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}エステル）
Ｓｈａｄｉｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，１２，３８８９の手順にしたがって、６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９ mＬ，０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（５６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、別の２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５mＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに１時間反応を進行させ、その後Ｈ２Ｏの添加によって反応を停止させた。溶液をさらに１０分間撹拌し、少量に減圧濃縮した。生成物をジエチルエーテルで湿式摩砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、アセトニトリル（４×１０ｍＬ）と同時蒸発させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），１．０８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３９（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．４３−５．６０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．２２；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１［Ｍ−Ｈ］−。
（リン酸モノ−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}エステル）
亜リン酸モノ−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}エステル（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（２１mＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２９mＬ、０．１２ｍｍｏｌ）と室温で３時間撹拌した。反応溶液に、２，２’−ジピリジルジスルフィド（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。Ｈ２Ｏの添加によって反応混合物を希釈し、溶液をさらに２時間撹拌し、濃縮した。残渣を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に溶解し、室温で９時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥させ、逆相ＨＰＬＣによって生成物を精製して白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６１（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d０．５０；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７［Ｍ−Ｈ］−。
（６−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アリコートの２Ｍ ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（１５０mＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点でＴＬＣによって出発物質消費の完了が認められた。１Ｎ ＨＣＬ水溶液の添加およびＥｔＯＡｃでの抽出によって反応混合物を仕上げた。有機相を減圧乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ=７，９Ｈｚ），２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ）。
（{２−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−エトキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル）
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中でリチウムｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の存在下にてブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と７０℃で一晩加熱した。逆相ＨＰＬＣによって反応混合物を精製して所望の生成物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９［Ｍ+Ｎａ］+。
（［２−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸）
{２−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−エトキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（７．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）および２，６−ルチジン（２５mＬ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、室温でトリメチルシリルブロミド（２７mＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間反応を進行させ、その時点でＬＣＭＳによって反応の完了が示された。ＭｅＯＨの添加によって反応を停止させ、濃縮した。Ｃ１８カラムを使用した逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。回収した生成物を、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に懸濁してＴＭＳＥ基を完全に切断した。反応混合物を凍結乾燥させて所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１［Ｍ−Ｈ］−。
（Ａ． スキームＩＩ）
（６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
ポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，０．５ ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に１時間浸漬した。７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を室温で１時間震盪した。さらなる四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間震盪した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィを行って（０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）、オイルとして６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た（５２ｍｇ、４２ ％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ ＝７．２，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニル］−ホスホン酸ジメチルエステル）
６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（１．０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で１時間加熱し、その直後にＬＣＭＳによって反応の完了が示された。減圧下での過剰な亜リン酸トリメチルの除去により反応を仕上げ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０〜１００％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、２０ｍｇ（６０％）の所望の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１［Ｍ+Ｈ］+。
（［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃でトリメチルシリルブロミド（０．１２６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。０℃のメタノールで反応を停止させ、得られた混合物を濃縮した。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製し、溶媒の除去後にオイルとして［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸（１７ｍｇ、８３ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１［Ｍ−Ｈ］−。
（［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステルおよび［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびフェノール（６２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．６ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、１４０℃で１０分間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥させた。逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、淡黄色固体として１８．５ｍｇの［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステル（主生成物）および淡黄色固体として４．１ｍｇの［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル（副生成物）も得た。主生成物：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１７．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．０［Ｍ+Ｈ］+，４７１．２ ［Ｍ+Ｎａ］+。副生成物：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，４Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１６．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．２［Ｍ+Ｈ］+，５４７．２ ［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−{［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステル（１８．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（４７mＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、さらなるＰｙＢＯＰ（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに１時間撹拌し、濃縮した。ＨＰＬＣによって残渣を精製て、透明なオイルとして７．５ ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２２および１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２および１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８２および１．８３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９３−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．９４−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d １８．９，２０．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．２［Ｍ+Ｈ］+，５７１．３［Ｍ+Ｎａ］+。
（Ｂ． スキームＩＩＩ）
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、１ｍＬ）を、−２０℃で同体積のＴＨＦを添加した。次いで、メチルホスホン酸ジエチル（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。−６０℃への冷却後、溶液をカニューレを介してヨウ化銅（Ｉ）（２７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに移し、得られた混合物を、−３０℃で１時間撹拌した。６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を０℃で２時間加温し、その後に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、残渣にシリカゲルクロマトグラフィ（４０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、オイルとして［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２７ｍｇ、出発メチルホスホン酸ジエチルを含む）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｍ，６Ｈ），１．８−１．９（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ ＝７．２，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸モノエチルエステル）
［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および（１ｍＬ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ブラインと混合し、酢酸エチル／アセトニトリルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、分離逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）によって残渣を精製して、［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸モノエチルエステル（７ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），５．２−５．３（ｍ，３Ｈ）。
（ＩＩ． スキームＩＶ）
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステル）
テトラメチルメチレンジホスホネート（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１．０ Ｍ，０．４４ｍＬ）溶液を添加した。３０分間の撹拌後、４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エナール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ，Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，７０３）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加し、さらに１５分間撹拌し続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸で抽出した。溶媒の蒸発後、酢酸エチル（５０％〜１００％）／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、オイルとして［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステル（３０ｍｇ、７１ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，６Ｈ），５．２０（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸）
［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃でトリメチルシリルブロミド（０．１８３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。０℃のメタノールで反応を停止させ、得られた混合物を濃縮した。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製し、溶媒を除去して、固体として［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸（１３ｍｇ、６５ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．６−５．８（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ）。
（ＩＩＩ．）
（２−（４−ブロモ−ブト−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル）
冷却した（−７８ｏＣ）ミコフェノール酸メチルエステル（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ Ｍ，０．９８ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加した。３０分間の撹拌後、１，４−ジブロモ−２−ブテン（９５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加し、１０分間撹拌し続けた。得られた混合物を−３０℃に加温し、この温度を１６時間保持した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶液を蒸発後に残渣が得られ、これを酢酸エチル（０％〜４０％）／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、オイルとして２−（４−ブロモ−ブト−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、７８ ％）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｓ，３Ｈ），２．０−２．４（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１−５．３（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）。
（２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル）
Ｎ２雰囲気下で、２−（４−ブロモ−ブト−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（４９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（２．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）溶液を１２０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を、溶媒の減圧除去およびＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したクロマトグラフィによって仕上げて、オイルとして４６０ｍｇ（８８％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０８１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ３０．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．２［Ｍ+Ｈ］+，５１９．２［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（４６０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦの１：１：２溶液（８ｍＬ）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と雰囲気温度で１２時間撹拌した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの第２のバッチ（４０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、その後はさらに反応が進行しなかった。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を停止させた。有機相を減圧除去し、生成物をＥｔＯＡｃで５滴の２ ＮＨＣｌの酸化によって酸性化した水相から抽出した。クロマトグラフィによって生成物をさらに精製して所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３６−５．６３（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d３０．５；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．２［Ｍ−Ｈ］−。
（２−［４−（２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（６０mＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（６７mＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４５分間進行させ、その時点でＬＣＭＳによって判断したところ、反応が完了していた。反応混合物を減圧濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で反応を停止させた。Ｃ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって生成物を精製して、固体として１４．２ｍｇ（６０％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０８１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．５６（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２５．４；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３ ［Ｍ−Ｈ］−。
（２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸（１６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルエタノール（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と撹拌した。この溶液に、０℃でジエチルアゾカルボキシレート（２３０ mＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。さらなるトリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびジエチルアゾカルボキシレート（１１５ mＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１日撹拌した。溶媒の減圧除去およびシリカゲルクロマトグラフィによる残渣の精製によって反応を仕上げて、透明なオイルとして１９２ｍｇ（８５％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３０（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．６３（ｍ，２Ｈ）； ３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２９．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）７０５．３ ［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１８４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）混合物を、６０℃で２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、透明なオイルとして７５ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０１（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．２３（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，９Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３３−５．５６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２２．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）６６７．４［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２３４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７４mＬ、１．００ｍｍｏｌ）と雰囲気温度で１時間撹拌し、その時点で、出発物質消費の完了が認められた。飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの添加によって反応を仕上げた。有機相を分離し、５％塩化リチウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧乾燥させ、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、透明なオイルとして５７ｍｇ（７４％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０２（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９ ａｎｄ ３．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），４．２９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８５−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３３−５．６１（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２８．９，２９．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）７９１．４［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ（５５mＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と１時間撹拌した。反応混合物の減圧濃縮およびＥｔＯＡｃでの１ＮＨＣｌ水溶液からの生成物の抽出によって反応混合物を仕上げた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（０〜１０％）でのシリカゲルクロマトグラフィによって生成物を精製した。ＣＨ２Ｃｌ２への生成物の溶解および０．４５mｍのナイロンメンブレンを備えた１３ｍｍ Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターへの生成物の通過によってさらに精製して８ｍｇ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０および３．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３３−５．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）； ３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ２９．０，３０．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６９．２ ［Ｍ+Ｈ］ +，５９１．３［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−{４−［（１−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニルエチルエステル（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン（１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）溶液を、６５℃で１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮してオイルとして粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），０．８６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．５５（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２８．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）７２５．３［Ｍ−Ｈ］−。
（２−{４−［（１−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
粗２−{４−［（１−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（ＡＣ−２１０１−５９）およびフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１Ｍ、５４ mＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）を雰囲気温度で２時間撹拌し、その時点で、過剰量のフッ化テトラブチルアンモニウムを含むＴＨＦ（５４mＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物をさらに１６時間撹拌し、その時点で、反応が完了した。反応混合物を減圧濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡの溶離液を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５m Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣによって生成物を精製して、透明なオイルとして生成物（８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．７１（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．６３（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ２７．７；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．２［Ｍ−Ｈ］−。
（スキームＩＩ）
（２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エチルアミン）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６２．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６mＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と雰囲気温度で１時間撹拌し、この時点で、出発物質消費の完了が認められた。反応溶液が混濁するまでの水の添加によって反応を仕上げた。反応物が再度透明になるまで、最小量のＤＭＦを添加した。反応混合物を、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５mｍナイロンメンブレンを備えた１３ｍｍシリンジフィルター）で濾過し、水およびアセトニトリルで溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５m Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧乾燥させてアセトニトリルを除去した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃおよびアセトニトリルで抽出して、７．２ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９２３（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．１８−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２および３．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），４．２９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．６７（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d３０．４，３１．２；ＭＳ（ｍ／ｚ）７９０．４［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エチルアミン）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エチルアミン）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（７．２ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（４０mＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳによって測定したところ、撹拌物質は完全に所望の生成物に変換されていた。反応混合物を減圧乾燥させ、ＤＭＦ中に再溶解した。Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの溶離液を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５m Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ ｍｍ）を使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１）でナトリウム塩を溶離するための４．５ｃｍ×２ｃｍカラムにパッケージングしたＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００でさらに精製して、３．２ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２６（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０および３．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６９（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d３３．８，３４．２；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６８．２［Ｍ+Ｈ］+，５９０．３ ［Ｍ+Ｎａ］+。
（６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（５０mＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。溶液を１６時間撹拌し、濃縮した。溶液を減圧乾燥させ、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に再懸濁した。溶液を、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５mｍナイロンメンブレンを備えた１３ｍｍシリンジフィルター）で濾過し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ、０．１％ ＴＦＡの溶離液を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５m Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ ｍｍ）を使用したＲＰ ＨＰＬＣによて精製した。カラム由来の生成物を、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶離する２×４．５ｃｍカラムを使用したイオン交換クロマトグラフィ（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００のナトリウム塩形態）に供して、オイルとして７．５ ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４３−５．５４（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ２３．５；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．２［Ｍ+Ｈ］+，４９１．３［Ｍ+Ｎａ］+。
（スキームＩＩＩ）
（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル）
２−（４−ブロモ−ブト−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、還流下で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（６０％〜１００％）／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィを行って、オイルとして２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（７０ｍｇ、４３ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．２０ ｍ，３Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ）。
（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（３３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４４ｍｇ）の混合物を含むＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒を、室温で６時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸ナトリウムで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮して、オイルとして２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸（３０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ）。
（２−［４−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２００ｍｇ）の混合物を含むメタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒を、７０℃で２時間撹拌した。有機相を除去し、２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル／アセトニトリルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）によって精製して、オイルとして２２−［４−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸（１５ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１−２．６（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），５．１−５．３（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
実施例９３：本発明の例示的化合物の調製
（Ｆｉｇｕｒｅ１）
（Ｆｉｇｕｒｅ１）
スキーム４に示す例を使用して、スキーム３に概説の一般的経路にしたがって、２および３などの化合物を作製することができる。
実施例９４：本発明の例示的化合物の調製
（ＩＶ．親分子）
（ＩＶ．親分子）
（スキームＩ）
トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネートについての例を個別に示す。
さらなる化合物：標的Ｉの最初の生物学的評価後に以下の標的ＩＩを調製する。
（スキーム２）
Ｗｉｔｔｉｎｇイリドのカンプトテシンアルデヒドとの反応についての引用文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３９６３。
実施例９５：本発明の例示的化合物の調製
（Ｖ．親分子）
（Ｖ．親分子）
アリルホスホネートからのアルデヒド中間体についての実験を示す。
さらなる化合物：標的Ｉの最初の生物学的評価後に以下の標的ＩＩおよびＩＩＩを調製する。
実施例９６：本発明の例示的化合物の調製
（親分子）
（親分子）
さらなる化合物：標的ＩおよびＩＩの最初の生物学的評価後に以下の標的ＩＩＩおよびＩＶを調製する。
以下の式を有する本発明の代表的化合物を、実施例２０１〜２０４に記載のように調製することができる。
実施例２０１ 式２０４の代表的化合物の調製
実施例２０２ 式２０７の代表的化合物の調製
実施例２０３ 式２０５の代表的化合物の調製
実施例２０４ 式２０８の代表的化合物の調製２０８
実施例２５１：本発明の代表的化合物の調製
（［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル）
７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１Ａ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，７０３）、ジイソプロピルブロモメチルホスホネート（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびリチウムｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５４ｍＬ）の混合物を含むＤＭＦ（３ｍＬ）を、７０℃で５時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌで反応を停止させた。混合物を５％塩化リチウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル１Ｂ（２５ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２５（ｍ，１２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１Ａ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，７０３）、ジイソプロピルブロモメチルホスホネート（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびリチウムｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５４ｍＬ）の混合物を含むＤＭＦ（３ｍＬ）を、７０℃で５時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌで反応を停止させた。混合物を５％塩化リチウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル１Ｂ（２５ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２５（ｍ，１２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸 ａｎｄ［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノイソプロピルエステル）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル１Ｂ（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃でトリメチルシリルブロミド（０．１２６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。０℃のメタノールで反応を停止させ、得られた混合物を濃縮した。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製し、溶媒の除去後にオイルとして［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸１Ｃ（１７ｍｇ、８３ ％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）およびオイルとして［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノイソプロピルエステル１Ｄ（２ｍｇ、７ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２３（ｄ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル１Ｂ（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃でトリメチルシリルブロミド（０．１２６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。０℃のメタノールで反応を停止させ、得られた混合物を濃縮した。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製し、溶媒の除去後にオイルとして［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸１Ｃ（１７ｍｇ、８３ ％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）およびオイルとして［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノイソプロピルエステル１Ｄ（２ｍｇ、７ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２３（ｄ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２５２：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
テトラメチルメチレンジホスホネート（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、０．４４ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加した。３０分間の撹拌後、４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エナール２Ａ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，７０３）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加し、さらに１５分間撹拌し続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後、酢酸エチル（５０％〜１００％）／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、オイルとして［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステル２Ｂ（３０ｍｇ、７１ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，６Ｈ），５．２０（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸）
［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステ２Ｂ（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃でトリメチルシリルブロミド（０．１８３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。０℃のメタノールで反応を停止させ、得られた混合物を濃縮した。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製し、溶媒を除去して、固体として［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸２Ｃ（１３ｍｇ、６５ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．６−５．８（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステ２Ｂ（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃でトリメチルシリルブロミド（０．１８３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。０℃のメタノールで反応を停止させ、得られた混合物を濃縮した。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製し、溶媒を除去して、固体として［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸２Ｃ（１３ｍｇ、６５ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．６−５．８（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２５３：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
ポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，０．５ ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に１時間浸漬した。７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１Ａ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を室温で１時間震盪した。さらなる四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間震盪した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィを行って（０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）、オイルとして６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン３Ｂ（５２ｍｇ、４２ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、１ｍＬ）を、−２０℃で同体積のＴＨＦに添加した。次いで、メチルホスホン酸ジエチル（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。−６０℃への冷却後、溶液をカニューレを介してヨウ化銅（Ｉ）（２７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに移し、得られた混合物を、−３０℃で１時間撹拌した。６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン３Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を０℃で２時間加温し、その後に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、残渣にシリカゲルクロマトグラフィ（４０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、オイルとして［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル３Ｃ（２７ｍｇ、出発メチルホスホン酸ジエチルを含む）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．３２（ｍ，６Ｈ），１．８−１．９（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、１ｍＬ）を、−２０℃で同体積のＴＨＦに添加した。次いで、メチルホスホン酸ジエチル（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。−６０℃への冷却後、溶液をカニューレを介してヨウ化銅（Ｉ）（２７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに移し、得られた混合物を、−３０℃で１時間撹拌した。６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン３Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を０℃で２時間加温し、その後に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮し、残渣にシリカゲルクロマトグラフィ（４０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、オイルとして［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル３Ｃ（２７ｍｇ、出発メチルホスホン酸ジエチルを含む）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．３２（ｍ，６Ｈ），１．８−１．９（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸モノエチルエステル）
［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル３Ｃ（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２００ ｍｇ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ブラインと混合し、酢酸エチル／アセトニトリルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、分離逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）によって残渣を精製して、［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸モノエチルエステル３Ｄ（７ｍｇ、２８ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），５．２−５．３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル３Ｃ（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２００ ｍｇ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ブラインと混合し、酢酸エチル／アセトニトリルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、分離逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）によって残渣を精製して、［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸モノエチルエステル３Ｄ（７ｍｇ、２８ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），５．２−５．３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
{５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペント−３−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（５０．５mＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびその後２，６−ルチジン（４５．３ mＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間進行させ、その時点で、ＬＣＭＳによって判断したところ反応は完了していた。反応混合物の反応をＭｅＯＨで停止させ、濃縮乾燥させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む濾過物を濃縮し、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭで５分間処理した。濃縮後、残渣を分離逆相ＨＰＬＣによって精製して、固体として７ｍｇ（５０％）の［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペント−３−エニル］−ホスホン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．６６−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d３１．５７ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５［Ｍ−Ｈ］−，３５７［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２５４：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
冷却した（−７８ｏＣ）ミコフェノール酸メチルエステル４Ａ（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ Ｍ、０．９８ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加した。３０分間の撹拌後、１，４−ジブロモ−２−ブテン（９５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加し、１０分間撹拌し続けた。得られた混合物を−３０℃に加温し、この温度を１６時間保持した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶液を蒸発後に残渣が得られ、これを酢酸エチル（０％〜４０％）／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、オイルとして２−（４−ブロモ−ブト−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル４Ｂ（１５０ｍｇ、７８ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．７５（ｓ，３Ｈ），２．０−２．４（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１−５．３（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル）
２−（４−ブロモ−ブト−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル ４Ｂ（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、還流下で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（６０％〜１００％）／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィを行って、オイルとして、２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル４Ｃ（７０ｍｇ、４３ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．２０ ｍ，３Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル４Ｃ（３３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４４ｍｇ）の混合物を含むＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮して、オイルとして２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸４Ｄ（３０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
２−（４−ブロモ−ブト−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル ４Ｂ（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、還流下で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（６０％〜１００％）／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィを行って、オイルとして、２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル４Ｃ（７０ｍｇ、４３ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．２０ ｍ，３Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル４Ｃ（３３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４４ｍｇ）の混合物を含むＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮して、オイルとして２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸４Ｄ（３０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（２−［４−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸）
２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル４Ｃ（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２００ ｍｇ）の混合物を含むメタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。有機相を蒸発させ、２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル／アセトニトリルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）によって精製して、オイルとして２−［４−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸４Ｅ（１５ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１−２．６（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），５．１−５．３（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル４Ｃ（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２００ ｍｇ）の混合物を含むメタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。有機相を蒸発させ、２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル／アセトニトリルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）によって精製して、オイルとして２−［４−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸４Ｅ（１５ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１−２．６（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），５．１−５．３（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Ｎ２雰囲気下で、２−（４−ブロモ−ブト−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（４９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（２．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）溶液を、１２０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を、溶媒の減圧除去およびＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したクロマトグラフィによって仕上げて、オイルとして４６０ｍｇ（８８％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０８１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d３０．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．２［Ｍ+Ｈ］+，５１９．２［Ｍ+Ｎａ］+。
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（４６０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦの１：１：２溶液（８ｍＬ）をＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と雰囲気温度で１２時間撹拌した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏの第２のバッチ（４０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、その後はさらに反応が進行しなかった。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を停止させた。有機相を減圧除去し、生成物をＥｔＯＡｃで５滴の２ＮＨＣｌの酸化によって酸性化した水相から抽出した。クロマトグラフィによって生成物をさらに精製して所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d １．７９（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３６−５．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ３０．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．２［Ｍ−Ｈ］−。
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（６０mＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（６７mＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４５分間進行させ、その時点でＬＣＭＳによって判断したところ、反応が完了していた。反応混合物を減圧濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で反応を停止させた。ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用）によって生成物を精製して、固体として１４．２ ｍｇ（６０％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０８１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２５．４ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３［Ｍ−Ｈ］−。
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸（１６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルエタノール（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と撹拌した。この溶液に、０℃でジエチルアゾカルボキシレート（２３０mＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。さらなるトリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびジエチルアゾカルボキシレート（１１５mＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１日撹拌した。溶媒の減圧除去およびシリカゲルクロマトグラフィによる残渣の精製によって反応を仕上げて、透明なオイルとして１９２ｍｇ（８５％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３０（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２９．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７０５．３［Ｍ+Ｎａ］+。
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１８４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）混合物を、６０℃で２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、透明なオイルとして７５ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０１（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．２３（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，９Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３３−５．５６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２２．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）６６７．４［Ｍ+Ｎａ］+。
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２３４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７４mＬ、１．００ｍｍｏｌ）と雰囲気温度で１時間撹拌し、その時点で、出発物質消費の完了が認められた。飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの添加によって反応を仕上げた。有機相を分離し、５％塩化リチウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧乾燥させ、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、透明なオイルとして５７ｍｇ（７４％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０２（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９および３．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），４．２９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８５−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３３−５．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２８．９，２９．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７９１．４［Ｍ+Ｎａ］+。
２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、１ＭＴＢＡＦのＴＨＦ（５５mＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）溶液と１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（０〜１０％）でのシリカゲルクロマトグラフィによって生成物を精製した。ＣＨ２Ｃｌ２への生成物の溶解および０．４５mｍのナイロンメンブレンを備えた１３ｍｍ Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターへの生成物の通過によってさらに精製して８ｍｇ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０および３．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３３−５．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２９．０，３０．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６９．２［Ｍ+Ｈ］+，５９１．３［Ｍ+Ｎａ］+。
２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン（１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）溶液を、６５℃で１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮してオイルとして粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），０．８６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２８．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７２５．３［Ｍ−Ｈ］−。
粗２−{４−［（１−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（ＡＣ−２１０１−５９）およびフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１Ｍ、５４mＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）を雰囲気温度で２時間撹拌し、その時点で、過剰量のフッ化テトラブチルアンモニウムを含むＴＨＦ（５４mＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物をさらに１６時間撹拌し、その時点までに反応が完了した。反応混合物を減圧濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡの溶離液を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５m Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣによって生成物を精製して、透明なオイルとして生成物（８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．７１（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２７．７ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．２［Ｍ−Ｈ］−。
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（６２．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６mＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と雰囲気温度で１時間撹拌し、この時点で、出発物質消費の完了が認められた。反応溶液が混濁するまでの水の添加によって反応を仕上げた。混合物が再度透明になるまで、ＤＭＦを滴下した。反応混合物を、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５mｍナイロンメンブレンを備えた１３ｍｍシリンジフィルター）で濾過し、水およびアセトニトリルで溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５m Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ ｍｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧乾燥させてアセトニトリルを除去した。残存溶液を塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃおよびアセトニトリルで抽出して、７．２ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９２３（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．１８−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２および３．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），４．２９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d３０．４，３１．２ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７９０．４［Ｍ+Ｎａ］+。
２−{４−［（１−エトキシカルボニル−エチルアミン）−メトキシ−ホスホリル］−ブト−２−エニル}−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（７．２ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（４０mＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳによって測定したところ、出発物質は完全に所望の生成物に変換されていた。反応混合物を減圧乾燥させ、ＤＭＦ中に再溶解した。Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの溶離液を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５m Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ ｍｍ）を使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１）でナトリウム塩を溶離するための４．５ｃｍ×２ｃｍカラムにパッケージングしたＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００でさらに精製して、３．２ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２６（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０および３．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d３３．８，３４．２ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６８．２［Ｍ+Ｈ］+，５９０．３［Ｍ+Ｎａ］+。
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブト−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸 ２−トリメチルシラニルエチルエステル（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（５０mＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。溶液を１６時間撹拌し、濃縮した。溶液を減圧乾燥させ、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に再懸濁した。溶液を、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５mｍナイロンメンブレンを備えた１３ｍｍシリンジフィルター）で濾過し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ、０．１％ ＴＦＡの溶離液を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５m Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ ｍｍ）を使用したＲＰ ＨＰＬＣによて精製した。カラム由来の生成物を、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶離する２×４．５ｃｍカラムを使用したイオン交換クロマトグラフィ（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００のナトリウム塩形態）に供して、オイルとして７．５ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４３−５．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２３．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．２［Ｍ+Ｈ］+，４９１．３［Ｍ+Ｎａ］+。
０℃の６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（２２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、およびジエチルアゾカルボキシレート（１７３ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルエタノール（１４２mＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。得られた黄色溶液を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を濃縮乾燥し、エーテルおよびヘキサンを添加した。濾過によってトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、濾過物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、透明なオイルとして２４８ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１２−５．２２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，６，２２３６の手順にしたがって、６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（６１８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、およびピリジン（５０ mＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）溶液を、ドライアイス／アセトン浴を使用して−７０℃に冷却した。反応物が青色になるまで（１５分間）、ガス分散チューブで、反応物にオゾン流を通して泡立てた。オゾンラインを窒素流に置換し、青色が消えるまでさらに１５分間泡立て続けた。−７０℃のこの溶液に、チオ尿素を（７５．７ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却浴を除去した。反応物を室温に加温し、１５時間撹拌した。固体チオ尿素Ｓ−ジオキシドを除去するための濾過およびその後のＣＨ２Ｃｌ２と水との間の分配によって反応を仕上げた。有機相を除去した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回以上洗浄し、有機抽出物を合わせた。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、白色固体として３５７ｍｇ（７５ ％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d−０．０１（ｓ，９Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），９．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）ｐｐｍ。
トルエン（２ｍＬ）中の［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２−（トリフェニルホスファニリデン）−プロピオンアルデヒド（７２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１００℃で一晩加熱した。２−（トリフェニルホスファニリデン）−プロピオンアルデヒドの第２の部分（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物さらに１日加熱した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、淡黄色オイルとして５４ｍｇ（８３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。ＣｅＣｌ３溶液（０．６８ｍＬ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ，９：１）を添加し、その後ＬｉＢＨ４（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌの２Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温した。反応混合物をさらに４０分間撹拌し、その直後にＴＬＣにより出発アルデヒド消費の完了が認められた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）の添加によって反応を仕上げ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、透明な液体として１００ｍｇ（９７％）生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．４４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アリコートの２Ｍ ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（１５０mＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点でＴＬＣによって出発物質消費の完了が認められた。１Ｎ ＨＣＬ水溶液の添加およびＥｔＯＡｃでの抽出によって反応混合物を仕上げた。有機相を減圧乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ=７，９Ｈｚ），２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中でリチウムｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の存在下にてブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と７０℃で一晩加熱した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）によって反応混合物を精製して所望の生成物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９［Ｍ+Ｎａ］+。
実施例２５５：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
{２−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−エトキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（７．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）および２，６−ルチジン（２５ mＬ，０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、室温でトリメチルシリルブロミド（２７mＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間反応を進行させ、その時点でＬＣＭＳによって反応の完了が示された。ＭｅＯＨの添加によって反応を停止させ、濃縮した。Ｃ１８カラムを使用した逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。回収した生成物を、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に懸濁して確実に脱保護を完了した。反応混合物を凍結乾燥させて所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１［Ｍ−Ｈ］−。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
ポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，０．５ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に１時間浸漬した。７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を室温で１時間震盪した。さらなる四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間震盪した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィを行って（０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）、オイルとして６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５２ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d １．９５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（１．０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で１時間加熱し、その直後にＬＣＭＳによって反応の完了が示された。減圧下での過剰な試薬の除去により反応を仕上げ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０〜１００％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、２０ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２５７：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニル］−ホスホン酸ジメチルエステル（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、０℃でＴＭＳＢｒ（６３mＬ、０．４９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（８５mＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温に加温し、２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応の完了が示された。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨの添加によって反応を停止させた。反応混合物を減圧乾燥させ、２０分間のＨ２Ｏ−アセトニトリル勾配（５〜０％）を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、１２．２ｍｇ（７３％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２５８：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびフェノール（６２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．６ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、１４０℃で１０時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥させた。ＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、淡黄色固体として１８．５ｍｇの［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステル（主生成物、実施例８）および淡黄色固体として４．１ｍｇの［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル（副生成物）も得た。主生成物：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１７．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．０［Ｍ+Ｈ］+，４７１．２［Ｍ+Ｎａ］+。副生成物：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１６．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．２［Ｍ+Ｈ］+，５４７．２［Ｍ+Ｎａ］+。
実施例２５９：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステル（１８．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（４７mＬ，０．４００ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、その時点でさらなるＰｙＢＯＰ（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに１時間撹拌し、濃縮した。ＨＰＬＣによって残渣を精製して、透明なオイルとして７．５ ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２２および１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２および１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８２および１．８３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９３−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．９４−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１８．９，２０．３ｐｐｍ（リンでのジアステレオマー）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．２［Ｍ+Ｈ］+，５７１．３［Ｍ+Ｎａ］+。
実施例２６０：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステル（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（６８．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の撹拌後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、無色のゲルとして３．６ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．１７−１．３（ｍ，６Ｈ），１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），３．７２−３．８（ｍ，５Ｈ），３．９２−４．２（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２４．１，２５．０ｐｐｍ（リンでのジアステレオマー）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．２［Ｍ−Ｈ］+。
実施例２６１：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３００mＬ）を添加した。一晩の撹拌後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、ホスホン酸モノフェニルエステル（７ｍｇ）およびホスホン酸ジメチルエステル（１４．５ｍｇ）と共に、無色のゲルとして５ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２１．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．２［Ｍ−Ｈ］+，３８７．１［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２６２：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステルオキサレート（９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（６０mＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２日間撹拌し、その時点で飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃの添加によって反応を停止させた。有機相分離し、減圧濃縮した。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、オイルとして１１５ｍｇ（９６％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２７．８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２．３［Ｍ+Ｈ］+，５６４．２［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＢｒ（７２mＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、および２，６−ルチジン（６４mＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にて雰囲気温度で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって反応混合物を精製して、白色固体として７．８ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２０．２ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２．６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d−７４．０ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６．３［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２６３：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
（２−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、雰囲気温度でメタンスルホニルクロリド（２１mＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４５ mＬ，０．５５ｍｍｏｌ）と一晩撹拌した。２滴の水の添加によって反応を停止させた。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって反応混合物を濃縮および精製して、透明なゲルとして３６ｍｇの生成物（６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０５（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）d２７．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）６４２．２［Ｍ+Ｎａ］+。
［２−（メタンスルホニル−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＢｒ（３８mＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３４mＬ、０．２９ｍｍｏｌ）と室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌの添加によって反応を仕上げた。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を減圧除去した。残渣を１０％ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液に１０分間懸濁し、その後乾燥させて、白色固体として９．９ｍｇの（７３％）所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．４８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２１．４ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．１［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２６４：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
（２−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で９０分間撹拌し、その時点で２滴の水の添加によって反応を停止させた。溶液を減圧除去し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、透明なゲルとして２８ｍｇの生成物（８１％）を得た。この化合物のＮＭＲデータは、７０：３０の２つの回転異性体を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０５（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３０および１．３１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９および３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２７．５および２８．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８４．１［Ｍ+Ｈ］+，６０６．２［Ｍ+Ｎａ］+。
［２−（アセチル−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（３１mＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２８ mＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。メタノールおよび１Ｎ ＨＣｌの添加によって反応を停止させた。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、白色固体として５．４ｍｇの生成物（５３％）を得た。個の化合物のＮＭＲデータは、２つの回転異性体を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．６７および１．７３（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２７．５および２８．８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．２［Ｍ+Ｈ］+，４５０．２［Ｍ+Ｎａ］+。
実施例２６５：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
（２−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（５．６ mＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（１５．７mＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液と室温で一晩撹拌した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮した。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、透明なゲルとして１５ｍｇの生成物（４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ０．０２（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．３４−５．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ３０．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）６３２．４［Ｍ+Ｈ］+，６５４．３［Ｍ+Ｎａ］+。
（２−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＢｒ（３１ mＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２８ mＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を雰囲気温度で１時間撹拌し、その時点でメタノールで反応を停止させた。溶媒を減圧除去し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として１１ｍｇの生成物（９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８９（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，５Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２０．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．３［Ｍ+Ｈ］+，４９８．３［Ｍ+Ｎａ］+。
実施例２６６：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
（２−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のギ酸（１ｍＬ）溶液に、ギ酸無水物（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を次の工程に使用した。この化合物のＮＭＲデータは、７０：３０の２つの回転異性体を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０５（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２８および１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２および３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７８および３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０６および４．０７（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．３０−５．４６（ｍ，１Ｈ），８．０３および８．１９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２７．５および２８．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５７０．１［Ｍ+Ｈ］+，５９２．２［Ｍ+Ｎａ］+。
粗［２−（ホルミル−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１７７mＬ、１．４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１６３mＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、その時点でメタノールおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によって反応を停止させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として２９ｍｇの生成物を得た。この化合物のＮＭＲデータは、７０：３０の２つの回転異性体を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．６２および１．６４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０および３．９１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．５２（ｍ，１Ｈ），８．０３および８．１８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．２［Ｍ+Ｈ］+，４３６．２［Ｍ+Ｎａ］+。
実施例２６７：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（２−アミノメチル）ホスホン酸ジエチルエステルオキサレート（３７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（３８０mＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、その時点で飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃの添加によって反応を停止させた。有機相を分離し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、オイルとして５００ｍｇ（７１％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２５および１．２７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０８および４．０９（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２６．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８．１［Ｍ+Ｈ］+，５５０．２［Ｍ+Ｎａ］+。
（{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（４９mＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４４mＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、その時点でメタノールの添加によって反応を停止させた。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、白色固体として５．６ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤおよびＣＤＣｌ３）d１．９３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．２［Ｍ+Ｈ］+，７４３．２［２Ｍ+Ｈ］+。
実施例２６８：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液を、２−［（２−アミノエチル）フェノキシ−ホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル酢酸塩（３１５．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液と雰囲気温度で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応を１時間進行させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧除去し、残渣を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に１時間再懸濁した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、白色固体として１９８ｍｇの生成物を得た。この化合物のＮＭＲデータは、４５：５５のリンでの２つの回転異性体を示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d １．２３および１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８および１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７および１．９８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．７３−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２２．６，２４．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１．９［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２６９：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を、２−［（２−アミノエチル）−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル酢酸（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液と雰囲気温度で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応を１時間進行させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧除去し、残渣を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に１時間再懸濁した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、１５ｍｇの生成物（１５４−２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．７０−９．１１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ２１．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８６．３［Ｍ+Ｈ］+，１１７１．４［２Ｍ+Ｈ］+。
２−［ヒドロキシ−（２−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の１０％ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、雰囲気温度で１０分間撹拌した。溶媒の除去によって反応を仕上げた。残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌し、その時点で１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって得られた溶液を精製して、白色固体として６．８ ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．７１−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．５８−５．７１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２２．０ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．３［Ｍ+Ｈ］+，４８０．３［Ｍ+Ｎａ］+。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
ジエチルシアノメチルホスホネート（２４１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。３０分間の撹拌後、溶液を、６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製して、１１０ｍｇ（９０ ％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，６Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．３７（ｍ，６Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１８．１８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０［Ｍ+Ｎａ］+。
{１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペント−３−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって生成物を精製して、白色固体として１６ｍｇ（８０％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．３８（ｔ，６Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１８．０９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６［Ｍ−Ｈ］−，４３８［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２７１：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
{１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペント−３−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１８０mＬ、１．３８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１６０mＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、その後ＭｅＯＨで反応を停止させた。反応混合物を減圧乾燥させ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、１５ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１５．２８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０［Ｍ−Ｈ］−，３８２［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２７２：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
{１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペント−３−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の撹拌後、ヨードメタン（５２mＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、６．６ｍｇ（２３％）の所望の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，６Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２７（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２２．２６ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５７４［Ｍ+Ｎａ］+。
{１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−１，３−ジメチル−ペント−３−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（５１mＬ、０．４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４６mＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、その後ＭｅＯＨで反応を停止させた。反応混合物を減圧乾燥させ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、４．５ｍｇ（３３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．３７（ｄ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２１．４７ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２［Ｍ−Ｈ］−，４２４［Ｍ+Ｈ］+。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（１．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液を、２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ブチルアルデヒド（１．６８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と１００℃で一晩加熱した。２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ブチルアルデヒドの第２の部分（４９５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１日加熱した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製して、オイルとして１．３ｇ（８３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０１（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．３４−６．３８（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
２−エチル−４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブト−２−エナール（１．３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。ＣｅＣｌ３（８．２５ｍＬ、０．４Ｍ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、９：１）溶液を添加し、その後ＬｉＢＨ４（１．６６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌの２Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温した。反応混合物をさらに４０分間撹拌し、その直後にＴＬＣにより出発アルデヒド消費の完了が認められた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によって反応を仕上げ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、透明な液体として９４８ｍｇ（７３％）の生成物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．６６ ｇ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）に１時間浸漬した。６−（３−ヒドロキシメチル−ペント−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（６５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を室温で１時間震盪した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィを行って、白色固体として２３３ｍｇ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
６−（３−ブロモメチル−ペント−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（１．５ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で４時間加熱した。減圧下での過剰な亜リン酸トリメチルの除去によって反応を仕上げた。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、０℃でＴＭＳＢｒ（６４６mＬ、５．０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５８０mＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨの添加によって反応を停止させた。反応混合物を減圧乾燥させ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、７７ｍｇ（５８％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．０８（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ．；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２５．６５ｐｐｍ．；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５［Ｍ−Ｈ］−，３５７［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２７４：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
ジエチルシアノメチルホスホネート（２３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。３０分間の撹拌後、溶液を、６−（３−ブロモメチル−ペント−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、５１ｍｇ（４２％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），１．３６（ｔ，６Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．３７（ｍ，６Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１８．２６ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５７４［Ｍ+Ｎａ］+。
{１−シアノ−３−エチル−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ペント−３−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル（１９．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、９．５ｍｇ（６１％）の所望の生成物を得た。この物質をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＢｒ（２７mＬ、０．２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２３mＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＭｅＯＨで反応を停止させた。反応混合物を減圧乾燥させ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、白色固体として５．１ｍｇ（６５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．１０（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１４．１８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４［Ｍ−Ｈ］−，３９６［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２７５：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（６８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および６−（３−ヒドロキシメチル−ペント−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（６８８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、リチウムｔ−ブトキシド（１．０ＭのＨＦ溶液；２．６ｍＬ）を添加した。反応物を７０℃で２時間加熱した。雰囲気温度への冷却後、さらなるブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（６８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびリチウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液；２．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃でさらに１時間加熱し、冷却し、塩化リチウム溶液（５％水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって生成物を精製して、無色オイルとして３４７ｍｇ（３５％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０４（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６−４．８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２０．２６ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５９３．３［Ｍ+Ｎａ］+。
{２−エチル−４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブト−２−エニルオキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（３４７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．７１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（０．７８６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）で反応を停止させ、濃縮し、酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）との間で分配した。有機相を濃縮して無色オイルとして遊離ホスホン酸を得た（２０５ｍｇ、７０％）。この物質（２０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）およびジクロロメタン（２．７ｍＬ）の溶液に溶解し、雰囲気温度で３０分間撹拌した。濃縮後、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製し、凍結乾燥後に白色固体として生成物を得た（１０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．００７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２２．８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．２［Ｍ−Ｈ］+，３８７．１［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２７６：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
６−アリルオキシ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（８．０６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｗ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，４７８９−４７９８にしたがって合成）およびピリジン（１１．４ ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフリック酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２．１９ ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後さらなるトリフリック酸（３ｍＬ）を添加した。０℃でさらに１時間撹拌し続けた。反応混合物を、ＤＣＭおよびＨＣｌ（１Ｎ）の混合物に注いだ。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の減圧蒸発により粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製してオイルとして８．３９ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝−７４ｐｐｍ。
６−アリルオキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル（８．３９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、室温の窒素雰囲気下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２．９７ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。全ての出発物質が消費されるまで、室温で撹拌し続けた。粗反応混合物を、ジエチルエーテルとＨＣｌ（０．１Ｎ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の減圧蒸発によて粗物質が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、オフホワイトの固体として４．１６ｇ（５５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２．２０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝−７４ｐｐｍ。
６−ヒドロキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル（２．１７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（７４３ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（１７９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。トリブチルビニルチン（２．０４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリス（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（９０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下におき、６０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷（２０ｇ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、およびフッ化カリウム（１ｇ）の混合物に注いだ。１時間撹拌し続けた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過および減圧蒸発させて粗物質が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製してオフホワイトの固体として１．２７ｇ（８７％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２．１６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
６−ヒドロキシ−３−メチル−４−ビニル−フタル酸ジメチルエステル（１．２７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。トリストリフェニルホスフィンロジウムクロリド（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下においた。室温で撹拌し続けた。１４時間後、溶媒を減圧除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、オフホワイトの固体として１．１４ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
４−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（１．０１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３．３３ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後アリルブロミド（２．９２ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃に加熱した。１４時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、無色のオイルとして０．９７６ｇ（８３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
６−アリルオキシ−４−エチル−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（１．２５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２１０℃に加熱した。１４時間後、反応物を室温に冷却した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、無色のオイルとして０．９７１ｇ（７７％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
４−アリル−５−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フタル酸ジメチルエステル（０．９７１ ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．７９８ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を５５℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を酸性化し（１Ｎ ＨＣｌ）、懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過および減圧蒸発させて、白色固体として所望のビス酸（ｂｉｓ ａｃｉｄ）を得た（０．８４６ｇ、９８％、Ｍ+＝２６３）。
ビス酸を酢酸（６ｍＬ）およびＨＣｌ（濃縮物、１．５ｍＬ）に溶解した。反応物を８０℃に加熱した。亜鉛粉（それぞれ０．６３５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を、１時間毎に一部を７時間にわたり添加した。８０℃でさらに１０時間撹拌し続けた。反応物を室温に冷却し、水を添加した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過および減圧蒸発させて粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固体として０．３７５ｇ（５０％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
０℃の６−アリル−５−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１９９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３３７ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）、および２−トリメチルシリルエタノールのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５９ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗物質をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（１．５ｍＬ）を添加した。濾過によってトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、濾過物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、透明なオイルとして所望の生成物（２６１ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，６，２２３６の手順にしたがって、６−アリル−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２６１ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびピリジン（５０μＬ）溶液を、ドライアイス／アセトン浴を使用して−７０℃に冷却した。反応物が青色になるまで（１５分間）、ガス分散チューブで、反応物にオゾン流を通して泡立てた。オゾンラインを窒素流に置換し、青色が消えるまでさらに１５分間泡立て続けた。−７８℃のこの溶液に、チオ尿素を（５９．９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却浴を除去した。反応物を室温に加温し、１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、その後のＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回以上洗浄し、有機抽出物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過および減圧蒸発させて粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固体として１８１ｍｇ（６９％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニル−ホスホリリデン）−プロピオンアルデヒド（７２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３ｍＬ）を１００°Ｃに加熱した。１５時間後、第２の２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−プロピオンアルデヒド部分（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに９時間加熱した。トルエンを減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡黄色オイルとして７７．６ｍｇ（７７％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０３（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール（７７．６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。ＣｅＣｌ３（５１．１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（９／１、０．６６ｍＬ）溶液を添加し、溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ（２Ｍ、０．１０５ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で反応を停止させた。ＭｅＯＨを減圧除去し、粗物質をＤＣＭ水との間で分配した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発によって粗オイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、５７．２ｍｇ（７３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
５−エチル−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５７．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解した。ポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１５２．１ ｍｇ）を添加し、混合物を室温で機械的に撹拌した。四臭化炭素（１５１．３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応物を濾過し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィによって粗物質を精製して、５８．０ｍｇ（８７％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
４−［６’−エチル−７’−メチル−３’−オキソ−４’−（２’’−トリメチルシラニル−エトキシ）−１’，３’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５’−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルブロミド（５８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（０．８ｍＬ）溶液を、１１０℃に加熱した。２時間後、反応が完了した。反応物を室温に冷却し、過剰な亜リン酸トリメチルを減圧除去した。粗物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
Ａｒｂｕｚｏｖ反応の粗生成物を、ＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルブロミド（２０２．２ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１５分後、ルチジン（１５５．７ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し続けた。２時間後、さらなるトリメチルシリルブロミド（２０２．２ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し続けた。４時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応を停止させた。溶媒を減圧蒸発させ、粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させて、２．３ｍｇ（５．１％）の遊離ホスホン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝２２．１９ｐｐｍ；ＭＳ＝３４１［Ｍ++１］。
実施例２７７：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニル−ホスホリリデン）−ブチルアルデヒド（９８．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を含むトルエンを、１００℃に加熱した。１５時間後、２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ブチルアルデヒドの第２の部分（９８．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３３時間加熱した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、淡黄色オイルとして５０．３ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得た。
２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブト−２−エナール（５０．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。ＣｅＣｌ３（３１．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（９／１，０．６６ｍＬ）溶液を添加し、溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ（２Ｍ、０．０６５ｍＬ）溶液を滴下した。１０分後、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で反応を停止させた。メタノールを減圧除去し、粗物質をＤＣＭと水との間で分配した。水相をＤＣＭで抽出し、結合した有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の減圧蒸発により粗オイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３５．４ｍｇ（７０％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
５−エチル−６−（３−ヒドロキシメチル−ペント−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３５．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した。ポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、９０．７ｍｇ）を添加し、混合物を室温で機械的に撹拌した。四臭化炭素（９０．２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応物を濾過し、溶媒を蒸発除去した。シリカゲルクロマトグラフィによって粗物質を精製して、３２．０ｍｇ（７８％）の所望の生成物を得た。物質をさらに特徴づけることなく次の工程で使用した。
６−（３−ブロモメチル−ペント−２−エニル）−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（０．８ｍＬ）溶液を、１１０℃に加熱した。２時間後、反応が完了した。反応物を室温に冷却し、過剰な亜リン酸トリメチルを減圧除去した。粗物質をさらに特徴づけることなく次の工程で使用した。
Ａｒｂｕｚｏｖ反応の粗生成物をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルブロミド（１０８．０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２時間後、トリメチルシリルブロミド（１０８．０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の第２のバッチを添加した。３時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応を停止させた。溶媒を減圧蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）によって粗物質を精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、１５．７ｍｇ（６３％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝０．９８ −１．０９（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝２２．２６ｐｐｍ；ＭＳ＝３５５［Ｍ++１］。
実施例２７８：本発明の代表的化合物の調製。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エナール（１９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩（１５．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸（１５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）によって粗反応混合物を精製し、凍結乾燥後に２７．７ｍｇ（９７％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２７．３９ｐｐｍ；ＭＳ＝５４０［Ｍ++１］。
（２−{４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２７．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルブロミド（７８．３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２０時間後、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）で反応を停止させた。溶媒を減圧蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）によって粗生成物を精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させて、１４．２ｍｇ（５７％）の遊離ホスホン酸が得られた［ＭＳ：４８４ Ｍ++１］。
物質を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し続けた。２０分後、溶媒を減圧除去し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ*０．１％ＴＦＡ）によって粗物質を精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として７．６ｍｇ（５２％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝２０．０２ｐｐｍ；ＭＳ＝３８４［Ｍ++１］。
２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブト−２−エナール（２６．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩（２０．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。酢酸（２０．５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。８時間後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）によって粗反応生成物を精製し、凍結乾燥後に２４．９ｍｇ（６５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０５（ｓ，９Ｈ），１．１０ −１．２４（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２７．７１ｐｐｍ；ＭＳ＝５５４［Ｍ++１］。
（２−{２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブト−２−エニルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２４．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルブロミド（６８．７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２０時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）で反応を停止させた。溶媒を減圧蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）によって粗物質を精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させて、８．０ｍｇの遊離ホスホン酸が得られた［ＭＳ：４９８Ｍ++１］。
この物質を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し続けた。２０分後、溶媒を減圧除去し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ*０．１％ＴＦＡ）によって粗物質を精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として４．４ｍｇ（５４％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝１．０５（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝１６．９３ｐｐｍ；ＭＳ＝３９８［Ｍ++１］。
実施例２７９：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
４−［６’−エチル−７’−メチル−３’−オキソ−４’−（２’’−トリメチルシラニル−エトキシ）−１’，３’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５’−イル］−２−メチル−ブト−２−エン−ホスホン酸（４４．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５２．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびフェノール（９５．８ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．３ｍＬ）に溶解し、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ピリジンを減圧除去した。粗物質を、ＤＣＭとＨＣｌ（０．１Ｎ）との間で分配した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の減圧蒸発によって粗物質が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗物質をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．８ｍＬ）を、分割して添加した（０．２ｍＬ）。全ての出発物質が消費された後、有機相を減圧除去し、粗物質を、クロロホルムとＨＣｌ水溶液（１Ｎ）との間で分配した。水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により、モノフェニルエステルと対称無水物（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）との混合物として粗生成物を得た。
前の工程の粗物質およびエチル（Ｌ）−アラニン塩酸塩（７８．１ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、触媒）を添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン（１３１．３ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌し続けた。２０分後、無水物が完全に変化した。２時間後、ＰｙＢＯＰ（１０１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し続けた。反応物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）によって粗反応溶液を精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色粉末として生成物（１５．７ｍｇ、３工程で２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝０．０３（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．２８（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２７．０４，２７．７３ｐｐｍ；ＭＳ＝６１５［Ｍ++１］．。
２−（{４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（７．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、−２０℃でＴＦＡ／ＤＣＭ（１０％、０．３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に加温し、この温度で４５分間撹拌した。ピリジン（０．０９ｍＬ）を添加し、溶媒を原ある除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）によって粗物質を精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、白色粉末（５．５ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１．１２−１．２９（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝２７．１１，２７．５７ｐｐｍ；ＭＳ＝５１５［Ｍ++１］。
実施例２８０：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５５２ ｍｇ）の混合物を含むメタノール（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶液を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。吸引濾過によって沈殿を回収し、水で洗浄して、所望の生成物（１．２ｇ，８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０２（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．１７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．３［Ｍ−Ｈ］−，４４３．２［Ｍ+Ｎａ］+。
６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（１７mＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０mＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間の撹拌後、ジエチル（アミノメチル）ホスホネートオキサレート（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し続けた。溶媒の除去後、分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、５４．８ｍｇ（８１％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７７−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２３．０１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６８［Ｍ−Ｈ］−，５９２［Ｍ+Ｎａ］+。
（{６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エノイルアミノ}−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（９１mＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後２，６−ルチジン（８１．５mＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩進行させ、その時点でＬＣＭＳで判断したところ、反応が完了していた。ＭｅＯＨで反応混合物の反応を停止させ、濃縮乾燥させた。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、白色固体として２．６ｍｇ（９％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．６７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d １０．２７ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２［Ｍ−Ｈ］−，４１４［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２８１：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（１７mＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０mＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間の撹拌後、ジエチル（アミノエチル）ホスホネートオキサレート（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し続けた。溶媒の除去後、分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、白色固体として３７ｍｇ（５４％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７７−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．１９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２９．９１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８４［Ｍ+Ｈ］+。
（２−{６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エノイルアミノ}−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３６．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（８１mＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後２，６−ルチジン（７３mＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩進行させ、その時点でＬＣＭＳで判断したところ、反応が完了していた。ＭｅＯＨで反応混合物の反応を停止させ、濃縮乾燥させた。分離逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、白色固体として５．８ｍｇ（２９％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２６．０３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６［Ｍ−Ｈ］−，４２８［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２８２：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−ホスホン酸（２６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）およびフェノール（５５５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１４０℃で３０分間加熱した。室温への冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）と５％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を繰り返し５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、７５ｍｇ（２１％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１７［Ｍ+Ｎａ］+。
{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−ホスホン酸ジフェニルエステル（７５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を１Ｈ ＨＣｌで洗浄した。有機相を濃縮乾燥させ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、２４．８ｍｇ（３８％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７［Ｍ−Ｈ］−，５４１［Ｍ+Ｎａ］+。
{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−ホスホン酸モノフェニルエステル（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（３４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって残渣を精製して、２４ｍｇ（８３％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４１［Ｍ+Ｎａ］+。
２−（{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、透明なオイルとして１８ｍｇ（９０％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．１８−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．４８（ｄｄ，３Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．９８（ｄｄ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２４．５９，２６．１３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７［Ｍ−Ｈ］−，５１９［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２８３：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
２−{［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブト−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２３２mＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、透明なオイルとして６ｍｇ（７７ ％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２７．０２ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３［Ｍ−Ｈ］−，４１５［Ｍ+Ｈ］+。
実施例２８４：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}−ホスホン酸モノフェニルエステル（１ｇ、約１．９ｍｍｏｌ）を、ｐｙＢＯＰ（２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と合わせた。Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を一酸混合物に添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で２回精製した。得られたオイルを、−４０℃で強く撹拌した１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。反応物を徐々に０℃に加温した。３時間後、反応が完了した。ピリジン（４．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。分離ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で生成物を精製し、濃縮して、淡黄色のオイルとして２１０ｍｇ（２１％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，３Ｈ），５．６０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１７−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２８．０，２７．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２８５：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
トリメチルホスホノアセテート（６３mＬ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、雰囲気温度でＮａＮ（ＴＭＳ）２（０．３９ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ）を添加した。３０分後、６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（６９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その時点で沈殿が認められた。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加およびＥｔＯＡｃでの生成物の抽出によって反応混合物を仕上げた。有機抽出物を乾燥させ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって生成物を精製して、無色のオイルとして４０ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０５（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１２，２３Ｈｚ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，６Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２５．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．２［Ｍ+Ｎａ］+。
２−（ジメトキシ−ホスホリル）−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルブロミド（０．１８ｍＬ）を添加した。１０分後、２，６−ルチジン（０．１６ｍＬ）を、雰囲気温度で反応物に添加した。反応を１６時間進行させ、その後濃縮乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（８：２、１ｍＬ）溶液に再懸濁し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末として１８ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６，１７Ｈｚ），３．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１２，２３Ｈｚ），３．３８（３，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１９．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．２［Ｍ+Ｈ］+，４３７．２［Ｍ+Ｎａ］+。
実施例２８６：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ホスホリル］−酢酸メチルエステル（１８６mＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、その直後に６−（４−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その時点で沈殿が認められた。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加およびＥｔＯＡｃでの生成物の抽出によって反応混合物を仕上げた。有機抽出物を乾燥させ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、無色のオイルとして７２ｍｇ（４８％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１２，２３Ｈｚ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２９−５．１３（ｍ，６Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７０１．２［Ｍ+Ｎａ］+。
［２−（ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキシ−４−エン酸メチルエステル（７０ｍｇ）を、１０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に溶解した。１０分後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、無色のオイルとして４５ｍｇ（７５％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２５．８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）６０１．２［Ｍ+Ｎａ］+。
実施例２８７：本発明の代表的化合物の調製
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ホスホリル］−酢酸メチルエステル（１８６mＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（水溶液；０．０６ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．２ｍＬ）を添加した。６．５時間後、別のアリコートの１Ｎ ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ未満）に懸濁し、数滴のＴＦＡで中和し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配を用いたＣ１８カラムを使用したＲＰ ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に白色粉末として５．６ｍｇ（７２％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．２［Ｍ+Ｎａ］+。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
（亜リン酸モノ−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}エステル）
Ｓｈａｄｉｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，１２，３８８９の手順にしたがって、６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９mＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（５６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、別の２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５mＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温でさらに１時間進行させ、その後Ｈ２Ｏの添加によって反応を停止させた。溶液をさらに１０分間撹拌し、少量に減圧濃縮した。生成物をジエチルエーテルで湿式摩砕し、アセトニトリル（４×１０ｍＬ）と同時蒸発させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），１．０８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３９（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．４３−５．６０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．２２；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１［Ｍ−Ｈ］−。
Ｓｈａｄｉｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，１２，３８８９の手順にしたがって、６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９mＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（５６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、別の２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５mＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温でさらに１時間進行させ、その後Ｈ２Ｏの添加によって反応を停止させた。溶液をさらに１０分間撹拌し、少量に減圧濃縮した。生成物をジエチルエーテルで湿式摩砕し、アセトニトリル（４×１０ｍＬ）と同時蒸発させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），１．０８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３９（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．４３−５．６０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．２２；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１［Ｍ−Ｈ］−。
本発明の代表的化合物を、以下に例示のように調製することができる。
（リン酸モノ−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}エステル）
亜リン酸モノ−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}エステル（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（２１mＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２９mＬ、０．１２ｍｍｏｌ）と室温で３時間撹拌した。反応溶液に、２，２’−ジピリジルジスルフィド（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。Ｈ２Ｏの添加によって反応混合物を希釈し、溶液をさらに２時間撹拌し、濃縮した。残渣を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に溶解し、室温で９時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥させ、逆相ＨＰＬＣによって生成物を精製して白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６１（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d０．５０；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７［Ｍ−Ｈ］−。
亜リン酸モノ−{４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブト−２−エニル}エステル（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（２１mＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２９mＬ、０．１２ｍｍｏｌ）と室温で３時間撹拌した。反応溶液に、２，２’−ジピリジルジスルフィド（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。Ｈ２Ｏの添加によって反応混合物を希釈し、溶液をさらに２時間撹拌し、濃縮した。残渣を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に溶解し、室温で９時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥させ、逆相ＨＰＬＣによって生成物を精製して白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６１（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d０．５０；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２９０：本発明の特定の実施形態
本発明のいくつかの化合物を以下に示す。
本発明のいくつかの化合物を以下に示す。
以下に示す方法にしたがって、本発明のさらなる代表的化合物およびその中間体を調製することができる。
親化合物（Ｒ１＝ＯＭｅ；Ｒ２＝Ｍｅ）は、以下のミコフェノール酸からの半合成によって到達可能である。
（Ｒ１変異型）
得られたアルコールをジクロロメタンなどの有機溶媒に溶解する。ピリジンおよび無水酢酸を添加し、室温で撹拌し続ける。反応終了後、さらなるＤＣＭを添加し、溶液をＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および溶媒の減圧蒸発により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順にしたがって、アセテートをＤＣＭに溶解し、ブロミドを添加する。反応終了後、さらなるＤＣＭを添加し、溶液をチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発により、粗物質が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順にしたがって、前工程の生成物、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルチン、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）−クロロホルム付加物を、Ｎ−メチルピロリジノンなどの有機溶媒中で約５５℃の高温で加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、氷、フッ化カリウム、水、および酢酸エチルの混合物に注いだ。１時間撹拌し続けた。懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧除去し、粗物質をクロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４８，４１５５−４１５６の手順にしたがって、前記工程の生成物を、ＤＣＭまたはＴＨＦなどん有機溶媒に溶解する。１，１，１−トリス（アシルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）を添加し、溶液を室温で撹拌する。反応終了後、ジエチルエーテルを添加し、その後水酸化ナトリウム水溶液を添加した。相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液、水で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
ベンジル保護アニリンを、ＤＭＦなどの有機溶媒に溶解する。パラジウム炭素触媒を添加し、反応混合物を水素雰囲気下におく。反応終了後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過する。溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９６，６１，３８４９−３８６２に記載のように、得られた第一級アニリンを、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの有機溶媒に溶解し、ホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理する。重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルなどの有機溶媒で生成物を抽出する。粗物質を、重炭酸ジ−ｔ−ブチルを含むジメチルホルムアミドなどの有機溶媒および水酸化ナトリウム水溶液で処理する。得られたカルバメートを、クロマトグラフィによって精製する。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４８，４１５５−４１５６の手順にしたがって、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの有機溶媒に第一級アルコール生成物を溶解する。１，１，１−トリス（アシルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）を添加し、溶液を室温で撹拌する。反応終了後、ジエチルエーテルを添加し、その後水酸化ナトリウム水溶液を添加する。相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液、水で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
ＤＣＭまたはＴＨＦなどの有機溶媒に生成物を溶解する。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４８，４１５５−４１５６の手順にしたがって、１，１，１−トリス（アシルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）を添加し、溶液を室温で撹拌する。反応終了後、ジエチルエーテルを添加し、その後水酸化ナトリウム水溶液を添加する。相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液、水で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
（Ｒ２変異型）
工程１の生成物を、メタノール、ＤＣＭ、およびピリジンなどの有機溶媒の混合物に溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、青色が持続するまでオゾンで溶液を泡立てる。窒素流で過剰なオゾンを除去する。反応混合物を室温に加温し、チオ尿素を添加する。室温で撹拌し続ける。反応混合物を濾過し、ＤＣＭと水との間で分配する。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発により、粗アルデヒドが得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
工程１の生成物を、ベンゼンなどの有機溶媒に溶解する。トリフルオロメタンスルホニルクロリドおよびジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムを添加し、溶液を脱気する。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９４，１３３９−１３４６の手順にしたがって、反応混合物を１２０℃に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによって生成物をさらに精製する。
（オレフィンおよびホスホネートに対するリンカーの合成）
あるいは、アルデヒドをジエチル（２−アミノエチル）ホスホネートと混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、アミノホスホネートアナログが得られる。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順にしたがって、工程１の生成物をＤＣＭなどの有機溶媒に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）を添加する。反応終了後、溶液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発により、粗生成物が得られる。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順にしたがって、粗生成物を、トルエンなどの有機溶媒に溶解し、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）で処理する。反応終了後、溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィによって粗物質をさらに精製する。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４６−５５の手順にしたがって、生成物をＤＣＭなどの有機溶媒に溶解し、還流温度で三塩化ホウ素で処理する。反応終了後、溶液をＨＣｌ水溶液で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去により、粗反応生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
前工程の生成物およびトリフェニルホスフィンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒に溶解する。０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を滴下する。撹拌し続ける。２−トリメチルシリルエタノールのＴＨＦ溶液を添加し、撹拌し続ける。反応終了後、溶媒を減圧除去する。粗反応固体を、ヘキサンおよびジエチルエーテルなどの有機溶媒の混合物で抽出する。洗浄物を合わせ、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによって所望の生成物をさらに精製し、望ましくない位置異性体から分離する。
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９６２，６２，３４７−４０４に概説の手順にしたがって、工程１の生成物をＤＣＭまたはＴＨＦなどの有機溶媒に溶解し、Ｒａｎｅｙニッケルで処理する。全ての出発物質が消費された時点で、反応物を濾過し、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順にしたがって、出発物質、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルチン、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）−クロロホルム付加物を、Ｎ−メチルピロリジノンなどの有機溶媒中で約５５℃の高温で加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、氷、フッ化カリウム、水、および酢酸エチルの混合物に注いだ。１時間撹拌し続けた。懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧除去し、粗物質をクロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順にしたがって、工程２の生成物を、ベンゼンおよび酢酸エチルなどの有機溶媒の混合物に溶解する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順にしたがって、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドを添加し、反応物を水素雰囲気下におく。溶媒を減圧除去し、粗反応物をシリカゲルで濾過する。クロマトグラフィによってさらに精製する。
粗物質をＮ，Ｎジエチルアニリンに溶解し、反応混合物を約１８０℃の高温に加熱する。反応終了後、混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）および酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および溶媒の除去により、粗生成物が得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
工程２の生成物を、メタノール、ＤＣＭ、およびピリジンなどの有機溶媒の混合物に溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、青色が持続するまでオゾンで溶液を泡立てる。窒素流で過剰なオゾンを除去する。反応混合物を室温に加温し、チオ尿素を添加する。室温で撹拌し続ける。反応混合物を濾過し、ＤＣＭと水との間で分配する。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発により、粗アルデヒドが得られる。クロマトグラフィによってさらに精製する。
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９８９，８９，８６３−９２７に概説の手順にしたがって、アルデヒドをＴＨＦなどの有機溶媒に溶解し、トリフェニルホスホニウムｓｅｃ．プロピルブロミドおよびカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドと反応させる。反応終了後、溶媒を減圧除去し、クロマトグラフィによって粗物質を精製する。
ホスホネートへのリンカーの導入
ホスホネートへのリンカーの導入
実施例３１６：本発明のさらなる代表的ミコフェノール酸化合物の調製
本発明の特定の化合物を以下のように調製することができる。
本発明の特定の化合物を以下のように調製することができる。
本明細書中に記載の方法（例えば、実施例２５１および２７６）に類似の方法を使用して、この生成物を調製した。ＭＳ（ネガティブモード）：３６９．３［Ｍ+−１］。
実施例３１７：本発明のさらなる代表的ミコフェノール酸化合物の調製
本発明の特定の化合物を以下のように調製することができる。
本発明の特定の化合物を以下のように調製することができる。
本明細書中に記載の方法（例えば、実施例２６１）に類似の方法を使用して、実施例３１６から出発して所望の生成物を調製した。ＭＳ（ポジティブモード）：５４６．３［Ｍ++１］＆５６８．３［Ｍ+ + Ｎａ］。
実施例３１８：本発明のさらなる代表的ミコフェノール酸化合物の調製
本発明の特定の化合物を以下のように調製することができる。
本発明の特定の化合物を以下のように調製することができる。
本明細書中に記載の方法（例えば、実施例２６８および３１６）に類似の方法を使用し、還元的アミノ化工程で２−［（２−アミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルを使用して、この生成物を調製した。
ＭＳ（ポジティブモード）：５５９．４［Ｍ++１］＆５８１．３［Ｍ++Ｎａ］。
実施例３１９：本発明のさらなる代表的ミコフェノール酸化合物の調製
本発明の特定の化合物を以下のように調製することができる。
本発明の特定の化合物を以下のように調製することができる。
本明細書中に記載の方法（例えば、実施例３１８）に類似の方法によって、還元的アミノ化工程で２−［（２−アミノエチル）−（１−エトキシカルボニル−エチルａｍｉｎｏ）−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルを使用して、この生成物を調製した。ＭＳ（ポジティブモード）：５８２．４［Ｍ++１］＆６０４．３［Ｍ++Ｎａ］。
実施例３３０ 本発明の例示的化合物の合成
化合物３３０．３（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１０ｍＬの無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）は、反応の完了を示した。反応混合物を固体に濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を、脱イオン水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮によって固体が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、４：１）によって精製して、固体として純粋な化合物３３０．４（１８８ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：d７．３２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．９６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）， ４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，ＯＣＨ２）， ４．１８−４．０８（４Ｈ，ｍ，２ｘＯＣＨ２），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／外部Ｈ３ＰＯ４）δ．ｐｐｍ２０．０−２０．４（ｍ）；ＨＰＬＣ：純度９３％（Ｓｐｈｅｒｅｃｌｏｎｅ ５μＬ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ、１０〜９０％ＭｅＣＮで２０分間の直線勾配、１．０ｍＬ／分）．
中間体化合物３３０．３を以下のように調製した。
中間体化合物３３０．３を以下のように調製した。
（ａ．化合物３３０．１の合成）
２−メチル−５−ニトロフェノール（２．００ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジエチルホスホノメチル−Ｏ−トリフレート（４．７０ｇｍ、１５．６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．３８ｇｍ、１９．５８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、反応の完了を示した。脱イオン水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびその後水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、半固体まで濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製により、オイルとして純粋な化合物３３０．１（３．８６ｇ、９７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−メチル−５−ニトロフェノール（２．００ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジエチルホスホノメチル−Ｏ−トリフレート（４．７０ｇｍ、１５．６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．３８ｇｍ、１９．５８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、反応の完了を示した。脱イオン水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびその後水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、半固体まで濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製により、オイルとして純粋な化合物３３０．１（３．８６ｇ、９７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ．化合物３３０．２の合成）
化合物３３０．１（２．８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１５ｍＬの無水エタノール（１５ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．２６ｇ、２７．７２ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）は、反応の完了を示した。混合物を半固体まで濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル相を脱イオン水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により固体が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３０．１（２．８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１５ｍＬの無水エタノール（１５ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．２６ｇ、２７．７２ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）は、反応の完了を示した。混合物を半固体まで濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル相を脱イオン水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により固体が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｃ．化合物３３０．３の合成）
粗化合物Ｋ−１０５−４８（９００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（３８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（５１１ μＬ，３．３０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）は、反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して固体が得られ、こえを酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を、脱イオン水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により固体が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、淡黄色固体として純粋な化合物３３０．３（６８０ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．１１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），４．２９−４．２０（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，ＯＣＨ２），２．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／外部Ｈ３ＰＯ４）δ ｐｐｍ １９．７−２０．０（ｍ）；ＨＰＬＣ：純度９８％（Ｓｐｈｅｒｅｃｌｏｎｅ ５ μＬ，Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ、１０〜９０％ＭｅＣＮで２０分間の直線勾配、１．０ｍＬ／分）。
粗化合物Ｋ−１０５−４８（９００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（３８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（５１１ μＬ，３．３０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）は、反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して固体が得られ、こえを酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を、脱イオン水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により固体が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、淡黄色固体として純粋な化合物３３０．３（６８０ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．１１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），４．２９−４．２０（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，ＯＣＨ２），２．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／外部Ｈ３ＰＯ４）δ ｐｐｍ １９．７−２０．０（ｍ）；ＨＰＬＣ：純度９８％（Ｓｐｈｅｒｅｃｌｏｎｅ ５ μＬ，Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ、１０〜９０％ＭｅＣＮで２０分間の直線勾配、１．０ｍＬ／分）。
実施例３３１ 本発明の代表的プレドニゾン化合物の合成
実施例３３２ 本発明の代表的プレドニゾン化合物の合成
実施例５００ 本発明の例示的化合物の合成
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの調製。
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの調製。
４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−安息香酸ヘミ塩酸二水和物（６７．０ｍｇ、１７７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（３４．８μＬ、２３０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基、ＤＩＥＡ、３０．４μＬ、１７７μｍｏｌ）を添加した。溶液を雰囲気温度で４時間撹拌し、その時点でジエチル（アミノメチル）−ホスホネートオキサレート（４５．４ｍｇ、１７７μｍｏｌ）を添加した。さらに４時間溶液を撹拌し、その時点で出発物質が完全に消費された。溶媒の減圧除去およびＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによる残渣精製によって反応を仕上げた。このクロマトグラフィ工程から回収した生成物は、次の反応を進めるのに十分に純粋であった。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって少量の生成物（２０ｍｇ）を再精製して１２．９ｍｇ（７６％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．１９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d ２３．４。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．２。［Ｍ＋Ｈ］＋，５９７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例５０１ 本発明の例示的化合物の合成
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸の調製
シリカゲルクロマトグラフィ後の粗（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（６０ｍｇ、１２６mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．９０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルブロミド（ブロモトリメチルシラン、ＴＭＳＢｒ、１３０．６μＬ、１，０１０mｍｏｌ）を雰囲気温度で添加した。次いで、溶液を７０℃で４．０時間加熱し、その後反応混合物を室温に冷却した。溶媒体積を減圧下で約７００μＬに減少させ、Ｈ２Ｏ（１００μＬ）で希釈した。この溶液を、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として２６．８ｍｇ（５１％）の所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸の調製
シリカゲルクロマトグラフィ後の粗（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（６０ｍｇ、１２６mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．９０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルブロミド（ブロモトリメチルシラン、ＴＭＳＢｒ、１３０．６μＬ、１，０１０mｍｏｌ）を雰囲気温度で添加した。次いで、溶液を７０℃で４．０時間加熱し、その後反応混合物を室温に冷却した。溶媒体積を減圧下で約７００μＬに減少させ、Ｈ２Ｏ（１００μＬ）で希釈した。この溶液を、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として２６．８ｍｇ（５１％）の所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの調製
４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−安息香酸ヘミ塩酸二水和物（６１．２ｍｇ、１６１mｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（３１．８mＬ、２１０mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．８mＬ、１６１mｍｏｌ）を添加した。溶液を雰囲気温度で４時間撹拌し、その時点でジエチル（アミノメチル）−ホスホネートオキサレート（４３．８ｍｇ、１６１μｍｏｌ）を添加した。さらに３時間溶液を撹拌し、その時点までに出発物質が完全に消費された。溶媒の減圧除去およびＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによる残渣精製によって反応を仕上げた。このクロマトグラフィ工程から回収した生成物は、次の反応を進めるのに十分に純粋であった。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって少量の生成物（３２ｍｇ）を再精製して１９ｍｇ（７０％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．２１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ａｐｐｔ ｓｅｐｔｅｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２８．９。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５１１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例５０３ 本発明の例示的化合物の合成
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸の調製
雰囲気温度でシリカゲルカラムクロマトグラフィ後の粗（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル−ホスホン酸ジエチルエステル（６１ｍｇ、１２５mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１２９．０μＬ、９９９．２mｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で５．５時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析によって反応の９０％完了が証明された。反応混合物を室温に冷却し、さらに１２時間撹拌した。溶媒の減圧除去およびＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８００mＬ、１：１）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５mＬ）への溶解によって反応を仕上げた。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、黄色固体として２９ｍｇ（５３％）の所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．６７−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２３．０。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸の調製
雰囲気温度でシリカゲルカラムクロマトグラフィ後の粗（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−エチル−ホスホン酸ジエチルエステル（６１ｍｇ、１２５mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１２９．０μＬ、９９９．２mｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で５．５時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析によって反応の９０％完了が証明された。反応混合物を室温に冷却し、さらに１２時間撹拌した。溶媒の減圧除去およびＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８００mＬ、１：１）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５mＬ）への溶解によって反応を仕上げた。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって生成物を精製して、黄色固体として２９ｍｇ（５３％）の所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．６７−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２３．０。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルの調製
４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−安息香酸ヘミ塩酸二水和物（６１．２ｍｇ、１６１mｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（３１．８mＬ、２１０mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．８mＬ，１６１mｍｏｌ）を添加した。溶液を雰囲気温度で３時間撹拌し、その時点でジエチル（アミノプロピル）ホスホネートオキサレート（３４．９ｍｇ、１２２．６mｍｏｌ）を添加した。さらに２時間溶液を撹拌し、その時点で出発物質が完全に消費された。溶媒の減圧除去およびＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによる残渣精製によって反応を仕上げた。このクロマトグラフィ工程から回収した生成物（６５．５ｍｇ）は、次の反応を進めるのに十分に純粋であった。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって少量（３２．８ｍｇ）を再精製して２３．２ｍｇ（７５％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．２０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４−１．７５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ａｐｐｔ ｓｅｐｔｅｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d３１．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０５ 本発明の例示的化合物の合成
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸の調製
雰囲気温度でシリカゲルカラムクロマトグラフィ後の粗（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３２．２ｍｇ、６６．２mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（６８．０μＬ、５２９．６mｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１．０時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析によって反応の完了が証明された。反応混合物を室温に冷却し、水（６０μＬ）およびメタノール（６０μＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって粗反応混合物を精製して、黄色固体として１１．２ｍｇ（３８％）の所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２５− ３．４０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２６．３。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸の調製
雰囲気温度でシリカゲルカラムクロマトグラフィ後の粗（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３２．２ｍｇ、６６．２mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（６８．０μＬ、５２９．６mｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１．０時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析によって反応の完了が証明された。反応混合物を室温に冷却し、水（６０μＬ）およびメタノール（６０μＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって粗反応混合物を精製して、黄色固体として１１．２ｍｇ（３８％）の所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２５− ３．４０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２６．３。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝−エチル）フェノキシホスフィノイルオキシ］プロピオン酸エチルエステル［リンでのジアステレオマー混合物］の調製
４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−安息香酸ヘミ塩酸二水和物（６０．０ｍｇ、１５８．３mｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（３１．２mＬ、２０５．７mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８１．８mＬ、４７４．９mｍｏｌ）を添加した。溶液を雰囲気温度で３．５時間撹拌し、その時点で（Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）フェノキシホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩（５７．１ｍｇ、１５８．３mｍｏｌ；リンでのジアステレオマー混合物）のＤＭＦ（２００mＬ）溶液を添加した。溶液をさらに１．５時間撹拌し、その直後に出発物質消費の完了が認められた。溶媒を減圧除去し、粗物質をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって少量の生成物（２４．８ｍｇ）を再精製して１５．８ｍｇ（６５％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．１７−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）２．２７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２６．６，２７．４。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝−エチル）フェノキシホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸［リンでのジアステレオマー混合物］の調製
２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）フェノキシ−ホスフィノイルオキシ］プロピオン酸エチルエステル（リンでのジアステレオマー混合物；４０．０ｍｇ、６５．７mｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）、アセトニトリル（０．２ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１３１．４μＬ）を添加した。溶液を雰囲気温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、２３．７ｍｇ（７１．３％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８．７Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ９．７Ｈｚ），８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d ２５．１。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］-ベンゾイルアミノ｝エチル）−フェノキシホスフィノイルオキシ］プロピオン酸エチルエステル［リンでジアステレオマー的に純粋］の調製
４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］安息香酸ヘミ塩酸二水和物（１０１．９ｍｇ、２６８．９mｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（５３．０mＬ、３４９．５mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８．０mＬ、８０６．７mｍｏｌ）を添加した。溶液を雰囲気温度で２．５時間撹拌し、その時点で（Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）フェノキシホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩（リンでジアステレオマー的に純粋；２６８．９mｍｏｌ）のＤＭＦ（５００mＬ）溶液を添加した。溶液をさらに３０分間撹拌し、その直後に出発物質消費の完了が認められた。溶媒を減圧除去し、粗物質をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって少量の生成物（４０．０ｍｇ）を再精製して２８．７ｍｇ（７５．１％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２６．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［（２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］-ベンゾイルアミノ｝−エチル）−フェノキシホスフィノイルアミノ］プロピオン酸エチルエステル（リンでジアステレオマーの混合物）の調製
４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−安息香酸ヘミ塩酸二水和物（３９．６ｍｇ、１０４．０mｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（２０．６mＬ、１３６．１mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６．０mＬ、２０９．４mｍｏｌ）を添加した。溶液を雰囲気温度で３時間撹拌し、その時点で（Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）フェノキシホスフィノイルアミノ］プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩（リンでジアステレオマーの混合物；１０４．０mｍｏｌ）のＤＭＦ（２００mＬ）溶液を添加した。溶液を３０分間撹拌し、その時点で出発物質消費の完了が認められた。反応アリコート（６６％）を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２７．２ｍｇの粗生成物を得た。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって少量の生成物（１０ｍｇ）を再精製して４．２ｍｇ（２６％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２９．５，３０．１。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６−（ジエトキシ−ホスホリル）−ヘキサン酸の調製
４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−安息香酸ヘミ塩酸二水和物（６３．０ｍｇ、１６６．２mｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（３０．８mＬ、１９９．４mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８５．８mＬ、４９８．６mｍｏｌ）を添加した。溶液を雰囲気温度で３．５時間撹拌し、その時点で（Ｌ）−２−アミノ−６−ジエチルホスホナトヘキサン酸（４４．３ｍｇ、１６６．２mｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに４８時間撹拌した。溶媒の減圧除去およびＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜３０％）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによる残渣精製によって反応を仕上げた。このクロマトグラフィ工程から回収した生成物（８７ｍｇ）は、次の反応を進めるのに十分に純粋であった。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって生成物のアリコート（５１．０ｍｇ）を再精製して２４．７ｍｇ（４４％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．１８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５６（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d３１．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）５７４．３［Ｍ］＋。
実施例５１１ 本発明の例示的化合物の合成
２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝−６−（ホスホリル）ヘキサン酸の調製
雰囲気温度でシリカゲルカラムクロマトグラフィ後の粗（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝）−２’（Ｌ）−（６’−（ホスホン酸ジエチルエステル）ヘキサン酸）（２０ｍｇ、３４．６mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１８．０μＬ、１３９．２μｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を７０℃で１８時間加熱し、その後反応混合物を室温に冷却した。溶液を減圧除去し、ＤＭＦ（４００mＬ）および水（６０mＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによってこの溶液を精製して、黄色固体として８．９ｍｇ（４９％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．４５（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−｛４−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）メチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝−６−（ホスホリル）ヘキサン酸の調製
雰囲気温度でシリカゲルカラムクロマトグラフィ後の粗（２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝）−２’（Ｌ）−（６’−（ホスホン酸ジエチルエステル）ヘキサン酸）（２０ｍｇ、３４．６mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１８．０μＬ、１３９．２μｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を７０℃で１８時間加熱し、その後反応混合物を室温に冷却した。溶液を減圧除去し、ＤＭＦ（４００mＬ）および水（６０mＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（２〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによってこの溶液を精製して、黄色固体として８．９ｍｇ（４９％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．４５（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｌ）−２−Ｃｂｚ−アミノ−ヘキサン酸−６−ホスホン酸の合成
雰囲気温度で（Ｌ）−２−アミノ−６−（ジエトキシホスホニル）ヘキサン酸（１０６ｍｇ、３９６．８mｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．００ｍＬ）懸濁液に、ＴＭＳＢｒ（３０７．０μＬ、２，３８１．０mｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を７０℃で２時間加熱し、その後反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧除去した。粗物質を、水（０．２５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１−Ｎ、２．５０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸ベンジル（７９．３mＬ、５５５．５mｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し続けた。２時間後、溶液をエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発によって粗生成物が得られ、これはさらなる変換に十分に純粋であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１．４２−１．６５（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２６．５；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｌ）−２−−アミノ−ヘキサン酸２’ＴＭＳエチルエステル−６−ホスホン酸モノフェニルエステルの調製
（Ｌ）−２−Ｃｂｚ−アミノ−ヘキサン酸−６−ホスホン酸（１３７．３ｍｇ、３９７．９mｍｏｌ）の２−ＴＭＳエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（５０ mＬ）を添加した。室温で撹拌し続けた。２２時間後に完全な変換が認められた。溶媒を減圧除去した。粗物質は次の工程に十分に純粋であった。
粗物質の半分（１９８．９mｍｏｌ）を、室温でトルエン（３．０ｍＬ）に溶解する。塩化チオニル（１６７．２ｍｇ、１，４１６．０mｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃（油浴）で加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗物質を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に再溶解し、フェノール（３６．６ｍｇ、３８９．０mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７．０ mＬ，３８９．０mｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を添加した。室温で撹拌し続けた。４時間後、溶媒を減圧除去した。
粗物質をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．８８５ｍＬ）を添加した。室温で撹拌し続けた。１４時間後、溶媒を減圧除去して粗ホスホネートモノフェニルエステル（６３．８ｍｇ）を得た。この物質を２−ＴＭＳエタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（２０mＬ）を添加した。室温で撹拌し続けた。２２時間後、カルボン酸エステルへの完全な変換が認められた。溶媒を減圧除去した。物質は次の工程に十分に純粋であった。
粗物質の半分（７５mｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（５％、２０ｍｇ）を添加し、反応物を水素ガス雰囲気下に置いた。１．５時間後、Ｃｅｌｉｔｅを添加し、粗反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。溶媒を減圧蒸発させ、粗物質をさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６’−（モノフェニル−ホスホネート）−ヘキサン酸ＴＭＳエタノールエステルの調製
４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−安息香酸ヘミ塩酸二水和物（２２．７ｍｇ、６０．０mｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８０ｍＬ）溶液に、ジエチルシアノホスホネート（１２．４mＬ、７８．０mｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．０mＬ、１８０．０mｍｏｌ）を添加した。溶液を雰囲気温度で１時間撹拌し、その時点でＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解した（Ｌ）−２−アミノ−６−モノフェノキシホスホナトヘキサン酸２’ＴＭＳエチルエステル（７０．５mｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに３．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって粗反応混合物を精製して１９．４ｍｇ（４６％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d０．０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．４２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ９Ｈｚ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ９Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d２６．２；ＭＳ（ｍ／ｚ）６９５．２［Ｍ］＋。
２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６’−（モノフェニルモノ（Ｓ）エチルラクテート−ホスホネート）−ヘキサン酸ＴＭＳエタノールエステルの調製
２−｛４−［（２，４−ジアミノ−プテリジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６’−（モノフェニル−ホスホネート）−ヘキサン酸ＴＭＳエタノールエステル（１４．５ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３２．４ｍｇ、６２．４μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１．４ｍｇ、１６６．４μｍｏｌ）、および（Ｓ）乳酸エチル（１９．６ｍｇ、１６６．４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５〜９５％）を使用したＣ１８カラムでのＲＰ ＨＰＬＣによって粗反応混合物を精製して、リン酸でのジアステレオマーの混合物（約４：１）として１３．５ｍｇ（８１％）の純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１．３５（ｄ，２．４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４２−１．５３（ｍ，４．６Ｈ），１．６７−１．８６（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．９８（ｍ，０．８Ｈ），５．１０（ｍ，０．２Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ（１２１．４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d３０．５，２９．２；ＭＳ（ｍ／ｚ）７９５．２［Ｍ］＋。
実施例５１６ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５１７ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５１８ 本発明の例示的化合物の合成
（スキーム５１８−１）
（スキーム５１８−１）
四酢酸鉛（ＩＶ）を使用した５１８−１．４からの５１８−１．５の調製は、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５９；１９９４；２７８−２８０およびＳｃｈｕｌｔｚ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；４８；１９８３；３４０８−３４１２に記載されている。塩化リチウムと共に四酢酸鉛（ＩＶ）を使用した場合（Ｋｏｃｈｉ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；８７；１９６５；２０５２を参照のこと）、対応する塩化物が得られる（１．５、ＬＧ＝Ｃｌ）。四酢酸鉛（ＩＶ）のＮ−クロロスクシンイミドとの組み合わせにより同一の生成物を得ることができる（１．５、ＬＧ＝Ｃｌ）（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．；１；１９９０；５２７およびＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．；１；１９９０；５２５を参照のこと）。あるいは、トリメチルシリルブロミドの処理によってアセテートの有離基（ＬＧ）を、ブロミドなどの他の有離基に変換して５１８−１．５を得ることもできる（Ｓｐｅｎｃｅｒ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６４；１９９９；３９８７−３９９５を参照のこと）。
５１８−１．５（ＬＧ＝ＯＡｃ）と種々の求核試薬とのカップリングは、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｓｙｎｌｅｔｔ；１９９６；３４６−３４８およびＵＳ ６，０８７，４８２（第５４段落６４行目〜第５５段落２０行目）に記載されている。詳細には、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＯＴｆ）の存在下での５１８−１．５とヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルとのカップリングが記載されている。これらの化合物中の官能基がカップリング反応条件に適合する限り、ＨＯ−リンカー−ＰＯＲＰ１ＲＰ２の一般的構造を有する他の化合物を使用することもできると予測することができる。５１８−１．５（ＬＧ＝ハロゲン）と種々のアルコールとのカップリングを記載した既刊文献に多数の例が存在する。銀（Ｉ）塩（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５６；１９９１；２６４２−２６４７，Ｔｏｉｋｋａ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１；１３；１９９９；１８７７−１８８４を参照のこと）、水銀（ＩＩ）塩（Ｖｅｅｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ；Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；１０６；１９８７；１２９−１３１を参照のこと）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ；Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ；６８；１９８５；２８３−２８７を参照のこと）、塩化スズ（ＩＩ）（Ｏ’Ｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５９；１９９４；６６２９−６６３６を参照のこと）、アルコキシド（Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；２０；２００１；１５８３−１５９８を参照のこと）、およびヨウ素（Ｋａｒｔｈａ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１；２００１；７７０−７７２を参照のこと）などの多数の試薬を使用して、反応を促進することができる。種々の遊離基（ＬＧ）を使用した５１８−１．５の形成における異なる方法と組み合わせてこれらの方法を選択的に使用して、５１８−１．６を得ることができる。
保護基の導入および化合物からの保護基の除去は、有機合成で一般的に実施されている技術である。この技術の多数の情報源を、既刊文献（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）から利用可能である。主な目的は、その後の一連の反応手順を切り抜けるように官能基を一過性に変換することである。その後、元の官能基を事前に想定した脱保護手順によって修復することができる。したがって、５１８−１．１から５１８−１．２、５１８−１．２から５１８−１．３、および５１８−１．６から５１８−Ａの変換は、化合物構造中に既に存在する官能基を保存しながら変換の主な構成要素（５１８−１．３から５１８−１．６への変換）が起こることを意図する。
リバビリン（５１８−２）の５’水酸基を、適切な保護基によって選択的に保護することができる。生成物５１８−３を触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で塩化ベンジル（適切な塩基）で処理して、２’および３’水酸基をその対応するベンゾイルエステル５１８−４に変換することができる。５’水酸基を選択的に保護して５１８−５を得ることができる。ＵＳ６，０８７，４８２の図２中の類似の化合物のために記載の手順後、３工程系列において５１８−４を５１８−７に変換することができる。適切なホスホネート基を含むアルコールの存在下での５１８−７のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのカップリング剤での処理により、５１８−８を得ることができる。最後に、５１８−８の水酸化ナトリウム水溶液での処理により、２’および３’水酸基をを脱保護して５１８−１を得ることができる。５１８−８および５１８−１中のＲＰ１およびＲＰ２が同一である必要がないことを指摘することが重要である。
一般的構造５１８−１．１の種々の化合物を、文献に記載の手順を使用して調製するか、業者から購入することができる。以下は、一般的構造５１８−１．１の種々の化合物の調製技術に関する良好な情報源である：Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９９４およびＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ ａｎｄ Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００１。いくつかの例示的手順、出発物質、およびその業者には、以下が含まれる。
（スキーム５１８−２）
そのＬ配座中に糖部分を有する一般的構造５１８−１．１の多数の化合物は、市販されているか、既刊文献中に記載の手順によって調製することができる。前に考察されたＬ−ヌクレオシドアナログの逆のＤ配座の鏡像異性体を、５１８−３．１、５１８−３．２、および５１８−３．３の逆の鏡像異性体である前駆体から調製することができる。スキーム５１８−３は、５１８−３．１、５１８−３．２、および５１８−３．３の逆の鏡像異性体の調製を記載する。
（スキーム５１８−３）
（スキーム５１８−４）
（スキーム５１８−５）
（スキーム５１８−６）
エポキシド５１８−２およびｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（１．５当量）を、無水ピリジン（０．１７Ｍ）に溶解し、２５℃で２日間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物５１８−３をシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製する。
−７８℃の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２当量）の無水ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２当量）を添加する。溶液を室温に加温し、２０分間撹拌する。−７８℃への再冷却後、この溶液を全保護エポキシド５１８−３を含むＴＨＦ（最終濃度０．０６Ｍ）に添加する。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌し、その時点でＨ２Ｏを添加し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５１８−４を精製する。
水素化ナトリウム（１当量）および２−アミノ−４−クロロ−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）を、無水ＤＭＦ（０．０６ Ｍ）に溶解し、１２０℃で１０分間撹拌する。次いで、５１８−４のＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、その時点で溶媒を減圧蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５１８−５を精製する。
化合物５１８−５をジクロロメタンに溶解し、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、４当量）のジクロロメタン（最終濃度０．０６ Ｍ）溶液に添加する。反応混合物を室温で４日間撹拌し、その時点でＥｔＯＡｃで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５１８−６を精製する。
ケトン５１８−６の無水ＴＨＦ溶液を、−７８℃で臭化メチルマグネシウム（４当量）の無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に添加する。反応混合物を−６０℃で１２時間撹拌し、その時点で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させる。混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製する。
アルコール５１８−７の無水ＴＨＦ（０．０６Ｍ）溶液を、 室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．５当量）のＴＨＦ溶液で処理する。反応混合物を３時間撹拌し、その時点で溶媒を蒸発させる。粗脱シリル化ジオール５１８−８を、シリカでのカラムクロマトグラフィによって精製する。
ジオール５１８−８およびベンゼンスルホン酸ジイソプロポキシホスホリルメチルエステル（１．２当量）の無水ＤＭＦ（０．１ Ｍ）溶液に、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１当量）を添加する。反応混合物を、８０℃で１２時間加熱する。室温への冷却後、１Ｎクエン酸を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５１８−９を精製する。
化合物５１８−９を８０％酢酸に溶解し、室温で１２時間撹拌する。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５１８−１０を精製する。
ホスホネートエステル５１８−１０および２，６−ルチジン（８当量）をＣＨ３ＣＮに溶解し、トリメチルシリルヨージド（８当量）で処理する。室温で３時間の撹拌後、トリエチルアミン（８当量）を添加し、その後メタノールを添加する。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５１８−１１を精製する。
ホスホン二価酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ｄｉａｃｉｄ）５１８−１１を１，４−ジオキサンに溶解し、４Ｎ ＮａＯＨで処理し、１００℃で４時間加熱する。室温への冷却後、反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで中和する。溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して５１８−１２が得られる。
５１８−１４のＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量）のＴＨＦ溶液に滴下する。溶液を、−７８℃で１時間撹拌する。過剰量のＨＭＰＡ（１．４当量）を添加する。１０分後、ＭｅＩ（５当量）ＴＨＦ溶液を添加する。−７８℃でさらに５時間後、２０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を添加し、混合物を室温に加温する。ジエチルエーテルでの抽出によって粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５１８−１５が得られる。
ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）を、化合物５１８−１５のジクロロメタンおよび水の溶液に添加する。室温で２時間の撹拌後、混合物をジクロロメタンで抽出して粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５１８−１６が得られる。
５１８−１６のジオキサン溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（２当量）、２−アミノ−６−クロロプリン（２当量）を添加する。シリンジによってアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量、ＤＩＡＤ）を滴下する。混合物を室温でさらに３時間撹拌する。水を添加して反応を停止させる。酢酸エチルでの抽出によって粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５１８−１７が得られる。
あるいは、シクロペンチルアセテートへのパラジウムカップリングなどのＣｒｉｍｍｉｎｓ，Ｍ．Ｔ．（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：９２２９−９２７２に記載の方法によって、核酸塩基を添加することができる。
化合物５１８−１７のＴＨＦ溶液に、室温で１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．２当量、ＴＢＡＦ）を添加する。さらに数時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。酢酸エチルでの抽出により粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５１８−１８が得られる。
化合物５１８−１８、ジエチルブロモメチルホスホネート（１．５当量）、およびリチウムｔ−ブトキシド（１．５当量）をＤＭＦに連続的に添加する。混合物を８０℃で数時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４溶液を添加する。酢酸エチルでの抽出により粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５１８−１９が得られる。
５１８−１９のアセトン溶液に、Ｎ−メチルホスフィンＮ−オキシド（２当量）および四酸化オスミウム（０．２当量）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液を添加する。室温でさらに１時間撹拌後、混合物を蒸発させてほとんどのアセトンを除去する。水性残渣を凍結し、凍結乾燥させて粗生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣで精製して５１８−２０が得られる。
ヨードトリメチルシラン（８当量、ＴＭＳ−Ｉ）を、５１８−２０、２，６−ルチジン（８当量）、およびアセトニトリルの混合物に添加する。室温で２時間の撹拌後、混合物を氷に注ぐ。次いで、混合物を凍結し、凍結乾燥させて残渣が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して５１８−２１が得られる。
５１８−２１を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、数時間還流する。混合物を室温に冷却し、４Ｎ ＨＣｌで中和し、逆相ＨＰＬＣで精製して５１８−２２が得られる。
公知の手順を使用して化合物５１８−２２を対応するジホスホホスホネート５１８−２３およびプロドラッグに変換することができる。
（スキーム５１８−８）
５１８−２５（１６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）の１２ｍＬのアセトン溶液に、２７３ｍｇのＮａＨＣＯ３を含む８ｍＬの水を添加する。次いで、混合物を０℃に冷却する。オキソン（５１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を含む４ｍＬの水を５分間にわたり分割して添加する。混合物を２．５時間強く撹拌する。次いで、混合物を減圧蒸発させてほとんどのアセトンを除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出して粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して透明なオイルとして５１８−２６が得られる。
５１８−２６（２１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の０．２５ｍＬ ＤＭＦ溶液に、シトシン（１３ｍｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（６ｍｇ、０．２５当量）、およびマグネシウムｔ−ブトキシドを添加する。混合物を１４０℃で数時間加熱する。室温への冷却後、逆相ＨＰＬＣによって反応混合物を精製して１２．５ｍｇの５１８−２７（４２％）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
あるいは、求核性アミンを含む核酸塩基をシクロペンチルエポキシドに添加するために、ＷＯ０３／１０５７７０に記載の方法を適用することができる。
５１８−２７から５１８−２８への変換を、上記スキーム５１８−２に記載する。本明細書中に記載の手順を使用して、５１８−２８の対応するジホスホホスホネート５１８−２９およびリンプロドラッグ（例えば、５１８−３０）への変換を行うことができる。
ＵＳ５２０６２４４およびＵＳ５３４０８１６（スキーム５１８−４）に類似の手順によって、シクロペンチル中間体５１８−３１を調製することができる。ジオール５１８−３１をシクロペンテノン５１８−３２に変換し、適切なホスホネートアルコールの存在下でＩＢｒで処理して５１８−３３が得られる。ヨージド５１８−３３を反転させてシクロペンタノン中間体５１８−３４が得られる。Ｎｙｓｔｅｄメチレン化（ＵＳ３８６５８４８；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３）２６：１４）によって環外メチレン５１８−３５が得られ、これを脱保護して５１８−３６を得ることができる。
シクロペンタノン５１８−３４は、シクロペンチル５１８−３７への還元またはアルケニル５１８−３８によるＷｉｔｔｉｇもしくはＧｒｕｂｂオレフィン化によって本発明の他の化合物を形成するための多用途中間体であり得る。
（スキーム５１８−９）
（スキーム５１８−１０）
実施例５２０ 本発明の例示的化合物の合成
上記で得られた粗生成物を、９ｍＬのＴＨＦに溶解した。溶液を０℃に冷却した。１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。混合物を２３℃に加温し、さらに２時間撹拌した。さらに２．３ｍＬの１Ｍ ＴＢＡＦを添加した。混合物をさらに２３℃で２時間撹拌した。溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を減圧蒸発させて、ほとんどのＴＨＦを除去した。水相を酢酸エチルで抽出した。水相をブラインで洗浄した。次いで、次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、黄色オイルとして粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３０〜８０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製して、白色固体を得た。５２０−２の収率：８０５ｍｇ（２工程で７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：d８．０４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１（Ｍ＋Ｈ＋），４７５．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例５２１ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５２２ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５２３ 本発明の例示的化合物の合成
５ａの分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）：d８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋），６１１．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。５２３−５ａの立体化学的性質を、さらなる二次元ＮＭＲ実験によって確認した。
５２３−５ｂの分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）：d８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８９．０（Ｍ＋Ｈ＋），６１１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例５２４ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５２５ 本発明の例示的化合物の合成
上記で得た生成物を２ｍＬの水に溶解した。０．３ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。混合物を２３℃で４０分間撹拌した。酢酸を添加して溶液のｐＨを５に調整した。溶液を水で希釈し、イオン交換カラム（ＤＥＡＥ−セルロース樹脂、０〜５０％重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液）で精製して、白色固体として上記構造のトリエチルアンモニウム塩であるジホスホホスホネート５２５−７が得を得た。収率１０ｍｇ（２工程で４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：d７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１８Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２７Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：d７．４６（ｄ，１Ｐ），−９．４５（ｄ，１Ｐ），−２３．１１（ｔ，１Ｐ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．０（Ｍ−Ｈ−）。
実施例５２６ 本発明の例示的化合物の合成
（スキーム５２６−１）
エポキシド５２６−２およびｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（１．５当量）を、無水ピリジン（０．１７Ｍ）に溶解し、２５℃で２日間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物５２６−３をシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製する。
−７８℃の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２当量）の無水ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２当量）を添加する。溶液を室温に加温し、２０分間撹拌する。−７８℃への再冷却後、この溶液を全保護エポキシド５１８−３を含むＴＨＦ（最終濃度０．０６ Ｍ）に添加する。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌し、その時点でＨ２Ｏを添加し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５２６−４を精製する。
水素化ナトリウム（１当量）および２−アミノ−４−クロロ−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）を、無水ＤＭＦ（０．０６ Ｍ）に溶解し、１２０℃で１０分間撹拌する。次いで、５２６−４のＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、その時点で溶媒を減圧蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５２６−５を精製する。
化合物５２６−５をジクロロメタンに溶解し、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、４当量）のジクロロメタン（最終濃度０．０６ Ｍ）溶液に添加する。反応混合物を室温で４日間撹拌し、その時点でＥｔＯＡｃで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物６を精製する。
ケトン５２６−６の無水ＴＨＦ溶液を、−７８℃で臭化メチルマグネシウム（４当量）の無水ＴＨＦ（０．１ Ｍ）溶液に添加する。反応混合物を−６０℃で１２時間撹拌し、その時点で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させる。混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５２６−７を精製する。
アルコール７の無水ＴＨＦ（０．０６Ｍ）溶液を、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．５当量）のＴＨＦ溶液で処理する。反応混合物を３時間撹拌し、その時点で溶媒を蒸発させる。粗脱シリル化ジオール５２６−８を、シリカでのカラムクロマトグラフィによって精製する。
ジオール５２６−８およびベンゼンスルホン酸ジイソプロポキシホスホリルメチルエステル（１．２当量）の無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、マグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１当量）を添加する。反応混合物を、８０℃で１２時間加熱する。室温への冷却後、１Ｎクエン酸を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５２６−９を精製する。
化合物５２６−９を８０％酢酸に溶解し、室温で１２時間撹拌する。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５２６−１０を精製する。
ホスホネートエステル５２６−１０および２，６−ルチジン（８当量）をＣＨ３ＣＮに溶解し、トリメチルシリルヨージド（８当量）で処理する。室温で３時間の撹拌後、トリエチルアミン（８当量）を添加し、その後メタノールを添加する。溶媒の除去後、シリカでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物５２６−１１を精製する。
ホスホン二価酸５２６−１１を１，４−ジオキサンに溶解し、４Ｎ ＮａＯＨで処理し、１００℃で４時間加熱する。室温への冷却後、反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで中和する。
溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して５２６−１２が得られる。
（スキーム５２６−２）
５２６−１４のＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量）のＴＨＦ溶液に滴下する。溶液を、−７８℃で１時間撹拌する。過剰量のＨＭＰＡ（１．４当量）を添加する。１０分後、ＭｅＩ（５当量）ＴＨＦ溶液を添加する。−７８℃でさらに５時間後、２０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を添加し、混合物を室温に加温する。ジエチルエーテルでの抽出によって粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５２６−１５が得られる。
ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）を、化合物５２６−１５のジクロロメタンおよび水の溶液に添加する。室温で２時間の撹拌後、混合物をジクロロメタンで抽出して粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５２６−１６が得られる。
５２６−１６のジオキサン溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（２当量）、２−アミノ−６−クロロプリン（２当量）を添加する。シリンジによってアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量、ＤＩＡＤ）を滴下する。混合物を室温でさらに３時間撹拌する。水を添加して反応を停止させる。酢酸エチルでの抽出によって粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５２６−１７が得られる。
化合物５２６−１７のＴＨＦ溶液に、室温で１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．２当量、ＴＢＡＦ）を添加する。さらに数時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。酢酸エチルでの抽出により粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５２６−１８が得られる。
化合物５２６−１８、ジエチルブロモメチルホスホネート（１．５当量）、およびリチウムｔ−ブトキシド（１．５当量）をＤＭＦに連続的に添加する。混合物を８０℃で数時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４溶液を添加する。酢酸エチルでの抽出により粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して５２６−１９が得られる。
５２６−１９のアセトン溶液に、Ｎ−メチルホスフィンＮ−オキシド（２当量）および四酸化オスミウム（０．２当量）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液を添加する。室温でさらに１時間撹拌後、混合物を蒸発させてほとんどのアセトンを除去する。水性残渣を凍結し、凍結乾燥させて粗生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣで精製して５２６−２０が得られる。
ヨードトリメチルシラン（８当量、ＴＭＳ−Ｉ）を、５１８−２０、２，６−ルチジン（８当量）、およびアセトニトリルの混合物に添加する。室温で２時間の撹拌後、混合物を氷に注ぐ。次いで、混合物を凍結し、凍結乾燥させて残渣が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して５２６−２１が得られる。
５２６−２１を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、数時間還流する。混合物を室温に冷却し、４ Ｎ ＨＣｌで中和し、逆相ＨＰＬＣで精製して５２６−２２が得られる。
公知の手順を使用して化合物５２６−２２を対応するジホスホホスホネート５２６−２３およびプロドラッグに変換することができる。
（スキーム５２６−３）
５２６−２５（１６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）の１２ｍＬのアセトン溶液に、２７３ｍｇのＮａＨＣＯ３を含む８ｍＬの水を添加する。次いで、混合物を０℃に冷却する。オキソン（５１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を含む４ｍＬの水を５分間にわたり分割して添加する。混合物を２．５時間強く撹拌する。次いで、混合物を減圧蒸発させてほとんどのアセトンを除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出して粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して透明なオイルとして５２６−２６が得られる。
５２６−２６（２１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の０．２５ｍＬ ＤＭＦ溶液に、シトシン（１３ｍｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（６ｍｇ、０．２５当量）、およびマグネシウムｔ−ブトキシドを添加する。混合物を１４０℃で数時間加熱する。室温への冷却後、逆相ＨＰＬＣによって反応混合物を精製して１２．５ｍｇの５２６−２７（４２％）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
５２６−２７から５２６−２８への変換を、上記スキーム５２６−２に記載する。本明細書中に記載の手順を使用して、５２６−２８の対応するジホスホホスホネート５２６−２９およびリンプロドラッグ（例えば、５２６−３０）への変換を行うことができる。
ＵＳ５２０６２４４およびＵＳ５３４０８１６（スキーム５２６−４）に類似の手順によって、シクロペンチル中間体５２６−３１を調製することができる。ジオール５２６−３１をシクロペンテノン５２６−３２に変換し、適切なホスホネートアルコールの存在下でＩＢｒで処理して５２６−３３が得られる。ヨージド５２６−３３を反転させてシクロペンタノン中間体５２６−３４が得られる。Ｎｙｓｔｅｄメチレン化（ＵＳ３８６５８４８；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３）２６：１４）によって環外メチレン５２６−３５が得られ、これを脱保護して５２６−３６を得ることができる。
シクロペンタノン５２６−３４は、シクロペンチル５２６−３７への還元またはアルケニル５２６−３８によるＷｉｔｔｉｇもしくはＧｒｕｂｂオレフィン化によって本発明の他の化合物を形成するための多用途中間体であり得る。
（スキーム５２６−４）
（スキーム５２６−５）
実施例５２８ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５２９ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３０ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３１ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３２ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３３ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３４ 本発明の例示的化合物の合成
３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．６３（ｓ，１Ｐ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４８３．１４（Ｍ＋Ｎａ＋），実測値４８３．３０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例５３５ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３６ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３７ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３８ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５３９：本発明の例示的化合物の合成
（３’−デオキシ−ＣＰの合成）
（３’−デオキシ−ＣＰの合成）
実施例５４１ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５４２ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５４３ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５４４ 本発明の例示的化合物の合成
（３’−デオキシ−ＣＰの合成）
（３’−デオキシ−ＣＰの合成）
実施例５４６ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５４７ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５４８ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５４９ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５５０ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５５１ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５５２ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５５３ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５５４ 本発明の例示的化合物の合成
実施例５５５ 本発明の例示的化合物の合成
以下のスキーム５５５−５〜５５５−９は、式５５５−Ｉおよび５５５−ＩＩ化合物の［３．１．０］ビシクロヘキサン足場の一般的調製方法を記載する。本明細書中で説明のために選択した例示的構造、中間体、置換基、保護基、試薬、および合成経路は、一般的調製方法の例示のみを意味し、本発明を制限することや本方法が優先されることを決して意図しない。
以下のスキーム５５５−５〜５５５−９は、式５５５−Ｉおよび５５５−ＩＩ化合物の［３．１．０］ビシクロヘキサン足場の一般的調製方法を記載する。本明細書中で説明のために選択した例示的構造、中間体、置換基、保護基、試薬、および合成経路は、一般的調製方法の例示のみを意味し、本発明を制限することや本方法が優先されることを決して意図しない。
ジアゾ１，３−ケトエステルの分解によって生成されたカルベンの分子内シクロプロパン化によって［３．１．０］ビシクロヘキサン足場を合成することができる（Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２（２４）：３７９３−３７９６）。エン−アルデヒド（例えば、アクロレイン）へのアセト酢酸エステル陰イオン付加から必要な１，３−ケトエステル５５５−５．１を調製することができる（スキーム５５５−５ａ）。例えば、アセト酢酸エチルを−７８℃で２当量のジイソプロピルアミドリチウムで処理し、その後１当量のアクロレインで処理して１，３−ケトエステル５５５−５．１を得た（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊｏｕｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：５９３８−５９４５）。水酸基をフェニルジメチルシリルクロリドで保護して、５５５−５．２（ＰＧは、フェニルジメチルシリル（ＰｈＭｅ２Ｓｉ-）である）を得ることができる。他のトリアルキルシリル保護基が有用であり得る。ｐ−トルエンスルホニルアジドでのジアゾ化により、５５５−５．３が得られる。カルベノイド挿入触媒（例えば、ＣｕＳＯ４またはＲｈ（ＯＡｃ）２）での５５５−５．４の処理により、ジアステレオマーの混合物として５５５−５．３が得られる。
５５５−５．４のエステルをヒドロキシメチル５５５−５．５に加水分解するか、カルボン酸５５５−５．６に直接鹸化することができる（スキーム５５５−５ｂ）。適切な酸化剤により、第一級アルコール５５５−５．５をカルボン酸５５５−５．６またはその対応するエステルに変換することができる。エステルの場合、さらなる脱保護工程により、カルボン酸５５５−５．６が得られる。種々の酸化手順が文献に示されており、本明細書中で使用することができる。これらには、以下の方法が含まれるが、これらに限定されない：（ｉ）ニクロム酸ピリジニウムのＡｃ２Ｏ、ｔ−ＢｕＯＨ、およびジクロロメタンへの溶解によりｔ−ブチルエステルが得られ、その後トリフルオロ酢酸などの試薬を使用した脱保護により、エステルを対応するカルボン酸に変換する（Ｃｌａｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ；３９；１９８５；５０１−５０４．Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３１；１９８８；１１７９−１１８３を参照のこと）；（ｉｉ）ヨードベンゼンジアセテートおよび２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）のアセトニトリルへの溶解により、カルボン酸が得られる（Ｅｐｐ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４；１９９９；２９３−２９５．Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６６；２００１；２６２４−２６３５を参照のこと）；（ｉｉｉ）過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）のクロロホルムへの溶解により、カルボン酸が得られる（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７；１９９４；４０２０−４０３０．Ｈｏｍｍａ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３５；１９９２；２８８１−２８９０を参照のこと）；（ｉｖ）三酸化クロムの酢酸への溶解により、カルボン酸が得られる（Ｏｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２９；１９８６；１６８３−１６８９．Ｇａｌｌｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３７；１９９４；６３６−６４６を参照のこと）；（ｖ）過マンガン酸カリウムの水酸化カリウムへの溶解により、カルボン酸が得られる（Ｈａ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２９；１９８６；１６８３−１６８９．Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４１；１９９８；１７０８−１７１５を参照のこと）（ｖｉ）Ｓ．マルトフィリア由来のヌクレオシドオキシダーゼによりカルボン酸が得られる（Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；５４；１９９８；８１７１−８１８２を参照のこと）。
四酢酸鉛（ＩＶ）を使用した脱カルボキシル化によってカルボン酸５５５−５．６をアセテート５５５−５．７に変換することができる（Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ；（１９９４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５９：２７８−２８０；Ｓｃｈｕｌｔｚ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；４８；１９８３；３４０８−３４１２）。塩化リチウムと共に四酢酸鉛（ＩＶ）を使用した場合（Ｋｏｃｈｉ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；８７；１９６５；２０５２を参照のこと）、対応する塩化物５５５−５．８が得られる。四酢酸鉛（ＩＶ）のＮ−クロロスクシンイミドとの組み合わせにより５５５−５．８を精製することもできる（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．；１；１９９０；５２７およびＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．；１；１９９０；５２５）。あるいは、トリメチルシリルブロミドの処理によってアセテートを、ブロミドなどの他の有離基に変換することもできる（Ｓｐｅｎｃｅｒ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６４；１９９９；３９８７−３９９５）。
中間体５５５−５．７および５５５−５．８は、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｓｙｎｌｅｔｔ；１９９６；３４６−３４８およびＵＳ６，０８７，４８２（第５４段落６４行目〜第５５段落２０行目）に記載の種々の求核試薬と反応することができる。詳細には、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＯＴｆ）の存在下での５５５−５．７をヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルと反応させて、５５５−５．９を得ることができる（スキーム５５５−５ｃ）。これらの化合物中の官能基がカップリング反応条件に適合する限り、ＨＯ−リンカー−ＰＯＲＰ１ＲＰ２の一般的構造を有する他の化合物を使用することもできると予測することができる。１’アセチルフラノシル化合物と種々のアルコールとのカップリングを記載した既刊文献に多数の例が存在する。銀（Ｉ）塩（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２６４２−２６４７，Ｔｏｉｋｋａ ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１；１３：１８７７−１８８４を参照のこと）、水銀（ＩＩ）塩（Ｖｅｅｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；１０６：１２９−１３１を参照のこと）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ；６８：２８３−２８７を参照のこと）、塩化スズ（ＩＩ）（Ｏ’Ｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ（１９９４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９：６６２９−６６３６を参照のこと）、アルコキシド（Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；２０：１５８３−１５９８を参照のこと）、およびヨウ素（Ｋａｒｔｈａ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１ ７７０−７７２を参照のこと）などの多数の試薬を使用して、反応を促進することができる。種々の遊離基（ＬＧ）を使用した５５５−５．６からの中間体の形成における異なる方法と組み合わせてこれらの方法を選択的に使用することができる。
化合物への保護基（本明細書中でＰＧと示す）の導入および化合物からの保護基の除去は、有機合成で一般的に実施されている技術である。この技術の多数の情報源を、既刊文献（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）から利用可能である。主な目的は、その後の一連の反応手順を切り抜けるように官能基を一過性に変換してその反応性をマスキングすることである。その後、元の官能基を事前に想定した脱保護手順によって修復することができる。したがって、スキーム５５５−（５ａ−ｃ）における変換は、適切な潜在的官能性または反応成分を有する［３．１．０］足場を構築することを意図する。
一定の中間体（例えば、５５５−５．４）のケト基からリボフラノースアナログ５５５−６．１（Ｚ１は、例えば、それぞれ水酸基または保護水酸基である）を合成することができる（スキーム５５５−６）。水酸基をベンゾイル（Ｂｚ）エステルとして保護して５５５−６．２を得ることができる。次いで、橋頭カルボン酸エステルを直交加水分解して（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ）５５５−６．３を得るか、ヒドロキシメチル５５５−６．４に還元することができる。例えば、ヨードベンゼンジアセテートおよび２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ））を使用した５５５−６．４の酸化により、第一級アルコールを対応する酸５５５−６．３に変換する。四酢酸鉛を使用した５５５−６．３のさらなる酸化により、５５５−６．５を得ることができる。ＴＭＳ−ＯＴｆによる５５５−６．５とヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３９，２６２−６から入手可能）とのカップリングによって５５５−６．６を得ることができる。ＴＭＳ−Ｂｒでの５５５−６．６の処理により、ホスホジエステルを対応するホスホン酸５５５−６．７に変換する。２’および３’水酸基の脱保護（例えば、メタノール中でのＮＨ３）により、５５５−６．８が得られる。
例示のための例としてホスホン酸を含む５５５−（６．６〜６．８）を使用する。他のホスホネート形態を、ホスホン酸を介して利用することができ、対応するジエステルなどの他の形態も利用することができる。ホスホネート部分の相互交換の例については、スキーム５５５−Ａおよび５５５−（１〜４）を参照のこと。
５５５−６．６などの化合物を、ＰＧの選択的脱保護および核酸塩基部分（Ｂ）の導入によってさらに合成することができる。例えば、ＰＧはトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはフェニルジメチルシリル）であり、トリフルオリド試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを含むＴＨＦ）での５５５−６．６の処理により選択的にＰＧを除去することができる。得られた水酸基を、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ型反応条件下でクロロまたはアセテート５５５−７．１などの遊離基（ＬＧ）に変換することができるか、核酸塩基または保護核酸塩基試薬と炭素−水素結合を確立するためにヒドロキシル５５５−７．２をｉｎ ｓｉｔｕ（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件）で反応させて、５５５−７．３を得ることができる（スキーム５５５−７）。適切な核酸塩基または保護核酸塩基試薬（Ｂ）には、チミジン、シトシン、アデニン、グアニン、およびそのシリル化形態が含まれる。得られた共有結合は、９−プリニルまたは１−ピリミジニルであり得る。他の位置異性体を得ることができ、従来の分離手段を使用して、純粋な５５５−７．３化合物を得ることができる。塩基水溶液を使用した中間体５５５−７．３からの２’および３’保護基（Ｂｚ＝ベンゾイル）を除去して、５５５−７．４を得ることができる。トリメチルシリルブロミドなどの脱アルキル化試薬を使用して５５５−７．４のエチル基を除去して、ホスホン酸５５５−７．５が得られ、これをスキーム５５５−Ａおよび１−４に示す他のホスホネート部分（ジホスホホスホネートおよびホスホホスホネート化合物が含まれる）に対する反応にしたがってさらに合成することができる。
スキーム５５５−８は、２’−b−メチル、２’−３’ヒドロキシビシクロアデニン化合物の経路の例を示す。アデノシン５５５−８．１の［３．１．０］ビシクロアナログの３’および５’水酸基（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：２０８−２１８）を選択的にシリル化して５５５−８．２を得ることができる。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン条件下で２’水酸基を酸化して５５５−８．３を得ることができる。５５５−８．３の２’ケトをＷｉｔｔｉｇ試薬でメチル化し、脱シリル化して５５５−８．４を得ることができる。５５５−８．４のエポキシ化によって５５５−８．５が得られる。エポキシド５５５−８．５のメチレン炭素に対する水素化物の攻撃により、２’，３’−a−ジヒドロキシ、２’−b−メチルモチーフを有する５５５−８．６が得られる。この合成経路は、種々の２’，３’−a−ジヒドロキシ、２’−b−メチル［３．１．０］ビシクロ化合物（Ｂ＝任意の保護または非保護核酸塩基）の調製で多目的に使用することができる。
２’，３’−a−ジヒドロキシ、２’−b−メチル［３．１．０］ビシクロ化合物（例えば、５５５−８．６）の５’ヒドロキシメチル基を、スキーム５５５−９などに示す選択的反応によって合成することができる。酸化的脱カルボキシル化によって５’炭素を除去し、［３．１．０］骨格に直接結合した酸素原子を介してホスホネート部分を結合することができる。５５５−８．６の５’水酸基を、５’ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）として選択的に保護し、その後２’および３’水酸基をメトキシメチルエーテルとして保護して５５５−９．１が得られる。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して５’ＴＢＤＰＳｉ基を除去し、得られたヒドロキシメチルをペルヨージナン試薬ＰｈＩ（ＯＡｃ）２およびＴＥＭＰＯで酸化して、カルボン酸５５５−９．２を得ることができる。四酢酸鉛を使用した５５５−９．２の酸化的脱カルボキシル化および水酸化リチウムでの処理により、５５５−９．３が得られる。ホスホン酸ブロモメチルジエチルでの５５５−９．３の水酸基のアルキル化により、５５５−９．４が得られる。ヨードトリメチルシランを使用してホスホネートのエチル基および２’、３’メトキシメチル（ＭＯＭ）保護基を除去して、５５５−９．５が得られる。例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して５５５−９．５のホスホン酸基を活性化し、ピロリン酸のアニオンと反応させてジホスホホスホネート５５５−９．６を得ることができる。スキーム５５５−Ａおよび５５５（１−４）に記載のように、他のホスホン酸変換を行うことができる。
中間体５５５−８．２は、２’ヒドロキシ［３．１．０］ビシクロ化合物の調製で多目的に使用することができる（スキーム５５５−１０）。パラ−メトキシベンジルブロミドでの２’水酸基の保護およびＴＢＡＦでのシリル除去により、５５５−１０．１が得られる。ＴＢＤＰＳｉ基で５’水酸基を保護して５５５−１０．２が得られる。フェニルクロロチオノホルメートを使用して５５５−１０．２の３’チオエステルを形成し、その後ＡＩＢＮと共に水素化トリブチルスズで還元して５５５−１０．３が得られる。ＴＢＡＦでの脱シリル化およびＢＡＩＢおよびＴＥＭＰＯでの酸化により、カルボン酸５５５−１０．４が得られる。
四酢酸鉛での５５５−１０．４の酸化的脱カルボキシル化およびその後の水酸化リチウムでの処理により、ヒドロキシル５５５−１１．１が得られる（スキーム５５５−１１）。ホスホン酸ブロモメチルジエチルでのヒドロキシル５５５−１１．１のアルキル化により、５５５−１１．２が得られる。ヨードトリメチルシランによりジエチルホスホネートからエチル基を切断し、硝酸セリウムアンモニウムにより５５５−１１．２のパラ−メトキシベンジル基を脱保護して５５５−１１．３が得られる。ＣＤＩでのホスホネートの活性化およびピロホスホネートの付加により、２’−ヒドロキシジホスホネート［３．１．０］化合物５５５−１１．４が得られる。
実施例５５６ 本発明の例示的化合物の合成
以下のスキームは、本発明の化合物の２’フルオロ、２’−３’ジデヒドロヌクレオシド足場の一般的調製方法を記載する。
リボヌクレオシドおよびヌクレオシドアナログの２’位へのフッ素の導入方法は、ＵＳ５８２４７９３；ＵＳ ５８５９２３３；Ｃｈｏｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），４６（３），３８９−３９８；Ｍｏｏｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １（２００２），（１５），１８００−１８０４；Ｌｅｅ，Ｋｙｅｏｎｇ；Ｃｈｏｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），４５（６），１３１３−１３２０；Ｌｅｅ，Ｋｙｅｏｎｇ；Ｃｈｏｉ，Ｙｏｎｇｓｅｏｋ；Ｈｏｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９９），１８（４＆５），５３７−５４０；Ｌｅｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９），４２（７），１３２０−１３２８；Ｃｈｏｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８），３９（２５），４４３７−４４４０；Ｃｈｅｎ，Ｓｈｕ−Ｈｕｉ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８），８（１３），１５８９−１５９４；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍａｑｂｏｏｌ ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８），３９（１３），１６５７−１６６０；Ｎａｋａｙａｍａ，Ｔｏｓｈｉａｋｉ ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９１），２５（Ｓｙｍｐ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｃｈｅｍ．，１８ｔｈ，１９９１），１９１−２；Ｈｕａｎｇ，Ｊａｉ Ｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９１），３４（５），１６４０−６；Ｓｔｅｒｚｙｃｋｉ，Ｒｏｍａｎ Ｚ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），３３（８），２１５０−７；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊｏｓｅｐｈ Ａ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），３３（８），２１３７−４５；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋｙｏｉｃｈｉ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），３３（８），２１４５−５０；Ｚｅｍｌｉｃｋａ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７２）９４（９）：３２１３−３２１８に記載されている。
スキーム５５６（Ａ−Ｆ）は、本明細書中に示す例示的実施形態を調製するために使用された合成経路を示す。
アデノシン５５６−Ａ．１の（−）鏡像異性体を、ピリジン中でジメチルアミノピリジンと共に過剰量の塩化トリチル（Ｔｒ、トリフェニルメチルＰｈ３Ｃ−）にてアデニン環外アミンのＮ−６および５’水酸基をトリチル化して５５６−Ａ．２が得られ、これをジクロロメタンおよびＤＭＡＰ中にてトリフリック酸無水物で処理して５５６−Ａ．３が得られる（スキーム５５６−Ａ）。２’トリフレート基を、室温のＴＨＦ中でフッ化テトラブチルアンモニウムを使用してフルオリドに置換して５５６−Ａ．４が得られる。
例示を目的とするが本発明の制限を目的とせず、本発明の実施形態を表形式で以下に示す（表１００）。これらの実施形態は、以下の一般式「ＭＢＦ」で示す。
したがって、表１００のそれぞれ命名された実施形態を、表１．１〜１．５由来の核を示す数字およびその後の表１０．１〜１０．１９由来の結合基（Ｌｇ）を示す文字、および表２０．１〜２０．３６由来の２つのプロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）を示す２つの数字で示す。図式による表形式では、表１００の各実施形態を、以下の構文を有する数字として示す。
Ｓｃ．Ｌｇ．Ｐｄ１．Ｐｄ２
ティルダ（「〜」）を有する各Ｓｃ基を示す。ティルダは、ＳｃとＬｇとの共有結合点である。結合基（Ｌｇ）のＱ１およびＱ２は、基および原子を示さず、単純に結合を示すと理解すべきである。Ｑ１は核（Ｓｃ）への共有結合部位であり、Ｑ２は式ＭＢＦのリン原子への共有結合点である。各プロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）は、ティルダ記号（「~」）でＭＢＦのリン原子に共有結合する。表１０．１〜１０．１９および２０．１〜２０．３６のいくつかの実施形態を、文字と数字（１０．１〜１０．１９）または数字と文字（表２０．１〜２０．３６）の組み合わせで示すことができる。例えば、ＢＪ１およびＢＪ２は表１０での表記である。いずれにしても、表１０．１〜１０．１９の表記は常に文字から始まり、表２０．１〜２０．３６の表記は常に数字から始まる。角括弧（「［］」）内に核（Ｓｃ）を示し、共有結合を括弧の外側に示す場合、ＳｃとＬｇとの共有結合点は、ＳＣの任意の置換可能な部位に存在し得る。結合点の選択を本明細書中に記載する。例示を目的とし、且つ本発明の制限を目的としないが、結合点をスキームおよび実施例に記載の結合点から選択する。
ティルダ（「〜」）を有する各Ｓｃ基を示す。ティルダは、ＳｃとＬｇとの共有結合点である。結合基（Ｌｇ）のＱ１およびＱ２は、基および原子を示さず、単純に結合を示すと理解すべきである。Ｑ１は核（Ｓｃ）への共有結合部位であり、Ｑ２は式ＭＢＦのリン原子への共有結合点である。各プロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）は、ティルダ記号（「~」）でＭＢＦのリン原子に共有結合する。表１０．１〜１０．１９および２０．１〜２０．３６のいくつかの実施形態を、文字と数字（１０．１〜１０．１９）または数字と文字（表２０．１〜２０．３６）の組み合わせで示すことができる。例えば、ＢＪ１およびＢＪ２は表１０での表記である。いずれにしても、表１０．１〜１０．１９の表記は常に文字から始まり、表２０．１〜２０．３６の表記は常に数字から始まる。角括弧（「［］」）内に核（Ｓｃ）を示し、共有結合を括弧の外側に示す場合、ＳｃとＬｇとの共有結合点は、ＳＣの任意の置換可能な部位に存在し得る。結合点の選択を本明細書中に記載する。例示を目的とし、且つ本発明の制限を目的としないが、結合点をスキームおよび実施例に記載の結合点から選択する。
１．Ｂのプロドラッグ
1.B.228.228; 1.B.228.229; 1.B.228.230; 1.B.228.231; 1.B.228.236; 1.B.228.237;1.B.228.238; 1.B.228.239; 1.B.228.154; 1.B.228.157; 1.B.228.166; 1.B.228.169;1.B.228.172; 1.B.228.175; 1.B.228.240; 1.B.228.244; 1.B.229.228; 1.B.229.229;1.B.229.230; 1.B.229.231; 1.B.229.236; 1.B.229.237; 1.B.229.238; 1.B.229.239;1.B.229.154; 1.B.229.157; 1.B.229.166; 1.B.229.169; 1.B.229.172; 1.B.229.175;1.B.229.240; 1.B.229.244; 1.B.230.228; 1.B.230.229; 1.B.230.230; 1.B.230.231;1.B.230.236; 1.B.230.237; 1.B.230.238; 1.B.230.239; 1.B.230.154; 1.B.230.157;1.B.230.166; 1.B.230.169; 1.B.230.172; 1.B.230.175; 1.B.230.240; 1.B.230.244;1.B.231.228; 1.B.231.229; 1.B.231.230; 1.B.231.231; 1.B.231.236; 1.B.231.237;1.B.231.238; 1.B.231.239; 1.B.231.154; 1.B.231.157; 1.B.231.166; 1.B.231.169;1.B.231.172; 1.B.231.175; 1.B.231.240; 1.B.231.244; 1.B.236.228; 1.B.236.229;1.B.236.230; 1.B.236.231; 1.B.236.236; 1.B.236.237; 1.B.236.238; 1.B.236.239;1.B.236.154; 1.B.236.157; 1.B.236.166; 1.B.236.169; 1.B.236.172; 1.B.236.175;1.B.236.240; 1.B.236.244; 1.B.237.228; 1.B.237.229; 1.B.237.230; 1.B.237.231;1.B.237.236; 1.B.237.237; 1.B.237.238; 1.B.237.239; 1.B.237.154; 1.B.237.157;1.B.237.166; 1.B.237.169; 1.B.237.172; 1.B.237.175; 1.B.237.240; 1.B.237.244;1.B.238.228; 1.B.238.229; 1.B.238.230; 1.B.238.231; 1.B.238.236; 1.B.238.237;1.B.238.238; 1.B.238.239; 1.B.238.154; 1.B.238.157; 1.B.238.166; 1.B.238.169;1.B.238.172; 1.B.238.175; 1.B.238.240; 1.B.238.244; 1.B.239.228; 1.B.239.229;1.B.239.230; 1.B.239.231; 1.B.239.236; 1.B.239.237; 1.B.239.238; 1.B.239.239;1.B.239.154; 1.B.239.157; 1.B.239.166; 1.B.239.169; 1.B.239.172; 1.B.239.175;1.B.239.240; 1.B.239.244; 1.B.154.228; 1.B.154.229; 1.B.154.230; 1.B.154.231;1.B.154.236; 1.B.154.237; 1.B.154.238; 1.B.154.239; 1.B.154.154; 1.B.154.157;1.B.154.166; 1.B.154.169; 1.B.154.172; 1.B.154.175; 1.B.154.240; 1.B.154.244;1.B.157.228; 1.B.157.229; 1.B.157.230; 1.B.157.231; 1.B.157.236; 1.B.157.237;1.B.157.238; 1.B.157.239; 1.B.157.154; 1.B.157.157; 1.B.157.166; 1.B.157.169;1.B.157.172; 1.B.157.175; 1.B.157.240; 1.B.157.244; 1.B.166.228; 1.B.166.229;1.B.166.230; 1.B.166.231; 1.B.166.236; 1.B.166.237; 1.B.166.238; 1.B.166.239;1.B.166.154; 1.B.166.157; 1.B.166.166; 1.B.166.169; 1.B.166.172; 1.B.166.175;1.B.166.240; 1.B.166.244; 1.B.169.228; 1.B.169.229; 1.B.169.230; 1.B.169.231;1.B.169.236; 1.B.169.237; 1.B.169.238; 1.B.169.239; 1.B.169.154; 1.B.169.157;1.B.169.166; 1.B.169.169; 1.B.169.172; 1.B.169.175; 1.B.169.240; 1.B.169.244;1.B.172.228; 1.B.172.229; 1.B.172.230; 1.B.172.231; 1.B.172.236; 1.B.172.237;1.B.172.238; 1.B.172.239; 1.B.172.154; 1.B.172.157; 1.B.172.166; 1.B.172.169;1.B.172.172; 1.B.172.175; 1.B.172.240; 1.B.172.244; 1.B.175.228; 1.B.175.229;1.B.175.230; 1.B.175.231; 1.B.175.236; 1.B.175.237; 1.B.175.238; 1.B.175.239; 1.B.175.154;1.B.175.157; 1.B.175.166; 1.B.175.169; 1.B.175.172; 1.B.175.175; 1.B.175.240;1.B.175.244; 1.B.240.228; 1.B.240.229; 1.B.240.230; 1.B.240.231; 1.B.240.236;1.B.240.237; 1.B.240.238; 1.B.240.239; 1.B.240.154; 1.B.240.157; 1.B.240.166;1.B.240.169; 1.B.240.172; 1.B.240.175; 1.B.240.240; 1.B.240.244; 1.B.244.228;1.B.244.229; 1.B.244.230; 1.B.244.231; 1.B.244.236; 1.B.244.237; 1.B.244.238;1.B.244.239; 1.B.244.154; 1.B.244.157; 1.B.244.166; 1.B.244.169; 1.B.244.172;1.B.244.175; 1.B.244.240; 1.B.244.244;
1.Dのプロドラッグ
1.D.228.228; 1.D.228.229; 1.D.228.230; 1.D.228.231; 1.D.228.236; 1.D.228.237;1.D.228.238; 1.D.228.239; 1.D.228.154; 1.D.228.157; 1.D.228.166; 1.D.228.169;1.D.228.172; 1.D.228.175; 1.D.228.240; 1.D.228.244; 1.D.229.228; 1.D.229.229;1.D.229.230; 1.D.229.231; 1.D.229.236; 1.D.229.237; 1.D.229.238; 1.D.229.239;1.D.229.154; 1.D.229.157; 1.D.229.166; 1.D.229.169; 1.D.229.172; 1.D.229.175;1.D.229.240; 1.D.229.244; 1.D.230.228; 1.D.230.229; 1.D.230.230; 1.D.230.231;1.D.230.236; 1.D.230.237; 1.D.230.238; 1.D.230.239; 1.D.230.154; 1.D.230.157;1.D.230.166; 1.D.230.169; 1.D.230.172; 1.D.230.175; 1.D.230.240; 1.D.230.244;1.D.231.228; 1.D.231.229; 1.D.231.230; 1.D.231.231; 1.D.231.236; 1.D.231.237;1.D.231.238; 1.D.231.239; 1.D.231.154; 1.D.231.157; 1.D.231.166; 1.D.231.169;1.D.231.172; 1.D.231.175; 1.D.231.240; 1.D.231.244; 1.D.236.228; 1.D.236.229;1.D.236.230; 1.D.236.231; 1.D.236.236; 1.D.236.237; 1.D.236.238; 1.D.236.239;1.D.236.154; 1.D.236.157; 1.D.236.166; 1.D.236.169; 1.D.236.172; 1.D.236.175;1.D.236.240; 1.D.236.244; 1.D.237.228; 1.D.237.229; 1.D.237.230; 1.D.237.231;1.D.237.236; 1.D.237.237; 1.D.237.238; 1.D.237.239; 1.D.237.154; 1.D.237.157;1.D.237.166; 1.D.237.169; 1.D.237.172; 1.D.237.175; 1.D.237.240; 1.D.237.244;1.D.238.228; 1.D.238.229; 1.D.238.230; 1.D.238.231; 1.D.238.236; 1.D.238.237;1.D.238.238; 1.D.238.239; 1.D.238.154; 1.D.238.157; 1.D.238.166; 1.D.238.169;1.D.238.172; 1.D.238.175; 1.D.238.240; 1.D.238.244; 1.D.239.228; 1.D.239.229;1.D.239.230; 1.D.239.231; 1.D.239.236; 1.D.239.237; 1.D.239.238; 1.D.239.239;1.D.239.154; 1.D.239.157; 1.D.239.166; 1.D.239.169; 1.D.239.172; 1.D.239.175;1.D.239.240; 1.D.239.244; 1.D.154.228; 1.D.154.229; 1.D.154.230; 1.D.154.231;1.D.154.236; 1.D.154.237; 1.D.154.238; 1.D.154.239; 1.D.154.154; 1.D.154.157;1.D.154.166; 1.D.154.169; 1.D.154.172; 1.D.154.175; 1.D.154.240; 1.D.154.244;1.D.157.228; 1.D.157.229; 1.D.157.230; 1.D.157.231; 1.D.157.236; 1.D.157.237;1.D.157.238; 1.D.157.239; 1.D.157.154; 1.D.157.157; 1.D.157.166; 1.D.157.169;1.D.157.172; 1.D.157.175; 1.D.157.240; 1.D.157.244; 1.D.166.228; 1.D.166.229;1.D.166.230; 1.D.166.231; 1.D.166.236; 1.D.166.237; 1.D.166.238; 1.D.166.239;1.D.166.154; 1.D.166.157; 1.D.166.166; 1.D.166.169; 1.D.166.172; 1.D.166.175;1.D.166.240; 1.D.166.244; 1.D.169.228; 1.D.169.229; 1.D.169.230; 1.D.169.231;1.D.169.236; 1.D.169.237; 1.D.169.238; 1.D.169.239; 1.D.169.154; 1.D.169.157;1.D.169.166; 1.D.169.169; 1.D.169.172; 1.D.169.175; 1.D.169.240; 1.D.169.244;1.D.172.228; 1.D.172.229; 1.D.172.230; 1.D.172.231; 1.D.172.236; 1.D.172.237;1.D.172.238; 1.D.172.239; 1.D.172.154; 1.D.172.157; 1.D.172.166; 1.D.172.169;1.D.172.172; 1.D.172.175; 1.D.172.240; 1.D.172.244; 1.D.175.228; 1.D.175.229;1.D.175.230; 1.D.175.231; 1.D.175.236; 1.D.175.237; 1.D.175.238; 1.D.175.239;1.D.175.154; 1.D.175.157; 1.D.175.166; 1.D.175.169; 1.D.175.172; 1.D.175.175;1.D.175.240; 1.D.175.244; 1.D.240.228; 1.D.240.229; 1.D.240.230; 1.D.240.231;1.D.240.236; 1.D.240.237; 1.D.240.238; 1.D.240.239; 1.D.240.154; 1.D.240.157;1.D.240.166; 1.D.240.169; 1.D.240.172; 1.D.240.175; 1.D.240.240; 1.D.240.244;1.D.244.228; 1.D.244.229; 1.D.244.230; 1.D.244.231; 1.D.244.236; 1.D.244.237;1.D.244.238; 1.D.244.239; 1.D.244.154; 1.D.244.157; 1.D.244.166; 1.D.244.169;1.D.244.172; 1.D.244.175; 1.D.244.240; 1.D.244.244;
1.Eのプロドラッグ
1.E.228.228; 1.E.228.229; 1.E.228.230; 1.E.228.231; 1.E.228.236; 1.E.228.237;1.E.228.238; 1.E.228.239; 1.E.228.154; 1.E.228.157; 1.E.228.166; 1.E.228.169;1.E.228.172; 1.E.228.175; 1.E.228.240; 1.E.228.244; 1.E.229.228; 1.E.229.229;1.E.229.230; 1.E.229.231; 1.E.229.236; 1.E.229.237; 1.E.229.238; 1.E.229.239;1.E.229.154; 1.E.229.157; 1.E.229.166; 1.E.229.169; 1.E.229.172; 1.E.229.175;1.E.229.240; 1.E.229.244; 1.E.230.228; 1.E.230.229; 1.E.230.230; 1.E.230.231; 1.E.230.236;1.E.230.237; 1.E.230.238; 1.E.230.239; 1.E.230.154; 1.E.230.157; 1.E.230.166;1.E.230.169; 1.E.230.172; 1.E.230.175; 1.E.230.240; 1.E.230.244; 1.E.231.228;1.E.231.229; 1.E.231.230; 1.E.231.231; 1.E.231.236; 1.E.231.237; 1.E.231.238;1.E.231.239; 1.E.231.154; 1.E.231.157; 1.E.231.166; 1.E.231.169; 1.E.231.172;1.E.231.175; 1.E.231.240; 1.E.231.244; 1.E.236.228; 1.E.236.229; 1.E.236.230;1.E.236.231; 1.E.236.236; 1.E.236.237; 1.E.236.238; 1.E.236.239; 1.E.236.154;1.E.236.157; 1.E.236.166; 1.E.236.169; 1.E.236.172; 1.E.236.175; 1.E.236.240;1.E.236.244; 1.E.237.228; 1.E.237.229; 1.E.237.230; 1.E.237.231; 1.E.237.236;1.E.237.237; 1.E.237.238; 1.E.237.239; 1.E.237.154; 1.E.237.157; 1.E.237.166;1.E.237.169; 1.E.237.172; 1.E.237.175; 1.E.237.240; 1.E.237.244; 1.E.238.228;1.E.238.229; 1.E.238.230; 1.E.238.231; 1.E.238.236; 1.E.238.237; 1.E.238.238;1.E.238.239; 1.E.238.154; 1.E.238.157; 1.E.238.166; 1.E.238.169; 1.E.238.172;1.E.238.175; 1.E.238.240; 1.E.238.244; 1.E.239.228; 1.E.239.229; 1.E.239.230;1.E.239.231; 1.E.239.236; 1.E.239.237; 1.E.239.238; 1.E.239.239; 1.E.239.154;1.E.239.157; 1.E.239.166; 1.E.239.169; 1.E.239.172; 1.E.239.175; 1.E.239.240;1.E.239.244; 1.E.154.228; 1.E.154.229; 1.E.154.230; 1.E.154.231; 1.E.154.236;1.E.154.237; 1.E.154.238; 1.E.154.239; 1.E.154.154; 1.E.154.157; 1.E.154.166;1.E.154.169; 1.E.154.172; 1.E.154.175; 1.E.154.240; 1.E.154.244; 1.E.157.228;1.E.157.229; 1.E.157.230; 1.E.157.231; 1.E.157.236; 1.E.157.237; 1.E.157.238;1.E.157.239; 1.E.157.154; 1.E.157.157; 1.E.157.166; 1.E.157.169; 1.E.157.172;1.E.157.175; 1.E.157.240; 1.E.157.244; 1.E.166.228; 1.E.166.229; 1.E.166.230;1.E.166.231; 1.E.166.236; 1.E.166.237; 1.E.166.238; 1.E.166.239; 1.E.166.154;1.E.166.157; 1.E.166.166; 1.E.166.169; 1.E.166.172; 1.E.166.175; 1.E.166.240;1.E.166.244; 1.E.169.228; 1.E.169.229; 1.E.169.230; 1.E.169.231; 1.E.169.236;1.E.169.237; 1.E.169.238; 1.E.169.239; 1.E.169.154; 1.E.169.157; 1.E.169.166;1.E.169.169; 1.E.169.172; 1.E.169.175; 1.E.169.240; 1.E.169.244; 1.E.172.228;1.E.172.229; 1.E.172.230; 1.E.172.231; 1.E.172.236; 1.E.172.237; 1.E.172.238;1.E.172.239; 1.E.172.154; 1.E.172.157; 1.E.172.166; 1.E.172.169; 1.E.172.172;1.E.172.175; 1.E.172.240; 1.E.172.244; 1.E.175.228; 1.E.175.229; 1.E.175.230;1.E.175.231; 1.E.175.236; 1.E.175.237; 1.E.175.238; 1.E.175.239; 1.E.175.154;1.E.175.157; 1.E.175.166; 1.E.175.169; 1.E.175.172; 1.E.175.175; 1.E.175.240;1.E.175.244; 1.E.240.228; 1.E.240.229; 1.E.240.230; 1.E.240.231; 1.E.240.236;1.E.240.237; 1.E.240.238; 1.E.240.239; 1.E.240.154; 1.E.240.157; 1.E.240.166;1.E.240.169; 1.E.240.172; 1.E.240.175; 1.E.240.240; 1.E.240.244; 1.E.244.228;1.E.244.229; 1.E.244.230; 1.E.244.231; 1.E.244.236; 1.E.244.237; 1.E.244.238;1.E.244.239; 1.E.244.154; 1.E.244.157; 1.E.244.166; 1.E.244.169; 1.E.244.172;1.E.244.175; 1.E.244.240; 1.E.244.244;
1.Gのプロドラッグ
1.G.228.228; 1.G.228.229; 1.G.228.230; 1.G.228.231; 1.G.228.236; 1.G.228.237;1.G.228.238; 1.G.228.239; 1.G.228.154; 1.G.228.157; 1.G.228.166; 1.G.228.169;1.G.228.172; 1.G.228.175; 1.G.228.240; 1.G.228.244; 1.G.229.228; 1.G.229.229;1.G.229.230; 1.G.229.231; 1.G.229.236; 1.G.229.237; 1.G.229.238; 1.G.229.239;1.G.229.154; 1.G.229.157; 1.G.229.166; 1.G.229.169; 1.G.229.172; 1.G.229.175;1.G.229.240; 1.G.229.244; 1.G.230.228; 1.G.230.229; 1.G.230.230; 1.G.230.231;1.G.230.236; 1.G.230.237; 1.G.230.238; 1.G.230.239; 1.G.230.154; 1.G.230.157;1.G.230.166; 1.G.230.169; 1.G.230.172; 1.G.230.175; 1.G.230.240; 1.G.230.244;1.G.231.228; 1.G.231.229; 1.G.231.230; 1.G.231.231; 1.G.231.236; 1.G.231.237;1.G.231.238; 1.G.231.239; 1.G.231.154; 1.G.231.157; 1.G.231.166; 1.G.231.169;1.G.231.172; 1.G.231.175; 1.G.231.240; 1.G.231.244; 1.G.236.228; 1.G.236.229;1.G.236.230; 1.G.236.231; 1.G.236.236; 1.G.236.237; 1.G.236.238; 1.G.236.239;1.G.236.154; 1.G.236.157; 1.G.236.166; 1.G.236.169; 1.G.236.172; 1.G.236.175;1.G.236.240; 1.G.236.244; 1.G.237.228; 1.G.237.229; 1.G.237.230; 1.G.237.231;1.G.237.236; 1.G.237.237; 1.G.237.238; 1.G.237.239; 1.G.237.154; 1.G.237.157;1.G.237.166; 1.G.237.169; 1.G.237.172; 1.G.237.175; 1.G.237.240; 1.G.237.244;1.G.238.228; 1.G.238.229; 1.G.238.230; 1.G.238.231; 1.G.238.236; 1.G.238.237;1.G.238.238; 1.G.238.239; 1.G.238.154; 1.G.238.157; 1.G.238.166; 1.G.238.169;1.G.238.172; 1.G.238.175; 1.G.238.240; 1.G.238.244; 1.G.239.228; 1.G.239.229;1.G.239.230; 1.G.239.231; 1.G.239.236; 1.G.239.237; 1.G.239.238; 1.G.239.239;1.G.239.154; 1.G.239.157; 1.G.239.166; 1.G.239.169; 1.G.239.172; 1.G.239.175;1.G.239.240; 1.G.239.244; 1.G.154.228; 1.G.154.229; 1.G.154.230; 1.G.154.231;1.G.154.236; 1.G.154.237; 1.G.154.238; 1.G.154.239; 1.G.154.154; 1.G.154.157;1.G.154.166; 1.G.154.169; 1.G.154.172; 1.G.154.175; 1.G.154.240; 1.G.154.244;1.G.157.228; 1.G.157.229; 1.G.157.230; 1.G.157.231; 1.G.157.236; 1.G.157.237;1.G.157.238; 1.G.157.239; 1.G.157.154; 1.G.157.157; 1.G.157.166; 1.G.157.169;1.G.157.172; 1.G.157.175; 1.G.157.240; 1.G.157.244; 1.G.166.228; 1.G.166.229;1.G.166.230; 1.G.166.231; 1.G.166.236; 1.G.166.237; 1.G.166.238; 1.G.166.239;1.G.166.154; 1.G.166.157; 1.G.166.166; 1.G.166.169; 1.G.166.172; 1.G.166.175;1.G.166.240; 1.G.166.244; 1.G.169.228; 1.G.169.229; 1.G.169.230; 1.G.169.231;1.G.169.236; 1.G.169.237; 1.G.169.238; 1.G.169.239; 1.G.169.154; 1.G.169.157;1.G.169.166; 1.G.169.169; 1.G.169.172; 1.G.169.175; 1.G.169.240; 1.G.169.244; 1.G.172.228;1.G.172.229; 1.G.172.230; 1.G.172.231; 1.G.172.236; 1.G.172.237; 1.G.172.238;1.G.172.239; 1.G.172.154; 1.G.172.157; 1.G.172.166; 1.G.172.169; 1.G.172.172;1.G.172.175; 1.G.172.240; 1.G.172.244; 1.G.175.228; 1.G.175.229; 1.G.175.230;1.G.175.231; 1.G.175.236; 1.G.175.237; 1.G.175.238; 1.G.175.239; 1.G.175.154;1.G.175.157; 1.G.175.166; 1.G.175.169; 1.G.175.172; 1.G.175.175; 1.G.175.240;1.G.175.244; 1.G.240.228; 1.G.240.229; 1.G.240.230; 1.G.240.231; 1.G.240.236;1.G.240.237; 1.G.240.238; 1.G.240.239; 1.G.240.154; 1.G.240.157; 1.G.240.166;1.G.240.169; 1.G.240.172; 1.G.240.175; 1.G.240.240; 1.G.240.244; 1.G.244.228;1.G.244.229; 1.G.244.230; 1.G.244.231; 1.G.244.236; 1.G.244.237; 1.G.244.238;1.G.244.239; 1.G.244.154; 1.G.244.157; 1.G.244.166; 1.G.244.169; 1.G.244.172;1.G.244.175; 1.G.244.240; 1.G.244.244;
1.Iのプロドラッグ
1.I.228.228; 1.I.228.229; 1.I.228.230; 1.I.228.231; 1.I.228.236; 1.I.228.237;1.I.228.238; 1.I.228.239; 1.I.228.154; 1.I.228.157; 1.I.228.166; 1.I.228.169;1.I.228.172; 1.I.228.175; 1.I.228.240; 1.I.228.244; 1.I.229.228; 1.I.229.229;1.I.229.230; 1.I.229.231; 1.I.229.236; 1.I.229.237; 1.I.229.238; 1.I.229.239;1.I.229.154; 1.I.229.157; 1.I.229.166; 1.I.229.169; 1.I.229.172; 1.I.229.175;1.I.229.240; 1.I.229.244; 1.I.230.228; 1.I.230.229; 1.I.230.230; 1.I.230.231;1.I.230.236; 1.I.230.237; 1.I.230.238; 1.I.230.239; 1.I.230.154; 1.I.230.157;1.I.230.166; 1.I.230.169; 1.I.230.172; 1.I.230.175; 1.I.230.240; 1.I.230.244;1.I.231.228; 1.I.231.229; 1.I.231.230; 1.I.231.231; 1.I.231.236; 1.I.231.237;1.I.231.238; 1.I.231.239; 1.I.231.154; 1.I.231.157; 1.I.231.166; 1.I.231.169;1.I.231.172; 1.I.231.175; 1.I.231.240; 1.I.231.244; 1.I.236.228; 1.I.236.229;1.I.236.230; 1.I.236.231; 1.I.236.236; 1.I.236.237; 1.I.236.238; 1.I.236.239;1.I.236.154; 1.I.236.157; 1.I.236.166; 1.I.236.169; 1.I.236.172; 1.I.236.175;1.I.236.240; 1.I.236.244; 1.I.237.228; 1.I.237.229; 1.I.237.230; 1.I.237.231;1.I.237.236; 1.I.237.237; 1.I.237.238; 1.I.237.239; 1.I.237.154; 1.I.237.157;1.I.237.166; 1.I.237.169; 1.I.237.172; 1.I.237.175; 1.I.237.240; 1.I.237.244;1.I.238.228; 1.I.238.229; 1.I.238.230; 1.I.238.231; 1.I.238.236; 1.I.238.237;1.I.238.238; 1.I.238.239; 1.I.238.154; 1.I.238.157; 1.I.238.166; 1.I.238.169;1.I.238.172; 1.I.238.175; 1.I.238.240; 1.I.238.244; 1.I.239.228; 1.I.239.229;1.I.239.230; 1.I.239.231; 1.I.239.236; 1.I.239.237; 1.I.239.238; 1.I.239.239;1.I.239.154; 1.I.239.157; 1.I.239.166; 1.I.239.169; 1.I.239.172; 1.I.239.175;1.I.239.240; 1.I.239.244; 1.I.154.228; 1.I.154.229; 1.I.154.230; 1.I.154.231;1.I.154.236; 1.I.154.237; 1.I.154.238; 1.I.154.239; 1.I.154.154; 1.I.154.157;1.I.154.166; 1.I.154.169; 1.I.154.172; 1.I.154.175; 1.I.154.240; 1.I.154.244;1.I.157.228; 1.I.157.229; 1.I.157.230; 1.I.157.231; 1.I.157.236; 1.I.157.237;1.I.157.238; 1.I.157.239; 1.I.157.154; 1.I.157.157; 1.I.157.166; 1.I.157.169;1.I.157.172; 1.I.157.175; 1.I.157.240; 1.I.157.244; 1.I.166.228; 1.I.166.229;1.I.166.230; 1.I.166.231; 1.I.166.236; 1.I.166.237; 1.I.166.238; 1.I.166.239;1.I.166.154; 1.I.166.157; 1.I.166.166; 1.I.166.169; 1.I.166.172; 1.I.166.175;1.I.166.240; 1.I.166.244; 1.I.169.228; 1.I.169.229; 1.I.169.230; 1.I.169.231;1.I.169.236; 1.I.169.237; 1.I.169.238; 1.I.169.239; 1.I.169.154; 1.I.169.157; 1.I.169.166;1.I.169.169; 1.I.169.172; 1.I.169.175; 1.I.169.240; 1.I.169.244; 1.I.172.228;1.I.172.229; 1.I.172.230; 1.I.172.231; 1.I.172.236; 1.I.172.237; 1.I.172.238;1.I.172.239; 1.I.172.154; 1.I.172.157; 1.I.172.166; 1.I.172.169; 1.I.172.172;1.I.172.175; 1.I.172.240; 1.I.172.244; 1.I.175.228; 1.I.175.229; 1.I.175.230;1.I.175.231; 1.I.175.236; 1.I.175.237; 1.I.175.238; 1.I.175.239; 1.I.175.154;1.I.175.157; 1.I.175.166; 1.I.175.169; 1.I.175.172; 1.I.175.175; 1.I.175.240;1.I.175.244; 1.I.240.228; 1.I.240.229; 1.I.240.230; 1.I.240.231; 1.I.240.236;1.I.240.237; 1.I.240.238; 1.I.240.239; 1.I.240.154; 1.I.240.157; 1.I.240.166;1.I.240.169; 1.I.240.172; 1.I.240.175; 1.I.240.240; 1.I.240.244; 1.I.244.228;1.I.244.229; 1.I.244.230; 1.I.244.231; 1.I.244.236; 1.I.244.237; 1.I.244.238;1.I.244.239; 1.I.244.154; 1.I.244.157; 1.I.244.166; 1.I.244.169; 1.I.244.172;1.I.244.175; 1.I.244.240; 1.I.244.244;
1.Jのプロドラッグ
1.J.228.228; 1.J.228.229; 1.J.228.230; 1.J.228.231; 1.J.228.236; 1.J.228.237;1.J.228.238; 1.J.228.239; 1.J.228.154; 1.J.228.157; 1.J.228.166; 1.J.228.169;1.J.228.172; 1.J.228.175; 1.J.228.240; 1.J.228.244; 1.J.229.228; 1.J.229.229;1.J.229.230; 1.J.229.231; 1.J.229.236; 1.J.229.237; 1.J.229.238; 1.J.229.239;1.J.229.154; 1.J.229.157; 1.J.229.166; 1.J.229.169; 1.J.229.172; 1.J.229.175;1.J.229.240; 1.J.229.244; 1.J.230.228; 1.J.230.229; 1.J.230.230; 1.J.230.231;1.J.230.236; 1.J.230.237; 1.J.230.238; 1.J.230.239; 1.J.230.154; 1.J.230.157;1.J.230.166; 1.J.230.169; 1.J.230.172; 1.J.230.175; 1.J.230.240; 1.J.230.244;1.J.231.228; 1.J.231.229; 1.J.231.230; 1.J.231.231; 1.J.231.236; 1.J.231.237;1.J.231.238; 1.J.231.239; 1.J.231.154; 1.J.231.157; 1.J.231.166; 1.J.231.169;1.J.231.172; 1.J.231.175; 1.J.231.240; 1.J.231.244; 1.J.236.228; 1.J.236.229;1.J.236.230; 1.J.236.231; 1.J.236.236; 1.J.236.237; 1.J.236.238; 1.J.236.239;1.J.236.154; 1.J.236.157; 1.J.236.166; 1.J.236.169; 1.J.236.172; 1.J.236.175;1.J.236.240; 1.J.236.244; 1.J.237.228; 1.J.237.229; 1.J.237.230; 1.J.237.231;1.J.237.236; 1.J.237.237; 1.J.237.238; 1.J.237.239; 1.J.237.154; 1.J.237.157;1.J.237.166; 1.J.237.169; 1.J.237.172; 1.J.237.175; 1.J.237.240; 1.J.237.244;1.J.238.228; 1.J.238.229; 1.J.238.230; 1.J.238.231; 1.J.238.236; 1.J.238.237;1.J.238.238; 1.J.238.239; 1.J.238.154; 1.J.238.157; 1.J.238.166; 1.J.238.169;1.J.238.172; 1.J.238.175; 1.J.238.240; 1.J.238.244; 1.J.239.228; 1.J.239.229;1.J.239.230; 1.J.239.231; 1.J.239.236; 1.J.239.237; 1.J.239.238; 1.J.239.239;1.J.239.154; 1.J.239.157; 1.J.239.166; 1.J.239.169; 1.J.239.172; 1.J.239.175;1.J.239.240; 1.J.239.244; 1.J.154.228; 1.J.154.229; 1.J.154.230; 1.J.154.231;1.J.154.236; 1.J.154.237; 1.J.154.238; 1.J.154.239; 1.J.154.154; 1.J.154.157;1.J.154.166; 1.J.154.169; 1.J.154.172; 1.J.154.175; 1.J.154.240; 1.J.154.244;1.J.157.228; 1.J.157.229; 1.J.157.230; 1.J.157.231; 1.J.157.236; 1.J.157.237;1.J.157.238; 1.J.157.239; 1.J.157.154; 1.J.157.157; 1.J.157.166; 1.J.157.169;1.J.157.172; 1.J.157.175; 1.J.157.240; 1.J.157.244; 1.J.166.228; 1.J.166.229;1.J.166.230; 1.J.166.231; 1.J.166.236; 1.J.166.237; 1.J.166.238; 1.J.166.239;1.J.166.154; 1.J.166.157; 1.J.166.166; 1.J.166.169; 1.J.166.172; 1.J.166.175;1.J.166.240; 1.J.166.244; 1.J.169.228; 1.J.169.229; 1.J.169.230; 1.J.169.231;1.J.169.236; 1.J.169.237; 1.J.169.238; 1.J.169.239; 1.J.169.154; 1.J.169.157;1.J.169.166; 1.J.169.169; 1.J.169.172; 1.J.169.175; 1.J.169.240; 1.J.169.244;1.J.172.228; 1.J.172.229; 1.J.172.230; 1.J.172.231; 1.J.172.236; 1.J.172.237;1.J.172.238; 1.J.172.239; 1.J.172.154; 1.J.172.157; 1.J.172.166; 1.J.172.169;1.J.172.172; 1.J.172.175; 1.J.172.240; 1.J.172.244; 1.J.175.228; 1.J.175.229;1.J.175.230; 1.J.175.231; 1.J.175.236; 1.J.175.237; 1.J.175.238; 1.J.175.239;1.J.175.154; 1.J.175.157; 1.J.175.166; 1.J.175.169; 1.J.175.172; 1.J.175.175;1.J.175.240; 1.J.175.244; 1.J.240.228; 1.J.240.229; 1.J.240.230; 1.J.240.231;1.J.240.236; 1.J.240.237; 1.J.240.238; 1.J.240.239; 1.J.240.154; 1.J.240.157;1.J.240.166; 1.J.240.169; 1.J.240.172; 1.J.240.175; 1.J.240.240; 1.J.240.244;1.J.244.228; 1.J.244.229; 1.J.244.230; 1.J.244.231; 1.J.244.236; 1.J.244.237;1.J.244.238; 1.J.244.239; 1.J.244.154; 1.J.244.157; 1.J.244.166; 1.J.244.169;1.J.244.172; 1.J.244.175; 1.J.244.240; 1.J.244.244;
1.Lのプロドラッグ
1.L.228.228; 1.L.228.229; 1.L.228.230; 1.L.228.231; 1.L.228.236; 1.L.228.237;1.L.228.238; 1.L.228.239; 1.L.228.154; 1.L.228.157; 1.L.228.166; 1.L.228.169;1.L.228.172; 1.L.228.175; 1.L.228.240; 1.L.228.244; 1.L.229.228; 1.L.229.229;1.L.229.230; 1.L.229.231; 1.L.229.236; 1.L.229.237; 1.L.229.238; 1.L.229.239;1.L.229.154; 1.L.229.157; 1.L.229.166; 1.L.229.169; 1.L.229.172; 1.L.229.175;1.L.229.240; 1.L.229.244; 1.L.230.228; 1.L.230.229; 1.L.230.230; 1.L.230.231;1.L.230.236; 1.L.230.237; 1.L.230.238; 1.L.230.239; 1.L.230.154; 1.L.230.157;1.L.230.166; 1.L.230.169; 1.L.230.172; 1.L.230.175; 1.L.230.240; 1.L.230.244;1.L.231.228; 1.L.231.229; 1.L.231.230; 1.L.231.231; 1.L.231.236; 1.L.231.237;1.L.231.238; 1.L.231.239; 1.L.231.154; 1.L.231.157; 1.L.231.166; 1.L.231.169;1.L.231.172; 1.L.231.175; 1.L.231.240; 1.L.231.244; 1.L.236.228; 1.L.236.229;1.L.236.230; 1.L.236.231; 1.L.236.236; 1.L.236.237; 1.L.236.238; 1.L.236.239;1.L.236.154; 1.L.236.157; 1.L.236.166; 1.L.236.169; 1.L.236.172; 1.L.236.175;1.L.236.240; 1.L.236.244; 1.L.237.228; 1.L.237.229; 1.L.237.230; 1.L.237.231;1.L.237.236; 1.L.237.237; 1.L.237.238; 1.L.237.239; 1.L.237.154; 1.L.237.157;1.L.237.166; 1.L.237.169; 1.L.237.172; 1.L.237.175; 1.L.237.240; 1.L.237.244;1.L.238.228; 1.L.238.229; 1.L.238.230; 1.L.238.231; 1.L.238.236; 1.L.238.237;1.L.238.238; 1.L.238.239; 1.L.238.154; 1.L.238.157; 1.L.238.166; 1.L.238.169;1.L.238.172; 1.L.238.175; 1.L.238.240; 1.L.238.244; 1.L.239.228; 1.L.239.229;1.L.239.230; 1.L.239.231; 1.L.239.236; 1.L.239.237; 1.L.239.238; 1.L.239.239;1.L.239.154; 1.L.239.157; 1.L.239.166; 1.L.239.169; 1.L.239.172; 1.L.239.175;1.L.239.240; 1.L.239.244; 1.L.154.228; 1.L.154.229; 1.L.154.230; 1.L.154.231;1.L.154.236; 1.L.154.237; 1.L.154.238; 1.L.154.239; 1.L.154.154; 1.L.154.157;1.L.154.166; 1.L.154.169; 1.L.154.172; 1.L.154.175; 1.L.154.240; 1.L.154.244;1.L.157.228; 1.L.157.229; 1.L.157.230; 1.L.157.231; 1.L.157.236; 1.L.157.237;1.L.157.238; 1.L.157.239; 1.L.157.154; 1.L.157.157; 1.L.157.166; 1.L.157.169;1.L.157.172; 1.L.157.175; 1.L.157.240; 1.L.157.244; 1.L.166.228; 1.L.166.229;1.L.166.230; 1.L.166.231; 1.L.166.236; 1.L.166.237; 1.L.166.238; 1.L.166.239;1.L.166.154; 1.L.166.157; 1.L.166.166; 1.L.166.169; 1.L.166.172; 1.L.166.175;1.L.166.240; 1.L.166.244; 1.L.169.228; 1.L.169.229; 1.L.169.230; 1.L.169.231; 1.L.169.236;1.L.169.237; 1.L.169.238; 1.L.169.239; 1.L.169.154; 1.L.169.157; 1.L.169.166;1.L.169.169; 1.L.169.172; 1.L.169.175; 1.L.169.240; 1.L.169.244; 1.L.172.228;1.L.172.229; 1.L.172.230; 1.L.172.231; 1.L.172.236; 1.L.172.237; 1.L.172.238;1.L.172.239; 1.L.172.154; 1.L.172.157; 1.L.172.166; 1.L.172.169; 1.L.172.172;1.L.172.175; 1.L.172.240; 1.L.172.244; 1.L.175.228; 1.L.175.229; 1.L.175.230;1.L.175.231; 1.L.175.236; 1.L.175.237; 1.L.175.238; 1.L.175.239; 1.L.175.154;1.L.175.157; 1.L.175.166; 1.L.175.169; 1.L.175.172; 1.L.175.175; 1.L.175.240;1.L.175.244; 1.L.240.228; 1.L.240.229; 1.L.240.230; 1.L.240.231; 1.L.240.236;1.L.240.237; 1.L.240.238; 1.L.240.239; 1.L.240.154; 1.L.240.157; 1.L.240.166;1.L.240.169; 1.L.240.172; 1.L.240.175; 1.L.240.240; 1.L.240.244; 1.L.244.228;1.L.244.229; 1.L.244.230; 1.L.244.231; 1.L.244.236; 1.L.244.237; 1.L.244.238;1.L.244.239; 1.L.244.154; 1.L.244.157; 1.L.244.166; 1.L.244.169; 1.L.244.172;1.L.244.175; 1.L.244.240; 1.L.244.244;
1.Oのプロドラッグ
1.O.228.228; 1.O.228.229; 1.O.228.230; 1.O.228.231; 1.O.228.236; 1.O.228.237;1.O.228.238; 1.O.228.239; 1.O.228.154; 1.O.228.157; 1.O.228.166; 1.O.228.169;1.O.228.172; 1.O.228.175; 1.O.228.240; 1.O.228.244; 1.O.229.228; 1.O.229.229;1.O.229.230; 1.O.229.231; 1.O.229.236; 1.O.229.237; 1.O.229.238; 1.O.229.239;1.O.229.154; 1.O.229.157; 1.O.229.166; 1.O.229.169; 1.O.229.172; 1.O.229.175;1.O.229.240; 1.O.229.244; 1.O.230.228; 1.O.230.229; 1.O.230.230; 1.O.230.231;1.O.230.236; 1.O.230.237; 1.O.230.238; 1.O.230.239; 1.O.230.154; 1.O.230.157;1.O.230.166; 1.O.230.169; 1.O.230.172; 1.O.230.175; 1.O.230.240; 1.O.230.244;1.O.231.228; 1.O.231.229; 1.O.231.230; 1.O.231.231; 1.O.231.236; 1.O.231.237;1.O.231.238; 1.O.231.239; 1.O.231.154; 1.O.231.157; 1.O.231.166; 1.O.231.169;1.O.231.172; 1.O.231.175; 1.O.231.240; 1.O.231.244; 1.O.236.228; 1.O.236.229;1.O.236.230; 1.O.236.231; 1.O.236.236; 1.O.236.237; 1.O.236.238; 1.O.236.239;1.O.236.154; 1.O.236.157; 1.O.236.166; 1.O.236.169; 1.O.236.172; 1.O.236.175;1.O.236.240; 1.O.236.244; 1.O.237.228; 1.O.237.229; 1.O.237.230; 1.O.237.231;1.O.237.236; 1.O.237.237; 1.O.237.238; 1.O.237.239; 1.O.237.154; 1.O.237.157;1.O.237.166; 1.O.237.169; 1.O.237.172; 1.O.237.175; 1.O.237.240; 1.O.237.244;1.O.238.228; 1.O.238.229; 1.O.238.230; 1.O.238.231; 1.O.238.236; 1.O.238.237;1.O.238.238; 1.O.238.239; 1.O.238.154; 1.O.238.157; 1.O.238.166; 1.O.238.169;1.O.238.172; 1.O.238.175; 1.O.238.240; 1.O.238.244; 1.O.239.228; 1.O.239.229;1.O.239.230; 1.O.239.231; 1.O.239.236; 1.O.239.237; 1.O.239.238; 1.O.239.239;1.O.239.154; 1.O.239.157; 1.O.239.166; 1.O.239.169; 1.O.239.172; 1.O.239.175;1.O.239.240; 1.O.239.244; 1.O.154.228; 1.O.154.229; 1.O.154.230; 1.O.154.231;1.O.154.236; 1.O.154.237; 1.O.154.238; 1.O.154.239; 1.O.154.154; 1.O.154.157;1.O.154.166; 1.O.154.169; 1.O.154.172; 1.O.154.175; 1.O.154.240; 1.O.154.244;1.O.157.228; 1.O.157.229; 1.O.157.230; 1.O.157.231; 1.O.157.236; 1.O.157.237;1.O.157.238; 1.O.157.239; 1.O.157.154; 1.O.157.157; 1.O.157.166; 1.O.157.169;1.O.157.172; 1.O.157.175; 1.O.157.240; 1.O.157.244; 1.O.166.228; 1.O.166.229;1.O.166.230; 1.O.166.231; 1.O.166.236; 1.O.166.237; 1.O.166.238; 1.O.166.239;1.O.166.154; 1.O.166.157; 1.O.166.166; 1.O.166.169; 1.O.166.172; 1.O.166.175;1.O.166.240; 1.O.166.244; 1.O.169.228; 1.O.169.229; 1.O.169.230; 1.O.169.231;1.O.169.236; 1.O.169.237; 1.O.169.238; 1.O.169.239; 1.O.169.154; 1.O.169.157;1.O.169.166; 1.O.169.169; 1.O.169.172; 1.O.169.175; 1.O.169.240; 1.O.169.244;1.O.172.228; 1.O.172.229; 1.O.172.230; 1.O.172.231; 1.O.172.236; 1.O.172.237;1.O.172.238; 1.O.172.239; 1.O.172.154; 1.O.172.157; 1.O.172.166; 1.O.172.169;1.O.172.172; 1.O.172.175; 1.O.172.240; 1.O.172.244; 1.O.175.228; 1.O.175.229;1.O.175.230; 1.O.175.231; 1.O.175.236; 1.O.175.237; 1.O.175.238; 1.O.175.239;1.O.175.154; 1.O.175.157; 1.O.175.166; 1.O.175.169; 1.O.175.172; 1.O.175.175;1.O.175.240; 1.O.175.244; 1.O.240.228; 1.O.240.229; 1.O.240.230; 1.O.240.231;1.O.240.236; 1.O.240.237; 1.O.240.238; 1.O.240.239; 1.O.240.154; 1.O.240.157;1.O.240.166; 1.O.240.169; 1.O.240.172; 1.O.240.175; 1.O.240.240; 1.O.240.244;1.O.244.228; 1.O.244.229; 1.O.244.230; 1.O.244.231; 1.O.244.236; 1.O.244.237;1.O.244.238; 1.O.244.239; 1.O.244.154; 1.O.244.157; 1.O.244.166; 1.O.244.169;1.O.244.172; 1.O.244.175; 1.O.244.240; 1.O.244.244;
1.Pのプロドラッグ
1.P.228.228;1.P.228.229; 1.P.228.230; 1.P.228.231; 1.P.228.236; 1.P.228.237; 1.P.228.238;1.P.228.239; 1.P.228.154; 1.P.228.157; 1.P.228.166; 1.P.228.169; 1.P.228.172;1.P.228.175; 1.P.228.240; 1.P.228.244; 1.P.229.228; 1.P.229.229; 1.P.229.230;1.P.229.231; 1.P.229.236; 1.P.229.237; 1.P.229.238; 1.P.229.239; 1.P.229.154;1.P.229.157; 1.P.229.166; 1.P.229.169; 1.P.229.172; 1.P.229.175; 1.P.229.240;1.P.229.244; 1.P.230.228; 1.P.230.229; 1.P.230.230; 1.P.230.231; 1.P.230.236;1.P.230.237; 1.P.230.238; 1.P.230.239; 1.P.230.154; 1.P.230.157; 1.P.230.166;1.P.230.169; 1.P.230.172; 1.P.230.175; 1.P.230.240; 1.P.230.244; 1.P.231.228;1.P.231.229; 1.P.231.230; 1.P.231.231; 1.P.231.236; 1.P.231.237; 1.P.231.238;1.P.231.239; 1.P.231.154; 1.P.231.157; 1.P.231.166; 1.P.231.169; 1.P.231.172;1.P.231.175; 1.P.231.240; 1.P.231.244; 1.P.236.228; 1.P.236.229; 1.P.236.230;1.P.236.231; 1.P.236.236; 1.P.236.237; 1.P.236.238; 1.P.236.239; 1.P.236.154;1.P.236.157; 1.P.236.166; 1.P.236.169; 1.P.236.172; 1.P.236.175; 1.P.236.240;1.P.236.244; 1.P.237.228; 1.P.237.229; 1.P.237.230; 1.P.237.231; 1.P.237.236;1.P.237.237; 1.P.237.238; 1.P.237.239; 1.P.237.154; 1.P.237.157; 1.P.237.166;1.P.237.169; 1.P.237.172; 1.P.237.175; 1.P.237.240; 1.P.237.244; 1.P.238.228;1.P.238.229; 1.P.238.230; 1.P.238.231; 1.P.238.236; 1.P.238.237; 1.P.238.238;1.P.238.239; 1.P.238.154; 1.P.238.157; 1.P.238.166; 1.P.238.169; 1.P.238.172;1.P.238.175; 1.P.238.240; 1.P.238.244; 1.P.239.228; 1.P.239.229; 1.P.239.230;1.P.239.231; 1.P.239.236; 1.P.239.237; 1.P.239.238; 1.P.239.239; 1.P.239.154;1.P.239.157; 1.P.239.166; 1.P.239.169; 1.P.239.172; 1.P.239.175; 1.P.239.240;1.P.239.244; 1.P.154.228; 1.P.154.229; 1.P.154.230; 1.P.154.231; 1.P.154.236;1.P.154.237; 1.P.154.238; 1.P.154.239; 1.P.154.154; 1.P.154.157; 1.P.154.166;1.P.154.169; 1.P.154.172; 1.P.154.175; 1.P.154.240; 1.P.154.244; 1.P.157.228;1.P.157.229; 1.P.157.230; 1.P.157.231; 1.P.157.236; 1.P.157.237; 1.P.157.238;1.P.157.239; 1.P.157.154; 1.P.157.157; 1.P.157.166; 1.P.157.169; 1.P.157.172;1.P.157.175; 1.P.157.240; 1.P.157.244; 1.P.166.228; 1.P.166.229; 1.P.166.230;1.P.166.231; 1.P.166.236; 1.P.166.237; 1.P.166.238; 1.P.166.239; 1.P.166.154;1.P.166.157; 1.P.166.166; 1.P.166.169; 1.P.166.172; 1.P.166.175; 1.P.166.240;1.P.166.244; 1.P.169.228; 1.P.169.229; 1.P.169.230; 1.P.169.231; 1.P.169.236;1.P.169.237; 1.P.169.238; 1.P.169.239; 1.P.169.154; 1.P.169.157; 1.P.169.166;1.P.169.169; 1.P.169.172; 1.P.169.175; 1.P.169.240; 1.P.169.244; 1.P.172.228;1.P.172.229; 1.P.172.230; 1.P.172.231; 1.P.172.236; 1.P.172.237; 1.P.172.238;1.P.172.239; 1.P.172.154; 1.P.172.157; 1.P.172.166; 1.P.172.169; 1.P.172.172;1.P.172.175; 1.P.172.240; 1.P.172.244; 1.P.175.228; 1.P.175.229; 1.P.175.230;1.P.175.231; 1.P.175.236; 1.P.175.237; 1.P.175.238; 1.P.175.239; 1.P.175.154;1.P.175.157; 1.P.175.166; 1.P.175.169; 1.P.175.172; 1.P.175.175; 1.P.175.240;1.P.175.244; 1.P.240.228; 1.P.240.229; 1.P.240.230; 1.P.240.231; 1.P.240.236;1.P.240.237; 1.P.240.238; 1.P.240.239; 1.P.240.154; 1.P.240.157; 1.P.240.166;1.P.240.169; 1.P.240.172; 1.P.240.175; 1.P.240.240; 1.P.240.244; 1.P.244.228;1.P.244.229; 1.P.244.230; 1.P.244.231; 1.P.244.236; 1.P.244.237; 1.P.244.238;1.P.244.239; 1.P.244.154; 1.P.244.157; 1.P.244.166; 1.P.244.169; 1.P.244.172;1.P.244.175; 1.P.244.240; 1.P.244.244;
1.Uのプロドラッグ
1.U.228.228; 1.U.228.229; 1.U.228.230; 1.U.228.231; 1.U.228.236; 1.U.228.237;1.U.228.238; 1.U.228.239; 1.U.228.154; 1.U.228.157; 1.U.228.166; 1.U.228.169;1.U.228.172; 1.U.228.175; 1.U.228.240; 1.U.228.244; 1.U.229.228; 1.U.229.229;1.U.229.230; 1.U.229.231; 1.U.229.236; 1.U.229.237; 1.U.229.238; 1.U.229.239;1.U.229.154; 1.U.229.157; 1.U.229.166; 1.U.229.169; 1.U.229.172; 1.U.229.175;1.U.229.240; 1.U.229.244; 1.U.230.228; 1.U.230.229; 1.U.230.230; 1.U.230.231;1.U.230.236; 1.U.230.237; 1.U.230.238; 1.U.230.239; 1.U.230.154; 1.U.230.157;1.U.230.166; 1.U.230.169; 1.U.230.172; 1.U.230.175; 1.U.230.240; 1.U.230.244;1.U.231.228; 1.U.231.229; 1.U.231.230; 1.U.231.231; 1.U.231.236; 1.U.231.237;1.U.231.238; 1.U.231.239; 1.U.231.154; 1.U.231.157; 1.U.231.166; 1.U.231.169;1.U.231.172; 1.U.231.175; 1.U.231.240; 1.U.231.244; 1.U.236.228; 1.U.236.229;1.U.236.230; 1.U.236.231; 1.U.236.236; 1.U.236.237; 1.U.236.238; 1.U.236.239;1.U.236.154; 1.U.236.157; 1.U.236.166; 1.U.236.169; 1.U.236.172; 1.U.236.175;1.U.236.240; 1.U.236.244; 1.U.237.228; 1.U.237.229; 1.U.237.230; 1.U.237.231;1.U.237.236; 1.U.237.237; 1.U.237.238; 1.U.237.239; 1.U.237.154; 1.U.237.157;1.U.237.166; 1.U.237.169; 1.U.237.172; 1.U.237.175; 1.U.237.240; 1.U.237.244;1.U.238.228; 1.U.238.229; 1.U.238.230; 1.U.238.231; 1.U.238.236; 1.U.238.237;1.U.238.238; 1.U.238.239; 1.U.238.154; 1.U.238.157; 1.U.238.166; 1.U.238.169;1.U.238.172; 1.U.238.175; 1.U.238.240; 1.U.238.244; 1.U.239.228; 1.U.239.229;1.U.239.230; 1.U.239.231; 1.U.239.236; 1.U.239.237; 1.U.239.238; 1.U.239.239;1.U.239.154; 1.U.239.157; 1.U.239.166; 1.U.239.169; 1.U.239.172; 1.U.239.175;1.U.239.240; 1.U.239.244; 1.U.154.228; 1.U.154.229; 1.U.154.230; 1.U.154.231;1.U.154.236; 1.U.154.237; 1.U.154.238; 1.U.154.239; 1.U.154.154; 1.U.154.157;1.U.154.166; 1.U.154.169; 1.U.154.172; 1.U.154.175; 1.U.154.240; 1.U.154.244;1.U.157.228; 1.U.157.229; 1.U.157.230; 1.U.157.231; 1.U.157.236; 1.U.157.237;1.U.157.238; 1.U.157.239; 1.U.157.154; 1.U.157.157; 1.U.157.166; 1.U.157.169; 1.U.157.172;1.U.157.175; 1.U.157.240; 1.U.157.244; 1.U.166.228; 1.U.166.229; 1.U.166.230;1.U.166.231; 1.U.166.236; 1.U.166.237; 1.U.166.238; 1.U.166.239; 1.U.166.154;1.U.166.157; 1.U.166.166; 1.U.166.169; 1.U.166.172; 1.U.166.175; 1.U.166.240;1.U.166.244; 1.U.169.228; 1.U.169.229; 1.U.169.230; 1.U.169.231; 1.U.169.236;1.U.169.237; 1.U.169.238; 1.U.169.239; 1.U.169.154; 1.U.169.157; 1.U.169.166;1.U.169.169; 1.U.169.172; 1.U.169.175; 1.U.169.240; 1.U.169.244; 1.U.172.228;1.U.172.229; 1.U.172.230; 1.U.172.231; 1.U.172.236; 1.U.172.237; 1.U.172.238;1.U.172.239; 1.U.172.154; 1.U.172.157; 1.U.172.166; 1.U.172.169; 1.U.172.172;1.U.172.175; 1.U.172.240; 1.U.172.244; 1.U.175.228; 1.U.175.229; 1.U.175.230;1.U.175.231; 1.U.175.236; 1.U.175.237; 1.U.175.238; 1.U.175.239; 1.U.175.154;1.U.175.157; 1.U.175.166; 1.U.175.169; 1.U.175.172; 1.U.175.175; 1.U.175.240;1.U.175.244; 1.U.240.228; 1.U.240.229; 1.U.240.230; 1.U.240.231; 1.U.240.236;1.U.240.237; 1.U.240.238; 1.U.240.239; 1.U.240.154; 1.U.240.157; 1.U.240.166;1.U.240.169; 1.U.240.172; 1.U.240.175; 1.U.240.240; 1.U.240.244; 1.U.244.228;1.U.244.229; 1.U.244.230; 1.U.244.231; 1.U.244.236; 1.U.244.237; 1.U.244.238;1.U.244.239; 1.U.244.154; 1.U.244.157; 1.U.244.166; 1.U.244.169; 1.U.244.172;1.U.244.175; 1.U.244.240; 1.U.244.244;
1.Wのプロドラッグ
1.W.228.228; 1.W.228.229; 1.W.228.230; 1.W.228.231; 1.W.228.236; 1.W.228.237;1.W.228.238; 1.W.228.239; 1.W.228.154; 1.W.228.157; 1.W.228.166; 1.W.228.169;1.W.228.172; 1.W.228.175; 1.W.228.240; 1.W.228.244; 1.W.229.228; 1.W.229.229;1.W.229.230; 1.W.229.231; 1.W.229.236; 1.W.229.237; 1.W.229.238; 1.W.229.239;1.W.229.154; 1.W.229.157; 1.W.229.166; 1.W.229.169; 1.W.229.172; 1.W.229.175;1.W.229.240; 1.W.229.244; 1.W.230.228; 1.W.230.229; 1.W.230.230; 1.W.230.231;1.W.230.236; 1.W.230.237; 1.W.230.238; 1.W.230.239; 1.W.230.154; 1.W.230.157;1.W.230.166; 1.W.230.169; 1.W.230.172; 1.W.230.175; 1.W.230.240; 1.W.230.244;1.W.231.228; 1.W.231.229; 1.W.231.230; 1.W.231.231; 1.W.231.236; 1.W.231.237;1.W.231.238; 1.W.231.239; 1.W.231.154; 1.W.231.157; 1.W.231.166; 1.W.231.169;1.W.231.172; 1.W.231.175; 1.W.231.240; 1.W.231.244; 1.W.236.228; 1.W.236.229;1.W.236.230; 1.W.236.231; 1.W.236.236; 1.W.236.237; 1.W.236.238; 1.W.236.239;1.W.236.154; 1.W.236.157; 1.W.236.166; 1.W.236.169; 1.W.236.172; 1.W.236.175;1.W.236.240; 1.W.236.244; 1.W.237.228; 1.W.237.229; 1.W.237.230; 1.W.237.231;1.W.237.236; 1.W.237.237; 1.W.237.238; 1.W.237.239; 1.W.237.154; 1.W.237.157;1.W.237.166; 1.W.237.169; 1.W.237.172; 1.W.237.175; 1.W.237.240; 1.W.237.244;1.W.238.228; 1.W.238.229; 1.W.238.230; 1.W.238.231; 1.W.238.236; 1.W.238.237;1.W.238.238; 1.W.238.239; 1.W.238.154; 1.W.238.157; 1.W.238.166; 1.W.238.169;1.W.238.172; 1.W.238.175; 1.W.238.240; 1.W.238.244; 1.W.239.228; 1.W.239.229;1.W.239.230; 1.W.239.231; 1.W.239.236; 1.W.239.237; 1.W.239.238; 1.W.239.239;1.W.239.154; 1.W.239.157; 1.W.239.166; 1.W.239.169; 1.W.239.172; 1.W.239.175;1.W.239.240; 1.W.239.244; 1.W.154.228; 1.W.154.229; 1.W.154.230; 1.W.154.231;1.W.154.236; 1.W.154.237; 1.W.154.238; 1.W.154.239; 1.W.154.154; 1.W.154.157;1.W.154.166; 1.W.154.169; 1.W.154.172; 1.W.154.175; 1.W.154.240; 1.W.154.244;1.W.157.228; 1.W.157.229; 1.W.157.230; 1.W.157.231; 1.W.157.236; 1.W.157.237;1.W.157.238; 1.W.157.239; 1.W.157.154; 1.W.157.157; 1.W.157.166; 1.W.157.169;1.W.157.172; 1.W.157.175; 1.W.157.240; 1.W.157.244; 1.W.166.228; 1.W.166.229;1.W.166.230; 1.W.166.231; 1.W.166.236; 1.W.166.237; 1.W.166.238; 1.W.166.239;1.W.166.154; 1.W.166.157; 1.W.166.166; 1.W.166.169; 1.W.166.172; 1.W.166.175;1.W.166.240; 1.W.166.244; 1.W.169.228; 1.W.169.229; 1.W.169.230; 1.W.169.231;1.W.169.236; 1.W.169.237; 1.W.169.238; 1.W.169.239; 1.W.169.154; 1.W.169.157;1.W.169.166; 1.W.169.169; 1.W.169.172; 1.W.169.175; 1.W.169.240; 1.W.169.244;1.W.172.228; 1.W.172.229; 1.W.172.230; 1.W.172.231; 1.W.172.236; 1.W.172.237;1.W.172.238; 1.W.172.239; 1.W.172.154; 1.W.172.157; 1.W.172.166; 1.W.172.169;1.W.172.172; 1.W.172.175; 1.W.172.240; 1.W.172.244; 1.W.175.228; 1.W.175.229;1.W.175.230; 1.W.175.231; 1.W.175.236; 1.W.175.237; 1.W.175.238; 1.W.175.239;1.W.175.154; 1.W.175.157; 1.W.175.166; 1.W.175.169; 1.W.175.172; 1.W.175.175;1.W.175.240; 1.W.175.244; 1.W.240.228; 1.W.240.229; 1.W.240.230; 1.W.240.231;1.W.240.236; 1.W.240.237; 1.W.240.238; 1.W.240.239; 1.W.240.154; 1.W.240.157;1.W.240.166; 1.W.240.169; 1.W.240.172; 1.W.240.175; 1.W.240.240; 1.W.240.244;1.W.244.228; 1.W.244.229; 1.W.244.230; 1.W.244.231; 1.W.244.236; 1.W.244.237;1.W.244.238; 1.W.244.239; 1.W.244.154; 1.W.244.157; 1.W.244.166; 1.W.244.169;1.W.244.172; 1.W.244.175; 1.W.244.240; 1.W.244.244;
1.Yのプロドラッグ
1.Y.228.228; 1.Y.228.229; 1.Y.228.230; 1.Y.228.231; 1.Y.228.236; 1.Y.228.237;1.Y.228.238; 1.Y.228.239; 1.Y.228.154; 1.Y.228.157; 1.Y.228.166; 1.Y.228.169;1.Y.228.172; 1.Y.228.175; 1.Y.228.240; 1.Y.228.244; 1.Y.229.228; 1.Y.229.229;1.Y.229.230; 1.Y.229.231; 1.Y.229.236; 1.Y.229.237; 1.Y.229.238; 1.Y.229.239;1.Y.229.154; 1.Y.229.157; 1.Y.229.166; 1.Y.229.169; 1.Y.229.172; 1.Y.229.175;1.Y.229.240; 1.Y.229.244; 1.Y.230.228; 1.Y.230.229; 1.Y.230.230; 1.Y.230.231;1.Y.230.236; 1.Y.230.237; 1.Y.230.238; 1.Y.230.239; 1.Y.230.154; 1.Y.230.157;1.Y.230.166; 1.Y.230.169; 1.Y.230.172; 1.Y.230.175; 1.Y.230.240; 1.Y.230.244;1.Y.231.228; 1.Y.231.229; 1.Y.231.230; 1.Y.231.231; 1.Y.231.236; 1.Y.231.237;1.Y.231.238; 1.Y.231.239; 1.Y.231.154; 1.Y.231.157; 1.Y.231.166; 1.Y.231.169;1.Y.231.172; 1.Y.231.175; 1.Y.231.240; 1.Y.231.244; 1.Y.236.228; 1.Y.236.229;1.Y.236.230; 1.Y.236.231; 1.Y.236.236; 1.Y.236.237; 1.Y.236.238; 1.Y.236.239;1.Y.236.154; 1.Y.236.157; 1.Y.236.166; 1.Y.236.169; 1.Y.236.172; 1.Y.236.175;1.Y.236.240; 1.Y.236.244; 1.Y.237.228; 1.Y.237.229; 1.Y.237.230; 1.Y.237.231;1.Y.237.236; 1.Y.237.237; 1.Y.237.238; 1.Y.237.239; 1.Y.237.154; 1.Y.237.157;1.Y.237.166; 1.Y.237.169; 1.Y.237.172; 1.Y.237.175; 1.Y.237.240; 1.Y.237.244;1.Y.238.228; 1.Y.238.229; 1.Y.238.230; 1.Y.238.231; 1.Y.238.236; 1.Y.238.237;1.Y.238.238; 1.Y.238.239; 1.Y.238.154; 1.Y.238.157; 1.Y.238.166; 1.Y.238.169;1.Y.238.172; 1.Y.238.175; 1.Y.238.240; 1.Y.238.244; 1.Y.239.228; 1.Y.239.229;1.Y.239.230; 1.Y.239.231; 1.Y.239.236; 1.Y.239.237; 1.Y.239.238; 1.Y.239.239;1.Y.239.154; 1.Y.239.157; 1.Y.239.166; 1.Y.239.169; 1.Y.239.172; 1.Y.239.175;1.Y.239.240; 1.Y.239.244; 1.Y.154.228; 1.Y.154.229; 1.Y.154.230; 1.Y.154.231;1.Y.154.236; 1.Y.154.237; 1.Y.154.238; 1.Y.154.239; 1.Y.154.154; 1.Y.154.157;1.Y.154.166; 1.Y.154.169; 1.Y.154.172; 1.Y.154.175; 1.Y.154.240; 1.Y.154.244;1.Y.157.228; 1.Y.157.229; 1.Y.157.230; 1.Y.157.231; 1.Y.157.236; 1.Y.157.237;1.Y.157.238; 1.Y.157.239; 1.Y.157.154; 1.Y.157.157; 1.Y.157.166; 1.Y.157.169;1.Y.157.172; 1.Y.157.175; 1.Y.157.240; 1.Y.157.244; 1.Y.166.228; 1.Y.166.229;1.Y.166.230; 1.Y.166.231; 1.Y.166.236; 1.Y.166.237; 1.Y.166.238; 1.Y.166.239;1.Y.166.154; 1.Y.166.157; 1.Y.166.166; 1.Y.166.169; 1.Y.166.172; 1.Y.166.175;1.Y.166.240; 1.Y.166.244; 1.Y.169.228; 1.Y.169.229; 1.Y.169.230; 1.Y.169.231;1.Y.169.236; 1.Y.169.237; 1.Y.169.238; 1.Y.169.239; 1.Y.169.154; 1.Y.169.157;1.Y.169.166; 1.Y.169.169; 1.Y.169.172; 1.Y.169.175; 1.Y.169.240; 1.Y.169.244;1.Y.172.228; 1.Y.172.229; 1.Y.172.230; 1.Y.172.231; 1.Y.172.236; 1.Y.172.237;1.Y.172.238; 1.Y.172.239; 1.Y.172.154; 1.Y.172.157; 1.Y.172.166; 1.Y.172.169;1.Y.172.172; 1.Y.172.175; 1.Y.172.240; 1.Y.172.244; 1.Y.175.228; 1.Y.175.229;1.Y.175.230; 1.Y.175.231; 1.Y.175.236; 1.Y.175.237; 1.Y.175.238; 1.Y.175.239;1.Y.175.154; 1.Y.175.157; 1.Y.175.166; 1.Y.175.169; 1.Y.175.172; 1.Y.175.175;1.Y.175.240; 1.Y.175.244; 1.Y.240.228; 1.Y.240.229; 1.Y.240.230; 1.Y.240.231;1.Y.240.236; 1.Y.240.237; 1.Y.240.238; 1.Y.240.239; 1.Y.240.154; 1.Y.240.157;1.Y.240.166; 1.Y.240.169; 1.Y.240.172; 1.Y.240.175; 1.Y.240.240; 1.Y.240.244;1.Y.244.228; 1.Y.244.229; 1.Y.244.230; 1.Y.244.231; 1.Y.244.236; 1.Y.244.237;1.Y.244.238; 1.Y.244.239; 1.Y.244.154; 1.Y.244.157; 1.Y.244.166; 1.Y.244.169;1.Y.244.172; 1.Y.244.175; 1.Y.244.240; 1.Y.244.244;
2.Bのプロドラッグ
2.B.228.228; 2.B.228.229; 2.B.228.230; 2.B.228.231; 2.B.228.236; 2.B.228.237;2.B.228.238; 2.B.228.239; 2.B.228.154; 2.B.228.157; 2.B.228.166; 2.B.228.169;2.B.228.172; 2.B.228.175; 2.B.228.240; 2.B.228.244; 2.B.229.228; 2.B.229.229;2.B.229.230; 2.B.229.231; 2.B.229.236; 2.B.229.237; 2.B.229.238; 2.B.229.239;2.B.229.154; 2.B.229.157; 2.B.229.166; 2.B.229.169; 2.B.229.172; 2.B.229.175;2.B.229.240; 2.B.229.244; 2.B.230.228; 2.B.230.229; 2.B.230.230; 2.B.230.231;2.B.230.236; 2.B.230.237; 2.B.230.238; 2.B.230.239; 2.B.230.154; 2.B.230.157;2.B.230.166; 2.B.230.169; 2.B.230.172; 2.B.230.175; 2.B.230.240; 2.B.230.244;2.B.231.228; 2.B.231.229; 2.B.231.230; 2.B.231.231; 2.B.231.236; 2.B.231.237;2.B.231.238; 2.B.231.239; 2.B.231.154; 2.B.231.157; 2.B.231.166; 2.B.231.169;2.B.231.172; 2.B.231.175; 2.B.231.240; 2.B.231.244; 2.B.236.228; 2.B.236.229;2.B.236.230; 2.B.236.231; 2.B.236.236; 2.B.236.237; 2.B.236.238; 2.B.236.239;2.B.236.154; 2.B.236.157; 2.B.236.166; 2.B.236.169; 2.B.236.172; 2.B.236.175;2.B.236.240; 2.B.236.244; 2.B.237.228; 2.B.237.229; 2.B.237.230; 2.B.237.231;2.B.237.236; 2.B.237.237; 2.B.237.238; 2.B.237.239; 2.B.237.154; 2.B.237.157;2.B.237.166; 2.B.237.169; 2.B.237.172; 2.B.237.175; 2.B.237.240; 2.B.237.244;2.B.238.228; 2.B.238.229; 2.B.238.230; 2.B.238.231; 2.B.238.236; 2.B.238.237;2.B.238.238; 2.B.238.239; 2.B.238.154; 2.B.238.157; 2.B.238.166; 2.B.238.169;2.B.238.172; 2.B.238.175; 2.B.238.240; 2.B.238.244; 2.B.239.228; 2.B.239.229;2.B.239.230; 2.B.239.231; 2.B.239.236; 2.B.239.237; 2.B.239.238; 2.B.239.239;2.B.239.154; 2.B.239.157; 2.B.239.166; 2.B.239.169; 2.B.239.172; 2.B.239.175;2.B.239.240; 2.B.239.244; 2.B.154.228; 2.B.154.229; 2.B.154.230; 2.B.154.231; 2.B.154.236;2.B.154.237; 2.B.154.238; 2.B.154.239; 2.B.154.154; 2.B.154.157; 2.B.154.166;2.B.154.169; 2.B.154.172; 2.B.154.175; 2.B.154.240; 2.B.154.244; 2.B.157.228;2.B.157.229; 2.B.157.230; 2.B.157.231; 2.B.157.236; 2.B.157.237; 2.B.157.238;2.B.157.239; 2.B.157.154; 2.B.157.157; 2.B.157.166; 2.B.157.169; 2.B.157.172;2.B.157.175; 2.B.157.240; 2.B.157.244; 2.B.166.228; 2.B.166.229; 2.B.166.230;2.B.166.231; 2.B.166.236; 2.B.166.237; 2.B.166.238; 2.B.166.239; 2.B.166.154;2.B.166.157; 2.B.166.166; 2.B.166.169; 2.B.166.172; 2.B.166.175; 2.B.166.240;2.B.166.244; 2.B.169.228; 2.B.169.229; 2.B.169.230; 2.B.169.231; 2.B.169.236;2.B.169.237; 2.B.169.238; 2.B.169.239; 2.B.169.154; 2.B.169.157; 2.B.169.166;2.B.169.169; 2.B.169.172; 2.B.169.175; 2.B.169.240; 2.B.169.244; 2.B.172.228;2.B.172.229; 2.B.172.230; 2.B.172.231; 2.B.172.236; 2.B.172.237; 2.B.172.238;2.B.172.239; 2.B.172.154; 2.B.172.157; 2.B.172.166; 2.B.172.169; 2.B.172.172;2.B.172.175; 2.B.172.240; 2.B.172.244; 2.B.175.228; 2.B.175.229; 2.B.175.230;2.B.175.231; 2.B.175.236; 2.B.175.237; 2.B.175.238; 2.B.175.239; 2.B.175.154;2.B.175.157; 2.B.175.166; 2.B.175.169; 2.B.175.172; 2.B.175.175; 2.B.175.240;2.B.175.244; 2.B.240.228; 2.B.240.229; 2.B.240.230; 2.B.240.231; 2.B.240.236;2.B.240.237; 2.B.240.238; 2.B.240.239; 2.B.240.154; 2.B.240.157; 2.B.240.166;2.B.240.169; 2.B.240.172; 2.B.240.175; 2.B.240.240; 2.B.240.244; 2.B.244.228;2.B.244.229; 2.B.244.230; 2.B.244.231; 2.B.244.236; 2.B.244.237; 2.B.244.238;2.B.244.239; 2.B.244.154; 2.B.244.157; 2.B.244.166; 2.B.244.169; 2.B.244.172;2.B.244.175; 2.B.244.240; 2.B.244.244;
2.Dのプロドラッグ
2.D.228.228; 2.D.228.229; 2.D.228.230; 2.D.228.231; 2.D.228.236; 2.D.228.237;2.D.228.238; 2.D.228.239; 2.D.228.154; 2.D.228.157; 2.D.228.166; 2.D.228.169;2.D.228.172; 2.D.228.175; 2.D.228.240; 2.D.228.244; 2.D.229.228; 2.D.229.229;2.D.229.230; 2.D.229.231; 2.D.229.236; 2.D.229.237; 2.D.229.238; 2.D.229.239;2.D.229.154; 2.D.229.157; 2.D.229.166; 2.D.229.169; 2.D.229.172; 2.D.229.175;2.D.229.240; 2.D.229.244; 2.D.230.228; 2.D.230.229; 2.D.230.230; 2.D.230.231;2.D.230.236; 2.D.230.237; 2.D.230.238; 2.D.230.239; 2.D.230.154; 2.D.230.157;2.D.230.166; 2.D.230.169; 2.D.230.172; 2.D.230.175; 2.D.230.240; 2.D.230.244;2.D.231.228; 2.D.231.229; 2.D.231.230; 2.D.231.231; 2.D.231.236; 2.D.231.237;2.D.231.238; 2.D.231.239; 2.D.231.154; 2.D.231.157; 2.D.231.166; 2.D.231.169;2.D.231.172; 2.D.231.175; 2.D.231.240; 2.D.231.244; 2.D.236.228; 2.D.236.229;2.D.236.230; 2.D.236.231; 2.D.236.236; 2.D.236.237; 2.D.236.238; 2.D.236.239;2.D.236.154; 2.D.236.157; 2.D.236.166; 2.D.236.169; 2.D.236.172; 2.D.236.175;2.D.236.240; 2.D.236.244; 2.D.237.228; 2.D.237.229; 2.D.237.230; 2.D.237.231;2.D.237.236; 2.D.237.237; 2.D.237.238; 2.D.237.239; 2.D.237.154; 2.D.237.157;2.D.237.166; 2.D.237.169; 2.D.237.172; 2.D.237.175; 2.D.237.240; 2.D.237.244;2.D.238.228; 2.D.238.229; 2.D.238.230; 2.D.238.231; 2.D.238.236; 2.D.238.237;2.D.238.238; 2.D.238.239; 2.D.238.154; 2.D.238.157; 2.D.238.166; 2.D.238.169;2.D.238.172; 2.D.238.175; 2.D.238.240; 2.D.238.244; 2.D.239.228; 2.D.239.229;2.D.239.230; 2.D.239.231; 2.D.239.236; 2.D.239.237; 2.D.239.238; 2.D.239.239;2.D.239.154; 2.D.239.157; 2.D.239.166; 2.D.239.169; 2.D.239.172; 2.D.239.175;2.D.239.240; 2.D.239.244; 2.D.154.228; 2.D.154.229; 2.D.154.230; 2.D.154.231;2.D.154.236; 2.D.154.237; 2.D.154.238; 2.D.154.239; 2.D.154.154; 2.D.154.157;2.D.154.166; 2.D.154.169; 2.D.154.172; 2.D.154.175; 2.D.154.240; 2.D.154.244;2.D.157.228; 2.D.157.229; 2.D.157.230; 2.D.157.231; 2.D.157.236; 2.D.157.237;2.D.157.238; 2.D.157.239; 2.D.157.154; 2.D.157.157; 2.D.157.166; 2.D.157.169;2.D.157.172; 2.D.157.175; 2.D.157.240; 2.D.157.244; 2.D.166.228; 2.D.166.229;2.D.166.230; 2.D.166.231; 2.D.166.236; 2.D.166.237; 2.D.166.238; 2.D.166.239;2.D.166.154; 2.D.166.157; 2.D.166.166; 2.D.166.169; 2.D.166.172; 2.D.166.175;2.D.166.240; 2.D.166.244; 2.D.169.228; 2.D.169.229; 2.D.169.230; 2.D.169.231;2.D.169.236; 2.D.169.237; 2.D.169.238; 2.D.169.239; 2.D.169.154; 2.D.169.157;2.D.169.166; 2.D.169.169; 2.D.169.172; 2.D.169.175; 2.D.169.240; 2.D.169.244;2.D.172.228; 2.D.172.229; 2.D.172.230; 2.D.172.231; 2.D.172.236; 2.D.172.237;2.D.172.238; 2.D.172.239; 2.D.172.154; 2.D.172.157; 2.D.172.166; 2.D.172.169;2.D.172.172; 2.D.172.175; 2.D.172.240; 2.D.172.244; 2.D.175.228; 2.D.175.229;2.D.175.230; 2.D.175.231; 2.D.175.236; 2.D.175.237; 2.D.175.238; 2.D.175.239;2.D.175.154; 2.D.175.157; 2.D.175.166; 2.D.175.169; 2.D.175.172; 2.D.175.175;2.D.175.240; 2.D.175.244; 2.D.240.228; 2.D.240.229; 2.D.240.230; 2.D.240.231;2.D.240.236; 2.D.240.237; 2.D.240.238; 2.D.240.239; 2.D.240.154; 2.D.240.157;2.D.240.166; 2.D.240.169; 2.D.240.172; 2.D.240.175; 2.D.240.240; 2.D.240.244;2.D.244.228; 2.D.244.229; 2.D.244.230; 2.D.244.231; 2.D.244.236; 2.D.244.237;2.D.244.238; 2.D.244.239; 2.D.244.154; 2.D.244.157; 2.D.244.166; 2.D.244.169;2.D.244.172; 2.D.244.175; 2.D.244.240; 2.D.244.244;
2.Eのプロドラッグ
2.E.228.228; 2.E.228.229; 2.E.228.230; 2.E.228.231; 2.E.228.236; 2.E.228.237;2.E.228.238; 2.E.228.239; 2.E.228.154; 2.E.228.157; 2.E.228.166; 2.E.228.169;2.E.228.172; 2.E.228.175; 2.E.228.240; 2.E.228.244; 2.E.229.228; 2.E.229.229;2.E.229.230; 2.E.229.231; 2.E.229.236; 2.E.229.237; 2.E.229.238; 2.E.229.239;2.E.229.154; 2.E.229.157; 2.E.229.166; 2.E.229.169; 2.E.229.172; 2.E.229.175;2.E.229.240; 2.E.229.244; 2.E.230.228; 2.E.230.229; 2.E.230.230; 2.E.230.231;2.E.230.236; 2.E.230.237; 2.E.230.238; 2.E.230.239; 2.E.230.154; 2.E.230.157;2.E.230.166; 2.E.230.169; 2.E.230.172; 2.E.230.175; 2.E.230.240; 2.E.230.244;2.E.231.228; 2.E.231.229; 2.E.231.230; 2.E.231.231; 2.E.231.236; 2.E.231.237;2.E.231.238; 2.E.231.239; 2.E.231.154; 2.E.231.157; 2.E.231.166; 2.E.231.169;2.E.231.172; 2.E.231.175; 2.E.231.240; 2.E.231.244; 2.E.236.228; 2.E.236.229;2.E.236.230; 2.E.236.231; 2.E.236.236; 2.E.236.237; 2.E.236.238; 2.E.236.239;2.E.236.154; 2.E.236.157; 2.E.236.166; 2.E.236.169; 2.E.236.172; 2.E.236.175;2.E.236.240; 2.E.236.244; 2.E.237.228; 2.E.237.229; 2.E.237.230; 2.E.237.231;2.E.237.236; 2.E.237.237; 2.E.237.238; 2.E.237.239; 2.E.237.154; 2.E.237.157;2.E.237.166; 2.E.237.169; 2.E.237.172; 2.E.237.175; 2.E.237.240; 2.E.237.244;2.E.238.228; 2.E.238.229; 2.E.238.230; 2.E.238.231; 2.E.238.236; 2.E.238.237;2.E.238.238; 2.E.238.239; 2.E.238.154; 2.E.238.157; 2.E.238.166; 2.E.238.169;2.E.238.172; 2.E.238.175; 2.E.238.240; 2.E.238.244; 2.E.239.228; 2.E.239.229;2.E.239.230; 2.E.239.231; 2.E.239.236; 2.E.239.237; 2.E.239.238; 2.E.239.239;2.E.239.154; 2.E.239.157; 2.E.239.166; 2.E.239.169; 2.E.239.172; 2.E.239.175;2.E.239.240; 2.E.239.244; 2.E.154.228; 2.E.154.229; 2.E.154.230; 2.E.154.231;2.E.154.236; 2.E.154.237; 2.E.154.238; 2.E.154.239; 2.E.154.154; 2.E.154.157;2.E.154.166; 2.E.154.169; 2.E.154.172; 2.E.154.175; 2.E.154.240; 2.E.154.244;2.E.157.228; 2.E.157.229; 2.E.157.230; 2.E.157.231; 2.E.157.236; 2.E.157.237;2.E.157.238; 2.E.157.239; 2.E.157.154; 2.E.157.157; 2.E.157.166; 2.E.157.169;2.E.157.172; 2.E.157.175; 2.E.157.240; 2.E.157.244; 2.E.166.228; 2.E.166.229;2.E.166.230; 2.E.166.231; 2.E.166.236; 2.E.166.237; 2.E.166.238; 2.E.166.239;2.E.166.154; 2.E.166.157; 2.E.166.166; 2.E.166.169; 2.E.166.172; 2.E.166.175;2.E.166.240; 2.E.166.244; 2.E.169.228; 2.E.169.229; 2.E.169.230; 2.E.169.231;2.E.169.236; 2.E.169.237; 2.E.169.238; 2.E.169.239; 2.E.169.154; 2.E.169.157;2.E.169.166; 2.E.169.169; 2.E.169.172; 2.E.169.175; 2.E.169.240; 2.E.169.244;2.E.172.228; 2.E.172.229; 2.E.172.230; 2.E.172.231; 2.E.172.236; 2.E.172.237;2.E.172.238; 2.E.172.239; 2.E.172.154; 2.E.172.157; 2.E.172.166; 2.E.172.169;2.E.172.172; 2.E.172.175; 2.E.172.240; 2.E.172.244; 2.E.175.228; 2.E.175.229;2.E.175.230; 2.E.175.231; 2.E.175.236; 2.E.175.237; 2.E.175.238; 2.E.175.239;2.E.175.154; 2.E.175.157; 2.E.175.166; 2.E.175.169; 2.E.175.172; 2.E.175.175;2.E.175.240; 2.E.175.244; 2.E.240.228; 2.E.240.229; 2.E.240.230; 2.E.240.231;2.E.240.236; 2.E.240.237; 2.E.240.238; 2.E.240.239; 2.E.240.154; 2.E.240.157;2.E.240.166; 2.E.240.169; 2.E.240.172; 2.E.240.175; 2.E.240.240; 2.E.240.244;2.E.244.228; 2.E.244.229; 2.E.244.230; 2.E.244.231; 2.E.244.236; 2.E.244.237;2.E.244.238; 2.E.244.239; 2.E.244.154; 2.E.244.157; 2.E.244.166; 2.E.244.169;2.E.244.172; 2.E.244.175; 2.E.244.240; 2.E.244.244;
2.Gのプロドラッグ
2.G.228.228; 2.G.228.229; 2.G.228.230; 2.G.228.231; 2.G.228.236; 2.G.228.237;2.G.228.238; 2.G.228.239; 2.G.228.154; 2.G.228.157; 2.G.228.166; 2.G.228.169;2.G.228.172; 2.G.228.175; 2.G.228.240; 2.G.228.244; 2.G.229.228; 2.G.229.229;2.G.229.230; 2.G.229.231; 2.G.229.236; 2.G.229.237; 2.G.229.238; 2.G.229.239;2.G.229.154; 2.G.229.157; 2.G.229.166; 2.G.229.169; 2.G.229.172; 2.G.229.175;2.G.229.240; 2.G.229.244; 2.G.230.228; 2.G.230.229; 2.G.230.230; 2.G.230.231;2.G.230.236; 2.G.230.237; 2.G.230.238; 2.G.230.239; 2.G.230.154; 2.G.230.157;2.G.230.166; 2.G.230.169; 2.G.230.172; 2.G.230.175; 2.G.230.240; 2.G.230.244;2.G.231.228; 2.G.231.229; 2.G.231.230; 2.G.231.231; 2.G.231.236; 2.G.231.237;2.G.231.238; 2.G.231.239; 2.G.231.154; 2.G.231.157; 2.G.231.166; 2.G.231.169;2.G.231.172; 2.G.231.175; 2.G.231.240; 2.G.231.244; 2.G.236.228; 2.G.236.229;2.G.236.230; 2.G.236.231; 2.G.236.236; 2.G.236.237; 2.G.236.238; 2.G.236.239;2.G.236.154; 2.G.236.157; 2.G.236.166; 2.G.236.169; 2.G.236.172; 2.G.236.175;2.G.236.240; 2.G.236.244; 2.G.237.228; 2.G.237.229; 2.G.237.230; 2.G.237.231;2.G.237.236; 2.G.237.237; 2.G.237.238; 2.G.237.239; 2.G.237.154; 2.G.237.157;2.G.237.166; 2.G.237.169; 2.G.237.172; 2.G.237.175; 2.G.237.240; 2.G.237.244;2.G.238.228; 2.G.238.229; 2.G.238.230; 2.G.238.231; 2.G.238.236; 2.G.238.237;2.G.238.238; 2.G.238.239; 2.G.238.154; 2.G.238.157; 2.G.238.166; 2.G.238.169; 2.G.238.172;2.G.238.175; 2.G.238.240; 2.G.238.244; 2.G.239.228; 2.G.239.229; 2.G.239.230;2.G.239.231; 2.G.239.236; 2.G.239.237; 2.G.239.238; 2.G.239.239; 2.G.239.154;2.G.239.157; 2.G.239.166; 2.G.239.169; 2.G.239.172; 2.G.239.175; 2.G.239.240;2.G.239.244; 2.G.154.228; 2.G.154.229; 2.G.154.230; 2.G.154.231; 2.G.154.236;2.G.154.237; 2.G.154.238; 2.G.154.239; 2.G.154.154; 2.G.154.157; 2.G.154.166;2.G.154.169; 2.G.154.172; 2.G.154.175; 2.G.154.240; 2.G.154.244; 2.G.157.228;2.G.157.229; 2.G.157.230; 2.G.157.231; 2.G.157.236; 2.G.157.237; 2.G.157.238;2.G.157.239; 2.G.157.154; 2.G.157.157; 2.G.157.166; 2.G.157.169; 2.G.157.172;2.G.157.175; 2.G.157.240; 2.G.157.244; 2.G.166.228; 2.G.166.229; 2.G.166.230;2.G.166.231; 2.G.166.236; 2.G.166.237; 2.G.166.238; 2.G.166.239; 2.G.166.154;2.G.166.157; 2.G.166.166; 2.G.166.169; 2.G.166.172; 2.G.166.175; 2.G.166.240;2.G.166.244; 2.G.169.228; 2.G.169.229; 2.G.169.230; 2.G.169.231; 2.G.169.236;2.G.169.237; 2.G.169.238; 2.G.169.239; 2.G.169.154; 2.G.169.157; 2.G.169.166;2.G.169.169; 2.G.169.172; 2.G.169.175; 2.G.169.240; 2.G.169.244; 2.G.172.228;2.G.172.229; 2.G.172.230; 2.G.172.231; 2.G.172.236; 2.G.172.237; 2.G.172.238;2.G.172.239; 2.G.172.154; 2.G.172.157; 2.G.172.166; 2.G.172.169; 2.G.172.172;2.G.172.175; 2.G.172.240; 2.G.172.244; 2.G.175.228; 2.G.175.229; 2.G.175.230;2.G.175.231; 2.G.175.236; 2.G.175.237; 2.G.175.238; 2.G.175.239; 2.G.175.154;2.G.175.157; 2.G.175.166; 2.G.175.169; 2.G.175.172; 2.G.175.175; 2.G.175.240;2.G.175.244; 2.G.240.228; 2.G.240.229; 2.G.240.230; 2.G.240.231; 2.G.240.236;2.G.240.237; 2.G.240.238; 2.G.240.239; 2.G.240.154; 2.G.240.157; 2.G.240.166;2.G.240.169; 2.G.240.172; 2.G.240.175; 2.G.240.240; 2.G.240.244; 2.G.244.228;2.G.244.229; 2.G.244.230; 2.G.244.231; 2.G.244.236; 2.G.244.237; 2.G.244.238;2.G.244.239; 2.G.244.154; 2.G.244.157; 2.G.244.166; 2.G.244.169; 2.G.244.172;2.G.244.175; 2.G.244.240; 2.G.244.244;
2.Iのプロドラッグ
2.I.228.228; 2.I.228.229; 2.I.228.230; 2.I.228.231; 2.I.228.236; 2.I.228.237;2.I.228.238; 2.I.228.239; 2.I.228.154; 2.I.228.157; 2.I.228.166; 2.I.228.169;2.I.228.172; 2.I.228.175; 2.I.228.240; 2.I.228.244; 2.I.229.228; 2.I.229.229;2.I.229.230; 2.I.229.231; 2.I.229.236; 2.I.229.237; 2.I.229.238; 2.I.229.239;2.I.229.154; 2.I.229.157; 2.I.229.166; 2.I.229.169; 2.I.229.172; 2.I.229.175;2.I.229.240; 2.I.229.244; 2.I.230.228; 2.I.230.229; 2.I.230.230; 2.I.230.231;2.I.230.236; 2.I.230.237; 2.I.230.238; 2.I.230.239; 2.I.230.154; 2.I.230.157;2.I.230.166; 2.I.230.169; 2.I.230.172; 2.I.230.175; 2.I.230.240; 2.I.230.244;2.I.231.228; 2.I.231.229; 2.I.231.230; 2.I.231.231; 2.I.231.236; 2.I.231.237;2.I.231.238; 2.I.231.239; 2.I.231.154; 2.I.231.157; 2.I.231.166; 2.I.231.169;2.I.231.172; 2.I.231.175; 2.I.231.240; 2.I.231.244; 2.I.236.228; 2.I.236.229;2.I.236.230; 2.I.236.231; 2.I.236.236; 2.I.236.237; 2.I.236.238; 2.I.236.239;2.I.236.154; 2.I.236.157; 2.I.236.166; 2.I.236.169; 2.I.236.172; 2.I.236.175;2.I.236.240; 2.I.236.244; 2.I.237.228; 2.I.237.229; 2.I.237.230; 2.I.237.231;2.I.237.236; 2.I.237.237; 2.I.237.238; 2.I.237.239; 2.I.237.154; 2.I.237.157;2.I.237.166; 2.I.237.169; 2.I.237.172; 2.I.237.175; 2.I.237.240; 2.I.237.244;2.I.238.228; 2.I.238.229; 2.I.238.230; 2.I.238.231; 2.I.238.236; 2.I.238.237;2.I.238.238; 2.I.238.239; 2.I.238.154; 2.I.238.157; 2.I.238.166; 2.I.238.169;2.I.238.172; 2.I.238.175; 2.I.238.240; 2.I.238.244; 2.I.239.228; 2.I.239.229;2.I.239.230; 2.I.239.231; 2.I.239.236; 2.I.239.237; 2.I.239.238; 2.I.239.239;2.I.239.154; 2.I.239.157; 2.I.239.166; 2.I.239.169; 2.I.239.172; 2.I.239.175;2.I.239.240; 2.I.239.244; 2.I.154.228; 2.I.154.229; 2.I.154.230; 2.I.154.231;2.I.154.236; 2.I.154.237; 2.I.154.238; 2.I.154.239; 2.I.154.154; 2.I.154.157;2.I.154.166; 2.I.154.169; 2.I.154.172; 2.I.154.175; 2.I.154.240; 2.I.154.244;2.I.157.228; 2.I.157.229; 2.I.157.230; 2.I.157.231; 2.I.157.236; 2.I.157.237;2.I.157.238; 2.I.157.239; 2.I.157.154; 2.I.157.157; 2.I.157.166; 2.I.157.169;2.I.157.172; 2.I.157.175; 2.I.157.240; 2.I.157.244; 2.I.166.228; 2.I.166.229;2.I.166.230; 2.I.166.231; 2.I.166.236; 2.I.166.237; 2.I.166.238; 2.I.166.239;2.I.166.154; 2.I.166.157; 2.I.166.166; 2.I.166.169; 2.I.166.172; 2.I.166.175;2.I.166.240; 2.I.166.244; 2.I.169.228; 2.I.169.229; 2.I.169.230; 2.I.169.231; 2.I.169.236;2.I.169.237; 2.I.169.238; 2.I.169.239; 2.I.169.154; 2.I.169.157; 2.I.169.166;2.I.169.169; 2.I.169.172; 2.I.169.175; 2.I.169.240; 2.I.169.244; 2.I.172.228;2.I.172.229; 2.I.172.230; 2.I.172.231; 2.I.172.236; 2.I.172.237; 2.I.172.238;2.I.172.239; 2.I.172.154; 2.I.172.157; 2.I.172.166; 2.I.172.169; 2.I.172.172;2.I.172.175; 2.I.172.240; 2.I.172.244; 2.I.175.228; 2.I.175.229; 2.I.175.230;2.I.175.231; 2.I.175.236; 2.I.175.237; 2.I.175.238; 2.I.175.239; 2.I.175.154;2.I.175.157; 2.I.175.166; 2.I.175.169; 2.I.175.172; 2.I.175.175; 2.I.175.240;2.I.175.244; 2.I.240.228; 2.I.240.229; 2.I.240.230; 2.I.240.231; 2.I.240.236;2.I.240.237; 2.I.240.238; 2.I.240.239; 2.I.240.154; 2.I.240.157; 2.I.240.166;2.I.240.169; 2.I.240.172; 2.I.240.175; 2.I.240.240; 2.I.240.244; 2.I.244.228;2.I.244.229; 2.I.244.230; 2.I.244.231; 2.I.244.236; 2.I.244.237; 2.I.244.238;2.I.244.239; 2.I.244.154; 2.I.244.157; 2.I.244.166; 2.I.244.169; 2.I.244.172;2.I.244.175; 2.I.244.240; 2.I.244.244;
2.Jのプロドラッグ
2.J.228.228; 2.J.228.229; 2.J.228.230; 2.J.228.231; 2.J.228.236; 2.J.228.237;2.J.228.238; 2.J.228.239; 2.J.228.154; 2.J.228.157; 2.J.228.166; 2.J.228.169;2.J.228.172; 2.J.228.175; 2.J.228.240; 2.J.228.244; 2.J.229.228; 2.J.229.229;2.J.229.230; 2.J.229.231; 2.J.229.236; 2.J.229.237; 2.J.229.238; 2.J.229.239;2.J.229.154; 2.J.229.157; 2.J.229.166; 2.J.229.169; 2.J.229.172; 2.J.229.175;2.J.229.240; 2.J.229.244; 2.J.230.228; 2.J.230.229; 2.J.230.230; 2.J.230.231;2.J.230.236; 2.J.230.237; 2.J.230.238; 2.J.230.239; 2.J.230.154; 2.J.230.157;2.J.230.166; 2.J.230.169; 2.J.230.172; 2.J.230.175; 2.J.230.240; 2.J.230.244;2.J.231.228; 2.J.231.229; 2.J.231.230; 2.J.231.231; 2.J.231.236; 2.J.231.237;2.J.231.238; 2.J.231.239; 2.J.231.154; 2.J.231.157; 2.J.231.166; 2.J.231.169;2.J.231.172; 2.J.231.175; 2.J.231.240; 2.J.231.244; 2.J.236.228; 2.J.236.229;2.J.236.230; 2.J.236.231; 2.J.236.236; 2.J.236.237; 2.J.236.238; 2.J.236.239;2.J.236.154; 2.J.236.157; 2.J.236.166; 2.J.236.169; 2.J.236.172; 2.J.236.175;2.J.236.240; 2.J.236.244; 2.J.237.228; 2.J.237.229; 2.J.237.230; 2.J.237.231;2.J.237.236; 2.J.237.237; 2.J.237.238; 2.J.237.239; 2.J.237.154; 2.J.237.157;2.J.237.166; 2.J.237.169; 2.J.237.172; 2.J.237.175; 2.J.237.240; 2.J.237.244;2.J.238.228; 2.J.238.229; 2.J.238.230; 2.J.238.231; 2.J.238.236; 2.J.238.237;2.J.238.238; 2.J.238.239; 2.J.238.154; 2.J.238.157; 2.J.238.166; 2.J.238.169;2.J.238.172; 2.J.238.175; 2.J.238.240; 2.J.238.244; 2.J.239.228; 2.J.239.229;2.J.239.230; 2.J.239.231; 2.J.239.236; 2.J.239.237; 2.J.239.238; 2.J.239.239;2.J.239.154; 2.J.239.157; 2.J.239.166; 2.J.239.169; 2.J.239.172; 2.J.239.175;2.J.239.240; 2.J.239.244; 2.J.154.228; 2.J.154.229; 2.J.154.230; 2.J.154.231;2.J.154.236; 2.J.154.237; 2.J.154.238; 2.J.154.239; 2.J.154.154; 2.J.154.157;2.J.154.166; 2.J.154.169; 2.J.154.172; 2.J.154.175; 2.J.154.240; 2.J.154.244;2.J.157.228; 2.J.157.229; 2.J.157.230; 2.J.157.231; 2.J.157.236; 2.J.157.237;2.J.157.238; 2.J.157.239; 2.J.157.154; 2.J.157.157; 2.J.157.166; 2.J.157.169;2.J.157.172; 2.J.157.175; 2.J.157.240; 2.J.157.244; 2.J.166.228; 2.J.166.229;2.J.166.230; 2.J.166.231; 2.J.166.236; 2.J.166.237; 2.J.166.238; 2.J.166.239;2.J.166.154; 2.J.166.157; 2.J.166.166; 2.J.166.169; 2.J.166.172; 2.J.166.175;2.J.166.240; 2.J.166.244; 2.J.169.228; 2.J.169.229; 2.J.169.230; 2.J.169.231;2.J.169.236; 2.J.169.237; 2.J.169.238; 2.J.169.239; 2.J.169.154; 2.J.169.157;2.J.169.166; 2.J.169.169; 2.J.169.172; 2.J.169.175; 2.J.169.240; 2.J.169.244;2.J.172.228; 2.J.172.229; 2.J.172.230; 2.J.172.231; 2.J.172.236; 2.J.172.237;2.J.172.238; 2.J.172.239; 2.J.172.154; 2.J.172.157; 2.J.172.166; 2.J.172.169;2.J.172.172; 2.J.172.175; 2.J.172.240; 2.J.172.244; 2.J.175.228; 2.J.175.229;2.J.175.230; 2.J.175.231; 2.J.175.236; 2.J.175.237; 2.J.175.238; 2.J.175.239;2.J.175.154; 2.J.175.157; 2.J.175.166; 2.J.175.169; 2.J.175.172; 2.J.175.175;2.J.175.240; 2.J.175.244; 2.J.240.228; 2.J.240.229; 2.J.240.230; 2.J.240.231;2.J.240.236; 2.J.240.237; 2.J.240.238; 2.J.240.239; 2.J.240.154; 2.J.240.157;2.J.240.166; 2.J.240.169; 2.J.240.172; 2.J.240.175; 2.J.240.240; 2.J.240.244;2.J.244.228; 2.J.244.229; 2.J.244.230; 2.J.244.231; 2.J.244.236; 2.J.244.237;2.J.244.238; 2.J.244.239; 2.J.244.154; 2.J.244.157; 2.J.244.166; 2.J.244.169;2.J.244.172; 2.J.244.175; 2.J.244.240; 2.J.244.244;
2.Lのプロドラッグ
2.L.228.228;2.L.228.229; 2.L.228.230; 2.L.228.231; 2.L.228.236; 2.L.228.237; 2.L.228.238;2.L.228.239; 2.L.228.154; 2.L.228.157; 2.L.228.166; 2.L.228.169; 2.L.228.172;2.L.228.175; 2.L.228.240; 2.L.228.244; 2.L.229.228; 2.L.229.229; 2.L.229.230;2.L.229.231; 2.L.229.236; 2.L.229.237; 2.L.229.238; 2.L.229.239; 2.L.229.154;2.L.229.157; 2.L.229.166; 2.L.229.169; 2.L.229.172; 2.L.229.175; 2.L.229.240;2.L.229.244; 2.L.230.228; 2.L.230.229; 2.L.230.230; 2.L.230.231; 2.L.230.236;2.L.230.237; 2.L.230.238; 2.L.230.239; 2.L.230.154; 2.L.230.157; 2.L.230.166;2.L.230.169; 2.L.230.172; 2.L.230.175; 2.L.230.240; 2.L.230.244; 2.L.231.228;2.L.231.229; 2.L.231.230; 2.L.231.231; 2.L.231.236; 2.L.231.237; 2.L.231.238;2.L.231.239; 2.L.231.154; 2.L.231.157; 2.L.231.166; 2.L.231.169; 2.L.231.172;2.L.231.175; 2.L.231.240; 2.L.231.244; 2.L.236.228; 2.L.236.229; 2.L.236.230;2.L.236.231; 2.L.236.236; 2.L.236.237; 2.L.236.238; 2.L.236.239; 2.L.236.154;2.L.236.157; 2.L.236.166; 2.L.236.169; 2.L.236.172; 2.L.236.175; 2.L.236.240;2.L.236.244; 2.L.237.228; 2.L.237.229; 2.L.237.230; 2.L.237.231; 2.L.237.236;2.L.237.237; 2.L.237.238; 2.L.237.239; 2.L.237.154; 2.L.237.157; 2.L.237.166;2.L.237.169; 2.L.237.172; 2.L.237.175; 2.L.237.240; 2.L.237.244; 2.L.238.228;2.L.238.229; 2.L.238.230; 2.L.238.231; 2.L.238.236; 2.L.238.237; 2.L.238.238;2.L.238.239; 2.L.238.154; 2.L.238.157; 2.L.238.166; 2.L.238.169; 2.L.238.172;2.L.238.175; 2.L.238.240; 2.L.238.244; 2.L.239.228; 2.L.239.229; 2.L.239.230;2.L.239.231; 2.L.239.236; 2.L.239.237; 2.L.239.238; 2.L.239.239; 2.L.239.154;2.L.239.157; 2.L.239.166; 2.L.239.169; 2.L.239.172; 2.L.239.175; 2.L.239.240;2.L.239.244; 2.L.154.228; 2.L.154.229; 2.L.154.230; 2.L.154.231; 2.L.154.236;2.L.154.237; 2.L.154.238; 2.L.154.239; 2.L.154.154; 2.L.154.157; 2.L.154.166;2.L.154.169; 2.L.154.172; 2.L.154.175; 2.L.154.240; 2.L.154.244; 2.L.157.228;2.L.157.229; 2.L.157.230; 2.L.157.231; 2.L.157.236; 2.L.157.237; 2.L.157.238;2.L.157.239; 2.L.157.154; 2.L.157.157; 2.L.157.166; 2.L.157.169; 2.L.157.172;2.L.157.175; 2.L.157.240; 2.L.157.244; 2.L.166.228; 2.L.166.229; 2.L.166.230;2.L.166.231; 2.L.166.236; 2.L.166.237; 2.L.166.238; 2.L.166.239; 2.L.166.154;2.L.166.157; 2.L.166.166; 2.L.166.169; 2.L.166.172; 2.L.166.175; 2.L.166.240;2.L.166.244; 2.L.169.228; 2.L.169.229; 2.L.169.230; 2.L.169.231; 2.L.169.236;2.L.169.237; 2.L.169.238; 2.L.169.239; 2.L.169.154; 2.L.169.157; 2.L.169.166;2.L.169.169; 2.L.169.172; 2.L.169.175; 2.L.169.240; 2.L.169.244; 2.L.172.228;2.L.172.229; 2.L.172.230; 2.L.172.231; 2.L.172.236; 2.L.172.237; 2.L.172.238;2.L.172.239; 2.L.172.154; 2.L.172.157; 2.L.172.166; 2.L.172.169; 2.L.172.172;2.L.172.175; 2.L.172.240; 2.L.172.244; 2.L.175.228; 2.L.175.229; 2.L.175.230;2.L.175.231; 2.L.175.236; 2.L.175.237; 2.L.175.238; 2.L.175.239; 2.L.175.154;2.L.175.157; 2.L.175.166; 2.L.175.169; 2.L.175.172; 2.L.175.175; 2.L.175.240;2.L.175.244; 2.L.240.228; 2.L.240.229; 2.L.240.230; 2.L.240.231; 2.L.240.236;2.L.240.237; 2.L.240.238; 2.L.240.239; 2.L.240.154; 2.L.240.157; 2.L.240.166;2.L.240.169; 2.L.240.172; 2.L.240.175; 2.L.240.240; 2.L.240.244; 2.L.244.228;2.L.244.229; 2.L.244.230; 2.L.244.231; 2.L.244.236; 2.L.244.237; 2.L.244.238;2.L.244.239; 2.L.244.154; 2.L.244.157; 2.L.244.166; 2.L.244.169; 2.L.244.172;2.L.244.175; 2.L.244.240; 2.L.244.244;
2.Oのプロドラッグ
2.O.228.228; 2.O.228.229; 2.O.228.230; 2.O.228.231; 2.O.228.236; 2.O.228.237;2.O.228.238; 2.O.228.239; 2.O.228.154; 2.O.228.157; 2.O.228.166; 2.O.228.169;2.O.228.172; 2.O.228.175; 2.O.228.240; 2.O.228.244; 2.O.229.228; 2.O.229.229;2.O.229.230; 2.O.229.231; 2.O.229.236; 2.O.229.237; 2.O.229.238; 2.O.229.239;2.O.229.154; 2.O.229.157; 2.O.229.166; 2.O.229.169; 2.O.229.172; 2.O.229.175;2.O.229.240; 2.O.229.244; 2.O.230.228; 2.O.230.229; 2.O.230.230; 2.O.230.231;2.O.230.236; 2.O.230.237; 2.O.230.238; 2.O.230.239; 2.O.230.154; 2.O.230.157;2.O.230.166; 2.O.230.169; 2.O.230.172; 2.O.230.175; 2.O.230.240; 2.O.230.244;2.O.231.228; 2.O.231.229; 2.O.231.230; 2.O.231.231; 2.O.231.236; 2.O.231.237;2.O.231.238; 2.O.231.239; 2.O.231.154; 2.O.231.157; 2.O.231.166; 2.O.231.169;2.O.231.172; 2.O.231.175; 2.O.231.240; 2.O.231.244; 2.O.236.228; 2.O.236.229;2.O.236.230; 2.O.236.231; 2.O.236.236; 2.O.236.237; 2.O.236.238; 2.O.236.239;2.O.236.154; 2.O.236.157; 2.O.236.166; 2.O.236.169; 2.O.236.172; 2.O.236.175;2.O.236.240; 2.O.236.244; 2.O.237.228; 2.O.237.229; 2.O.237.230; 2.O.237.231;2.O.237.236; 2.O.237.237; 2.O.237.238; 2.O.237.239; 2.O.237.154; 2.O.237.157;2.O.237.166; 2.O.237.169; 2.O.237.172; 2.O.237.175; 2.O.237.240; 2.O.237.244;2.O.238.228; 2.O.238.229; 2.O.238.230; 2.O.238.231; 2.O.238.236; 2.O.238.237;2.O.238.238; 2.O.238.239; 2.O.238.154; 2.O.238.157; 2.O.238.166; 2.O.238.169;2.O.238.172; 2.O.238.175; 2.O.238.240; 2.O.238.244; 2.O.239.228; 2.O.239.229;2.O.239.230; 2.O.239.231; 2.O.239.236; 2.O.239.237; 2.O.239.238; 2.O.239.239;2.O.239.154; 2.O.239.157; 2.O.239.166; 2.O.239.169; 2.O.239.172; 2.O.239.175;2.O.239.240; 2.O.239.244; 2.O.154.228; 2.O.154.229; 2.O.154.230; 2.O.154.231;2.O.154.236; 2.O.154.237; 2.O.154.238; 2.O.154.239; 2.O.154.154; 2.O.154.157;2.O.154.166; 2.O.154.169; 2.O.154.172; 2.O.154.175; 2.O.154.240; 2.O.154.244;2.O.157.228; 2.O.157.229; 2.O.157.230; 2.O.157.231; 2.O.157.236; 2.O.157.237;2.O.157.238; 2.O.157.239; 2.O.157.154; 2.O.157.157; 2.O.157.166; 2.O.157.169; 2.O.157.172;2.O.157.175; 2.O.157.240; 2.O.157.244; 2.O.166.228; 2.O.166.229; 2.O.166.230;2.O.166.231; 2.O.166.236; 2.O.166.237; 2.O.166.238; 2.O.166.239; 2.O.166.154;2.O.166.157; 2.O.166.166; 2.O.166.169; 2.O.166.172; 2.O.166.175; 2.O.166.240;2.O.166.244; 2.O.169.228; 2.O.169.229; 2.O.169.230; 2.O.169.231; 2.O.169.236;2.O.169.237; 2.O.169.238; 2.O.169.239; 2.O.169.154; 2.O.169.157; 2.O.169.166;2.O.169.169; 2.O.169.172; 2.O.169.175; 2.O.169.240; 2.O.169.244; 2.O.172.228;2.O.172.229; 2.O.172.230; 2.O.172.231; 2.O.172.236; 2.O.172.237; 2.O.172.238;2.O.172.239; 2.O.172.154; 2.O.172.157; 2.O.172.166; 2.O.172.169; 2.O.172.172;2.O.172.175; 2.O.172.240; 2.O.172.244; 2.O.175.228; 2.O.175.229; 2.O.175.230;2.O.175.231; 2.O.175.236; 2.O.175.237; 2.O.175.238; 2.O.175.239; 2.O.175.154;2.O.175.157; 2.O.175.166; 2.O.175.169; 2.O.175.172; 2.O.175.175; 2.O.175.240;2.O.175.244; 2.O.240.228; 2.O.240.229; 2.O.240.230; 2.O.240.231; 2.O.240.236;2.O.240.237; 2.O.240.238; 2.O.240.239; 2.O.240.154; 2.O.240.157; 2.O.240.166;2.O.240.169; 2.O.240.172; 2.O.240.175; 2.O.240.240; 2.O.240.244; 2.O.244.228;2.O.244.229; 2.O.244.230; 2.O.244.231; 2.O.244.236; 2.O.244.237; 2.O.244.238;2.O.244.239; 2.O.244.154; 2.O.244.157; 2.O.244.166; 2.O.244.169; 2.O.244.172;2.O.244.175; 2.O.244.240; 2.O.244.244;
2.Pのプロドラッグ
2.P.228.228; 2.P.228.229; 2.P.228.230; 2.P.228.231; 2.P.228.236; 2.P.228.237;2.P.228.238; 2.P.228.239; 2.P.228.154; 2.P.228.157; 2.P.228.166; 2.P.228.169;2.P.228.172; 2.P.228.175; 2.P.228.240; 2.P.228.244; 2.P.229.228; 2.P.229.229;2.P.229.230; 2.P.229.231; 2.P.229.236; 2.P.229.237; 2.P.229.238; 2.P.229.239;2.P.229.154; 2.P.229.157; 2.P.229.166; 2.P.229.169; 2.P.229.172; 2.P.229.175;2.P.229.240; 2.P.229.244; 2.P.230.228; 2.P.230.229; 2.P.230.230; 2.P.230.231;2.P.230.236; 2.P.230.237; 2.P.230.238; 2.P.230.239; 2.P.230.154; 2.P.230.157;2.P.230.166; 2.P.230.169; 2.P.230.172; 2.P.230.175; 2.P.230.240; 2.P.230.244;2.P.231.228; 2.P.231.229; 2.P.231.230; 2.P.231.231; 2.P.231.236; 2.P.231.237;2.P.231.238; 2.P.231.239; 2.P.231.154; 2.P.231.157; 2.P.231.166; 2.P.231.169;2.P.231.172; 2.P.231.175; 2.P.231.240; 2.P.231.244; 2.P.236.228; 2.P.236.229;2.P.236.230; 2.P.236.231; 2.P.236.236; 2.P.236.237; 2.P.236.238; 2.P.236.239;2.P.236.154; 2.P.236.157; 2.P.236.166; 2.P.236.169; 2.P.236.172; 2.P.236.175;2.P.236.240; 2.P.236.244; 2.P.237.228; 2.P.237.229; 2.P.237.230; 2.P.237.231;2.P.237.236; 2.P.237.237; 2.P.237.238; 2.P.237.239; 2.P.237.154; 2.P.237.157;2.P.237.166; 2.P.237.169; 2.P.237.172; 2.P.237.175; 2.P.237.240; 2.P.237.244;2.P.238.228; 2.P.238.229; 2.P.238.230; 2.P.238.231; 2.P.238.236; 2.P.238.237;2.P.238.238; 2.P.238.239; 2.P.238.154; 2.P.238.157; 2.P.238.166; 2.P.238.169;2.P.238.172; 2.P.238.175; 2.P.238.240; 2.P.238.244; 2.P.239.228; 2.P.239.229;2.P.239.230; 2.P.239.231; 2.P.239.236; 2.P.239.237; 2.P.239.238; 2.P.239.239;2.P.239.154; 2.P.239.157; 2.P.239.166; 2.P.239.169; 2.P.239.172; 2.P.239.175;2.P.239.240; 2.P.239.244; 2.P.154.228; 2.P.154.229; 2.P.154.230; 2.P.154.231;2.P.154.236; 2.P.154.237; 2.P.154.238; 2.P.154.239; 2.P.154.154; 2.P.154.157;2.P.154.166; 2.P.154.169; 2.P.154.172; 2.P.154.175; 2.P.154.240; 2.P.154.244;2.P.157.228; 2.P.157.229; 2.P.157.230; 2.P.157.231; 2.P.157.236; 2.P.157.237;2.P.157.238; 2.P.157.239; 2.P.157.154; 2.P.157.157; 2.P.157.166; 2.P.157.169;2.P.157.172; 2.P.157.175; 2.P.157.240; 2.P.157.244; 2.P.166.228; 2.P.166.229;2.P.166.230; 2.P.166.231; 2.P.166.236; 2.P.166.237; 2.P.166.238; 2.P.166.239;2.P.166.154; 2.P.166.157; 2.P.166.166; 2.P.166.169; 2.P.166.172; 2.P.166.175;2.P.166.240; 2.P.166.244; 2.P.169.228; 2.P.169.229; 2.P.169.230; 2.P.169.231;2.P.169.236; 2.P.169.237; 2.P.169.238; 2.P.169.239; 2.P.169.154; 2.P.169.157;2.P.169.166; 2.P.169.169; 2.P.169.172; 2.P.169.175; 2.P.169.240; 2.P.169.244; 2.P.172.228;2.P.172.229; 2.P.172.230; 2.P.172.231; 2.P.172.236; 2.P.172.237; 2.P.172.238;2.P.172.239; 2.P.172.154; 2.P.172.157; 2.P.172.166; 2.P.172.169; 2.P.172.172;2.P.172.175; 2.P.172.240; 2.P.172.244; 2.P.175.228; 2.P.175.229; 2.P.175.230;2.P.175.231; 2.P.175.236; 2.P.175.237; 2.P.175.238; 2.P.175.239; 2.P.175.154;2.P.175.157; 2.P.175.166; 2.P.175.169; 2.P.175.172; 2.P.175.175; 2.P.175.240;2.P.175.244; 2.P.240.228; 2.P.240.229; 2.P.240.230; 2.P.240.231; 2.P.240.236;2.P.240.237; 2.P.240.238; 2.P.240.239; 2.P.240.154; 2.P.240.157; 2.P.240.166;2.P.240.169; 2.P.240.172; 2.P.240.175; 2.P.240.240; 2.P.240.244; 2.P.244.228;2.P.244.229; 2.P.244.230; 2.P.244.231; 2.P.244.236; 2.P.244.237; 2.P.244.238;2.P.244.239; 2.P.244.154; 2.P.244.157; 2.P.244.166; 2.P.244.169; 2.P.244.172;2.P.244.175; 2.P.244.240; 2.P.244.244;
2.Uのプロドラッグ
2.U.228.228; 2.U.228.229; 2.U.228.230; 2.U.228.231; 2.U.228.236; 2.U.228.237;2.U.228.238; 2.U.228.239; 2.U.228.154; 2.U.228.157; 2.U.228.166; 2.U.228.169;2.U.228.172; 2.U.228.175; 2.U.228.240; 2.U.228.244; 2.U.229.228; 2.U.229.229;2.U.229.230; 2.U.229.231; 2.U.229.236; 2.U.229.237; 2.U.229.238; 2.U.229.239;2.U.229.154; 2.U.229.157; 2.U.229.166; 2.U.229.169; 2.U.229.172; 2.U.229.175;2.U.229.240; 2.U.229.244; 2.U.230.228; 2.U.230.229; 2.U.230.230; 2.U.230.231;2.U.230.236; 2.U.230.237; 2.U.230.238; 2.U.230.239; 2.U.230.154; 2.U.230.157;2.U.230.166; 2.U.230.169; 2.U.230.172; 2.U.230.175; 2.U.230.240; 2.U.230.244;2.U.231.228; 2.U.231.229; 2.U.231.230; 2.U.231.231; 2.U.231.236; 2.U.231.237;2.U.231.238; 2.U.231.239; 2.U.231.154; 2.U.231.157; 2.U.231.166; 2.U.231.169;2.U.231.172; 2.U.231.175; 2.U.231.240; 2.U.231.244; 2.U.236.228; 2.U.236.229;2.U.236.230; 2.U.236.231; 2.U.236.236; 2.U.236.237; 2.U.236.238; 2.U.236.239;2.U.236.154; 2.U.236.157; 2.U.236.166; 2.U.236.169; 2.U.236.172; 2.U.236.175;2.U.236.240; 2.U.236.244; 2.U.237.228; 2.U.237.229; 2.U.237.230; 2.U.237.231;2.U.237.236; 2.U.237.237; 2.U.237.238; 2.U.237.239; 2.U.237.154; 2.U.237.157;2.U.237.166; 2.U.237.169; 2.U.237.172; 2.U.237.175; 2.U.237.240; 2.U.237.244;2.U.238.228; 2.U.238.229; 2.U.238.230; 2.U.238.231; 2.U.238.236; 2.U.238.237;2.U.238.238; 2.U.238.239; 2.U.238.154; 2.U.238.157; 2.U.238.166; 2.U.238.169;2.U.238.172; 2.U.238.175; 2.U.238.240; 2.U.238.244; 2.U.239.228; 2.U.239.229;2.U.239.230; 2.U.239.231; 2.U.239.236; 2.U.239.237; 2.U.239.238; 2.U.239.239;2.U.239.154; 2.U.239.157; 2.U.239.166; 2.U.239.169; 2.U.239.172; 2.U.239.175;2.U.239.240; 2.U.239.244; 2.U.154.228; 2.U.154.229; 2.U.154.230; 2.U.154.231;2.U.154.236; 2.U.154.237; 2.U.154.238; 2.U.154.239; 2.U.154.154; 2.U.154.157;2.U.154.166; 2.U.154.169; 2.U.154.172; 2.U.154.175; 2.U.154.240; 2.U.154.244;2.U.157.228; 2.U.157.229; 2.U.157.230; 2.U.157.231; 2.U.157.236; 2.U.157.237;2.U.157.238; 2.U.157.239; 2.U.157.154; 2.U.157.157; 2.U.157.166; 2.U.157.169;2.U.157.172; 2.U.157.175; 2.U.157.240; 2.U.157.244; 2.U.166.228; 2.U.166.229;2.U.166.230; 2.U.166.231; 2.U.166.236; 2.U.166.237; 2.U.166.238; 2.U.166.239;2.U.166.154; 2.U.166.157; 2.U.166.166; 2.U.166.169; 2.U.166.172; 2.U.166.175;2.U.166.240; 2.U.166.244; 2.U.169.228; 2.U.169.229; 2.U.169.230; 2.U.169.231;2.U.169.236; 2.U.169.237; 2.U.169.238; 2.U.169.239; 2.U.169.154; 2.U.169.157;2.U.169.166; 2.U.169.169; 2.U.169.172; 2.U.169.175; 2.U.169.240; 2.U.169.244;2.U.172.228; 2.U.172.229; 2.U.172.230; 2.U.172.231; 2.U.172.236; 2.U.172.237;2.U.172.238; 2.U.172.239; 2.U.172.154; 2.U.172.157; 2.U.172.166; 2.U.172.169;2.U.172.172; 2.U.172.175; 2.U.172.240; 2.U.172.244; 2.U.175.228; 2.U.175.229;2.U.175.230; 2.U.175.231; 2.U.175.236; 2.U.175.237; 2.U.175.238; 2.U.175.239;2.U.175.154; 2.U.175.157; 2.U.175.166; 2.U.175.169; 2.U.175.172; 2.U.175.175;2.U.175.240; 2.U.175.244; 2.U.240.228; 2.U.240.229; 2.U.240.230; 2.U.240.231;2.U.240.236; 2.U.240.237; 2.U.240.238; 2.U.240.239; 2.U.240.154; 2.U.240.157;2.U.240.166; 2.U.240.169; 2.U.240.172; 2.U.240.175; 2.U.240.240; 2.U.240.244;2.U.244.228; 2.U.244.229; 2.U.244.230; 2.U.244.231; 2.U.244.236; 2.U.244.237;2.U.244.238; 2.U.244.239; 2.U.244.154; 2.U.244.157; 2.U.244.166; 2.U.244.169;2.U.244.172; 2.U.244.175; 2.U.244.240; 2.U.244.244;
2.Wのプロドラッグ
2.W.228.228; 2.W.228.229; 2.W.228.230; 2.W.228.231; 2.W.228.236; 2.W.228.237;2.W.228.238; 2.W.228.239; 2.W.228.154; 2.W.228.157; 2.W.228.166; 2.W.228.169; 2.W.228.172;2.W.228.175; 2.W.228.240; 2.W.228.244; 2.W.229.228; 2.W.229.229; 2.W.229.230;2.W.229.231; 2.W.229.236; 2.W.229.237; 2.W.229.238; 2.W.229.239; 2.W.229.154;2.W.229.157; 2.W.229.166; 2.W.229.169; 2.W.229.172; 2.W.229.175; 2.W.229.240;2.W.229.244; 2.W.230.228; 2.W.230.229; 2.W.230.230; 2.W.230.231; 2.W.230.236;2.W.230.237; 2.W.230.238; 2.W.230.239; 2.W.230.154; 2.W.230.157; 2.W.230.166;2.W.230.169; 2.W.230.172; 2.W.230.175; 2.W.230.240; 2.W.230.244; 2.W.231.228;2.W.231.229; 2.W.231.230; 2.W.231.231; 2.W.231.236; 2.W.231.237; 2.W.231.238;2.W.231.239; 2.W.231.154; 2.W.231.157; 2.W.231.166; 2.W.231.169; 2.W.231.172;2.W.231.175; 2.W.231.240; 2.W.231.244; 2.W.236.228; 2.W.236.229; 2.W.236.230;2.W.236.231; 2.W.236.236; 2.W.236.237; 2.W.236.238; 2.W.236.239; 2.W.236.154;2.W.236.157; 2.W.236.166; 2.W.236.169; 2.W.236.172; 2.W.236.175; 2.W.236.240;2.W.236.244; 2.W.237.228; 2.W.237.229; 2.W.237.230; 2.W.237.231; 2.W.237.236;2.W.237.237; 2.W.237.238; 2.W.237.239; 2.W.237.154; 2.W.237.157; 2.W.237.166;2.W.237.169; 2.W.237.172; 2.W.237.175; 2.W.237.240; 2.W.237.244; 2.W.238.228;2.W.238.229; 2.W.238.230; 2.W.238.231; 2.W.238.236; 2.W.238.237; 2.W.238.238;2.W.238.239; 2.W.238.154; 2.W.238.157; 2.W.238.166; 2.W.238.169; 2.W.238.172;2.W.238.175; 2.W.238.240; 2.W.238.244; 2.W.239.228; 2.W.239.229; 2.W.239.230;2.W.239.231; 2.W.239.236; 2.W.239.237; 2.W.239.238; 2.W.239.239; 2.W.239.154;2.W.239.157; 2.W.239.166; 2.W.239.169; 2.W.239.172; 2.W.239.175; 2.W.239.240;2.W.239.244; 2.W.154.228; 2.W.154.229; 2.W.154.230; 2.W.154.231; 2.W.154.236;2.W.154.237; 2.W.154.238; 2.W.154.239; 2.W.154.154; 2.W.154.157; 2.W.154.166;2.W.154.169; 2.W.154.172; 2.W.154.175; 2.W.154.240; 2.W.154.244; 2.W.157.228;2.W.157.229; 2.W.157.230; 2.W.157.231; 2.W.157.236; 2.W.157.237; 2.W.157.238;2.W.157.239; 2.W.157.154; 2.W.157.157; 2.W.157.166; 2.W.157.169; 2.W.157.172;2.W.157.175; 2.W.157.240; 2.W.157.244; 2.W.166.228; 2.W.166.229; 2.W.166.230;2.W.166.231; 2.W.166.236; 2.W.166.237; 2.W.166.238; 2.W.166.239; 2.W.166.154;2.W.166.157; 2.W.166.166; 2.W.166.169; 2.W.166.172; 2.W.166.175; 2.W.166.240;2.W.166.244; 2.W.169.228; 2.W.169.229; 2.W.169.230; 2.W.169.231; 2.W.169.236;2.W.169.237; 2.W.169.238; 2.W.169.239; 2.W.169.154; 2.W.169.157; 2.W.169.166;2.W.169.169; 2.W.169.172; 2.W.169.175; 2.W.169.240; 2.W.169.244; 2.W.172.228;2.W.172.229; 2.W.172.230; 2.W.172.231; 2.W.172.236; 2.W.172.237; 2.W.172.238;2.W.172.239; 2.W.172.154; 2.W.172.157; 2.W.172.166; 2.W.172.169; 2.W.172.172;2.W.172.175; 2.W.172.240; 2.W.172.244; 2.W.175.228; 2.W.175.229; 2.W.175.230;2.W.175.231; 2.W.175.236; 2.W.175.237; 2.W.175.238; 2.W.175.239; 2.W.175.154;2.W.175.157; 2.W.175.166; 2.W.175.169; 2.W.175.172; 2.W.175.175; 2.W.175.240;2.W.175.244; 2.W.240.228; 2.W.240.229; 2.W.240.230; 2.W.240.231; 2.W.240.236;2.W.240.237; 2.W.240.238; 2.W.240.239; 2.W.240.154; 2.W.240.157; 2.W.240.166;2.W.240.169; 2.W.240.172; 2.W.240.175; 2.W.240.240; 2.W.240.244; 2.W.244.228;2.W.244.229; 2.W.244.230; 2.W.244.231; 2.W.244.236; 2.W.244.237; 2.W.244.238;2.W.244.239; 2.W.244.154; 2.W.244.157; 2.W.244.166; 2.W.244.169; 2.W.244.172;2.W.244.175; 2.W.244.240; 2.W.244.244;
2.Yのプロドラッグ
2.Y.228.228; 2.Y.228.229; 2.Y.228.230; 2.Y.228.231; 2.Y.228.236; 2.Y.228.237;2.Y.228.238; 2.Y.228.239; 2.Y.228.154; 2.Y.228.157; 2.Y.228.166; 2.Y.228.169;2.Y.228.172; 2.Y.228.175; 2.Y.228.240; 2.Y.228.244; 2.Y.229.228; 2.Y.229.229;2.Y.229.230; 2.Y.229.231; 2.Y.229.236; 2.Y.229.237; 2.Y.229.238; 2.Y.229.239;2.Y.229.154; 2.Y.229.157; 2.Y.229.166; 2.Y.229.169; 2.Y.229.172; 2.Y.229.175;2.Y.229.240; 2.Y.229.244; 2.Y.230.228; 2.Y.230.229; 2.Y.230.230; 2.Y.230.231;2.Y.230.236; 2.Y.230.237; 2.Y.230.238; 2.Y.230.239; 2.Y.230.154; 2.Y.230.157;2.Y.230.166; 2.Y.230.169; 2.Y.230.172; 2.Y.230.175; 2.Y.230.240; 2.Y.230.244;2.Y.231.228; 2.Y.231.229; 2.Y.231.230; 2.Y.231.231; 2.Y.231.236; 2.Y.231.237;2.Y.231.238; 2.Y.231.239; 2.Y.231.154; 2.Y.231.157; 2.Y.231.166; 2.Y.231.169;2.Y.231.172; 2.Y.231.175; 2.Y.231.240; 2.Y.231.244; 2.Y.236.228; 2.Y.236.229;2.Y.236.230; 2.Y.236.231; 2.Y.236.236; 2.Y.236.237; 2.Y.236.238; 2.Y.236.239;2.Y.236.154; 2.Y.236.157; 2.Y.236.166; 2.Y.236.169; 2.Y.236.172; 2.Y.236.175;2.Y.236.240; 2.Y.236.244; 2.Y.237.228; 2.Y.237.229; 2.Y.237.230; 2.Y.237.231;2.Y.237.236; 2.Y.237.237; 2.Y.237.238; 2.Y.237.239; 2.Y.237.154; 2.Y.237.157;2.Y.237.166; 2.Y.237.169; 2.Y.237.172; 2.Y.237.175; 2.Y.237.240; 2.Y.237.244;2.Y.238.228; 2.Y.238.229; 2.Y.238.230; 2.Y.238.231; 2.Y.238.236; 2.Y.238.237;2.Y.238.238; 2.Y.238.239; 2.Y.238.154; 2.Y.238.157; 2.Y.238.166; 2.Y.238.169;2.Y.238.172; 2.Y.238.175; 2.Y.238.240; 2.Y.238.244; 2.Y.239.228; 2.Y.239.229;2.Y.239.230; 2.Y.239.231; 2.Y.239.236; 2.Y.239.237; 2.Y.239.238; 2.Y.239.239;2.Y.239.154; 2.Y.239.157; 2.Y.239.166; 2.Y.239.169; 2.Y.239.172; 2.Y.239.175;2.Y.239.240; 2.Y.239.244; 2.Y.154.228; 2.Y.154.229; 2.Y.154.230; 2.Y.154.231;2.Y.154.236; 2.Y.154.237; 2.Y.154.238; 2.Y.154.239; 2.Y.154.154; 2.Y.154.157;2.Y.154.166; 2.Y.154.169; 2.Y.154.172; 2.Y.154.175; 2.Y.154.240; 2.Y.154.244;2.Y.157.228; 2.Y.157.229; 2.Y.157.230; 2.Y.157.231; 2.Y.157.236; 2.Y.157.237;2.Y.157.238; 2.Y.157.239; 2.Y.157.154; 2.Y.157.157; 2.Y.157.166; 2.Y.157.169;2.Y.157.172; 2.Y.157.175; 2.Y.157.240; 2.Y.157.244; 2.Y.166.228; 2.Y.166.229;2.Y.166.230; 2.Y.166.231; 2.Y.166.236; 2.Y.166.237; 2.Y.166.238; 2.Y.166.239; 2.Y.166.154;2.Y.166.157; 2.Y.166.166; 2.Y.166.169; 2.Y.166.172; 2.Y.166.175; 2.Y.166.240;2.Y.166.244; 2.Y.169.228; 2.Y.169.229; 2.Y.169.230; 2.Y.169.231; 2.Y.169.236;2.Y.169.237; 2.Y.169.238; 2.Y.169.239; 2.Y.169.154; 2.Y.169.157; 2.Y.169.166;2.Y.169.169; 2.Y.169.172; 2.Y.169.175; 2.Y.169.240; 2.Y.169.244; 2.Y.172.228;2.Y.172.229; 2.Y.172.230; 2.Y.172.231; 2.Y.172.236; 2.Y.172.237; 2.Y.172.238;2.Y.172.239; 2.Y.172.154; 2.Y.172.157; 2.Y.172.166; 2.Y.172.169; 2.Y.172.172;2.Y.172.175; 2.Y.172.240; 2.Y.172.244; 2.Y.175.228; 2.Y.175.229; 2.Y.175.230;2.Y.175.231; 2.Y.175.236; 2.Y.175.237; 2.Y.175.238; 2.Y.175.239; 2.Y.175.154;2.Y.175.157; 2.Y.175.166; 2.Y.175.169; 2.Y.175.172; 2.Y.175.175; 2.Y.175.240;2.Y.175.244; 2.Y.240.228; 2.Y.240.229; 2.Y.240.230; 2.Y.240.231; 2.Y.240.236;2.Y.240.237; 2.Y.240.238; 2.Y.240.239; 2.Y.240.154; 2.Y.240.157; 2.Y.240.166;2.Y.240.169; 2.Y.240.172; 2.Y.240.175; 2.Y.240.240; 2.Y.240.244; 2.Y.244.228;2.Y.244.229; 2.Y.244.230; 2.Y.244.231; 2.Y.244.236; 2.Y.244.237; 2.Y.244.238;2.Y.244.239; 2.Y.244.154; 2.Y.244.157; 2.Y.244.166; 2.Y.244.169; 2.Y.244.172;2.Y.244.175; 2.Y.244.240; 2.Y.244.244;
3.Bのプロドラッグ
3.B.228.228; 3.B.228.229; 3.B.228.230; 3.B.228.231; 3.B.228.236; 3.B.228.237;3.B.228.238; 3.B.228.239; 3.B.228.154; 3.B.228.157; 3.B.228.166; 3.B.228.169;3.B.228.172; 3.B.228.175; 3.B.228.240; 3.B.228.244; 3.B.229.228; 3.B.229.229;3.B.229.230; 3.B.229.231; 3.B.229.236; 3.B.229.237; 3.B.229.238; 3.B.229.239;3.B.229.154; 3.B.229.157; 3.B.229.166; 3.B.229.169; 3.B.229.172; 3.B.229.175;3.B.229.240; 3.B.229.244; 3.B.230.228; 3.B.230.229; 3.B.230.230; 3.B.230.231;3.B.230.236; 3.B.230.237; 3.B.230.238; 3.B.230.239; 3.B.230.154; 3.B.230.157;3.B.230.166; 3.B.230.169; 3.B.230.172; 3.B.230.175; 3.B.230.240; 3.B.230.244;3.B.231.228; 3.B.231.229; 3.B.231.230; 3.B.231.231; 3.B.231.236; 3.B.231.237;3.B.231.238; 3.B.231.239; 3.B.231.154; 3.B.231.157; 3.B.231.166; 3.B.231.169;3.B.231.172; 3.B.231.175; 3.B.231.240; 3.B.231.244; 3.B.236.228; 3.B.236.229;3.B.236.230; 3.B.236.231; 3.B.236.236; 3.B.236.237; 3.B.236.238; 3.B.236.239;3.B.236.154; 3.B.236.157; 3.B.236.166; 3.B.236.169; 3.B.236.172; 3.B.236.175;3.B.236.240; 3.B.236.244; 3.B.237.228; 3.B.237.229; 3.B.237.230; 3.B.237.231;3.B.237.236; 3.B.237.237; 3.B.237.238; 3.B.237.239; 3.B.237.154; 3.B.237.157;3.B.237.166; 3.B.237.169; 3.B.237.172; 3.B.237.175; 3.B.237.240; 3.B.237.244;3.B.238.228; 3.B.238.229; 3.B.238.230; 3.B.238.231; 3.B.238.236; 3.B.238.237;3.B.238.238; 3.B.238.239; 3.B.238.154; 3.B.238.157; 3.B.238.166; 3.B.238.169;3.B.238.172; 3.B.238.175; 3.B.238.240; 3.B.238.244; 3.B.239.228; 3.B.239.229;3.B.239.230; 3.B.239.231; 3.B.239.236; 3.B.239.237; 3.B.239.238; 3.B.239.239;3.B.239.154; 3.B.239.157; 3.B.239.166; 3.B.239.169; 3.B.239.172; 3.B.239.175;3.B.239.240; 3.B.239.244; 3.B.154.228; 3.B.154.229; 3.B.154.230; 3.B.154.231;3.B.154.236; 3.B.154.237; 3.B.154.238; 3.B.154.239; 3.B.154.154; 3.B.154.157;3.B.154.166; 3.B.154.169; 3.B.154.172; 3.B.154.175; 3.B.154.240; 3.B.154.244;3.B.157.228; 3.B.157.229; 3.B.157.230; 3.B.157.231; 3.B.157.236; 3.B.157.237;3.B.157.238; 3.B.157.239; 3.B.157.154; 3.B.157.157; 3.B.157.166; 3.B.157.169;3.B.157.172; 3.B.157.175; 3.B.157.240; 3.B.157.244; 3.B.166.228; 3.B.166.229;3.B.166.230; 3.B.166.231; 3.B.166.236; 3.B.166.237; 3.B.166.238; 3.B.166.239;3.B.166.154; 3.B.166.157; 3.B.166.166; 3.B.166.169; 3.B.166.172; 3.B.166.175;3.B.166.240; 3.B.166.244; 3.B.169.228; 3.B.169.229; 3.B.169.230; 3.B.169.231;3.B.169.236; 3.B.169.237; 3.B.169.238; 3.B.169.239; 3.B.169.154; 3.B.169.157;3.B.169.166; 3.B.169.169; 3.B.169.172; 3.B.169.175; 3.B.169.240; 3.B.169.244;3.B.172.228; 3.B.172.229; 3.B.172.230; 3.B.172.231; 3.B.172.236; 3.B.172.237;3.B.172.238; 3.B.172.239; 3.B.172.154; 3.B.172.157; 3.B.172.166; 3.B.172.169;3.B.172.172; 3.B.172.175; 3.B.172.240; 3.B.172.244; 3.B.175.228; 3.B.175.229;3.B.175.230; 3.B.175.231; 3.B.175.236; 3.B.175.237; 3.B.175.238; 3.B.175.239;3.B.175.154; 3.B.175.157; 3.B.175.166; 3.B.175.169; 3.B.175.172; 3.B.175.175;3.B.175.240; 3.B.175.244; 3.B.240.228; 3.B.240.229; 3.B.240.230; 3.B.240.231;3.B.240.236; 3.B.240.237; 3.B.240.238; 3.B.240.239; 3.B.240.154; 3.B.240.157;3.B.240.166; 3.B.240.169; 3.B.240.172; 3.B.240.175; 3.B.240.240; 3.B.240.244;3.B.244.228; 3.B.244.229; 3.B.244.230; 3.B.244.231; 3.B.244.236; 3.B.244.237;3.B.244.238; 3.B.244.239; 3.B.244.154; 3.B.244.157; 3.B.244.166; 3.B.244.169;3.B.244.172; 3.B.244.175; 3.B.244.240; 3.B.244.244;
3.Dのプロドラッグ
3.D.228.228; 3.D.228.229; 3.D.228.230; 3.D.228.231; 3.D.228.236; 3.D.228.237;3.D.228.238; 3.D.228.239; 3.D.228.154; 3.D.228.157; 3.D.228.166; 3.D.228.169;3.D.228.172; 3.D.228.175; 3.D.228.240; 3.D.228.244; 3.D.229.228; 3.D.229.229;3.D.229.230; 3.D.229.231; 3.D.229.236; 3.D.229.237; 3.D.229.238; 3.D.229.239;3.D.229.154; 3.D.229.157; 3.D.229.166; 3.D.229.169; 3.D.229.172; 3.D.229.175;3.D.229.240; 3.D.229.244; 3.D.230.228; 3.D.230.229; 3.D.230.230; 3.D.230.231;3.D.230.236; 3.D.230.237; 3.D.230.238; 3.D.230.239; 3.D.230.154; 3.D.230.157;3.D.230.166; 3.D.230.169; 3.D.230.172; 3.D.230.175; 3.D.230.240; 3.D.230.244;3.D.231.228; 3.D.231.229; 3.D.231.230; 3.D.231.231; 3.D.231.236; 3.D.231.237;3.D.231.238; 3.D.231.239; 3.D.231.154; 3.D.231.157; 3.D.231.166; 3.D.231.169;3.D.231.172; 3.D.231.175; 3.D.231.240; 3.D.231.244; 3.D.236.228; 3.D.236.229;3.D.236.230; 3.D.236.231; 3.D.236.236; 3.D.236.237; 3.D.236.238; 3.D.236.239;3.D.236.154; 3.D.236.157; 3.D.236.166; 3.D.236.169; 3.D.236.172; 3.D.236.175;3.D.236.240; 3.D.236.244; 3.D.237.228; 3.D.237.229; 3.D.237.230; 3.D.237.231;3.D.237.236; 3.D.237.237; 3.D.237.238; 3.D.237.239; 3.D.237.154; 3.D.237.157;3.D.237.166; 3.D.237.169; 3.D.237.172; 3.D.237.175; 3.D.237.240; 3.D.237.244;3.D.238.228; 3.D.238.229; 3.D.238.230; 3.D.238.231; 3.D.238.236; 3.D.238.237;3.D.238.238; 3.D.238.239; 3.D.238.154; 3.D.238.157; 3.D.238.166; 3.D.238.169;3.D.238.172; 3.D.238.175; 3.D.238.240; 3.D.238.244; 3.D.239.228; 3.D.239.229;3.D.239.230; 3.D.239.231; 3.D.239.236; 3.D.239.237; 3.D.239.238; 3.D.239.239;3.D.239.154; 3.D.239.157; 3.D.239.166; 3.D.239.169; 3.D.239.172; 3.D.239.175;3.D.239.240; 3.D.239.244; 3.D.154.228; 3.D.154.229; 3.D.154.230; 3.D.154.231;3.D.154.236; 3.D.154.237; 3.D.154.238; 3.D.154.239; 3.D.154.154; 3.D.154.157;3.D.154.166; 3.D.154.169; 3.D.154.172; 3.D.154.175; 3.D.154.240; 3.D.154.244;3.D.157.228; 3.D.157.229; 3.D.157.230; 3.D.157.231; 3.D.157.236; 3.D.157.237;3.D.157.238; 3.D.157.239; 3.D.157.154; 3.D.157.157; 3.D.157.166; 3.D.157.169;3.D.157.172; 3.D.157.175; 3.D.157.240; 3.D.157.244; 3.D.166.228; 3.D.166.229;3.D.166.230; 3.D.166.231; 3.D.166.236; 3.D.166.237; 3.D.166.238; 3.D.166.239;3.D.166.154; 3.D.166.157; 3.D.166.166; 3.D.166.169; 3.D.166.172; 3.D.166.175;3.D.166.240; 3.D.166.244; 3.D.169.228; 3.D.169.229; 3.D.169.230; 3.D.169.231; 3.D.169.236;3.D.169.237; 3.D.169.238; 3.D.169.239; 3.D.169.154; 3.D.169.157; 3.D.169.166;3.D.169.169; 3.D.169.172; 3.D.169.175; 3.D.169.240; 3.D.169.244; 3.D.172.228;3.D.172.229; 3.D.172.230; 3.D.172.231; 3.D.172.236; 3.D.172.237; 3.D.172.238;3.D.172.239; 3.D.172.154; 3.D.172.157; 3.D.172.166; 3.D.172.169; 3.D.172.172;3.D.172.175; 3.D.172.240; 3.D.172.244; 3.D.175.228; 3.D.175.229; 3.D.175.230;3.D.175.231; 3.D.175.236; 3.D.175.237; 3.D.175.238; 3.D.175.239; 3.D.175.154;3.D.175.157; 3.D.175.166; 3.D.175.169; 3.D.175.172; 3.D.175.175; 3.D.175.240;3.D.175.244; 3.D.240.228; 3.D.240.229; 3.D.240.230; 3.D.240.231; 3.D.240.236;3.D.240.237; 3.D.240.238; 3.D.240.239; 3.D.240.154; 3.D.240.157; 3.D.240.166;3.D.240.169; 3.D.240.172; 3.D.240.175; 3.D.240.240; 3.D.240.244; 3.D.244.228;3.D.244.229; 3.D.244.230; 3.D.244.231; 3.D.244.236; 3.D.244.237; 3.D.244.238;3.D.244.239; 3.D.244.154; 3.D.244.157; 3.D.244.166; 3.D.244.169; 3.D.244.172;3.D.244.175; 3.D.244.240; 3.D.244.244;
3.Eのプロドラッグ
3.E.228.228; 3.E.228.229; 3.E.228.230; 3.E.228.231; 3.E.228.236; 3.E.228.237;3.E.228.238; 3.E.228.239; 3.E.228.154; 3.E.228.157; 3.E.228.166; 3.E.228.169;3.E.228.172; 3.E.228.175; 3.E.228.240; 3.E.228.244; 3.E.229.228; 3.E.229.229;3.E.229.230; 3.E.229.231; 3.E.229.236; 3.E.229.237; 3.E.229.238; 3.E.229.239;3.E.229.154; 3.E.229.157; 3.E.229.166; 3.E.229.169; 3.E.229.172; 3.E.229.175;3.E.229.240; 3.E.229.244; 3.E.230.228; 3.E.230.229; 3.E.230.230; 3.E.230.231;3.E.230.236; 3.E.230.237; 3.E.230.238; 3.E.230.239; 3.E.230.154; 3.E.230.157;3.E.230.166; 3.E.230.169; 3.E.230.172; 3.E.230.175; 3.E.230.240; 3.E.230.244;3.E.231.228; 3.E.231.229; 3.E.231.230; 3.E.231.231; 3.E.231.236; 3.E.231.237;3.E.231.238; 3.E.231.239; 3.E.231.154; 3.E.231.157; 3.E.231.166; 3.E.231.169;3.E.231.172; 3.E.231.175; 3.E.231.240; 3.E.231.244; 3.E.236.228; 3.E.236.229;3.E.236.230; 3.E.236.231; 3.E.236.236; 3.E.236.237; 3.E.236.238; 3.E.236.239;3.E.236.154; 3.E.236.157; 3.E.236.166; 3.E.236.169; 3.E.236.172; 3.E.236.175;3.E.236.240; 3.E.236.244; 3.E.237.228; 3.E.237.229; 3.E.237.230; 3.E.237.231;3.E.237.236; 3.E.237.237; 3.E.237.238; 3.E.237.239; 3.E.237.154; 3.E.237.157;3.E.237.166; 3.E.237.169; 3.E.237.172; 3.E.237.175; 3.E.237.240; 3.E.237.244;3.E.238.228; 3.E.238.229; 3.E.238.230; 3.E.238.231; 3.E.238.236; 3.E.238.237;3.E.238.238; 3.E.238.239; 3.E.238.154; 3.E.238.157; 3.E.238.166; 3.E.238.169;3.E.238.172; 3.E.238.175; 3.E.238.240; 3.E.238.244; 3.E.239.228; 3.E.239.229;3.E.239.230; 3.E.239.231; 3.E.239.236; 3.E.239.237; 3.E.239.238; 3.E.239.239;3.E.239.154; 3.E.239.157; 3.E.239.166; 3.E.239.169; 3.E.239.172; 3.E.239.175;3.E.239.240; 3.E.239.244; 3.E.154.228; 3.E.154.229; 3.E.154.230; 3.E.154.231;3.E.154.236; 3.E.154.237; 3.E.154.238; 3.E.154.239; 3.E.154.154; 3.E.154.157;3.E.154.166; 3.E.154.169; 3.E.154.172; 3.E.154.175; 3.E.154.240; 3.E.154.244;3.E.157.228; 3.E.157.229; 3.E.157.230; 3.E.157.231; 3.E.157.236; 3.E.157.237;3.E.157.238; 3.E.157.239; 3.E.157.154; 3.E.157.157; 3.E.157.166; 3.E.157.169;3.E.157.172; 3.E.157.175; 3.E.157.240; 3.E.157.244; 3.E.166.228; 3.E.166.229;3.E.166.230; 3.E.166.231; 3.E.166.236; 3.E.166.237; 3.E.166.238; 3.E.166.239;3.E.166.154; 3.E.166.157; 3.E.166.166; 3.E.166.169; 3.E.166.172; 3.E.166.175;3.E.166.240; 3.E.166.244; 3.E.169.228; 3.E.169.229; 3.E.169.230; 3.E.169.231;3.E.169.236; 3.E.169.237; 3.E.169.238; 3.E.169.239; 3.E.169.154; 3.E.169.157;3.E.169.166; 3.E.169.169; 3.E.169.172; 3.E.169.175; 3.E.169.240; 3.E.169.244;3.E.172.228; 3.E.172.229; 3.E.172.230; 3.E.172.231; 3.E.172.236; 3.E.172.237;3.E.172.238; 3.E.172.239; 3.E.172.154; 3.E.172.157; 3.E.172.166; 3.E.172.169;3.E.172.172; 3.E.172.175; 3.E.172.240; 3.E.172.244; 3.E.175.228; 3.E.175.229;3.E.175.230; 3.E.175.231; 3.E.175.236; 3.E.175.237; 3.E.175.238; 3.E.175.239;3.E.175.154; 3.E.175.157; 3.E.175.166; 3.E.175.169; 3.E.175.172; 3.E.175.175;3.E.175.240; 3.E.175.244; 3.E.240.228; 3.E.240.229; 3.E.240.230; 3.E.240.231;3.E.240.236; 3.E.240.237; 3.E.240.238; 3.E.240.239; 3.E.240.154; 3.E.240.157;3.E.240.166; 3.E.240.169; 3.E.240.172; 3.E.240.175; 3.E.240.240; 3.E.240.244;3.E.244.228; 3.E.244.229; 3.E.244.230; 3.E.244.231; 3.E.244.236; 3.E.244.237;3.E.244.238; 3.E.244.239; 3.E.244.154; 3.E.244.157; 3.E.244.166; 3.E.244.169;3.E.244.172; 3.E.244.175; 3.E.244.240; 3.E.244.244;
3.Gのプロドラッグ
3.G.228.228;3.G.228.229; 3.G.228.230; 3.G.228.231; 3.G.228.236; 3.G.228.237; 3.G.228.238;3.G.228.239; 3.G.228.154; 3.G.228.157; 3.G.228.166; 3.G.228.169; 3.G.228.172;3.G.228.175; 3.G.228.240; 3.G.228.244; 3.G.229.228; 3.G.229.229; 3.G.229.230;3.G.229.231; 3.G.229.236; 3.G.229.237; 3.G.229.238; 3.G.229.239; 3.G.229.154;3.G.229.157; 3.G.229.166; 3.G.229.169; 3.G.229.172; 3.G.229.175; 3.G.229.240;3.G.229.244; 3.G.230.228; 3.G.230.229; 3.G.230.230; 3.G.230.231; 3.G.230.236;3.G.230.237; 3.G.230.238; 3.G.230.239; 3.G.230.154; 3.G.230.157; 3.G.230.166;3.G.230.169; 3.G.230.172; 3.G.230.175; 3.G.230.240; 3.G.230.244; 3.G.231.228;3.G.231.229; 3.G.231.230; 3.G.231.231; 3.G.231.236; 3.G.231.237; 3.G.231.238;3.G.231.239; 3.G.231.154; 3.G.231.157; 3.G.231.166; 3.G.231.169; 3.G.231.172;3.G.231.175; 3.G.231.240; 3.G.231.244; 3.G.236.228; 3.G.236.229; 3.G.236.230;3.G.236.231; 3.G.236.236; 3.G.236.237; 3.G.236.238; 3.G.236.239; 3.G.236.154;3.G.236.157; 3.G.236.166; 3.G.236.169; 3.G.236.172; 3.G.236.175; 3.G.236.240;3.G.236.244; 3.G.237.228; 3.G.237.229; 3.G.237.230; 3.G.237.231; 3.G.237.236;3.G.237.237; 3.G.237.238; 3.G.237.239; 3.G.237.154; 3.G.237.157; 3.G.237.166;3.G.237.169; 3.G.237.172; 3.G.237.175; 3.G.237.240; 3.G.237.244; 3.G.238.228;3.G.238.229; 3.G.238.230; 3.G.238.231; 3.G.238.236; 3.G.238.237; 3.G.238.238;3.G.238.239; 3.G.238.154; 3.G.238.157; 3.G.238.166; 3.G.238.169; 3.G.238.172;3.G.238.175; 3.G.238.240; 3.G.238.244; 3.G.239.228; 3.G.239.229; 3.G.239.230;3.G.239.231; 3.G.239.236; 3.G.239.237; 3.G.239.238; 3.G.239.239; 3.G.239.154;3.G.239.157; 3.G.239.166; 3.G.239.169; 3.G.239.172; 3.G.239.175; 3.G.239.240;3.G.239.244; 3.G.154.228; 3.G.154.229; 3.G.154.230; 3.G.154.231; 3.G.154.236;3.G.154.237; 3.G.154.238; 3.G.154.239; 3.G.154.154; 3.G.154.157; 3.G.154.166;3.G.154.169; 3.G.154.172; 3.G.154.175; 3.G.154.240; 3.G.154.244; 3.G.157.228;3.G.157.229; 3.G.157.230; 3.G.157.231; 3.G.157.236; 3.G.157.237; 3.G.157.238;3.G.157.239; 3.G.157.154; 3.G.157.157; 3.G.157.166; 3.G.157.169; 3.G.157.172;3.G.157.175; 3.G.157.240; 3.G.157.244; 3.G.166.228; 3.G.166.229; 3.G.166.230;3.G.166.231; 3.G.166.236; 3.G.166.237; 3.G.166.238; 3.G.166.239; 3.G.166.154;3.G.166.157; 3.G.166.166; 3.G.166.169; 3.G.166.172; 3.G.166.175; 3.G.166.240;3.G.166.244; 3.G.169.228; 3.G.169.229; 3.G.169.230; 3.G.169.231; 3.G.169.236;3.G.169.237; 3.G.169.238; 3.G.169.239; 3.G.169.154; 3.G.169.157; 3.G.169.166;3.G.169.169; 3.G.169.172; 3.G.169.175; 3.G.169.240; 3.G.169.244; 3.G.172.228;3.G.172.229; 3.G.172.230; 3.G.172.231; 3.G.172.236; 3.G.172.237; 3.G.172.238;3.G.172.239; 3.G.172.154; 3.G.172.157; 3.G.172.166; 3.G.172.169; 3.G.172.172;3.G.172.175; 3.G.172.240; 3.G.172.244; 3.G.175.228; 3.G.175.229; 3.G.175.230;3.G.175.231; 3.G.175.236; 3.G.175.237; 3.G.175.238; 3.G.175.239; 3.G.175.154;3.G.175.157; 3.G.175.166; 3.G.175.169; 3.G.175.172; 3.G.175.175; 3.G.175.240;3.G.175.244; 3.G.240.228; 3.G.240.229; 3.G.240.230; 3.G.240.231; 3.G.240.236;3.G.240.237; 3.G.240.238; 3.G.240.239; 3.G.240.154; 3.G.240.157; 3.G.240.166;3.G.240.169; 3.G.240.172; 3.G.240.175; 3.G.240.240; 3.G.240.244; 3.G.244.228;3.G.244.229; 3.G.244.230; 3.G.244.231; 3.G.244.236; 3.G.244.237; 3.G.244.238;3.G.244.239; 3.G.244.154; 3.G.244.157; 3.G.244.166; 3.G.244.169; 3.G.244.172;3.G.244.175; 3.G.244.240; 3.G.244.244;
3.Iのプロドラッグ
3.I.228.228; 3.I.228.229; 3.I.228.230; 3.I.228.231; 3.I.228.236; 3.I.228.237;3.I.228.238; 3.I.228.239; 3.I.228.154; 3.I.228.157; 3.I.228.166; 3.I.228.169;3.I.228.172; 3.I.228.175; 3.I.228.240; 3.I.228.244; 3.I.229.228; 3.I.229.229;3.I.229.230; 3.I.229.231; 3.I.229.236; 3.I.229.237; 3.I.229.238; 3.I.229.239;3.I.229.154; 3.I.229.157; 3.I.229.166; 3.I.229.169; 3.I.229.172; 3.I.229.175;3.I.229.240; 3.I.229.244; 3.I.230.228; 3.I.230.229; 3.I.230.230; 3.I.230.231;3.I.230.236; 3.I.230.237; 3.I.230.238; 3.I.230.239; 3.I.230.154; 3.I.230.157;3.I.230.166; 3.I.230.169; 3.I.230.172; 3.I.230.175; 3.I.230.240; 3.I.230.244;3.I.231.228; 3.I.231.229; 3.I.231.230; 3.I.231.231; 3.I.231.236; 3.I.231.237;3.I.231.238; 3.I.231.239; 3.I.231.154; 3.I.231.157; 3.I.231.166; 3.I.231.169;3.I.231.172; 3.I.231.175; 3.I.231.240; 3.I.231.244; 3.I.236.228; 3.I.236.229;3.I.236.230; 3.I.236.231; 3.I.236.236; 3.I.236.237; 3.I.236.238; 3.I.236.239;3.I.236.154; 3.I.236.157; 3.I.236.166; 3.I.236.169; 3.I.236.172; 3.I.236.175;3.I.236.240; 3.I.236.244; 3.I.237.228; 3.I.237.229; 3.I.237.230; 3.I.237.231;3.I.237.236; 3.I.237.237; 3.I.237.238; 3.I.237.239; 3.I.237.154; 3.I.237.157;3.I.237.166; 3.I.237.169; 3.I.237.172; 3.I.237.175; 3.I.237.240; 3.I.237.244;3.I.238.228; 3.I.238.229; 3.I.238.230; 3.I.238.231; 3.I.238.236; 3.I.238.237;3.I.238.238; 3.I.238.239; 3.I.238.154; 3.I.238.157; 3.I.238.166; 3.I.238.169;3.I.238.172; 3.I.238.175; 3.I.238.240; 3.I.238.244; 3.I.239.228; 3.I.239.229;3.I.239.230; 3.I.239.231; 3.I.239.236; 3.I.239.237; 3.I.239.238; 3.I.239.239;3.I.239.154; 3.I.239.157; 3.I.239.166; 3.I.239.169; 3.I.239.172; 3.I.239.175;3.I.239.240; 3.I.239.244; 3.I.154.228; 3.I.154.229; 3.I.154.230; 3.I.154.231;3.I.154.236; 3.I.154.237; 3.I.154.238; 3.I.154.239; 3.I.154.154; 3.I.154.157;3.I.154.166; 3.I.154.169; 3.I.154.172; 3.I.154.175; 3.I.154.240; 3.I.154.244;3.I.157.228; 3.I.157.229; 3.I.157.230; 3.I.157.231; 3.I.157.236; 3.I.157.237;3.I.157.238; 3.I.157.239; 3.I.157.154; 3.I.157.157; 3.I.157.166; 3.I.157.169; 3.I.157.172;3.I.157.175; 3.I.157.240; 3.I.157.244; 3.I.166.228; 3.I.166.229; 3.I.166.230;3.I.166.231; 3.I.166.236; 3.I.166.237; 3.I.166.238; 3.I.166.239; 3.I.166.154;3.I.166.157; 3.I.166.166; 3.I.166.169; 3.I.166.172; 3.I.166.175; 3.I.166.240;3.I.166.244; 3.I.169.228; 3.I.169.229; 3.I.169.230; 3.I.169.231; 3.I.169.236;3.I.169.237; 3.I.169.238; 3.I.169.239; 3.I.169.154; 3.I.169.157; 3.I.169.166;3.I.169.169; 3.I.169.172; 3.I.169.175; 3.I.169.240; 3.I.169.244; 3.I.172.228;3.I.172.229; 3.I.172.230; 3.I.172.231; 3.I.172.236; 3.I.172.237; 3.I.172.238;3.I.172.239; 3.I.172.154; 3.I.172.157; 3.I.172.166; 3.I.172.169; 3.I.172.172;3.I.172.175; 3.I.172.240; 3.I.172.244; 3.I.175.228; 3.I.175.229; 3.I.175.230;3.I.175.231; 3.I.175.236; 3.I.175.237; 3.I.175.238; 3.I.175.239; 3.I.175.154;3.I.175.157; 3.I.175.166; 3.I.175.169; 3.I.175.172; 3.I.175.175; 3.I.175.240;3.I.175.244; 3.I.240.228; 3.I.240.229; 3.I.240.230; 3.I.240.231; 3.I.240.236;3.I.240.237; 3.I.240.238; 3.I.240.239; 3.I.240.154; 3.I.240.157; 3.I.240.166;3.I.240.169; 3.I.240.172; 3.I.240.175; 3.I.240.240; 3.I.240.244; 3.I.244.228;3.I.244.229; 3.I.244.230; 3.I.244.231; 3.I.244.236; 3.I.244.237; 3.I.244.238;3.I.244.239; 3.I.244.154; 3.I.244.157; 3.I.244.166; 3.I.244.169; 3.I.244.172;3.I.244.175; 3.I.244.240; 3.I.244.244;
3.Jのプロドラッグ
3.J.228.228; 3.J.228.229; 3.J.228.230; 3.J.228.231; 3.J.228.236; 3.J.228.237;3.J.228.238; 3.J.228.239; 3.J.228.154; 3.J.228.157; 3.J.228.166; 3.J.228.169;3.J.228.172; 3.J.228.175; 3.J.228.240; 3.J.228.244; 3.J.229.228; 3.J.229.229;3.J.229.230; 3.J.229.231; 3.J.229.236; 3.J.229.237; 3.J.229.238; 3.J.229.239;3.J.229.154; 3.J.229.157; 3.J.229.166; 3.J.229.169; 3.J.229.172; 3.J.229.175;3.J.229.240; 3.J.229.244; 3.J.230.228; 3.J.230.229; 3.J.230.230; 3.J.230.231;3.J.230.236; 3.J.230.237; 3.J.230.238; 3.J.230.239; 3.J.230.154; 3.J.230.157;3.J.230.166; 3.J.230.169; 3.J.230.172; 3.J.230.175; 3.J.230.240; 3.J.230.244;3.J.231.228; 3.J.231.229; 3.J.231.230; 3.J.231.231; 3.J.231.236; 3.J.231.237;3.J.231.238; 3.J.231.239; 3.J.231.154; 3.J.231.157; 3.J.231.166; 3.J.231.169;3.J.231.172; 3.J.231.175; 3.J.231.240; 3.J.231.244; 3.J.236.228; 3.J.236.229;3.J.236.230; 3.J.236.231; 3.J.236.236; 3.J.236.237; 3.J.236.238; 3.J.236.239;3.J.236.154; 3.J.236.157; 3.J.236.166; 3.J.236.169; 3.J.236.172; 3.J.236.175;3.J.236.240; 3.J.236.244; 3.J.237.228; 3.J.237.229; 3.J.237.230; 3.J.237.231;3.J.237.236; 3.J.237.237; 3.J.237.238; 3.J.237.239; 3.J.237.154; 3.J.237.157;3.J.237.166; 3.J.237.169; 3.J.237.172; 3.J.237.175; 3.J.237.240; 3.J.237.244;3.J.238.228; 3.J.238.229; 3.J.238.230; 3.J.238.231; 3.J.238.236; 3.J.238.237;3.J.238.238; 3.J.238.239; 3.J.238.154; 3.J.238.157; 3.J.238.166; 3.J.238.169;3.J.238.172; 3.J.238.175; 3.J.238.240; 3.J.238.244; 3.J.239.228; 3.J.239.229;3.J.239.230; 3.J.239.231; 3.J.239.236; 3.J.239.237; 3.J.239.238; 3.J.239.239;3.J.239.154; 3.J.239.157; 3.J.239.166; 3.J.239.169; 3.J.239.172; 3.J.239.175;3.J.239.240; 3.J.239.244; 3.J.154.228; 3.J.154.229; 3.J.154.230; 3.J.154.231;3.J.154.236; 3.J.154.237; 3.J.154.238; 3.J.154.239; 3.J.154.154; 3.J.154.157;3.J.154.166; 3.J.154.169; 3.J.154.172; 3.J.154.175; 3.J.154.240; 3.J.154.244;3.J.157.228; 3.J.157.229; 3.J.157.230; 3.J.157.231; 3.J.157.236; 3.J.157.237;3.J.157.238; 3.J.157.239; 3.J.157.154; 3.J.157.157; 3.J.157.166; 3.J.157.169;3.J.157.172; 3.J.157.175; 3.J.157.240; 3.J.157.244; 3.J.166.228; 3.J.166.229;3.J.166.230; 3.J.166.231; 3.J.166.236; 3.J.166.237; 3.J.166.238; 3.J.166.239;3.J.166.154; 3.J.166.157; 3.J.166.166; 3.J.166.169; 3.J.166.172; 3.J.166.175;3.J.166.240; 3.J.166.244; 3.J.169.228; 3.J.169.229; 3.J.169.230; 3.J.169.231;3.J.169.236; 3.J.169.237; 3.J.169.238; 3.J.169.239; 3.J.169.154; 3.J.169.157;3.J.169.166; 3.J.169.169; 3.J.169.172; 3.J.169.175; 3.J.169.240; 3.J.169.244;3.J.172.228; 3.J.172.229; 3.J.172.230; 3.J.172.231; 3.J.172.236; 3.J.172.237;3.J.172.238; 3.J.172.239; 3.J.172.154; 3.J.172.157; 3.J.172.166; 3.J.172.169;3.J.172.172; 3.J.172.175; 3.J.172.240; 3.J.172.244; 3.J.175.228; 3.J.175.229;3.J.175.230; 3.J.175.231; 3.J.175.236; 3.J.175.237; 3.J.175.238; 3.J.175.239;3.J.175.154; 3.J.175.157; 3.J.175.166; 3.J.175.169; 3.J.175.172; 3.J.175.175;3.J.175.240; 3.J.175.244; 3.J.240.228; 3.J.240.229; 3.J.240.230; 3.J.240.231;3.J.240.236; 3.J.240.237; 3.J.240.238; 3.J.240.239; 3.J.240.154; 3.J.240.157;3.J.240.166; 3.J.240.169; 3.J.240.172; 3.J.240.175; 3.J.240.240; 3.J.240.244;3.J.244.228; 3.J.244.229; 3.J.244.230; 3.J.244.231; 3.J.244.236; 3.J.244.237;3.J.244.238; 3.J.244.239; 3.J.244.154; 3.J.244.157; 3.J.244.166; 3.J.244.169;3.J.244.172; 3.J.244.175; 3.J.244.240; 3.J.244.244;
3.Lのプロドラッグ
3.L.228.228; 3.L.228.229; 3.L.228.230; 3.L.228.231; 3.L.228.236; 3.L.228.237;3.L.228.238; 3.L.228.239; 3.L.228.154; 3.L.228.157; 3.L.228.166; 3.L.228.169;3.L.228.172; 3.L.228.175; 3.L.228.240; 3.L.228.244; 3.L.229.228; 3.L.229.229;3.L.229.230; 3.L.229.231; 3.L.229.236; 3.L.229.237; 3.L.229.238; 3.L.229.239;3.L.229.154; 3.L.229.157; 3.L.229.166; 3.L.229.169; 3.L.229.172; 3.L.229.175;3.L.229.240; 3.L.229.244; 3.L.230.228; 3.L.230.229; 3.L.230.230; 3.L.230.231;3.L.230.236; 3.L.230.237; 3.L.230.238; 3.L.230.239; 3.L.230.154; 3.L.230.157;3.L.230.166; 3.L.230.169; 3.L.230.172; 3.L.230.175; 3.L.230.240; 3.L.230.244;3.L.231.228; 3.L.231.229; 3.L.231.230; 3.L.231.231; 3.L.231.236; 3.L.231.237;3.L.231.238; 3.L.231.239; 3.L.231.154; 3.L.231.157; 3.L.231.166; 3.L.231.169;3.L.231.172; 3.L.231.175; 3.L.231.240; 3.L.231.244; 3.L.236.228; 3.L.236.229;3.L.236.230; 3.L.236.231; 3.L.236.236; 3.L.236.237; 3.L.236.238; 3.L.236.239;3.L.236.154; 3.L.236.157; 3.L.236.166; 3.L.236.169; 3.L.236.172; 3.L.236.175;3.L.236.240; 3.L.236.244; 3.L.237.228; 3.L.237.229; 3.L.237.230; 3.L.237.231;3.L.237.236; 3.L.237.237; 3.L.237.238; 3.L.237.239; 3.L.237.154; 3.L.237.157;3.L.237.166; 3.L.237.169; 3.L.237.172; 3.L.237.175; 3.L.237.240; 3.L.237.244;3.L.238.228; 3.L.238.229; 3.L.238.230; 3.L.238.231; 3.L.238.236; 3.L.238.237;3.L.238.238; 3.L.238.239; 3.L.238.154; 3.L.238.157; 3.L.238.166; 3.L.238.169;3.L.238.172; 3.L.238.175; 3.L.238.240; 3.L.238.244; 3.L.239.228; 3.L.239.229;3.L.239.230; 3.L.239.231; 3.L.239.236; 3.L.239.237; 3.L.239.238; 3.L.239.239;3.L.239.154; 3.L.239.157; 3.L.239.166; 3.L.239.169; 3.L.239.172; 3.L.239.175;3.L.239.240; 3.L.239.244; 3.L.154.228; 3.L.154.229; 3.L.154.230; 3.L.154.231;3.L.154.236; 3.L.154.237; 3.L.154.238; 3.L.154.239; 3.L.154.154; 3.L.154.157;3.L.154.166; 3.L.154.169; 3.L.154.172; 3.L.154.175; 3.L.154.240; 3.L.154.244;3.L.157.228; 3.L.157.229; 3.L.157.230; 3.L.157.231; 3.L.157.236; 3.L.157.237;3.L.157.238; 3.L.157.239; 3.L.157.154; 3.L.157.157; 3.L.157.166; 3.L.157.169;3.L.157.172; 3.L.157.175; 3.L.157.240; 3.L.157.244; 3.L.166.228; 3.L.166.229;3.L.166.230; 3.L.166.231; 3.L.166.236; 3.L.166.237; 3.L.166.238; 3.L.166.239;3.L.166.154; 3.L.166.157; 3.L.166.166; 3.L.166.169; 3.L.166.172; 3.L.166.175;3.L.166.240; 3.L.166.244; 3.L.169.228; 3.L.169.229; 3.L.169.230; 3.L.169.231;3.L.169.236; 3.L.169.237; 3.L.169.238; 3.L.169.239; 3.L.169.154; 3.L.169.157;3.L.169.166; 3.L.169.169; 3.L.169.172; 3.L.169.175; 3.L.169.240; 3.L.169.244;3.L.172.228; 3.L.172.229; 3.L.172.230; 3.L.172.231; 3.L.172.236; 3.L.172.237;3.L.172.238; 3.L.172.239; 3.L.172.154; 3.L.172.157; 3.L.172.166; 3.L.172.169;3.L.172.172; 3.L.172.175; 3.L.172.240; 3.L.172.244; 3.L.175.228; 3.L.175.229;3.L.175.230; 3.L.175.231; 3.L.175.236; 3.L.175.237; 3.L.175.238; 3.L.175.239;3.L.175.154; 3.L.175.157; 3.L.175.166; 3.L.175.169; 3.L.175.172; 3.L.175.175;3.L.175.240; 3.L.175.244; 3.L.240.228; 3.L.240.229; 3.L.240.230; 3.L.240.231;3.L.240.236; 3.L.240.237; 3.L.240.238; 3.L.240.239; 3.L.240.154; 3.L.240.157;3.L.240.166; 3.L.240.169; 3.L.240.172; 3.L.240.175; 3.L.240.240; 3.L.240.244;3.L.244.228; 3.L.244.229; 3.L.244.230; 3.L.244.231; 3.L.244.236; 3.L.244.237;3.L.244.238; 3.L.244.239; 3.L.244.154; 3.L.244.157; 3.L.244.166; 3.L.244.169;3.L.244.172; 3.L.244.175; 3.L.244.240; 3.L.244.244;
3.Oのプロドラッグ
3.O.228.228; 3.O.228.229; 3.O.228.230; 3.O.228.231; 3.O.228.236; 3.O.228.237;3.O.228.238; 3.O.228.239; 3.O.228.154; 3.O.228.157; 3.O.228.166; 3.O.228.169;3.O.228.172; 3.O.228.175; 3.O.228.240; 3.O.228.244; 3.O.229.228; 3.O.229.229;3.O.229.230; 3.O.229.231; 3.O.229.236; 3.O.229.237; 3.O.229.238; 3.O.229.239;3.O.229.154; 3.O.229.157; 3.O.229.166; 3.O.229.169; 3.O.229.172; 3.O.229.175;3.O.229.240; 3.O.229.244; 3.O.230.228; 3.O.230.229; 3.O.230.230; 3.O.230.231;3.O.230.236; 3.O.230.237; 3.O.230.238; 3.O.230.239; 3.O.230.154; 3.O.230.157;3.O.230.166; 3.O.230.169; 3.O.230.172; 3.O.230.175; 3.O.230.240; 3.O.230.244;3.O.231.228; 3.O.231.229; 3.O.231.230; 3.O.231.231; 3.O.231.236; 3.O.231.237;3.O.231.238; 3.O.231.239; 3.O.231.154; 3.O.231.157; 3.O.231.166; 3.O.231.169;3.O.231.172; 3.O.231.175; 3.O.231.240; 3.O.231.244; 3.O.236.228; 3.O.236.229;3.O.236.230; 3.O.236.231; 3.O.236.236; 3.O.236.237; 3.O.236.238; 3.O.236.239;3.O.236.154; 3.O.236.157; 3.O.236.166; 3.O.236.169; 3.O.236.172; 3.O.236.175;3.O.236.240; 3.O.236.244; 3.O.237.228; 3.O.237.229; 3.O.237.230; 3.O.237.231;3.O.237.236; 3.O.237.237; 3.O.237.238; 3.O.237.239; 3.O.237.154; 3.O.237.157;3.O.237.166; 3.O.237.169; 3.O.237.172; 3.O.237.175; 3.O.237.240; 3.O.237.244;3.O.238.228; 3.O.238.229; 3.O.238.230; 3.O.238.231; 3.O.238.236; 3.O.238.237;3.O.238.238; 3.O.238.239; 3.O.238.154; 3.O.238.157; 3.O.238.166; 3.O.238.169;3.O.238.172; 3.O.238.175; 3.O.238.240; 3.O.238.244; 3.O.239.228; 3.O.239.229;3.O.239.230; 3.O.239.231; 3.O.239.236; 3.O.239.237; 3.O.239.238; 3.O.239.239;3.O.239.154; 3.O.239.157; 3.O.239.166; 3.O.239.169; 3.O.239.172; 3.O.239.175;3.O.239.240; 3.O.239.244; 3.O.154.228; 3.O.154.229; 3.O.154.230; 3.O.154.231; 3.O.154.236;3.O.154.237; 3.O.154.238; 3.O.154.239; 3.O.154.154; 3.O.154.157; 3.O.154.166;3.O.154.169; 3.O.154.172; 3.O.154.175; 3.O.154.240; 3.O.154.244; 3.O.157.228;3.O.157.229; 3.O.157.230; 3.O.157.231; 3.O.157.236; 3.O.157.237; 3.O.157.238;3.O.157.239; 3.O.157.154; 3.O.157.157; 3.O.157.166; 3.O.157.169; 3.O.157.172;3.O.157.175; 3.O.157.240; 3.O.157.244; 3.O.166.228; 3.O.166.229; 3.O.166.230;3.O.166.231; 3.O.166.236; 3.O.166.237; 3.O.166.238; 3.O.166.239; 3.O.166.154;3.O.166.157; 3.O.166.166; 3.O.166.169; 3.O.166.172; 3.O.166.175; 3.O.166.240;3.O.166.244; 3.O.169.228; 3.O.169.229; 3.O.169.230; 3.O.169.231; 3.O.169.236;3.O.169.237; 3.O.169.238; 3.O.169.239; 3.O.169.154; 3.O.169.157; 3.O.169.166;3.O.169.169; 3.O.169.172; 3.O.169.175; 3.O.169.240; 3.O.169.244; 3.O.172.228;3.O.172.229; 3.O.172.230; 3.O.172.231; 3.O.172.236; 3.O.172.237; 3.O.172.238;3.O.172.239; 3.O.172.154; 3.O.172.157; 3.O.172.166; 3.O.172.169; 3.O.172.172;3.O.172.175; 3.O.172.240; 3.O.172.244; 3.O.175.228; 3.O.175.229; 3.O.175.230;3.O.175.231; 3.O.175.236; 3.O.175.237; 3.O.175.238; 3.O.175.239; 3.O.175.154;3.O.175.157; 3.O.175.166; 3.O.175.169; 3.O.175.172; 3.O.175.175; 3.O.175.240;3.O.175.244; 3.O.240.228; 3.O.240.229; 3.O.240.230; 3.O.240.231; 3.O.240.236;3.O.240.237; 3.O.240.238; 3.O.240.239; 3.O.240.154; 3.O.240.157; 3.O.240.166;3.O.240.169; 3.O.240.172; 3.O.240.175; 3.O.240.240; 3.O.240.244; 3.O.244.228;3.O.244.229; 3.O.244.230; 3.O.244.231; 3.O.244.236; 3.O.244.237; 3.O.244.238;3.O.244.239; 3.O.244.154; 3.O.244.157; 3.O.244.166; 3.O.244.169; 3.O.244.172;3.O.244.175; 3.O.244.240; 3.O.244.244;
3.Pのプロドラッグ
3.P.228.228; 3.P.228.229; 3.P.228.230; 3.P.228.231; 3.P.228.236; 3.P.228.237;3.P.228.238; 3.P.228.239; 3.P.228.154; 3.P.228.157; 3.P.228.166; 3.P.228.169;3.P.228.172; 3.P.228.175; 3.P.228.240; 3.P.228.244; 3.P.229.228; 3.P.229.229;3.P.229.230; 3.P.229.231; 3.P.229.236; 3.P.229.237; 3.P.229.238; 3.P.229.239;3.P.229.154; 3.P.229.157; 3.P.229.166; 3.P.229.169; 3.P.229.172; 3.P.229.175;3.P.229.240; 3.P.229.244; 3.P.230.228; 3.P.230.229; 3.P.230.230; 3.P.230.231;3.P.230.236; 3.P.230.237; 3.P.230.238; 3.P.230.239; 3.P.230.154; 3.P.230.157;3.P.230.166; 3.P.230.169; 3.P.230.172; 3.P.230.175; 3.P.230.240; 3.P.230.244;3.P.231.228; 3.P.231.229; 3.P.231.230; 3.P.231.231; 3.P.231.236; 3.P.231.237;3.P.231.238; 3.P.231.239; 3.P.231.154; 3.P.231.157; 3.P.231.166; 3.P.231.169;3.P.231.172; 3.P.231.175; 3.P.231.240; 3.P.231.244; 3.P.236.228; 3.P.236.229;3.P.236.230; 3.P.236.231; 3.P.236.236; 3.P.236.237; 3.P.236.238; 3.P.236.239;3.P.236.154; 3.P.236.157; 3.P.236.166; 3.P.236.169; 3.P.236.172; 3.P.236.175;3.P.236.240; 3.P.236.244; 3.P.237.228; 3.P.237.229; 3.P.237.230; 3.P.237.231;3.P.237.236; 3.P.237.237; 3.P.237.238; 3.P.237.239; 3.P.237.154; 3.P.237.157;3.P.237.166; 3.P.237.169; 3.P.237.172; 3.P.237.175; 3.P.237.240; 3.P.237.244;3.P.238.228; 3.P.238.229; 3.P.238.230; 3.P.238.231; 3.P.238.236; 3.P.238.237;3.P.238.238; 3.P.238.239; 3.P.238.154; 3.P.238.157; 3.P.238.166; 3.P.238.169;3.P.238.172; 3.P.238.175; 3.P.238.240; 3.P.238.244; 3.P.239.228; 3.P.239.229;3.P.239.230; 3.P.239.231; 3.P.239.236; 3.P.239.237; 3.P.239.238; 3.P.239.239;3.P.239.154; 3.P.239.157; 3.P.239.166; 3.P.239.169; 3.P.239.172; 3.P.239.175;3.P.239.240; 3.P.239.244; 3.P.154.228; 3.P.154.229; 3.P.154.230; 3.P.154.231;3.P.154.236; 3.P.154.237; 3.P.154.238; 3.P.154.239; 3.P.154.154; 3.P.154.157;3.P.154.166; 3.P.154.169; 3.P.154.172; 3.P.154.175; 3.P.154.240; 3.P.154.244;3.P.157.228; 3.P.157.229; 3.P.157.230; 3.P.157.231; 3.P.157.236; 3.P.157.237;3.P.157.238; 3.P.157.239; 3.P.157.154; 3.P.157.157; 3.P.157.166; 3.P.157.169;3.P.157.172; 3.P.157.175; 3.P.157.240; 3.P.157.244; 3.P.166.228; 3.P.166.229;3.P.166.230; 3.P.166.231; 3.P.166.236; 3.P.166.237; 3.P.166.238; 3.P.166.239;3.P.166.154; 3.P.166.157; 3.P.166.166; 3.P.166.169; 3.P.166.172; 3.P.166.175;3.P.166.240; 3.P.166.244; 3.P.169.228; 3.P.169.229; 3.P.169.230; 3.P.169.231;3.P.169.236; 3.P.169.237; 3.P.169.238; 3.P.169.239; 3.P.169.154; 3.P.169.157;3.P.169.166; 3.P.169.169; 3.P.169.172; 3.P.169.175; 3.P.169.240; 3.P.169.244;3.P.172.228; 3.P.172.229; 3.P.172.230; 3.P.172.231; 3.P.172.236; 3.P.172.237;3.P.172.238; 3.P.172.239; 3.P.172.154; 3.P.172.157; 3.P.172.166; 3.P.172.169;3.P.172.172; 3.P.172.175; 3.P.172.240; 3.P.172.244; 3.P.175.228; 3.P.175.229;3.P.175.230; 3.P.175.231; 3.P.175.236; 3.P.175.237; 3.P.175.238; 3.P.175.239;3.P.175.154; 3.P.175.157; 3.P.175.166; 3.P.175.169; 3.P.175.172; 3.P.175.175;3.P.175.240; 3.P.175.244; 3.P.240.228; 3.P.240.229; 3.P.240.230; 3.P.240.231;3.P.240.236; 3.P.240.237; 3.P.240.238; 3.P.240.239; 3.P.240.154; 3.P.240.157;3.P.240.166; 3.P.240.169; 3.P.240.172; 3.P.240.175; 3.P.240.240; 3.P.240.244;3.P.244.228; 3.P.244.229; 3.P.244.230; 3.P.244.231; 3.P.244.236; 3.P.244.237;3.P.244.238; 3.P.244.239; 3.P.244.154; 3.P.244.157; 3.P.244.166; 3.P.244.169;3.P.244.172; 3.P.244.175; 3.P.244.240; 3.P.244.244;
3.Uのプロドラッグ
3.U.228.228; 3.U.228.229; 3.U.228.230; 3.U.228.231; 3.U.228.236; 3.U.228.237;3.U.228.238; 3.U.228.239; 3.U.228.154; 3.U.228.157; 3.U.228.166; 3.U.228.169;3.U.228.172; 3.U.228.175; 3.U.228.240; 3.U.228.244; 3.U.229.228; 3.U.229.229;3.U.229.230; 3.U.229.231; 3.U.229.236; 3.U.229.237; 3.U.229.238; 3.U.229.239;3.U.229.154; 3.U.229.157; 3.U.229.166; 3.U.229.169; 3.U.229.172; 3.U.229.175;3.U.229.240; 3.U.229.244; 3.U.230.228; 3.U.230.229; 3.U.230.230; 3.U.230.231;3.U.230.236; 3.U.230.237; 3.U.230.238; 3.U.230.239; 3.U.230.154; 3.U.230.157;3.U.230.166; 3.U.230.169; 3.U.230.172; 3.U.230.175; 3.U.230.240; 3.U.230.244;3.U.231.228; 3.U.231.229; 3.U.231.230; 3.U.231.231; 3.U.231.236; 3.U.231.237;3.U.231.238; 3.U.231.239; 3.U.231.154; 3.U.231.157; 3.U.231.166; 3.U.231.169;3.U.231.172; 3.U.231.175; 3.U.231.240; 3.U.231.244; 3.U.236.228; 3.U.236.229;3.U.236.230; 3.U.236.231; 3.U.236.236; 3.U.236.237; 3.U.236.238; 3.U.236.239;3.U.236.154; 3.U.236.157; 3.U.236.166; 3.U.236.169; 3.U.236.172; 3.U.236.175;3.U.236.240; 3.U.236.244; 3.U.237.228; 3.U.237.229; 3.U.237.230; 3.U.237.231;3.U.237.236; 3.U.237.237; 3.U.237.238; 3.U.237.239; 3.U.237.154; 3.U.237.157;3.U.237.166; 3.U.237.169; 3.U.237.172; 3.U.237.175; 3.U.237.240; 3.U.237.244;3.U.238.228; 3.U.238.229; 3.U.238.230; 3.U.238.231; 3.U.238.236; 3.U.238.237;3.U.238.238; 3.U.238.239; 3.U.238.154; 3.U.238.157; 3.U.238.166; 3.U.238.169;3.U.238.172; 3.U.238.175; 3.U.238.240; 3.U.238.244; 3.U.239.228; 3.U.239.229;3.U.239.230; 3.U.239.231; 3.U.239.236; 3.U.239.237; 3.U.239.238; 3.U.239.239;3.U.239.154; 3.U.239.157; 3.U.239.166; 3.U.239.169; 3.U.239.172; 3.U.239.175;3.U.239.240; 3.U.239.244; 3.U.154.228; 3.U.154.229; 3.U.154.230; 3.U.154.231;3.U.154.236; 3.U.154.237; 3.U.154.238; 3.U.154.239; 3.U.154.154; 3.U.154.157;3.U.154.166; 3.U.154.169; 3.U.154.172; 3.U.154.175; 3.U.154.240; 3.U.154.244;3.U.157.228; 3.U.157.229; 3.U.157.230; 3.U.157.231; 3.U.157.236; 3.U.157.237;3.U.157.238; 3.U.157.239; 3.U.157.154; 3.U.157.157; 3.U.157.166; 3.U.157.169;3.U.157.172; 3.U.157.175; 3.U.157.240; 3.U.157.244; 3.U.166.228; 3.U.166.229;3.U.166.230; 3.U.166.231; 3.U.166.236; 3.U.166.237; 3.U.166.238; 3.U.166.239;3.U.166.154; 3.U.166.157; 3.U.166.166; 3.U.166.169; 3.U.166.172; 3.U.166.175;3.U.166.240; 3.U.166.244; 3.U.169.228; 3.U.169.229; 3.U.169.230; 3.U.169.231;3.U.169.236; 3.U.169.237; 3.U.169.238; 3.U.169.239; 3.U.169.154; 3.U.169.157;3.U.169.166; 3.U.169.169; 3.U.169.172; 3.U.169.175; 3.U.169.240; 3.U.169.244;3.U.172.228; 3.U.172.229; 3.U.172.230; 3.U.172.231; 3.U.172.236; 3.U.172.237;3.U.172.238; 3.U.172.239; 3.U.172.154; 3.U.172.157; 3.U.172.166; 3.U.172.169;3.U.172.172; 3.U.172.175; 3.U.172.240; 3.U.172.244; 3.U.175.228; 3.U.175.229;3.U.175.230; 3.U.175.231; 3.U.175.236; 3.U.175.237; 3.U.175.238; 3.U.175.239;3.U.175.154; 3.U.175.157; 3.U.175.166; 3.U.175.169; 3.U.175.172; 3.U.175.175;3.U.175.240; 3.U.175.244; 3.U.240.228; 3.U.240.229; 3.U.240.230; 3.U.240.231;3.U.240.236; 3.U.240.237; 3.U.240.238; 3.U.240.239; 3.U.240.154; 3.U.240.157;3.U.240.166; 3.U.240.169; 3.U.240.172; 3.U.240.175; 3.U.240.240; 3.U.240.244;3.U.244.228; 3.U.244.229; 3.U.244.230; 3.U.244.231; 3.U.244.236; 3.U.244.237;3.U.244.238; 3.U.244.239; 3.U.244.154; 3.U.244.157; 3.U.244.166; 3.U.244.169;3.U.244.172; 3.U.244.175; 3.U.244.240; 3.U.244.244;
3.Wのプロドラッグ
3.W.228.228; 3.W.228.229; 3.W.228.230; 3.W.228.231; 3.W.228.236; 3.W.228.237;3.W.228.238; 3.W.228.239; 3.W.228.154; 3.W.228.157; 3.W.228.166; 3.W.228.169;3.W.228.172; 3.W.228.175; 3.W.228.240; 3.W.228.244; 3.W.229.228; 3.W.229.229;3.W.229.230; 3.W.229.231; 3.W.229.236; 3.W.229.237; 3.W.229.238; 3.W.229.239;3.W.229.154; 3.W.229.157; 3.W.229.166; 3.W.229.169; 3.W.229.172; 3.W.229.175;3.W.229.240; 3.W.229.244; 3.W.230.228; 3.W.230.229; 3.W.230.230; 3.W.230.231;3.W.230.236; 3.W.230.237; 3.W.230.238; 3.W.230.239; 3.W.230.154; 3.W.230.157;3.W.230.166; 3.W.230.169; 3.W.230.172; 3.W.230.175; 3.W.230.240; 3.W.230.244;3.W.231.228; 3.W.231.229; 3.W.231.230; 3.W.231.231; 3.W.231.236; 3.W.231.237;3.W.231.238; 3.W.231.239; 3.W.231.154; 3.W.231.157; 3.W.231.166; 3.W.231.169;3.W.231.172; 3.W.231.175; 3.W.231.240; 3.W.231.244; 3.W.236.228; 3.W.236.229;3.W.236.230; 3.W.236.231; 3.W.236.236; 3.W.236.237; 3.W.236.238; 3.W.236.239;3.W.236.154; 3.W.236.157; 3.W.236.166; 3.W.236.169; 3.W.236.172; 3.W.236.175;3.W.236.240; 3.W.236.244; 3.W.237.228; 3.W.237.229; 3.W.237.230; 3.W.237.231;3.W.237.236; 3.W.237.237; 3.W.237.238; 3.W.237.239; 3.W.237.154; 3.W.237.157;3.W.237.166; 3.W.237.169; 3.W.237.172; 3.W.237.175; 3.W.237.240; 3.W.237.244;3.W.238.228; 3.W.238.229; 3.W.238.230; 3.W.238.231; 3.W.238.236; 3.W.238.237;3.W.238.238; 3.W.238.239; 3.W.238.154; 3.W.238.157; 3.W.238.166; 3.W.238.169; 3.W.238.172;3.W.238.175; 3.W.238.240; 3.W.238.244; 3.W.239.228; 3.W.239.229; 3.W.239.230;3.W.239.231; 3.W.239.236; 3.W.239.237; 3.W.239.238; 3.W.239.239; 3.W.239.154;3.W.239.157; 3.W.239.166; 3.W.239.169; 3.W.239.172; 3.W.239.175; 3.W.239.240;3.W.239.244; 3.W.154.228; 3.W.154.229; 3.W.154.230; 3.W.154.231; 3.W.154.236;3.W.154.237; 3.W.154.238; 3.W.154.239; 3.W.154.154; 3.W.154.157; 3.W.154.166;3.W.154.169; 3.W.154.172; 3.W.154.175; 3.W.154.240; 3.W.154.244; 3.W.157.228;3.W.157.229; 3.W.157.230; 3.W.157.231; 3.W.157.236; 3.W.157.237; 3.W.157.238;3.W.157.239; 3.W.157.154; 3.W.157.157; 3.W.157.166; 3.W.157.169; 3.W.157.172;3.W.157.175; 3.W.157.240; 3.W.157.244; 3.W.166.228; 3.W.166.229; 3.W.166.230;3.W.166.231; 3.W.166.236; 3.W.166.237; 3.W.166.238; 3.W.166.239; 3.W.166.154;3.W.166.157; 3.W.166.166; 3.W.166.169; 3.W.166.172; 3.W.166.175; 3.W.166.240;3.W.166.244; 3.W.169.228; 3.W.169.229; 3.W.169.230; 3.W.169.231; 3.W.169.236;3.W.169.237; 3.W.169.238; 3.W.169.239; 3.W.169.154; 3.W.169.157; 3.W.169.166;3.W.169.169; 3.W.169.172; 3.W.169.175; 3.W.169.240; 3.W.169.244; 3.W.172.228;3.W.172.229; 3.W.172.230; 3.W.172.231; 3.W.172.236; 3.W.172.237; 3.W.172.238;3.W.172.239; 3.W.172.154; 3.W.172.157; 3.W.172.166; 3.W.172.169; 3.W.172.172;3.W.172.175; 3.W.172.240; 3.W.172.244; 3.W.175.228; 3.W.175.229; 3.W.175.230;3.W.175.231; 3.W.175.236; 3.W.175.237; 3.W.175.238; 3.W.175.239; 3.W.175.154;3.W.175.157; 3.W.175.166; 3.W.175.169; 3.W.175.172; 3.W.175.175; 3.W.175.240;3.W.175.244; 3.W.240.228; 3.W.240.229; 3.W.240.230; 3.W.240.231; 3.W.240.236;3.W.240.237; 3.W.240.238; 3.W.240.239; 3.W.240.154; 3.W.240.157; 3.W.240.166;3.W.240.169; 3.W.240.172; 3.W.240.175; 3.W.240.240; 3.W.240.244; 3.W.244.228;3.W.244.229; 3.W.244.230; 3.W.244.231; 3.W.244.236; 3.W.244.237; 3.W.244.238;3.W.244.239; 3.W.244.154; 3.W.244.157; 3.W.244.166; 3.W.244.169; 3.W.244.172;3.W.244.175; 3.W.244.240; 3.W.244.244;
3.Yのプロドラッグ
3.Y.228.228; 3.Y.228.229; 3.Y.228.230; 3.Y.228.231; 3.Y.228.236; 3.Y.228.237;3.Y.228.238; 3.Y.228.239; 3.Y.228.154; 3.Y.228.157; 3.Y.228.166; 3.Y.228.169;3.Y.228.172; 3.Y.228.175; 3.Y.228.240; 3.Y.228.244; 3.Y.229.228; 3.Y.229.229;3.Y.229.230; 3.Y.229.231; 3.Y.229.236; 3.Y.229.237; 3.Y.229.238; 3.Y.229.239;3.Y.229.154; 3.Y.229.157; 3.Y.229.166; 3.Y.229.169; 3.Y.229.172; 3.Y.229.175;3.Y.229.240; 3.Y.229.244; 3.Y.230.228; 3.Y.230.229; 3.Y.230.230; 3.Y.230.231;3.Y.230.236; 3.Y.230.237; 3.Y.230.238; 3.Y.230.239; 3.Y.230.154; 3.Y.230.157;3.Y.230.166; 3.Y.230.169; 3.Y.230.172; 3.Y.230.175; 3.Y.230.240; 3.Y.230.244;3.Y.231.228; 3.Y.231.229; 3.Y.231.230; 3.Y.231.231; 3.Y.231.236; 3.Y.231.237;3.Y.231.238; 3.Y.231.239; 3.Y.231.154; 3.Y.231.157; 3.Y.231.166; 3.Y.231.169;3.Y.231.172; 3.Y.231.175; 3.Y.231.240; 3.Y.231.244; 3.Y.236.228; 3.Y.236.229;3.Y.236.230; 3.Y.236.231; 3.Y.236.236; 3.Y.236.237; 3.Y.236.238; 3.Y.236.239;3.Y.236.154; 3.Y.236.157; 3.Y.236.166; 3.Y.236.169; 3.Y.236.172; 3.Y.236.175;3.Y.236.240; 3.Y.236.244; 3.Y.237.228; 3.Y.237.229; 3.Y.237.230; 3.Y.237.231;3.Y.237.236; 3.Y.237.237; 3.Y.237.238; 3.Y.237.239; 3.Y.237.154; 3.Y.237.157;3.Y.237.166; 3.Y.237.169; 3.Y.237.172; 3.Y.237.175; 3.Y.237.240; 3.Y.237.244;3.Y.238.228; 3.Y.238.229; 3.Y.238.230; 3.Y.238.231; 3.Y.238.236; 3.Y.238.237;3.Y.238.238; 3.Y.238.239; 3.Y.238.154; 3.Y.238.157; 3.Y.238.166; 3.Y.238.169;3.Y.238.172; 3.Y.238.175; 3.Y.238.240; 3.Y.238.244; 3.Y.239.228; 3.Y.239.229;3.Y.239.230; 3.Y.239.231; 3.Y.239.236; 3.Y.239.237; 3.Y.239.238; 3.Y.239.239;3.Y.239.154; 3.Y.239.157; 3.Y.239.166; 3.Y.239.169; 3.Y.239.172; 3.Y.239.175;3.Y.239.240; 3.Y.239.244; 3.Y.154.228; 3.Y.154.229; 3.Y.154.230; 3.Y.154.231;3.Y.154.236; 3.Y.154.237; 3.Y.154.238; 3.Y.154.239; 3.Y.154.154; 3.Y.154.157;3.Y.154.166; 3.Y.154.169; 3.Y.154.172; 3.Y.154.175; 3.Y.154.240; 3.Y.154.244;3.Y.157.228; 3.Y.157.229; 3.Y.157.230; 3.Y.157.231; 3.Y.157.236; 3.Y.157.237;3.Y.157.238; 3.Y.157.239; 3.Y.157.154; 3.Y.157.157; 3.Y.157.166; 3.Y.157.169;3.Y.157.172; 3.Y.157.175; 3.Y.157.240; 3.Y.157.244; 3.Y.166.228; 3.Y.166.229;3.Y.166.230; 3.Y.166.231; 3.Y.166.236; 3.Y.166.237; 3.Y.166.238; 3.Y.166.239;3.Y.166.154; 3.Y.166.157; 3.Y.166.166; 3.Y.166.169; 3.Y.166.172; 3.Y.166.175;3.Y.166.240; 3.Y.166.244; 3.Y.169.228; 3.Y.169.229; 3.Y.169.230; 3.Y.169.231; 3.Y.169.236;3.Y.169.237; 3.Y.169.238; 3.Y.169.239; 3.Y.169.154; 3.Y.169.157; 3.Y.169.166;3.Y.169.169; 3.Y.169.172; 3.Y.169.175; 3.Y.169.240; 3.Y.169.244; 3.Y.172.228;3.Y.172.229; 3.Y.172.230; 3.Y.172.231; 3.Y.172.236; 3.Y.172.237; 3.Y.172.238;3.Y.172.239; 3.Y.172.154; 3.Y.172.157; 3.Y.172.166; 3.Y.172.169; 3.Y.172.172;3.Y.172.175; 3.Y.172.240; 3.Y.172.244; 3.Y.175.228; 3.Y.175.229; 3.Y.175.230;3.Y.175.231; 3.Y.175.236; 3.Y.175.237; 3.Y.175.238; 3.Y.175.239; 3.Y.175.154;3.Y.175.157; 3.Y.175.166; 3.Y.175.169; 3.Y.175.172; 3.Y.175.175; 3.Y.175.240;3.Y.175.244; 3.Y.240.228; 3.Y.240.229; 3.Y.240.230; 3.Y.240.231; 3.Y.240.236;3.Y.240.237; 3.Y.240.238; 3.Y.240.239; 3.Y.240.154; 3.Y.240.157; 3.Y.240.166;3.Y.240.169; 3.Y.240.172; 3.Y.240.175; 3.Y.240.240; 3.Y.240.244; 3.Y.244.228;3.Y.244.229; 3.Y.244.230; 3.Y.244.231; 3.Y.244.236; 3.Y.244.237; 3.Y.244.238;3.Y.244.239; 3.Y.244.154; 3.Y.244.157; 3.Y.244.166; 3.Y.244.169; 3.Y.244.172;3.Y.244.175; 3.Y.244.240; 3.Y.244.244;
4.Bのプロドラッグ
4.B.228.228; 4.B.228.229; 4.B.228.230; 4.B.228.231; 4.B.228.236; 4.B.228.237;4.B.228.238; 4.B.228.239; 4.B.228.154; 4.B.228.157; 4.B.228.166; 4.B.228.169;4.B.228.172; 4.B.228.175; 4.B.228.240; 4.B.228.244; 4.B.229.228; 4.B.229.229;4.B.229.230; 4.B.229.231; 4.B.229.236; 4.B.229.237; 4.B.229.238; 4.B.229.239;4.B.229.154; 4.B.229.157; 4.B.229.166; 4.B.229.169; 4.B.229.172; 4.B.229.175;4.B.229.240; 4.B.229.244; 4.B.230.228; 4.B.230.229; 4.B.230.230; 4.B.230.231;4.B.230.236; 4.B.230.237; 4.B.230.238; 4.B.230.239; 4.B.230.154; 4.B.230.157;4.B.230.166; 4.B.230.169; 4.B.230.172; 4.B.230.175; 4.B.230.240; 4.B.230.244;4.B.231.228; 4.B.231.229; 4.B.231.230; 4.B.231.231; 4.B.231.236; 4.B.231.237;4.B.231.238; 4.B.231.239; 4.B.231.154; 4.B.231.157; 4.B.231.166; 4.B.231.169;4.B.231.172; 4.B.231.175; 4.B.231.240; 4.B.231.244; 4.B.236.228; 4.B.236.229;4.B.236.230; 4.B.236.231; 4.B.236.236; 4.B.236.237; 4.B.236.238; 4.B.236.239;4.B.236.154; 4.B.236.157; 4.B.236.166; 4.B.236.169; 4.B.236.172; 4.B.236.175;4.B.236.240; 4.B.236.244; 4.B.237.228; 4.B.237.229; 4.B.237.230; 4.B.237.231;4.B.237.236; 4.B.237.237; 4.B.237.238; 4.B.237.239; 4.B.237.154; 4.B.237.157;4.B.237.166; 4.B.237.169; 4.B.237.172; 4.B.237.175; 4.B.237.240; 4.B.237.244;4.B.238.228; 4.B.238.229; 4.B.238.230; 4.B.238.231; 4.B.238.236; 4.B.238.237;4.B.238.238; 4.B.238.239; 4.B.238.154; 4.B.238.157; 4.B.238.166; 4.B.238.169;4.B.238.172; 4.B.238.175; 4.B.238.240; 4.B.238.244; 4.B.239.228; 4.B.239.229;4.B.239.230; 4.B.239.231; 4.B.239.236; 4.B.239.237; 4.B.239.238; 4.B.239.239;4.B.239.154; 4.B.239.157; 4.B.239.166; 4.B.239.169; 4.B.239.172; 4.B.239.175;4.B.239.240; 4.B.239.244; 4.B.154.228; 4.B.154.229; 4.B.154.230; 4.B.154.231;4.B.154.236; 4.B.154.237; 4.B.154.238; 4.B.154.239; 4.B.154.154; 4.B.154.157;4.B.154.166; 4.B.154.169; 4.B.154.172; 4.B.154.175; 4.B.154.240; 4.B.154.244;4.B.157.228; 4.B.157.229; 4.B.157.230; 4.B.157.231; 4.B.157.236; 4.B.157.237;4.B.157.238; 4.B.157.239; 4.B.157.154; 4.B.157.157; 4.B.157.166; 4.B.157.169;4.B.157.172; 4.B.157.175; 4.B.157.240; 4.B.157.244; 4.B.166.228; 4.B.166.229;4.B.166.230; 4.B.166.231; 4.B.166.236; 4.B.166.237; 4.B.166.238; 4.B.166.239;4.B.166.154; 4.B.166.157; 4.B.166.166; 4.B.166.169; 4.B.166.172; 4.B.166.175;4.B.166.240; 4.B.166.244; 4.B.169.228; 4.B.169.229; 4.B.169.230; 4.B.169.231;4.B.169.236; 4.B.169.237; 4.B.169.238; 4.B.169.239; 4.B.169.154; 4.B.169.157;4.B.169.166; 4.B.169.169; 4.B.169.172; 4.B.169.175; 4.B.169.240; 4.B.169.244;4.B.172.228; 4.B.172.229; 4.B.172.230; 4.B.172.231; 4.B.172.236; 4.B.172.237;4.B.172.238; 4.B.172.239; 4.B.172.154; 4.B.172.157; 4.B.172.166; 4.B.172.169;4.B.172.172; 4.B.172.175; 4.B.172.240; 4.B.172.244; 4.B.175.228; 4.B.175.229;4.B.175.230; 4.B.175.231; 4.B.175.236; 4.B.175.237; 4.B.175.238; 4.B.175.239;4.B.175.154; 4.B.175.157; 4.B.175.166; 4.B.175.169; 4.B.175.172; 4.B.175.175;4.B.175.240; 4.B.175.244; 4.B.240.228; 4.B.240.229; 4.B.240.230; 4.B.240.231;4.B.240.236; 4.B.240.237; 4.B.240.238; 4.B.240.239; 4.B.240.154; 4.B.240.157;4.B.240.166; 4.B.240.169; 4.B.240.172; 4.B.240.175; 4.B.240.240; 4.B.240.244;4.B.244.228; 4.B.244.229; 4.B.244.230; 4.B.244.231; 4.B.244.236; 4.B.244.237;4.B.244.238; 4.B.244.239; 4.B.244.154; 4.B.244.157; 4.B.244.166; 4.B.244.169;4.B.244.172; 4.B.244.175; 4.B.244.240; 4.B.244.244;
4.Dのプロドラッグ
4.D.228.228; 4.D.228.229; 4.D.228.230; 4.D.228.231; 4.D.228.236; 4.D.228.237;4.D.228.238; 4.D.228.239; 4.D.228.154; 4.D.228.157; 4.D.228.166; 4.D.228.169;4.D.228.172; 4.D.228.175; 4.D.228.240; 4.D.228.244; 4.D.229.228; 4.D.229.229;4.D.229.230; 4.D.229.231; 4.D.229.236; 4.D.229.237; 4.D.229.238; 4.D.229.239;4.D.229.154; 4.D.229.157; 4.D.229.166; 4.D.229.169; 4.D.229.172; 4.D.229.175;4.D.229.240; 4.D.229.244; 4.D.230.228; 4.D.230.229; 4.D.230.230; 4.D.230.231;4.D.230.236; 4.D.230.237; 4.D.230.238; 4.D.230.239; 4.D.230.154; 4.D.230.157;4.D.230.166; 4.D.230.169; 4.D.230.172; 4.D.230.175; 4.D.230.240; 4.D.230.244;4.D.231.228; 4.D.231.229; 4.D.231.230; 4.D.231.231; 4.D.231.236; 4.D.231.237;4.D.231.238; 4.D.231.239; 4.D.231.154; 4.D.231.157; 4.D.231.166; 4.D.231.169;4.D.231.172; 4.D.231.175; 4.D.231.240; 4.D.231.244; 4.D.236.228; 4.D.236.229;4.D.236.230; 4.D.236.231; 4.D.236.236; 4.D.236.237; 4.D.236.238; 4.D.236.239;4.D.236.154; 4.D.236.157; 4.D.236.166; 4.D.236.169; 4.D.236.172; 4.D.236.175;4.D.236.240; 4.D.236.244; 4.D.237.228; 4.D.237.229; 4.D.237.230; 4.D.237.231;4.D.237.236; 4.D.237.237; 4.D.237.238; 4.D.237.239; 4.D.237.154; 4.D.237.157;4.D.237.166; 4.D.237.169; 4.D.237.172; 4.D.237.175; 4.D.237.240; 4.D.237.244;4.D.238.228; 4.D.238.229; 4.D.238.230; 4.D.238.231; 4.D.238.236; 4.D.238.237;4.D.238.238; 4.D.238.239; 4.D.238.154; 4.D.238.157; 4.D.238.166; 4.D.238.169;4.D.238.172; 4.D.238.175; 4.D.238.240; 4.D.238.244; 4.D.239.228; 4.D.239.229;4.D.239.230; 4.D.239.231; 4.D.239.236; 4.D.239.237; 4.D.239.238; 4.D.239.239;4.D.239.154; 4.D.239.157; 4.D.239.166; 4.D.239.169; 4.D.239.172; 4.D.239.175;4.D.239.240; 4.D.239.244; 4.D.154.228; 4.D.154.229; 4.D.154.230; 4.D.154.231;4.D.154.236; 4.D.154.237; 4.D.154.238; 4.D.154.239; 4.D.154.154; 4.D.154.157;4.D.154.166; 4.D.154.169; 4.D.154.172; 4.D.154.175; 4.D.154.240; 4.D.154.244;4.D.157.228; 4.D.157.229; 4.D.157.230; 4.D.157.231; 4.D.157.236; 4.D.157.237;4.D.157.238; 4.D.157.239; 4.D.157.154; 4.D.157.157; 4.D.157.166; 4.D.157.169;4.D.157.172; 4.D.157.175; 4.D.157.240; 4.D.157.244; 4.D.166.228; 4.D.166.229;4.D.166.230; 4.D.166.231; 4.D.166.236; 4.D.166.237; 4.D.166.238; 4.D.166.239;4.D.166.154; 4.D.166.157; 4.D.166.166; 4.D.166.169; 4.D.166.172; 4.D.166.175;4.D.166.240; 4.D.166.244; 4.D.169.228; 4.D.169.229; 4.D.169.230; 4.D.169.231;4.D.169.236; 4.D.169.237; 4.D.169.238; 4.D.169.239; 4.D.169.154; 4.D.169.157;4.D.169.166; 4.D.169.169; 4.D.169.172; 4.D.169.175; 4.D.169.240; 4.D.169.244;4.D.172.228; 4.D.172.229; 4.D.172.230; 4.D.172.231; 4.D.172.236; 4.D.172.237;4.D.172.238; 4.D.172.239; 4.D.172.154; 4.D.172.157; 4.D.172.166; 4.D.172.169;4.D.172.172; 4.D.172.175; 4.D.172.240; 4.D.172.244; 4.D.175.228; 4.D.175.229;4.D.175.230; 4.D.175.231; 4.D.175.236; 4.D.175.237; 4.D.175.238; 4.D.175.239; 4.D.175.154;4.D.175.157; 4.D.175.166; 4.D.175.169; 4.D.175.172; 4.D.175.175; 4.D.175.240;4.D.175.244; 4.D.240.228; 4.D.240.229; 4.D.240.230; 4.D.240.231; 4.D.240.236;4.D.240.237; 4.D.240.238; 4.D.240.239; 4.D.240.154; 4.D.240.157; 4.D.240.166;4.D.240.169; 4.D.240.172; 4.D.240.175; 4.D.240.240; 4.D.240.244; 4.D.244.228;4.D.244.229; 4.D.244.230; 4.D.244.231; 4.D.244.236; 4.D.244.237; 4.D.244.238;4.D.244.239; 4.D.244.154; 4.D.244.157; 4.D.244.166; 4.D.244.169; 4.D.244.172;4.D.244.175; 4.D.244.240; 4.D.244.244;
4.Eのプロドラッグ
4.E.228.228; 4.E.228.229; 4.E.228.230; 4.E.228.231; 4.E.228.236; 4.E.228.237;4.E.228.238; 4.E.228.239; 4.E.228.154; 4.E.228.157; 4.E.228.166; 4.E.228.169;4.E.228.172; 4.E.228.175; 4.E.228.240; 4.E.228.244; 4.E.229.228; 4.E.229.229;4.E.229.230; 4.E.229.231; 4.E.229.236; 4.E.229.237; 4.E.229.238; 4.E.229.239;4.E.229.154; 4.E.229.157; 4.E.229.166; 4.E.229.169; 4.E.229.172; 4.E.229.175;4.E.229.240; 4.E.229.244; 4.E.230.228; 4.E.230.229; 4.E.230.230; 4.E.230.231;4.E.230.236; 4.E.230.237; 4.E.230.238; 4.E.230.239; 4.E.230.154; 4.E.230.157;4.E.230.166; 4.E.230.169; 4.E.230.172; 4.E.230.175; 4.E.230.240; 4.E.230.244;4.E.231.228; 4.E.231.229; 4.E.231.230; 4.E.231.231; 4.E.231.236; 4.E.231.237;4.E.231.238; 4.E.231.239; 4.E.231.154; 4.E.231.157; 4.E.231.166; 4.E.231.169;4.E.231.172; 4.E.231.175; 4.E.231.240; 4.E.231.244; 4.E.236.228; 4.E.236.229;4.E.236.230; 4.E.236.231; 4.E.236.236; 4.E.236.237; 4.E.236.238; 4.E.236.239;4.E.236.154; 4.E.236.157; 4.E.236.166; 4.E.236.169; 4.E.236.172; 4.E.236.175;4.E.236.240; 4.E.236.244; 4.E.237.228; 4.E.237.229; 4.E.237.230; 4.E.237.231;4.E.237.236; 4.E.237.237; 4.E.237.238; 4.E.237.239; 4.E.237.154; 4.E.237.157;4.E.237.166; 4.E.237.169; 4.E.237.172; 4.E.237.175; 4.E.237.240; 4.E.237.244;4.E.238.228; 4.E.238.229; 4.E.238.230; 4.E.238.231; 4.E.238.236; 4.E.238.237;4.E.238.238; 4.E.238.239; 4.E.238.154; 4.E.238.157; 4.E.238.166; 4.E.238.169;4.E.238.172; 4.E.238.175; 4.E.238.240; 4.E.238.244; 4.E.239.228; 4.E.239.229;4.E.239.230; 4.E.239.231; 4.E.239.236; 4.E.239.237; 4.E.239.238; 4.E.239.239;4.E.239.154; 4.E.239.157; 4.E.239.166; 4.E.239.169; 4.E.239.172; 4.E.239.175;4.E.239.240; 4.E.239.244; 4.E.154.228; 4.E.154.229; 4.E.154.230; 4.E.154.231;4.E.154.236; 4.E.154.237; 4.E.154.238; 4.E.154.239; 4.E.154.154; 4.E.154.157;4.E.154.166; 4.E.154.169; 4.E.154.172; 4.E.154.175; 4.E.154.240; 4.E.154.244;4.E.157.228; 4.E.157.229; 4.E.157.230; 4.E.157.231; 4.E.157.236; 4.E.157.237;4.E.157.238; 4.E.157.239; 4.E.157.154; 4.E.157.157; 4.E.157.166; 4.E.157.169;4.E.157.172; 4.E.157.175; 4.E.157.240; 4.E.157.244; 4.E.166.228; 4.E.166.229;4.E.166.230; 4.E.166.231; 4.E.166.236; 4.E.166.237; 4.E.166.238; 4.E.166.239;4.E.166.154; 4.E.166.157; 4.E.166.166; 4.E.166.169; 4.E.166.172; 4.E.166.175;4.E.166.240; 4.E.166.244; 4.E.169.228; 4.E.169.229; 4.E.169.230; 4.E.169.231;4.E.169.236; 4.E.169.237; 4.E.169.238; 4.E.169.239; 4.E.169.154; 4.E.169.157;4.E.169.166; 4.E.169.169; 4.E.169.172; 4.E.169.175; 4.E.169.240; 4.E.169.244;4.E.172.228; 4.E.172.229; 4.E.172.230; 4.E.172.231; 4.E.172.236; 4.E.172.237;4.E.172.238; 4.E.172.239; 4.E.172.154; 4.E.172.157; 4.E.172.166; 4.E.172.169;4.E.172.172; 4.E.172.175; 4.E.172.240; 4.E.172.244; 4.E.175.228; 4.E.175.229;4.E.175.230; 4.E.175.231; 4.E.175.236; 4.E.175.237; 4.E.175.238; 4.E.175.239;4.E.175.154; 4.E.175.157; 4.E.175.166; 4.E.175.169; 4.E.175.172; 4.E.175.175;4.E.175.240; 4.E.175.244; 4.E.240.228; 4.E.240.229; 4.E.240.230; 4.E.240.231;4.E.240.236; 4.E.240.237; 4.E.240.238; 4.E.240.239; 4.E.240.154; 4.E.240.157;4.E.240.166; 4.E.240.169; 4.E.240.172; 4.E.240.175; 4.E.240.240; 4.E.240.244;4.E.244.228; 4.E.244.229; 4.E.244.230; 4.E.244.231; 4.E.244.236; 4.E.244.237;4.E.244.238; 4.E.244.239; 4.E.244.154; 4.E.244.157; 4.E.244.166; 4.E.244.169;4.E.244.172; 4.E.244.175; 4.E.244.240; 4.E.244.244;
4.Gのプロドラッグ
4.G.228.228; 4.G.228.229; 4.G.228.230; 4.G.228.231; 4.G.228.236; 4.G.228.237;4.G.228.238; 4.G.228.239; 4.G.228.154; 4.G.228.157; 4.G.228.166; 4.G.228.169;4.G.228.172; 4.G.228.175; 4.G.228.240; 4.G.228.244; 4.G.229.228; 4.G.229.229;4.G.229.230; 4.G.229.231; 4.G.229.236; 4.G.229.237; 4.G.229.238; 4.G.229.239;4.G.229.154; 4.G.229.157; 4.G.229.166; 4.G.229.169; 4.G.229.172; 4.G.229.175;4.G.229.240; 4.G.229.244; 4.G.230.228; 4.G.230.229; 4.G.230.230; 4.G.230.231; 4.G.230.236;4.G.230.237; 4.G.230.238; 4.G.230.239; 4.G.230.154; 4.G.230.157; 4.G.230.166;4.G.230.169; 4.G.230.172; 4.G.230.175; 4.G.230.240; 4.G.230.244; 4.G.231.228;4.G.231.229; 4.G.231.230; 4.G.231.231; 4.G.231.236; 4.G.231.237; 4.G.231.238;4.G.231.239; 4.G.231.154; 4.G.231.157; 4.G.231.166; 4.G.231.169; 4.G.231.172;4.G.231.175; 4.G.231.240; 4.G.231.244; 4.G.236.228; 4.G.236.229; 4.G.236.230;4.G.236.231; 4.G.236.236; 4.G.236.237; 4.G.236.238; 4.G.236.239; 4.G.236.154;4.G.236.157; 4.G.236.166; 4.G.236.169; 4.G.236.172; 4.G.236.175; 4.G.236.240;4.G.236.244; 4.G.237.228; 4.G.237.229; 4.G.237.230; 4.G.237.231; 4.G.237.236;4.G.237.237; 4.G.237.238; 4.G.237.239; 4.G.237.154; 4.G.237.157; 4.G.237.166;4.G.237.169; 4.G.237.172; 4.G.237.175; 4.G.237.240; 4.G.237.244; 4.G.238.228;4.G.238.229; 4.G.238.230; 4.G.238.231; 4.G.238.236; 4.G.238.237; 4.G.238.238;4.G.238.239; 4.G.238.154; 4.G.238.157; 4.G.238.166; 4.G.238.169; 4.G.238.172;4.G.238.175; 4.G.238.240; 4.G.238.244; 4.G.239.228; 4.G.239.229; 4.G.239.230;4.G.239.231; 4.G.239.236; 4.G.239.237; 4.G.239.238; 4.G.239.239; 4.G.239.154;4.G.239.157; 4.G.239.166; 4.G.239.169; 4.G.239.172; 4.G.239.175; 4.G.239.240;4.G.239.244; 4.G.154.228; 4.G.154.229; 4.G.154.230; 4.G.154.231; 4.G.154.236;4.G.154.237; 4.G.154.238; 4.G.154.239; 4.G.154.154; 4.G.154.157; 4.G.154.166;4.G.154.169; 4.G.154.172; 4.G.154.175; 4.G.154.240; 4.G.154.244; 4.G.157.228;4.G.157.229; 4.G.157.230; 4.G.157.231; 4.G.157.236; 4.G.157.237; 4.G.157.238;4.G.157.239; 4.G.157.154; 4.G.157.157; 4.G.157.166; 4.G.157.169; 4.G.157.172;4.G.157.175; 4.G.157.240; 4.G.157.244; 4.G.166.228; 4.G.166.229; 4.G.166.230;4.G.166.231; 4.G.166.236; 4.G.166.237; 4.G.166.238; 4.G.166.239; 4.G.166.154;4.G.166.157; 4.G.166.166; 4.G.166.169; 4.G.166.172; 4.G.166.175; 4.G.166.240;4.G.166.244; 4.G.169.228; 4.G.169.229; 4.G.169.230; 4.G.169.231; 4.G.169.236;4.G.169.237; 4.G.169.238; 4.G.169.239; 4.G.169.154; 4.G.169.157; 4.G.169.166;4.G.169.169; 4.G.169.172; 4.G.169.175; 4.G.169.240; 4.G.169.244; 4.G.172.228;4.G.172.229; 4.G.172.230; 4.G.172.231; 4.G.172.236; 4.G.172.237; 4.G.172.238;4.G.172.239; 4.G.172.154; 4.G.172.157; 4.G.172.166; 4.G.172.169; 4.G.172.172;4.G.172.175; 4.G.172.240; 4.G.172.244; 4.G.175.228; 4.G.175.229; 4.G.175.230;4.G.175.231; 4.G.175.236; 4.G.175.237; 4.G.175.238; 4.G.175.239; 4.G.175.154;4.G.175.157; 4.G.175.166; 4.G.175.169; 4.G.175.172; 4.G.175.175; 4.G.175.240;4.G.175.244; 4.G.240.228; 4.G.240.229; 4.G.240.230; 4.G.240.231; 4.G.240.236;4.G.240.237; 4.G.240.238; 4.G.240.239; 4.G.240.154; 4.G.240.157; 4.G.240.166;4.G.240.169; 4.G.240.172; 4.G.240.175; 4.G.240.240; 4.G.240.244; 4.G.244.228;4.G.244.229; 4.G.244.230; 4.G.244.231; 4.G.244.236; 4.G.244.237; 4.G.244.238;4.G.244.239; 4.G.244.154; 4.G.244.157; 4.G.244.166; 4.G.244.169; 4.G.244.172;4.G.244.175; 4.G.244.240; 4.G.244.244;
4.Iのプロドラッグ
4.I.228.228; 4.I.228.229; 4.I.228.230; 4.I.228.231; 4.I.228.236; 4.I.228.237;4.I.228.238; 4.I.228.239; 4.I.228.154; 4.I.228.157; 4.I.228.166; 4.I.228.169;4.I.228.172; 4.I.228.175; 4.I.228.240; 4.I.228.244; 4.I.229.228; 4.I.229.229;4.I.229.230; 4.I.229.231; 4.I.229.236; 4.I.229.237; 4.I.229.238; 4.I.229.239;4.I.229.154; 4.I.229.157; 4.I.229.166; 4.I.229.169; 4.I.229.172; 4.I.229.175;4.I.229.240; 4.I.229.244; 4.I.230.228; 4.I.230.229; 4.I.230.230; 4.I.230.231;4.I.230.236; 4.I.230.237; 4.I.230.238; 4.I.230.239; 4.I.230.154; 4.I.230.157;4.I.230.166; 4.I.230.169; 4.I.230.172; 4.I.230.175; 4.I.230.240; 4.I.230.244;4.I.231.228; 4.I.231.229; 4.I.231.230; 4.I.231.231; 4.I.231.236; 4.I.231.237;4.I.231.238; 4.I.231.239; 4.I.231.154; 4.I.231.157; 4.I.231.166; 4.I.231.169;4.I.231.172; 4.I.231.175; 4.I.231.240; 4.I.231.244; 4.I.236.228; 4.I.236.229;4.I.236.230; 4.I.236.231; 4.I.236.236; 4.I.236.237; 4.I.236.238; 4.I.236.239;4.I.236.154; 4.I.236.157; 4.I.236.166; 4.I.236.169; 4.I.236.172; 4.I.236.175;4.I.236.240; 4.I.236.244; 4.I.237.228; 4.I.237.229; 4.I.237.230; 4.I.237.231;4.I.237.236; 4.I.237.237; 4.I.237.238; 4.I.237.239; 4.I.237.154; 4.I.237.157;4.I.237.166; 4.I.237.169; 4.I.237.172; 4.I.237.175; 4.I.237.240; 4.I.237.244;4.I.238.228; 4.I.238.229; 4.I.238.230; 4.I.238.231; 4.I.238.236; 4.I.238.237;4.I.238.238; 4.I.238.239; 4.I.238.154; 4.I.238.157; 4.I.238.166; 4.I.238.169;4.I.238.172; 4.I.238.175; 4.I.238.240; 4.I.238.244; 4.I.239.228; 4.I.239.229;4.I.239.230; 4.I.239.231; 4.I.239.236; 4.I.239.237; 4.I.239.238; 4.I.239.239;4.I.239.154; 4.I.239.157; 4.I.239.166; 4.I.239.169; 4.I.239.172; 4.I.239.175;4.I.239.240; 4.I.239.244; 4.I.154.228; 4.I.154.229; 4.I.154.230; 4.I.154.231;4.I.154.236; 4.I.154.237; 4.I.154.238; 4.I.154.239; 4.I.154.154; 4.I.154.157;4.I.154.166; 4.I.154.169; 4.I.154.172; 4.I.154.175; 4.I.154.240; 4.I.154.244;4.I.157.228; 4.I.157.229; 4.I.157.230; 4.I.157.231; 4.I.157.236; 4.I.157.237;4.I.157.238; 4.I.157.239; 4.I.157.154; 4.I.157.157; 4.I.157.166; 4.I.157.169;4.I.157.172; 4.I.157.175; 4.I.157.240; 4.I.157.244; 4.I.166.228; 4.I.166.229;4.I.166.230; 4.I.166.231; 4.I.166.236; 4.I.166.237; 4.I.166.238; 4.I.166.239;4.I.166.154; 4.I.166.157; 4.I.166.166; 4.I.166.169; 4.I.166.172; 4.I.166.175;4.I.166.240; 4.I.166.244; 4.I.169.228; 4.I.169.229; 4.I.169.230; 4.I.169.231;4.I.169.236; 4.I.169.237; 4.I.169.238; 4.I.169.239; 4.I.169.154; 4.I.169.157;4.I.169.166; 4.I.169.169; 4.I.169.172; 4.I.169.175; 4.I.169.240; 4.I.169.244; 4.I.172.228;4.I.172.229; 4.I.172.230; 4.I.172.231; 4.I.172.236; 4.I.172.237; 4.I.172.238;4.I.172.239; 4.I.172.154; 4.I.172.157; 4.I.172.166; 4.I.172.169; 4.I.172.172;4.I.172.175; 4.I.172.240; 4.I.172.244; 4.I.175.228; 4.I.175.229; 4.I.175.230;4.I.175.231; 4.I.175.236; 4.I.175.237; 4.I.175.238; 4.I.175.239; 4.I.175.154;4.I.175.157; 4.I.175.166; 4.I.175.169; 4.I.175.172; 4.I.175.175; 4.I.175.240;4.I.175.244; 4.I.240.228; 4.I.240.229; 4.I.240.230; 4.I.240.231; 4.I.240.236;4.I.240.237; 4.I.240.238; 4.I.240.239; 4.I.240.154; 4.I.240.157; 4.I.240.166;4.I.240.169; 4.I.240.172; 4.I.240.175; 4.I.240.240; 4.I.240.244; 4.I.244.228;4.I.244.229; 4.I.244.230; 4.I.244.231; 4.I.244.236; 4.I.244.237; 4.I.244.238;4.I.244.239; 4.I.244.154; 4.I.244.157; 4.I.244.166; 4.I.244.169; 4.I.244.172;4.I.244.175; 4.I.244.240; 4.I.244.244;
4.Jのプロドラッグ
4.J.228.228; 4.J.228.229; 4.J.228.230; 4.J.228.231; 4.J.228.236; 4.J.228.237;4.J.228.238; 4.J.228.239; 4.J.228.154; 4.J.228.157; 4.J.228.166; 4.J.228.169;4.J.228.172; 4.J.228.175; 4.J.228.240; 4.J.228.244; 4.J.229.228; 4.J.229.229;4.J.229.230; 4.J.229.231; 4.J.229.236; 4.J.229.237; 4.J.229.238; 4.J.229.239;4.J.229.154; 4.J.229.157; 4.J.229.166; 4.J.229.169; 4.J.229.172; 4.J.229.175;4.J.229.240; 4.J.229.244; 4.J.230.228; 4.J.230.229; 4.J.230.230; 4.J.230.231;4.J.230.236; 4.J.230.237; 4.J.230.238; 4.J.230.239; 4.J.230.154; 4.J.230.157;4.J.230.166; 4.J.230.169; 4.J.230.172; 4.J.230.175; 4.J.230.240; 4.J.230.244;4.J.231.228; 4.J.231.229; 4.J.231.230; 4.J.231.231; 4.J.231.236; 4.J.231.237;4.J.231.238; 4.J.231.239; 4.J.231.154; 4.J.231.157; 4.J.231.166; 4.J.231.169;4.J.231.172; 4.J.231.175; 4.J.231.240; 4.J.231.244; 4.J.236.228; 4.J.236.229;4.J.236.230; 4.J.236.231; 4.J.236.236; 4.J.236.237; 4.J.236.238; 4.J.236.239;4.J.236.154; 4.J.236.157; 4.J.236.166; 4.J.236.169; 4.J.236.172; 4.J.236.175;4.J.236.240; 4.J.236.244; 4.J.237.228; 4.J.237.229; 4.J.237.230; 4.J.237.231;4.J.237.236; 4.J.237.237; 4.J.237.238; 4.J.237.239; 4.J.237.154; 4.J.237.157;4.J.237.166; 4.J.237.169; 4.J.237.172; 4.J.237.175; 4.J.237.240; 4.J.237.244;4.J.238.228; 4.J.238.229; 4.J.238.230; 4.J.238.231; 4.J.238.236; 4.J.238.237;4.J.238.238; 4.J.238.239; 4.J.238.154; 4.J.238.157; 4.J.238.166; 4.J.238.169;4.J.238.172; 4.J.238.175; 4.J.238.240; 4.J.238.244; 4.J.239.228; 4.J.239.229;4.J.239.230; 4.J.239.231; 4.J.239.236; 4.J.239.237; 4.J.239.238; 4.J.239.239;4.J.239.154; 4.J.239.157; 4.J.239.166; 4.J.239.169; 4.J.239.172; 4.J.239.175;4.J.239.240; 4.J.239.244; 4.J.154.228; 4.J.154.229; 4.J.154.230; 4.J.154.231;4.J.154.236; 4.J.154.237; 4.J.154.238; 4.J.154.239; 4.J.154.154; 4.J.154.157;4.J.154.166; 4.J.154.169; 4.J.154.172; 4.J.154.175; 4.J.154.240; 4.J.154.244;4.J.157.228; 4.J.157.229; 4.J.157.230; 4.J.157.231; 4.J.157.236; 4.J.157.237;4.J.157.238; 4.J.157.239; 4.J.157.154; 4.J.157.157; 4.J.157.166; 4.J.157.169;4.J.157.172; 4.J.157.175; 4.J.157.240; 4.J.157.244; 4.J.166.228; 4.J.166.229;4.J.166.230; 4.J.166.231; 4.J.166.236; 4.J.166.237; 4.J.166.238; 4.J.166.239;4.J.166.154; 4.J.166.157; 4.J.166.166; 4.J.166.169; 4.J.166.172; 4.J.166.175;4.J.166.240; 4.J.166.244; 4.J.169.228; 4.J.169.229; 4.J.169.230; 4.J.169.231;4.J.169.236; 4.J.169.237; 4.J.169.238; 4.J.169.239; 4.J.169.154; 4.J.169.157;4.J.169.166; 4.J.169.169; 4.J.169.172; 4.J.169.175; 4.J.169.240; 4.J.169.244;4.J.172.228; 4.J.172.229; 4.J.172.230; 4.J.172.231; 4.J.172.236; 4.J.172.237;4.J.172.238; 4.J.172.239; 4.J.172.154; 4.J.172.157; 4.J.172.166; 4.J.172.169;4.J.172.172; 4.J.172.175; 4.J.172.240; 4.J.172.244; 4.J.175.228; 4.J.175.229;4.J.175.230; 4.J.175.231; 4.J.175.236; 4.J.175.237; 4.J.175.238; 4.J.175.239;4.J.175.154; 4.J.175.157; 4.J.175.166; 4.J.175.169; 4.J.175.172; 4.J.175.175;4.J.175.240; 4.J.175.244; 4.J.240.228; 4.J.240.229; 4.J.240.230; 4.J.240.231;4.J.240.236; 4.J.240.237; 4.J.240.238; 4.J.240.239; 4.J.240.154; 4.J.240.157;4.J.240.166; 4.J.240.169; 4.J.240.172; 4.J.240.175; 4.J.240.240; 4.J.240.244;4.J.244.228; 4.J.244.229; 4.J.244.230; 4.J.244.231; 4.J.244.236; 4.J.244.237;4.J.244.238; 4.J.244.239; 4.J.244.154; 4.J.244.157; 4.J.244.166; 4.J.244.169;4.J.244.172; 4.J.244.175; 4.J.244.240; 4.J.244.244;
4.Lのプロドラッグ
4.L.228.228; 4.L.228.229; 4.L.228.230; 4.L.228.231; 4.L.228.236; 4.L.228.237;4.L.228.238; 4.L.228.239; 4.L.228.154; 4.L.228.157; 4.L.228.166; 4.L.228.169; 4.L.228.172;4.L.228.175; 4.L.228.240; 4.L.228.244; 4.L.229.228; 4.L.229.229; 4.L.229.230;4.L.229.231; 4.L.229.236; 4.L.229.237; 4.L.229.238; 4.L.229.239; 4.L.229.154;4.L.229.157; 4.L.229.166; 4.L.229.169; 4.L.229.172; 4.L.229.175; 4.L.229.240;4.L.229.244; 4.L.230.228; 4.L.230.229; 4.L.230.230; 4.L.230.231; 4.L.230.236;4.L.230.237; 4.L.230.238; 4.L.230.239; 4.L.230.154; 4.L.230.157; 4.L.230.166;4.L.230.169; 4.L.230.172; 4.L.230.175; 4.L.230.240; 4.L.230.244; 4.L.231.228;4.L.231.229; 4.L.231.230; 4.L.231.231; 4.L.231.236; 4.L.231.237; 4.L.231.238;4.L.231.239; 4.L.231.154; 4.L.231.157; 4.L.231.166; 4.L.231.169; 4.L.231.172;4.L.231.175; 4.L.231.240; 4.L.231.244; 4.L.236.228; 4.L.236.229; 4.L.236.230;4.L.236.231; 4.L.236.236; 4.L.236.237; 4.L.236.238; 4.L.236.239; 4.L.236.154;4.L.236.157; 4.L.236.166; 4.L.236.169; 4.L.236.172; 4.L.236.175; 4.L.236.240;4.L.236.244; 4.L.237.228; 4.L.237.229; 4.L.237.230; 4.L.237.231; 4.L.237.236;4.L.237.237; 4.L.237.238; 4.L.237.239; 4.L.237.154; 4.L.237.157; 4.L.237.166;4.L.237.169; 4.L.237.172; 4.L.237.175; 4.L.237.240; 4.L.237.244; 4.L.238.228;4.L.238.229; 4.L.238.230; 4.L.238.231; 4.L.238.236; 4.L.238.237; 4.L.238.238;4.L.238.239; 4.L.238.154; 4.L.238.157; 4.L.238.166; 4.L.238.169; 4.L.238.172;4.L.238.175; 4.L.238.240; 4.L.238.244; 4.L.239.228; 4.L.239.229; 4.L.239.230;4.L.239.231; 4.L.239.236; 4.L.239.237; 4.L.239.238; 4.L.239.239; 4.L.239.154;4.L.239.157; 4.L.239.166; 4.L.239.169; 4.L.239.172; 4.L.239.175; 4.L.239.240;4.L.239.244; 4.L.154.228; 4.L.154.229; 4.L.154.230; 4.L.154.231; 4.L.154.236;4.L.154.237; 4.L.154.238; 4.L.154.239; 4.L.154.154; 4.L.154.157; 4.L.154.166;4.L.154.169; 4.L.154.172; 4.L.154.175; 4.L.154.240; 4.L.154.244; 4.L.157.228;4.L.157.229; 4.L.157.230; 4.L.157.231; 4.L.157.236; 4.L.157.237; 4.L.157.238;4.L.157.239; 4.L.157.154; 4.L.157.157; 4.L.157.166; 4.L.157.169; 4.L.157.172;4.L.157.175; 4.L.157.240; 4.L.157.244; 4.L.166.228; 4.L.166.229; 4.L.166.230;4.L.166.231; 4.L.166.236; 4.L.166.237; 4.L.166.238; 4.L.166.239; 4.L.166.154;4.L.166.157; 4.L.166.166; 4.L.166.169; 4.L.166.172; 4.L.166.175; 4.L.166.240;4.L.166.244; 4.L.169.228; 4.L.169.229; 4.L.169.230; 4.L.169.231; 4.L.169.236;4.L.169.237; 4.L.169.238; 4.L.169.239; 4.L.169.154; 4.L.169.157; 4.L.169.166;4.L.169.169; 4.L.169.172; 4.L.169.175; 4.L.169.240; 4.L.169.244; 4.L.172.228;4.L.172.229; 4.L.172.230; 4.L.172.231; 4.L.172.236; 4.L.172.237; 4.L.172.238;4.L.172.239; 4.L.172.154; 4.L.172.157; 4.L.172.166; 4.L.172.169; 4.L.172.172;4.L.172.175; 4.L.172.240; 4.L.172.244; 4.L.175.228; 4.L.175.229; 4.L.175.230;4.L.175.231; 4.L.175.236; 4.L.175.237; 4.L.175.238; 4.L.175.239; 4.L.175.154;4.L.175.157; 4.L.175.166; 4.L.175.169; 4.L.175.172; 4.L.175.175; 4.L.175.240;4.L.175.244; 4.L.240.228; 4.L.240.229; 4.L.240.230; 4.L.240.231; 4.L.240.236;4.L.240.237; 4.L.240.238; 4.L.240.239; 4.L.240.154; 4.L.240.157; 4.L.240.166;4.L.240.169; 4.L.240.172; 4.L.240.175; 4.L.240.240; 4.L.240.244; 4.L.244.228;4.L.244.229; 4.L.244.230; 4.L.244.231; 4.L.244.236; 4.L.244.237; 4.L.244.238;4.L.244.239; 4.L.244.154; 4.L.244.157; 4.L.244.166; 4.L.244.169; 4.L.244.172;4.L.244.175; 4.L.244.240; 4.L.244.244;
4.Oのプロドラッグ
4.O.228.228; 4.O.228.229; 4.O.228.230; 4.O.228.231; 4.O.228.236; 4.O.228.237;4.O.228.238; 4.O.228.239; 4.O.228.154; 4.O.228.157; 4.O.228.166; 4.O.228.169;4.O.228.172; 4.O.228.175; 4.O.228.240; 4.O.228.244; 4.O.229.228; 4.O.229.229;4.O.229.230; 4.O.229.231; 4.O.229.236; 4.O.229.237; 4.O.229.238; 4.O.229.239;4.O.229.154; 4.O.229.157; 4.O.229.166; 4.O.229.169; 4.O.229.172; 4.O.229.175; 4.O.229.240;4.O.229.244; 4.O.230.228; 4.O.230.229; 4.O.230.230; 4.O.230.231; 4.O.230.236;4.O.230.237; 4.O.230.238; 4.O.230.239; 4.O.230.154; 4.O.230.157; 4.O.230.166;4.O.230.169; 4.O.230.172; 4.O.230.175; 4.O.230.240; 4.O.230.244; 4.O.231.228;4.O.231.229; 4.O.231.230; 4.O.231.231; 4.O.231.236; 4.O.231.237; 4.O.231.238;4.O.231.239; 4.O.231.154; 4.O.231.157; 4.O.231.166; 4.O.231.169; 4.O.231.172;4.O.231.175; 4.O.231.240; 4.O.231.244; 4.O.236.228; 4.O.236.229; 4.O.236.230;4.O.236.231; 4.O.236.236; 4.O.236.237; 4.O.236.238; 4.O.236.239; 4.O.236.154;4.O.236.157; 4.O.236.166; 4.O.236.169; 4.O.236.172; 4.O.236.175; 4.O.236.240;4.O.236.244; 4.O.237.228; 4.O.237.229; 4.O.237.230; 4.O.237.231; 4.O.237.236;4.O.237.237; 4.O.237.238; 4.O.237.239; 4.O.237.154; 4.O.237.157; 4.O.237.166;4.O.237.169; 4.O.237.172; 4.O.237.175; 4.O.237.240; 4.O.237.244; 4.O.238.228;4.O.238.229; 4.O.238.230; 4.O.238.231; 4.O.238.236; 4.O.238.237; 4.O.238.238;4.O.238.239; 4.O.238.154; 4.O.238.157; 4.O.238.166; 4.O.238.169; 4.O.238.172; 4.O.238.175;4.O.238.240; 4.O.238.244; 4.O.239.228; 4.O.239.229; 4.O.239.230; 4.O.239.231;4.O.239.236; 4.O.239.237; 4.O.239.238; 4.O.239.239; 4.O.239.154; 4.O.239.157;4.O.239.166; 4.O.239.169; 4.O.239.172; 4.O.239.175; 4.O.239.240; 4.O.239.244;4.O.154.228; 4.O.154.229; 4.O.154.230; 4.O.154.231; 4.O.154.236; 4.O.154.237;4.O.154.238; 4.O.154.239; 4.O.154.154; 4.O.154.157; 4.O.154.166; 4.O.154.169;4.O.154.172; 4.O.154.175; 4.O.154.240; 4.O.154.244; 4.O.157.228; 4.O.157.229;4.O.157.230; 4.O.157.231; 4.O.157.236; 4.O.157.237; 4.O.157.238; 4.O.157.239;4.O.157.154; 4.O.157.157; 4.O.157.166; 4.O.157.169; 4.O.157.172; 4.O.157.175;4.O.157.240; 4.O.157.244; 4.O.166.228; 4.O.166.229; 4.O.166.230; 4.O.166.231;4.O.166.236; 4.O.166.237; 4.O.166.238; 4.O.166.239; 4.O.166.154; 4.O.166.157;4.O.166.166; 4.O.166.169; 4.O.166.172; 4.O.166.175; 4.O.166.240; 4.O.166.244;4.O.169.228; 4.O.169.229; 4.O.169.230; 4.O.169.231; 4.O.169.236; 4.O.169.237;4.O.169.238; 4.O.169.239; 4.O.169.154; 4.O.169.157; 4.O.169.166; 4.O.169.169;4.O.169.172; 4.O.169.175; 4.O.169.240; 4.O.169.244; 4.O.172.228; 4.O.172.229;4.O.172.230; 4.O.172.231; 4.O.172.236; 4.O.172.237; 4.O.172.238; 4.O.172.239;4.O.172.154; 4.O.172.157; 4.O.172.166; 4.O.172.169; 4.O.172.172; 4.O.172.175;4.O.172.240; 4.O.172.244; 4.O.175.228; 4.O.175.229; 4.O.175.230; 4.O.175.231;4.O.175.236; 4.O.175.237; 4.O.175.238; 4.O.175.239; 4.O.175.154; 4.O.175.157;4.O.175.166; 4.O.175.169; 4.O.175.172; 4.O.175.175; 4.O.175.240; 4.O.175.244;4.O.240.228; 4.O.240.229; 4.O.240.230; 4.O.240.231; 4.O.240.236; 4.O.240.237;4.O.240.238; 4.O.240.239; 4.O.240.154; 4.O.240.157; 4.O.240.166; 4.O.240.169;4.O.240.172; 4.O.240.175; 4.O.240.240; 4.O.240.244; 4.O.244.228; 4.O.244.229;4.O.244.230; 4.O.244.231; 4.O.244.236; 4.O.244.237; 4.O.244.238; 4.O.244.239;4.O.244.154; 4.O.244.157; 4.O.244.166; 4.O.244.169; 4.O.244.172; 4.O.244.175;4.O.244.240; 4.O.244.244;
4.Pのプロドラッグ
4.P.228.228; 4.P.228.229; 4.P.228.230; 4.P.228.231; 4.P.228.236; 4.P.228.237;4.P.228.238; 4.P.228.239; 4.P.228.154; 4.P.228.157; 4.P.228.166; 4.P.228.169;4.P.228.172; 4.P.228.175; 4.P.228.240; 4.P.228.244; 4.P.229.228; 4.P.229.229;4.P.229.230; 4.P.229.231; 4.P.229.236; 4.P.229.237; 4.P.229.238; 4.P.229.239;4.P.229.154; 4.P.229.157; 4.P.229.166; 4.P.229.169; 4.P.229.172; 4.P.229.175;4.P.229.240; 4.P.229.244; 4.P.230.228; 4.P.230.229; 4.P.230.230; 4.P.230.231;4.P.230.236; 4.P.230.237; 4.P.230.238; 4.P.230.239; 4.P.230.154; 4.P.230.157;4.P.230.166; 4.P.230.169; 4.P.230.172; 4.P.230.175; 4.P.230.240; 4.P.230.244;4.P.231.228; 4.P.231.229; 4.P.231.230; 4.P.231.231; 4.P.231.236; 4.P.231.237;4.P.231.238; 4.P.231.239; 4.P.231.154; 4.P.231.157; 4.P.231.166; 4.P.231.169;4.P.231.172; 4.P.231.175; 4.P.231.240; 4.P.231.244; 4.P.236.228; 4.P.236.229;4.P.236.230; 4.P.236.231; 4.P.236.236; 4.P.236.237; 4.P.236.238; 4.P.236.239;4.P.236.154; 4.P.236.157; 4.P.236.166; 4.P.236.169; 4.P.236.172; 4.P.236.175;4.P.236.240; 4.P.236.244; 4.P.237.228; 4.P.237.229; 4.P.237.230; 4.P.237.231;4.P.237.236; 4.P.237.237; 4.P.237.238; 4.P.237.239; 4.P.237.154; 4.P.237.157;4.P.237.166; 4.P.237.169; 4.P.237.172; 4.P.237.175; 4.P.237.240; 4.P.237.244;4.P.238.228; 4.P.238.229; 4.P.238.230; 4.P.238.231; 4.P.238.236; 4.P.238.237;4.P.238.238; 4.P.238.239; 4.P.238.154; 4.P.238.157; 4.P.238.166; 4.P.238.169;4.P.238.172; 4.P.238.175; 4.P.238.240; 4.P.238.244; 4.P.239.228; 4.P.239.229;4.P.239.230; 4.P.239.231; 4.P.239.236; 4.P.239.237; 4.P.239.238; 4.P.239.239;4.P.239.154; 4.P.239.157; 4.P.239.166; 4.P.239.169; 4.P.239.172; 4.P.239.175;4.P.239.240; 4.P.239.244; 4.P.154.228; 4.P.154.229; 4.P.154.230; 4.P.154.231;4.P.154.236; 4.P.154.237; 4.P.154.238; 4.P.154.239; 4.P.154.154; 4.P.154.157;4.P.154.166; 4.P.154.169; 4.P.154.172; 4.P.154.175; 4.P.154.240; 4.P.154.244;4.P.157.228; 4.P.157.229; 4.P.157.230; 4.P.157.231; 4.P.157.236; 4.P.157.237;4.P.157.238; 4.P.157.239; 4.P.157.154; 4.P.157.157; 4.P.157.166; 4.P.157.169;4.P.157.172; 4.P.157.175; 4.P.157.240; 4.P.157.244; 4.P.166.228; 4.P.166.229;4.P.166.230; 4.P.166.231; 4.P.166.236; 4.P.166.237; 4.P.166.238; 4.P.166.239;4.P.166.154; 4.P.166.157; 4.P.166.166; 4.P.166.169; 4.P.166.172; 4.P.166.175;4.P.166.240; 4.P.166.244; 4.P.169.228; 4.P.169.229; 4.P.169.230; 4.P.169.231;4.P.169.236; 4.P.169.237; 4.P.169.238; 4.P.169.239; 4.P.169.154; 4.P.169.157;4.P.169.166; 4.P.169.169; 4.P.169.172; 4.P.169.175; 4.P.169.240; 4.P.169.244;4.P.172.228; 4.P.172.229; 4.P.172.230; 4.P.172.231; 4.P.172.236; 4.P.172.237;4.P.172.238; 4.P.172.239; 4.P.172.154; 4.P.172.157; 4.P.172.166; 4.P.172.169;4.P.172.172; 4.P.172.175; 4.P.172.240; 4.P.172.244; 4.P.175.228; 4.P.175.229;4.P.175.230; 4.P.175.231; 4.P.175.236; 4.P.175.237; 4.P.175.238; 4.P.175.239;4.P.175.154; 4.P.175.157; 4.P.175.166; 4.P.175.169; 4.P.175.172; 4.P.175.175;4.P.175.240; 4.P.175.244; 4.P.240.228; 4.P.240.229; 4.P.240.230; 4.P.240.231;4.P.240.236; 4.P.240.237; 4.P.240.238; 4.P.240.239; 4.P.240.154; 4.P.240.157;4.P.240.166; 4.P.240.169; 4.P.240.172; 4.P.240.175; 4.P.240.240; 4.P.240.244;4.P.244.228; 4.P.244.229; 4.P.244.230; 4.P.244.231; 4.P.244.236; 4.P.244.237;4.P.244.238; 4.P.244.239; 4.P.244.154; 4.P.244.157; 4.P.244.166; 4.P.244.169;4.P.244.172; 4.P.244.175; 4.P.244.240; 4.P.244.244;
4.Uのプロドラッグ
4.U.228.228; 4.U.228.229; 4.U.228.230; 4.U.228.231; 4.U.228.236; 4.U.228.237;4.U.228.238; 4.U.228.239; 4.U.228.154; 4.U.228.157; 4.U.228.166; 4.U.228.169;4.U.228.172; 4.U.228.175; 4.U.228.240; 4.U.228.244; 4.U.229.228; 4.U.229.229;4.U.229.230; 4.U.229.231; 4.U.229.236; 4.U.229.237; 4.U.229.238; 4.U.229.239;4.U.229.154; 4.U.229.157; 4.U.229.166; 4.U.229.169; 4.U.229.172; 4.U.229.175;4.U.229.240; 4.U.229.244; 4.U.230.228; 4.U.230.229; 4.U.230.230; 4.U.230.231;4.U.230.236; 4.U.230.237; 4.U.230.238; 4.U.230.239; 4.U.230.154; 4.U.230.157;4.U.230.166; 4.U.230.169; 4.U.230.172; 4.U.230.175; 4.U.230.240; 4.U.230.244;4.U.231.228; 4.U.231.229; 4.U.231.230; 4.U.231.231; 4.U.231.236; 4.U.231.237;4.U.231.238; 4.U.231.239; 4.U.231.154; 4.U.231.157; 4.U.231.166; 4.U.231.169;4.U.231.172; 4.U.231.175; 4.U.231.240; 4.U.231.244; 4.U.236.228; 4.U.236.229;4.U.236.230; 4.U.236.231; 4.U.236.236; 4.U.236.237; 4.U.236.238; 4.U.236.239;4.U.236.154; 4.U.236.157; 4.U.236.166; 4.U.236.169; 4.U.236.172; 4.U.236.175;4.U.236.240; 4.U.236.244; 4.U.237.228; 4.U.237.229; 4.U.237.230; 4.U.237.231;4.U.237.236; 4.U.237.237; 4.U.237.238; 4.U.237.239; 4.U.237.154; 4.U.237.157;4.U.237.166; 4.U.237.169; 4.U.237.172; 4.U.237.175; 4.U.237.240; 4.U.237.244;4.U.238.228; 4.U.238.229; 4.U.238.230; 4.U.238.231; 4.U.238.236; 4.U.238.237;4.U.238.238; 4.U.238.239; 4.U.238.154; 4.U.238.157; 4.U.238.166; 4.U.238.169;4.U.238.172; 4.U.238.175; 4.U.238.240; 4.U.238.244; 4.U.239.228; 4.U.239.229;4.U.239.230; 4.U.239.231; 4.U.239.236; 4.U.239.237; 4.U.239.238; 4.U.239.239;4.U.239.154; 4.U.239.157; 4.U.239.166; 4.U.239.169; 4.U.239.172; 4.U.239.175;4.U.239.240; 4.U.239.244; 4.U.154.228; 4.U.154.229; 4.U.154.230; 4.U.154.231;4.U.154.236; 4.U.154.237; 4.U.154.238; 4.U.154.239; 4.U.154.154; 4.U.154.157;4.U.154.166; 4.U.154.169; 4.U.154.172; 4.U.154.175; 4.U.154.240; 4.U.154.244;4.U.157.228; 4.U.157.229; 4.U.157.230; 4.U.157.231; 4.U.157.236; 4.U.157.237;4.U.157.238; 4.U.157.239; 4.U.157.154; 4.U.157.157; 4.U.157.166; 4.U.157.169;4.U.157.172; 4.U.157.175; 4.U.157.240; 4.U.157.244; 4.U.166.228; 4.U.166.229;4.U.166.230; 4.U.166.231; 4.U.166.236; 4.U.166.237; 4.U.166.238; 4.U.166.239;4.U.166.154; 4.U.166.157; 4.U.166.166; 4.U.166.169; 4.U.166.172; 4.U.166.175;4.U.166.240; 4.U.166.244; 4.U.169.228; 4.U.169.229; 4.U.169.230; 4.U.169.231; 4.U.169.236;4.U.169.237; 4.U.169.238; 4.U.169.239; 4.U.169.154; 4.U.169.157; 4.U.169.166;4.U.169.169; 4.U.169.172; 4.U.169.175; 4.U.169.240; 4.U.169.244; 4.U.172.228;4.U.172.229; 4.U.172.230; 4.U.172.231; 4.U.172.236; 4.U.172.237; 4.U.172.238;4.U.172.239; 4.U.172.154; 4.U.172.157; 4.U.172.166; 4.U.172.169; 4.U.172.172;4.U.172.175; 4.U.172.240; 4.U.172.244; 4.U.175.228; 4.U.175.229; 4.U.175.230;4.U.175.231; 4.U.175.236; 4.U.175.237; 4.U.175.238; 4.U.175.239; 4.U.175.154;4.U.175.157; 4.U.175.166; 4.U.175.169; 4.U.175.172; 4.U.175.175; 4.U.175.240;4.U.175.244; 4.U.240.228; 4.U.240.229; 4.U.240.230; 4.U.240.231; 4.U.240.236;4.U.240.237; 4.U.240.238; 4.U.240.239; 4.U.240.154; 4.U.240.157; 4.U.240.166;4.U.240.169; 4.U.240.172; 4.U.240.175; 4.U.240.240; 4.U.240.244; 4.U.244.228;4.U.244.229; 4.U.244.230; 4.U.244.231; 4.U.244.236; 4.U.244.237; 4.U.244.238;4.U.244.239; 4.U.244.154; 4.U.244.157; 4.U.244.166; 4.U.244.169; 4.U.244.172;4.U.244.175; 4.U.244.240; 4.U.244.244;
4.Wのプロドラッグ
4.W.228.228; 4.W.228.229; 4.W.228.230; 4.W.228.231; 4.W.228.236; 4.W.228.237;4.W.228.238; 4.W.228.239; 4.W.228.154; 4.W.228.157; 4.W.228.166; 4.W.228.169;4.W.228.172; 4.W.228.175; 4.W.228.240; 4.W.228.244; 4.W.229.228; 4.W.229.229;4.W.229.230; 4.W.229.231; 4.W.229.236; 4.W.229.237; 4.W.229.238; 4.W.229.239;4.W.229.154; 4.W.229.157; 4.W.229.166; 4.W.229.169; 4.W.229.172; 4.W.229.175;4.W.229.240; 4.W.229.244; 4.W.230.228; 4.W.230.229; 4.W.230.230; 4.W.230.231;4.W.230.236; 4.W.230.237; 4.W.230.238; 4.W.230.239; 4.W.230.154; 4.W.230.157;4.W.230.166; 4.W.230.169; 4.W.230.172; 4.W.230.175; 4.W.230.240; 4.W.230.244;4.W.231.228; 4.W.231.229; 4.W.231.230; 4.W.231.231; 4.W.231.236; 4.W.231.237;4.W.231.238; 4.W.231.239; 4.W.231.154; 4.W.231.157; 4.W.231.166; 4.W.231.169;4.W.231.172; 4.W.231.175; 4.W.231.240; 4.W.231.244; 4.W.236.228; 4.W.236.229;4.W.236.230; 4.W.236.231; 4.W.236.236; 4.W.236.237; 4.W.236.238; 4.W.236.239;4.W.236.154; 4.W.236.157; 4.W.236.166; 4.W.236.169; 4.W.236.172; 4.W.236.175;4.W.236.240; 4.W.236.244; 4.W.237.228; 4.W.237.229; 4.W.237.230; 4.W.237.231;4.W.237.236; 4.W.237.237; 4.W.237.238; 4.W.237.239; 4.W.237.154; 4.W.237.157;4.W.237.166; 4.W.237.169; 4.W.237.172; 4.W.237.175; 4.W.237.240; 4.W.237.244;4.W.238.228; 4.W.238.229; 4.W.238.230; 4.W.238.231; 4.W.238.236; 4.W.238.237;4.W.238.238; 4.W.238.239; 4.W.238.154; 4.W.238.157; 4.W.238.166; 4.W.238.169;4.W.238.172; 4.W.238.175; 4.W.238.240; 4.W.238.244; 4.W.239.228; 4.W.239.229;4.W.239.230; 4.W.239.231; 4.W.239.236; 4.W.239.237; 4.W.239.238; 4.W.239.239;4.W.239.154; 4.W.239.157; 4.W.239.166; 4.W.239.169; 4.W.239.172; 4.W.239.175;4.W.239.240; 4.W.239.244; 4.W.154.228; 4.W.154.229; 4.W.154.230; 4.W.154.231;4.W.154.236; 4.W.154.237; 4.W.154.238; 4.W.154.239; 4.W.154.154; 4.W.154.157;4.W.154.166; 4.W.154.169; 4.W.154.172; 4.W.154.175; 4.W.154.240; 4.W.154.244;4.W.157.228; 4.W.157.229; 4.W.157.230; 4.W.157.231; 4.W.157.236; 4.W.157.237;4.W.157.238; 4.W.157.239; 4.W.157.154; 4.W.157.157; 4.W.157.166; 4.W.157.169;4.W.157.172; 4.W.157.175; 4.W.157.240; 4.W.157.244; 4.W.166.228; 4.W.166.229;4.W.166.230; 4.W.166.231; 4.W.166.236; 4.W.166.237; 4.W.166.238; 4.W.166.239;4.W.166.154; 4.W.166.157; 4.W.166.166; 4.W.166.169; 4.W.166.172; 4.W.166.175;4.W.166.240; 4.W.166.244; 4.W.169.228; 4.W.169.229; 4.W.169.230; 4.W.169.231;4.W.169.236; 4.W.169.237; 4.W.169.238; 4.W.169.239; 4.W.169.154; 4.W.169.157;4.W.169.166; 4.W.169.169; 4.W.169.172; 4.W.169.175; 4.W.169.240; 4.W.169.244;4.W.172.228; 4.W.172.229; 4.W.172.230; 4.W.172.231; 4.W.172.236; 4.W.172.237;4.W.172.238; 4.W.172.239; 4.W.172.154; 4.W.172.157; 4.W.172.166; 4.W.172.169;4.W.172.172; 4.W.172.175; 4.W.172.240; 4.W.172.244; 4.W.175.228; 4.W.175.229;4.W.175.230; 4.W.175.231; 4.W.175.236; 4.W.175.237; 4.W.175.238; 4.W.175.239;4.W.175.154; 4.W.175.157; 4.W.175.166; 4.W.175.169; 4.W.175.172; 4.W.175.175;4.W.175.240; 4.W.175.244; 4.W.240.228; 4.W.240.229; 4.W.240.230; 4.W.240.231;4.W.240.236; 4.W.240.237; 4.W.240.238; 4.W.240.239; 4.W.240.154; 4.W.240.157;4.W.240.166; 4.W.240.169; 4.W.240.172; 4.W.240.175; 4.W.240.240; 4.W.240.244;4.W.244.228; 4.W.244.229; 4.W.244.230; 4.W.244.231; 4.W.244.236; 4.W.244.237;4.W.244.238; 4.W.244.239; 4.W.244.154; 4.W.244.157; 4.W.244.166; 4.W.244.169;4.W.244.172; 4.W.244.175; 4.W.244.240; 4.W.244.244;
4.Yのプロドラッグ
4.Y.228.228;4.Y.228.229; 4.Y.228.230; 4.Y.228.231; 4.Y.228.236; 4.Y.228.237; 4.Y.228.238;4.Y.228.239; 4.Y.228.154; 4.Y.228.157; 4.Y.228.166; 4.Y.228.169; 4.Y.228.172;4.Y.228.175; 4.Y.228.240; 4.Y.228.244; 4.Y.229.228; 4.Y.229.229; 4.Y.229.230;4.Y.229.231; 4.Y.229.236; 4.Y.229.237; 4.Y.229.238; 4.Y.229.239; 4.Y.229.154;4.Y.229.157; 4.Y.229.166; 4.Y.229.169; 4.Y.229.172; 4.Y.229.175; 4.Y.229.240;4.Y.229.244; 4.Y.230.228; 4.Y.230.229; 4.Y.230.230; 4.Y.230.231; 4.Y.230.236;4.Y.230.237; 4.Y.230.238; 4.Y.230.239; 4.Y.230.154; 4.Y.230.157; 4.Y.230.166;4.Y.230.169; 4.Y.230.172; 4.Y.230.175; 4.Y.230.240; 4.Y.230.244; 4.Y.231.228;4.Y.231.229; 4.Y.231.230; 4.Y.231.231; 4.Y.231.236; 4.Y.231.237; 4.Y.231.238;4.Y.231.239; 4.Y.231.154; 4.Y.231.157; 4.Y.231.166; 4.Y.231.169; 4.Y.231.172;4.Y.231.175; 4.Y.231.240; 4.Y.231.244; 4.Y.236.228; 4.Y.236.229; 4.Y.236.230;4.Y.236.231; 4.Y.236.236; 4.Y.236.237; 4.Y.236.238; 4.Y.236.239; 4.Y.236.154;4.Y.236.157; 4.Y.236.166; 4.Y.236.169; 4.Y.236.172; 4.Y.236.175; 4.Y.236.240;4.Y.236.244; 4.Y.237.228; 4.Y.237.229; 4.Y.237.230; 4.Y.237.231; 4.Y.237.236;4.Y.237.237; 4.Y.237.238; 4.Y.237.239; 4.Y.237.154; 4.Y.237.157; 4.Y.237.166;4.Y.237.169; 4.Y.237.172; 4.Y.237.175; 4.Y.237.240; 4.Y.237.244; 4.Y.238.228;4.Y.238.229; 4.Y.238.230; 4.Y.238.231; 4.Y.238.236; 4.Y.238.237; 4.Y.238.238;4.Y.238.239; 4.Y.238.154; 4.Y.238.157; 4.Y.238.166; 4.Y.238.169; 4.Y.238.172;4.Y.238.175; 4.Y.238.240; 4.Y.238.244; 4.Y.239.228; 4.Y.239.229; 4.Y.239.230;4.Y.239.231; 4.Y.239.236; 4.Y.239.237; 4.Y.239.238; 4.Y.239.239; 4.Y.239.154;4.Y.239.157; 4.Y.239.166; 4.Y.239.169; 4.Y.239.172; 4.Y.239.175; 4.Y.239.240;4.Y.239.244; 4.Y.154.228; 4.Y.154.229; 4.Y.154.230; 4.Y.154.231; 4.Y.154.236;4.Y.154.237; 4.Y.154.238; 4.Y.154.239; 4.Y.154.154; 4.Y.154.157; 4.Y.154.166;4.Y.154.169; 4.Y.154.172; 4.Y.154.175; 4.Y.154.240; 4.Y.154.244; 4.Y.157.228;4.Y.157.229; 4.Y.157.230; 4.Y.157.231; 4.Y.157.236; 4.Y.157.237; 4.Y.157.238;4.Y.157.239; 4.Y.157.154; 4.Y.157.157; 4.Y.157.166; 4.Y.157.169; 4.Y.157.172;4.Y.157.175; 4.Y.157.240; 4.Y.157.244; 4.Y.166.228; 4.Y.166.229; 4.Y.166.230;4.Y.166.231; 4.Y.166.236; 4.Y.166.237; 4.Y.166.238; 4.Y.166.239; 4.Y.166.154;4.Y.166.157; 4.Y.166.166; 4.Y.166.169; 4.Y.166.172; 4.Y.166.175; 4.Y.166.240;4.Y.166.244; 4.Y.169.228; 4.Y.169.229; 4.Y.169.230; 4.Y.169.231; 4.Y.169.236;4.Y.169.237; 4.Y.169.238; 4.Y.169.239; 4.Y.169.154; 4.Y.169.157; 4.Y.169.166;4.Y.169.169; 4.Y.169.172; 4.Y.169.175; 4.Y.169.240; 4.Y.169.244; 4.Y.172.228;4.Y.172.229; 4.Y.172.230; 4.Y.172.231; 4.Y.172.236; 4.Y.172.237; 4.Y.172.238;4.Y.172.239; 4.Y.172.154; 4.Y.172.157; 4.Y.172.166; 4.Y.172.169; 4.Y.172.172;4.Y.172.175; 4.Y.172.240; 4.Y.172.244; 4.Y.175.228; 4.Y.175.229; 4.Y.175.230;4.Y.175.231; 4.Y.175.236; 4.Y.175.237; 4.Y.175.238; 4.Y.175.239; 4.Y.175.154;4.Y.175.157; 4.Y.175.166; 4.Y.175.169; 4.Y.175.172; 4.Y.175.175; 4.Y.175.240;4.Y.175.244; 4.Y.240.228; 4.Y.240.229; 4.Y.240.230; 4.Y.240.231; 4.Y.240.236;4.Y.240.237; 4.Y.240.238; 4.Y.240.239; 4.Y.240.154; 4.Y.240.157; 4.Y.240.166;4.Y.240.169; 4.Y.240.172; 4.Y.240.175; 4.Y.240.240; 4.Y.240.244; 4.Y.244.228;4.Y.244.229; 4.Y.244.230; 4.Y.244.231; 4.Y.244.236; 4.Y.244.237; 4.Y.244.238;4.Y.244.239; 4.Y.244.154; 4.Y.244.157; 4.Y.244.166; 4.Y.244.169; 4.Y.244.172;4.Y.244.175; 4.Y.244.240; 4.Y.244.244;
5.Bのプロドラッグ
5.B.228.228; 5.B.228.229; 5.B.228.230; 5.B.228.231; 5.B.228.236; 5.B.228.237;5.B.228.238; 5.B.228.239; 5.B.228.154; 5.B.228.157; 5.B.228.166; 5.B.228.169;5.B.228.172; 5.B.228.175; 5.B.228.240; 5.B.228.244; 5.B.229.228; 5.B.229.229;5.B.229.230; 5.B.229.231; 5.B.229.236; 5.B.229.237; 5.B.229.238; 5.B.229.239;5.B.229.154; 5.B.229.157; 5.B.229.166; 5.B.229.169; 5.B.229.172; 5.B.229.175;5.B.229.240; 5.B.229.244; 5.B.230.228; 5.B.230.229; 5.B.230.230; 5.B.230.231;5.B.230.236; 5.B.230.237; 5.B.230.238; 5.B.230.239; 5.B.230.154; 5.B.230.157;5.B.230.166; 5.B.230.169; 5.B.230.172; 5.B.230.175; 5.B.230.240; 5.B.230.244;5.B.231.228; 5.B.231.229; 5.B.231.230; 5.B.231.231; 5.B.231.236; 5.B.231.237;5.B.231.238; 5.B.231.239; 5.B.231.154; 5.B.231.157; 5.B.231.166; 5.B.231.169;5.B.231.172; 5.B.231.175; 5.B.231.240; 5.B.231.244; 5.B.236.228; 5.B.236.229;5.B.236.230; 5.B.236.231; 5.B.236.236; 5.B.236.237; 5.B.236.238; 5.B.236.239;5.B.236.154; 5.B.236.157; 5.B.236.166; 5.B.236.169; 5.B.236.172; 5.B.236.175;5.B.236.240; 5.B.236.244; 5.B.237.228; 5.B.237.229; 5.B.237.230; 5.B.237.231;5.B.237.236; 5.B.237.237; 5.B.237.238; 5.B.237.239; 5.B.237.154; 5.B.237.157;5.B.237.166; 5.B.237.169; 5.B.237.172; 5.B.237.175; 5.B.237.240; 5.B.237.244;5.B.238.228; 5.B.238.229; 5.B.238.230; 5.B.238.231; 5.B.238.236; 5.B.238.237;5.B.238.238; 5.B.238.239; 5.B.238.154; 5.B.238.157; 5.B.238.166; 5.B.238.169;5.B.238.172; 5.B.238.175; 5.B.238.240; 5.B.238.244; 5.B.239.228; 5.B.239.229;5.B.239.230; 5.B.239.231; 5.B.239.236; 5.B.239.237; 5.B.239.238; 5.B.239.239;5.B.239.154; 5.B.239.157; 5.B.239.166; 5.B.239.169; 5.B.239.172; 5.B.239.175;5.B.239.240; 5.B.239.244; 5.B.154.228; 5.B.154.229; 5.B.154.230; 5.B.154.231;5.B.154.236; 5.B.154.237; 5.B.154.238; 5.B.154.239; 5.B.154.154; 5.B.154.157;5.B.154.166; 5.B.154.169; 5.B.154.172; 5.B.154.175; 5.B.154.240; 5.B.154.244;5.B.157.228; 5.B.157.229; 5.B.157.230; 5.B.157.231; 5.B.157.236; 5.B.157.237;5.B.157.238; 5.B.157.239; 5.B.157.154; 5.B.157.157; 5.B.157.166; 5.B.157.169; 5.B.157.172;5.B.157.175; 5.B.157.240; 5.B.157.244; 5.B.166.228; 5.B.166.229; 5.B.166.230;5.B.166.231; 5.B.166.236; 5.B.166.237; 5.B.166.238; 5.B.166.239; 5.B.166.154;5.B.166.157; 5.B.166.166; 5.B.166.169; 5.B.166.172; 5.B.166.175; 5.B.166.240;5.B.166.244; 5.B.169.228; 5.B.169.229; 5.B.169.230; 5.B.169.231; 5.B.169.236;5.B.169.237; 5.B.169.238; 5.B.169.239; 5.B.169.154; 5.B.169.157; 5.B.169.166;5.B.169.169; 5.B.169.172; 5.B.169.175; 5.B.169.240; 5.B.169.244; 5.B.172.228;5.B.172.229; 5.B.172.230; 5.B.172.231; 5.B.172.236; 5.B.172.237; 5.B.172.238;5.B.172.239; 5.B.172.154; 5.B.172.157; 5.B.172.166; 5.B.172.169; 5.B.172.172;5.B.172.175; 5.B.172.240; 5.B.172.244; 5.B.175.228; 5.B.175.229; 5.B.175.230;5.B.175.231; 5.B.175.236; 5.B.175.237; 5.B.175.238; 5.B.175.239; 5.B.175.154;5.B.175.157; 5.B.175.166; 5.B.175.169; 5.B.175.172; 5.B.175.175; 5.B.175.240;5.B.175.244; 5.B.240.228; 5.B.240.229; 5.B.240.230; 5.B.240.231; 5.B.240.236;5.B.240.237; 5.B.240.238; 5.B.240.239; 5.B.240.154; 5.B.240.157; 5.B.240.166; 5.B.240.169;5.B.240.172; 5.B.240.175; 5.B.240.240; 5.B.240.244; 5.B.244.228; 5.B.244.229;5.B.244.230; 5.B.244.231; 5.B.244.236; 5.B.244.237; 5.B.244.238; 5.B.244.239;5.B.244.154; 5.B.244.157; 5.B.244.166; 5.B.244.169; 5.B.244.172; 5.B.244.175;5.B.244.240; 5.B.244.244;
5.Dのプロドラッグ
5.D.228.228; 5.D.228.229; 5.D.228.230; 5.D.228.231; 5.D.228.236; 5.D.228.237;5.D.228.238; 5.D.228.239; 5.D.228.154; 5.D.228.157; 5.D.228.166; 5.D.228.169;5.D.228.172; 5.D.228.175; 5.D.228.240; 5.D.228.244; 5.D.229.228; 5.D.229.229;5.D.229.230; 5.D.229.231; 5.D.229.236; 5.D.229.237; 5.D.229.238; 5.D.229.239;5.D.229.154; 5.D.229.157; 5.D.229.166; 5.D.229.169; 5.D.229.172; 5.D.229.175;5.D.229.240; 5.D.229.244; 5.D.230.228; 5.D.230.229; 5.D.230.230; 5.D.230.231;5.D.230.236; 5.D.230.237; 5.D.230.238; 5.D.230.239; 5.D.230.154; 5.D.230.157;5.D.230.166; 5.D.230.169; 5.D.230.172; 5.D.230.175; 5.D.230.240; 5.D.230.244;5.D.231.228; 5.D.231.229; 5.D.231.230; 5.D.231.231; 5.D.231.236; 5.D.231.237;5.D.231.238; 5.D.231.239; 5.D.231.154; 5.D.231.157; 5.D.231.166; 5.D.231.169;5.D.231.172; 5.D.231.175; 5.D.231.240; 5.D.231.244; 5.D.236.228; 5.D.236.229;5.D.236.230; 5.D.236.231; 5.D.236.236; 5.D.236.237; 5.D.236.238; 5.D.236.239;5.D.236.154; 5.D.236.157; 5.D.236.166; 5.D.236.169; 5.D.236.172; 5.D.236.175;5.D.236.240; 5.D.236.244; 5.D.237.228; 5.D.237.229; 5.D.237.230; 5.D.237.231;5.D.237.236; 5.D.237.237; 5.D.237.238; 5.D.237.239; 5.D.237.154; 5.D.237.157;5.D.237.166; 5.D.237.169; 5.D.237.172; 5.D.237.175; 5.D.237.240; 5.D.237.244;5.D.238.228; 5.D.238.229; 5.D.238.230; 5.D.238.231; 5.D.238.236; 5.D.238.237;5.D.238.238; 5.D.238.239; 5.D.238.154; 5.D.238.157; 5.D.238.166; 5.D.238.169;5.D.238.172; 5.D.238.175; 5.D.238.240; 5.D.238.244; 5.D.239.228; 5.D.239.229;5.D.239.230; 5.D.239.231; 5.D.239.236; 5.D.239.237; 5.D.239.238; 5.D.239.239;5.D.239.154; 5.D.239.157; 5.D.239.166; 5.D.239.169; 5.D.239.172; 5.D.239.175;5.D.239.240; 5.D.239.244; 5.D.154.228; 5.D.154.229; 5.D.154.230; 5.D.154.231;5.D.154.236; 5.D.154.237; 5.D.154.238; 5.D.154.239; 5.D.154.154; 5.D.154.157;5.D.154.166; 5.D.154.169; 5.D.154.172; 5.D.154.175; 5.D.154.240; 5.D.154.244;5.D.157.228; 5.D.157.229; 5.D.157.230; 5.D.157.231; 5.D.157.236; 5.D.157.237;5.D.157.238; 5.D.157.239; 5.D.157.154; 5.D.157.157; 5.D.157.166; 5.D.157.169;5.D.157.172; 5.D.157.175; 5.D.157.240; 5.D.157.244; 5.D.166.228; 5.D.166.229;5.D.166.230; 5.D.166.231; 5.D.166.236; 5.D.166.237; 5.D.166.238; 5.D.166.239;5.D.166.154; 5.D.166.157; 5.D.166.166; 5.D.166.169; 5.D.166.172; 5.D.166.175;5.D.166.240; 5.D.166.244; 5.D.169.228; 5.D.169.229; 5.D.169.230; 5.D.169.231;5.D.169.236; 5.D.169.237; 5.D.169.238; 5.D.169.239; 5.D.169.154; 5.D.169.157;5.D.169.166; 5.D.169.169; 5.D.169.172; 5.D.169.175; 5.D.169.240; 5.D.169.244;5.D.172.228; 5.D.172.229; 5.D.172.230; 5.D.172.231; 5.D.172.236; 5.D.172.237;5.D.172.238; 5.D.172.239; 5.D.172.154; 5.D.172.157; 5.D.172.166; 5.D.172.169;5.D.172.172; 5.D.172.175; 5.D.172.240; 5.D.172.244; 5.D.175.228; 5.D.175.229;5.D.175.230; 5.D.175.231; 5.D.175.236; 5.D.175.237; 5.D.175.238; 5.D.175.239;5.D.175.154; 5.D.175.157; 5.D.175.166; 5.D.175.169; 5.D.175.172; 5.D.175.175;5.D.175.240; 5.D.175.244; 5.D.240.228; 5.D.240.229; 5.D.240.230; 5.D.240.231;5.D.240.236; 5.D.240.237; 5.D.240.238; 5.D.240.239; 5.D.240.154; 5.D.240.157;5.D.240.166; 5.D.240.169; 5.D.240.172; 5.D.240.175; 5.D.240.240; 5.D.240.244;5.D.244.228; 5.D.244.229; 5.D.244.230; 5.D.244.231; 5.D.244.236; 5.D.244.237;5.D.244.238; 5.D.244.239; 5.D.244.154; 5.D.244.157; 5.D.244.166; 5.D.244.169;5.D.244.172; 5.D.244.175; 5.D.244.240; 5.D.244.244;
5.Eのプロドラッグ
5.E.228.228; 5.E.228.229; 5.E.228.230; 5.E.228.231; 5.E.228.236; 5.E.228.237;5.E.228.238; 5.E.228.239; 5.E.228.154; 5.E.228.157; 5.E.228.166; 5.E.228.169;5.E.228.172; 5.E.228.175; 5.E.228.240; 5.E.228.244; 5.E.229.228; 5.E.229.229;5.E.229.230; 5.E.229.231; 5.E.229.236; 5.E.229.237; 5.E.229.238; 5.E.229.239;5.E.229.154; 5.E.229.157; 5.E.229.166; 5.E.229.169; 5.E.229.172; 5.E.229.175;5.E.229.240; 5.E.229.244; 5.E.230.228; 5.E.230.229; 5.E.230.230; 5.E.230.231;5.E.230.236; 5.E.230.237; 5.E.230.238; 5.E.230.239; 5.E.230.154; 5.E.230.157;5.E.230.166; 5.E.230.169; 5.E.230.172; 5.E.230.175; 5.E.230.240; 5.E.230.244;5.E.231.228; 5.E.231.229; 5.E.231.230; 5.E.231.231; 5.E.231.236; 5.E.231.237;5.E.231.238; 5.E.231.239; 5.E.231.154; 5.E.231.157; 5.E.231.166; 5.E.231.169;5.E.231.172; 5.E.231.175; 5.E.231.240; 5.E.231.244; 5.E.236.228; 5.E.236.229;5.E.236.230; 5.E.236.231; 5.E.236.236; 5.E.236.237; 5.E.236.238; 5.E.236.239;5.E.236.154; 5.E.236.157; 5.E.236.166; 5.E.236.169; 5.E.236.172; 5.E.236.175;5.E.236.240; 5.E.236.244; 5.E.237.228; 5.E.237.229; 5.E.237.230; 5.E.237.231;5.E.237.236; 5.E.237.237; 5.E.237.238; 5.E.237.239; 5.E.237.154; 5.E.237.157;5.E.237.166; 5.E.237.169; 5.E.237.172; 5.E.237.175; 5.E.237.240; 5.E.237.244;5.E.238.228; 5.E.238.229; 5.E.238.230; 5.E.238.231; 5.E.238.236; 5.E.238.237;5.E.238.238; 5.E.238.239; 5.E.238.154; 5.E.238.157; 5.E.238.166; 5.E.238.169;5.E.238.172; 5.E.238.175; 5.E.238.240; 5.E.238.244; 5.E.239.228; 5.E.239.229;5.E.239.230; 5.E.239.231; 5.E.239.236; 5.E.239.237; 5.E.239.238; 5.E.239.239;5.E.239.154; 5.E.239.157; 5.E.239.166; 5.E.239.169; 5.E.239.172; 5.E.239.175;5.E.239.240; 5.E.239.244; 5.E.154.228; 5.E.154.229; 5.E.154.230; 5.E.154.231;5.E.154.236; 5.E.154.237; 5.E.154.238; 5.E.154.239; 5.E.154.154; 5.E.154.157;5.E.154.166; 5.E.154.169; 5.E.154.172; 5.E.154.175; 5.E.154.240; 5.E.154.244;5.E.157.228; 5.E.157.229; 5.E.157.230; 5.E.157.231; 5.E.157.236; 5.E.157.237;5.E.157.238; 5.E.157.239; 5.E.157.154; 5.E.157.157; 5.E.157.166; 5.E.157.169;5.E.157.172; 5.E.157.175; 5.E.157.240; 5.E.157.244; 5.E.166.228; 5.E.166.229;5.E.166.230; 5.E.166.231; 5.E.166.236; 5.E.166.237; 5.E.166.238; 5.E.166.239;5.E.166.154; 5.E.166.157; 5.E.166.166; 5.E.166.169; 5.E.166.172; 5.E.166.175;5.E.166.240; 5.E.166.244; 5.E.169.228; 5.E.169.229; 5.E.169.230; 5.E.169.231;5.E.169.236; 5.E.169.237; 5.E.169.238; 5.E.169.239; 5.E.169.154; 5.E.169.157;5.E.169.166; 5.E.169.169; 5.E.169.172; 5.E.169.175; 5.E.169.240; 5.E.169.244;5.E.172.228; 5.E.172.229; 5.E.172.230; 5.E.172.231; 5.E.172.236; 5.E.172.237;5.E.172.238; 5.E.172.239; 5.E.172.154; 5.E.172.157; 5.E.172.166; 5.E.172.169;5.E.172.172; 5.E.172.175; 5.E.172.240; 5.E.172.244; 5.E.175.228; 5.E.175.229;5.E.175.230; 5.E.175.231; 5.E.175.236; 5.E.175.237; 5.E.175.238; 5.E.175.239;5.E.175.154; 5.E.175.157; 5.E.175.166; 5.E.175.169; 5.E.175.172; 5.E.175.175;5.E.175.240; 5.E.175.244; 5.E.240.228; 5.E.240.229; 5.E.240.230; 5.E.240.231;5.E.240.236; 5.E.240.237; 5.E.240.238; 5.E.240.239; 5.E.240.154; 5.E.240.157;5.E.240.166; 5.E.240.169; 5.E.240.172; 5.E.240.175; 5.E.240.240; 5.E.240.244;5.E.244.228; 5.E.244.229; 5.E.244.230; 5.E.244.231; 5.E.244.236; 5.E.244.237;5.E.244.238; 5.E.244.239; 5.E.244.154; 5.E.244.157; 5.E.244.166; 5.E.244.169;5.E.244.172; 5.E.244.175; 5.E.244.240; 5.E.244.244;
5.Gのプロドラッグ
5.G.228.228; 5.G.228.229; 5.G.228.230; 5.G.228.231; 5.G.228.236; 5.G.228.237;5.G.228.238; 5.G.228.239; 5.G.228.154; 5.G.228.157; 5.G.228.166; 5.G.228.169;5.G.228.172; 5.G.228.175; 5.G.228.240; 5.G.228.244; 5.G.229.228; 5.G.229.229;5.G.229.230; 5.G.229.231; 5.G.229.236; 5.G.229.237; 5.G.229.238; 5.G.229.239;5.G.229.154; 5.G.229.157; 5.G.229.166; 5.G.229.169; 5.G.229.172; 5.G.229.175;5.G.229.240; 5.G.229.244; 5.G.230.228; 5.G.230.229; 5.G.230.230; 5.G.230.231;5.G.230.236; 5.G.230.237; 5.G.230.238; 5.G.230.239; 5.G.230.154; 5.G.230.157;5.G.230.166; 5.G.230.169; 5.G.230.172; 5.G.230.175; 5.G.230.240; 5.G.230.244;5.G.231.228; 5.G.231.229; 5.G.231.230; 5.G.231.231; 5.G.231.236; 5.G.231.237;5.G.231.238; 5.G.231.239; 5.G.231.154; 5.G.231.157; 5.G.231.166; 5.G.231.169;5.G.231.172; 5.G.231.175; 5.G.231.240; 5.G.231.244; 5.G.236.228; 5.G.236.229;5.G.236.230; 5.G.236.231; 5.G.236.236; 5.G.236.237; 5.G.236.238; 5.G.236.239;5.G.236.154; 5.G.236.157; 5.G.236.166; 5.G.236.169; 5.G.236.172; 5.G.236.175;5.G.236.240; 5.G.236.244; 5.G.237.228; 5.G.237.229; 5.G.237.230; 5.G.237.231;5.G.237.236; 5.G.237.237; 5.G.237.238; 5.G.237.239; 5.G.237.154; 5.G.237.157;5.G.237.166; 5.G.237.169; 5.G.237.172; 5.G.237.175; 5.G.237.240; 5.G.237.244;5.G.238.228; 5.G.238.229; 5.G.238.230; 5.G.238.231; 5.G.238.236; 5.G.238.237;5.G.238.238; 5.G.238.239; 5.G.238.154; 5.G.238.157; 5.G.238.166; 5.G.238.169;5.G.238.172; 5.G.238.175; 5.G.238.240; 5.G.238.244; 5.G.239.228; 5.G.239.229;5.G.239.230; 5.G.239.231; 5.G.239.236; 5.G.239.237; 5.G.239.238; 5.G.239.239;5.G.239.154; 5.G.239.157; 5.G.239.166; 5.G.239.169; 5.G.239.172; 5.G.239.175;5.G.239.240; 5.G.239.244; 5.G.154.228; 5.G.154.229; 5.G.154.230; 5.G.154.231; 5.G.154.236;5.G.154.237; 5.G.154.238; 5.G.154.239; 5.G.154.154; 5.G.154.157; 5.G.154.166;5.G.154.169; 5.G.154.172; 5.G.154.175; 5.G.154.240; 5.G.154.244; 5.G.157.228;5.G.157.229; 5.G.157.230; 5.G.157.231; 5.G.157.236; 5.G.157.237; 5.G.157.238;5.G.157.239; 5.G.157.154; 5.G.157.157; 5.G.157.166; 5.G.157.169; 5.G.157.172;5.G.157.175; 5.G.157.240; 5.G.157.244; 5.G.166.228; 5.G.166.229; 5.G.166.230;5.G.166.231; 5.G.166.236; 5.G.166.237; 5.G.166.238; 5.G.166.239; 5.G.166.154;5.G.166.157; 5.G.166.166; 5.G.166.169; 5.G.166.172; 5.G.166.175; 5.G.166.240;5.G.166.244; 5.G.169.228; 5.G.169.229; 5.G.169.230; 5.G.169.231; 5.G.169.236;5.G.169.237; 5.G.169.238; 5.G.169.239; 5.G.169.154; 5.G.169.157; 5.G.169.166;5.G.169.169; 5.G.169.172; 5.G.169.175; 5.G.169.240; 5.G.169.244; 5.G.172.228;5.G.172.229; 5.G.172.230; 5.G.172.231; 5.G.172.236; 5.G.172.237; 5.G.172.238;5.G.172.239; 5.G.172.154; 5.G.172.157; 5.G.172.166; 5.G.172.169; 5.G.172.172;5.G.172.175; 5.G.172.240; 5.G.172.244; 5.G.175.228; 5.G.175.229; 5.G.175.230;5.G.175.231; 5.G.175.236; 5.G.175.237; 5.G.175.238; 5.G.175.239; 5.G.175.154;5.G.175.157; 5.G.175.166; 5.G.175.169; 5.G.175.172; 5.G.175.175; 5.G.175.240;5.G.175.244; 5.G.240.228; 5.G.240.229; 5.G.240.230; 5.G.240.231; 5.G.240.236;5.G.240.237; 5.G.240.238; 5.G.240.239; 5.G.240.154; 5.G.240.157; 5.G.240.166;5.G.240.169; 5.G.240.172; 5.G.240.175; 5.G.240.240; 5.G.240.244; 5.G.244.228;5.G.244.229; 5.G.244.230; 5.G.244.231; 5.G.244.236; 5.G.244.237; 5.G.244.238;5.G.244.239; 5.G.244.154; 5.G.244.157; 5.G.244.166; 5.G.244.169; 5.G.244.172;5.G.244.175; 5.G.244.240; 5.G.244.244;
5.Iのプロドラッグ
5.I.228.228; 5.I.228.229; 5.I.228.230; 5.I.228.231; 5.I.228.236; 5.I.228.237;5.I.228.238; 5.I.228.239; 5.I.228.154; 5.I.228.157; 5.I.228.166; 5.I.228.169;5.I.228.172; 5.I.228.175; 5.I.228.240; 5.I.228.244; 5.I.229.228; 5.I.229.229;5.I.229.230; 5.I.229.231; 5.I.229.236; 5.I.229.237; 5.I.229.238; 5.I.229.239;5.I.229.154; 5.I.229.157; 5.I.229.166; 5.I.229.169; 5.I.229.172; 5.I.229.175;5.I.229.240; 5.I.229.244; 5.I.230.228; 5.I.230.229; 5.I.230.230; 5.I.230.231;5.I.230.236; 5.I.230.237; 5.I.230.238; 5.I.230.239; 5.I.230.154; 5.I.230.157;5.I.230.166; 5.I.230.169; 5.I.230.172; 5.I.230.175; 5.I.230.240; 5.I.230.244;5.I.231.228; 5.I.231.229; 5.I.231.230; 5.I.231.231; 5.I.231.236; 5.I.231.237;5.I.231.238; 5.I.231.239; 5.I.231.154; 5.I.231.157; 5.I.231.166; 5.I.231.169;5.I.231.172; 5.I.231.175; 5.I.231.240; 5.I.231.244; 5.I.236.228; 5.I.236.229;5.I.236.230; 5.I.236.231; 5.I.236.236; 5.I.236.237; 5.I.236.238; 5.I.236.239;5.I.236.154; 5.I.236.157; 5.I.236.166; 5.I.236.169; 5.I.236.172; 5.I.236.175;5.I.236.240; 5.I.236.244; 5.I.237.228; 5.I.237.229; 5.I.237.230; 5.I.237.231;5.I.237.236; 5.I.237.237; 5.I.237.238; 5.I.237.239; 5.I.237.154; 5.I.237.157;5.I.237.166; 5.I.237.169; 5.I.237.172; 5.I.237.175; 5.I.237.240; 5.I.237.244;5.I.238.228; 5.I.238.229; 5.I.238.230; 5.I.238.231; 5.I.238.236; 5.I.238.237;5.I.238.238; 5.I.238.239; 5.I.238.154; 5.I.238.157; 5.I.238.166; 5.I.238.169;5.I.238.172; 5.I.238.175; 5.I.238.240; 5.I.238.244; 5.I.239.228; 5.I.239.229;5.I.239.230; 5.I.239.231; 5.I.239.236; 5.I.239.237; 5.I.239.238; 5.I.239.239;5.I.239.154; 5.I.239.157; 5.I.239.166; 5.I.239.169; 5.I.239.172; 5.I.239.175;5.I.239.240; 5.I.239.244; 5.I.154.228; 5.I.154.229; 5.I.154.230; 5.I.154.231;5.I.154.236; 5.I.154.237; 5.I.154.238; 5.I.154.239; 5.I.154.154; 5.I.154.157;5.I.154.166; 5.I.154.169; 5.I.154.172; 5.I.154.175; 5.I.154.240; 5.I.154.244;5.I.157.228; 5.I.157.229; 5.I.157.230; 5.I.157.231; 5.I.157.236; 5.I.157.237;5.I.157.238; 5.I.157.239; 5.I.157.154; 5.I.157.157; 5.I.157.166; 5.I.157.169;5.I.157.172; 5.I.157.175; 5.I.157.240; 5.I.157.244; 5.I.166.228; 5.I.166.229;5.I.166.230; 5.I.166.231; 5.I.166.236; 5.I.166.237; 5.I.166.238; 5.I.166.239;5.I.166.154; 5.I.166.157; 5.I.166.166; 5.I.166.169; 5.I.166.172; 5.I.166.175;5.I.166.240; 5.I.166.244; 5.I.169.228; 5.I.169.229; 5.I.169.230; 5.I.169.231;5.I.169.236; 5.I.169.237; 5.I.169.238; 5.I.169.239; 5.I.169.154; 5.I.169.157;5.I.169.166; 5.I.169.169; 5.I.169.172; 5.I.169.175; 5.I.169.240; 5.I.169.244;5.I.172.228; 5.I.172.229; 5.I.172.230; 5.I.172.231; 5.I.172.236; 5.I.172.237;5.I.172.238; 5.I.172.239; 5.I.172.154; 5.I.172.157; 5.I.172.166; 5.I.172.169;5.I.172.172; 5.I.172.175; 5.I.172.240; 5.I.172.244; 5.I.175.228; 5.I.175.229;5.I.175.230; 5.I.175.231; 5.I.175.236; 5.I.175.237; 5.I.175.238; 5.I.175.239;5.I.175.154; 5.I.175.157; 5.I.175.166; 5.I.175.169; 5.I.175.172; 5.I.175.175;5.I.175.240; 5.I.175.244; 5.I.240.228; 5.I.240.229; 5.I.240.230; 5.I.240.231;5.I.240.236; 5.I.240.237; 5.I.240.238; 5.I.240.239; 5.I.240.154; 5.I.240.157;5.I.240.166; 5.I.240.169; 5.I.240.172; 5.I.240.175; 5.I.240.240; 5.I.240.244;5.I.244.228; 5.I.244.229; 5.I.244.230; 5.I.244.231; 5.I.244.236; 5.I.244.237;5.I.244.238; 5.I.244.239; 5.I.244.154; 5.I.244.157; 5.I.244.166; 5.I.244.169;5.I.244.172; 5.I.244.175; 5.I.244.240; 5.I.244.244;
5.Jのプロドラッグ
5.J.228.228; 5.J.228.229; 5.J.228.230; 5.J.228.231; 5.J.228.236; 5.J.228.237;5.J.228.238; 5.J.228.239; 5.J.228.154; 5.J.228.157; 5.J.228.166; 5.J.228.169;5.J.228.172; 5.J.228.175; 5.J.228.240; 5.J.228.244; 5.J.229.228; 5.J.229.229;5.J.229.230; 5.J.229.231; 5.J.229.236; 5.J.229.237; 5.J.229.238; 5.J.229.239;5.J.229.154; 5.J.229.157; 5.J.229.166; 5.J.229.169; 5.J.229.172; 5.J.229.175;5.J.229.240; 5.J.229.244; 5.J.230.228; 5.J.230.229; 5.J.230.230; 5.J.230.231;5.J.230.236; 5.J.230.237; 5.J.230.238; 5.J.230.239; 5.J.230.154; 5.J.230.157;5.J.230.166; 5.J.230.169; 5.J.230.172; 5.J.230.175; 5.J.230.240; 5.J.230.244;5.J.231.228; 5.J.231.229; 5.J.231.230; 5.J.231.231; 5.J.231.236; 5.J.231.237;5.J.231.238; 5.J.231.239; 5.J.231.154; 5.J.231.157; 5.J.231.166; 5.J.231.169;5.J.231.172; 5.J.231.175; 5.J.231.240; 5.J.231.244; 5.J.236.228; 5.J.236.229;5.J.236.230; 5.J.236.231; 5.J.236.236; 5.J.236.237; 5.J.236.238; 5.J.236.239;5.J.236.154; 5.J.236.157; 5.J.236.166; 5.J.236.169; 5.J.236.172; 5.J.236.175;5.J.236.240; 5.J.236.244; 5.J.237.228; 5.J.237.229; 5.J.237.230; 5.J.237.231;5.J.237.236; 5.J.237.237; 5.J.237.238; 5.J.237.239; 5.J.237.154; 5.J.237.157;5.J.237.166; 5.J.237.169; 5.J.237.172; 5.J.237.175; 5.J.237.240; 5.J.237.244;5.J.238.228; 5.J.238.229; 5.J.238.230; 5.J.238.231; 5.J.238.236; 5.J.238.237;5.J.238.238; 5.J.238.239; 5.J.238.154; 5.J.238.157; 5.J.238.166; 5.J.238.169;5.J.238.172; 5.J.238.175; 5.J.238.240; 5.J.238.244; 5.J.239.228; 5.J.239.229;5.J.239.230; 5.J.239.231; 5.J.239.236; 5.J.239.237; 5.J.239.238; 5.J.239.239;5.J.239.154; 5.J.239.157; 5.J.239.166; 5.J.239.169; 5.J.239.172; 5.J.239.175;5.J.239.240; 5.J.239.244; 5.J.154.228; 5.J.154.229; 5.J.154.230; 5.J.154.231;5.J.154.236; 5.J.154.237; 5.J.154.238; 5.J.154.239; 5.J.154.154; 5.J.154.157;5.J.154.166; 5.J.154.169; 5.J.154.172; 5.J.154.175; 5.J.154.240; 5.J.154.244;5.J.157.228; 5.J.157.229; 5.J.157.230; 5.J.157.231; 5.J.157.236; 5.J.157.237;5.J.157.238; 5.J.157.239; 5.J.157.154; 5.J.157.157; 5.J.157.166; 5.J.157.169;5.J.157.172; 5.J.157.175; 5.J.157.240; 5.J.157.244; 5.J.166.228; 5.J.166.229;5.J.166.230; 5.J.166.231; 5.J.166.236; 5.J.166.237; 5.J.166.238; 5.J.166.239;5.J.166.154; 5.J.166.157; 5.J.166.166; 5.J.166.169; 5.J.166.172; 5.J.166.175;5.J.166.240; 5.J.166.244; 5.J.169.228; 5.J.169.229; 5.J.169.230; 5.J.169.231;5.J.169.236; 5.J.169.237; 5.J.169.238; 5.J.169.239; 5.J.169.154; 5.J.169.157; 5.J.169.166;5.J.169.169; 5.J.169.172; 5.J.169.175; 5.J.169.240; 5.J.169.244; 5.J.172.228;5.J.172.229; 5.J.172.230; 5.J.172.231; 5.J.172.236; 5.J.172.237; 5.J.172.238;5.J.172.239; 5.J.172.154; 5.J.172.157; 5.J.172.166; 5.J.172.169; 5.J.172.172;5.J.172.175; 5.J.172.240; 5.J.172.244; 5.J.175.228; 5.J.175.229; 5.J.175.230;5.J.175.231; 5.J.175.236; 5.J.175.237; 5.J.175.238; 5.J.175.239; 5.J.175.154;5.J.175.157; 5.J.175.166; 5.J.175.169; 5.J.175.172; 5.J.175.175; 5.J.175.240;5.J.175.244; 5.J.240.228; 5.J.240.229; 5.J.240.230; 5.J.240.231; 5.J.240.236;5.J.240.237; 5.J.240.238; 5.J.240.239; 5.J.240.154; 5.J.240.157; 5.J.240.166;5.J.240.169; 5.J.240.172; 5.J.240.175; 5.J.240.240; 5.J.240.244; 5.J.244.228;5.J.244.229; 5.J.244.230; 5.J.244.231; 5.J.244.236; 5.J.244.237; 5.J.244.238;5.J.244.239; 5.J.244.154; 5.J.244.157; 5.J.244.166; 5.J.244.169; 5.J.244.172;5.J.244.175; 5.J.244.240; 5.J.244.244;
5.Lのプロドラッグ
5.L.228.228; 5.L.228.229; 5.L.228.230; 5.L.228.231; 5.L.228.236; 5.L.228.237;5.L.228.238; 5.L.228.239; 5.L.228.154; 5.L.228.157; 5.L.228.166; 5.L.228.169;5.L.228.172; 5.L.228.175; 5.L.228.240; 5.L.228.244; 5.L.229.228; 5.L.229.229;5.L.229.230; 5.L.229.231; 5.L.229.236; 5.L.229.237; 5.L.229.238; 5.L.229.239;5.L.229.154; 5.L.229.157; 5.L.229.166; 5.L.229.169; 5.L.229.172; 5.L.229.175;5.L.229.240; 5.L.229.244; 5.L.230.228; 5.L.230.229; 5.L.230.230; 5.L.230.231;5.L.230.236; 5.L.230.237; 5.L.230.238; 5.L.230.239; 5.L.230.154; 5.L.230.157;5.L.230.166; 5.L.230.169; 5.L.230.172; 5.L.230.175; 5.L.230.240; 5.L.230.244;5.L.231.228; 5.L.231.229; 5.L.231.230; 5.L.231.231; 5.L.231.236; 5.L.231.237;5.L.231.238; 5.L.231.239; 5.L.231.154; 5.L.231.157; 5.L.231.166; 5.L.231.169;5.L.231.172; 5.L.231.175; 5.L.231.240; 5.L.231.244; 5.L.236.228; 5.L.236.229;5.L.236.230; 5.L.236.231; 5.L.236.236; 5.L.236.237; 5.L.236.238; 5.L.236.239;5.L.236.154; 5.L.236.157; 5.L.236.166; 5.L.236.169; 5.L.236.172; 5.L.236.175;5.L.236.240; 5.L.236.244; 5.L.237.228; 5.L.237.229; 5.L.237.230; 5.L.237.231;5.L.237.236; 5.L.237.237; 5.L.237.238; 5.L.237.239; 5.L.237.154; 5.L.237.157;5.L.237.166; 5.L.237.169; 5.L.237.172; 5.L.237.175; 5.L.237.240; 5.L.237.244;5.L.238.228; 5.L.238.229; 5.L.238.230; 5.L.238.231; 5.L.238.236; 5.L.238.237;5.L.238.238; 5.L.238.239; 5.L.238.154; 5.L.238.157; 5.L.238.166; 5.L.238.169;5.L.238.172; 5.L.238.175; 5.L.238.240; 5.L.238.244; 5.L.239.228; 5.L.239.229;5.L.239.230; 5.L.239.231; 5.L.239.236; 5.L.239.237; 5.L.239.238; 5.L.239.239;5.L.239.154; 5.L.239.157; 5.L.239.166; 5.L.239.169; 5.L.239.172; 5.L.239.175;5.L.239.240; 5.L.239.244; 5.L.154.228; 5.L.154.229; 5.L.154.230; 5.L.154.231;5.L.154.236; 5.L.154.237; 5.L.154.238; 5.L.154.239; 5.L.154.154; 5.L.154.157;5.L.154.166; 5.L.154.169; 5.L.154.172; 5.L.154.175; 5.L.154.240; 5.L.154.244;5.L.157.228; 5.L.157.229; 5.L.157.230; 5.L.157.231; 5.L.157.236; 5.L.157.237;5.L.157.238; 5.L.157.239; 5.L.157.154; 5.L.157.157; 5.L.157.166; 5.L.157.169;5.L.157.172; 5.L.157.175; 5.L.157.240; 5.L.157.244; 5.L.166.228; 5.L.166.229;5.L.166.230; 5.L.166.231; 5.L.166.236; 5.L.166.237; 5.L.166.238; 5.L.166.239;5.L.166.154; 5.L.166.157; 5.L.166.166; 5.L.166.169; 5.L.166.172; 5.L.166.175;5.L.166.240; 5.L.166.244; 5.L.169.228; 5.L.169.229; 5.L.169.230; 5.L.169.231; 5.L.169.236;5.L.169.237; 5.L.169.238; 5.L.169.239; 5.L.169.154; 5.L.169.157; 5.L.169.166;5.L.169.169; 5.L.169.172; 5.L.169.175; 5.L.169.240; 5.L.169.244; 5.L.172.228;5.L.172.229; 5.L.172.230; 5.L.172.231; 5.L.172.236; 5.L.172.237; 5.L.172.238;5.L.172.239; 5.L.172.154; 5.L.172.157; 5.L.172.166; 5.L.172.169; 5.L.172.172;5.L.172.175; 5.L.172.240; 5.L.172.244; 5.L.175.228; 5.L.175.229; 5.L.175.230;5.L.175.231; 5.L.175.236; 5.L.175.237; 5.L.175.238; 5.L.175.239; 5.L.175.154;5.L.175.157; 5.L.175.166; 5.L.175.169; 5.L.175.172; 5.L.175.175; 5.L.175.240;5.L.175.244; 5.L.240.228; 5.L.240.229; 5.L.240.230; 5.L.240.231; 5.L.240.236;5.L.240.237; 5.L.240.238; 5.L.240.239; 5.L.240.154; 5.L.240.157; 5.L.240.166;5.L.240.169; 5.L.240.172; 5.L.240.175; 5.L.240.240; 5.L.240.244; 5.L.244.228;5.L.244.229; 5.L.244.230; 5.L.244.231; 5.L.244.236; 5.L.244.237; 5.L.244.238;5.L.244.239; 5.L.244.154; 5.L.244.157; 5.L.244.166; 5.L.244.169; 5.L.244.172;5.L.244.175; 5.L.244.240; 5.L.244.244;
5.Oのプロドラッグ
5.O.228.228; 5.O.228.229; 5.O.228.230; 5.O.228.231; 5.O.228.236; 5.O.228.237;5.O.228.238; 5.O.228.239; 5.O.228.154; 5.O.228.157; 5.O.228.166; 5.O.228.169;5.O.228.172; 5.O.228.175; 5.O.228.240; 5.O.228.244; 5.O.229.228; 5.O.229.229;5.O.229.230; 5.O.229.231; 5.O.229.236; 5.O.229.237; 5.O.229.238; 5.O.229.239;5.O.229.154; 5.O.229.157; 5.O.229.166; 5.O.229.169; 5.O.229.172; 5.O.229.175;5.O.229.240; 5.O.229.244; 5.O.230.228; 5.O.230.229; 5.O.230.230; 5.O.230.231;5.O.230.236; 5.O.230.237; 5.O.230.238; 5.O.230.239; 5.O.230.154; 5.O.230.157;5.O.230.166; 5.O.230.169; 5.O.230.172; 5.O.230.175; 5.O.230.240; 5.O.230.244;5.O.231.228; 5.O.231.229; 5.O.231.230; 5.O.231.231; 5.O.231.236; 5.O.231.237;5.O.231.238; 5.O.231.239; 5.O.231.154; 5.O.231.157; 5.O.231.166; 5.O.231.169;5.O.231.172; 5.O.231.175; 5.O.231.240; 5.O.231.244; 5.O.236.228; 5.O.236.229;5.O.236.230; 5.O.236.231; 5.O.236.236; 5.O.236.237; 5.O.236.238; 5.O.236.239;5.O.236.154; 5.O.236.157; 5.O.236.166; 5.O.236.169; 5.O.236.172; 5.O.236.175;5.O.236.240; 5.O.236.244; 5.O.237.228; 5.O.237.229; 5.O.237.230; 5.O.237.231;5.O.237.236; 5.O.237.237; 5.O.237.238; 5.O.237.239; 5.O.237.154; 5.O.237.157;5.O.237.166; 5.O.237.169; 5.O.237.172; 5.O.237.175; 5.O.237.240; 5.O.237.244;5.O.238.228; 5.O.238.229; 5.O.238.230; 5.O.238.231; 5.O.238.236; 5.O.238.237;5.O.238.238; 5.O.238.239; 5.O.238.154; 5.O.238.157; 5.O.238.166; 5.O.238.169;5.O.238.172; 5.O.238.175; 5.O.238.240; 5.O.238.244; 5.O.239.228; 5.O.239.229;5.O.239.230; 5.O.239.231; 5.O.239.236; 5.O.239.237; 5.O.239.238; 5.O.239.239;5.O.239.154; 5.O.239.157; 5.O.239.166; 5.O.239.169; 5.O.239.172; 5.O.239.175;5.O.239.240; 5.O.239.244; 5.O.154.228; 5.O.154.229; 5.O.154.230; 5.O.154.231;5.O.154.236; 5.O.154.237; 5.O.154.238; 5.O.154.239; 5.O.154.154; 5.O.154.157;5.O.154.166; 5.O.154.169; 5.O.154.172; 5.O.154.175; 5.O.154.240; 5.O.154.244;5.O.157.228; 5.O.157.229; 5.O.157.230; 5.O.157.231; 5.O.157.236; 5.O.157.237;5.O.157.238; 5.O.157.239; 5.O.157.154; 5.O.157.157; 5.O.157.166; 5.O.157.169;5.O.157.172; 5.O.157.175; 5.O.157.240; 5.O.157.244; 5.O.166.228; 5.O.166.229;5.O.166.230; 5.O.166.231; 5.O.166.236; 5.O.166.237; 5.O.166.238; 5.O.166.239;5.O.166.154; 5.O.166.157; 5.O.166.166; 5.O.166.169; 5.O.166.172; 5.O.166.175;5.O.166.240; 5.O.166.244; 5.O.169.228; 5.O.169.229; 5.O.169.230; 5.O.169.231;5.O.169.236; 5.O.169.237; 5.O.169.238; 5.O.169.239; 5.O.169.154; 5.O.169.157;5.O.169.166; 5.O.169.169; 5.O.169.172; 5.O.169.175; 5.O.169.240; 5.O.169.244;5.O.172.228; 5.O.172.229; 5.O.172.230; 5.O.172.231; 5.O.172.236; 5.O.172.237;5.O.172.238; 5.O.172.239; 5.O.172.154; 5.O.172.157; 5.O.172.166; 5.O.172.169;5.O.172.172; 5.O.172.175; 5.O.172.240; 5.O.172.244; 5.O.175.228; 5.O.175.229;5.O.175.230; 5.O.175.231; 5.O.175.236; 5.O.175.237; 5.O.175.238; 5.O.175.239;5.O.175.154; 5.O.175.157; 5.O.175.166; 5.O.175.169; 5.O.175.172; 5.O.175.175;5.O.175.240; 5.O.175.244; 5.O.240.228; 5.O.240.229; 5.O.240.230; 5.O.240.231;5.O.240.236; 5.O.240.237; 5.O.240.238; 5.O.240.239; 5.O.240.154; 5.O.240.157;5.O.240.166; 5.O.240.169; 5.O.240.172; 5.O.240.175; 5.O.240.240; 5.O.240.244;5.O.244.228; 5.O.244.229; 5.O.244.230; 5.O.244.231; 5.O.244.236; 5.O.244.237;5.O.244.238; 5.O.244.239; 5.O.244.154; 5.O.244.157; 5.O.244.166; 5.O.244.169;5.O.244.172; 5.O.244.175; 5.O.244.240; 5.O.244.244;
5.Pのプロドラッグ
5.P.228.228;5.P.228.229; 5.P.228.230; 5.P.228.231; 5.P.228.236; 5.P.228.237; 5.P.228.238;5.P.228.239; 5.P.228.154; 5.P.228.157; 5.P.228.166; 5.P.228.169; 5.P.228.172;5.P.228.175; 5.P.228.240; 5.P.228.244; 5.P.229.228; 5.P.229.229; 5.P.229.230;5.P.229.231; 5.P.229.236; 5.P.229.237; 5.P.229.238; 5.P.229.239; 5.P.229.154;5.P.229.157; 5.P.229.166; 5.P.229.169; 5.P.229.172; 5.P.229.175; 5.P.229.240;5.P.229.244; 5.P.230.228; 5.P.230.229; 5.P.230.230; 5.P.230.231; 5.P.230.236;5.P.230.237; 5.P.230.238; 5.P.230.239; 5.P.230.154; 5.P.230.157; 5.P.230.166;5.P.230.169; 5.P.230.172; 5.P.230.175; 5.P.230.240; 5.P.230.244; 5.P.231.228;5.P.231.229; 5.P.231.230; 5.P.231.231; 5.P.231.236; 5.P.231.237; 5.P.231.238;5.P.231.239; 5.P.231.154; 5.P.231.157; 5.P.231.166; 5.P.231.169; 5.P.231.172;5.P.231.175; 5.P.231.240; 5.P.231.244; 5.P.236.228; 5.P.236.229; 5.P.236.230;5.P.236.231; 5.P.236.236; 5.P.236.237; 5.P.236.238; 5.P.236.239; 5.P.236.154;5.P.236.157; 5.P.236.166; 5.P.236.169; 5.P.236.172; 5.P.236.175; 5.P.236.240;5.P.236.244; 5.P.237.228; 5.P.237.229; 5.P.237.230; 5.P.237.231; 5.P.237.236;5.P.237.237; 5.P.237.238; 5.P.237.239; 5.P.237.154; 5.P.237.157; 5.P.237.166;5.P.237.169; 5.P.237.172; 5.P.237.175; 5.P.237.240; 5.P.237.244; 5.P.238.228;5.P.238.229; 5.P.238.230; 5.P.238.231; 5.P.238.236; 5.P.238.237; 5.P.238.238;5.P.238.239; 5.P.238.154; 5.P.238.157; 5.P.238.166; 5.P.238.169; 5.P.238.172;5.P.238.175; 5.P.238.240; 5.P.238.244; 5.P.239.228; 5.P.239.229; 5.P.239.230;5.P.239.231; 5.P.239.236; 5.P.239.237; 5.P.239.238; 5.P.239.239; 5.P.239.154;5.P.239.157; 5.P.239.166; 5.P.239.169; 5.P.239.172; 5.P.239.175; 5.P.239.240;5.P.239.244; 5.P.154.228; 5.P.154.229; 5.P.154.230; 5.P.154.231; 5.P.154.236;5.P.154.237; 5.P.154.238; 5.P.154.239; 5.P.154.154; 5.P.154.157; 5.P.154.166;5.P.154.169; 5.P.154.172; 5.P.154.175; 5.P.154.240; 5.P.154.244; 5.P.157.228;5.P.157.229; 5.P.157.230; 5.P.157.231; 5.P.157.236; 5.P.157.237; 5.P.157.238;5.P.157.239; 5.P.157.154; 5.P.157.157; 5.P.157.166; 5.P.157.169; 5.P.157.172;5.P.157.175; 5.P.157.240; 5.P.157.244; 5.P.166.228; 5.P.166.229; 5.P.166.230;5.P.166.231; 5.P.166.236; 5.P.166.237; 5.P.166.238; 5.P.166.239; 5.P.166.154;5.P.166.157; 5.P.166.166; 5.P.166.169; 5.P.166.172; 5.P.166.175; 5.P.166.240;5.P.166.244; 5.P.169.228; 5.P.169.229; 5.P.169.230; 5.P.169.231; 5.P.169.236;5.P.169.237; 5.P.169.238; 5.P.169.239; 5.P.169.154; 5.P.169.157; 5.P.169.166;5.P.169.169; 5.P.169.172; 5.P.169.175; 5.P.169.240; 5.P.169.244; 5.P.172.228;5.P.172.229; 5.P.172.230; 5.P.172.231; 5.P.172.236; 5.P.172.237; 5.P.172.238;5.P.172.239; 5.P.172.154; 5.P.172.157; 5.P.172.166; 5.P.172.169; 5.P.172.172;5.P.172.175; 5.P.172.240; 5.P.172.244; 5.P.175.228; 5.P.175.229; 5.P.175.230;5.P.175.231; 5.P.175.236; 5.P.175.237; 5.P.175.238; 5.P.175.239; 5.P.175.154;5.P.175.157; 5.P.175.166; 5.P.175.169; 5.P.175.172; 5.P.175.175; 5.P.175.240;5.P.175.244; 5.P.240.228; 5.P.240.229; 5.P.240.230; 5.P.240.231; 5.P.240.236;5.P.240.237; 5.P.240.238; 5.P.240.239; 5.P.240.154; 5.P.240.157; 5.P.240.166;5.P.240.169; 5.P.240.172; 5.P.240.175; 5.P.240.240; 5.P.240.244; 5.P.244.228;5.P.244.229; 5.P.244.230; 5.P.244.231; 5.P.244.236; 5.P.244.237; 5.P.244.238;5.P.244.239; 5.P.244.154; 5.P.244.157; 5.P.244.166; 5.P.244.169; 5.P.244.172;5.P.244.175; 5.P.244.240; 5.P.244.244;
5.Uのプロドラッグ
5.U.228.228; 5.U.228.229; 5.U.228.230; 5.U.228.231; 5.U.228.236; 5.U.228.237;5.U.228.238; 5.U.228.239; 5.U.228.154; 5.U.228.157; 5.U.228.166; 5.U.228.169;5.U.228.172; 5.U.228.175; 5.U.228.240; 5.U.228.244; 5.U.229.228; 5.U.229.229;5.U.229.230; 5.U.229.231; 5.U.229.236; 5.U.229.237; 5.U.229.238; 5.U.229.239;5.U.229.154; 5.U.229.157; 5.U.229.166; 5.U.229.169; 5.U.229.172; 5.U.229.175;5.U.229.240; 5.U.229.244; 5.U.230.228; 5.U.230.229; 5.U.230.230; 5.U.230.231;5.U.230.236; 5.U.230.237; 5.U.230.238; 5.U.230.239; 5.U.230.154; 5.U.230.157;5.U.230.166; 5.U.230.169; 5.U.230.172; 5.U.230.175; 5.U.230.240; 5.U.230.244;5.U.231.228; 5.U.231.229; 5.U.231.230; 5.U.231.231; 5.U.231.236; 5.U.231.237;5.U.231.238; 5.U.231.239; 5.U.231.154; 5.U.231.157; 5.U.231.166; 5.U.231.169;5.U.231.172; 5.U.231.175; 5.U.231.240; 5.U.231.244; 5.U.236.228; 5.U.236.229;5.U.236.230; 5.U.236.231; 5.U.236.236; 5.U.236.237; 5.U.236.238; 5.U.236.239;5.U.236.154; 5.U.236.157; 5.U.236.166; 5.U.236.169; 5.U.236.172; 5.U.236.175;5.U.236.240; 5.U.236.244; 5.U.237.228; 5.U.237.229; 5.U.237.230; 5.U.237.231;5.U.237.236; 5.U.237.237; 5.U.237.238; 5.U.237.239; 5.U.237.154; 5.U.237.157;5.U.237.166; 5.U.237.169; 5.U.237.172; 5.U.237.175; 5.U.237.240; 5.U.237.244;5.U.238.228; 5.U.238.229; 5.U.238.230; 5.U.238.231; 5.U.238.236; 5.U.238.237;5.U.238.238; 5.U.238.239; 5.U.238.154; 5.U.238.157; 5.U.238.166; 5.U.238.169;5.U.238.172; 5.U.238.175; 5.U.238.240; 5.U.238.244; 5.U.239.228; 5.U.239.229;5.U.239.230; 5.U.239.231; 5.U.239.236; 5.U.239.237; 5.U.239.238; 5.U.239.239;5.U.239.154; 5.U.239.157; 5.U.239.166; 5.U.239.169; 5.U.239.172; 5.U.239.175;5.U.239.240; 5.U.239.244; 5.U.154.228; 5.U.154.229; 5.U.154.230; 5.U.154.231;5.U.154.236; 5.U.154.237; 5.U.154.238; 5.U.154.239; 5.U.154.154; 5.U.154.157;5.U.154.166; 5.U.154.169; 5.U.154.172; 5.U.154.175; 5.U.154.240; 5.U.154.244;5.U.157.228; 5.U.157.229; 5.U.157.230; 5.U.157.231; 5.U.157.236; 5.U.157.237;5.U.157.238; 5.U.157.239; 5.U.157.154; 5.U.157.157; 5.U.157.166; 5.U.157.169; 5.U.157.172;5.U.157.175; 5.U.157.240; 5.U.157.244; 5.U.166.228; 5.U.166.229; 5.U.166.230;5.U.166.231; 5.U.166.236; 5.U.166.237; 5.U.166.238; 5.U.166.239; 5.U.166.154;5.U.166.157; 5.U.166.166; 5.U.166.169; 5.U.166.172; 5.U.166.175; 5.U.166.240;5.U.166.244; 5.U.169.228; 5.U.169.229; 5.U.169.230; 5.U.169.231; 5.U.169.236;5.U.169.237; 5.U.169.238; 5.U.169.239; 5.U.169.154; 5.U.169.157; 5.U.169.166;5.U.169.169; 5.U.169.172; 5.U.169.175; 5.U.169.240; 5.U.169.244; 5.U.172.228;5.U.172.229; 5.U.172.230; 5.U.172.231; 5.U.172.236; 5.U.172.237; 5.U.172.238;5.U.172.239; 5.U.172.154; 5.U.172.157; 5.U.172.166; 5.U.172.169; 5.U.172.172;5.U.172.175; 5.U.172.240; 5.U.172.244; 5.U.175.228; 5.U.175.229; 5.U.175.230;5.U.175.231; 5.U.175.236; 5.U.175.237; 5.U.175.238; 5.U.175.239; 5.U.175.154;5.U.175.157; 5.U.175.166; 5.U.175.169; 5.U.175.172; 5.U.175.175; 5.U.175.240;5.U.175.244; 5.U.240.228; 5.U.240.229; 5.U.240.230; 5.U.240.231; 5.U.240.236;5.U.240.237; 5.U.240.238; 5.U.240.239; 5.U.240.154; 5.U.240.157; 5.U.240.166;5.U.240.169; 5.U.240.172; 5.U.240.175; 5.U.240.240; 5.U.240.244; 5.U.244.228;5.U.244.229; 5.U.244.230; 5.U.244.231; 5.U.244.236; 5.U.244.237; 5.U.244.238;5.U.244.239; 5.U.244.154; 5.U.244.157; 5.U.244.166; 5.U.244.169; 5.U.244.172;5.U.244.175; 5.U.244.240; 5.U.244.244;
5.Wのプロドラッグ
5.W.228.228; 5.W.228.229; 5.W.228.230; 5.W.228.231; 5.W.228.236; 5.W.228.237;5.W.228.238; 5.W.228.239; 5.W.228.154; 5.W.228.157; 5.W.228.166; 5.W.228.169;5.W.228.172; 5.W.228.175; 5.W.228.240; 5.W.228.244; 5.W.229.228; 5.W.229.229;5.W.229.230; 5.W.229.231; 5.W.229.236; 5.W.229.237; 5.W.229.238; 5.W.229.239;5.W.229.154; 5.W.229.157; 5.W.229.166; 5.W.229.169; 5.W.229.172; 5.W.229.175;5.W.229.240; 5.W.229.244; 5.W.230.228; 5.W.230.229; 5.W.230.230; 5.W.230.231;5.W.230.236; 5.W.230.237; 5.W.230.238; 5.W.230.239; 5.W.230.154; 5.W.230.157;5.W.230.166; 5.W.230.169; 5.W.230.172; 5.W.230.175; 5.W.230.240; 5.W.230.244;5.W.231.228; 5.W.231.229; 5.W.231.230; 5.W.231.231; 5.W.231.236; 5.W.231.237;5.W.231.238; 5.W.231.239; 5.W.231.154; 5.W.231.157; 5.W.231.166; 5.W.231.169;5.W.231.172; 5.W.231.175; 5.W.231.240; 5.W.231.244; 5.W.236.228; 5.W.236.229;5.W.236.230; 5.W.236.231; 5.W.236.236; 5.W.236.237; 5.W.236.238; 5.W.236.239;5.W.236.154; 5.W.236.157; 5.W.236.166; 5.W.236.169; 5.W.236.172; 5.W.236.175;5.W.236.240; 5.W.236.244; 5.W.237.228; 5.W.237.229; 5.W.237.230; 5.W.237.231;5.W.237.236; 5.W.237.237; 5.W.237.238; 5.W.237.239; 5.W.237.154; 5.W.237.157;5.W.237.166; 5.W.237.169; 5.W.237.172; 5.W.237.175; 5.W.237.240; 5.W.237.244;5.W.238.228; 5.W.238.229; 5.W.238.230; 5.W.238.231; 5.W.238.236; 5.W.238.237;5.W.238.238; 5.W.238.239; 5.W.238.154; 5.W.238.157; 5.W.238.166; 5.W.238.169;5.W.238.172; 5.W.238.175; 5.W.238.240; 5.W.238.244; 5.W.239.228; 5.W.239.229;5.W.239.230; 5.W.239.231; 5.W.239.236; 5.W.239.237; 5.W.239.238; 5.W.239.239;5.W.239.154; 5.W.239.157; 5.W.239.166; 5.W.239.169; 5.W.239.172; 5.W.239.175;5.W.239.240; 5.W.239.244; 5.W.154.228; 5.W.154.229; 5.W.154.230; 5.W.154.231;5.W.154.236; 5.W.154.237; 5.W.154.238; 5.W.154.239; 5.W.154.154; 5.W.154.157;5.W.154.166; 5.W.154.169; 5.W.154.172; 5.W.154.175; 5.W.154.240; 5.W.154.244;5.W.157.228; 5.W.157.229; 5.W.157.230; 5.W.157.231; 5.W.157.236; 5.W.157.237;5.W.157.238; 5.W.157.239; 5.W.157.154; 5.W.157.157; 5.W.157.166; 5.W.157.169;5.W.157.172; 5.W.157.175; 5.W.157.240; 5.W.157.244; 5.W.166.228; 5.W.166.229;5.W.166.230; 5.W.166.231; 5.W.166.236; 5.W.166.237; 5.W.166.238; 5.W.166.239;5.W.166.154; 5.W.166.157; 5.W.166.166; 5.W.166.169; 5.W.166.172; 5.W.166.175;5.W.166.240; 5.W.166.244; 5.W.169.228; 5.W.169.229; 5.W.169.230; 5.W.169.231;5.W.169.236; 5.W.169.237; 5.W.169.238; 5.W.169.239; 5.W.169.154; 5.W.169.157;5.W.169.166; 5.W.169.169; 5.W.169.172; 5.W.169.175; 5.W.169.240; 5.W.169.244;5.W.172.228; 5.W.172.229; 5.W.172.230; 5.W.172.231; 5.W.172.236; 5.W.172.237;5.W.172.238; 5.W.172.239; 5.W.172.154; 5.W.172.157; 5.W.172.166; 5.W.172.169;5.W.172.172; 5.W.172.175; 5.W.172.240; 5.W.172.244; 5.W.175.228; 5.W.175.229;5.W.175.230; 5.W.175.231; 5.W.175.236; 5.W.175.237; 5.W.175.238; 5.W.175.239;5.W.175.154; 5.W.175.157; 5.W.175.166; 5.W.175.169; 5.W.175.172; 5.W.175.175;5.W.175.240; 5.W.175.244; 5.W.240.228; 5.W.240.229; 5.W.240.230; 5.W.240.231;5.W.240.236; 5.W.240.237; 5.W.240.238; 5.W.240.239; 5.W.240.154; 5.W.240.157;5.W.240.166; 5.W.240.169; 5.W.240.172; 5.W.240.175; 5.W.240.240; 5.W.240.244;5.W.244.228; 5.W.244.229; 5.W.244.230; 5.W.244.231; 5.W.244.236; 5.W.244.237;5.W.244.238; 5.W.244.239; 5.W.244.154; 5.W.244.157; 5.W.244.166; 5.W.244.169;5.W.244.172; 5.W.244.175; 5.W.244.240; 5.W.244.244;
5.Yのプロドラッグ
5.Y.228.228; 5.Y.228.229; 5.Y.228.230; 5.Y.228.231; 5.Y.228.236; 5.Y.228.237;5.Y.228.238; 5.Y.228.239; 5.Y.228.154; 5.Y.228.157; 5.Y.228.166; 5.Y.228.169;5.Y.228.172; 5.Y.228.175; 5.Y.228.240; 5.Y.228.244; 5.Y.229.228; 5.Y.229.229;5.Y.229.230; 5.Y.229.231; 5.Y.229.236; 5.Y.229.237; 5.Y.229.238; 5.Y.229.239;5.Y.229.154; 5.Y.229.157; 5.Y.229.166; 5.Y.229.169; 5.Y.229.172; 5.Y.229.175;5.Y.229.240; 5.Y.229.244; 5.Y.230.228; 5.Y.230.229; 5.Y.230.230; 5.Y.230.231;5.Y.230.236; 5.Y.230.237; 5.Y.230.238; 5.Y.230.239; 5.Y.230.154; 5.Y.230.157;5.Y.230.166; 5.Y.230.169; 5.Y.230.172; 5.Y.230.175; 5.Y.230.240; 5.Y.230.244;5.Y.231.228; 5.Y.231.229; 5.Y.231.230; 5.Y.231.231; 5.Y.231.236; 5.Y.231.237;5.Y.231.238; 5.Y.231.239; 5.Y.231.154; 5.Y.231.157; 5.Y.231.166; 5.Y.231.169;5.Y.231.172; 5.Y.231.175; 5.Y.231.240; 5.Y.231.244; 5.Y.236.228; 5.Y.236.229;5.Y.236.230; 5.Y.236.231; 5.Y.236.236; 5.Y.236.237; 5.Y.236.238; 5.Y.236.239;5.Y.236.154; 5.Y.236.157; 5.Y.236.166; 5.Y.236.169; 5.Y.236.172; 5.Y.236.175;5.Y.236.240; 5.Y.236.244; 5.Y.237.228; 5.Y.237.229; 5.Y.237.230; 5.Y.237.231;5.Y.237.236; 5.Y.237.237; 5.Y.237.238; 5.Y.237.239; 5.Y.237.154; 5.Y.237.157;5.Y.237.166; 5.Y.237.169; 5.Y.237.172; 5.Y.237.175; 5.Y.237.240; 5.Y.237.244;5.Y.238.228; 5.Y.238.229; 5.Y.238.230; 5.Y.238.231; 5.Y.238.236; 5.Y.238.237;5.Y.238.238; 5.Y.238.239; 5.Y.238.154; 5.Y.238.157; 5.Y.238.166; 5.Y.238.169;5.Y.238.172; 5.Y.238.175; 5.Y.238.240; 5.Y.238.244; 5.Y.239.228; 5.Y.239.229;5.Y.239.230; 5.Y.239.231; 5.Y.239.236; 5.Y.239.237; 5.Y.239.238; 5.Y.239.239;5.Y.239.154; 5.Y.239.157; 5.Y.239.166; 5.Y.239.169; 5.Y.239.172; 5.Y.239.175;5.Y.239.240; 5.Y.239.244; 5.Y.154.228; 5.Y.154.229; 5.Y.154.230; 5.Y.154.231;5.Y.154.236; 5.Y.154.237; 5.Y.154.238; 5.Y.154.239; 5.Y.154.154; 5.Y.154.157;5.Y.154.166; 5.Y.154.169; 5.Y.154.172; 5.Y.154.175; 5.Y.154.240; 5.Y.154.244;5.Y.157.228; 5.Y.157.229; 5.Y.157.230; 5.Y.157.231; 5.Y.157.236; 5.Y.157.237;5.Y.157.238; 5.Y.157.239; 5.Y.157.154; 5.Y.157.157; 5.Y.157.166; 5.Y.157.169;5.Y.157.172; 5.Y.157.175; 5.Y.157.240; 5.Y.157.244; 5.Y.166.228; 5.Y.166.229;5.Y.166.230; 5.Y.166.231; 5.Y.166.236; 5.Y.166.237; 5.Y.166.238; 5.Y.166.239;5.Y.166.154; 5.Y.166.157; 5.Y.166.166; 5.Y.166.169; 5.Y.166.172; 5.Y.166.175;5.Y.166.240; 5.Y.166.244; 5.Y.169.228; 5.Y.169.229; 5.Y.169.230; 5.Y.169.231;5.Y.169.236; 5.Y.169.237; 5.Y.169.238; 5.Y.169.239; 5.Y.169.154; 5.Y.169.157;5.Y.169.166; 5.Y.169.169; 5.Y.169.172; 5.Y.169.175; 5.Y.169.240; 5.Y.169.244;5.Y.172.228; 5.Y.172.229; 5.Y.172.230; 5.Y.172.231; 5.Y.172.236; 5.Y.172.237;5.Y.172.238; 5.Y.172.239; 5.Y.172.154; 5.Y.172.157; 5.Y.172.166; 5.Y.172.169;5.Y.172.172; 5.Y.172.175; 5.Y.172.240; 5.Y.172.244; 5.Y.175.228; 5.Y.175.229;5.Y.175.230; 5.Y.175.231; 5.Y.175.236; 5.Y.175.237; 5.Y.175.238; 5.Y.175.239;5.Y.175.154; 5.Y.175.157; 5.Y.175.166; 5.Y.175.169; 5.Y.175.172; 5.Y.175.175;5.Y.175.240; 5.Y.175.244; 5.Y.240.228; 5.Y.240.229; 5.Y.240.230; 5.Y.240.231;5.Y.240.236; 5.Y.240.237; 5.Y.240.238; 5.Y.240.239; 5.Y.240.154; 5.Y.240.157;5.Y.240.166; 5.Y.240.169; 5.Y.240.172; 5.Y.240.175; 5.Y.240.240; 5.Y.240.244;5.Y.244.228; 5.Y.244.229; 5.Y.244.230; 5.Y.244.231; 5.Y.244.236; 5.Y.244.237;5.Y.244.238; 5.Y.244.239; 5.Y.244.154; 5.Y.244.157; 5.Y.244.166; 5.Y.244.169;5.Y.244.172; 5.Y.244.175; 5.Y.244.240; 5.Y.244.244;
6.Bのプロドラッグ
6.B.228.228; 6.B.228.229; 6.B.228.230; 6.B.228.231; 6.B.228.236; 6.B.228.237;6.B.228.238; 6.B.228.239; 6.B.228.154; 6.B.228.157; 6.B.228.166; 6.B.228.169;6.B.228.172; 6.B.228.175; 6.B.228.240; 6.B.228.244; 6.B.229.228; 6.B.229.229;6.B.229.230; 6.B.229.231; 6.B.229.236; 6.B.229.237; 6.B.229.238; 6.B.229.239;6.B.229.154; 6.B.229.157; 6.B.229.166; 6.B.229.169; 6.B.229.172; 6.B.229.175;6.B.229.240; 6.B.229.244; 6.B.230.228; 6.B.230.229; 6.B.230.230; 6.B.230.231;6.B.230.236; 6.B.230.237; 6.B.230.238; 6.B.230.239; 6.B.230.154; 6.B.230.157;6.B.230.166; 6.B.230.169; 6.B.230.172; 6.B.230.175; 6.B.230.240; 6.B.230.244;6.B.231.228; 6.B.231.229; 6.B.231.230; 6.B.231.231; 6.B.231.236; 6.B.231.237;6.B.231.238; 6.B.231.239; 6.B.231.154; 6.B.231.157; 6.B.231.166; 6.B.231.169;6.B.231.172; 6.B.231.175; 6.B.231.240; 6.B.231.244; 6.B.236.228; 6.B.236.229;6.B.236.230; 6.B.236.231; 6.B.236.236; 6.B.236.237; 6.B.236.238; 6.B.236.239;6.B.236.154; 6.B.236.157; 6.B.236.166; 6.B.236.169; 6.B.236.172; 6.B.236.175;6.B.236.240; 6.B.236.244; 6.B.237.228; 6.B.237.229; 6.B.237.230; 6.B.237.231;6.B.237.236; 6.B.237.237; 6.B.237.238; 6.B.237.239; 6.B.237.154; 6.B.237.157;6.B.237.166; 6.B.237.169; 6.B.237.172; 6.B.237.175; 6.B.237.240; 6.B.237.244;6.B.238.228; 6.B.238.229; 6.B.238.230; 6.B.238.231; 6.B.238.236; 6.B.238.237;6.B.238.238; 6.B.238.239; 6.B.238.154; 6.B.238.157; 6.B.238.166; 6.B.238.169;6.B.238.172; 6.B.238.175; 6.B.238.240; 6.B.238.244; 6.B.239.228; 6.B.239.229;6.B.239.230; 6.B.239.231; 6.B.239.236; 6.B.239.237; 6.B.239.238; 6.B.239.239;6.B.239.154; 6.B.239.157; 6.B.239.166; 6.B.239.169; 6.B.239.172; 6.B.239.175;6.B.239.240; 6.B.239.244; 6.B.154.228; 6.B.154.229; 6.B.154.230; 6.B.154.231; 6.B.154.236;6.B.154.237; 6.B.154.238; 6.B.154.239; 6.B.154.154; 6.B.154.157; 6.B.154.166;6.B.154.169; 6.B.154.172; 6.B.154.175; 6.B.154.240; 6.B.154.244; 6.B.157.228;6.B.157.229; 6.B.157.230; 6.B.157.231; 6.B.157.236; 6.B.157.237; 6.B.157.238;6.B.157.239; 6.B.157.154; 6.B.157.157; 6.B.157.166; 6.B.157.169; 6.B.157.172;6.B.157.175; 6.B.157.240; 6.B.157.244; 6.B.166.228; 6.B.166.229; 6.B.166.230;6.B.166.231; 6.B.166.236; 6.B.166.237; 6.B.166.238; 6.B.166.239; 6.B.166.154;6.B.166.157; 6.B.166.166; 6.B.166.169; 6.B.166.172; 6.B.166.175; 6.B.166.240;6.B.166.244; 6.B.169.228; 6.B.169.229; 6.B.169.230; 6.B.169.231; 6.B.169.236;6.B.169.237; 6.B.169.238; 6.B.169.239; 6.B.169.154; 6.B.169.157; 6.B.169.166;6.B.169.169; 6.B.169.172; 6.B.169.175; 6.B.169.240; 6.B.169.244; 6.B.172.228;6.B.172.229; 6.B.172.230; 6.B.172.231; 6.B.172.236; 6.B.172.237; 6.B.172.238;6.B.172.239; 6.B.172.154; 6.B.172.157; 6.B.172.166; 6.B.172.169; 6.B.172.172;6.B.172.175; 6.B.172.240; 6.B.172.244; 6.B.175.228; 6.B.175.229; 6.B.175.230;6.B.175.231; 6.B.175.236; 6.B.175.237; 6.B.175.238; 6.B.175.239; 6.B.175.154;6.B.175.157; 6.B.175.166; 6.B.175.169; 6.B.175.172; 6.B.175.175; 6.B.175.240;6.B.175.244; 6.B.240.228; 6.B.240.229; 6.B.240.230; 6.B.240.231; 6.B.240.236;6.B.240.237; 6.B.240.238; 6.B.240.239; 6.B.240.154; 6.B.240.157; 6.B.240.166;6.B.240.169; 6.B.240.172; 6.B.240.175; 6.B.240.240; 6.B.240.244; 6.B.244.228;6.B.244.229; 6.B.244.230; 6.B.244.231; 6.B.244.236; 6.B.244.237; 6.B.244.238;6.B.244.239; 6.B.244.154; 6.B.244.157; 6.B.244.166; 6.B.244.169; 6.B.244.172;6.B.244.175; 6.B.244.240; 6.B.244.244;
6.Dのプロドラッグ
6.D.228.228; 6.D.228.229; 6.D.228.230; 6.D.228.231; 6.D.228.236; 6.D.228.237;6.D.228.238; 6.D.228.239; 6.D.228.154; 6.D.228.157; 6.D.228.166; 6.D.228.169;6.D.228.172; 6.D.228.175; 6.D.228.240; 6.D.228.244; 6.D.229.228; 6.D.229.229;6.D.229.230; 6.D.229.231; 6.D.229.236; 6.D.229.237; 6.D.229.238; 6.D.229.239;6.D.229.154; 6.D.229.157; 6.D.229.166; 6.D.229.169; 6.D.229.172; 6.D.229.175;6.D.229.240; 6.D.229.244; 6.D.230.228; 6.D.230.229; 6.D.230.230; 6.D.230.231;6.D.230.236; 6.D.230.237; 6.D.230.238; 6.D.230.239; 6.D.230.154; 6.D.230.157;6.D.230.166; 6.D.230.169; 6.D.230.172; 6.D.230.175; 6.D.230.240; 6.D.230.244;6.D.231.228; 6.D.231.229; 6.D.231.230; 6.D.231.231; 6.D.231.236; 6.D.231.237;6.D.231.238; 6.D.231.239; 6.D.231.154; 6.D.231.157; 6.D.231.166; 6.D.231.169;6.D.231.172; 6.D.231.175; 6.D.231.240; 6.D.231.244; 6.D.236.228; 6.D.236.229;6.D.236.230; 6.D.236.231; 6.D.236.236; 6.D.236.237; 6.D.236.238; 6.D.236.239;6.D.236.154; 6.D.236.157; 6.D.236.166; 6.D.236.169; 6.D.236.172; 6.D.236.175;6.D.236.240; 6.D.236.244; 6.D.237.228; 6.D.237.229; 6.D.237.230; 6.D.237.231;6.D.237.236; 6.D.237.237; 6.D.237.238; 6.D.237.239; 6.D.237.154; 6.D.237.157;6.D.237.166; 6.D.237.169; 6.D.237.172; 6.D.237.175; 6.D.237.240; 6.D.237.244;6.D.238.228; 6.D.238.229; 6.D.238.230; 6.D.238.231; 6.D.238.236; 6.D.238.237;6.D.238.238; 6.D.238.239; 6.D.238.154; 6.D.238.157; 6.D.238.166; 6.D.238.169;6.D.238.172; 6.D.238.175; 6.D.238.240; 6.D.238.244; 6.D.239.228; 6.D.239.229;6.D.239.230; 6.D.239.231; 6.D.239.236; 6.D.239.237; 6.D.239.238; 6.D.239.239;6.D.239.154; 6.D.239.157; 6.D.239.166; 6.D.239.169; 6.D.239.172; 6.D.239.175;6.D.239.240; 6.D.239.244; 6.D.154.228; 6.D.154.229; 6.D.154.230; 6.D.154.231;6.D.154.236; 6.D.154.237; 6.D.154.238; 6.D.154.239; 6.D.154.154; 6.D.154.157;6.D.154.166; 6.D.154.169; 6.D.154.172; 6.D.154.175; 6.D.154.240; 6.D.154.244;6.D.157.228; 6.D.157.229; 6.D.157.230; 6.D.157.231; 6.D.157.236; 6.D.157.237;6.D.157.238; 6.D.157.239; 6.D.157.154; 6.D.157.157; 6.D.157.166; 6.D.157.169;6.D.157.172; 6.D.157.175; 6.D.157.240; 6.D.157.244; 6.D.166.228; 6.D.166.229;6.D.166.230; 6.D.166.231; 6.D.166.236; 6.D.166.237; 6.D.166.238; 6.D.166.239;6.D.166.154; 6.D.166.157; 6.D.166.166; 6.D.166.169; 6.D.166.172; 6.D.166.175;6.D.166.240; 6.D.166.244; 6.D.169.228; 6.D.169.229; 6.D.169.230; 6.D.169.231;6.D.169.236; 6.D.169.237; 6.D.169.238; 6.D.169.239; 6.D.169.154; 6.D.169.157;6.D.169.166; 6.D.169.169; 6.D.169.172; 6.D.169.175; 6.D.169.240; 6.D.169.244;6.D.172.228; 6.D.172.229; 6.D.172.230; 6.D.172.231; 6.D.172.236; 6.D.172.237;6.D.172.238; 6.D.172.239; 6.D.172.154; 6.D.172.157; 6.D.172.166; 6.D.172.169;6.D.172.172; 6.D.172.175; 6.D.172.240; 6.D.172.244; 6.D.175.228; 6.D.175.229;6.D.175.230; 6.D.175.231; 6.D.175.236; 6.D.175.237; 6.D.175.238; 6.D.175.239;6.D.175.154; 6.D.175.157; 6.D.175.166; 6.D.175.169; 6.D.175.172; 6.D.175.175;6.D.175.240; 6.D.175.244; 6.D.240.228; 6.D.240.229; 6.D.240.230; 6.D.240.231;6.D.240.236; 6.D.240.237; 6.D.240.238; 6.D.240.239; 6.D.240.154; 6.D.240.157;6.D.240.166; 6.D.240.169; 6.D.240.172; 6.D.240.175; 6.D.240.240; 6.D.240.244;6.D.244.228; 6.D.244.229; 6.D.244.230; 6.D.244.231; 6.D.244.236; 6.D.244.237;6.D.244.238; 6.D.244.239; 6.D.244.154; 6.D.244.157; 6.D.244.166; 6.D.244.169;6.D.244.172; 6.D.244.175; 6.D.244.240; 6.D.244.244;
6.Eのプロドラッグ
6.E.228.228; 6.E.228.229; 6.E.228.230; 6.E.228.231; 6.E.228.236; 6.E.228.237;6.E.228.238; 6.E.228.239; 6.E.228.154; 6.E.228.157; 6.E.228.166; 6.E.228.169;6.E.228.172; 6.E.228.175; 6.E.228.240; 6.E.228.244; 6.E.229.228; 6.E.229.229;6.E.229.230; 6.E.229.231; 6.E.229.236; 6.E.229.237; 6.E.229.238; 6.E.229.239;6.E.229.154; 6.E.229.157; 6.E.229.166; 6.E.229.169; 6.E.229.172; 6.E.229.175;6.E.229.240; 6.E.229.244; 6.E.230.228; 6.E.230.229; 6.E.230.230; 6.E.230.231;6.E.230.236; 6.E.230.237; 6.E.230.238; 6.E.230.239; 6.E.230.154; 6.E.230.157;6.E.230.166; 6.E.230.169; 6.E.230.172; 6.E.230.175; 6.E.230.240; 6.E.230.244;6.E.231.228; 6.E.231.229; 6.E.231.230; 6.E.231.231; 6.E.231.236; 6.E.231.237;6.E.231.238; 6.E.231.239; 6.E.231.154; 6.E.231.157; 6.E.231.166; 6.E.231.169;6.E.231.172; 6.E.231.175; 6.E.231.240; 6.E.231.244; 6.E.236.228; 6.E.236.229;6.E.236.230; 6.E.236.231; 6.E.236.236; 6.E.236.237; 6.E.236.238; 6.E.236.239;6.E.236.154; 6.E.236.157; 6.E.236.166; 6.E.236.169; 6.E.236.172; 6.E.236.175;6.E.236.240; 6.E.236.244; 6.E.237.228; 6.E.237.229; 6.E.237.230; 6.E.237.231;6.E.237.236; 6.E.237.237; 6.E.237.238; 6.E.237.239; 6.E.237.154; 6.E.237.157;6.E.237.166; 6.E.237.169; 6.E.237.172; 6.E.237.175; 6.E.237.240; 6.E.237.244;6.E.238.228; 6.E.238.229; 6.E.238.230; 6.E.238.231; 6.E.238.236; 6.E.238.237;6.E.238.238; 6.E.238.239; 6.E.238.154; 6.E.238.157; 6.E.238.166; 6.E.238.169;6.E.238.172; 6.E.238.175; 6.E.238.240; 6.E.238.244; 6.E.239.228; 6.E.239.229;6.E.239.230; 6.E.239.231; 6.E.239.236; 6.E.239.237; 6.E.239.238; 6.E.239.239;6.E.239.154; 6.E.239.157; 6.E.239.166; 6.E.239.169; 6.E.239.172; 6.E.239.175;6.E.239.240; 6.E.239.244; 6.E.154.228; 6.E.154.229; 6.E.154.230; 6.E.154.231;6.E.154.236; 6.E.154.237; 6.E.154.238; 6.E.154.239; 6.E.154.154; 6.E.154.157;6.E.154.166; 6.E.154.169; 6.E.154.172; 6.E.154.175; 6.E.154.240; 6.E.154.244;6.E.157.228; 6.E.157.229; 6.E.157.230; 6.E.157.231; 6.E.157.236; 6.E.157.237;6.E.157.238; 6.E.157.239; 6.E.157.154; 6.E.157.157; 6.E.157.166; 6.E.157.169;6.E.157.172; 6.E.157.175; 6.E.157.240; 6.E.157.244; 6.E.166.228; 6.E.166.229;6.E.166.230; 6.E.166.231; 6.E.166.236; 6.E.166.237; 6.E.166.238; 6.E.166.239;6.E.166.154; 6.E.166.157; 6.E.166.166; 6.E.166.169; 6.E.166.172; 6.E.166.175;6.E.166.240; 6.E.166.244; 6.E.169.228; 6.E.169.229; 6.E.169.230; 6.E.169.231;6.E.169.236; 6.E.169.237; 6.E.169.238; 6.E.169.239; 6.E.169.154; 6.E.169.157;6.E.169.166; 6.E.169.169; 6.E.169.172; 6.E.169.175; 6.E.169.240; 6.E.169.244;6.E.172.228; 6.E.172.229; 6.E.172.230; 6.E.172.231; 6.E.172.236; 6.E.172.237;6.E.172.238; 6.E.172.239; 6.E.172.154; 6.E.172.157; 6.E.172.166; 6.E.172.169;6.E.172.172; 6.E.172.175; 6.E.172.240; 6.E.172.244; 6.E.175.228; 6.E.175.229;6.E.175.230; 6.E.175.231; 6.E.175.236; 6.E.175.237; 6.E.175.238; 6.E.175.239;6.E.175.154; 6.E.175.157; 6.E.175.166; 6.E.175.169; 6.E.175.172; 6.E.175.175;6.E.175.240; 6.E.175.244; 6.E.240.228; 6.E.240.229; 6.E.240.230; 6.E.240.231;6.E.240.236; 6.E.240.237; 6.E.240.238; 6.E.240.239; 6.E.240.154; 6.E.240.157;6.E.240.166; 6.E.240.169; 6.E.240.172; 6.E.240.175; 6.E.240.240; 6.E.240.244;6.E.244.228; 6.E.244.229; 6.E.244.230; 6.E.244.231; 6.E.244.236; 6.E.244.237;6.E.244.238; 6.E.244.239; 6.E.244.154; 6.E.244.157; 6.E.244.166; 6.E.244.169;6.E.244.172; 6.E.244.175; 6.E.244.240; 6.E.244.244;
6.Gのプロドラッグ
6.G.228.228; 6.G.228.229; 6.G.228.230; 6.G.228.231; 6.G.228.236; 6.G.228.237;6.G.228.238; 6.G.228.239; 6.G.228.154; 6.G.228.157; 6.G.228.166; 6.G.228.169;6.G.228.172; 6.G.228.175; 6.G.228.240; 6.G.228.244; 6.G.229.228; 6.G.229.229;6.G.229.230; 6.G.229.231; 6.G.229.236; 6.G.229.237; 6.G.229.238; 6.G.229.239;6.G.229.154; 6.G.229.157; 6.G.229.166; 6.G.229.169; 6.G.229.172; 6.G.229.175;6.G.229.240; 6.G.229.244; 6.G.230.228; 6.G.230.229; 6.G.230.230; 6.G.230.231;6.G.230.236; 6.G.230.237; 6.G.230.238; 6.G.230.239; 6.G.230.154; 6.G.230.157;6.G.230.166; 6.G.230.169; 6.G.230.172; 6.G.230.175; 6.G.230.240; 6.G.230.244;6.G.231.228; 6.G.231.229; 6.G.231.230; 6.G.231.231; 6.G.231.236; 6.G.231.237;6.G.231.238; 6.G.231.239; 6.G.231.154; 6.G.231.157; 6.G.231.166; 6.G.231.169;6.G.231.172; 6.G.231.175; 6.G.231.240; 6.G.231.244; 6.G.236.228; 6.G.236.229;6.G.236.230; 6.G.236.231; 6.G.236.236; 6.G.236.237; 6.G.236.238; 6.G.236.239;6.G.236.154; 6.G.236.157; 6.G.236.166; 6.G.236.169; 6.G.236.172; 6.G.236.175;6.G.236.240; 6.G.236.244; 6.G.237.228; 6.G.237.229; 6.G.237.230; 6.G.237.231;6.G.237.236; 6.G.237.237; 6.G.237.238; 6.G.237.239; 6.G.237.154; 6.G.237.157;6.G.237.166; 6.G.237.169; 6.G.237.172; 6.G.237.175; 6.G.237.240; 6.G.237.244;6.G.238.228; 6.G.238.229; 6.G.238.230; 6.G.238.231; 6.G.238.236; 6.G.238.237;6.G.238.238; 6.G.238.239; 6.G.238.154; 6.G.238.157; 6.G.238.166; 6.G.238.169; 6.G.238.172;6.G.238.175; 6.G.238.240; 6.G.238.244; 6.G.239.228; 6.G.239.229; 6.G.239.230;6.G.239.231; 6.G.239.236; 6.G.239.237; 6.G.239.238; 6.G.239.239; 6.G.239.154;6.G.239.157; 6.G.239.166; 6.G.239.169; 6.G.239.172; 6.G.239.175; 6.G.239.240;6.G.239.244; 6.G.154.228; 6.G.154.229; 6.G.154.230; 6.G.154.231; 6.G.154.236;6.G.154.237; 6.G.154.238; 6.G.154.239; 6.G.154.154; 6.G.154.157; 6.G.154.166;6.G.154.169; 6.G.154.172; 6.G.154.175; 6.G.154.240; 6.G.154.244; 6.G.157.228;6.G.157.229; 6.G.157.230; 6.G.157.231; 6.G.157.236; 6.G.157.237; 6.G.157.238;6.G.157.239; 6.G.157.154; 6.G.157.157; 6.G.157.166; 6.G.157.169; 6.G.157.172;6.G.157.175; 6.G.157.240; 6.G.157.244; 6.G.166.228; 6.G.166.229; 6.G.166.230;6.G.166.231; 6.G.166.236; 6.G.166.237; 6.G.166.238; 6.G.166.239; 6.G.166.154;6.G.166.157; 6.G.166.166; 6.G.166.169; 6.G.166.172; 6.G.166.175; 6.G.166.240;6.G.166.244; 6.G.169.228; 6.G.169.229; 6.G.169.230; 6.G.169.231; 6.G.169.236;6.G.169.237; 6.G.169.238; 6.G.169.239; 6.G.169.154; 6.G.169.157; 6.G.169.166;6.G.169.169; 6.G.169.172; 6.G.169.175; 6.G.169.240; 6.G.169.244; 6.G.172.228;6.G.172.229; 6.G.172.230; 6.G.172.231; 6.G.172.236; 6.G.172.237; 6.G.172.238;6.G.172.239; 6.G.172.154; 6.G.172.157; 6.G.172.166; 6.G.172.169; 6.G.172.172;6.G.172.175; 6.G.172.240; 6.G.172.244; 6.G.175.228; 6.G.175.229; 6.G.175.230;6.G.175.231; 6.G.175.236; 6.G.175.237; 6.G.175.238; 6.G.175.239; 6.G.175.154;6.G.175.157; 6.G.175.166; 6.G.175.169; 6.G.175.172; 6.G.175.175; 6.G.175.240;6.G.175.244; 6.G.240.228; 6.G.240.229; 6.G.240.230; 6.G.240.231; 6.G.240.236;6.G.240.237; 6.G.240.238; 6.G.240.239; 6.G.240.154; 6.G.240.157; 6.G.240.166;6.G.240.169; 6.G.240.172; 6.G.240.175; 6.G.240.240; 6.G.240.244; 6.G.244.228;6.G.244.229; 6.G.244.230; 6.G.244.231; 6.G.244.236; 6.G.244.237; 6.G.244.238;6.G.244.239; 6.G.244.154; 6.G.244.157; 6.G.244.166; 6.G.244.169; 6.G.244.172;6.G.244.175; 6.G.244.240; 6.G.244.244;
6.Iのプロドラッグ
6.I.228.228; 6.I.228.229; 6.I.228.230; 6.I.228.231; 6.I.228.236; 6.I.228.237;6.I.228.238; 6.I.228.239; 6.I.228.154; 6.I.228.157; 6.I.228.166; 6.I.228.169;6.I.228.172; 6.I.228.175; 6.I.228.240; 6.I.228.244; 6.I.229.228; 6.I.229.229;6.I.229.230; 6.I.229.231; 6.I.229.236; 6.I.229.237; 6.I.229.238; 6.I.229.239;6.I.229.154; 6.I.229.157; 6.I.229.166; 6.I.229.169; 6.I.229.172; 6.I.229.175;6.I.229.240; 6.I.229.244; 6.I.230.228; 6.I.230.229; 6.I.230.230; 6.I.230.231;6.I.230.236; 6.I.230.237; 6.I.230.238; 6.I.230.239; 6.I.230.154; 6.I.230.157;6.I.230.166; 6.I.230.169; 6.I.230.172; 6.I.230.175; 6.I.230.240; 6.I.230.244;6.I.231.228; 6.I.231.229; 6.I.231.230; 6.I.231.231; 6.I.231.236; 6.I.231.237;6.I.231.238; 6.I.231.239; 6.I.231.154; 6.I.231.157; 6.I.231.166; 6.I.231.169;6.I.231.172; 6.I.231.175; 6.I.231.240; 6.I.231.244; 6.I.236.228; 6.I.236.229;6.I.236.230; 6.I.236.231; 6.I.236.236; 6.I.236.237; 6.I.236.238; 6.I.236.239;6.I.236.154; 6.I.236.157; 6.I.236.166; 6.I.236.169; 6.I.236.172; 6.I.236.175;6.I.236.240; 6.I.236.244; 6.I.237.228; 6.I.237.229; 6.I.237.230; 6.I.237.231;6.I.237.236; 6.I.237.237; 6.I.237.238; 6.I.237.239; 6.I.237.154; 6.I.237.157;6.I.237.166; 6.I.237.169; 6.I.237.172; 6.I.237.175; 6.I.237.240; 6.I.237.244;6.I.238.228; 6.I.238.229; 6.I.238.230; 6.I.238.231; 6.I.238.236; 6.I.238.237;6.I.238.238; 6.I.238.239; 6.I.238.154; 6.I.238.157; 6.I.238.166; 6.I.238.169;6.I.238.172; 6.I.238.175; 6.I.238.240; 6.I.238.244; 6.I.239.228; 6.I.239.229;6.I.239.230; 6.I.239.231; 6.I.239.236; 6.I.239.237; 6.I.239.238; 6.I.239.239;6.I.239.154; 6.I.239.157; 6.I.239.166; 6.I.239.169; 6.I.239.172; 6.I.239.175;6.I.239.240; 6.I.239.244; 6.I.154.228; 6.I.154.229; 6.I.154.230; 6.I.154.231;6.I.154.236; 6.I.154.237; 6.I.154.238; 6.I.154.239; 6.I.154.154; 6.I.154.157;6.I.154.166; 6.I.154.169; 6.I.154.172; 6.I.154.175; 6.I.154.240; 6.I.154.244;6.I.157.228; 6.I.157.229; 6.I.157.230; 6.I.157.231; 6.I.157.236; 6.I.157.237;6.I.157.238; 6.I.157.239; 6.I.157.154; 6.I.157.157; 6.I.157.166; 6.I.157.169;6.I.157.172; 6.I.157.175; 6.I.157.240; 6.I.157.244; 6.I.166.228; 6.I.166.229;6.I.166.230; 6.I.166.231; 6.I.166.236; 6.I.166.237; 6.I.166.238; 6.I.166.239;6.I.166.154; 6.I.166.157; 6.I.166.166; 6.I.166.169; 6.I.166.172; 6.I.166.175;6.I.166.240; 6.I.166.244; 6.I.169.228; 6.I.169.229; 6.I.169.230; 6.I.169.231; 6.I.169.236;6.I.169.237; 6.I.169.238; 6.I.169.239; 6.I.169.154; 6.I.169.157; 6.I.169.166;6.I.169.169; 6.I.169.172; 6.I.169.175; 6.I.169.240; 6.I.169.244; 6.I.172.228;6.I.172.229; 6.I.172.230; 6.I.172.231; 6.I.172.236; 6.I.172.237; 6.I.172.238;6.I.172.239; 6.I.172.154; 6.I.172.157; 6.I.172.166; 6.I.172.169; 6.I.172.172;6.I.172.175; 6.I.172.240; 6.I.172.244; 6.I.175.228; 6.I.175.229; 6.I.175.230;6.I.175.231; 6.I.175.236; 6.I.175.237; 6.I.175.238; 6.I.175.239; 6.I.175.154;6.I.175.157; 6.I.175.166; 6.I.175.169; 6.I.175.172; 6.I.175.175; 6.I.175.240;6.I.175.244; 6.I.240.228; 6.I.240.229; 6.I.240.230; 6.I.240.231; 6.I.240.236;6.I.240.237; 6.I.240.238; 6.I.240.239; 6.I.240.154; 6.I.240.157; 6.I.240.166;6.I.240.169; 6.I.240.172; 6.I.240.175; 6.I.240.240; 6.I.240.244; 6.I.244.228;6.I.244.229; 6.I.244.230; 6.I.244.231; 6.I.244.236; 6.I.244.237; 6.I.244.238;6.I.244.239; 6.I.244.154; 6.I.244.157; 6.I.244.166; 6.I.244.169; 6.I.244.172;6.I.244.175; 6.I.244.240; 6.I.244.244;
6.Jのプロドラッグ
6.J.228.228;6.J.228.229; 6.J.228.230; 6.J.228.231; 6.J.228.236; 6.J.228.237; 6.J.228.238;6.J.228.239; 6.J.228.154; 6.J.228.157; 6.J.228.166; 6.J.228.169; 6.J.228.172;6.J.228.175; 6.J.228.240; 6.J.228.244; 6.J.229.228; 6.J.229.229; 6.J.229.230;6.J.229.231; 6.J.229.236; 6.J.229.237; 6.J.229.238; 6.J.229.239; 6.J.229.154;6.J.229.157; 6.J.229.166; 6.J.229.169; 6.J.229.172; 6.J.229.175; 6.J.229.240;6.J.229.244; 6.J.230.228; 6.J.230.229; 6.J.230.230; 6.J.230.231; 6.J.230.236;6.J.230.237; 6.J.230.238; 6.J.230.239; 6.J.230.154; 6.J.230.157; 6.J.230.166;6.J.230.169; 6.J.230.172; 6.J.230.175; 6.J.230.240; 6.J.230.244; 6.J.231.228;6.J.231.229; 6.J.231.230; 6.J.231.231; 6.J.231.236; 6.J.231.237; 6.J.231.238;6.J.231.239; 6.J.231.154; 6.J.231.157; 6.J.231.166; 6.J.231.169; 6.J.231.172;6.J.231.175; 6.J.231.240; 6.J.231.244; 6.J.236.228; 6.J.236.229; 6.J.236.230;6.J.236.231; 6.J.236.236; 6.J.236.237; 6.J.236.238; 6.J.236.239; 6.J.236.154;6.J.236.157; 6.J.236.166; 6.J.236.169; 6.J.236.172; 6.J.236.175; 6.J.236.240;6.J.236.244; 6.J.237.228; 6.J.237.229; 6.J.237.230; 6.J.237.231; 6.J.237.236;6.J.237.237; 6.J.237.238; 6.J.237.239; 6.J.237.154; 6.J.237.157; 6.J.237.166;6.J.237.169; 6.J.237.172; 6.J.237.175; 6.J.237.240; 6.J.237.244; 6.J.238.228;6.J.238.229; 6.J.238.230; 6.J.238.231; 6.J.238.236; 6.J.238.237; 6.J.238.238;6.J.238.239; 6.J.238.154; 6.J.238.157; 6.J.238.166; 6.J.238.169; 6.J.238.172;6.J.238.175; 6.J.238.240; 6.J.238.244; 6.J.239.228; 6.J.239.229; 6.J.239.230;6.J.239.231; 6.J.239.236; 6.J.239.237; 6.J.239.238; 6.J.239.239; 6.J.239.154;6.J.239.157; 6.J.239.166; 6.J.239.169; 6.J.239.172; 6.J.239.175; 6.J.239.240;6.J.239.244; 6.J.154.228; 6.J.154.229; 6.J.154.230; 6.J.154.231; 6.J.154.236;6.J.154.237; 6.J.154.238; 6.J.154.239; 6.J.154.154; 6.J.154.157; 6.J.154.166;6.J.154.169; 6.J.154.172; 6.J.154.175; 6.J.154.240; 6.J.154.244; 6.J.157.228;6.J.157.229; 6.J.157.230; 6.J.157.231; 6.J.157.236; 6.J.157.237; 6.J.157.238;6.J.157.239; 6.J.157.154; 6.J.157.157; 6.J.157.166; 6.J.157.169; 6.J.157.172;6.J.157.175; 6.J.157.240; 6.J.157.244; 6.J.166.228; 6.J.166.229; 6.J.166.230;6.J.166.231; 6.J.166.236; 6.J.166.237; 6.J.166.238; 6.J.166.239; 6.J.166.154;6.J.166.157; 6.J.166.166; 6.J.166.169; 6.J.166.172; 6.J.166.175; 6.J.166.240;6.J.166.244; 6.J.169.228; 6.J.169.229; 6.J.169.230; 6.J.169.231; 6.J.169.236;6.J.169.237; 6.J.169.238; 6.J.169.239; 6.J.169.154; 6.J.169.157; 6.J.169.166;6.J.169.169; 6.J.169.172; 6.J.169.175; 6.J.169.240; 6.J.169.244; 6.J.172.228;6.J.172.229; 6.J.172.230; 6.J.172.231; 6.J.172.236; 6.J.172.237; 6.J.172.238;6.J.172.239; 6.J.172.154; 6.J.172.157; 6.J.172.166; 6.J.172.169; 6.J.172.172;6.J.172.175; 6.J.172.240; 6.J.172.244; 6.J.175.228; 6.J.175.229; 6.J.175.230;6.J.175.231; 6.J.175.236; 6.J.175.237; 6.J.175.238; 6.J.175.239; 6.J.175.154;6.J.175.157; 6.J.175.166; 6.J.175.169; 6.J.175.172; 6.J.175.175; 6.J.175.240;6.J.175.244; 6.J.240.228; 6.J.240.229; 6.J.240.230; 6.J.240.231; 6.J.240.236;6.J.240.237; 6.J.240.238; 6.J.240.239; 6.J.240.154; 6.J.240.157; 6.J.240.166;6.J.240.169; 6.J.240.172; 6.J.240.175; 6.J.240.240; 6.J.240.244; 6.J.244.228;6.J.244.229; 6.J.244.230; 6.J.244.231; 6.J.244.236; 6.J.244.237; 6.J.244.238;6.J.244.239; 6.J.244.154; 6.J.244.157; 6.J.244.166; 6.J.244.169; 6.J.244.172;6.J.244.175; 6.J.244.240; 6.J.244.244;
6.Lのプロドラッグ
6.L.228.228;6.L.228.229; 6.L.228.230; 6.L.228.231; 6.L.228.236; 6.L.228.237; 6.L.228.238;6.L.228.239; 6.L.228.154; 6.L.228.157; 6.L.228.166; 6.L.228.169; 6.L.228.172;6.L.228.175; 6.L.228.240; 6.L.228.244; 6.L.229.228; 6.L.229.229; 6.L.229.230;6.L.229.231; 6.L.229.236; 6.L.229.237; 6.L.229.238; 6.L.229.239; 6.L.229.154;6.L.229.157; 6.L.229.166; 6.L.229.169; 6.L.229.172; 6.L.229.175; 6.L.229.240;6.L.229.244; 6.L.230.228; 6.L.230.229; 6.L.230.230; 6.L.230.231; 6.L.230.236;6.L.230.237; 6.L.230.238; 6.L.230.239; 6.L.230.154; 6.L.230.157; 6.L.230.166;6.L.230.169; 6.L.230.172; 6.L.230.175; 6.L.230.240; 6.L.230.244; 6.L.231.228;6.L.231.229; 6.L.231.230; 6.L.231.231; 6.L.231.236; 6.L.231.237; 6.L.231.238;6.L.231.239; 6.L.231.154; 6.L.231.157; 6.L.231.166; 6.L.231.169; 6.L.231.172;6.L.231.175; 6.L.231.240; 6.L.231.244; 6.L.236.228; 6.L.236.229; 6.L.236.230;6.L.236.231; 6.L.236.236; 6.L.236.237; 6.L.236.238; 6.L.236.239; 6.L.236.154;6.L.236.157; 6.L.236.166; 6.L.236.169; 6.L.236.172; 6.L.236.175; 6.L.236.240;6.L.236.244; 6.L.237.228; 6.L.237.229; 6.L.237.230; 6.L.237.231; 6.L.237.236;6.L.237.237; 6.L.237.238; 6.L.237.239; 6.L.237.154; 6.L.237.157; 6.L.237.166;6.L.237.169; 6.L.237.172; 6.L.237.175; 6.L.237.240; 6.L.237.244; 6.L.238.228;6.L.238.229; 6.L.238.230; 6.L.238.231; 6.L.238.236; 6.L.238.237; 6.L.238.238;6.L.238.239; 6.L.238.154; 6.L.238.157; 6.L.238.166; 6.L.238.169; 6.L.238.172;6.L.238.175; 6.L.238.240; 6.L.238.244; 6.L.239.228; 6.L.239.229; 6.L.239.230;6.L.239.231; 6.L.239.236; 6.L.239.237; 6.L.239.238; 6.L.239.239; 6.L.239.154;6.L.239.157; 6.L.239.166; 6.L.239.169; 6.L.239.172; 6.L.239.175; 6.L.239.240;6.L.239.244; 6.L.154.228; 6.L.154.229; 6.L.154.230; 6.L.154.231; 6.L.154.236;6.L.154.237; 6.L.154.238; 6.L.154.239; 6.L.154.154; 6.L.154.157; 6.L.154.166;6.L.154.169; 6.L.154.172; 6.L.154.175; 6.L.154.240; 6.L.154.244; 6.L.157.228;6.L.157.229; 6.L.157.230; 6.L.157.231; 6.L.157.236; 6.L.157.237; 6.L.157.238;6.L.157.239; 6.L.157.154; 6.L.157.157; 6.L.157.166; 6.L.157.169; 6.L.157.172;6.L.157.175; 6.L.157.240; 6.L.157.244; 6.L.166.228; 6.L.166.229; 6.L.166.230;6.L.166.231; 6.L.166.236; 6.L.166.237; 6.L.166.238; 6.L.166.239; 6.L.166.154;6.L.166.157; 6.L.166.166; 6.L.166.169; 6.L.166.172; 6.L.166.175; 6.L.166.240;6.L.166.244; 6.L.169.228; 6.L.169.229; 6.L.169.230; 6.L.169.231; 6.L.169.236;6.L.169.237; 6.L.169.238; 6.L.169.239; 6.L.169.154; 6.L.169.157; 6.L.169.166;6.L.169.169; 6.L.169.172; 6.L.169.175; 6.L.169.240; 6.L.169.244; 6.L.172.228;6.L.172.229; 6.L.172.230; 6.L.172.231; 6.L.172.236; 6.L.172.237; 6.L.172.238;6.L.172.239; 6.L.172.154; 6.L.172.157; 6.L.172.166; 6.L.172.169; 6.L.172.172;6.L.172.175; 6.L.172.240; 6.L.172.244; 6.L.175.228; 6.L.175.229; 6.L.175.230;6.L.175.231; 6.L.175.236; 6.L.175.237; 6.L.175.238; 6.L.175.239; 6.L.175.154;6.L.175.157; 6.L.175.166; 6.L.175.169; 6.L.175.172; 6.L.175.175; 6.L.175.240;6.L.175.244; 6.L.240.228; 6.L.240.229; 6.L.240.230; 6.L.240.231; 6.L.240.236;6.L.240.237; 6.L.240.238; 6.L.240.239; 6.L.240.154; 6.L.240.157; 6.L.240.166;6.L.240.169; 6.L.240.172; 6.L.240.175; 6.L.240.240; 6.L.240.244; 6.L.244.228;6.L.244.229; 6.L.244.230; 6.L.244.231; 6.L.244.236; 6.L.244.237; 6.L.244.238;6.L.244.239; 6.L.244.154; 6.L.244.157; 6.L.244.166; 6.L.244.169; 6.L.244.172;6.L.244.175; 6.L.244.240; 6.L.244.244;
6.Oのプロドラッグ
6.O.228.228; 6.O.228.229; 6.O.228.230; 6.O.228.231; 6.O.228.236; 6.O.228.237;6.O.228.238; 6.O.228.239; 6.O.228.154; 6.O.228.157; 6.O.228.166; 6.O.228.169;6.O.228.172; 6.O.228.175; 6.O.228.240; 6.O.228.244; 6.O.229.228; 6.O.229.229;6.O.229.230; 6.O.229.231; 6.O.229.236; 6.O.229.237; 6.O.229.238; 6.O.229.239;6.O.229.154; 6.O.229.157; 6.O.229.166; 6.O.229.169; 6.O.229.172; 6.O.229.175;6.O.229.240; 6.O.229.244; 6.O.230.228; 6.O.230.229; 6.O.230.230; 6.O.230.231;6.O.230.236; 6.O.230.237; 6.O.230.238; 6.O.230.239; 6.O.230.154; 6.O.230.157;6.O.230.166; 6.O.230.169; 6.O.230.172; 6.O.230.175; 6.O.230.240; 6.O.230.244;6.O.231.228; 6.O.231.229; 6.O.231.230; 6.O.231.231; 6.O.231.236; 6.O.231.237;6.O.231.238; 6.O.231.239; 6.O.231.154; 6.O.231.157; 6.O.231.166; 6.O.231.169;6.O.231.172; 6.O.231.175; 6.O.231.240; 6.O.231.244; 6.O.236.228; 6.O.236.229;6.O.236.230; 6.O.236.231; 6.O.236.236; 6.O.236.237; 6.O.236.238; 6.O.236.239;6.O.236.154; 6.O.236.157; 6.O.236.166; 6.O.236.169; 6.O.236.172; 6.O.236.175;6.O.236.240; 6.O.236.244; 6.O.237.228; 6.O.237.229; 6.O.237.230; 6.O.237.231;6.O.237.236; 6.O.237.237; 6.O.237.238; 6.O.237.239; 6.O.237.154; 6.O.237.157;6.O.237.166; 6.O.237.169; 6.O.237.172; 6.O.237.175; 6.O.237.240; 6.O.237.244;6.O.238.228; 6.O.238.229; 6.O.238.230; 6.O.238.231; 6.O.238.236; 6.O.238.237;6.O.238.238; 6.O.238.239; 6.O.238.154; 6.O.238.157; 6.O.238.166; 6.O.238.169;6.O.238.172; 6.O.238.175; 6.O.238.240; 6.O.238.244; 6.O.239.228; 6.O.239.229;6.O.239.230; 6.O.239.231; 6.O.239.236; 6.O.239.237; 6.O.239.238; 6.O.239.239;6.O.239.154; 6.O.239.157; 6.O.239.166; 6.O.239.169; 6.O.239.172; 6.O.239.175;6.O.239.240; 6.O.239.244; 6.O.154.228; 6.O.154.229; 6.O.154.230; 6.O.154.231;6.O.154.236; 6.O.154.237; 6.O.154.238; 6.O.154.239; 6.O.154.154; 6.O.154.157;6.O.154.166; 6.O.154.169; 6.O.154.172; 6.O.154.175; 6.O.154.240; 6.O.154.244;6.O.157.228; 6.O.157.229; 6.O.157.230; 6.O.157.231; 6.O.157.236; 6.O.157.237;6.O.157.238; 6.O.157.239; 6.O.157.154; 6.O.157.157; 6.O.157.166; 6.O.157.169; 6.O.157.172;6.O.157.175; 6.O.157.240; 6.O.157.244; 6.O.166.228; 6.O.166.229; 6.O.166.230;6.O.166.231; 6.O.166.236; 6.O.166.237; 6.O.166.238; 6.O.166.239; 6.O.166.154;6.O.166.157; 6.O.166.166; 6.O.166.169; 6.O.166.172; 6.O.166.175; 6.O.166.240;6.O.166.244; 6.O.169.228; 6.O.169.229; 6.O.169.230; 6.O.169.231; 6.O.169.236;6.O.169.237; 6.O.169.238; 6.O.169.239; 6.O.169.154; 6.O.169.157; 6.O.169.166;6.O.169.169; 6.O.169.172; 6.O.169.175; 6.O.169.240; 6.O.169.244; 6.O.172.228;6.O.172.229; 6.O.172.230; 6.O.172.231; 6.O.172.236; 6.O.172.237; 6.O.172.238;6.O.172.239; 6.O.172.154; 6.O.172.157; 6.O.172.166; 6.O.172.169; 6.O.172.172;6.O.172.175; 6.O.172.240; 6.O.172.244; 6.O.175.228; 6.O.175.229; 6.O.175.230;6.O.175.231; 6.O.175.236; 6.O.175.237; 6.O.175.238; 6.O.175.239; 6.O.175.154;6.O.175.157; 6.O.175.166; 6.O.175.169; 6.O.175.172; 6.O.175.175; 6.O.175.240;6.O.175.244; 6.O.240.228; 6.O.240.229; 6.O.240.230; 6.O.240.231; 6.O.240.236;6.O.240.237; 6.O.240.238; 6.O.240.239; 6.O.240.154; 6.O.240.157; 6.O.240.166;6.O.240.169; 6.O.240.172; 6.O.240.175; 6.O.240.240; 6.O.240.244; 6.O.244.228;6.O.244.229; 6.O.244.230; 6.O.244.231; 6.O.244.236; 6.O.244.237; 6.O.244.238;6.O.244.239; 6.O.244.154; 6.O.244.157; 6.O.244.166; 6.O.244.169; 6.O.244.172;6.O.244.175; 6.O.244.240; 6.O.244.244;
6.Pのプロドラッグ
6.P.228.228; 6.P.228.229; 6.P.228.230; 6.P.228.231; 6.P.228.236; 6.P.228.237;6.P.228.238; 6.P.228.239; 6.P.228.154; 6.P.228.157; 6.P.228.166; 6.P.228.169;6.P.228.172; 6.P.228.175; 6.P.228.240; 6.P.228.244; 6.P.229.228; 6.P.229.229;6.P.229.230; 6.P.229.231; 6.P.229.236; 6.P.229.237; 6.P.229.238; 6.P.229.239;6.P.229.154; 6.P.229.157; 6.P.229.166; 6.P.229.169; 6.P.229.172; 6.P.229.175;6.P.229.240; 6.P.229.244; 6.P.230.228; 6.P.230.229; 6.P.230.230; 6.P.230.231;6.P.230.236; 6.P.230.237; 6.P.230.238; 6.P.230.239; 6.P.230.154; 6.P.230.157;6.P.230.166; 6.P.230.169; 6.P.230.172; 6.P.230.175; 6.P.230.240; 6.P.230.244;6.P.231.228; 6.P.231.229; 6.P.231.230; 6.P.231.231; 6.P.231.236; 6.P.231.237;6.P.231.238; 6.P.231.239; 6.P.231.154; 6.P.231.157; 6.P.231.166; 6.P.231.169;6.P.231.172; 6.P.231.175; 6.P.231.240; 6.P.231.244; 6.P.236.228; 6.P.236.229;6.P.236.230; 6.P.236.231; 6.P.236.236; 6.P.236.237; 6.P.236.238; 6.P.236.239;6.P.236.154; 6.P.236.157; 6.P.236.166; 6.P.236.169; 6.P.236.172; 6.P.236.175;6.P.236.240; 6.P.236.244; 6.P.237.228; 6.P.237.229; 6.P.237.230; 6.P.237.231;6.P.237.236; 6.P.237.237; 6.P.237.238; 6.P.237.239; 6.P.237.154; 6.P.237.157;6.P.237.166; 6.P.237.169; 6.P.237.172; 6.P.237.175; 6.P.237.240; 6.P.237.244;6.P.238.228; 6.P.238.229; 6.P.238.230; 6.P.238.231; 6.P.238.236; 6.P.238.237;6.P.238.238; 6.P.238.239; 6.P.238.154; 6.P.238.157; 6.P.238.166; 6.P.238.169;6.P.238.172; 6.P.238.175; 6.P.238.240; 6.P.238.244; 6.P.239.228; 6.P.239.229;6.P.239.230; 6.P.239.231; 6.P.239.236; 6.P.239.237; 6.P.239.238; 6.P.239.239;6.P.239.154; 6.P.239.157; 6.P.239.166; 6.P.239.169; 6.P.239.172; 6.P.239.175;6.P.239.240; 6.P.239.244; 6.P.154.228; 6.P.154.229; 6.P.154.230; 6.P.154.231;6.P.154.236; 6.P.154.237; 6.P.154.238; 6.P.154.239; 6.P.154.154; 6.P.154.157;6.P.154.166; 6.P.154.169; 6.P.154.172; 6.P.154.175; 6.P.154.240; 6.P.154.244;6.P.157.228; 6.P.157.229; 6.P.157.230; 6.P.157.231; 6.P.157.236; 6.P.157.237;6.P.157.238; 6.P.157.239; 6.P.157.154; 6.P.157.157; 6.P.157.166; 6.P.157.169;6.P.157.172; 6.P.157.175; 6.P.157.240; 6.P.157.244; 6.P.166.228; 6.P.166.229;6.P.166.230; 6.P.166.231; 6.P.166.236; 6.P.166.237; 6.P.166.238; 6.P.166.239;6.P.166.154; 6.P.166.157; 6.P.166.166; 6.P.166.169; 6.P.166.172; 6.P.166.175;6.P.166.240; 6.P.166.244; 6.P.169.228; 6.P.169.229; 6.P.169.230; 6.P.169.231;6.P.169.236; 6.P.169.237; 6.P.169.238; 6.P.169.239; 6.P.169.154; 6.P.169.157;6.P.169.166; 6.P.169.169; 6.P.169.172; 6.P.169.175; 6.P.169.240; 6.P.169.244;6.P.172.228; 6.P.172.229; 6.P.172.230; 6.P.172.231; 6.P.172.236; 6.P.172.237;6.P.172.238; 6.P.172.239; 6.P.172.154; 6.P.172.157; 6.P.172.166; 6.P.172.169;6.P.172.172; 6.P.172.175; 6.P.172.240; 6.P.172.244; 6.P.175.228; 6.P.175.229;6.P.175.230; 6.P.175.231; 6.P.175.236; 6.P.175.237; 6.P.175.238; 6.P.175.239;6.P.175.154; 6.P.175.157; 6.P.175.166; 6.P.175.169; 6.P.175.172; 6.P.175.175;6.P.175.240; 6.P.175.244; 6.P.240.228; 6.P.240.229; 6.P.240.230; 6.P.240.231;6.P.240.236; 6.P.240.237; 6.P.240.238; 6.P.240.239; 6.P.240.154; 6.P.240.157;6.P.240.166; 6.P.240.169; 6.P.240.172; 6.P.240.175; 6.P.240.240; 6.P.240.244;6.P.244.228; 6.P.244.229; 6.P.244.230; 6.P.244.231; 6.P.244.236; 6.P.244.237;6.P.244.238; 6.P.244.239; 6.P.244.154; 6.P.244.157; 6.P.244.166; 6.P.244.169;6.P.244.172; 6.P.244.175; 6.P.244.240; 6.P.244.244;
6.Uのプロドラッグ
6.U.228.228; 6.U.228.229; 6.U.228.230; 6.U.228.231; 6.U.228.236; 6.U.228.237;6.U.228.238; 6.U.228.239; 6.U.228.154; 6.U.228.157; 6.U.228.166; 6.U.228.169;6.U.228.172; 6.U.228.175; 6.U.228.240; 6.U.228.244; 6.U.229.228; 6.U.229.229;6.U.229.230; 6.U.229.231; 6.U.229.236; 6.U.229.237; 6.U.229.238; 6.U.229.239;6.U.229.154; 6.U.229.157; 6.U.229.166; 6.U.229.169; 6.U.229.172; 6.U.229.175;6.U.229.240; 6.U.229.244; 6.U.230.228; 6.U.230.229; 6.U.230.230; 6.U.230.231;6.U.230.236; 6.U.230.237; 6.U.230.238; 6.U.230.239; 6.U.230.154; 6.U.230.157;6.U.230.166; 6.U.230.169; 6.U.230.172; 6.U.230.175; 6.U.230.240; 6.U.230.244;6.U.231.228; 6.U.231.229; 6.U.231.230; 6.U.231.231; 6.U.231.236; 6.U.231.237;6.U.231.238; 6.U.231.239; 6.U.231.154; 6.U.231.157; 6.U.231.166; 6.U.231.169;6.U.231.172; 6.U.231.175; 6.U.231.240; 6.U.231.244; 6.U.236.228; 6.U.236.229;6.U.236.230; 6.U.236.231; 6.U.236.236; 6.U.236.237; 6.U.236.238; 6.U.236.239;6.U.236.154; 6.U.236.157; 6.U.236.166; 6.U.236.169; 6.U.236.172; 6.U.236.175;6.U.236.240; 6.U.236.244; 6.U.237.228; 6.U.237.229; 6.U.237.230; 6.U.237.231;6.U.237.236; 6.U.237.237; 6.U.237.238; 6.U.237.239; 6.U.237.154; 6.U.237.157;6.U.237.166; 6.U.237.169; 6.U.237.172; 6.U.237.175; 6.U.237.240; 6.U.237.244;6.U.238.228; 6.U.238.229; 6.U.238.230; 6.U.238.231; 6.U.238.236; 6.U.238.237;6.U.238.238; 6.U.238.239; 6.U.238.154; 6.U.238.157; 6.U.238.166; 6.U.238.169;6.U.238.172; 6.U.238.175; 6.U.238.240; 6.U.238.244; 6.U.239.228; 6.U.239.229;6.U.239.230; 6.U.239.231; 6.U.239.236; 6.U.239.237; 6.U.239.238; 6.U.239.239;6.U.239.154; 6.U.239.157; 6.U.239.166; 6.U.239.169; 6.U.239.172; 6.U.239.175;6.U.239.240; 6.U.239.244; 6.U.154.228; 6.U.154.229; 6.U.154.230; 6.U.154.231;6.U.154.236; 6.U.154.237; 6.U.154.238; 6.U.154.239; 6.U.154.154; 6.U.154.157;6.U.154.166; 6.U.154.169; 6.U.154.172; 6.U.154.175; 6.U.154.240; 6.U.154.244;6.U.157.228; 6.U.157.229; 6.U.157.230; 6.U.157.231; 6.U.157.236; 6.U.157.237;6.U.157.238; 6.U.157.239; 6.U.157.154; 6.U.157.157; 6.U.157.166; 6.U.157.169;6.U.157.172; 6.U.157.175; 6.U.157.240; 6.U.157.244; 6.U.166.228; 6.U.166.229;6.U.166.230; 6.U.166.231; 6.U.166.236; 6.U.166.237; 6.U.166.238; 6.U.166.239;6.U.166.154; 6.U.166.157; 6.U.166.166; 6.U.166.169; 6.U.166.172; 6.U.166.175;6.U.166.240; 6.U.166.244; 6.U.169.228; 6.U.169.229; 6.U.169.230; 6.U.169.231;6.U.169.236; 6.U.169.237; 6.U.169.238; 6.U.169.239; 6.U.169.154; 6.U.169.157;6.U.169.166; 6.U.169.169; 6.U.169.172; 6.U.169.175; 6.U.169.240; 6.U.169.244; 6.U.172.228;6.U.172.229; 6.U.172.230; 6.U.172.231; 6.U.172.236; 6.U.172.237; 6.U.172.238;6.U.172.239; 6.U.172.154; 6.U.172.157; 6.U.172.166; 6.U.172.169; 6.U.172.172;6.U.172.175; 6.U.172.240; 6.U.172.244; 6.U.175.228; 6.U.175.229; 6.U.175.230;6.U.175.231; 6.U.175.236; 6.U.175.237; 6.U.175.238; 6.U.175.239; 6.U.175.154;6.U.175.157; 6.U.175.166; 6.U.175.169; 6.U.175.172; 6.U.175.175; 6.U.175.240;6.U.175.244; 6.U.240.228; 6.U.240.229; 6.U.240.230; 6.U.240.231; 6.U.240.236;6.U.240.237; 6.U.240.238; 6.U.240.239; 6.U.240.154; 6.U.240.157; 6.U.240.166;6.U.240.169; 6.U.240.172; 6.U.240.175; 6.U.240.240; 6.U.240.244; 6.U.244.228;6.U.244.229; 6.U.244.230; 6.U.244.231; 6.U.244.236; 6.U.244.237; 6.U.244.238;6.U.244.239; 6.U.244.154; 6.U.244.157; 6.U.244.166; 6.U.244.169; 6.U.244.172;6.U.244.175; 6.U.244.240; 6.U.244.244;
6.Wのプロドラッグ
6.W.228.228; 6.W.228.229; 6.W.228.230; 6.W.228.231; 6.W.228.236; 6.W.228.237;6.W.228.238; 6.W.228.239; 6.W.228.154; 6.W.228.157; 6.W.228.166; 6.W.228.169;6.W.228.172; 6.W.228.175; 6.W.228.240; 6.W.228.244; 6.W.229.228; 6.W.229.229;6.W.229.230; 6.W.229.231; 6.W.229.236; 6.W.229.237; 6.W.229.238; 6.W.229.239;6.W.229.154; 6.W.229.157; 6.W.229.166; 6.W.229.169; 6.W.229.172; 6.W.229.175;6.W.229.240; 6.W.229.244; 6.W.230.228; 6.W.230.229; 6.W.230.230; 6.W.230.231;6.W.230.236; 6.W.230.237; 6.W.230.238; 6.W.230.239; 6.W.230.154; 6.W.230.157;6.W.230.166; 6.W.230.169; 6.W.230.172; 6.W.230.175; 6.W.230.240; 6.W.230.244;6.W.231.228; 6.W.231.229; 6.W.231.230; 6.W.231.231; 6.W.231.236; 6.W.231.237;6.W.231.238; 6.W.231.239; 6.W.231.154; 6.W.231.157; 6.W.231.166; 6.W.231.169;6.W.231.172; 6.W.231.175; 6.W.231.240; 6.W.231.244; 6.W.236.228; 6.W.236.229;6.W.236.230; 6.W.236.231; 6.W.236.236; 6.W.236.237; 6.W.236.238; 6.W.236.239;6.W.236.154; 6.W.236.157; 6.W.236.166; 6.W.236.169; 6.W.236.172; 6.W.236.175;6.W.236.240; 6.W.236.244; 6.W.237.228; 6.W.237.229; 6.W.237.230; 6.W.237.231;6.W.237.236; 6.W.237.237; 6.W.237.238; 6.W.237.239; 6.W.237.154; 6.W.237.157;6.W.237.166; 6.W.237.169; 6.W.237.172; 6.W.237.175; 6.W.237.240; 6.W.237.244;6.W.238.228; 6.W.238.229; 6.W.238.230; 6.W.238.231; 6.W.238.236; 6.W.238.237;6.W.238.238; 6.W.238.239; 6.W.238.154; 6.W.238.157; 6.W.238.166; 6.W.238.169;6.W.238.172; 6.W.238.175; 6.W.238.240; 6.W.238.244; 6.W.239.228; 6.W.239.229;6.W.239.230; 6.W.239.231; 6.W.239.236; 6.W.239.237; 6.W.239.238; 6.W.239.239;6.W.239.154; 6.W.239.157; 6.W.239.166; 6.W.239.169; 6.W.239.172; 6.W.239.175;6.W.239.240; 6.W.239.244; 6.W.154.228; 6.W.154.229; 6.W.154.230; 6.W.154.231;6.W.154.236; 6.W.154.237; 6.W.154.238; 6.W.154.239; 6.W.154.154; 6.W.154.157;6.W.154.166; 6.W.154.169; 6.W.154.172; 6.W.154.175; 6.W.154.240; 6.W.154.244;6.W.157.228; 6.W.157.229; 6.W.157.230; 6.W.157.231; 6.W.157.236; 6.W.157.237;6.W.157.238; 6.W.157.239; 6.W.157.154; 6.W.157.157; 6.W.157.166; 6.W.157.169;6.W.157.172; 6.W.157.175; 6.W.157.240; 6.W.157.244; 6.W.166.228; 6.W.166.229;6.W.166.230; 6.W.166.231; 6.W.166.236; 6.W.166.237; 6.W.166.238; 6.W.166.239;6.W.166.154; 6.W.166.157; 6.W.166.166; 6.W.166.169; 6.W.166.172; 6.W.166.175;6.W.166.240; 6.W.166.244; 6.W.169.228; 6.W.169.229; 6.W.169.230; 6.W.169.231;6.W.169.236; 6.W.169.237; 6.W.169.238; 6.W.169.239; 6.W.169.154; 6.W.169.157;6.W.169.166; 6.W.169.169; 6.W.169.172; 6.W.169.175; 6.W.169.240; 6.W.169.244;6.W.172.228; 6.W.172.229; 6.W.172.230; 6.W.172.231; 6.W.172.236; 6.W.172.237;6.W.172.238; 6.W.172.239; 6.W.172.154; 6.W.172.157; 6.W.172.166; 6.W.172.169;6.W.172.172; 6.W.172.175; 6.W.172.240; 6.W.172.244; 6.W.175.228; 6.W.175.229;6.W.175.230; 6.W.175.231; 6.W.175.236; 6.W.175.237; 6.W.175.238; 6.W.175.239;6.W.175.154; 6.W.175.157; 6.W.175.166; 6.W.175.169; 6.W.175.172; 6.W.175.175;6.W.175.240; 6.W.175.244; 6.W.240.228; 6.W.240.229; 6.W.240.230; 6.W.240.231;6.W.240.236; 6.W.240.237; 6.W.240.238; 6.W.240.239; 6.W.240.154; 6.W.240.157;6.W.240.166; 6.W.240.169; 6.W.240.172; 6.W.240.175; 6.W.240.240; 6.W.240.244;6.W.244.228; 6.W.244.229; 6.W.244.230; 6.W.244.231; 6.W.244.236; 6.W.244.237;6.W.244.238; 6.W.244.239; 6.W.244.154; 6.W.244.157; 6.W.244.166; 6.W.244.169;6.W.244.172; 6.W.244.175; 6.W.244.240; 6.W.244.244;
6.Yのプロドラッグ
6.Y.228.228; 6.Y.228.229; 6.Y.228.230; 6.Y.228.231; 6.Y.228.236; 6.Y.228.237;6.Y.228.238; 6.Y.228.239; 6.Y.228.154; 6.Y.228.157; 6.Y.228.166; 6.Y.228.169; 6.Y.228.172;6.Y.228.175; 6.Y.228.240; 6.Y.228.244; 6.Y.229.228; 6.Y.229.229; 6.Y.229.230;6.Y.229.231; 6.Y.229.236; 6.Y.229.237; 6.Y.229.238; 6.Y.229.239; 6.Y.229.154;6.Y.229.157; 6.Y.229.166; 6.Y.229.169; 6.Y.229.172; 6.Y.229.175; 6.Y.229.240;6.Y.229.244; 6.Y.230.228; 6.Y.230.229; 6.Y.230.230; 6.Y.230.231; 6.Y.230.236;6.Y.230.237; 6.Y.230.238; 6.Y.230.239; 6.Y.230.154; 6.Y.230.157; 6.Y.230.166;6.Y.230.169; 6.Y.230.172; 6.Y.230.175; 6.Y.230.240; 6.Y.230.244; 6.Y.231.228;6.Y.231.229; 6.Y.231.230; 6.Y.231.231; 6.Y.231.236; 6.Y.231.237; 6.Y.231.238;6.Y.231.239; 6.Y.231.154; 6.Y.231.157; 6.Y.231.166; 6.Y.231.169; 6.Y.231.172;6.Y.231.175; 6.Y.231.240; 6.Y.231.244; 6.Y.236.228; 6.Y.236.229; 6.Y.236.230;6.Y.236.231; 6.Y.236.236; 6.Y.236.237; 6.Y.236.238; 6.Y.236.239; 6.Y.236.154;6.Y.236.157; 6.Y.236.166; 6.Y.236.169; 6.Y.236.172; 6.Y.236.175; 6.Y.236.240;6.Y.236.244; 6.Y.237.228; 6.Y.237.229; 6.Y.237.230; 6.Y.237.231; 6.Y.237.236;6.Y.237.237; 6.Y.237.238; 6.Y.237.239; 6.Y.237.154; 6.Y.237.157; 6.Y.237.166;6.Y.237.169; 6.Y.237.172; 6.Y.237.175; 6.Y.237.240; 6.Y.237.244; 6.Y.238.228;6.Y.238.229; 6.Y.238.230; 6.Y.238.231; 6.Y.238.236; 6.Y.238.237; 6.Y.238.238;6.Y.238.239; 6.Y.238.154; 6.Y.238.157; 6.Y.238.166; 6.Y.238.169; 6.Y.238.172;6.Y.238.175; 6.Y.238.240; 6.Y.238.244; 6.Y.239.228; 6.Y.239.229; 6.Y.239.230;6.Y.239.231; 6.Y.239.236; 6.Y.239.237; 6.Y.239.238; 6.Y.239.239; 6.Y.239.154;6.Y.239.157; 6.Y.239.166; 6.Y.239.169; 6.Y.239.172; 6.Y.239.175; 6.Y.239.240;6.Y.239.244; 6.Y.154.228; 6.Y.154.229; 6.Y.154.230; 6.Y.154.231; 6.Y.154.236;6.Y.154.237; 6.Y.154.238; 6.Y.154.239; 6.Y.154.154; 6.Y.154.157; 6.Y.154.166;6.Y.154.169; 6.Y.154.172; 6.Y.154.175; 6.Y.154.240; 6.Y.154.244; 6.Y.157.228;6.Y.157.229; 6.Y.157.230; 6.Y.157.231; 6.Y.157.236; 6.Y.157.237; 6.Y.157.238;6.Y.157.239; 6.Y.157.154; 6.Y.157.157; 6.Y.157.166; 6.Y.157.169; 6.Y.157.172;6.Y.157.175; 6.Y.157.240; 6.Y.157.244; 6.Y.166.228; 6.Y.166.229; 6.Y.166.230;6.Y.166.231; 6.Y.166.236; 6.Y.166.237; 6.Y.166.238; 6.Y.166.239; 6.Y.166.154;6.Y.166.157; 6.Y.166.166; 6.Y.166.169; 6.Y.166.172; 6.Y.166.175; 6.Y.166.240;6.Y.166.244; 6.Y.169.228; 6.Y.169.229; 6.Y.169.230; 6.Y.169.231; 6.Y.169.236;6.Y.169.237; 6.Y.169.238; 6.Y.169.239; 6.Y.169.154; 6.Y.169.157; 6.Y.169.166;6.Y.169.169; 6.Y.169.172; 6.Y.169.175; 6.Y.169.240; 6.Y.169.244; 6.Y.172.228;6.Y.172.229; 6.Y.172.230; 6.Y.172.231; 6.Y.172.236; 6.Y.172.237; 6.Y.172.238;6.Y.172.239; 6.Y.172.154; 6.Y.172.157; 6.Y.172.166; 6.Y.172.169; 6.Y.172.172;6.Y.172.175; 6.Y.172.240; 6.Y.172.244; 6.Y.175.228; 6.Y.175.229; 6.Y.175.230;6.Y.175.231; 6.Y.175.236; 6.Y.175.237; 6.Y.175.238; 6.Y.175.239; 6.Y.175.154;6.Y.175.157; 6.Y.175.166; 6.Y.175.169; 6.Y.175.172; 6.Y.175.175; 6.Y.175.240;6.Y.175.244; 6.Y.240.228; 6.Y.240.229; 6.Y.240.230; 6.Y.240.231; 6.Y.240.236;6.Y.240.237; 6.Y.240.238; 6.Y.240.239; 6.Y.240.154; 6.Y.240.157; 6.Y.240.166;6.Y.240.169; 6.Y.240.172; 6.Y.240.175; 6.Y.240.240; 6.Y.240.244; 6.Y.244.228;6.Y.244.229; 6.Y.244.230; 6.Y.244.231; 6.Y.244.236; 6.Y.244.237; 6.Y.244.238;6.Y.244.239; 6.Y.244.154; 6.Y.244.157; 6.Y.244.166; 6.Y.244.169; 6.Y.244.172;6.Y.244.175; 6.Y.244.240; 6.Y.244.244;
7.AHのプロドラッグ
7.AH.4.157; 7.AH.4.158; 7.AH.4.196; 7.AH.4.223; 7.AH.4.240; 7.AH.4.244;7.AH.4.243; 7.AH.4.247; 7.AH.5.157; 7.AH.5.158; 7.AH.5.196; 7.AH.5.223;7.AH.5.240; 7.AH.5.244; 7.AH.5.243; 7.AH.5.247; 7.AH.7.157; 7.AH.7.158;7.AH.7.196; 7.AH.7.223; 7.AH.7.240; 7.AH.7.244; 7.AH.7.243; 7.AH.7.247;7.AH.15.157; 7.AH.15.158; 7.AH.15.196; 7.AH.15.223; 7.AH.15.240; 7.AH.15.244;7.AH.15.243; 7.AH.15.247; 7.AH.16.157; 7.AH.16.158; 7.AH.16.196; 7.AH.16.223;7.AH.16.240; 7.AH.16.244; 7.AH.16.243; 7.AH.16.247; 7.AH.18.157; 7.AH.18.158;7.AH.18.196; 7.AH.18.223; 7.AH.18.240; 7.AH.18.244; 7.AH.18.243; 7.AH.18.247;7.AH.26.157; 7.AH.26.158; 7.AH.26.196; 7.AH.26.223; 7.AH.26.240; 7.AH.26.244;7.AH.26.243; 7.AH.26.247; 7.AH.27.157; 7.AH.27.158; 7.AH.27.196; 7.AH.27.223;7.AH.27.240; 7.AH.27.244; 7.AH.27.243; 7.AH.27.247; 7.AH.29.157; 7.AH.29.158;7.AH.29.196; 7.AH.29.223; 7.AH.29.240; 7.AH.29.244; 7.AH.29.243; 7.AH.29.247;7.AH.54.157; 7.AH.54.158; 7.AH.54.196; 7.AH.54.223; 7.AH.54.240; 7.AH.54.244;7.AH.54.243; 7.AH.54.247; 7.AH.55.157; 7.AH.55.158; 7.AH.55.196; 7.AH.55.223;7.AH.55.240; 7.AH.55.244; 7.AH.55.243; 7.AH.55.247; 7.AH.56.157; 7.AH.56.158;7.AH.56.196; 7.AH.56.223; 7.AH.56.240; 7.AH.56.244; 7.AH.56.243; 7.AH.56.247;7.AH.157.157; 7.AH.157.158; 7.AH.157.196; 7.AH.157.223; 7.AH.157.240;7.AH.157.244; 7.AH.157.243; 7.AH.157.247; 7.AH.196.157; 7.AH.196.158;7.AH.196.196; 7.AH.196.223; 7.AH.196.240; 7.AH.196.244; 7.AH.196.243;7.AH.196.247; 7.AH.223.157; 7.AH.223.158; 7.AH.223.196; 7.AH.223.223;7.AH.223.240; 7.AH.223.244; 7.AH.223.243; 7.AH.223.247; 7.AH.240.157;7.AH.240.158; 7.AH.240.196; 7.AH.240.223; 7.AH.240.240; 7.AH.240.244;7.AH.240.243; 7.AH.240.247; 7.AH.244.157; 7.AH.244.158; 7.AH.244.196;7.AH.244.223; 7.AH.244.240; 7.AH.244.244; 7.AH.244.243; 7.AH.244.247;7.AH.247.157; 7.AH.247.158; 7.AH.247.196; 7.AH.247.223; 7.AH.247.240;7.AH.247.244; 7.AH.247.243; 7.AH.247.247;
7.AJのプロドラッグ
7.AJ.4.157; 7.AJ.4.158; 7.AJ.4.196; 7.AJ.4.223; 7.AJ.4.240; 7.AJ.4.244;7.AJ.4.243; 7.AJ.4.247; 7.AJ.5.157; 7.AJ.5.158; 7.AJ.5.196; 7.AJ.5.223;7.AJ.5.240; 7.AJ.5.244; 7.AJ.5.243; 7.AJ.5.247; 7.AJ.7.157; 7.AJ.7.158;7.AJ.7.196; 7.AJ.7.223; 7.AJ.7.240; 7.AJ.7.244; 7.AJ.7.243; 7.AJ.7.247;7.AJ.15.157; 7.AJ.15.158; 7.AJ.15.196; 7.AJ.15.223; 7.AJ.15.240; 7.AJ.15.244;7.AJ.15.243; 7.AJ.15.247; 7.AJ.16.157; 7.AJ.16.158; 7.AJ.16.196; 7.AJ.16.223;7.AJ.16.240; 7.AJ.16.244; 7.AJ.16.243; 7.AJ.16.247; 7.AJ.18.157; 7.AJ.18.158; 7.AJ.18.196;7.AJ.18.223; 7.AJ.18.240; 7.AJ.18.244; 7.AJ.18.243; 7.AJ.18.247; 7.AJ.26.157;7.AJ.26.158; 7.AJ.26.196; 7.AJ.26.223; 7.AJ.26.240; 7.AJ.26.244; 7.AJ.26.243;7.AJ.26.247; 7.AJ.27.157; 7.AJ.27.158; 7.AJ.27.196; 7.AJ.27.223; 7.AJ.27.240;7.AJ.27.244; 7.AJ.27.243; 7.AJ.27.247; 7.AJ.29.157; 7.AJ.29.158; 7.AJ.29.196;7.AJ.29.223; 7.AJ.29.240; 7.AJ.29.244; 7.AJ.29.243; 7.AJ.29.247; 7.AJ.54.157;7.AJ.54.158; 7.AJ.54.196; 7.AJ.54.223; 7.AJ.54.240; 7.AJ.54.244; 7.AJ.54.243;7.AJ.54.247; 7.AJ.55.157; 7.AJ.55.158; 7.AJ.55.196; 7.AJ.55.223; 7.AJ.55.240;7.AJ.55.244; 7.AJ.55.243; 7.AJ.55.247; 7.AJ.56.157; 7.AJ.56.158; 7.AJ.56.196;7.AJ.56.223; 7.AJ.56.240; 7.AJ.56.244; 7.AJ.56.243; 7.AJ.56.247; 7.AJ.157.157;7.AJ.157.158; 7.AJ.157.196; 7.AJ.157.223; 7.AJ.157.240; 7.AJ.157.244;7.AJ.157.243; 7.AJ.157.247; 7.AJ.196.157; 7.AJ.196.158; 7.AJ.196.196;7.AJ.196.223; 7.AJ.196.240; 7.AJ.196.244; 7.AJ.196.243; 7.AJ.196.247;7.AJ.223.157; 7.AJ.223.158; 7.AJ.223.196; 7.AJ.223.223; 7.AJ.223.240;7.AJ.223.244; 7.AJ.223.243; 7.AJ.223.247; 7.AJ.240.157; 7.AJ.240.158;7.AJ.240.196; 7.AJ.240.223; 7.AJ.240.240; 7.AJ.240.244; 7.AJ.240.243;7.AJ.240.247; 7.AJ.244.157; 7.AJ.244.158; 7.AJ.244.196; 7.AJ.244.223;7.AJ.244.240; 7.AJ.244.244; 7.AJ.244.243; 7.AJ.244.247; 7.AJ.247.157; 7.AJ.247.158;7.AJ.247.196; 7.AJ.247.223; 7.AJ.247.240; 7.AJ.247.244; 7.AJ.247.243;7.AJ.247.247;
7.ANのプロドラッグ
7.AN.4.157; 7.AN.4.158; 7.AN.4.196; 7.AN.4.223; 7.AN.4.240; 7.AN.4.244;7.AN.4.243; 7.AN.4.247; 7.AN.5.157; 7.AN.5.158; 7.AN.5.196; 7.AN.5.223;7.AN.5.240; 7.AN.5.244; 7.AN.5.243; 7.AN.5.247; 7.AN.7.157; 7.AN.7.158;7.AN.7.196; 7.AN.7.223; 7.AN.7.240; 7.AN.7.244; 7.AN.7.243; 7.AN.7.247;7.AN.15.157; 7.AN.15.158; 7.AN.15.196; 7.AN.15.223; 7.AN.15.240; 7.AN.15.244;7.AN.15.243; 7.AN.15.247; 7.AN.16.157; 7.AN.16.158; 7.AN.16.196; 7.AN.16.223;7.AN.16.240; 7.AN.16.244; 7.AN.16.243; 7.AN.16.247; 7.AN.18.157; 7.AN.18.158;7.AN.18.196; 7.AN.18.223; 7.AN.18.240; 7.AN.18.244; 7.AN.18.243; 7.AN.18.247;7.AN.26.157; 7.AN.26.158; 7.AN.26.196; 7.AN.26.223; 7.AN.26.240; 7.AN.26.244;7.AN.26.243; 7.AN.26.247; 7.AN.27.157; 7.AN.27.158; 7.AN.27.196; 7.AN.27.223;7.AN.27.240; 7.AN.27.244; 7.AN.27.243; 7.AN.27.247; 7.AN.29.157; 7.AN.29.158;7.AN.29.196; 7.AN.29.223; 7.AN.29.240; 7.AN.29.244; 7.AN.29.243; 7.AN.29.247;7.AN.54.157; 7.AN.54.158; 7.AN.54.196; 7.AN.54.223; 7.AN.54.240; 7.AN.54.244;7.AN.54.243; 7.AN.54.247; 7.AN.55.157; 7.AN.55.158; 7.AN.55.196; 7.AN.55.223;7.AN.55.240; 7.AN.55.244; 7.AN.55.243; 7.AN.55.247; 7.AN.56.157; 7.AN.56.158;7.AN.56.196; 7.AN.56.223; 7.AN.56.240; 7.AN.56.244; 7.AN.56.243; 7.AN.56.247;7.AN.157.157; 7.AN.157.158; 7.AN.157.196; 7.AN.157.223; 7.AN.157.240;7.AN.157.244; 7.AN.157.243; 7.AN.157.247; 7.AN.196.157; 7.AN.196.158;7.AN.196.196; 7.AN.196.223; 7.AN.196.240; 7.AN.196.244; 7.AN.196.243;7.AN.196.247; 7.AN.223.157; 7.AN.223.158; 7.AN.223.196; 7.AN.223.223;7.AN.223.240; 7.AN.223.244; 7.AN.223.243; 7.AN.223.247; 7.AN.240.157;7.AN.240.158; 7.AN.240.196; 7.AN.240.223; 7.AN.240.240; 7.AN.240.244; 7.AN.240.243;7.AN.240.247; 7.AN.244.157; 7.AN.244.158; 7.AN.244.196; 7.AN.244.223;7.AN.244.240; 7.AN.244.244; 7.AN.244.243; 7.AN.244.247; 7.AN.247.157;7.AN.247.158; 7.AN.247.196; 7.AN.247.223; 7.AN.247.240; 7.AN.247.244;7.AN.247.243; 7.AN.247.247;
7.APのプロドラッグ
7.AP.4.157; 7.AP.4.158; 7.AP.4.196; 7.AP.4.223; 7.AP.4.240; 7.AP.4.244;7.AP.4.243; 7.AP.4.247; 7.AP.5.157; 7.AP.5.158; 7.AP.5.196; 7.AP.5.223;7.AP.5.240; 7.AP.5.244; 7.AP.5.243; 7.AP.5.247; 7.AP.7.157; 7.AP.7.158;7.AP.7.196; 7.AP.7.223; 7.AP.7.240; 7.AP.7.244; 7.AP.7.243; 7.AP.7.247;7.AP.15.157; 7.AP.15.158; 7.AP.15.196; 7.AP.15.223; 7.AP.15.240; 7.AP.15.244;7.AP.15.243; 7.AP.15.247; 7.AP.16.157; 7.AP.16.158; 7.AP.16.196; 7.AP.16.223;7.AP.16.240; 7.AP.16.244; 7.AP.16.243; 7.AP.16.247; 7.AP.18.157; 7.AP.18.158;7.AP.18.196; 7.AP.18.223; 7.AP.18.240; 7.AP.18.244; 7.AP.18.243; 7.AP.18.247;7.AP.26.157; 7.AP.26.158; 7.AP.26.196; 7.AP.26.223; 7.AP.26.240; 7.AP.26.244;7.AP.26.243; 7.AP.26.247; 7.AP.27.157; 7.AP.27.158; 7.AP.27.196; 7.AP.27.223;7.AP.27.240; 7.AP.27.244; 7.AP.27.243; 7.AP.27.247; 7.AP.29.157; 7.AP.29.158;7.AP.29.196; 7.AP.29.223; 7.AP.29.240; 7.AP.29.244; 7.AP.29.243; 7.AP.29.247;7.AP.54.157; 7.AP.54.158; 7.AP.54.196; 7.AP.54.223; 7.AP.54.240; 7.AP.54.244;7.AP.54.243; 7.AP.54.247; 7.AP.55.157; 7.AP.55.158; 7.AP.55.196; 7.AP.55.223;7.AP.55.240; 7.AP.55.244; 7.AP.55.243; 7.AP.55.247; 7.AP.56.157; 7.AP.56.158;7.AP.56.196; 7.AP.56.223; 7.AP.56.240; 7.AP.56.244; 7.AP.56.243; 7.AP.56.247;7.AP.157.157; 7.AP.157.158; 7.AP.157.196; 7.AP.157.223; 7.AP.157.240;7.AP.157.244; 7.AP.157.243; 7.AP.157.247; 7.AP.196.157; 7.AP.196.158;7.AP.196.196; 7.AP.196.223; 7.AP.196.240; 7.AP.196.244; 7.AP.196.243;7.AP.196.247; 7.AP.223.157; 7.AP.223.158; 7.AP.223.196; 7.AP.223.223;7.AP.223.240; 7.AP.223.244; 7.AP.223.243; 7.AP.223.247; 7.AP.240.157;7.AP.240.158; 7.AP.240.196; 7.AP.240.223; 7.AP.240.240; 7.AP.240.244;7.AP.240.243; 7.AP.240.247; 7.AP.244.157; 7.AP.244.158; 7.AP.244.196;7.AP.244.223; 7.AP.244.240; 7.AP.244.244; 7.AP.244.243; 7.AP.244.247;7.AP.247.157; 7.AP.247.158; 7.AP.247.196; 7.AP.247.223; 7.AP.247.240;7.AP.247.244; 7.AP.247.243; 7.AP.247.247;
7.AZのプロドラッグ
7.AZ.4.157;7.AZ.4.158; 7.AZ.4.196; 7.AZ.4.223; 7.AZ.4.240; 7.AZ.4.244; 7.AZ.4.243;7.AZ.4.247; 7.AZ.5.157; 7.AZ.5.158; 7.AZ.5.196; 7.AZ.5.223; 7.AZ.5.240;7.AZ.5.244; 7.AZ.5.243; 7.AZ.5.247; 7.AZ.7.157; 7.AZ.7.158; 7.AZ.7.196;7.AZ.7.223; 7.AZ.7.240; 7.AZ.7.244; 7.AZ.7.243; 7.AZ.7.247; 7.AZ.15.157;7.AZ.15.158; 7.AZ.15.196; 7.AZ.15.223; 7.AZ.15.240; 7.AZ.15.244; 7.AZ.15.243;7.AZ.15.247; 7.AZ.16.157; 7.AZ.16.158; 7.AZ.16.196; 7.AZ.16.223; 7.AZ.16.240;7.AZ.16.244; 7.AZ.16.243; 7.AZ.16.247; 7.AZ.18.157; 7.AZ.18.158; 7.AZ.18.196;7.AZ.18.223; 7.AZ.18.240; 7.AZ.18.244; 7.AZ.18.243; 7.AZ.18.247; 7.AZ.26.157;7.AZ.26.158; 7.AZ.26.196; 7.AZ.26.223; 7.AZ.26.240; 7.AZ.26.244; 7.AZ.26.243;7.AZ.26.247; 7.AZ.27.157; 7.AZ.27.158; 7.AZ.27.196; 7.AZ.27.223; 7.AZ.27.240;7.AZ.27.244; 7.AZ.27.243; 7.AZ.27.247; 7.AZ.29.157; 7.AZ.29.158; 7.AZ.29.196;7.AZ.29.223; 7.AZ.29.240; 7.AZ.29.244; 7.AZ.29.243; 7.AZ.29.247; 7.AZ.54.157;7.AZ.54.158; 7.AZ.54.196; 7.AZ.54.223; 7.AZ.54.240; 7.AZ.54.244; 7.AZ.54.243;7.AZ.54.247; 7.AZ.55.157; 7.AZ.55.158; 7.AZ.55.196; 7.AZ.55.223; 7.AZ.55.240;7.AZ.55.244; 7.AZ.55.243; 7.AZ.55.247; 7.AZ.56.157; 7.AZ.56.158; 7.AZ.56.196;7.AZ.56.223; 7.AZ.56.240; 7.AZ.56.244; 7.AZ.56.243; 7.AZ.56.247; 7.AZ.157.157;7.AZ.157.158; 7.AZ.157.196; 7.AZ.157.223; 7.AZ.157.240; 7.AZ.157.244;7.AZ.157.243; 7.AZ.157.247; 7.AZ.196.157; 7.AZ.196.158; 7.AZ.196.196;7.AZ.196.223; 7.AZ.196.240; 7.AZ.196.244; 7.AZ.196.243; 7.AZ.196.247;7.AZ.223.157; 7.AZ.223.158; 7.AZ.223.196; 7.AZ.223.223; 7.AZ.223.240;7.AZ.223.244; 7.AZ.223.243; 7.AZ.223.247; 7.AZ.240.157; 7.AZ.240.158;7.AZ.240.196; 7.AZ.240.223; 7.AZ.240.240; 7.AZ.240.244; 7.AZ.240.243;7.AZ.240.247; 7.AZ.244.157; 7.AZ.244.158; 7.AZ.244.196; 7.AZ.244.223;7.AZ.244.240; 7.AZ.244.244; 7.AZ.244.243; 7.AZ.244.247; 7.AZ.247.157;7.AZ.247.158; 7.AZ.247.196; 7.AZ.247.223; 7.AZ.247.240; 7.AZ.247.244;7.AZ.247.243; 7.AZ.247.247;
7.BFのプロドラッグ
7.BF.4.157; 7.BF.4.158; 7.BF.4.196; 7.BF.4.223; 7.BF.4.240; 7.BF.4.244;7.BF.4.243; 7.BF.4.247; 7.BF.5.157; 7.BF.5.158; 7.BF.5.196; 7.BF.5.223;7.BF.5.240; 7.BF.5.244; 7.BF.5.243; 7.BF.5.247; 7.BF.7.157; 7.BF.7.158;7.BF.7.196; 7.BF.7.223; 7.BF.7.240; 7.BF.7.244; 7.BF.7.243; 7.BF.7.247;7.BF.15.157; 7.BF.15.158; 7.BF.15.196; 7.BF.15.223; 7.BF.15.240; 7.BF.15.244;7.BF.15.243; 7.BF.15.247; 7.BF.16.157; 7.BF.16.158; 7.BF.16.196; 7.BF.16.223;7.BF.16.240; 7.BF.16.244; 7.BF.16.243; 7.BF.16.247; 7.BF.18.157; 7.BF.18.158;7.BF.18.196; 7.BF.18.223; 7.BF.18.240; 7.BF.18.244; 7.BF.18.243; 7.BF.18.247;7.BF.26.157; 7.BF.26.158; 7.BF.26.196; 7.BF.26.223; 7.BF.26.240; 7.BF.26.244;7.BF.26.243; 7.BF.26.247; 7.BF.27.157; 7.BF.27.158; 7.BF.27.196; 7.BF.27.223;7.BF.27.240; 7.BF.27.244; 7.BF.27.243; 7.BF.27.247; 7.BF.29.157; 7.BF.29.158;7.BF.29.196; 7.BF.29.223; 7.BF.29.240; 7.BF.29.244; 7.BF.29.243; 7.BF.29.247;7.BF.54.157; 7.BF.54.158; 7.BF.54.196; 7.BF.54.223; 7.BF.54.240; 7.BF.54.244;7.BF.54.243; 7.BF.54.247; 7.BF.55.157; 7.BF.55.158; 7.BF.55.196; 7.BF.55.223;7.BF.55.240; 7.BF.55.244; 7.BF.55.243; 7.BF.55.247; 7.BF.56.157; 7.BF.56.158;7.BF.56.196; 7.BF.56.223; 7.BF.56.240; 7.BF.56.244; 7.BF.56.243; 7.BF.56.247;7.BF.157.157; 7.BF.157.158; 7.BF.157.196; 7.BF.157.223; 7.BF.157.240;7.BF.157.244; 7.BF.157.243; 7.BF.157.247; 7.BF.196.157; 7.BF.196.158;7.BF.196.196; 7.BF.196.223; 7.BF.196.240; 7.BF.196.244; 7.BF.196.243;7.BF.196.247; 7.BF.223.157; 7.BF.223.158; 7.BF.223.196; 7.BF.223.223;7.BF.223.240; 7.BF.223.244; 7.BF.223.243; 7.BF.223.247; 7.BF.240.157;7.BF.240.158; 7.BF.240.196; 7.BF.240.223; 7.BF.240.240; 7.BF.240.244;7.BF.240.243; 7.BF.240.247; 7.BF.244.157; 7.BF.244.158; 7.BF.244.196;7.BF.244.223; 7.BF.244.240; 7.BF.244.244; 7.BF.244.243; 7.BF.244.247; 7.BF.247.157;7.BF.247.158; 7.BF.247.196; 7.BF.247.223; 7.BF.247.240; 7.BF.247.244;7.BF.247.243; 7.BF.247.247;
7.CIのプロドラッグ
7.CI.4.157; 7.CI.4.158; 7.CI.4.196; 7.CI.4.223; 7.CI.4.240; 7.CI.4.244;7.CI.4.243; 7.CI.4.247; 7.CI.5.157; 7.CI.5.158; 7.CI.5.196; 7.CI.5.223;7.CI.5.240; 7.CI.5.244; 7.CI.5.243; 7.CI.5.247; 7.CI.7.157; 7.CI.7.158;7.CI.7.196; 7.CI.7.223; 7.CI.7.240; 7.CI.7.244; 7.CI.7.243; 7.CI.7.247;7.CI.15.157; 7.CI.15.158; 7.CI.15.196; 7.CI.15.223; 7.CI.15.240; 7.CI.15.244;7.CI.15.243; 7.CI.15.247; 7.CI.16.157; 7.CI.16.158; 7.CI.16.196; 7.CI.16.223;7.CI.16.240; 7.CI.16.244; 7.CI.16.243; 7.CI.16.247; 7.CI.18.157; 7.CI.18.158;7.CI.18.196; 7.CI.18.223; 7.CI.18.240; 7.CI.18.244; 7.CI.18.243; 7.CI.18.247;7.CI.26.157; 7.CI.26.158; 7.CI.26.196; 7.CI.26.223; 7.CI.26.240; 7.CI.26.244;7.CI.26.243; 7.CI.26.247; 7.CI.27.157; 7.CI.27.158; 7.CI.27.196; 7.CI.27.223;7.CI.27.240; 7.CI.27.244; 7.CI.27.243; 7.CI.27.247; 7.CI.29.157; 7.CI.29.158;7.CI.29.196; 7.CI.29.223; 7.CI.29.240; 7.CI.29.244; 7.CI.29.243; 7.CI.29.247;7.CI.54.157; 7.CI.54.158; 7.CI.54.196; 7.CI.54.223; 7.CI.54.240; 7.CI.54.244;7.CI.54.243; 7.CI.54.247; 7.CI.55.157; 7.CI.55.158; 7.CI.55.196; 7.CI.55.223;7.CI.55.240; 7.CI.55.244; 7.CI.55.243; 7.CI.55.247; 7.CI.56.157; 7.CI.56.158; 7.CI.56.196;7.CI.56.223; 7.CI.56.240; 7.CI.56.244; 7.CI.56.243; 7.CI.56.247; 7.CI.157.157;7.CI.157.158; 7.CI.157.196; 7.CI.157.223; 7.CI.157.240; 7.CI.157.244;7.CI.157.243; 7.CI.157.247; 7.CI.196.157; 7.CI.196.158; 7.CI.196.196;7.CI.196.223; 7.CI.196.240; 7.CI.196.244; 7.CI.196.243; 7.CI.196.247;7.CI.223.157; 7.CI.223.158; 7.CI.223.196; 7.CI.223.223; 7.CI.223.240;7.CI.223.244; 7.CI.223.243; 7.CI.223.247; 7.CI.240.157; 7.CI.240.158;7.CI.240.196; 7.CI.240.223; 7.CI.240.240; 7.CI.240.244; 7.CI.240.243; 7.CI.240.247;7.CI.244.157; 7.CI.244.158; 7.CI.244.196; 7.CI.244.223; 7.CI.244.240;7.CI.244.244; 7.CI.244.243; 7.CI.244.247; 7.CI.247.157; 7.CI.247.158;7.CI.247.196; 7.CI.247.223; 7.CI.247.240; 7.CI.247.244; 7.CI.247.243;7.CI.247.247;
7.COのプロドラッグ
7.CO.4.157;7.CO.4.158; 7.CO.4.196; 7.CO.4.223; 7.CO.4.240; 7.CO.4.244; 7.CO.4.243;7.CO.4.247; 7.CO.5.157; 7.CO.5.158; 7.CO.5.196; 7.CO.5.223; 7.CO.5.240;7.CO.5.244; 7.CO.5.243; 7.CO.5.247; 7.CO.7.157; 7.CO.7.158; 7.CO.7.196;7.CO.7.223; 7.CO.7.240; 7.CO.7.244; 7.CO.7.243; 7.CO.7.247; 7.CO.15.157;7.CO.15.158; 7.CO.15.196; 7.CO.15.223; 7.CO.15.240; 7.CO.15.244; 7.CO.15.243;7.CO.15.247; 7.CO.16.157; 7.CO.16.158; 7.CO.16.196; 7.CO.16.223; 7.CO.16.240;7.CO.16.244; 7.CO.16.243; 7.CO.16.247; 7.CO.18.157; 7.CO.18.158; 7.CO.18.196;7.CO.18.223; 7.CO.18.240; 7.CO.18.244; 7.CO.18.243; 7.CO.18.247; 7.CO.26.157;7.CO.26.158; 7.CO.26.196; 7.CO.26.223; 7.CO.26.240; 7.CO.26.244; 7.CO.26.243;7.CO.26.247; 7.CO.27.157; 7.CO.27.158; 7.CO.27.196; 7.CO.27.223; 7.CO.27.240;7.CO.27.244; 7.CO.27.243; 7.CO.27.247; 7.CO.29.157; 7.CO.29.158; 7.CO.29.196;7.CO.29.223; 7.CO.29.240; 7.CO.29.244; 7.CO.29.243; 7.CO.29.247; 7.CO.54.157;7.CO.54.158; 7.CO.54.196; 7.CO.54.223; 7.CO.54.240; 7.CO.54.244; 7.CO.54.243;7.CO.54.247; 7.CO.55.157; 7.CO.55.158; 7.CO.55.196; 7.CO.55.223; 7.CO.55.240;7.CO.55.244; 7.CO.55.243; 7.CO.55.247; 7.CO.56.157; 7.CO.56.158; 7.CO.56.196;7.CO.56.223; 7.CO.56.240; 7.CO.56.244; 7.CO.56.243; 7.CO.56.247; 7.CO.157.157;7.CO.157.158; 7.CO.157.196; 7.CO.157.223; 7.CO.157.240; 7.CO.157.244;7.CO.157.243; 7.CO.157.247; 7.CO.196.157; 7.CO.196.158; 7.CO.196.196;7.CO.196.223; 7.CO.196.240; 7.CO.196.244; 7.CO.196.243; 7.CO.196.247;7.CO.223.157; 7.CO.223.158; 7.CO.223.196; 7.CO.223.223; 7.CO.223.240;7.CO.223.244; 7.CO.223.243; 7.CO.223.247; 7.CO.240.157; 7.CO.240.158;7.CO.240.196; 7.CO.240.223; 7.CO.240.240; 7.CO.240.244; 7.CO.240.243;7.CO.240.247; 7.CO.244.157; 7.CO.244.158; 7.CO.244.196; 7.CO.244.223;7.CO.244.240; 7.CO.244.244; 7.CO.244.243; 7.CO.244.247; 7.CO.4.157; 7.CO.4.158;7.CO.4.196; 7.CO.4.223; 7.CO.4.240; 7.CO.4.244; 7.CO.4.243; 7.CO.4.247;
8.AHのプロドラッグ
8.AH.4.157; 8.AH.4.158; 8.AH.4.196; 8.AH.4.223; 8.AH.4.240; 8.AH.4.244;8.AH.4.243; 8.AH.4.247; 8.AH.5.157; 8.AH.5.158; 8.AH.5.196; 8.AH.5.223; 8.AH.5.240;8.AH.5.244; 8.AH.5.243; 8.AH.5.247; 8.AH.7.157; 8.AH.7.158; 8.AH.7.196;8.AH.7.223; 8.AH.7.240; 8.AH.7.244; 8.AH.7.243; 8.AH.7.247; 8.AH.15.157;8.AH.15.158; 8.AH.15.196; 8.AH.15.223; 8.AH.15.240; 8.AH.15.244; 8.AH.15.243;8.AH.15.247; 8.AH.16.157; 8.AH.16.158; 8.AH.16.196; 8.AH.16.223; 8.AH.16.240;8.AH.16.244; 8.AH.16.243; 8.AH.16.247; 8.AH.18.157; 8.AH.18.158; 8.AH.18.196;8.AH.18.223; 8.AH.18.240; 8.AH.18.244; 8.AH.18.243; 8.AH.18.247; 8.AH.26.157;8.AH.26.158; 8.AH.26.196; 8.AH.26.223; 8.AH.26.240; 8.AH.26.244; 8.AH.26.243;8.AH.26.247; 8.AH.27.157; 8.AH.27.158; 8.AH.27.196; 8.AH.27.223; 8.AH.27.240;8.AH.27.244; 8.AH.27.243; 8.AH.27.247; 8.AH.29.157; 8.AH.29.158; 8.AH.29.196;8.AH.29.223; 8.AH.29.240; 8.AH.29.244; 8.AH.29.243; 8.AH.29.247; 8.AH.54.157;8.AH.54.158; 8.AH.54.196; 8.AH.54.223; 8.AH.54.240; 8.AH.54.244; 8.AH.54.243;8.AH.54.247; 8.AH.55.157; 8.AH.55.158; 8.AH.55.196; 8.AH.55.223; 8.AH.55.240;8.AH.55.244; 8.AH.55.243; 8.AH.55.247; 8.AH.56.157; 8.AH.56.158; 8.AH.56.196;8.AH.56.223; 8.AH.56.240; 8.AH.56.244; 8.AH.56.243; 8.AH.56.247; 8.AH.157.157;8.AH.157.158; 8.AH.157.196; 8.AH.157.223; 8.AH.157.240; 8.AH.157.244;8.AH.157.243; 8.AH.157.247; 8.AH.196.157; 8.AH.196.158; 8.AH.196.196;8.AH.196.223; 8.AH.196.240; 8.AH.196.244; 8.AH.196.243; 8.AH.196.247;8.AH.223.157; 8.AH.223.158; 8.AH.223.196; 8.AH.223.223; 8.AH.223.240;8.AH.223.244; 8.AH.223.243; 8.AH.223.247; 8.AH.240.157; 8.AH.240.158;8.AH.240.196; 8.AH.240.223; 8.AH.240.240; 8.AH.240.244; 8.AH.240.243;8.AH.240.247; 8.AH.244.157; 8.AH.244.158; 8.AH.244.196; 8.AH.244.223;8.AH.244.240; 8.AH.244.244; 8.AH.244.243; 8.AH.244.247; 8.AH.247.157;8.AH.247.158; 8.AH.247.196; 8.AH.247.223; 8.AH.247.240; 8.AH.247.244;8.AH.247.243; 8.AH.247.247;
8.AJのプロドラッグ
8.AJ.4.157; 8.AJ.4.158; 8.AJ.4.196; 8.AJ.4.223; 8.AJ.4.240; 8.AJ.4.244;8.AJ.4.243; 8.AJ.4.247; 8.AJ.5.157; 8.AJ.5.158; 8.AJ.5.196; 8.AJ.5.223;8.AJ.5.240; 8.AJ.5.244; 8.AJ.5.243; 8.AJ.5.247; 8.AJ.7.157; 8.AJ.7.158;8.AJ.7.196; 8.AJ.7.223; 8.AJ.7.240; 8.AJ.7.244; 8.AJ.7.243; 8.AJ.7.247;8.AJ.15.157; 8.AJ.15.158; 8.AJ.15.196; 8.AJ.15.223; 8.AJ.15.240; 8.AJ.15.244;8.AJ.15.243; 8.AJ.15.247; 8.AJ.16.157; 8.AJ.16.158; 8.AJ.16.196; 8.AJ.16.223;8.AJ.16.240; 8.AJ.16.244; 8.AJ.16.243; 8.AJ.16.247; 8.AJ.18.157; 8.AJ.18.158;8.AJ.18.196; 8.AJ.18.223; 8.AJ.18.240; 8.AJ.18.244; 8.AJ.18.243; 8.AJ.18.247;8.AJ.26.157; 8.AJ.26.158; 8.AJ.26.196; 8.AJ.26.223; 8.AJ.26.240; 8.AJ.26.244;8.AJ.26.243; 8.AJ.26.247; 8.AJ.27.157; 8.AJ.27.158; 8.AJ.27.196; 8.AJ.27.223;8.AJ.27.240; 8.AJ.27.244; 8.AJ.27.243; 8.AJ.27.247; 8.AJ.29.157; 8.AJ.29.158;8.AJ.29.196; 8.AJ.29.223; 8.AJ.29.240; 8.AJ.29.244; 8.AJ.29.243; 8.AJ.29.247;8.AJ.54.157; 8.AJ.54.158; 8.AJ.54.196; 8.AJ.54.223; 8.AJ.54.240; 8.AJ.54.244;8.AJ.54.243; 8.AJ.54.247; 8.AJ.55.157; 8.AJ.55.158; 8.AJ.55.196; 8.AJ.55.223;8.AJ.55.240; 8.AJ.55.244; 8.AJ.55.243; 8.AJ.55.247; 8.AJ.56.157; 8.AJ.56.158;8.AJ.56.196; 8.AJ.56.223; 8.AJ.56.240; 8.AJ.56.244; 8.AJ.56.243; 8.AJ.56.247;8.AJ.157.157; 8.AJ.157.158; 8.AJ.157.196; 8.AJ.157.223; 8.AJ.157.240; 8.AJ.157.244;8.AJ.157.243; 8.AJ.157.247; 8.AJ.196.157; 8.AJ.196.158; 8.AJ.196.196;8.AJ.196.223; 8.AJ.196.240; 8.AJ.196.244; 8.AJ.196.243; 8.AJ.196.247;8.AJ.223.157; 8.AJ.223.158; 8.AJ.223.196; 8.AJ.223.223; 8.AJ.223.240;8.AJ.223.244; 8.AJ.223.243; 8.AJ.223.247; 8.AJ.240.157; 8.AJ.240.158;8.AJ.240.196; 8.AJ.240.223; 8.AJ.240.240; 8.AJ.240.244; 8.AJ.240.243;8.AJ.240.247; 8.AJ.244.157; 8.AJ.244.158; 8.AJ.244.196; 8.AJ.244.223;8.AJ.244.240; 8.AJ.244.244; 8.AJ.244.243; 8.AJ.244.247; 8.AJ.247.157;8.AJ.247.158; 8.AJ.247.196; 8.AJ.247.223; 8.AJ.247.240; 8.AJ.247.244;8.AJ.247.243; 8.AJ.247.247;
8.ANのプロドラッグ
8.AN.4.157;8.AN.4.158; 8.AN.4.196; 8.AN.4.223; 8.AN.4.240; 8.AN.4.244; 8.AN.4.243;8.AN.4.247; 8.AN.5.157; 8.AN.5.158; 8.AN.5.196; 8.AN.5.223; 8.AN.5.240; 8.AN.5.244;8.AN.5.243; 8.AN.5.247; 8.AN.7.157; 8.AN.7.158; 8.AN.7.196; 8.AN.7.223;8.AN.7.240; 8.AN.7.244; 8.AN.7.243; 8.AN.7.247; 8.AN.15.157; 8.AN.15.158;8.AN.15.196; 8.AN.15.223; 8.AN.15.240; 8.AN.15.244; 8.AN.15.243; 8.AN.15.247;8.AN.16.157; 8.AN.16.158; 8.AN.16.196; 8.AN.16.223; 8.AN.16.240; 8.AN.16.244;8.AN.16.243; 8.AN.16.247; 8.AN.18.157; 8.AN.18.158; 8.AN.18.196; 8.AN.18.223;8.AN.18.240; 8.AN.18.244; 8.AN.18.243; 8.AN.18.247; 8.AN.26.157; 8.AN.26.158;8.AN.26.196; 8.AN.26.223; 8.AN.26.240; 8.AN.26.244; 8.AN.26.243; 8.AN.26.247;8.AN.27.157; 8.AN.27.158; 8.AN.27.196; 8.AN.27.223; 8.AN.27.240; 8.AN.27.244;8.AN.27.243; 8.AN.27.247; 8.AN.29.157; 8.AN.29.158; 8.AN.29.196; 8.AN.29.223;8.AN.29.240; 8.AN.29.244; 8.AN.29.243; 8.AN.29.247; 8.AN.54.157; 8.AN.54.158;8.AN.54.196; 8.AN.54.223; 8.AN.54.240; 8.AN.54.244; 8.AN.54.243; 8.AN.54.247;8.AN.55.157; 8.AN.55.158; 8.AN.55.196; 8.AN.55.223; 8.AN.55.240; 8.AN.55.244;8.AN.55.243; 8.AN.55.247; 8.AN.56.157; 8.AN.56.158; 8.AN.56.196; 8.AN.56.223;8.AN.56.240; 8.AN.56.244; 8.AN.56.243; 8.AN.56.247; 8.AN.157.157; 8.AN.157.158;8.AN.157.196; 8.AN.157.223; 8.AN.157.240; 8.AN.157.244; 8.AN.157.243;8.AN.157.247; 8.AN.196.157; 8.AN.196.158; 8.AN.196.196; 8.AN.196.223;8.AN.196.240; 8.AN.196.244; 8.AN.196.243; 8.AN.196.247; 8.AN.223.157;8.AN.223.158; 8.AN.223.196; 8.AN.223.223; 8.AN.223.240; 8.AN.223.244;8.AN.223.243; 8.AN.223.247; 8.AN.240.157; 8.AN.240.158; 8.AN.240.196;8.AN.240.223; 8.AN.240.240; 8.AN.240.244; 8.AN.240.243; 8.AN.240.247;8.AN.244.157; 8.AN.244.158; 8.AN.244.196; 8.AN.244.223; 8.AN.244.240;8.AN.244.244; 8.AN.244.243; 8.AN.244.247; 8.AN.247.157; 8.AN.247.158;8.AN.247.196; 8.AN.247.223; 8.AN.247.240; 8.AN.247.244; 8.AN.247.243;8.AN.247.247;
8.APのプロドラッグ
8.AP.4.157; 8.AP.4.158; 8.AP.4.196; 8.AP.4.223; 8.AP.4.240; 8.AP.4.244;8.AP.4.243; 8.AP.4.247; 8.AP.5.157; 8.AP.5.158; 8.AP.5.196; 8.AP.5.223;8.AP.5.240; 8.AP.5.244; 8.AP.5.243; 8.AP.5.247; 8.AP.7.157; 8.AP.7.158;8.AP.7.196; 8.AP.7.223; 8.AP.7.240; 8.AP.7.244; 8.AP.7.243; 8.AP.7.247;8.AP.15.157; 8.AP.15.158; 8.AP.15.196; 8.AP.15.223; 8.AP.15.240; 8.AP.15.244;8.AP.15.243; 8.AP.15.247; 8.AP.16.157; 8.AP.16.158; 8.AP.16.196; 8.AP.16.223;8.AP.16.240; 8.AP.16.244; 8.AP.16.243; 8.AP.16.247; 8.AP.18.157; 8.AP.18.158;8.AP.18.196; 8.AP.18.223; 8.AP.18.240; 8.AP.18.244; 8.AP.18.243; 8.AP.18.247;8.AP.26.157; 8.AP.26.158; 8.AP.26.196; 8.AP.26.223; 8.AP.26.240; 8.AP.26.244;8.AP.26.243; 8.AP.26.247; 8.AP.27.157; 8.AP.27.158; 8.AP.27.196; 8.AP.27.223;8.AP.27.240; 8.AP.27.244; 8.AP.27.243; 8.AP.27.247; 8.AP.29.157; 8.AP.29.158;8.AP.29.196; 8.AP.29.223; 8.AP.29.240; 8.AP.29.244; 8.AP.29.243; 8.AP.29.247;8.AP.54.157; 8.AP.54.158; 8.AP.54.196; 8.AP.54.223; 8.AP.54.240; 8.AP.54.244;8.AP.54.243; 8.AP.54.247; 8.AP.55.157; 8.AP.55.158; 8.AP.55.196; 8.AP.55.223;8.AP.55.240; 8.AP.55.244; 8.AP.55.243; 8.AP.55.247; 8.AP.56.157; 8.AP.56.158;8.AP.56.196; 8.AP.56.223; 8.AP.56.240; 8.AP.56.244; 8.AP.56.243; 8.AP.56.247;8.AP.157.157; 8.AP.157.158; 8.AP.157.196; 8.AP.157.223; 8.AP.157.240;8.AP.157.244; 8.AP.157.243; 8.AP.157.247; 8.AP.196.157; 8.AP.196.158;8.AP.196.196; 8.AP.196.223; 8.AP.196.240; 8.AP.196.244; 8.AP.196.243;8.AP.196.247; 8.AP.223.157; 8.AP.223.158; 8.AP.223.196; 8.AP.223.223;8.AP.223.240; 8.AP.223.244; 8.AP.223.243; 8.AP.223.247; 8.AP.240.157;8.AP.240.158; 8.AP.240.196; 8.AP.240.223; 8.AP.240.240; 8.AP.240.244;8.AP.240.243; 8.AP.240.247; 8.AP.244.157; 8.AP.244.158; 8.AP.244.196;8.AP.244.223; 8.AP.244.240; 8.AP.244.244; 8.AP.244.243; 8.AP.244.247; 8.AP.247.157;8.AP.247.158; 8.AP.247.196; 8.AP.247.223; 8.AP.247.240; 8.AP.247.244;8.AP.247.243; 8.AP.247.247;
8.AZのプロドラッグ
8.AZ.4.157; 8.AZ.4.158; 8.AZ.4.196; 8.AZ.4.223; 8.AZ.4.240; 8.AZ.4.244;8.AZ.4.243; 8.AZ.4.247; 8.AZ.5.157; 8.AZ.5.158; 8.AZ.5.196; 8.AZ.5.223;8.AZ.5.240; 8.AZ.5.244; 8.AZ.5.243; 8.AZ.5.247; 8.AZ.7.157; 8.AZ.7.158;8.AZ.7.196; 8.AZ.7.223; 8.AZ.7.240; 8.AZ.7.244; 8.AZ.7.243; 8.AZ.7.247;8.AZ.15.157; 8.AZ.15.158; 8.AZ.15.196; 8.AZ.15.223; 8.AZ.15.240; 8.AZ.15.244;8.AZ.15.243; 8.AZ.15.247; 8.AZ.16.157; 8.AZ.16.158; 8.AZ.16.196; 8.AZ.16.223;8.AZ.16.240; 8.AZ.16.244; 8.AZ.16.243; 8.AZ.16.247; 8.AZ.18.157; 8.AZ.18.158;8.AZ.18.196; 8.AZ.18.223; 8.AZ.18.240; 8.AZ.18.244; 8.AZ.18.243; 8.AZ.18.247;8.AZ.26.157; 8.AZ.26.158; 8.AZ.26.196; 8.AZ.26.223; 8.AZ.26.240; 8.AZ.26.244;8.AZ.26.243; 8.AZ.26.247; 8.AZ.27.157; 8.AZ.27.158; 8.AZ.27.196; 8.AZ.27.223;8.AZ.27.240; 8.AZ.27.244; 8.AZ.27.243; 8.AZ.27.247; 8.AZ.29.157; 8.AZ.29.158;8.AZ.29.196; 8.AZ.29.223; 8.AZ.29.240; 8.AZ.29.244; 8.AZ.29.243; 8.AZ.29.247;8.AZ.54.157; 8.AZ.54.158; 8.AZ.54.196; 8.AZ.54.223; 8.AZ.54.240; 8.AZ.54.244;8.AZ.54.243; 8.AZ.54.247; 8.AZ.55.157; 8.AZ.55.158; 8.AZ.55.196; 8.AZ.55.223;8.AZ.55.240; 8.AZ.55.244; 8.AZ.55.243; 8.AZ.55.247; 8.AZ.56.157; 8.AZ.56.158;8.AZ.56.196; 8.AZ.56.223; 8.AZ.56.240; 8.AZ.56.244; 8.AZ.56.243; 8.AZ.56.247;8.AZ.157.157; 8.AZ.157.158; 8.AZ.157.196; 8.AZ.157.223; 8.AZ.157.240;8.AZ.157.244; 8.AZ.157.243; 8.AZ.157.247; 8.AZ.196.157; 8.AZ.196.158;8.AZ.196.196; 8.AZ.196.223; 8.AZ.196.240; 8.AZ.196.244; 8.AZ.196.243;8.AZ.196.247; 8.AZ.223.157; 8.AZ.223.158; 8.AZ.223.196; 8.AZ.223.223;8.AZ.223.240; 8.AZ.223.244; 8.AZ.223.243; 8.AZ.223.247; 8.AZ.240.157;8.AZ.240.158; 8.AZ.240.196; 8.AZ.240.223; 8.AZ.240.240; 8.AZ.240.244;8.AZ.240.243; 8.AZ.240.247; 8.AZ.244.157; 8.AZ.244.158; 8.AZ.244.196;8.AZ.244.223; 8.AZ.244.240; 8.AZ.244.244; 8.AZ.244.243; 8.AZ.244.247;8.AZ.247.157; 8.AZ.247.158; 8.AZ.247.196; 8.AZ.247.223; 8.AZ.247.240;8.AZ.247.244; 8.AZ.247.243; 8.AZ.247.247;
8.BFのプロドラッグ
8.BF.4.157;8.BF.4.158; 8.BF.4.196; 8.BF.4.223; 8.BF.4.240; 8.BF.4.244; 8.BF.4.243;8.BF.4.247; 8.BF.5.157; 8.BF.5.158; 8.BF.5.196; 8.BF.5.223; 8.BF.5.240;8.BF.5.244; 8.BF.5.243; 8.BF.5.247; 8.BF.7.157; 8.BF.7.158; 8.BF.7.196;8.BF.7.223; 8.BF.7.240; 8.BF.7.244; 8.BF.7.243; 8.BF.7.247; 8.BF.15.157;8.BF.15.158; 8.BF.15.196; 8.BF.15.223; 8.BF.15.240; 8.BF.15.244; 8.BF.15.243;8.BF.15.247; 8.BF.16.157; 8.BF.16.158; 8.BF.16.196; 8.BF.16.223; 8.BF.16.240;8.BF.16.244; 8.BF.16.243; 8.BF.16.247; 8.BF.18.157; 8.BF.18.158; 8.BF.18.196;8.BF.18.223; 8.BF.18.240; 8.BF.18.244; 8.BF.18.243; 8.BF.18.247; 8.BF.26.157;8.BF.26.158; 8.BF.26.196; 8.BF.26.223; 8.BF.26.240; 8.BF.26.244; 8.BF.26.243;8.BF.26.247; 8.BF.27.157; 8.BF.27.158; 8.BF.27.196; 8.BF.27.223; 8.BF.27.240; 8.BF.27.244;8.BF.27.243; 8.BF.27.247; 8.BF.29.157; 8.BF.29.158; 8.BF.29.196; 8.BF.29.223;8.BF.29.240; 8.BF.29.244; 8.BF.29.243; 8.BF.29.247; 8.BF.54.157; 8.BF.54.158;8.BF.54.196; 8.BF.54.223; 8.BF.54.240; 8.BF.54.244; 8.BF.54.243; 8.BF.54.247;8.BF.55.157; 8.BF.55.158; 8.BF.55.196; 8.BF.55.223; 8.BF.55.240; 8.BF.55.244;8.BF.55.243; 8.BF.55.247; 8.BF.56.157; 8.BF.56.158; 8.BF.56.196; 8.BF.56.223;8.BF.56.240; 8.BF.56.244; 8.BF.56.243; 8.BF.56.247; 8.BF.157.157; 8.BF.157.158;8.BF.157.196; 8.BF.157.223; 8.BF.157.240; 8.BF.157.244; 8.BF.157.243;8.BF.157.247; 8.BF.196.157; 8.BF.196.158; 8.BF.196.196; 8.BF.196.223;8.BF.196.240; 8.BF.196.244; 8.BF.196.243; 8.BF.196.247; 8.BF.223.157;8.BF.223.158; 8.BF.223.196; 8.BF.223.223; 8.BF.223.240; 8.BF.223.244; 8.BF.223.243;8.BF.223.247; 8.BF.240.157; 8.BF.240.158; 8.BF.240.196; 8.BF.240.223;8.BF.240.240; 8.BF.240.244; 8.BF.240.243; 8.BF.240.247; 8.BF.244.157;8.BF.244.158; 8.BF.244.196; 8.BF.244.223; 8.BF.244.240; 8.BF.244.244;8.BF.244.243; 8.BF.244.247; 8.BF.247.157; 8.BF.247.158; 8.BF.247.196;8.BF.247.223; 8.BF.247.240; 8.BF.247.244; 8.BF.247.243; 8.BF.247.247;
8.CIのプロドラッグ
8.CI.4.157; 8.CI.4.158; 8.CI.4.196; 8.CI.4.223; 8.CI.4.240; 8.CI.4.244;8.CI.4.243; 8.CI.4.247; 8.CI.5.157; 8.CI.5.158; 8.CI.5.196; 8.CI.5.223;8.CI.5.240; 8.CI.5.244; 8.CI.5.243; 8.CI.5.247; 8.CI.7.157; 8.CI.7.158;8.CI.7.196; 8.CI.7.223; 8.CI.7.240; 8.CI.7.244; 8.CI.7.243; 8.CI.7.247;8.CI.15.157; 8.CI.15.158; 8.CI.15.196; 8.CI.15.223; 8.CI.15.240; 8.CI.15.244;8.CI.15.243; 8.CI.15.247; 8.CI.16.157; 8.CI.16.158; 8.CI.16.196; 8.CI.16.223;8.CI.16.240; 8.CI.16.244; 8.CI.16.243; 8.CI.16.247; 8.CI.18.157; 8.CI.18.158;8.CI.18.196; 8.CI.18.223; 8.CI.18.240; 8.CI.18.244; 8.CI.18.243; 8.CI.18.247;8.CI.26.157; 8.CI.26.158; 8.CI.26.196; 8.CI.26.223; 8.CI.26.240; 8.CI.26.244;8.CI.26.243; 8.CI.26.247; 8.CI.27.157; 8.CI.27.158; 8.CI.27.196; 8.CI.27.223;8.CI.27.240; 8.CI.27.244; 8.CI.27.243; 8.CI.27.247; 8.CI.29.157; 8.CI.29.158;8.CI.29.196; 8.CI.29.223; 8.CI.29.240; 8.CI.29.244; 8.CI.29.243; 8.CI.29.247;8.CI.54.157; 8.CI.54.158; 8.CI.54.196; 8.CI.54.223; 8.CI.54.240; 8.CI.54.244;8.CI.54.243; 8.CI.54.247; 8.CI.55.157; 8.CI.55.158; 8.CI.55.196; 8.CI.55.223;8.CI.55.240; 8.CI.55.244; 8.CI.55.243; 8.CI.55.247; 8.CI.56.157; 8.CI.56.158;8.CI.56.196; 8.CI.56.223; 8.CI.56.240; 8.CI.56.244; 8.CI.56.243; 8.CI.56.247;8.CI.157.157; 8.CI.157.158; 8.CI.157.196; 8.CI.157.223; 8.CI.157.240;8.CI.157.244; 8.CI.157.243; 8.CI.157.247; 8.CI.196.157; 8.CI.196.158;8.CI.196.196; 8.CI.196.223; 8.CI.196.240; 8.CI.196.244; 8.CI.196.243;8.CI.196.247; 8.CI.223.157; 8.CI.223.158; 8.CI.223.196; 8.CI.223.223;8.CI.223.240; 8.CI.223.244; 8.CI.223.243; 8.CI.223.247; 8.CI.240.157;8.CI.240.158; 8.CI.240.196; 8.CI.240.223; 8.CI.240.240; 8.CI.240.244; 8.CI.240.243;8.CI.240.247; 8.CI.244.157; 8.CI.244.158; 8.CI.244.196; 8.CI.244.223;8.CI.244.240; 8.CI.244.244; 8.CI.244.243; 8.CI.244.247; 8.CI.247.157;8.CI.247.158; 8.CI.247.196; 8.CI.247.223; 8.CI.247.240; 8.CI.247.244;8.CI.247.243; 8.CI.247.247;
8.COのプロドラッグ
8.CO.4.157; 8.CO.4.158; 8.CO.4.196; 8.CO.4.223; 8.CO.4.240; 8.CO.4.244;8.CO.4.243; 8.CO.4.247; 8.CO.5.157; 8.CO.5.158; 8.CO.5.196; 8.CO.5.223;8.CO.5.240; 8.CO.5.244; 8.CO.5.243; 8.CO.5.247; 8.CO.7.157; 8.CO.7.158;8.CO.7.196; 8.CO.7.223; 8.CO.7.240; 8.CO.7.244; 8.CO.7.243; 8.CO.7.247;8.CO.15.157; 8.CO.15.158; 8.CO.15.196; 8.CO.15.223; 8.CO.15.240; 8.CO.15.244;8.CO.15.243; 8.CO.15.247; 8.CO.16.157; 8.CO.16.158; 8.CO.16.196; 8.CO.16.223;8.CO.16.240; 8.CO.16.244; 8.CO.16.243; 8.CO.16.247; 8.CO.18.157; 8.CO.18.158;8.CO.18.196; 8.CO.18.223; 8.CO.18.240; 8.CO.18.244; 8.CO.18.243; 8.CO.18.247;8.CO.26.157; 8.CO.26.158; 8.CO.26.196; 8.CO.26.223; 8.CO.26.240; 8.CO.26.244;8.CO.26.243; 8.CO.26.247; 8.CO.27.157; 8.CO.27.158; 8.CO.27.196; 8.CO.27.223;8.CO.27.240; 8.CO.27.244; 8.CO.27.243; 8.CO.27.247; 8.CO.29.157; 8.CO.29.158;8.CO.29.196; 8.CO.29.223; 8.CO.29.240; 8.CO.29.244; 8.CO.29.243; 8.CO.29.247;8.CO.54.157; 8.CO.54.158; 8.CO.54.196; 8.CO.54.223; 8.CO.54.240; 8.CO.54.244;8.CO.54.243; 8.CO.54.247; 8.CO.55.157; 8.CO.55.158; 8.CO.55.196; 8.CO.55.223;8.CO.55.240; 8.CO.55.244; 8.CO.55.243; 8.CO.55.247; 8.CO.56.157; 8.CO.56.158;8.CO.56.196; 8.CO.56.223; 8.CO.56.240; 8.CO.56.244; 8.CO.56.243; 8.CO.56.247;8.CO.157.157; 8.CO.157.158; 8.CO.157.196; 8.CO.157.223; 8.CO.157.240;8.CO.157.244; 8.CO.157.243; 8.CO.157.247; 8.CO.196.157; 8.CO.196.158;8.CO.196.196; 8.CO.196.223; 8.CO.196.240; 8.CO.196.244; 8.CO.196.243;8.CO.196.247; 8.CO.223.157; 8.CO.223.158; 8.CO.223.196; 8.CO.223.223;8.CO.223.240; 8.CO.223.244; 8.CO.223.243; 8.CO.223.247; 8.CO.240.157;8.CO.240.158; 8.CO.240.196; 8.CO.240.223; 8.CO.240.240; 8.CO.240.244;8.CO.240.243; 8.CO.240.247; 8.CO.244.157; 8.CO.244.158; 8.CO.244.196;8.CO.244.223; 8.CO.244.240; 8.CO.244.244; 8.CO.244.243; 8.CO.244.247;8.CO.247.157; 8.CO.247.158; 8.CO.247.196; 8.CO.247.223; 8.CO.247.240;8.CO.247.244; 8.CO.247.243; 8.CO.247.247;
9.AHのプロドラッグ
9.AH.4.157;9.AH.4.158; 9.AH.4.196; 9.AH.4.223; 9.AH.4.240; 9.AH.4.244; 9.AH.4.243;9.AH.4.247; 9.AH.5.157; 9.AH.5.158; 9.AH.5.196; 9.AH.5.223; 9.AH.5.240;9.AH.5.244; 9.AH.5.243; 9.AH.5.247; 9.AH.7.157; 9.AH.7.158; 9.AH.7.196;9.AH.7.223; 9.AH.7.240; 9.AH.7.244; 9.AH.7.243; 9.AH.7.247; 9.AH.15.157;9.AH.15.158; 9.AH.15.196; 9.AH.15.223; 9.AH.15.240; 9.AH.15.244; 9.AH.15.243;9.AH.15.247; 9.AH.16.157; 9.AH.16.158; 9.AH.16.196; 9.AH.16.223; 9.AH.16.240;9.AH.16.244; 9.AH.16.243; 9.AH.16.247; 9.AH.18.157; 9.AH.18.158; 9.AH.18.196;9.AH.18.223; 9.AH.18.240; 9.AH.18.244; 9.AH.18.243; 9.AH.18.247; 9.AH.26.157;9.AH.26.158; 9.AH.26.196; 9.AH.26.223; 9.AH.26.240; 9.AH.26.244; 9.AH.26.243;9.AH.26.247; 9.AH.27.157; 9.AH.27.158; 9.AH.27.196; 9.AH.27.223; 9.AH.27.240;9.AH.27.244; 9.AH.27.243; 9.AH.27.247; 9.AH.29.157; 9.AH.29.158; 9.AH.29.196;9.AH.29.223; 9.AH.29.240; 9.AH.29.244; 9.AH.29.243; 9.AH.29.247; 9.AH.54.157;9.AH.54.158; 9.AH.54.196; 9.AH.54.223; 9.AH.54.240; 9.AH.54.244; 9.AH.54.243;9.AH.54.247; 9.AH.55.157; 9.AH.55.158; 9.AH.55.196; 9.AH.55.223; 9.AH.55.240;9.AH.55.244; 9.AH.55.243; 9.AH.55.247; 9.AH.56.157; 9.AH.56.158; 9.AH.56.196;9.AH.56.223; 9.AH.56.240; 9.AH.56.244; 9.AH.56.243; 9.AH.56.247; 9.AH.157.157;9.AH.157.158; 9.AH.157.196; 9.AH.157.223; 9.AH.157.240; 9.AH.157.244;9.AH.157.243; 9.AH.157.247; 9.AH.196.157; 9.AH.196.158; 9.AH.196.196;9.AH.196.223; 9.AH.196.240; 9.AH.196.244; 9.AH.196.243; 9.AH.196.247;9.AH.223.157; 9.AH.223.158; 9.AH.223.196; 9.AH.223.223; 9.AH.223.240;9.AH.223.244; 9.AH.223.243; 9.AH.223.247; 9.AH.240.157; 9.AH.240.158;9.AH.240.196; 9.AH.240.223; 9.AH.240.240; 9.AH.240.244; 9.AH.240.243;9.AH.240.247; 9.AH.244.157; 9.AH.244.158; 9.AH.244.196; 9.AH.244.223;9.AH.244.240; 9.AH.244.244; 9.AH.244.243; 9.AH.244.247; 9.AH.247.157;9.AH.247.158; 9.AH.247.196; 9.AH.247.223; 9.AH.247.240; 9.AH.247.244;9.AH.247.243; 9.AH.247.247;
9.AJのプロドラッグ
9.AJ.4.157; 9.AJ.4.158; 9.AJ.4.196; 9.AJ.4.223; 9.AJ.4.240; 9.AJ.4.244;9.AJ.4.243; 9.AJ.4.247; 9.AJ.5.157; 9.AJ.5.158; 9.AJ.5.196; 9.AJ.5.223;9.AJ.5.240; 9.AJ.5.244; 9.AJ.5.243; 9.AJ.5.247; 9.AJ.7.157; 9.AJ.7.158;9.AJ.7.196; 9.AJ.7.223; 9.AJ.7.240; 9.AJ.7.244; 9.AJ.7.243; 9.AJ.7.247;9.AJ.15.157; 9.AJ.15.158; 9.AJ.15.196; 9.AJ.15.223; 9.AJ.15.240; 9.AJ.15.244;9.AJ.15.243; 9.AJ.15.247; 9.AJ.16.157; 9.AJ.16.158; 9.AJ.16.196; 9.AJ.16.223;9.AJ.16.240; 9.AJ.16.244; 9.AJ.16.243; 9.AJ.16.247; 9.AJ.18.157; 9.AJ.18.158;9.AJ.18.196; 9.AJ.18.223; 9.AJ.18.240; 9.AJ.18.244; 9.AJ.18.243; 9.AJ.18.247;9.AJ.26.157; 9.AJ.26.158; 9.AJ.26.196; 9.AJ.26.223; 9.AJ.26.240; 9.AJ.26.244;9.AJ.26.243; 9.AJ.26.247; 9.AJ.27.157; 9.AJ.27.158; 9.AJ.27.196; 9.AJ.27.223;9.AJ.27.240; 9.AJ.27.244; 9.AJ.27.243; 9.AJ.27.247; 9.AJ.29.157; 9.AJ.29.158;9.AJ.29.196; 9.AJ.29.223; 9.AJ.29.240; 9.AJ.29.244; 9.AJ.29.243; 9.AJ.29.247;9.AJ.54.157; 9.AJ.54.158; 9.AJ.54.196; 9.AJ.54.223; 9.AJ.54.240; 9.AJ.54.244;9.AJ.54.243; 9.AJ.54.247; 9.AJ.55.157; 9.AJ.55.158; 9.AJ.55.196; 9.AJ.55.223;9.AJ.55.240; 9.AJ.55.244; 9.AJ.55.243; 9.AJ.55.247; 9.AJ.56.157; 9.AJ.56.158;9.AJ.56.196; 9.AJ.56.223; 9.AJ.56.240; 9.AJ.56.244; 9.AJ.56.243; 9.AJ.56.247;9.AJ.157.157; 9.AJ.157.158; 9.AJ.157.196; 9.AJ.157.223; 9.AJ.157.240;9.AJ.157.244; 9.AJ.157.243; 9.AJ.157.247; 9.AJ.196.157; 9.AJ.196.158;9.AJ.196.196; 9.AJ.196.223; 9.AJ.196.240; 9.AJ.196.244; 9.AJ.196.243;9.AJ.196.247; 9.AJ.223.157; 9.AJ.223.158; 9.AJ.223.196; 9.AJ.223.223;9.AJ.223.240; 9.AJ.223.244; 9.AJ.223.243; 9.AJ.223.247; 9.AJ.240.157;9.AJ.240.158; 9.AJ.240.196; 9.AJ.240.223; 9.AJ.240.240; 9.AJ.240.244;9.AJ.240.243; 9.AJ.240.247; 9.AJ.244.157; 9.AJ.244.158; 9.AJ.244.196;9.AJ.244.223; 9.AJ.244.240; 9.AJ.244.244; 9.AJ.244.243; 9.AJ.244.247; 9.AJ.247.157;9.AJ.247.158; 9.AJ.247.196; 9.AJ.247.223; 9.AJ.247.240; 9.AJ.247.244;9.AJ.247.243; 9.AJ.247.247;
9.ANのプロドラッグ
9.AN.4.157; 9.AN.4.158; 9.AN.4.196; 9.AN.4.223; 9.AN.4.240; 9.AN.4.244;9.AN.4.243; 9.AN.4.247; 9.AN.5.157; 9.AN.5.158; 9.AN.5.196; 9.AN.5.223;9.AN.5.240; 9.AN.5.244; 9.AN.5.243; 9.AN.5.247; 9.AN.7.157; 9.AN.7.158;9.AN.7.196; 9.AN.7.223; 9.AN.7.240; 9.AN.7.244; 9.AN.7.243; 9.AN.7.247;9.AN.15.157; 9.AN.15.158; 9.AN.15.196; 9.AN.15.223; 9.AN.15.240; 9.AN.15.244;9.AN.15.243; 9.AN.15.247; 9.AN.16.157; 9.AN.16.158; 9.AN.16.196; 9.AN.16.223;9.AN.16.240; 9.AN.16.244; 9.AN.16.243; 9.AN.16.247; 9.AN.18.157; 9.AN.18.158;9.AN.18.196; 9.AN.18.223; 9.AN.18.240; 9.AN.18.244; 9.AN.18.243; 9.AN.18.247;9.AN.26.157; 9.AN.26.158; 9.AN.26.196; 9.AN.26.223; 9.AN.26.240; 9.AN.26.244;9.AN.26.243; 9.AN.26.247; 9.AN.27.157; 9.AN.27.158; 9.AN.27.196; 9.AN.27.223;9.AN.27.240; 9.AN.27.244; 9.AN.27.243; 9.AN.27.247; 9.AN.29.157; 9.AN.29.158;9.AN.29.196; 9.AN.29.223; 9.AN.29.240; 9.AN.29.244; 9.AN.29.243; 9.AN.29.247;9.AN.54.157; 9.AN.54.158; 9.AN.54.196; 9.AN.54.223; 9.AN.54.240; 9.AN.54.244;9.AN.54.243; 9.AN.54.247; 9.AN.55.157; 9.AN.55.158; 9.AN.55.196; 9.AN.55.223;9.AN.55.240; 9.AN.55.244; 9.AN.55.243; 9.AN.55.247; 9.AN.56.157; 9.AN.56.158; 9.AN.56.196;9.AN.56.223; 9.AN.56.240; 9.AN.56.244; 9.AN.56.243; 9.AN.56.247; 9.AN.157.157;9.AN.157.158; 9.AN.157.196; 9.AN.157.223; 9.AN.157.240; 9.AN.157.244;9.AN.157.243; 9.AN.157.247; 9.AN.196.157; 9.AN.196.158; 9.AN.196.196;9.AN.196.223; 9.AN.196.240; 9.AN.196.244; 9.AN.196.243; 9.AN.196.247;9.AN.223.157; 9.AN.223.158; 9.AN.223.196; 9.AN.223.223; 9.AN.223.240;9.AN.223.244; 9.AN.223.243; 9.AN.223.247; 9.AN.240.157; 9.AN.240.158;9.AN.240.196; 9.AN.240.223; 9.AN.240.240; 9.AN.240.244; 9.AN.240.243; 9.AN.240.247;9.AN.244.157; 9.AN.244.158; 9.AN.244.196; 9.AN.244.223; 9.AN.244.240;9.AN.244.244; 9.AN.244.243; 9.AN.244.247; 9.AN.247.157; 9.AN.247.158;9.AN.247.196; 9.AN.247.223; 9.AN.247.240; 9.AN.247.244; 9.AN.247.243;9.AN.247.247;
9.APのプロドラッグ
9.AP.4.157;9.AP.4.158; 9.AP.4.196; 9.AP.4.223; 9.AP.4.240; 9.AP.4.244; 9.AP.4.243;9.AP.4.247; 9.AP.5.157; 9.AP.5.158; 9.AP.5.196; 9.AP.5.223; 9.AP.5.240;9.AP.5.244; 9.AP.5.243; 9.AP.5.247; 9.AP.7.157; 9.AP.7.158; 9.AP.7.196;9.AP.7.223; 9.AP.7.240; 9.AP.7.244; 9.AP.7.243; 9.AP.7.247; 9.AP.15.157;9.AP.15.158; 9.AP.15.196; 9.AP.15.223; 9.AP.15.240; 9.AP.15.244; 9.AP.15.243;9.AP.15.247; 9.AP.16.157; 9.AP.16.158; 9.AP.16.196; 9.AP.16.223; 9.AP.16.240;9.AP.16.244; 9.AP.16.243; 9.AP.16.247; 9.AP.18.157; 9.AP.18.158; 9.AP.18.196;9.AP.18.223; 9.AP.18.240; 9.AP.18.244; 9.AP.18.243; 9.AP.18.247; 9.AP.26.157;9.AP.26.158; 9.AP.26.196; 9.AP.26.223; 9.AP.26.240; 9.AP.26.244; 9.AP.26.243;9.AP.26.247; 9.AP.27.157; 9.AP.27.158; 9.AP.27.196; 9.AP.27.223; 9.AP.27.240;9.AP.27.244; 9.AP.27.243; 9.AP.27.247; 9.AP.29.157; 9.AP.29.158; 9.AP.29.196;9.AP.29.223; 9.AP.29.240; 9.AP.29.244; 9.AP.29.243; 9.AP.29.247; 9.AP.54.157;9.AP.54.158; 9.AP.54.196; 9.AP.54.223; 9.AP.54.240; 9.AP.54.244; 9.AP.54.243;9.AP.54.247; 9.AP.55.157; 9.AP.55.158; 9.AP.55.196; 9.AP.55.223; 9.AP.55.240;9.AP.55.244; 9.AP.55.243; 9.AP.55.247; 9.AP.56.157; 9.AP.56.158; 9.AP.56.196;9.AP.56.223; 9.AP.56.240; 9.AP.56.244; 9.AP.56.243; 9.AP.56.247; 9.AP.157.157;9.AP.157.158; 9.AP.157.196; 9.AP.157.223; 9.AP.157.240; 9.AP.157.244;9.AP.157.243; 9.AP.157.247; 9.AP.196.157; 9.AP.196.158; 9.AP.196.196;9.AP.196.223; 9.AP.196.240; 9.AP.196.244; 9.AP.196.243; 9.AP.196.247;9.AP.223.157; 9.AP.223.158; 9.AP.223.196; 9.AP.223.223; 9.AP.223.240;9.AP.223.244; 9.AP.223.243; 9.AP.223.247; 9.AP.240.157; 9.AP.240.158;9.AP.240.196; 9.AP.240.223; 9.AP.240.240; 9.AP.240.244; 9.AP.240.243;9.AP.240.247; 9.AP.244.157; 9.AP.244.158; 9.AP.244.196; 9.AP.244.223;9.AP.244.240; 9.AP.244.244; 9.AP.244.243; 9.AP.244.247; 9.AP.247.157;9.AP.247.158; 9.AP.247.196; 9.AP.247.223; 9.AP.247.240; 9.AP.247.244;9.AP.247.243; 9.AP.247.247;
9.AZのプロドラッグ
9.AZ.4.157; 9.AZ.4.158; 9.AZ.4.196; 9.AZ.4.223; 9.AZ.4.240; 9.AZ.4.244;9.AZ.4.243; 9.AZ.4.247; 9.AZ.5.157; 9.AZ.5.158; 9.AZ.5.196; 9.AZ.5.223;9.AZ.5.240; 9.AZ.5.244; 9.AZ.5.243; 9.AZ.5.247; 9.AZ.7.157; 9.AZ.7.158;9.AZ.7.196; 9.AZ.7.223; 9.AZ.7.240; 9.AZ.7.244; 9.AZ.7.243; 9.AZ.7.247;9.AZ.15.157; 9.AZ.15.158; 9.AZ.15.196; 9.AZ.15.223; 9.AZ.15.240; 9.AZ.15.244;9.AZ.15.243; 9.AZ.15.247; 9.AZ.16.157; 9.AZ.16.158; 9.AZ.16.196; 9.AZ.16.223;9.AZ.16.240; 9.AZ.16.244; 9.AZ.16.243; 9.AZ.16.247; 9.AZ.18.157; 9.AZ.18.158;9.AZ.18.196; 9.AZ.18.223; 9.AZ.18.240; 9.AZ.18.244; 9.AZ.18.243; 9.AZ.18.247;9.AZ.26.157; 9.AZ.26.158; 9.AZ.26.196; 9.AZ.26.223; 9.AZ.26.240; 9.AZ.26.244;9.AZ.26.243; 9.AZ.26.247; 9.AZ.27.157; 9.AZ.27.158; 9.AZ.27.196; 9.AZ.27.223;9.AZ.27.240; 9.AZ.27.244; 9.AZ.27.243; 9.AZ.27.247; 9.AZ.29.157; 9.AZ.29.158;9.AZ.29.196; 9.AZ.29.223; 9.AZ.29.240; 9.AZ.29.244; 9.AZ.29.243; 9.AZ.29.247;9.AZ.54.157; 9.AZ.54.158; 9.AZ.54.196; 9.AZ.54.223; 9.AZ.54.240; 9.AZ.54.244;9.AZ.54.243; 9.AZ.54.247; 9.AZ.55.157; 9.AZ.55.158; 9.AZ.55.196; 9.AZ.55.223;9.AZ.55.240; 9.AZ.55.244; 9.AZ.55.243; 9.AZ.55.247; 9.AZ.56.157; 9.AZ.56.158;9.AZ.56.196; 9.AZ.56.223; 9.AZ.56.240; 9.AZ.56.244; 9.AZ.56.243; 9.AZ.56.247;9.AZ.157.157; 9.AZ.157.158; 9.AZ.157.196; 9.AZ.157.223; 9.AZ.157.240;9.AZ.157.244; 9.AZ.157.243; 9.AZ.157.247; 9.AZ.196.157; 9.AZ.196.158;9.AZ.196.196; 9.AZ.196.223; 9.AZ.196.240; 9.AZ.196.244; 9.AZ.196.243;9.AZ.196.247; 9.AZ.223.157; 9.AZ.223.158; 9.AZ.223.196; 9.AZ.223.223;9.AZ.223.240; 9.AZ.223.244; 9.AZ.223.243; 9.AZ.223.247; 9.AZ.240.157;9.AZ.240.158; 9.AZ.240.196; 9.AZ.240.223; 9.AZ.240.240; 9.AZ.240.244;9.AZ.240.243; 9.AZ.240.247; 9.AZ.244.157; 9.AZ.244.158; 9.AZ.244.196;9.AZ.244.223; 9.AZ.244.240; 9.AZ.244.244; 9.AZ.244.243; 9.AZ.244.247;9.AZ.247.157; 9.AZ.247.158; 9.AZ.247.196; 9.AZ.247.223; 9.AZ.247.240;9.AZ.247.244; 9.AZ.247.243; 9.AZ.247.247;
9.BFのプロドラッグ
9.BF.4.157; 9.BF.4.158; 9.BF.4.196; 9.BF.4.223; 9.BF.4.240; 9.BF.4.244;9.BF.4.243; 9.BF.4.247; 9.BF.5.157; 9.BF.5.158; 9.BF.5.196; 9.BF.5.223;9.BF.5.240; 9.BF.5.244; 9.BF.5.243; 9.BF.5.247; 9.BF.7.157; 9.BF.7.158;9.BF.7.196; 9.BF.7.223; 9.BF.7.240; 9.BF.7.244; 9.BF.7.243; 9.BF.7.247;9.BF.15.157; 9.BF.15.158; 9.BF.15.196; 9.BF.15.223; 9.BF.15.240; 9.BF.15.244;9.BF.15.243; 9.BF.15.247; 9.BF.16.157; 9.BF.16.158; 9.BF.16.196; 9.BF.16.223;9.BF.16.240; 9.BF.16.244; 9.BF.16.243; 9.BF.16.247; 9.BF.18.157; 9.BF.18.158;9.BF.18.196; 9.BF.18.223; 9.BF.18.240; 9.BF.18.244; 9.BF.18.243; 9.BF.18.247;9.BF.26.157; 9.BF.26.158; 9.BF.26.196; 9.BF.26.223; 9.BF.26.240; 9.BF.26.244;9.BF.26.243; 9.BF.26.247; 9.BF.27.157; 9.BF.27.158; 9.BF.27.196; 9.BF.27.223;9.BF.27.240; 9.BF.27.244; 9.BF.27.243; 9.BF.27.247; 9.BF.29.157; 9.BF.29.158;9.BF.29.196; 9.BF.29.223; 9.BF.29.240; 9.BF.29.244; 9.BF.29.243; 9.BF.29.247;9.BF.54.157; 9.BF.54.158; 9.BF.54.196; 9.BF.54.223; 9.BF.54.240; 9.BF.54.244;9.BF.54.243; 9.BF.54.247; 9.BF.55.157; 9.BF.55.158; 9.BF.55.196; 9.BF.55.223;9.BF.55.240; 9.BF.55.244; 9.BF.55.243; 9.BF.55.247; 9.BF.56.157; 9.BF.56.158;9.BF.56.196; 9.BF.56.223; 9.BF.56.240; 9.BF.56.244; 9.BF.56.243; 9.BF.56.247;9.BF.157.157; 9.BF.157.158; 9.BF.157.196; 9.BF.157.223; 9.BF.157.240;9.BF.157.244; 9.BF.157.243; 9.BF.157.247; 9.BF.196.157; 9.BF.196.158;9.BF.196.196; 9.BF.196.223; 9.BF.196.240; 9.BF.196.244; 9.BF.196.243;9.BF.196.247; 9.BF.223.157; 9.BF.223.158; 9.BF.223.196; 9.BF.223.223;9.BF.223.240; 9.BF.223.244; 9.BF.223.243; 9.BF.223.247; 9.BF.240.157;9.BF.240.158; 9.BF.240.196; 9.BF.240.223; 9.BF.240.240; 9.BF.240.244;9.BF.240.243; 9.BF.240.247; 9.BF.244.157; 9.BF.244.158; 9.BF.244.196;9.BF.244.223; 9.BF.244.240; 9.BF.244.244; 9.BF.244.243; 9.BF.244.247; 9.BF.247.157;9.BF.247.158; 9.BF.247.196; 9.BF.247.223; 9.BF.247.240; 9.BF.247.244;9.BF.247.243; 9.BF.247.247;
9.CIのプロドラッグ
9.CI.4.157;9.CI.4.158; 9.CI.4.196; 9.CI.4.223; 9.CI.4.240; 9.CI.4.244; 9.CI.4.243;9.CI.4.247; 9.CI.5.157; 9.CI.5.158; 9.CI.5.196; 9.CI.5.223; 9.CI.5.240;9.CI.5.244; 9.CI.5.243; 9.CI.5.247; 9.CI.7.157; 9.CI.7.158; 9.CI.7.196;9.CI.7.223; 9.CI.7.240; 9.CI.7.244; 9.CI.7.243; 9.CI.7.247; 9.CI.15.157;9.CI.15.158; 9.CI.15.196; 9.CI.15.223; 9.CI.15.240; 9.CI.15.244; 9.CI.15.243;9.CI.15.247; 9.CI.16.157; 9.CI.16.158; 9.CI.16.196; 9.CI.16.223; 9.CI.16.240;9.CI.16.244; 9.CI.16.243; 9.CI.16.247; 9.CI.18.157; 9.CI.18.158; 9.CI.18.196;9.CI.18.223; 9.CI.18.240; 9.CI.18.244; 9.CI.18.243; 9.CI.18.247; 9.CI.26.157;9.CI.26.158; 9.CI.26.196; 9.CI.26.223; 9.CI.26.240; 9.CI.26.244; 9.CI.26.243;9.CI.26.247; 9.CI.27.157; 9.CI.27.158; 9.CI.27.196; 9.CI.27.223; 9.CI.27.240;9.CI.27.244; 9.CI.27.243; 9.CI.27.247; 9.CI.29.157; 9.CI.29.158; 9.CI.29.196;9.CI.29.223; 9.CI.29.240; 9.CI.29.244; 9.CI.29.243; 9.CI.29.247; 9.CI.54.157;9.CI.54.158; 9.CI.54.196; 9.CI.54.223; 9.CI.54.240; 9.CI.54.244; 9.CI.54.243;9.CI.54.247; 9.CI.55.157; 9.CI.55.158; 9.CI.55.196; 9.CI.55.223; 9.CI.55.240;9.CI.55.244; 9.CI.55.243; 9.CI.55.247; 9.CI.56.157; 9.CI.56.158; 9.CI.56.196;9.CI.56.223; 9.CI.56.240; 9.CI.56.244; 9.CI.56.243; 9.CI.56.247; 9.CI.157.157;9.CI.157.158; 9.CI.157.196; 9.CI.157.223; 9.CI.157.240; 9.CI.157.244;9.CI.157.243; 9.CI.157.247; 9.CI.196.157; 9.CI.196.158; 9.CI.196.196;9.CI.196.223; 9.CI.196.240; 9.CI.196.244; 9.CI.196.243; 9.CI.196.247;9.CI.223.157; 9.CI.223.158; 9.CI.223.196; 9.CI.223.223; 9.CI.223.240;9.CI.223.244; 9.CI.223.243; 9.CI.223.247; 9.CI.240.157; 9.CI.240.158;9.CI.240.196; 9.CI.240.223; 9.CI.240.240; 9.CI.240.244; 9.CI.240.243; 9.CI.240.247;9.CI.244.157; 9.CI.244.158; 9.CI.244.196; 9.CI.244.223; 9.CI.244.240;9.CI.244.244; 9.CI.244.243; 9.CI.244.247; 9.CI.247.157; 9.CI.247.158;9.CI.247.196; 9.CI.247.223; 9.CI.247.240; 9.CI.247.244; 9.CI.247.243;9.CI.247.247;
9.COのプロドラッグ
9.CO.4.157;9.CO.4.158; 9.CO.4.196; 9.CO.4.223; 9.CO.4.240; 9.CO.4.244; 9.CO.4.243;9.CO.4.247; 9.CO.5.157; 9.CO.5.158; 9.CO.5.196; 9.CO.5.223; 9.CO.5.240;9.CO.5.244; 9.CO.5.243; 9.CO.5.247; 9.CO.7.157; 9.CO.7.158; 9.CO.7.196;9.CO.7.223; 9.CO.7.240; 9.CO.7.244; 9.CO.7.243; 9.CO.7.247; 9.CO.15.157;9.CO.15.158; 9.CO.15.196; 9.CO.15.223; 9.CO.15.240; 9.CO.15.244; 9.CO.15.243;9.CO.15.247; 9.CO.16.157; 9.CO.16.158; 9.CO.16.196; 9.CO.16.223; 9.CO.16.240;9.CO.16.244; 9.CO.16.243; 9.CO.16.247; 9.CO.18.157; 9.CO.18.158; 9.CO.18.196;9.CO.18.223; 9.CO.18.240; 9.CO.18.244; 9.CO.18.243; 9.CO.18.247; 9.CO.26.157;9.CO.26.158; 9.CO.26.196; 9.CO.26.223; 9.CO.26.240; 9.CO.26.244; 9.CO.26.243;9.CO.26.247; 9.CO.27.157; 9.CO.27.158; 9.CO.27.196; 9.CO.27.223; 9.CO.27.240; 9.CO.27.244;9.CO.27.243; 9.CO.27.247; 9.CO.29.157; 9.CO.29.158; 9.CO.29.196; 9.CO.29.223;9.CO.29.240; 9.CO.29.244; 9.CO.29.243; 9.CO.29.247; 9.CO.54.157; 9.CO.54.158;9.CO.54.196; 9.CO.54.223; 9.CO.54.240; 9.CO.54.244; 9.CO.54.243; 9.CO.54.247;9.CO.55.157; 9.CO.55.158; 9.CO.55.196; 9.CO.55.223; 9.CO.55.240; 9.CO.55.244;9.CO.55.243; 9.CO.55.247; 9.CO.56.157; 9.CO.56.158; 9.CO.56.196; 9.CO.56.223;9.CO.56.240; 9.CO.56.244; 9.CO.56.243; 9.CO.56.247; 9.CO.157.157; 9.CO.157.158;9.CO.157.196; 9.CO.157.223; 9.CO.157.240; 9.CO.157.244; 9.CO.157.243;9.CO.157.247; 9.CO.196.157; 9.CO.196.158; 9.CO.196.196; 9.CO.196.223;9.CO.196.240; 9.CO.196.244; 9.CO.196.243; 9.CO.196.247; 9.CO.223.157;9.CO.223.158; 9.CO.223.196; 9.CO.223.223; 9.CO.223.240; 9.CO.223.244; 9.CO.223.243;9.CO.223.247; 9.CO.240.157; 9.CO.240.158; 9.CO.240.196; 9.CO.240.223;9.CO.240.240; 9.CO.240.244; 9.CO.240.243; 9.CO.240.247; 9.CO.244.157;9.CO.244.158; 9.CO.244.196; 9.CO.244.223; 9.CO.244.240; 9.CO.244.244;9.CO.244.243; 9.CO.244.247; 9.CO.247.157; 9.CO.247.158; 9.CO.247.196;9.CO.247.223; 9.CO.247.240; 9.CO.247.244; 9.CO.247.243; 9.CO.247.247;
10.AHのプロドラッグ
10.AH.4.157; 10.AH.4.158; 10.AH.4.196; 10.AH.4.223; 10.AH.4.240; 10.AH.4.244;10.AH.4.243; 10.AH.4.247; 10.AH.5.157; 10.AH.5.158; 10.AH.5.196; 10.AH.5.223;10.AH.5.240; 10.AH.5.244; 10.AH.5.243; 10.AH.5.247; 10.AH.7.157; 10.AH.7.158;10.AH.7.196; 10.AH.7.223; 10.AH.7.240; 10.AH.7.244; 10.AH.7.243; 10.AH.7.247;10.AH.15.157; 10.AH.15.158; 10.AH.15.196; 10.AH.15.223; 10.AH.15.240; 10.AH.15.244;10.AH.15.243; 10.AH.15.247; 10.AH.16.157; 10.AH.16.158; 10.AH.16.196;10.AH.16.223; 10.AH.16.240; 10.AH.16.244; 10.AH.16.243; 10.AH.16.247;10.AH.18.157; 10.AH.18.158; 10.AH.18.196; 10.AH.18.223; 10.AH.18.240;10.AH.18.244; 10.AH.18.243; 10.AH.18.247; 10.AH.26.157; 10.AH.26.158;10.AH.26.196; 10.AH.26.223; 10.AH.26.240; 10.AH.26.244; 10.AH.26.243;10.AH.26.247; 10.AH.27.157; 10.AH.27.158; 10.AH.27.196; 10.AH.27.223;10.AH.27.240; 10.AH.27.244; 10.AH.27.243; 10.AH.27.247; 10.AH.29.157;10.AH.29.158; 10.AH.29.196; 10.AH.29.223; 10.AH.29.240; 10.AH.29.244;10.AH.29.243; 10.AH.29.247; 10.AH.54.157; 10.AH.54.158; 10.AH.54.196;10.AH.54.223; 10.AH.54.240; 10.AH.54.244; 10.AH.54.243; 10.AH.54.247;10.AH.55.157; 10.AH.55.158; 10.AH.55.196; 10.AH.55.223; 10.AH.55.240;10.AH.55.244; 10.AH.55.243; 10.AH.55.247; 10.AH.56.157; 10.AH.56.158;10.AH.56.196; 10.AH.56.223; 10.AH.56.240; 10.AH.56.244; 10.AH.56.243;10.AH.56.247; 10.AH.157.157; 10.AH.157.158; 10.AH.157.196; 10.AH.157.223;10.AH.157.240; 10.AH.157.244; 10.AH.157.243; 10.AH.157.247; 10.AH.196.157;10.AH.196.158; 10.AH.196.196; 10.AH.196.223; 10.AH.196.240; 10.AH.196.244;10.AH.196.243; 10.AH.196.247; 10.AH.223.157; 10.AH.223.158; 10.AH.223.196;10.AH.223.223; 10.AH.223.240; 10.AH.223.244; 10.AH.223.243; 10.AH.223.247;10.AH.240.157; 10.AH.240.158; 10.AH.240.196; 10.AH.240.223; 10.AH.240.240;10.AH.240.244; 10.AH.240.243; 10.AH.240.247; 10.AH.244.157; 10.AH.244.158;10.AH.244.196; 10.AH.244.223; 10.AH.244.240; 10.AH.244.244; 10.AH.244.243;10.AH.244.247; 10.AH.247.157; 10.AH.247.158; 10.AH.247.196; 10.AH.247.223;10.AH.247.240; 10.AH.247.244; 10.AH.247.243; 10.AH.247.247;
10.AJのプロドラッグ
10.AJ.4.157; 10.AJ.4.158; 10.AJ.4.196; 10.AJ.4.223; 10.AJ.4.240; 10.AJ.4.244;10.AJ.4.243; 10.AJ.4.247; 10.AJ.5.157; 10.AJ.5.158; 10.AJ.5.196; 10.AJ.5.223;10.AJ.5.240; 10.AJ.5.244; 10.AJ.5.243; 10.AJ.5.247; 10.AJ.7.157; 10.AJ.7.158;10.AJ.7.196; 10.AJ.7.223; 10.AJ.7.240; 10.AJ.7.244; 10.AJ.7.243; 10.AJ.7.247;10.AJ.15.157; 10.AJ.15.158; 10.AJ.15.196; 10.AJ.15.223; 10.AJ.15.240;10.AJ.15.244; 10.AJ.15.243; 10.AJ.15.247; 10.AJ.16.157; 10.AJ.16.158;10.AJ.16.196; 10.AJ.16.223; 10.AJ.16.240; 10.AJ.16.244; 10.AJ.16.243;10.AJ.16.247; 10.AJ.18.157; 10.AJ.18.158; 10.AJ.18.196; 10.AJ.18.223;10.AJ.18.240; 10.AJ.18.244; 10.AJ.18.243; 10.AJ.18.247; 10.AJ.26.157;10.AJ.26.158; 10.AJ.26.196; 10.AJ.26.223; 10.AJ.26.240; 10.AJ.26.244;10.AJ.26.243; 10.AJ.26.247; 10.AJ.27.157; 10.AJ.27.158; 10.AJ.27.196;10.AJ.27.223; 10.AJ.27.240; 10.AJ.27.244; 10.AJ.27.243; 10.AJ.27.247;10.AJ.29.157; 10.AJ.29.158; 10.AJ.29.196; 10.AJ.29.223; 10.AJ.29.240;10.AJ.29.244; 10.AJ.29.243; 10.AJ.29.247; 10.AJ.54.157; 10.AJ.54.158;10.AJ.54.196; 10.AJ.54.223; 10.AJ.54.240; 10.AJ.54.244; 10.AJ.54.243;10.AJ.54.247; 10.AJ.55.157; 10.AJ.55.158; 10.AJ.55.196; 10.AJ.55.223;10.AJ.55.240; 10.AJ.55.244; 10.AJ.55.243; 10.AJ.55.247; 10.AJ.56.157;10.AJ.56.158; 10.AJ.56.196; 10.AJ.56.223; 10.AJ.56.240; 10.AJ.56.244;10.AJ.56.243; 10.AJ.56.247; 10.AJ.157.157; 10.AJ.157.158; 10.AJ.157.196;10.AJ.157.223; 10.AJ.157.240; 10.AJ.157.244; 10.AJ.157.243; 10.AJ.157.247;10.AJ.196.157; 10.AJ.196.158; 10.AJ.196.196; 10.AJ.196.223; 10.AJ.196.240;10.AJ.196.244; 10.AJ.196.243; 10.AJ.196.247; 10.AJ.223.157; 10.AJ.223.158;10.AJ.223.196; 10.AJ.223.223; 10.AJ.223.240; 10.AJ.223.244; 10.AJ.223.243;10.AJ.223.247; 10.AJ.240.157; 10.AJ.240.158; 10.AJ.240.196; 10.AJ.240.223;10.AJ.240.240; 10.AJ.240.244; 10.AJ.240.243; 10.AJ.240.247; 10.AJ.244.157;10.AJ.244.158; 10.AJ.244.196; 10.AJ.244.223; 10.AJ.244.240; 10.AJ.244.244;10.AJ.244.243; 10.AJ.244.247; 10.AJ.247.157; 10.AJ.247.158; 10.AJ.247.196;10.AJ.247.223; 10.AJ.247.240; 10.AJ.247.244; 10.AJ.247.243; 10.AJ.247.247;
10.ANのプロドラッグ
10.AN.4.157; 10.AN.4.158; 10.AN.4.196; 10.AN.4.223; 10.AN.4.240; 10.AN.4.244;10.AN.4.243; 10.AN.4.247; 10.AN.5.157; 10.AN.5.158; 10.AN.5.196; 10.AN.5.223;10.AN.5.240; 10.AN.5.244; 10.AN.5.243; 10.AN.5.247; 10.AN.7.157; 10.AN.7.158;10.AN.7.196; 10.AN.7.223; 10.AN.7.240; 10.AN.7.244; 10.AN.7.243; 10.AN.7.247;10.AN.15.157; 10.AN.15.158; 10.AN.15.196; 10.AN.15.223; 10.AN.15.240;10.AN.15.244; 10.AN.15.243; 10.AN.15.247; 10.AN.16.157; 10.AN.16.158;10.AN.16.196; 10.AN.16.223; 10.AN.16.240; 10.AN.16.244; 10.AN.16.243;10.AN.16.247; 10.AN.18.157; 10.AN.18.158; 10.AN.18.196; 10.AN.18.223;10.AN.18.240; 10.AN.18.244; 10.AN.18.243; 10.AN.18.247; 10.AN.26.157;10.AN.26.158; 10.AN.26.196; 10.AN.26.223; 10.AN.26.240; 10.AN.26.244;10.AN.26.243; 10.AN.26.247; 10.AN.27.157; 10.AN.27.158; 10.AN.27.196;10.AN.27.223; 10.AN.27.240; 10.AN.27.244; 10.AN.27.243; 10.AN.27.247; 10.AN.29.157;10.AN.29.158; 10.AN.29.196; 10.AN.29.223; 10.AN.29.240; 10.AN.29.244;10.AN.29.243; 10.AN.29.247; 10.AN.54.157; 10.AN.54.158; 10.AN.54.196;10.AN.54.223; 10.AN.54.240; 10.AN.54.244; 10.AN.54.243; 10.AN.54.247;10.AN.55.157; 10.AN.55.158; 10.AN.55.196; 10.AN.55.223; 10.AN.55.240;10.AN.55.244; 10.AN.55.243; 10.AN.55.247; 10.AN.56.157; 10.AN.56.158;10.AN.56.196; 10.AN.56.223; 10.AN.56.240; 10.AN.56.244; 10.AN.56.243;10.AN.56.247; 10.AN.157.157; 10.AN.157.158; 10.AN.157.196; 10.AN.157.223;10.AN.157.240; 10.AN.157.244; 10.AN.157.243; 10.AN.157.247; 10.AN.196.157;10.AN.196.158; 10.AN.196.196; 10.AN.196.223; 10.AN.196.240; 10.AN.196.244;10.AN.196.243; 10.AN.196.247; 10.AN.223.157; 10.AN.223.158; 10.AN.223.196;10.AN.223.223; 10.AN.223.240; 10.AN.223.244; 10.AN.223.243; 10.AN.223.247;10.AN.240.157; 10.AN.240.158; 10.AN.240.196; 10.AN.240.223; 10.AN.240.240;10.AN.240.244; 10.AN.240.243; 10.AN.240.247; 10.AN.244.157; 10.AN.244.158;10.AN.244.196; 10.AN.244.223; 10.AN.244.240; 10.AN.244.244; 10.AN.244.243;10.AN.244.247; 10.AN.247.157; 10.AN.247.158; 10.AN.247.196; 10.AN.247.223;10.AN.247.240; 10.AN.247.244; 10.AN.247.243; 10.AN.247.247;
10.APのプロドラッグ
10.AP.4.157; 10.AP.4.158; 10.AP.4.196; 10.AP.4.223; 10.AP.4.240; 10.AP.4.244;10.AP.4.243; 10.AP.4.247; 10.AP.5.157; 10.AP.5.158; 10.AP.5.196; 10.AP.5.223;10.AP.5.240; 10.AP.5.244; 10.AP.5.243; 10.AP.5.247; 10.AP.7.157; 10.AP.7.158;10.AP.7.196; 10.AP.7.223; 10.AP.7.240; 10.AP.7.244; 10.AP.7.243; 10.AP.7.247;10.AP.15.157; 10.AP.15.158; 10.AP.15.196; 10.AP.15.223; 10.AP.15.240;10.AP.15.244; 10.AP.15.243; 10.AP.15.247; 10.AP.16.157; 10.AP.16.158;10.AP.16.196; 10.AP.16.223; 10.AP.16.240; 10.AP.16.244; 10.AP.16.243;10.AP.16.247; 10.AP.18.157; 10.AP.18.158; 10.AP.18.196; 10.AP.18.223;10.AP.18.240; 10.AP.18.244; 10.AP.18.243; 10.AP.18.247; 10.AP.26.157;10.AP.26.158; 10.AP.26.196; 10.AP.26.223; 10.AP.26.240; 10.AP.26.244;10.AP.26.243; 10.AP.26.247; 10.AP.27.157; 10.AP.27.158; 10.AP.27.196;10.AP.27.223; 10.AP.27.240; 10.AP.27.244; 10.AP.27.243; 10.AP.27.247;10.AP.29.157; 10.AP.29.158; 10.AP.29.196; 10.AP.29.223; 10.AP.29.240;10.AP.29.244; 10.AP.29.243; 10.AP.29.247; 10.AP.54.157; 10.AP.54.158;10.AP.54.196; 10.AP.54.223; 10.AP.54.240; 10.AP.54.244; 10.AP.54.243;10.AP.54.247; 10.AP.55.157; 10.AP.55.158; 10.AP.55.196; 10.AP.55.223;10.AP.55.240; 10.AP.55.244; 10.AP.55.243; 10.AP.55.247; 10.AP.56.157;10.AP.56.158; 10.AP.56.196; 10.AP.56.223; 10.AP.56.240; 10.AP.56.244;10.AP.56.243; 10.AP.56.247; 10.AP.157.157; 10.AP.157.158; 10.AP.157.196;10.AP.157.223; 10.AP.157.240; 10.AP.157.244; 10.AP.157.243; 10.AP.157.247;10.AP.196.157; 10.AP.196.158; 10.AP.196.196; 10.AP.196.223; 10.AP.196.240;10.AP.196.244; 10.AP.196.243; 10.AP.196.247; 10.AP.223.157; 10.AP.223.158;10.AP.223.196; 10.AP.223.223; 10.AP.223.240; 10.AP.223.244; 10.AP.223.243;10.AP.223.247; 10.AP.240.157; 10.AP.240.158; 10.AP.240.196; 10.AP.240.223;10.AP.240.240; 10.AP.240.244; 10.AP.240.243; 10.AP.240.247; 10.AP.244.157;10.AP.244.158; 10.AP.244.196; 10.AP.244.223; 10.AP.244.240; 10.AP.244.244;10.AP.244.243; 10.AP.244.247; 10.AP.247.157; 10.AP.247.158; 10.AP.247.196;10.AP.247.223; 10.AP.247.240; 10.AP.247.244; 10.AP.247.243; 10.AP.247.247;
10.AZのプロドラッグ
10.AZ.4.157; 10.AZ.4.158; 10.AZ.4.196; 10.AZ.4.223; 10.AZ.4.240; 10.AZ.4.244;10.AZ.4.243; 10.AZ.4.247; 10.AZ.5.157; 10.AZ.5.158; 10.AZ.5.196; 10.AZ.5.223;10.AZ.5.240; 10.AZ.5.244; 10.AZ.5.243; 10.AZ.5.247; 10.AZ.7.157; 10.AZ.7.158;10.AZ.7.196; 10.AZ.7.223; 10.AZ.7.240; 10.AZ.7.244; 10.AZ.7.243; 10.AZ.7.247;10.AZ.15.157; 10.AZ.15.158; 10.AZ.15.196; 10.AZ.15.223; 10.AZ.15.240;10.AZ.15.244; 10.AZ.15.243; 10.AZ.15.247; 10.AZ.16.157; 10.AZ.16.158;10.AZ.16.196; 10.AZ.16.223; 10.AZ.16.240; 10.AZ.16.244; 10.AZ.16.243;10.AZ.16.247; 10.AZ.18.157; 10.AZ.18.158; 10.AZ.18.196; 10.AZ.18.223; 10.AZ.18.240;10.AZ.18.244; 10.AZ.18.243; 10.AZ.18.247; 10.AZ.26.157; 10.AZ.26.158;10.AZ.26.196; 10.AZ.26.223; 10.AZ.26.240; 10.AZ.26.244; 10.AZ.26.243;10.AZ.26.247; 10.AZ.27.157; 10.AZ.27.158; 10.AZ.27.196; 10.AZ.27.223;10.AZ.27.240; 10.AZ.27.244; 10.AZ.27.243; 10.AZ.27.247; 10.AZ.29.157;10.AZ.29.158; 10.AZ.29.196; 10.AZ.29.223; 10.AZ.29.240; 10.AZ.29.244;10.AZ.29.243; 10.AZ.29.247; 10.AZ.54.157; 10.AZ.54.158; 10.AZ.54.196;10.AZ.54.223; 10.AZ.54.240; 10.AZ.54.244; 10.AZ.54.243; 10.AZ.54.247; 10.AZ.55.157;10.AZ.55.158; 10.AZ.55.196; 10.AZ.55.223; 10.AZ.55.240; 10.AZ.55.244;10.AZ.55.243; 10.AZ.55.247; 10.AZ.56.157; 10.AZ.56.158; 10.AZ.56.196;10.AZ.56.223; 10.AZ.56.240; 10.AZ.56.244; 10.AZ.56.243; 10.AZ.56.247;10.AZ.157.157; 10.AZ.157.158; 10.AZ.157.196; 10.AZ.157.223; 10.AZ.157.240;10.AZ.157.244; 10.AZ.157.243; 10.AZ.157.247; 10.AZ.196.157; 10.AZ.196.158;10.AZ.196.196; 10.AZ.196.223; 10.AZ.196.240; 10.AZ.196.244; 10.AZ.196.243;10.AZ.196.247; 10.AZ.223.157; 10.AZ.223.158; 10.AZ.223.196; 10.AZ.223.223;10.AZ.223.240; 10.AZ.223.244; 10.AZ.223.243; 10.AZ.223.247; 10.AZ.240.157;10.AZ.240.158; 10.AZ.240.196; 10.AZ.240.223; 10.AZ.240.240; 10.AZ.240.244;10.AZ.240.243; 10.AZ.240.247; 10.AZ.244.157; 10.AZ.244.158; 10.AZ.244.196;10.AZ.244.223; 10.AZ.244.240; 10.AZ.244.244; 10.AZ.244.243; 10.AZ.244.247;10.AZ.247.157; 10.AZ.247.158; 10.AZ.247.196; 10.AZ.247.223; 10.AZ.247.240;10.AZ.247.244; 10.AZ.247.243; 10.AZ.247.247;
10.BFのプロドラッグ
10.BF.4.157; 10.BF.4.158; 10.BF.4.196; 10.BF.4.223; 10.BF.4.240; 10.BF.4.244;10.BF.4.243; 10.BF.4.247; 10.BF.5.157; 10.BF.5.158; 10.BF.5.196; 10.BF.5.223;10.BF.5.240; 10.BF.5.244; 10.BF.5.243; 10.BF.5.247; 10.BF.7.157; 10.BF.7.158;10.BF.7.196; 10.BF.7.223; 10.BF.7.240; 10.BF.7.244; 10.BF.7.243; 10.BF.7.247;10.BF.15.157; 10.BF.15.158; 10.BF.15.196; 10.BF.15.223; 10.BF.15.240;10.BF.15.244; 10.BF.15.243; 10.BF.15.247; 10.BF.16.157; 10.BF.16.158;10.BF.16.196; 10.BF.16.223; 10.BF.16.240; 10.BF.16.244; 10.BF.16.243;10.BF.16.247; 10.BF.18.157; 10.BF.18.158; 10.BF.18.196; 10.BF.18.223;10.BF.18.240; 10.BF.18.244; 10.BF.18.243; 10.BF.18.247; 10.BF.26.157;10.BF.26.158; 10.BF.26.196; 10.BF.26.223; 10.BF.26.240; 10.BF.26.244;10.BF.26.243; 10.BF.26.247; 10.BF.27.157; 10.BF.27.158; 10.BF.27.196;10.BF.27.223; 10.BF.27.240; 10.BF.27.244; 10.BF.27.243; 10.BF.27.247;10.BF.29.157; 10.BF.29.158; 10.BF.29.196; 10.BF.29.223; 10.BF.29.240;10.BF.29.244; 10.BF.29.243; 10.BF.29.247; 10.BF.54.157; 10.BF.54.158;10.BF.54.196; 10.BF.54.223; 10.BF.54.240; 10.BF.54.244; 10.BF.54.243; 10.BF.54.247;10.BF.55.157; 10.BF.55.158; 10.BF.55.196; 10.BF.55.223; 10.BF.55.240;10.BF.55.244; 10.BF.55.243; 10.BF.55.247; 10.BF.56.157; 10.BF.56.158;10.BF.56.196; 10.BF.56.223; 10.BF.56.240; 10.BF.56.244; 10.BF.56.243;10.BF.56.247; 10.BF.157.157; 10.BF.157.158; 10.BF.157.196; 10.BF.157.223;10.BF.157.240; 10.BF.157.244; 10.BF.157.243; 10.BF.157.247; 10.BF.196.157;10.BF.196.158; 10.BF.196.196; 10.BF.196.223; 10.BF.196.240; 10.BF.196.244;10.BF.196.243; 10.BF.196.247; 10.BF.223.157; 10.BF.223.158; 10.BF.223.196; 10.BF.223.223;10.BF.223.240; 10.BF.223.244; 10.BF.223.243; 10.BF.223.247; 10.BF.240.157;10.BF.240.158; 10.BF.240.196; 10.BF.240.223; 10.BF.240.240; 10.BF.240.244;10.BF.240.243; 10.BF.240.247; 10.BF.244.157; 10.BF.244.158; 10.BF.244.196;10.BF.244.223; 10.BF.244.240; 10.BF.244.244; 10.BF.244.243; 10.BF.244.247;10.BF.247.157; 10.BF.247.158; 10.BF.247.196; 10.BF.247.223; 10.BF.247.240;10.BF.247.244; 10.BF.247.243; 10.BF.247.247;
10.CIのプロドラッグ
10.CI.4.157; 10.CI.4.158; 10.CI.4.196; 10.CI.4.223; 10.CI.4.240; 10.CI.4.244;10.CI.4.243; 10.CI.4.247; 10.CI.5.157; 10.CI.5.158; 10.CI.5.196; 10.CI.5.223;10.CI.5.240; 10.CI.5.244; 10.CI.5.243; 10.CI.5.247; 10.CI.7.157; 10.CI.7.158;10.CI.7.196; 10.CI.7.223; 10.CI.7.240; 10.CI.7.244; 10.CI.7.243; 10.CI.7.247;10.CI.15.157; 10.CI.15.158; 10.CI.15.196; 10.CI.15.223; 10.CI.15.240;10.CI.15.244; 10.CI.15.243; 10.CI.15.247; 10.CI.16.157; 10.CI.16.158;10.CI.16.196; 10.CI.16.223; 10.CI.16.240; 10.CI.16.244; 10.CI.16.243;10.CI.16.247; 10.CI.18.157; 10.CI.18.158; 10.CI.18.196; 10.CI.18.223;10.CI.18.240; 10.CI.18.244; 10.CI.18.243; 10.CI.18.247; 10.CI.26.157;10.CI.26.158; 10.CI.26.196; 10.CI.26.223; 10.CI.26.240; 10.CI.26.244;10.CI.26.243; 10.CI.26.247; 10.CI.27.157; 10.CI.27.158; 10.CI.27.196; 10.CI.27.223;10.CI.27.240; 10.CI.27.244; 10.CI.27.243; 10.CI.27.247; 10.CI.29.157;10.CI.29.158; 10.CI.29.196; 10.CI.29.223; 10.CI.29.240; 10.CI.29.244;10.CI.29.243; 10.CI.29.247; 10.CI.54.157; 10.CI.54.158; 10.CI.54.196;10.CI.54.223; 10.CI.54.240; 10.CI.54.244; 10.CI.54.243; 10.CI.54.247;10.CI.55.157; 10.CI.55.158; 10.CI.55.196; 10.CI.55.223; 10.CI.55.240;10.CI.55.244; 10.CI.55.243; 10.CI.55.247; 10.CI.56.157; 10.CI.56.158;10.CI.56.196; 10.CI.56.223; 10.CI.56.240; 10.CI.56.244; 10.CI.56.243;10.CI.56.247; 10.CI.157.157; 10.CI.157.158; 10.CI.157.196; 10.CI.157.223;10.CI.157.240; 10.CI.157.244; 10.CI.157.243; 10.CI.157.247; 10.CI.196.157;10.CI.196.158; 10.CI.196.196; 10.CI.196.223; 10.CI.196.240; 10.CI.196.244;10.CI.196.243; 10.CI.196.247; 10.CI.223.157; 10.CI.223.158; 10.CI.223.196;10.CI.223.223; 10.CI.223.240; 10.CI.223.244; 10.CI.223.243; 10.CI.223.247;10.CI.240.157; 10.CI.240.158; 10.CI.240.196; 10.CI.240.223; 10.CI.240.240;10.CI.240.244; 10.CI.240.243; 10.CI.240.247; 10.CI.244.157; 10.CI.244.158; 10.CI.244.196;10.CI.244.223; 10.CI.244.240; 10.CI.244.244; 10.CI.244.243; 10.CI.244.247;10.CI.247.157; 10.CI.247.158; 10.CI.247.196; 10.CI.247.223; 10.CI.247.240;10.CI.247.244; 10.CI.247.243; 10.CI.247.247;
10.COのプロドラッグ
10.CO.4.157; 10.CO.4.158; 10.CO.4.196; 10.CO.4.223; 10.CO.4.240; 10.CO.4.244;10.CO.4.243; 10.CO.4.247; 10.CO.5.157; 10.CO.5.158; 10.CO.5.196; 10.CO.5.223;10.CO.5.240; 10.CO.5.244; 10.CO.5.243; 10.CO.5.247; 10.CO.7.157; 10.CO.7.158;10.CO.7.196; 10.CO.7.223; 10.CO.7.240; 10.CO.7.244; 10.CO.7.243; 10.CO.7.247;10.CO.15.157; 10.CO.15.158; 10.CO.15.196; 10.CO.15.223; 10.CO.15.240;10.CO.15.244; 10.CO.15.243; 10.CO.15.247; 10.CO.16.157; 10.CO.16.158;10.CO.16.196; 10.CO.16.223; 10.CO.16.240; 10.CO.16.244; 10.CO.16.243;10.CO.16.247; 10.CO.18.157; 10.CO.18.158; 10.CO.18.196; 10.CO.18.223;10.CO.18.240; 10.CO.18.244; 10.CO.18.243; 10.CO.18.247; 10.CO.26.157;10.CO.26.158; 10.CO.26.196; 10.CO.26.223; 10.CO.26.240; 10.CO.26.244;10.CO.26.243; 10.CO.26.247; 10.CO.27.157; 10.CO.27.158; 10.CO.27.196;10.CO.27.223; 10.CO.27.240; 10.CO.27.244; 10.CO.27.243; 10.CO.27.247;10.CO.29.157; 10.CO.29.158; 10.CO.29.196; 10.CO.29.223; 10.CO.29.240;10.CO.29.244; 10.CO.29.243; 10.CO.29.247; 10.CO.54.157; 10.CO.54.158; 10.CO.54.196;10.CO.54.223; 10.CO.54.240; 10.CO.54.244; 10.CO.54.243; 10.CO.54.247;10.CO.55.157; 10.CO.55.158; 10.CO.55.196; 10.CO.55.223; 10.CO.55.240;10.CO.55.244; 10.CO.55.243; 10.CO.55.247; 10.CO.56.157; 10.CO.56.158;10.CO.56.196; 10.CO.56.223; 10.CO.56.240; 10.CO.56.244; 10.CO.56.243;10.CO.56.247; 10.CO.157.157; 10.CO.157.158; 10.CO.157.196; 10.CO.157.223;10.CO.157.240; 10.CO.157.244; 10.CO.157.243; 10.CO.157.247; 10.CO.196.157;10.CO.196.158; 10.CO.196.196; 10.CO.196.223; 10.CO.196.240; 10.CO.196.244; 10.CO.196.243;10.CO.196.247; 10.CO.223.157; 10.CO.223.158; 10.CO.223.196; 10.CO.223.223;10.CO.223.240; 10.CO.223.244; 10.CO.223.243; 10.CO.223.247; 10.CO.240.157;10.CO.240.158; 10.CO.240.196; 10.CO.240.223; 10.CO.240.240; 10.CO.240.244;10.CO.240.243; 10.CO.240.247; 10.CO.244.157; 10.CO.244.158; 10.CO.244.196;10.CO.244.223; 10.CO.244.240; 10.CO.244.244; 10.CO.244.243; 10.CO.244.247;10.CO.247.157; 10.CO.247.158; 10.CO.247.196; 10.CO.247.223; 10.CO.247.240;10.CO.247.244; 10.CO.247.243; 10.CO.247.247;
11.AHのプロドラッグ
11.AH.4.157; 11.AH.4.158; 11.AH.4.196; 11.AH.4.223; 11.AH.4.240; 11.AH.4.244;11.AH.4.243; 11.AH.4.247; 11.AH.5.157; 11.AH.5.158; 11.AH.5.196; 11.AH.5.223;11.AH.5.240; 11.AH.5.244; 11.AH.5.243; 11.AH.5.247; 11.AH.7.157; 11.AH.7.158;11.AH.7.196; 11.AH.7.223; 11.AH.7.240; 11.AH.7.244; 11.AH.7.243; 11.AH.7.247;11.AH.15.157; 11.AH.15.158; 11.AH.15.196; 11.AH.15.223; 11.AH.15.240;11.AH.15.244; 11.AH.15.243; 11.AH.15.247; 11.AH.16.157; 11.AH.16.158;11.AH.16.196; 11.AH.16.223; 11.AH.16.240; 11.AH.16.244; 11.AH.16.243;11.AH.16.247; 11.AH.18.157; 11.AH.18.158; 11.AH.18.196; 11.AH.18.223;11.AH.18.240; 11.AH.18.244; 11.AH.18.243; 11.AH.18.247; 11.AH.26.157;11.AH.26.158; 11.AH.26.196; 11.AH.26.223; 11.AH.26.240; 11.AH.26.244;11.AH.26.243; 11.AH.26.247; 11.AH.27.157; 11.AH.27.158; 11.AH.27.196;11.AH.27.223; 11.AH.27.240; 11.AH.27.244; 11.AH.27.243; 11.AH.27.247;11.AH.29.157; 11.AH.29.158; 11.AH.29.196; 11.AH.29.223; 11.AH.29.240;11.AH.29.244; 11.AH.29.243; 11.AH.29.247; 11.AH.54.157; 11.AH.54.158;11.AH.54.196; 11.AH.54.223; 11.AH.54.240; 11.AH.54.244; 11.AH.54.243;11.AH.54.247; 11.AH.55.157; 11.AH.55.158; 11.AH.55.196; 11.AH.55.223;11.AH.55.240; 11.AH.55.244; 11.AH.55.243; 11.AH.55.247; 11.AH.56.157;11.AH.56.158; 11.AH.56.196; 11.AH.56.223; 11.AH.56.240; 11.AH.56.244;11.AH.56.243; 11.AH.56.247; 11.AH.157.157; 11.AH.157.158; 11.AH.157.196;11.AH.157.223; 11.AH.157.240; 11.AH.157.244; 11.AH.157.243; 11.AH.157.247;11.AH.196.157; 11.AH.196.158; 11.AH.196.196; 11.AH.196.223; 11.AH.196.240; 11.AH.196.244;11.AH.196.243; 11.AH.196.247; 11.AH.223.157; 11.AH.223.158; 11.AH.223.196;11.AH.223.223; 11.AH.223.240; 11.AH.223.244; 11.AH.223.243; 11.AH.223.247;11.AH.240.157; 11.AH.240.158; 11.AH.240.196; 11.AH.240.223; 11.AH.240.240;11.AH.240.244; 11.AH.240.243; 11.AH.240.247; 11.AH.244.157; 11.AH.244.158;11.AH.244.196; 11.AH.244.223; 11.AH.244.240; 11.AH.244.244; 11.AH.244.243;11.AH.244.247; 11.AH.247.157; 11.AH.247.158; 11.AH.247.196; 11.AH.247.223;11.AH.247.240; 11.AH.247.244; 11.AH.247.243; 11.AH.247.247;
11.AJのプロドラッグ
11.AJ.4.157; 11.AJ.4.158; 11.AJ.4.196; 11.AJ.4.223; 11.AJ.4.240; 11.AJ.4.244;11.AJ.4.243; 11.AJ.4.247; 11.AJ.5.157; 11.AJ.5.158; 11.AJ.5.196; 11.AJ.5.223;11.AJ.5.240; 11.AJ.5.244; 11.AJ.5.243; 11.AJ.5.247; 11.AJ.7.157; 11.AJ.7.158;11.AJ.7.196; 11.AJ.7.223; 11.AJ.7.240; 11.AJ.7.244; 11.AJ.7.243; 11.AJ.7.247;11.AJ.15.157; 11.AJ.15.158; 11.AJ.15.196; 11.AJ.15.223; 11.AJ.15.240;11.AJ.15.244; 11.AJ.15.243; 11.AJ.15.247; 11.AJ.16.157; 11.AJ.16.158;11.AJ.16.196; 11.AJ.16.223; 11.AJ.16.240; 11.AJ.16.244; 11.AJ.16.243;11.AJ.16.247; 11.AJ.18.157; 11.AJ.18.158; 11.AJ.18.196; 11.AJ.18.223;11.AJ.18.240; 11.AJ.18.244; 11.AJ.18.243; 11.AJ.18.247; 11.AJ.26.157;11.AJ.26.158; 11.AJ.26.196; 11.AJ.26.223; 11.AJ.26.240; 11.AJ.26.244; 11.AJ.26.243;11.AJ.26.247; 11.AJ.27.157; 11.AJ.27.158; 11.AJ.27.196; 11.AJ.27.223;11.AJ.27.240; 11.AJ.27.244; 11.AJ.27.243; 11.AJ.27.247; 11.AJ.29.157;11.AJ.29.158; 11.AJ.29.196; 11.AJ.29.223; 11.AJ.29.240; 11.AJ.29.244;11.AJ.29.243; 11.AJ.29.247; 11.AJ.54.157; 11.AJ.54.158; 11.AJ.54.196;11.AJ.54.223; 11.AJ.54.240; 11.AJ.54.244; 11.AJ.54.243; 11.AJ.54.247;11.AJ.55.157; 11.AJ.55.158; 11.AJ.55.196; 11.AJ.55.223; 11.AJ.55.240;11.AJ.55.244; 11.AJ.55.243; 11.AJ.55.247; 11.AJ.56.157; 11.AJ.56.158;11.AJ.56.196; 11.AJ.56.223; 11.AJ.56.240; 11.AJ.56.244; 11.AJ.56.243;11.AJ.56.247; 11.AJ.157.157; 11.AJ.157.158; 11.AJ.157.196; 11.AJ.157.223;11.AJ.157.240; 11.AJ.157.244; 11.AJ.157.243; 11.AJ.157.247; 11.AJ.196.157;11.AJ.196.158; 11.AJ.196.196; 11.AJ.196.223; 11.AJ.196.240; 11.AJ.196.244;11.AJ.196.243; 11.AJ.196.247; 11.AJ.223.157; 11.AJ.223.158; 11.AJ.223.196;11.AJ.223.223; 11.AJ.223.240; 11.AJ.223.244; 11.AJ.223.243; 11.AJ.223.247;11.AJ.240.157; 11.AJ.240.158; 11.AJ.240.196; 11.AJ.240.223; 11.AJ.240.240; 11.AJ.240.244;11.AJ.240.243; 11.AJ.240.247; 11.AJ.244.157; 11.AJ.244.158; 11.AJ.244.196;11.AJ.244.223; 11.AJ.244.240; 11.AJ.244.244; 11.AJ.244.243; 11.AJ.244.247;11.AJ.247.157; 11.AJ.247.158; 11.AJ.247.196; 11.AJ.247.223; 11.AJ.247.240;11.AJ.247.244; 11.AJ.247.243; 11.AJ.247.247;
11.ANのプロドラッグ
11.AN.4.157; 11.AN.4.158; 11.AN.4.196; 11.AN.4.223; 11.AN.4.240; 11.AN.4.244;11.AN.4.243; 11.AN.4.247; 11.AN.5.157; 11.AN.5.158; 11.AN.5.196; 11.AN.5.223;11.AN.5.240; 11.AN.5.244; 11.AN.5.243; 11.AN.5.247; 11.AN.7.157; 11.AN.7.158;11.AN.7.196; 11.AN.7.223; 11.AN.7.240; 11.AN.7.244; 11.AN.7.243; 11.AN.7.247;11.AN.15.157; 11.AN.15.158; 11.AN.15.196; 11.AN.15.223; 11.AN.15.240;11.AN.15.244; 11.AN.15.243; 11.AN.15.247; 11.AN.16.157; 11.AN.16.158;11.AN.16.196; 11.AN.16.223; 11.AN.16.240; 11.AN.16.244; 11.AN.16.243;11.AN.16.247; 11.AN.18.157; 11.AN.18.158; 11.AN.18.196; 11.AN.18.223;11.AN.18.240; 11.AN.18.244; 11.AN.18.243; 11.AN.18.247; 11.AN.26.157;11.AN.26.158; 11.AN.26.196; 11.AN.26.223; 11.AN.26.240; 11.AN.26.244;11.AN.26.243; 11.AN.26.247; 11.AN.27.157; 11.AN.27.158; 11.AN.27.196;11.AN.27.223; 11.AN.27.240; 11.AN.27.244; 11.AN.27.243; 11.AN.27.247;11.AN.29.157; 11.AN.29.158; 11.AN.29.196; 11.AN.29.223; 11.AN.29.240;11.AN.29.244; 11.AN.29.243; 11.AN.29.247; 11.AN.54.157; 11.AN.54.158;11.AN.54.196; 11.AN.54.223; 11.AN.54.240; 11.AN.54.244; 11.AN.54.243;11.AN.54.247; 11.AN.55.157; 11.AN.55.158; 11.AN.55.196; 11.AN.55.223;11.AN.55.240; 11.AN.55.244; 11.AN.55.243; 11.AN.55.247; 11.AN.56.157;11.AN.56.158; 11.AN.56.196; 11.AN.56.223; 11.AN.56.240; 11.AN.56.244;11.AN.56.243; 11.AN.56.247; 11.AN.157.157; 11.AN.157.158; 11.AN.157.196;11.AN.157.223; 11.AN.157.240; 11.AN.157.244; 11.AN.157.243; 11.AN.157.247;11.AN.196.157; 11.AN.196.158; 11.AN.196.196; 11.AN.196.223; 11.AN.196.240;11.AN.196.244; 11.AN.196.243; 11.AN.196.247; 11.AN.223.157; 11.AN.223.158;11.AN.223.196; 11.AN.223.223; 11.AN.223.240; 11.AN.223.244; 11.AN.223.243;11.AN.223.247; 11.AN.240.157; 11.AN.240.158; 11.AN.240.196; 11.AN.240.223;11.AN.240.240; 11.AN.240.244; 11.AN.240.243; 11.AN.240.247; 11.AN.244.157;11.AN.244.158; 11.AN.244.196; 11.AN.244.223; 11.AN.244.240; 11.AN.244.244;11.AN.244.243; 11.AN.244.247; 11.AN.247.157; 11.AN.247.158; 11.AN.247.196;11.AN.247.223; 11.AN.247.240; 11.AN.247.244; 11.AN.247.243; 11.AN.247.247;
11.APのプロドラッグ
11.AP.4.157; 11.AP.4.158; 11.AP.4.196; 11.AP.4.223; 11.AP.4.240; 11.AP.4.244;11.AP.4.243; 11.AP.4.247; 11.AP.5.157; 11.AP.5.158; 11.AP.5.196; 11.AP.5.223;11.AP.5.240; 11.AP.5.244; 11.AP.5.243; 11.AP.5.247; 11.AP.7.157; 11.AP.7.158;11.AP.7.196; 11.AP.7.223; 11.AP.7.240; 11.AP.7.244; 11.AP.7.243; 11.AP.7.247;11.AP.15.157; 11.AP.15.158; 11.AP.15.196; 11.AP.15.223; 11.AP.15.240;11.AP.15.244; 11.AP.15.243; 11.AP.15.247; 11.AP.16.157; 11.AP.16.158; 11.AP.16.196;11.AP.16.223; 11.AP.16.240; 11.AP.16.244; 11.AP.16.243; 11.AP.16.247;11.AP.18.157; 11.AP.18.158; 11.AP.18.196; 11.AP.18.223; 11.AP.18.240;11.AP.18.244; 11.AP.18.243; 11.AP.18.247; 11.AP.26.157; 11.AP.26.158;11.AP.26.196; 11.AP.26.223; 11.AP.26.240; 11.AP.26.244; 11.AP.26.243;11.AP.26.247; 11.AP.27.157; 11.AP.27.158; 11.AP.27.196; 11.AP.27.223;11.AP.27.240; 11.AP.27.244; 11.AP.27.243; 11.AP.27.247; 11.AP.29.157;11.AP.29.158; 11.AP.29.196; 11.AP.29.223; 11.AP.29.240; 11.AP.29.244; 11.AP.29.243;11.AP.29.247; 11.AP.54.157; 11.AP.54.158; 11.AP.54.196; 11.AP.54.223;11.AP.54.240; 11.AP.54.244; 11.AP.54.243; 11.AP.54.247; 11.AP.55.157;11.AP.55.158; 11.AP.55.196; 11.AP.55.223; 11.AP.55.240; 11.AP.55.244;11.AP.55.243; 11.AP.55.247; 11.AP.56.157; 11.AP.56.158; 11.AP.56.196;11.AP.56.223; 11.AP.56.240; 11.AP.56.244; 11.AP.56.243; 11.AP.56.247;11.AP.157.157; 11.AP.157.158; 11.AP.157.196; 11.AP.157.223; 11.AP.157.240;11.AP.157.244; 11.AP.157.243; 11.AP.157.247; 11.AP.196.157; 11.AP.196.158;11.AP.196.196; 11.AP.196.223; 11.AP.196.240; 11.AP.196.244; 11.AP.196.243;11.AP.196.247; 11.AP.223.157; 11.AP.223.158; 11.AP.223.196; 11.AP.223.223;11.AP.223.240; 11.AP.223.244; 11.AP.223.243; 11.AP.223.247; 11.AP.240.157;11.AP.240.158; 11.AP.240.196; 11.AP.240.223; 11.AP.240.240; 11.AP.240.244;11.AP.240.243; 11.AP.240.247; 11.AP.244.157; 11.AP.244.158; 11.AP.244.196;11.AP.244.223; 11.AP.244.240; 11.AP.244.244; 11.AP.244.243; 11.AP.244.247;11.AP.247.157; 11.AP.247.158; 11.AP.247.196; 11.AP.247.223; 11.AP.247.240;11.AP.247.244; 11.AP.247.243; 11.AP.247.247;
11.AZのプロドラッグ
11.AZ.4.157; 11.AZ.4.158; 11.AZ.4.196; 11.AZ.4.223; 11.AZ.4.240; 11.AZ.4.244;11.AZ.4.243; 11.AZ.4.247; 11.AZ.5.157; 11.AZ.5.158; 11.AZ.5.196; 11.AZ.5.223;11.AZ.5.240; 11.AZ.5.244; 11.AZ.5.243; 11.AZ.5.247; 11.AZ.7.157; 11.AZ.7.158;11.AZ.7.196; 11.AZ.7.223; 11.AZ.7.240; 11.AZ.7.244; 11.AZ.7.243; 11.AZ.7.247;11.AZ.15.157; 11.AZ.15.158; 11.AZ.15.196; 11.AZ.15.223; 11.AZ.15.240;11.AZ.15.244; 11.AZ.15.243; 11.AZ.15.247; 11.AZ.16.157; 11.AZ.16.158;11.AZ.16.196; 11.AZ.16.223; 11.AZ.16.240; 11.AZ.16.244; 11.AZ.16.243;11.AZ.16.247; 11.AZ.18.157; 11.AZ.18.158; 11.AZ.18.196; 11.AZ.18.223;11.AZ.18.240; 11.AZ.18.244; 11.AZ.18.243; 11.AZ.18.247; 11.AZ.26.157;11.AZ.26.158; 11.AZ.26.196; 11.AZ.26.223; 11.AZ.26.240; 11.AZ.26.244;11.AZ.26.243; 11.AZ.26.247; 11.AZ.27.157; 11.AZ.27.158; 11.AZ.27.196;11.AZ.27.223; 11.AZ.27.240; 11.AZ.27.244; 11.AZ.27.243; 11.AZ.27.247;11.AZ.29.157; 11.AZ.29.158; 11.AZ.29.196; 11.AZ.29.223; 11.AZ.29.240;11.AZ.29.244; 11.AZ.29.243; 11.AZ.29.247; 11.AZ.54.157; 11.AZ.54.158;11.AZ.54.196; 11.AZ.54.223; 11.AZ.54.240; 11.AZ.54.244; 11.AZ.54.243;11.AZ.54.247; 11.AZ.55.157; 11.AZ.55.158; 11.AZ.55.196; 11.AZ.55.223;11.AZ.55.240; 11.AZ.55.244; 11.AZ.55.243; 11.AZ.55.247; 11.AZ.56.157;11.AZ.56.158; 11.AZ.56.196; 11.AZ.56.223; 11.AZ.56.240; 11.AZ.56.244;11.AZ.56.243; 11.AZ.56.247; 11.AZ.157.157; 11.AZ.157.158; 11.AZ.157.196;11.AZ.157.223; 11.AZ.157.240; 11.AZ.157.244; 11.AZ.157.243; 11.AZ.157.247;11.AZ.196.157; 11.AZ.196.158; 11.AZ.196.196; 11.AZ.196.223; 11.AZ.196.240;11.AZ.196.244; 11.AZ.196.243; 11.AZ.196.247; 11.AZ.223.157; 11.AZ.223.158;11.AZ.223.196; 11.AZ.223.223; 11.AZ.223.240; 11.AZ.223.244; 11.AZ.223.243;11.AZ.223.247; 11.AZ.240.157; 11.AZ.240.158; 11.AZ.240.196; 11.AZ.240.223;11.AZ.240.240; 11.AZ.240.244; 11.AZ.240.243; 11.AZ.240.247; 11.AZ.244.157;11.AZ.244.158; 11.AZ.244.196; 11.AZ.244.223; 11.AZ.244.240; 11.AZ.244.244;11.AZ.244.243; 11.AZ.244.247; 11.AZ.247.157; 11.AZ.247.158; 11.AZ.247.196;11.AZ.247.223; 11.AZ.247.240; 11.AZ.247.244; 11.AZ.247.243; 11.AZ.247.247;
11.BFのプロドラッグ
11.BF.4.157; 11.BF.4.158; 11.BF.4.196; 11.BF.4.223; 11.BF.4.240; 11.BF.4.244;11.BF.4.243; 11.BF.4.247; 11.BF.5.157; 11.BF.5.158; 11.BF.5.196; 11.BF.5.223;11.BF.5.240; 11.BF.5.244; 11.BF.5.243; 11.BF.5.247; 11.BF.7.157; 11.BF.7.158;11.BF.7.196; 11.BF.7.223; 11.BF.7.240; 11.BF.7.244; 11.BF.7.243; 11.BF.7.247;11.BF.15.157; 11.BF.15.158; 11.BF.15.196; 11.BF.15.223; 11.BF.15.240;11.BF.15.244; 11.BF.15.243; 11.BF.15.247; 11.BF.16.157; 11.BF.16.158;11.BF.16.196; 11.BF.16.223; 11.BF.16.240; 11.BF.16.244; 11.BF.16.243;11.BF.16.247; 11.BF.18.157; 11.BF.18.158; 11.BF.18.196; 11.BF.18.223;11.BF.18.240; 11.BF.18.244; 11.BF.18.243; 11.BF.18.247; 11.BF.26.157;11.BF.26.158; 11.BF.26.196; 11.BF.26.223; 11.BF.26.240; 11.BF.26.244;11.BF.26.243; 11.BF.26.247; 11.BF.27.157; 11.BF.27.158; 11.BF.27.196;11.BF.27.223; 11.BF.27.240; 11.BF.27.244; 11.BF.27.243; 11.BF.27.247;11.BF.29.157; 11.BF.29.158; 11.BF.29.196; 11.BF.29.223; 11.BF.29.240;11.BF.29.244; 11.BF.29.243; 11.BF.29.247; 11.BF.54.157; 11.BF.54.158;11.BF.54.196; 11.BF.54.223; 11.BF.54.240; 11.BF.54.244; 11.BF.54.243;11.BF.54.247; 11.BF.55.157; 11.BF.55.158; 11.BF.55.196; 11.BF.55.223;11.BF.55.240; 11.BF.55.244; 11.BF.55.243; 11.BF.55.247; 11.BF.56.157;11.BF.56.158; 11.BF.56.196; 11.BF.56.223; 11.BF.56.240; 11.BF.56.244;11.BF.56.243; 11.BF.56.247; 11.BF.157.157; 11.BF.157.158; 11.BF.157.196;11.BF.157.223; 11.BF.157.240; 11.BF.157.244; 11.BF.157.243; 11.BF.157.247;11.BF.196.157; 11.BF.196.158; 11.BF.196.196; 11.BF.196.223; 11.BF.196.240;11.BF.196.244; 11.BF.196.243; 11.BF.196.247; 11.BF.223.157; 11.BF.223.158;11.BF.223.196; 11.BF.223.223; 11.BF.223.240; 11.BF.223.244; 11.BF.223.243;11.BF.223.247; 11.BF.240.157; 11.BF.240.158; 11.BF.240.196; 11.BF.240.223;11.BF.240.240; 11.BF.240.244; 11.BF.240.243; 11.BF.240.247; 11.BF.244.157;11.BF.244.158; 11.BF.244.196; 11.BF.244.223; 11.BF.244.240; 11.BF.244.244;11.BF.244.243; 11.BF.244.247; 11.BF.247.157; 11.BF.247.158; 11.BF.247.196; 11.BF.247.223;11.BF.247.240; 11.BF.247.244; 11.BF.247.243; 11.BF.247.247;
11.CIのプロドラッグ
11.CI.4.157; 11.CI.4.158; 11.CI.4.196; 11.CI.4.223; 11.CI.4.240; 11.CI.4.244;11.CI.4.243; 11.CI.4.247; 11.CI.5.157; 11.CI.5.158; 11.CI.5.196; 11.CI.5.223;11.CI.5.240; 11.CI.5.244; 11.CI.5.243; 11.CI.5.247; 11.CI.7.157; 11.CI.7.158;11.CI.7.196; 11.CI.7.223; 11.CI.7.240; 11.CI.7.244; 11.CI.7.243; 11.CI.7.247;11.CI.15.157; 11.CI.15.158; 11.CI.15.196; 11.CI.15.223; 11.CI.15.240;11.CI.15.244; 11.CI.15.243; 11.CI.15.247; 11.CI.16.157; 11.CI.16.158;11.CI.16.196; 11.CI.16.223; 11.CI.16.240; 11.CI.16.244; 11.CI.16.243;11.CI.16.247; 11.CI.18.157; 11.CI.18.158; 11.CI.18.196; 11.CI.18.223;11.CI.18.240; 11.CI.18.244; 11.CI.18.243; 11.CI.18.247; 11.CI.26.157; 11.CI.26.158;11.CI.26.196; 11.CI.26.223; 11.CI.26.240; 11.CI.26.244; 11.CI.26.243;11.CI.26.247; 11.CI.27.157; 11.CI.27.158; 11.CI.27.196; 11.CI.27.223;11.CI.27.240; 11.CI.27.244; 11.CI.27.243; 11.CI.27.247; 11.CI.29.157;11.CI.29.158; 11.CI.29.196; 11.CI.29.223; 11.CI.29.240; 11.CI.29.244;11.CI.29.243; 11.CI.29.247; 11.CI.54.157; 11.CI.54.158; 11.CI.54.196;11.CI.54.223; 11.CI.54.240; 11.CI.54.244; 11.CI.54.243; 11.CI.54.247;11.CI.55.157; 11.CI.55.158; 11.CI.55.196; 11.CI.55.223; 11.CI.55.240;11.CI.55.244; 11.CI.55.243; 11.CI.55.247; 11.CI.56.157; 11.CI.56.158;11.CI.56.196; 11.CI.56.223; 11.CI.56.240; 11.CI.56.244; 11.CI.56.243;11.CI.56.247; 11.CI.157.157; 11.CI.157.158; 11.CI.157.196; 11.CI.157.223;11.CI.157.240; 11.CI.157.244; 11.CI.157.243; 11.CI.157.247; 11.CI.196.157;11.CI.196.158; 11.CI.196.196; 11.CI.196.223; 11.CI.196.240; 11.CI.196.244;11.CI.196.243; 11.CI.196.247; 11.CI.223.157; 11.CI.223.158; 11.CI.223.196;11.CI.223.223; 11.CI.223.240; 11.CI.223.244; 11.CI.223.243; 11.CI.223.247;11.CI.240.157; 11.CI.240.158; 11.CI.240.196; 11.CI.240.223; 11.CI.240.240;11.CI.240.244; 11.CI.240.243; 11.CI.240.247; 11.CI.244.157; 11.CI.244.158;11.CI.244.196; 11.CI.244.223; 11.CI.244.240; 11.CI.244.244; 11.CI.244.243;11.CI.244.247; 11.CI.247.157; 11.CI.247.158; 11.CI.247.196; 11.CI.247.223;11.CI.247.240; 11.CI.247.244; 11.CI.247.243; 11.CI.247.247;
11.COのプロドラッグ
11.CO.4.157; 11.CO.4.158; 11.CO.4.196; 11.CO.4.223; 11.CO.4.240; 11.CO.4.244;11.CO.4.243; 11.CO.4.247; 11.CO.5.157; 11.CO.5.158; 11.CO.5.196; 11.CO.5.223;11.CO.5.240; 11.CO.5.244; 11.CO.5.243; 11.CO.5.247; 11.CO.7.157; 11.CO.7.158;11.CO.7.196; 11.CO.7.223; 11.CO.7.240; 11.CO.7.244; 11.CO.7.243; 11.CO.7.247;11.CO.15.157; 11.CO.15.158; 11.CO.15.196; 11.CO.15.223; 11.CO.15.240;11.CO.15.244; 11.CO.15.243; 11.CO.15.247; 11.CO.16.157; 11.CO.16.158;11.CO.16.196; 11.CO.16.223; 11.CO.16.240; 11.CO.16.244; 11.CO.16.243;11.CO.16.247; 11.CO.18.157; 11.CO.18.158; 11.CO.18.196; 11.CO.18.223;11.CO.18.240; 11.CO.18.244; 11.CO.18.243; 11.CO.18.247; 11.CO.26.157;11.CO.26.158; 11.CO.26.196; 11.CO.26.223; 11.CO.26.240; 11.CO.26.244;11.CO.26.243; 11.CO.26.247; 11.CO.27.157; 11.CO.27.158; 11.CO.27.196;11.CO.27.223; 11.CO.27.240; 11.CO.27.244; 11.CO.27.243; 11.CO.27.247;11.CO.29.157; 11.CO.29.158; 11.CO.29.196; 11.CO.29.223; 11.CO.29.240;11.CO.29.244; 11.CO.29.243; 11.CO.29.247; 11.CO.54.157; 11.CO.54.158;11.CO.54.196; 11.CO.54.223; 11.CO.54.240; 11.CO.54.244; 11.CO.54.243;11.CO.54.247; 11.CO.55.157; 11.CO.55.158; 11.CO.55.196; 11.CO.55.223;11.CO.55.240; 11.CO.55.244; 11.CO.55.243; 11.CO.55.247; 11.CO.56.157;11.CO.56.158; 11.CO.56.196; 11.CO.56.223; 11.CO.56.240; 11.CO.56.244;11.CO.56.243; 11.CO.56.247; 11.CO.157.157; 11.CO.157.158; 11.CO.157.196;11.CO.157.223; 11.CO.157.240; 11.CO.157.244; 11.CO.157.243; 11.CO.157.247;11.CO.196.157; 11.CO.196.158; 11.CO.196.196; 11.CO.196.223; 11.CO.196.240;11.CO.196.244; 11.CO.196.243; 11.CO.196.247; 11.CO.223.157; 11.CO.223.158;11.CO.223.196; 11.CO.223.223; 11.CO.223.240; 11.CO.223.244; 11.CO.223.243;11.CO.223.247; 11.CO.240.157; 11.CO.240.158; 11.CO.240.196; 11.CO.240.223;11.CO.240.240; 11.CO.240.244; 11.CO.240.243; 11.CO.240.247; 11.CO.244.157;11.CO.244.158; 11.CO.244.196; 11.CO.244.223; 11.CO.244.240; 11.CO.244.244;11.CO.244.243; 11.CO.244.247; 11.CO.247.157; 11.CO.247.158; 11.CO.247.196;11.CO.247.223; 11.CO.247.240; 11.CO.247.244; 11.CO.247.243; 11.CO.247.247;
12.AHのプロドラッグ
12.AH.4.157; 12.AH.4.158; 12.AH.4.196; 12.AH.4.223; 12.AH.4.240; 12.AH.4.244;12.AH.4.243; 12.AH.4.247; 12.AH.5.157; 12.AH.5.158; 12.AH.5.196; 12.AH.5.223;12.AH.5.240; 12.AH.5.244; 12.AH.5.243; 12.AH.5.247; 12.AH.7.157; 12.AH.7.158;12.AH.7.196; 12.AH.7.223; 12.AH.7.240; 12.AH.7.244; 12.AH.7.243; 12.AH.7.247;12.AH.15.157; 12.AH.15.158; 12.AH.15.196; 12.AH.15.223; 12.AH.15.240;12.AH.15.244; 12.AH.15.243; 12.AH.15.247; 12.AH.16.157; 12.AH.16.158;12.AH.16.196; 12.AH.16.223; 12.AH.16.240; 12.AH.16.244; 12.AH.16.243;12.AH.16.247; 12.AH.18.157; 12.AH.18.158; 12.AH.18.196; 12.AH.18.223;12.AH.18.240; 12.AH.18.244; 12.AH.18.243; 12.AH.18.247; 12.AH.26.157;12.AH.26.158; 12.AH.26.196; 12.AH.26.223; 12.AH.26.240; 12.AH.26.244;12.AH.26.243; 12.AH.26.247; 12.AH.27.157; 12.AH.27.158; 12.AH.27.196;12.AH.27.223; 12.AH.27.240; 12.AH.27.244; 12.AH.27.243; 12.AH.27.247;12.AH.29.157; 12.AH.29.158; 12.AH.29.196; 12.AH.29.223; 12.AH.29.240;12.AH.29.244; 12.AH.29.243; 12.AH.29.247; 12.AH.54.157; 12.AH.54.158;12.AH.54.196; 12.AH.54.223; 12.AH.54.240; 12.AH.54.244; 12.AH.54.243;12.AH.54.247; 12.AH.55.157; 12.AH.55.158; 12.AH.55.196; 12.AH.55.223;12.AH.55.240; 12.AH.55.244; 12.AH.55.243; 12.AH.55.247; 12.AH.56.157;12.AH.56.158; 12.AH.56.196; 12.AH.56.223; 12.AH.56.240; 12.AH.56.244;12.AH.56.243; 12.AH.56.247; 12.AH.157.157; 12.AH.157.158; 12.AH.157.196;12.AH.157.223; 12.AH.157.240; 12.AH.157.244; 12.AH.157.243; 12.AH.157.247;12.AH.196.157; 12.AH.196.158; 12.AH.196.196; 12.AH.196.223; 12.AH.196.240;12.AH.196.244; 12.AH.196.243; 12.AH.196.247; 12.AH.223.157; 12.AH.223.158;12.AH.223.196; 12.AH.223.223; 12.AH.223.240; 12.AH.223.244; 12.AH.223.243;12.AH.223.247; 12.AH.240.157; 12.AH.240.158; 12.AH.240.196; 12.AH.240.223;12.AH.240.240; 12.AH.240.244; 12.AH.240.243; 12.AH.240.247; 12.AH.244.157;12.AH.244.158; 12.AH.244.196; 12.AH.244.223; 12.AH.244.240; 12.AH.244.244;12.AH.244.243; 12.AH.244.247; 12.AH.247.157; 12.AH.247.158; 12.AH.247.196;12.AH.247.223; 12.AH.247.240; 12.AH.247.244; 12.AH.247.243; 12.AH.247.247;
12.AJのプロドラッグ
12.AJ.4.157; 12.AJ.4.158; 12.AJ.4.196; 12.AJ.4.223; 12.AJ.4.240; 12.AJ.4.244;12.AJ.4.243; 12.AJ.4.247; 12.AJ.5.157; 12.AJ.5.158; 12.AJ.5.196; 12.AJ.5.223;12.AJ.5.240; 12.AJ.5.244; 12.AJ.5.243; 12.AJ.5.247; 12.AJ.7.157; 12.AJ.7.158;12.AJ.7.196; 12.AJ.7.223; 12.AJ.7.240; 12.AJ.7.244; 12.AJ.7.243; 12.AJ.7.247;12.AJ.15.157; 12.AJ.15.158; 12.AJ.15.196; 12.AJ.15.223; 12.AJ.15.240;12.AJ.15.244; 12.AJ.15.243; 12.AJ.15.247; 12.AJ.16.157; 12.AJ.16.158;12.AJ.16.196; 12.AJ.16.223; 12.AJ.16.240; 12.AJ.16.244; 12.AJ.16.243;12.AJ.16.247; 12.AJ.18.157; 12.AJ.18.158; 12.AJ.18.196; 12.AJ.18.223;12.AJ.18.240; 12.AJ.18.244; 12.AJ.18.243; 12.AJ.18.247; 12.AJ.26.157;12.AJ.26.158; 12.AJ.26.196; 12.AJ.26.223; 12.AJ.26.240; 12.AJ.26.244;12.AJ.26.243; 12.AJ.26.247; 12.AJ.27.157; 12.AJ.27.158; 12.AJ.27.196;12.AJ.27.223; 12.AJ.27.240; 12.AJ.27.244; 12.AJ.27.243; 12.AJ.27.247; 12.AJ.29.157;12.AJ.29.158; 12.AJ.29.196; 12.AJ.29.223; 12.AJ.29.240; 12.AJ.29.244;12.AJ.29.243; 12.AJ.29.247; 12.AJ.54.157; 12.AJ.54.158; 12.AJ.54.196;12.AJ.54.223; 12.AJ.54.240; 12.AJ.54.244; 12.AJ.54.243; 12.AJ.54.247;12.AJ.55.157; 12.AJ.55.158; 12.AJ.55.196; 12.AJ.55.223; 12.AJ.55.240;12.AJ.55.244; 12.AJ.55.243; 12.AJ.55.247; 12.AJ.56.157; 12.AJ.56.158;12.AJ.56.196; 12.AJ.56.223; 12.AJ.56.240; 12.AJ.56.244; 12.AJ.56.243;12.AJ.56.247; 12.AJ.157.157; 12.AJ.157.158; 12.AJ.157.196; 12.AJ.157.223; 12.AJ.157.240;12.AJ.157.244; 12.AJ.157.243; 12.AJ.157.247; 12.AJ.196.157; 12.AJ.196.158;12.AJ.196.196; 12.AJ.196.223; 12.AJ.196.240; 12.AJ.196.244; 12.AJ.196.243;12.AJ.196.247; 12.AJ.223.157; 12.AJ.223.158; 12.AJ.223.196; 12.AJ.223.223;12.AJ.223.240; 12.AJ.223.244; 12.AJ.223.243; 12.AJ.223.247; 12.AJ.240.157;12.AJ.240.158; 12.AJ.240.196; 12.AJ.240.223; 12.AJ.240.240; 12.AJ.240.244;12.AJ.240.243; 12.AJ.240.247; 12.AJ.244.157; 12.AJ.244.158; 12.AJ.244.196;12.AJ.244.223; 12.AJ.244.240; 12.AJ.244.244; 12.AJ.244.243; 12.AJ.244.247;12.AJ.247.157; 12.AJ.247.158; 12.AJ.247.196; 12.AJ.247.223; 12.AJ.247.240;12.AJ.247.244; 12.AJ.247.243; 12.AJ.247.247;
12.ANのプロドラッグ
12.AN.4.157; 12.AN.4.158; 12.AN.4.196; 12.AN.4.223; 12.AN.4.240; 12.AN.4.244;12.AN.4.243; 12.AN.4.247; 12.AN.5.157; 12.AN.5.158; 12.AN.5.196; 12.AN.5.223;12.AN.5.240; 12.AN.5.244; 12.AN.5.243; 12.AN.5.247; 12.AN.7.157; 12.AN.7.158;12.AN.7.196; 12.AN.7.223; 12.AN.7.240; 12.AN.7.244; 12.AN.7.243; 12.AN.7.247;12.AN.15.157; 12.AN.15.158; 12.AN.15.196; 12.AN.15.223; 12.AN.15.240;12.AN.15.244; 12.AN.15.243; 12.AN.15.247; 12.AN.16.157; 12.AN.16.158;12.AN.16.196; 12.AN.16.223; 12.AN.16.240; 12.AN.16.244; 12.AN.16.243;12.AN.16.247; 12.AN.18.157; 12.AN.18.158; 12.AN.18.196; 12.AN.18.223; 12.AN.18.240;12.AN.18.244; 12.AN.18.243; 12.AN.18.247; 12.AN.26.157; 12.AN.26.158;12.AN.26.196; 12.AN.26.223; 12.AN.26.240; 12.AN.26.244; 12.AN.26.243;12.AN.26.247; 12.AN.27.157; 12.AN.27.158; 12.AN.27.196; 12.AN.27.223;12.AN.27.240; 12.AN.27.244; 12.AN.27.243; 12.AN.27.247; 12.AN.29.157;12.AN.29.158; 12.AN.29.196; 12.AN.29.223; 12.AN.29.240; 12.AN.29.244;12.AN.29.243; 12.AN.29.247; 12.AN.54.157; 12.AN.54.158; 12.AN.54.196;12.AN.54.223; 12.AN.54.240; 12.AN.54.244; 12.AN.54.243; 12.AN.54.247;12.AN.55.157; 12.AN.55.158; 12.AN.55.196; 12.AN.55.223; 12.AN.55.240;12.AN.55.244; 12.AN.55.243; 12.AN.55.247; 12.AN.56.157; 12.AN.56.158;12.AN.56.196; 12.AN.56.223; 12.AN.56.240; 12.AN.56.244; 12.AN.56.243;12.AN.56.247; 12.AN.157.157; 12.AN.157.158; 12.AN.157.196; 12.AN.157.223;12.AN.157.240; 12.AN.157.244; 12.AN.157.243; 12.AN.157.247; 12.AN.196.157;12.AN.196.158; 12.AN.196.196; 12.AN.196.223; 12.AN.196.240; 12.AN.196.244;12.AN.196.243; 12.AN.196.247; 12.AN.223.157; 12.AN.223.158; 12.AN.223.196;12.AN.223.223; 12.AN.223.240; 12.AN.223.244; 12.AN.223.243; 12.AN.223.247;12.AN.240.157; 12.AN.240.158; 12.AN.240.196; 12.AN.240.223; 12.AN.240.240;12.AN.240.244; 12.AN.240.243; 12.AN.240.247; 12.AN.244.157; 12.AN.244.158;12.AN.244.196; 12.AN.244.223; 12.AN.244.240; 12.AN.244.244; 12.AN.244.243;12.AN.244.247; 12.AN.247.157; 12.AN.247.158; 12.AN.247.196; 12.AN.247.223;12.AN.247.240; 12.AN.247.244; 12.AN.247.243; 12.AN.247.247;
12.APのプロドラッグ
12.AP.4.157; 12.AP.4.158; 12.AP.4.196; 12.AP.4.223; 12.AP.4.240; 12.AP.4.244; 12.AP.4.243;12.AP.4.247; 12.AP.5.157; 12.AP.5.158; 12.AP.5.196; 12.AP.5.223; 12.AP.5.240;12.AP.5.244; 12.AP.5.243; 12.AP.5.247; 12.AP.7.157; 12.AP.7.158; 12.AP.7.196;12.AP.7.223; 12.AP.7.240; 12.AP.7.244; 12.AP.7.243; 12.AP.7.247; 12.AP.15.157;12.AP.15.158; 12.AP.15.196; 12.AP.15.223; 12.AP.15.240; 12.AP.15.244;12.AP.15.243; 12.AP.15.247; 12.AP.16.157; 12.AP.16.158; 12.AP.16.196;12.AP.16.223; 12.AP.16.240; 12.AP.16.244; 12.AP.16.243; 12.AP.16.247;12.AP.18.157; 12.AP.18.158; 12.AP.18.196; 12.AP.18.223; 12.AP.18.240;12.AP.18.244; 12.AP.18.243; 12.AP.18.247; 12.AP.26.157; 12.AP.26.158;12.AP.26.196; 12.AP.26.223; 12.AP.26.240; 12.AP.26.244; 12.AP.26.243;12.AP.26.247; 12.AP.27.157; 12.AP.27.158; 12.AP.27.196; 12.AP.27.223;12.AP.27.240; 12.AP.27.244; 12.AP.27.243; 12.AP.27.247; 12.AP.29.157;12.AP.29.158; 12.AP.29.196; 12.AP.29.223; 12.AP.29.240; 12.AP.29.244;12.AP.29.243; 12.AP.29.247; 12.AP.54.157; 12.AP.54.158; 12.AP.54.196;12.AP.54.223; 12.AP.54.240; 12.AP.54.244; 12.AP.54.243; 12.AP.54.247; 12.AP.55.157;12.AP.55.158; 12.AP.55.196; 12.AP.55.223; 12.AP.55.240; 12.AP.55.244;12.AP.55.243; 12.AP.55.247; 12.AP.56.157; 12.AP.56.158; 12.AP.56.196;12.AP.56.223; 12.AP.56.240; 12.AP.56.244; 12.AP.56.243; 12.AP.56.247;12.AP.157.157; 12.AP.157.158; 12.AP.157.196; 12.AP.157.223; 12.AP.157.240;12.AP.157.244; 12.AP.157.243; 12.AP.157.247; 12.AP.196.157; 12.AP.196.158;12.AP.196.196; 12.AP.196.223; 12.AP.196.240; 12.AP.196.244; 12.AP.196.243;12.AP.196.247; 12.AP.223.157; 12.AP.223.158; 12.AP.223.196; 12.AP.223.223;12.AP.223.240; 12.AP.223.244; 12.AP.223.243; 12.AP.223.247; 12.AP.240.157;12.AP.240.158; 12.AP.240.196; 12.AP.240.223; 12.AP.240.240; 12.AP.240.244;12.AP.240.243; 12.AP.240.247; 12.AP.244.157; 12.AP.244.158; 12.AP.244.196;12.AP.244.223; 12.AP.244.240; 12.AP.244.244; 12.AP.244.243; 12.AP.244.247;12.AP.247.157; 12.AP.247.158; 12.AP.247.196; 12.AP.247.223; 12.AP.247.240;12.AP.247.244; 12.AP.247.243; 12.AP.247.247;
12.AZのプロドラッグ
12.AZ.4.157; 12.AZ.4.158; 12.AZ.4.196; 12.AZ.4.223; 12.AZ.4.240; 12.AZ.4.244;12.AZ.4.243; 12.AZ.4.247; 12.AZ.5.157; 12.AZ.5.158; 12.AZ.5.196; 12.AZ.5.223;12.AZ.5.240; 12.AZ.5.244; 12.AZ.5.243; 12.AZ.5.247; 12.AZ.7.157; 12.AZ.7.158;12.AZ.7.196; 12.AZ.7.223; 12.AZ.7.240; 12.AZ.7.244; 12.AZ.7.243; 12.AZ.7.247;12.AZ.15.157; 12.AZ.15.158; 12.AZ.15.196; 12.AZ.15.223; 12.AZ.15.240;12.AZ.15.244; 12.AZ.15.243; 12.AZ.15.247; 12.AZ.16.157; 12.AZ.16.158;12.AZ.16.196; 12.AZ.16.223; 12.AZ.16.240; 12.AZ.16.244; 12.AZ.16.243;12.AZ.16.247; 12.AZ.18.157; 12.AZ.18.158; 12.AZ.18.196; 12.AZ.18.223;12.AZ.18.240; 12.AZ.18.244; 12.AZ.18.243; 12.AZ.18.247; 12.AZ.26.157;12.AZ.26.158; 12.AZ.26.196; 12.AZ.26.223; 12.AZ.26.240; 12.AZ.26.244;12.AZ.26.243; 12.AZ.26.247; 12.AZ.27.157; 12.AZ.27.158; 12.AZ.27.196;12.AZ.27.223; 12.AZ.27.240; 12.AZ.27.244; 12.AZ.27.243; 12.AZ.27.247;12.AZ.29.157; 12.AZ.29.158; 12.AZ.29.196; 12.AZ.29.223; 12.AZ.29.240;12.AZ.29.244; 12.AZ.29.243; 12.AZ.29.247; 12.AZ.54.157; 12.AZ.54.158;12.AZ.54.196; 12.AZ.54.223; 12.AZ.54.240; 12.AZ.54.244; 12.AZ.54.243; 12.AZ.54.247;12.AZ.55.157; 12.AZ.55.158; 12.AZ.55.196; 12.AZ.55.223; 12.AZ.55.240;12.AZ.55.244; 12.AZ.55.243; 12.AZ.55.247; 12.AZ.56.157; 12.AZ.56.158;12.AZ.56.196; 12.AZ.56.223; 12.AZ.56.240; 12.AZ.56.244; 12.AZ.56.243;12.AZ.56.247; 12.AZ.157.157; 12.AZ.157.158; 12.AZ.157.196; 12.AZ.157.223;12.AZ.157.240; 12.AZ.157.244; 12.AZ.157.243; 12.AZ.157.247; 12.AZ.196.157;12.AZ.196.158; 12.AZ.196.196; 12.AZ.196.223; 12.AZ.196.240; 12.AZ.196.244;12.AZ.196.243; 12.AZ.196.247; 12.AZ.223.157; 12.AZ.223.158; 12.AZ.223.196;12.AZ.223.223; 12.AZ.223.240; 12.AZ.223.244; 12.AZ.223.243; 12.AZ.223.247;12.AZ.240.157; 12.AZ.240.158; 12.AZ.240.196; 12.AZ.240.223; 12.AZ.240.240;12.AZ.240.244; 12.AZ.240.243; 12.AZ.240.247; 12.AZ.244.157; 12.AZ.244.158;12.AZ.244.196; 12.AZ.244.223; 12.AZ.244.240; 12.AZ.244.244; 12.AZ.244.243;12.AZ.244.247; 12.AZ.247.157; 12.AZ.247.158; 12.AZ.247.196; 12.AZ.247.223;12.AZ.247.240; 12.AZ.247.244; 12.AZ.247.243; 12.AZ.247.247;
12.BFのプロドラッグ
12.BF.4.157; 12.BF.4.158; 12.BF.4.196; 12.BF.4.223; 12.BF.4.240; 12.BF.4.244;12.BF.4.243; 12.BF.4.247; 12.BF.5.157; 12.BF.5.158; 12.BF.5.196; 12.BF.5.223;12.BF.5.240; 12.BF.5.244; 12.BF.5.243; 12.BF.5.247; 12.BF.7.157; 12.BF.7.158;12.BF.7.196; 12.BF.7.223; 12.BF.7.240; 12.BF.7.244; 12.BF.7.243; 12.BF.7.247;12.BF.15.157; 12.BF.15.158; 12.BF.15.196; 12.BF.15.223; 12.BF.15.240;12.BF.15.244; 12.BF.15.243; 12.BF.15.247; 12.BF.16.157; 12.BF.16.158;12.BF.16.196; 12.BF.16.223; 12.BF.16.240; 12.BF.16.244; 12.BF.16.243;12.BF.16.247; 12.BF.18.157; 12.BF.18.158; 12.BF.18.196; 12.BF.18.223;12.BF.18.240; 12.BF.18.244; 12.BF.18.243; 12.BF.18.247; 12.BF.26.157;12.BF.26.158; 12.BF.26.196; 12.BF.26.223; 12.BF.26.240; 12.BF.26.244;12.BF.26.243; 12.BF.26.247; 12.BF.27.157; 12.BF.27.158; 12.BF.27.196;12.BF.27.223; 12.BF.27.240; 12.BF.27.244; 12.BF.27.243; 12.BF.27.247;12.BF.29.157; 12.BF.29.158; 12.BF.29.196; 12.BF.29.223; 12.BF.29.240;12.BF.29.244; 12.BF.29.243; 12.BF.29.247; 12.BF.54.157; 12.BF.54.158;12.BF.54.196; 12.BF.54.223; 12.BF.54.240; 12.BF.54.244; 12.BF.54.243;12.BF.54.247; 12.BF.55.157; 12.BF.55.158; 12.BF.55.196; 12.BF.55.223;12.BF.55.240; 12.BF.55.244; 12.BF.55.243; 12.BF.55.247; 12.BF.56.157;12.BF.56.158; 12.BF.56.196; 12.BF.56.223; 12.BF.56.240; 12.BF.56.244;12.BF.56.243; 12.BF.56.247; 12.BF.157.157; 12.BF.157.158; 12.BF.157.196;12.BF.157.223; 12.BF.157.240; 12.BF.157.244; 12.BF.157.243; 12.BF.157.247;12.BF.196.157; 12.BF.196.158; 12.BF.196.196; 12.BF.196.223; 12.BF.196.240;12.BF.196.244; 12.BF.196.243; 12.BF.196.247; 12.BF.223.157; 12.BF.223.158;12.BF.223.196; 12.BF.223.223; 12.BF.223.240; 12.BF.223.244; 12.BF.223.243;12.BF.223.247; 12.BF.240.157; 12.BF.240.158; 12.BF.240.196; 12.BF.240.223;12.BF.240.240; 12.BF.240.244; 12.BF.240.243; 12.BF.240.247; 12.BF.244.157;12.BF.244.158; 12.BF.244.196; 12.BF.244.223; 12.BF.244.240; 12.BF.244.244;12.BF.244.243; 12.BF.244.247; 12.BF.247.157; 12.BF.247.158; 12.BF.247.196;12.BF.247.223; 12.BF.247.240; 12.BF.247.244; 12.BF.247.243; 12.BF.247.247;
12.CIのプロドラッグ
12.CI.4.157; 12.CI.4.158; 12.CI.4.196; 12.CI.4.223; 12.CI.4.240; 12.CI.4.244;12.CI.4.243; 12.CI.4.247; 12.CI.5.157; 12.CI.5.158; 12.CI.5.196; 12.CI.5.223;12.CI.5.240; 12.CI.5.244; 12.CI.5.243; 12.CI.5.247; 12.CI.7.157; 12.CI.7.158;12.CI.7.196; 12.CI.7.223; 12.CI.7.240; 12.CI.7.244; 12.CI.7.243; 12.CI.7.247;12.CI.15.157; 12.CI.15.158; 12.CI.15.196; 12.CI.15.223; 12.CI.15.240;12.CI.15.244; 12.CI.15.243; 12.CI.15.247; 12.CI.16.157; 12.CI.16.158;12.CI.16.196; 12.CI.16.223; 12.CI.16.240; 12.CI.16.244; 12.CI.16.243;12.CI.16.247; 12.CI.18.157; 12.CI.18.158; 12.CI.18.196; 12.CI.18.223;12.CI.18.240; 12.CI.18.244; 12.CI.18.243; 12.CI.18.247; 12.CI.26.157;12.CI.26.158; 12.CI.26.196; 12.CI.26.223; 12.CI.26.240; 12.CI.26.244;12.CI.26.243; 12.CI.26.247; 12.CI.27.157; 12.CI.27.158; 12.CI.27.196; 12.CI.27.223;12.CI.27.240; 12.CI.27.244; 12.CI.27.243; 12.CI.27.247; 12.CI.29.157;12.CI.29.158; 12.CI.29.196; 12.CI.29.223; 12.CI.29.240; 12.CI.29.244;12.CI.29.243; 12.CI.29.247; 12.CI.54.157; 12.CI.54.158; 12.CI.54.196;12.CI.54.223; 12.CI.54.240; 12.CI.54.244; 12.CI.54.243; 12.CI.54.247;12.CI.55.157; 12.CI.55.158; 12.CI.55.196; 12.CI.55.223; 12.CI.55.240;12.CI.55.244; 12.CI.55.243; 12.CI.55.247; 12.CI.56.157; 12.CI.56.158;12.CI.56.196; 12.CI.56.223; 12.CI.56.240; 12.CI.56.244; 12.CI.56.243;12.CI.56.247; 12.CI.157.157; 12.CI.157.158; 12.CI.157.196; 12.CI.157.223;12.CI.157.240; 12.CI.157.244; 12.CI.157.243; 12.CI.157.247; 12.CI.196.157;12.CI.196.158; 12.CI.196.196; 12.CI.196.223; 12.CI.196.240; 12.CI.196.244;12.CI.196.243; 12.CI.196.247; 12.CI.223.157; 12.CI.223.158; 12.CI.223.196;12.CI.223.223; 12.CI.223.240; 12.CI.223.244; 12.CI.223.243; 12.CI.223.247;12.CI.240.157; 12.CI.240.158; 12.CI.240.196; 12.CI.240.223; 12.CI.240.240;12.CI.240.244; 12.CI.240.243; 12.CI.240.247; 12.CI.244.157; 12.CI.244.158; 12.CI.244.196;12.CI.244.223; 12.CI.244.240; 12.CI.244.244; 12.CI.244.243; 12.CI.244.247;12.CI.247.157; 12.CI.247.158; 12.CI.247.196; 12.CI.247.223; 12.CI.247.240;12.CI.247.244; 12.CI.247.243; 12.CI.247.247;
12.COのプロドラッグ
12.CO.4.157; 12.CO.4.158; 12.CO.4.196; 12.CO.4.223; 12.CO.4.240; 12.CO.4.244;12.CO.4.243; 12.CO.4.247; 12.CO.5.157; 12.CO.5.158; 12.CO.5.196; 12.CO.5.223;12.CO.5.240; 12.CO.5.244; 12.CO.5.243; 12.CO.5.247; 12.CO.7.157; 12.CO.7.158;12.CO.7.196; 12.CO.7.223; 12.CO.7.240; 12.CO.7.244; 12.CO.7.243; 12.CO.7.247;12.CO.15.157; 12.CO.15.158; 12.CO.15.196; 12.CO.15.223; 12.CO.15.240;12.CO.15.244; 12.CO.15.243; 12.CO.15.247; 12.CO.16.157; 12.CO.16.158;12.CO.16.196; 12.CO.16.223; 12.CO.16.240; 12.CO.16.244; 12.CO.16.243;12.CO.16.247; 12.CO.18.157; 12.CO.18.158; 12.CO.18.196; 12.CO.18.223;12.CO.18.240; 12.CO.18.244; 12.CO.18.243; 12.CO.18.247; 12.CO.26.157;12.CO.26.158; 12.CO.26.196; 12.CO.26.223; 12.CO.26.240; 12.CO.26.244;12.CO.26.243; 12.CO.26.247; 12.CO.27.157; 12.CO.27.158; 12.CO.27.196;12.CO.27.223; 12.CO.27.240; 12.CO.27.244; 12.CO.27.243; 12.CO.27.247;12.CO.29.157; 12.CO.29.158; 12.CO.29.196; 12.CO.29.223; 12.CO.29.240;12.CO.29.244; 12.CO.29.243; 12.CO.29.247; 12.CO.54.157; 12.CO.54.158;12.CO.54.196; 12.CO.54.223; 12.CO.54.240; 12.CO.54.244; 12.CO.54.243;12.CO.54.247; 12.CO.55.157; 12.CO.55.158; 12.CO.55.196; 12.CO.55.223;12.CO.55.240; 12.CO.55.244; 12.CO.55.243; 12.CO.55.247; 12.CO.56.157;12.CO.56.158; 12.CO.56.196; 12.CO.56.223; 12.CO.56.240; 12.CO.56.244;12.CO.56.243; 12.CO.56.247; 12.CO.157.157; 12.CO.157.158; 12.CO.157.196;12.CO.157.223; 12.CO.157.240; 12.CO.157.244; 12.CO.157.243; 12.CO.157.247;12.CO.196.157; 12.CO.196.158; 12.CO.196.196; 12.CO.196.223; 12.CO.196.240;12.CO.196.244; 12.CO.196.243; 12.CO.196.247; 12.CO.223.157; 12.CO.223.158;12.CO.223.196; 12.CO.223.223; 12.CO.223.240; 12.CO.223.244; 12.CO.223.243;12.CO.223.247; 12.CO.240.157; 12.CO.240.158; 12.CO.240.196; 12.CO.240.223;12.CO.240.240; 12.CO.240.244; 12.CO.240.243; 12.CO.240.247; 12.CO.244.157; 12.CO.244.158;12.CO.244.196; 12.CO.244.223; 12.CO.244.240; 12.CO.244.244; 12.CO.244.243;12.CO.244.247; 12.CO.247.157; 12.CO.247.158; 12.CO.247.196; 12.CO.247.223;12.CO.247.240; 12.CO.247.244; 12.CO.247.243; 12.CO.247.247.
13.Bのプロドラッグ
13.B.228.228; 13.B.228.229; 13.B.228.230; 13.B.228.231; 13.B.228.236;13.B.228.237; 13.B.228.238; 13.B.228.239; 13.B.228.154; 13.B.228.157;13.B.228.166; 13.B.228.169; 13.B.228.172; 13.B.228.175; 13.B.228.240;13.B.228.244; 13.B.229.228; 13.B.229.229; 13.B.229.230; 13.B.229.231;13.B.229.236; 13.B.229.237; 13.B.229.238; 13.B.229.239; 13.B.229.154;13.B.229.157; 13.B.229.166; 13.B.229.169; 13.B.229.172; 13.B.229.175;13.B.229.240; 13.B.229.244; 13.B.230.228; 13.B.230.229; 13.B.230.230;13.B.230.231; 13.B.230.236; 13.B.230.237; 13.B.230.238; 13.B.230.239;13.B.230.154; 13.B.230.157; 13.B.230.166; 13.B.230.169; 13.B.230.172;13.B.230.175; 13.B.230.240; 13.B.230.244; 13.B.231.228; 13.B.231.229;13.B.231.230; 13.B.231.231; 13.B.231.236; 13.B.231.237; 13.B.231.238; 13.B.231.239;13.B.231.154; 13.B.231.157; 13.B.231.166; 13.B.231.169; 13.B.231.172;13.B.231.175; 13.B.231.240; 13.B.231.244; 13.B.236.228; 13.B.236.229;13.B.236.230; 13.B.236.231; 13.B.236.236; 13.B.236.237; 13.B.236.238;13.B.236.239; 13.B.236.154; 13.B.236.157; 13.B.236.166; 13.B.236.169;13.B.236.172; 13.B.236.175; 13.B.236.240; 13.B.236.244; 13.B.237.228;13.B.237.229; 13.B.237.230; 13.B.237.231; 13.B.237.236; 13.B.237.237;13.B.237.238; 13.B.237.239; 13.B.237.154; 13.B.237.157; 13.B.237.166;13.B.237.169; 13.B.237.172; 13.B.237.175; 13.B.237.240; 13.B.237.244;13.B.238.228; 13.B.238.229; 13.B.238.230; 13.B.238.231; 13.B.238.236;13.B.238.237; 13.B.238.238; 13.B.238.239; 13.B.238.154; 13.B.238.157;13.B.238.166; 13.B.238.169; 13.B.238.172; 13.B.238.175; 13.B.238.240;13.B.238.244; 13.B.239.228; 13.B.239.229; 13.B.239.230; 13.B.239.231;13.B.239.236; 13.B.239.237; 13.B.239.238; 13.B.239.239; 13.B.239.154;13.B.239.157; 13.B.239.166; 13.B.239.169; 13.B.239.172; 13.B.239.175;13.B.239.240; 13.B.239.244; 13.B.154.228; 13.B.154.229; 13.B.154.230;13.B.154.231; 13.B.154.236; 13.B.154.237; 13.B.154.238; 13.B.154.239;13.B.154.154; 13.B.154.157; 13.B.154.166; 13.B.154.169; 13.B.154.172;13.B.154.175; 13.B.154.240; 13.B.154.244; 13.B.157.228; 13.B.157.229;13.B.157.230; 13.B.157.231; 13.B.157.236; 13.B.157.237; 13.B.157.238;13.B.157.239; 13.B.157.154; 13.B.157.157; 13.B.157.166; 13.B.157.169;13.B.157.172; 13.B.157.175; 13.B.157.240; 13.B.157.244; 13.B.166.228;13.B.166.229; 13.B.166.230; 13.B.166.231; 13.B.166.236; 13.B.166.237;13.B.166.238; 13.B.166.239; 13.B.166.154; 13.B.166.157; 13.B.166.166;13.B.166.169; 13.B.166.172; 13.B.166.175; 13.B.166.240; 13.B.166.244;13.B.169.228; 13.B.169.229; 13.B.169.230; 13.B.169.231; 13.B.169.236;13.B.169.237; 13.B.169.238; 13.B.169.239; 13.B.169.154; 13.B.169.157;13.B.169.166; 13.B.169.169; 13.B.169.172; 13.B.169.175; 13.B.169.240;13.B.169.244; 13.B.172.228; 13.B.172.229; 13.B.172.230; 13.B.172.231;13.B.172.236; 13.B.172.237; 13.B.172.238; 13.B.172.239; 13.B.172.154;13.B.172.157; 13.B.172.166; 13.B.172.169; 13.B.172.172; 13.B.172.175;13.B.172.240; 13.B.172.244; 13.B.175.228; 13.B.175.229; 13.B.175.230;13.B.175.231; 13.B.175.236; 13.B.175.237; 13.B.175.238; 13.B.175.239;13.B.175.154; 13.B.175.157; 13.B.175.166; 13.B.175.169; 13.B.175.172;13.B.175.175; 13.B.175.240; 13.B.175.244; 13.B.240.228; 13.B.240.229;13.B.240.230; 13.B.240.231; 13.B.240.236; 13.B.240.237; 13.B.240.238;13.B.240.239; 13.B.240.154; 13.B.240.157; 13.B.240.166; 13.B.240.169;13.B.240.172; 13.B.240.175; 13.B.240.240; 13.B.240.244; 13.B.244.228;13.B.244.229; 13.B.244.230; 13.B.244.231; 13.B.244.236; 13.B.244.237;13.B.244.238; 13.B.244.239; 13.B.244.154; 13.B.244.157; 13.B.244.166;13.B.244.169; 13.B.244.172; 13.B.244.175; 13.B.244.240; 13.B.244.244;
13.Dのプロドラッグ
13.D.228.228; 13.D.228.229; 13.D.228.230; 13.D.228.231; 13.D.228.236;13.D.228.237; 13.D.228.238; 13.D.228.239; 13.D.228.154; 13.D.228.157;13.D.228.166; 13.D.228.169; 13.D.228.172; 13.D.228.175; 13.D.228.240;13.D.228.244; 13.D.229.228; 13.D.229.229; 13.D.229.230; 13.D.229.231;13.D.229.236; 13.D.229.237; 13.D.229.238; 13.D.229.239; 13.D.229.154;13.D.229.157; 13.D.229.166; 13.D.229.169; 13.D.229.172; 13.D.229.175;13.D.229.240; 13.D.229.244; 13.D.230.228; 13.D.230.229; 13.D.230.230;13.D.230.231; 13.D.230.236; 13.D.230.237; 13.D.230.238; 13.D.230.239;13.D.230.154; 13.D.230.157; 13.D.230.166; 13.D.230.169; 13.D.230.172;13.D.230.175; 13.D.230.240; 13.D.230.244; 13.D.231.228; 13.D.231.229;13.D.231.230; 13.D.231.231; 13.D.231.236; 13.D.231.237; 13.D.231.238;13.D.231.239; 13.D.231.154; 13.D.231.157; 13.D.231.166; 13.D.231.169;13.D.231.172; 13.D.231.175; 13.D.231.240; 13.D.231.244; 13.D.236.228;13.D.236.229; 13.D.236.230; 13.D.236.231; 13.D.236.236; 13.D.236.237;13.D.236.238; 13.D.236.239; 13.D.236.154; 13.D.236.157; 13.D.236.166;13.D.236.169; 13.D.236.172; 13.D.236.175; 13.D.236.240; 13.D.236.244;13.D.237.228; 13.D.237.229; 13.D.237.230; 13.D.237.231; 13.D.237.236;13.D.237.237; 13.D.237.238; 13.D.237.239; 13.D.237.154; 13.D.237.157;13.D.237.166; 13.D.237.169; 13.D.237.172; 13.D.237.175; 13.D.237.240;13.D.237.244; 13.D.238.228; 13.D.238.229; 13.D.238.230; 13.D.238.231;13.D.238.236; 13.D.238.237; 13.D.238.238; 13.D.238.239; 13.D.238.154;13.D.238.157; 13.D.238.166; 13.D.238.169; 13.D.238.172; 13.D.238.175;13.D.238.240; 13.D.238.244; 13.D.239.228; 13.D.239.229; 13.D.239.230;13.D.239.231; 13.D.239.236; 13.D.239.237; 13.D.239.238; 13.D.239.239;13.D.239.154; 13.D.239.157; 13.D.239.166; 13.D.239.169; 13.D.239.172;13.D.239.175; 13.D.239.240; 13.D.239.244; 13.D.154.228; 13.D.154.229;13.D.154.230; 13.D.154.231; 13.D.154.236; 13.D.154.237; 13.D.154.238;13.D.154.239; 13.D.154.154; 13.D.154.157; 13.D.154.166; 13.D.154.169;13.D.154.172; 13.D.154.175; 13.D.154.240; 13.D.154.244; 13.D.157.228; 13.D.157.229;13.D.157.230; 13.D.157.231; 13.D.157.236; 13.D.157.237; 13.D.157.238;13.D.157.239; 13.D.157.154; 13.D.157.157; 13.D.157.166; 13.D.157.169;13.D.157.172; 13.D.157.175; 13.D.157.240; 13.D.157.244; 13.D.166.228;13.D.166.229; 13.D.166.230; 13.D.166.231; 13.D.166.236; 13.D.166.237;13.D.166.238; 13.D.166.239; 13.D.166.154; 13.D.166.157; 13.D.166.166;13.D.166.169; 13.D.166.172; 13.D.166.175; 13.D.166.240; 13.D.166.244;13.D.169.228; 13.D.169.229; 13.D.169.230; 13.D.169.231; 13.D.169.236;13.D.169.237; 13.D.169.238; 13.D.169.239; 13.D.169.154; 13.D.169.157;13.D.169.166; 13.D.169.169; 13.D.169.172; 13.D.169.175; 13.D.169.240;13.D.169.244; 13.D.172.228; 13.D.172.229; 13.D.172.230; 13.D.172.231;13.D.172.236; 13.D.172.237; 13.D.172.238; 13.D.172.239; 13.D.172.154;13.D.172.157; 13.D.172.166; 13.D.172.169; 13.D.172.172; 13.D.172.175;13.D.172.240; 13.D.172.244; 13.D.175.228; 13.D.175.229; 13.D.175.230;13.D.175.231; 13.D.175.236; 13.D.175.237; 13.D.175.238; 13.D.175.239;13.D.175.154; 13.D.175.157; 13.D.175.166; 13.D.175.169; 13.D.175.172;13.D.175.175; 13.D.175.240; 13.D.175.244; 13.D.240.228; 13.D.240.229;13.D.240.230; 13.D.240.231; 13.D.240.236; 13.D.240.237; 13.D.240.238;13.D.240.239; 13.D.240.154; 13.D.240.157; 13.D.240.166; 13.D.240.169;13.D.240.172; 13.D.240.175; 13.D.240.240; 13.D.240.244; 13.D.244.228;13.D.244.229; 13.D.244.230; 13.D.244.231; 13.D.244.236; 13.D.244.237;13.D.244.238; 13.D.244.239; 13.D.244.154; 13.D.244.157; 13.D.244.166;13.D.244.169; 13.D.244.172; 13.D.244.175; 13.D.244.240; 13.D.244.244;
13.Eのプロドラッグ
13.E.228.228; 13.E.228.229; 13.E.228.230; 13.E.228.231; 13.E.228.236;13.E.228.237; 13.E.228.238; 13.E.228.239; 13.E.228.154; 13.E.228.157;13.E.228.166; 13.E.228.169; 13.E.228.172; 13.E.228.175; 13.E.228.240;13.E.228.244; 13.E.229.228; 13.E.229.229; 13.E.229.230; 13.E.229.231;13.E.229.236; 13.E.229.237; 13.E.229.238; 13.E.229.239; 13.E.229.154;13.E.229.157; 13.E.229.166; 13.E.229.169; 13.E.229.172; 13.E.229.175;13.E.229.240; 13.E.229.244; 13.E.230.228; 13.E.230.229; 13.E.230.230;13.E.230.231; 13.E.230.236; 13.E.230.237; 13.E.230.238; 13.E.230.239;13.E.230.154; 13.E.230.157; 13.E.230.166; 13.E.230.169; 13.E.230.172;13.E.230.175; 13.E.230.240; 13.E.230.244; 13.E.231.228; 13.E.231.229;13.E.231.230; 13.E.231.231; 13.E.231.236; 13.E.231.237; 13.E.231.238;13.E.231.239; 13.E.231.154; 13.E.231.157; 13.E.231.166; 13.E.231.169;13.E.231.172; 13.E.231.175; 13.E.231.240; 13.E.231.244; 13.E.236.228;13.E.236.229; 13.E.236.230; 13.E.236.231; 13.E.236.236; 13.E.236.237;13.E.236.238; 13.E.236.239; 13.E.236.154; 13.E.236.157; 13.E.236.166;13.E.236.169; 13.E.236.172; 13.E.236.175; 13.E.236.240; 13.E.236.244;13.E.237.228; 13.E.237.229; 13.E.237.230; 13.E.237.231; 13.E.237.236;13.E.237.237; 13.E.237.238; 13.E.237.239; 13.E.237.154; 13.E.237.157;13.E.237.166; 13.E.237.169; 13.E.237.172; 13.E.237.175; 13.E.237.240;13.E.237.244; 13.E.238.228; 13.E.238.229; 13.E.238.230; 13.E.238.231;13.E.238.236; 13.E.238.237; 13.E.238.238; 13.E.238.239; 13.E.238.154;13.E.238.157; 13.E.238.166; 13.E.238.169; 13.E.238.172; 13.E.238.175;13.E.238.240; 13.E.238.244; 13.E.239.228; 13.E.239.229; 13.E.239.230;13.E.239.231; 13.E.239.236; 13.E.239.237; 13.E.239.238; 13.E.239.239;13.E.239.154; 13.E.239.157; 13.E.239.166; 13.E.239.169; 13.E.239.172;13.E.239.175; 13.E.239.240; 13.E.239.244; 13.E.154.228; 13.E.154.229;13.E.154.230; 13.E.154.231; 13.E.154.236; 13.E.154.237; 13.E.154.238;13.E.154.239; 13.E.154.154; 13.E.154.157; 13.E.154.166; 13.E.154.169;13.E.154.172; 13.E.154.175; 13.E.154.240; 13.E.154.244; 13.E.157.228;13.E.157.229; 13.E.157.230; 13.E.157.231; 13.E.157.236; 13.E.157.237;13.E.157.238; 13.E.157.239; 13.E.157.154; 13.E.157.157; 13.E.157.166;13.E.157.169; 13.E.157.172; 13.E.157.175; 13.E.157.240; 13.E.157.244;13.E.166.228; 13.E.166.229; 13.E.166.230; 13.E.166.231; 13.E.166.236;13.E.166.237; 13.E.166.238; 13.E.166.239; 13.E.166.154; 13.E.166.157;13.E.166.166; 13.E.166.169; 13.E.166.172; 13.E.166.175; 13.E.166.240;13.E.166.244; 13.E.169.228; 13.E.169.229; 13.E.169.230; 13.E.169.231;13.E.169.236; 13.E.169.237; 13.E.169.238; 13.E.169.239; 13.E.169.154;13.E.169.157; 13.E.169.166; 13.E.169.169; 13.E.169.172; 13.E.169.175;13.E.169.240; 13.E.169.244; 13.E.172.228; 13.E.172.229; 13.E.172.230;13.E.172.231; 13.E.172.236; 13.E.172.237; 13.E.172.238; 13.E.172.239;13.E.172.154; 13.E.172.157; 13.E.172.166; 13.E.172.169; 13.E.172.172;13.E.172.175; 13.E.172.240; 13.E.172.244; 13.E.175.228; 13.E.175.229;13.E.175.230; 13.E.175.231; 13.E.175.236; 13.E.175.237; 13.E.175.238;13.E.175.239; 13.E.175.154; 13.E.175.157; 13.E.175.166; 13.E.175.169;13.E.175.172; 13.E.175.175; 13.E.175.240; 13.E.175.244; 13.E.240.228;13.E.240.229; 13.E.240.230; 13.E.240.231; 13.E.240.236; 13.E.240.237;13.E.240.238; 13.E.240.239; 13.E.240.154; 13.E.240.157; 13.E.240.166;13.E.240.169; 13.E.240.172; 13.E.240.175; 13.E.240.240; 13.E.240.244;13.E.244.228; 13.E.244.229; 13.E.244.230; 13.E.244.231; 13.E.244.236;13.E.244.237; 13.E.244.238; 13.E.244.239; 13.E.244.154; 13.E.244.157; 13.E.244.166;13.E.244.169; 13.E.244.172; 13.E.244.175; 13.E.244.240; 13.E.244.244;
13.Gのプロドラッグ
13.G.228.228; 13.G.228.229; 13.G.228.230; 13.G.228.231; 13.G.228.236;13.G.228.237; 13.G.228.238; 13.G.228.239; 13.G.228.154; 13.G.228.157;13.G.228.166; 13.G.228.169; 13.G.228.172; 13.G.228.175; 13.G.228.240;13.G.228.244; 13.G.229.228; 13.G.229.229; 13.G.229.230; 13.G.229.231;13.G.229.236; 13.G.229.237; 13.G.229.238; 13.G.229.239; 13.G.229.154;13.G.229.157; 13.G.229.166; 13.G.229.169; 13.G.229.172; 13.G.229.175;13.G.229.240; 13.G.229.244; 13.G.230.228; 13.G.230.229; 13.G.230.230;13.G.230.231; 13.G.230.236; 13.G.230.237; 13.G.230.238; 13.G.230.239;13.G.230.154; 13.G.230.157; 13.G.230.166; 13.G.230.169; 13.G.230.172;13.G.230.175; 13.G.230.240; 13.G.230.244; 13.G.231.228; 13.G.231.229;13.G.231.230; 13.G.231.231; 13.G.231.236; 13.G.231.237; 13.G.231.238;13.G.231.239; 13.G.231.154; 13.G.231.157; 13.G.231.166; 13.G.231.169;13.G.231.172; 13.G.231.175; 13.G.231.240; 13.G.231.244; 13.G.236.228;13.G.236.229; 13.G.236.230; 13.G.236.231; 13.G.236.236; 13.G.236.237;13.G.236.238; 13.G.236.239; 13.G.236.154; 13.G.236.157; 13.G.236.166;13.G.236.169; 13.G.236.172; 13.G.236.175; 13.G.236.240; 13.G.236.244;13.G.237.228; 13.G.237.229; 13.G.237.230; 13.G.237.231; 13.G.237.236;13.G.237.237; 13.G.237.238; 13.G.237.239; 13.G.237.154; 13.G.237.157;13.G.237.166; 13.G.237.169; 13.G.237.172; 13.G.237.175; 13.G.237.240;13.G.237.244; 13.G.238.228; 13.G.238.229; 13.G.238.230; 13.G.238.231;13.G.238.236; 13.G.238.237; 13.G.238.238; 13.G.238.239; 13.G.238.154;13.G.238.157; 13.G.238.166; 13.G.238.169; 13.G.238.172; 13.G.238.175;13.G.238.240; 13.G.238.244; 13.G.239.228; 13.G.239.229; 13.G.239.230;13.G.239.231; 13.G.239.236; 13.G.239.237; 13.G.239.238; 13.G.239.239;13.G.239.154; 13.G.239.157; 13.G.239.166; 13.G.239.169; 13.G.239.172;13.G.239.175; 13.G.239.240; 13.G.239.244; 13.G.154.228; 13.G.154.229;13.G.154.230; 13.G.154.231; 13.G.154.236; 13.G.154.237; 13.G.154.238;13.G.154.239; 13.G.154.154; 13.G.154.157; 13.G.154.166; 13.G.154.169;13.G.154.172; 13.G.154.175; 13.G.154.240; 13.G.154.244; 13.G.157.228;13.G.157.229; 13.G.157.230; 13.G.157.231; 13.G.157.236; 13.G.157.237;13.G.157.238; 13.G.157.239; 13.G.157.154; 13.G.157.157; 13.G.157.166;13.G.157.169; 13.G.157.172; 13.G.157.175; 13.G.157.240; 13.G.157.244;13.G.166.228; 13.G.166.229; 13.G.166.230; 13.G.166.231; 13.G.166.236;13.G.166.237; 13.G.166.238; 13.G.166.239; 13.G.166.154; 13.G.166.157;13.G.166.166; 13.G.166.169; 13.G.166.172; 13.G.166.175; 13.G.166.240;13.G.166.244; 13.G.169.228; 13.G.169.229; 13.G.169.230; 13.G.169.231;13.G.169.236; 13.G.169.237; 13.G.169.238; 13.G.169.239; 13.G.169.154;13.G.169.157; 13.G.169.166; 13.G.169.169; 13.G.169.172; 13.G.169.175;13.G.169.240; 13.G.169.244; 13.G.172.228; 13.G.172.229; 13.G.172.230;13.G.172.231; 13.G.172.236; 13.G.172.237; 13.G.172.238; 13.G.172.239;13.G.172.154; 13.G.172.157; 13.G.172.166; 13.G.172.169; 13.G.172.172;13.G.172.175; 13.G.172.240; 13.G.172.244; 13.G.175.228; 13.G.175.229;13.G.175.230; 13.G.175.231; 13.G.175.236; 13.G.175.237; 13.G.175.238;13.G.175.239; 13.G.175.154; 13.G.175.157; 13.G.175.166; 13.G.175.169;13.G.175.172; 13.G.175.175; 13.G.175.240; 13.G.175.244; 13.G.240.228;13.G.240.229; 13.G.240.230; 13.G.240.231; 13.G.240.236; 13.G.240.237;13.G.240.238; 13.G.240.239; 13.G.240.154; 13.G.240.157; 13.G.240.166;13.G.240.169; 13.G.240.172; 13.G.240.175; 13.G.240.240; 13.G.240.244;13.G.244.228; 13.G.244.229; 13.G.244.230; 13.G.244.231; 13.G.244.236;13.G.244.237; 13.G.244.238; 13.G.244.239; 13.G.244.154; 13.G.244.157;13.G.244.166; 13.G.244.169; 13.G.244.172; 13.G.244.175; 13.G.244.240;13.G.244.244;
13.Iのプロドラッグ
13.I.228.228; 13.I.228.229; 13.I.228.230; 13.I.228.231; 13.I.228.236;13.I.228.237; 13.I.228.238; 13.I.228.239; 13.I.228.154; 13.I.228.157; 13.I.228.166;13.I.228.169; 13.I.228.172; 13.I.228.175; 13.I.228.240; 13.I.228.244;13.I.229.228; 13.I.229.229; 13.I.229.230; 13.I.229.231; 13.I.229.236;13.I.229.237; 13.I.229.238; 13.I.229.239; 13.I.229.154; 13.I.229.157;13.I.229.166; 13.I.229.169; 13.I.229.172; 13.I.229.175; 13.I.229.240;13.I.229.244; 13.I.230.228; 13.I.230.229; 13.I.230.230; 13.I.230.231;13.I.230.236; 13.I.230.237; 13.I.230.238; 13.I.230.239; 13.I.230.154;13.I.230.157; 13.I.230.166; 13.I.230.169; 13.I.230.172; 13.I.230.175; 13.I.230.240;13.I.230.244; 13.I.231.228; 13.I.231.229; 13.I.231.230; 13.I.231.231;13.I.231.236; 13.I.231.237; 13.I.231.238; 13.I.231.239; 13.I.231.154;13.I.231.157; 13.I.231.166; 13.I.231.169; 13.I.231.172; 13.I.231.175;13.I.231.240; 13.I.231.244; 13.I.236.228; 13.I.236.229; 13.I.236.230;13.I.236.231; 13.I.236.236; 13.I.236.237; 13.I.236.238; 13.I.236.239;13.I.236.154; 13.I.236.157; 13.I.236.166; 13.I.236.169; 13.I.236.172;13.I.236.175; 13.I.236.240; 13.I.236.244; 13.I.237.228; 13.I.237.229;13.I.237.230; 13.I.237.231; 13.I.237.236; 13.I.237.237; 13.I.237.238;13.I.237.239; 13.I.237.154; 13.I.237.157; 13.I.237.166; 13.I.237.169;13.I.237.172; 13.I.237.175; 13.I.237.240; 13.I.237.244; 13.I.238.228;13.I.238.229; 13.I.238.230; 13.I.238.231; 13.I.238.236; 13.I.238.237;13.I.238.238; 13.I.238.239; 13.I.238.154; 13.I.238.157; 13.I.238.166;13.I.238.169; 13.I.238.172; 13.I.238.175; 13.I.238.240; 13.I.238.244;13.I.239.228; 13.I.239.229; 13.I.239.230; 13.I.239.231; 13.I.239.236;13.I.239.237; 13.I.239.238; 13.I.239.239; 13.I.239.154; 13.I.239.157;13.I.239.166; 13.I.239.169; 13.I.239.172; 13.I.239.175; 13.I.239.240;13.I.239.244; 13.I.154.228; 13.I.154.229; 13.I.154.230; 13.I.154.231;13.I.154.236; 13.I.154.237; 13.I.154.238; 13.I.154.239; 13.I.154.154;13.I.154.157; 13.I.154.166; 13.I.154.169; 13.I.154.172; 13.I.154.175;13.I.154.240; 13.I.154.244; 13.I.157.228; 13.I.157.229; 13.I.157.230;13.I.157.231; 13.I.157.236; 13.I.157.237; 13.I.157.238; 13.I.157.239;13.I.157.154; 13.I.157.157; 13.I.157.166; 13.I.157.169; 13.I.157.172;13.I.157.175; 13.I.157.240; 13.I.157.244; 13.I.166.228; 13.I.166.229;13.I.166.230; 13.I.166.231; 13.I.166.236; 13.I.166.237; 13.I.166.238;13.I.166.239; 13.I.166.154; 13.I.166.157; 13.I.166.166; 13.I.166.169;13.I.166.172; 13.I.166.175; 13.I.166.240; 13.I.166.244; 13.I.169.228;13.I.169.229; 13.I.169.230; 13.I.169.231; 13.I.169.236; 13.I.169.237;13.I.169.238; 13.I.169.239; 13.I.169.154; 13.I.169.157; 13.I.169.166;13.I.169.169; 13.I.169.172; 13.I.169.175; 13.I.169.240; 13.I.169.244;13.I.172.228; 13.I.172.229; 13.I.172.230; 13.I.172.231; 13.I.172.236;13.I.172.237; 13.I.172.238; 13.I.172.239; 13.I.172.154; 13.I.172.157;13.I.172.166; 13.I.172.169; 13.I.172.172; 13.I.172.175; 13.I.172.240;13.I.172.244; 13.I.175.228; 13.I.175.229; 13.I.175.230; 13.I.175.231;13.I.175.236; 13.I.175.237; 13.I.175.238; 13.I.175.239; 13.I.175.154;13.I.175.157; 13.I.175.166; 13.I.175.169; 13.I.175.172; 13.I.175.175;13.I.175.240; 13.I.175.244; 13.I.240.228; 13.I.240.229; 13.I.240.230;13.I.240.231; 13.I.240.236; 13.I.240.237; 13.I.240.238; 13.I.240.239;13.I.240.154; 13.I.240.157; 13.I.240.166; 13.I.240.169; 13.I.240.172;13.I.240.175; 13.I.240.240; 13.I.240.244; 13.I.244.228; 13.I.244.229;13.I.244.230; 13.I.244.231; 13.I.244.236; 13.I.244.237; 13.I.244.238;13.I.244.239; 13.I.244.154; 13.I.244.157; 13.I.244.166; 13.I.244.169;13.I.244.172; 13.I.244.175; 13.I.244.240; 13.I.244.244;
13.Jのプロドラッグ
13.J.228.228; 13.J.228.229; 13.J.228.230; 13.J.228.231; 13.J.228.236;13.J.228.237; 13.J.228.238; 13.J.228.239; 13.J.228.154; 13.J.228.157;13.J.228.166; 13.J.228.169; 13.J.228.172; 13.J.228.175; 13.J.228.240;13.J.228.244; 13.J.229.228; 13.J.229.229; 13.J.229.230; 13.J.229.231;13.J.229.236; 13.J.229.237; 13.J.229.238; 13.J.229.239; 13.J.229.154;13.J.229.157; 13.J.229.166; 13.J.229.169; 13.J.229.172; 13.J.229.175;13.J.229.240; 13.J.229.244; 13.J.230.228; 13.J.230.229; 13.J.230.230;13.J.230.231; 13.J.230.236; 13.J.230.237; 13.J.230.238; 13.J.230.239;13.J.230.154; 13.J.230.157; 13.J.230.166; 13.J.230.169; 13.J.230.172; 13.J.230.175;13.J.230.240; 13.J.230.244; 13.J.231.228; 13.J.231.229; 13.J.231.230;13.J.231.231; 13.J.231.236; 13.J.231.237; 13.J.231.238; 13.J.231.239;13.J.231.154; 13.J.231.157; 13.J.231.166; 13.J.231.169; 13.J.231.172;13.J.231.175; 13.J.231.240; 13.J.231.244; 13.J.236.228; 13.J.236.229;13.J.236.230; 13.J.236.231; 13.J.236.236; 13.J.236.237; 13.J.236.238;13.J.236.239; 13.J.236.154; 13.J.236.157; 13.J.236.166; 13.J.236.169;13.J.236.172; 13.J.236.175; 13.J.236.240; 13.J.236.244; 13.J.237.228;13.J.237.229; 13.J.237.230; 13.J.237.231; 13.J.237.236; 13.J.237.237;13.J.237.238; 13.J.237.239; 13.J.237.154; 13.J.237.157; 13.J.237.166;13.J.237.169; 13.J.237.172; 13.J.237.175; 13.J.237.240; 13.J.237.244;13.J.238.228; 13.J.238.229; 13.J.238.230; 13.J.238.231; 13.J.238.236;13.J.238.237; 13.J.238.238; 13.J.238.239; 13.J.238.154; 13.J.238.157;13.J.238.166; 13.J.238.169; 13.J.238.172; 13.J.238.175; 13.J.238.240;13.J.238.244; 13.J.239.228; 13.J.239.229; 13.J.239.230; 13.J.239.231;13.J.239.236; 13.J.239.237; 13.J.239.238; 13.J.239.239; 13.J.239.154;13.J.239.157; 13.J.239.166; 13.J.239.169; 13.J.239.172; 13.J.239.175;13.J.239.240; 13.J.239.244; 13.J.154.228; 13.J.154.229; 13.J.154.230;13.J.154.231; 13.J.154.236; 13.J.154.237; 13.J.154.238; 13.J.154.239; 13.J.154.154;13.J.154.157; 13.J.154.166; 13.J.154.169; 13.J.154.172; 13.J.154.175;13.J.154.240; 13.J.154.244; 13.J.157.228; 13.J.157.229; 13.J.157.230;13.J.157.231; 13.J.157.236; 13.J.157.237; 13.J.157.238; 13.J.157.239;13.J.157.154; 13.J.157.157; 13.J.157.166; 13.J.157.169; 13.J.157.172;13.J.157.175; 13.J.157.240; 13.J.157.244; 13.J.166.228; 13.J.166.229;13.J.166.230; 13.J.166.231; 13.J.166.236; 13.J.166.237; 13.J.166.238;13.J.166.239; 13.J.166.154; 13.J.166.157; 13.J.166.166; 13.J.166.169;13.J.166.172; 13.J.166.175; 13.J.166.240; 13.J.166.244; 13.J.169.228;13.J.169.229; 13.J.169.230; 13.J.169.231; 13.J.169.236; 13.J.169.237;13.J.169.238; 13.J.169.239; 13.J.169.154; 13.J.169.157; 13.J.169.166;13.J.169.169; 13.J.169.172; 13.J.169.175; 13.J.169.240; 13.J.169.244;13.J.172.228; 13.J.172.229; 13.J.172.230; 13.J.172.231; 13.J.172.236;13.J.172.237; 13.J.172.238; 13.J.172.239; 13.J.172.154; 13.J.172.157;13.J.172.166; 13.J.172.169; 13.J.172.172; 13.J.172.175; 13.J.172.240;13.J.172.244; 13.J.175.228; 13.J.175.229; 13.J.175.230; 13.J.175.231;13.J.175.236; 13.J.175.237; 13.J.175.238; 13.J.175.239; 13.J.175.154;13.J.175.157; 13.J.175.166; 13.J.175.169; 13.J.175.172; 13.J.175.175;13.J.175.240; 13.J.175.244; 13.J.240.228; 13.J.240.229; 13.J.240.230;13.J.240.231; 13.J.240.236; 13.J.240.237; 13.J.240.238; 13.J.240.239;13.J.240.154; 13.J.240.157; 13.J.240.166; 13.J.240.169; 13.J.240.172;13.J.240.175; 13.J.240.240; 13.J.240.244; 13.J.244.228; 13.J.244.229;13.J.244.230; 13.J.244.231; 13.J.244.236; 13.J.244.237; 13.J.244.238;13.J.244.239; 13.J.244.154; 13.J.244.157; 13.J.244.166; 13.J.244.169;13.J.244.172; 13.J.244.175; 13.J.244.240; 13.J.244.244;
13.Lのプロドラッグ
13.L.228.228; 13.L.228.229; 13.L.228.230; 13.L.228.231; 13.L.228.236;13.L.228.237; 13.L.228.238; 13.L.228.239; 13.L.228.154; 13.L.228.157;13.L.228.166; 13.L.228.169; 13.L.228.172; 13.L.228.175; 13.L.228.240;13.L.228.244; 13.L.229.228; 13.L.229.229; 13.L.229.230; 13.L.229.231;13.L.229.236; 13.L.229.237; 13.L.229.238; 13.L.229.239; 13.L.229.154; 13.L.229.157;13.L.229.166; 13.L.229.169; 13.L.229.172; 13.L.229.175; 13.L.229.240;13.L.229.244; 13.L.230.228; 13.L.230.229; 13.L.230.230; 13.L.230.231;13.L.230.236; 13.L.230.237; 13.L.230.238; 13.L.230.239; 13.L.230.154;13.L.230.157; 13.L.230.166; 13.L.230.169; 13.L.230.172; 13.L.230.175;13.L.230.240; 13.L.230.244; 13.L.231.228; 13.L.231.229; 13.L.231.230;13.L.231.231; 13.L.231.236; 13.L.231.237; 13.L.231.238; 13.L.231.239;13.L.231.154; 13.L.231.157; 13.L.231.166; 13.L.231.169; 13.L.231.172;13.L.231.175; 13.L.231.240; 13.L.231.244; 13.L.236.228; 13.L.236.229;13.L.236.230; 13.L.236.231; 13.L.236.236; 13.L.236.237; 13.L.236.238;13.L.236.239; 13.L.236.154; 13.L.236.157; 13.L.236.166; 13.L.236.169;13.L.236.172; 13.L.236.175; 13.L.236.240; 13.L.236.244; 13.L.237.228;13.L.237.229; 13.L.237.230; 13.L.237.231; 13.L.237.236; 13.L.237.237;13.L.237.238; 13.L.237.239; 13.L.237.154; 13.L.237.157; 13.L.237.166;13.L.237.169; 13.L.237.172; 13.L.237.175; 13.L.237.240; 13.L.237.244;13.L.238.228; 13.L.238.229; 13.L.238.230; 13.L.238.231; 13.L.238.236;13.L.238.237; 13.L.238.238; 13.L.238.239; 13.L.238.154; 13.L.238.157;13.L.238.166; 13.L.238.169; 13.L.238.172; 13.L.238.175; 13.L.238.240;13.L.238.244; 13.L.239.228; 13.L.239.229; 13.L.239.230; 13.L.239.231;13.L.239.236; 13.L.239.237; 13.L.239.238; 13.L.239.239; 13.L.239.154;13.L.239.157; 13.L.239.166; 13.L.239.169; 13.L.239.172; 13.L.239.175;13.L.239.240; 13.L.239.244; 13.L.154.228; 13.L.154.229; 13.L.154.230;13.L.154.231; 13.L.154.236; 13.L.154.237; 13.L.154.238; 13.L.154.239;13.L.154.154; 13.L.154.157; 13.L.154.166; 13.L.154.169; 13.L.154.172;13.L.154.175; 13.L.154.240; 13.L.154.244; 13.L.157.228; 13.L.157.229;13.L.157.230; 13.L.157.231; 13.L.157.236; 13.L.157.237; 13.L.157.238;13.L.157.239; 13.L.157.154; 13.L.157.157; 13.L.157.166; 13.L.157.169;13.L.157.172; 13.L.157.175; 13.L.157.240; 13.L.157.244; 13.L.166.228;13.L.166.229; 13.L.166.230; 13.L.166.231; 13.L.166.236; 13.L.166.237;13.L.166.238; 13.L.166.239; 13.L.166.154; 13.L.166.157; 13.L.166.166;13.L.166.169; 13.L.166.172; 13.L.166.175; 13.L.166.240; 13.L.166.244;13.L.169.228; 13.L.169.229; 13.L.169.230; 13.L.169.231; 13.L.169.236;13.L.169.237; 13.L.169.238; 13.L.169.239; 13.L.169.154; 13.L.169.157;13.L.169.166; 13.L.169.169; 13.L.169.172; 13.L.169.175; 13.L.169.240;13.L.169.244; 13.L.172.228; 13.L.172.229; 13.L.172.230; 13.L.172.231;13.L.172.236; 13.L.172.237; 13.L.172.238; 13.L.172.239; 13.L.172.154;13.L.172.157; 13.L.172.166; 13.L.172.169; 13.L.172.172; 13.L.172.175;13.L.172.240; 13.L.172.244; 13.L.175.228; 13.L.175.229; 13.L.175.230;13.L.175.231; 13.L.175.236; 13.L.175.237; 13.L.175.238; 13.L.175.239;13.L.175.154; 13.L.175.157; 13.L.175.166; 13.L.175.169; 13.L.175.172;13.L.175.175; 13.L.175.240; 13.L.175.244; 13.L.240.228; 13.L.240.229; 13.L.240.230;13.L.240.231; 13.L.240.236; 13.L.240.237; 13.L.240.238; 13.L.240.239;13.L.240.154; 13.L.240.157; 13.L.240.166; 13.L.240.169; 13.L.240.172;13.L.240.175; 13.L.240.240; 13.L.240.244; 13.L.244.228; 13.L.244.229;13.L.244.230; 13.L.244.231; 13.L.244.236; 13.L.244.237; 13.L.244.238;13.L.244.239; 13.L.244.154; 13.L.244.157; 13.L.244.166; 13.L.244.169;13.L.244.172; 13.L.244.175; 13.L.244.240; 13.L.244.244;
13.Oのプロドラッグ
13.O.228.228; 13.O.228.229; 13.O.228.230; 13.O.228.231; 13.O.228.236;13.O.228.237; 13.O.228.238; 13.O.228.239; 13.O.228.154; 13.O.228.157;13.O.228.166; 13.O.228.169; 13.O.228.172; 13.O.228.175; 13.O.228.240;13.O.228.244; 13.O.229.228; 13.O.229.229; 13.O.229.230; 13.O.229.231;13.O.229.236; 13.O.229.237; 13.O.229.238; 13.O.229.239; 13.O.229.154;13.O.229.157; 13.O.229.166; 13.O.229.169; 13.O.229.172; 13.O.229.175;13.O.229.240; 13.O.229.244; 13.O.230.228; 13.O.230.229; 13.O.230.230;13.O.230.231; 13.O.230.236; 13.O.230.237; 13.O.230.238; 13.O.230.239;13.O.230.154; 13.O.230.157; 13.O.230.166; 13.O.230.169; 13.O.230.172;13.O.230.175; 13.O.230.240; 13.O.230.244; 13.O.231.228; 13.O.231.229;13.O.231.230; 13.O.231.231; 13.O.231.236; 13.O.231.237; 13.O.231.238;13.O.231.239; 13.O.231.154; 13.O.231.157; 13.O.231.166; 13.O.231.169; 13.O.231.172;13.O.231.175; 13.O.231.240; 13.O.231.244; 13.O.236.228; 13.O.236.229;13.O.236.230; 13.O.236.231; 13.O.236.236; 13.O.236.237; 13.O.236.238;13.O.236.239; 13.O.236.154; 13.O.236.157; 13.O.236.166; 13.O.236.169;13.O.236.172; 13.O.236.175; 13.O.236.240; 13.O.236.244; 13.O.237.228;13.O.237.229; 13.O.237.230; 13.O.237.231; 13.O.237.236; 13.O.237.237;13.O.237.238; 13.O.237.239; 13.O.237.154; 13.O.237.157; 13.O.237.166;13.O.237.169; 13.O.237.172; 13.O.237.175; 13.O.237.240; 13.O.237.244;13.O.238.228; 13.O.238.229; 13.O.238.230; 13.O.238.231; 13.O.238.236;13.O.238.237; 13.O.238.238; 13.O.238.239; 13.O.238.154; 13.O.238.157;13.O.238.166; 13.O.238.169; 13.O.238.172; 13.O.238.175; 13.O.238.240;13.O.238.244; 13.O.239.228; 13.O.239.229; 13.O.239.230; 13.O.239.231;13.O.239.236; 13.O.239.237; 13.O.239.238; 13.O.239.239; 13.O.239.154;13.O.239.157; 13.O.239.166; 13.O.239.169; 13.O.239.172; 13.O.239.175;13.O.239.240; 13.O.239.244; 13.O.154.228; 13.O.154.229; 13.O.154.230;13.O.154.231; 13.O.154.236; 13.O.154.237; 13.O.154.238; 13.O.154.239;13.O.154.154; 13.O.154.157; 13.O.154.166; 13.O.154.169; 13.O.154.172;13.O.154.175; 13.O.154.240; 13.O.154.244; 13.O.157.228; 13.O.157.229;13.O.157.230; 13.O.157.231; 13.O.157.236; 13.O.157.237; 13.O.157.238;13.O.157.239; 13.O.157.154; 13.O.157.157; 13.O.157.166; 13.O.157.169;13.O.157.172; 13.O.157.175; 13.O.157.240; 13.O.157.244; 13.O.166.228;13.O.166.229; 13.O.166.230; 13.O.166.231; 13.O.166.236; 13.O.166.237;13.O.166.238; 13.O.166.239; 13.O.166.154; 13.O.166.157; 13.O.166.166;13.O.166.169; 13.O.166.172; 13.O.166.175; 13.O.166.240; 13.O.166.244;13.O.169.228; 13.O.169.229; 13.O.169.230; 13.O.169.231; 13.O.169.236;13.O.169.237; 13.O.169.238; 13.O.169.239; 13.O.169.154; 13.O.169.157;13.O.169.166; 13.O.169.169; 13.O.169.172; 13.O.169.175; 13.O.169.240;13.O.169.244; 13.O.172.228; 13.O.172.229; 13.O.172.230; 13.O.172.231;13.O.172.236; 13.O.172.237; 13.O.172.238; 13.O.172.239; 13.O.172.154;13.O.172.157; 13.O.172.166; 13.O.172.169; 13.O.172.172; 13.O.172.175;13.O.172.240; 13.O.172.244; 13.O.175.228; 13.O.175.229; 13.O.175.230;13.O.175.231; 13.O.175.236; 13.O.175.237; 13.O.175.238; 13.O.175.239;13.O.175.154; 13.O.175.157; 13.O.175.166; 13.O.175.169; 13.O.175.172;13.O.175.175; 13.O.175.240; 13.O.175.244; 13.O.240.228; 13.O.240.229;13.O.240.230; 13.O.240.231; 13.O.240.236; 13.O.240.237; 13.O.240.238;13.O.240.239; 13.O.240.154; 13.O.240.157; 13.O.240.166; 13.O.240.169;13.O.240.172; 13.O.240.175; 13.O.240.240; 13.O.240.244; 13.O.244.228;13.O.244.229; 13.O.244.230; 13.O.244.231; 13.O.244.236; 13.O.244.237;13.O.244.238; 13.O.244.239; 13.O.244.154; 13.O.244.157; 13.O.244.166;13.O.244.169; 13.O.244.172; 13.O.244.175; 13.O.244.240; 13.O.244.244;
13.Pのプロドラッグ
13.P.228.228; 13.P.228.229; 13.P.228.230; 13.P.228.231; 13.P.228.236;13.P.228.237; 13.P.228.238; 13.P.228.239; 13.P.228.154; 13.P.228.157;13.P.228.166; 13.P.228.169; 13.P.228.172; 13.P.228.175; 13.P.228.240;13.P.228.244; 13.P.229.228; 13.P.229.229; 13.P.229.230; 13.P.229.231;13.P.229.236; 13.P.229.237; 13.P.229.238; 13.P.229.239; 13.P.229.154;13.P.229.157; 13.P.229.166; 13.P.229.169; 13.P.229.172; 13.P.229.175;13.P.229.240; 13.P.229.244; 13.P.230.228; 13.P.230.229; 13.P.230.230;13.P.230.231; 13.P.230.236; 13.P.230.237; 13.P.230.238; 13.P.230.239;13.P.230.154; 13.P.230.157; 13.P.230.166; 13.P.230.169; 13.P.230.172;13.P.230.175; 13.P.230.240; 13.P.230.244; 13.P.231.228; 13.P.231.229;13.P.231.230; 13.P.231.231; 13.P.231.236; 13.P.231.237; 13.P.231.238;13.P.231.239; 13.P.231.154; 13.P.231.157; 13.P.231.166; 13.P.231.169;13.P.231.172; 13.P.231.175; 13.P.231.240; 13.P.231.244; 13.P.236.228;13.P.236.229; 13.P.236.230; 13.P.236.231; 13.P.236.236; 13.P.236.237;13.P.236.238; 13.P.236.239; 13.P.236.154; 13.P.236.157; 13.P.236.166;13.P.236.169; 13.P.236.172; 13.P.236.175; 13.P.236.240; 13.P.236.244;13.P.237.228; 13.P.237.229; 13.P.237.230; 13.P.237.231; 13.P.237.236;13.P.237.237; 13.P.237.238; 13.P.237.239; 13.P.237.154; 13.P.237.157;13.P.237.166; 13.P.237.169; 13.P.237.172; 13.P.237.175; 13.P.237.240;13.P.237.244; 13.P.238.228; 13.P.238.229; 13.P.238.230; 13.P.238.231;13.P.238.236; 13.P.238.237; 13.P.238.238; 13.P.238.239; 13.P.238.154;13.P.238.157; 13.P.238.166; 13.P.238.169; 13.P.238.172; 13.P.238.175;13.P.238.240; 13.P.238.244; 13.P.239.228; 13.P.239.229; 13.P.239.230;13.P.239.231; 13.P.239.236; 13.P.239.237; 13.P.239.238; 13.P.239.239;13.P.239.154; 13.P.239.157; 13.P.239.166; 13.P.239.169; 13.P.239.172;13.P.239.175; 13.P.239.240; 13.P.239.244; 13.P.154.228; 13.P.154.229;13.P.154.230; 13.P.154.231; 13.P.154.236; 13.P.154.237; 13.P.154.238;13.P.154.239; 13.P.154.154; 13.P.154.157; 13.P.154.166; 13.P.154.169;13.P.154.172; 13.P.154.175; 13.P.154.240; 13.P.154.244; 13.P.157.228;13.P.157.229; 13.P.157.230; 13.P.157.231; 13.P.157.236; 13.P.157.237;13.P.157.238; 13.P.157.239; 13.P.157.154; 13.P.157.157; 13.P.157.166;13.P.157.169; 13.P.157.172; 13.P.157.175; 13.P.157.240; 13.P.157.244;13.P.166.228; 13.P.166.229; 13.P.166.230; 13.P.166.231; 13.P.166.236;13.P.166.237; 13.P.166.238; 13.P.166.239; 13.P.166.154; 13.P.166.157;13.P.166.166; 13.P.166.169; 13.P.166.172; 13.P.166.175; 13.P.166.240;13.P.166.244; 13.P.169.228; 13.P.169.229; 13.P.169.230; 13.P.169.231;13.P.169.236; 13.P.169.237; 13.P.169.238; 13.P.169.239; 13.P.169.154;13.P.169.157; 13.P.169.166; 13.P.169.169; 13.P.169.172; 13.P.169.175;13.P.169.240; 13.P.169.244; 13.P.172.228; 13.P.172.229; 13.P.172.230;13.P.172.231; 13.P.172.236; 13.P.172.237; 13.P.172.238; 13.P.172.239;13.P.172.154; 13.P.172.157; 13.P.172.166; 13.P.172.169; 13.P.172.172; 13.P.172.175;13.P.172.240; 13.P.172.244; 13.P.175.228; 13.P.175.229; 13.P.175.230;13.P.175.231; 13.P.175.236; 13.P.175.237; 13.P.175.238; 13.P.175.239;13.P.175.154; 13.P.175.157; 13.P.175.166; 13.P.175.169; 13.P.175.172;13.P.175.175; 13.P.175.240; 13.P.175.244; 13.P.240.228; 13.P.240.229;13.P.240.230; 13.P.240.231; 13.P.240.236; 13.P.240.237; 13.P.240.238;13.P.240.239; 13.P.240.154; 13.P.240.157; 13.P.240.166; 13.P.240.169;13.P.240.172; 13.P.240.175; 13.P.240.240; 13.P.240.244; 13.P.244.228;13.P.244.229; 13.P.244.230; 13.P.244.231; 13.P.244.236; 13.P.244.237;13.P.244.238; 13.P.244.239; 13.P.244.154; 13.P.244.157; 13.P.244.166;13.P.244.169; 13.P.244.172; 13.P.244.175; 13.P.244.240; 13.P.244.244;
13.Uのプロドラッグ
13.U.228.228; 13.U.228.229; 13.U.228.230; 13.U.228.231; 13.U.228.236;13.U.228.237; 13.U.228.238; 13.U.228.239; 13.U.228.154; 13.U.228.157;13.U.228.166; 13.U.228.169; 13.U.228.172; 13.U.228.175; 13.U.228.240;13.U.228.244; 13.U.229.228; 13.U.229.229; 13.U.229.230; 13.U.229.231;13.U.229.236; 13.U.229.237; 13.U.229.238; 13.U.229.239; 13.U.229.154;13.U.229.157; 13.U.229.166; 13.U.229.169; 13.U.229.172; 13.U.229.175;13.U.229.240; 13.U.229.244; 13.U.230.228; 13.U.230.229; 13.U.230.230;13.U.230.231; 13.U.230.236; 13.U.230.237; 13.U.230.238; 13.U.230.239;13.U.230.154; 13.U.230.157; 13.U.230.166; 13.U.230.169; 13.U.230.172;13.U.230.175; 13.U.230.240; 13.U.230.244; 13.U.231.228; 13.U.231.229;13.U.231.230; 13.U.231.231; 13.U.231.236; 13.U.231.237; 13.U.231.238;13.U.231.239; 13.U.231.154; 13.U.231.157; 13.U.231.166; 13.U.231.169;13.U.231.172; 13.U.231.175; 13.U.231.240; 13.U.231.244; 13.U.236.228;13.U.236.229; 13.U.236.230; 13.U.236.231; 13.U.236.236; 13.U.236.237;13.U.236.238; 13.U.236.239; 13.U.236.154; 13.U.236.157; 13.U.236.166;13.U.236.169; 13.U.236.172; 13.U.236.175; 13.U.236.240; 13.U.236.244;13.U.237.228; 13.U.237.229; 13.U.237.230; 13.U.237.231; 13.U.237.236;13.U.237.237; 13.U.237.238; 13.U.237.239; 13.U.237.154; 13.U.237.157;13.U.237.166; 13.U.237.169; 13.U.237.172; 13.U.237.175; 13.U.237.240;13.U.237.244; 13.U.238.228; 13.U.238.229; 13.U.238.230; 13.U.238.231;13.U.238.236; 13.U.238.237; 13.U.238.238; 13.U.238.239; 13.U.238.154;13.U.238.157; 13.U.238.166; 13.U.238.169; 13.U.238.172; 13.U.238.175;13.U.238.240; 13.U.238.244; 13.U.239.228; 13.U.239.229; 13.U.239.230;13.U.239.231; 13.U.239.236; 13.U.239.237; 13.U.239.238; 13.U.239.239;13.U.239.154; 13.U.239.157; 13.U.239.166; 13.U.239.169; 13.U.239.172;13.U.239.175; 13.U.239.240; 13.U.239.244; 13.U.154.228; 13.U.154.229;13.U.154.230; 13.U.154.231; 13.U.154.236; 13.U.154.237; 13.U.154.238;13.U.154.239; 13.U.154.154; 13.U.154.157; 13.U.154.166; 13.U.154.169;13.U.154.172; 13.U.154.175; 13.U.154.240; 13.U.154.244; 13.U.157.228;13.U.157.229; 13.U.157.230; 13.U.157.231; 13.U.157.236; 13.U.157.237;13.U.157.238; 13.U.157.239; 13.U.157.154; 13.U.157.157; 13.U.157.166;13.U.157.169; 13.U.157.172; 13.U.157.175; 13.U.157.240; 13.U.157.244;13.U.166.228; 13.U.166.229; 13.U.166.230; 13.U.166.231; 13.U.166.236;13.U.166.237; 13.U.166.238; 13.U.166.239; 13.U.166.154; 13.U.166.157;13.U.166.166; 13.U.166.169; 13.U.166.172; 13.U.166.175; 13.U.166.240;13.U.166.244; 13.U.169.228; 13.U.169.229; 13.U.169.230; 13.U.169.231;13.U.169.236; 13.U.169.237; 13.U.169.238; 13.U.169.239; 13.U.169.154;13.U.169.157; 13.U.169.166; 13.U.169.169; 13.U.169.172; 13.U.169.175;13.U.169.240; 13.U.169.244; 13.U.172.228; 13.U.172.229; 13.U.172.230;13.U.172.231; 13.U.172.236; 13.U.172.237; 13.U.172.238; 13.U.172.239;13.U.172.154; 13.U.172.157; 13.U.172.166; 13.U.172.169; 13.U.172.172;13.U.172.175; 13.U.172.240; 13.U.172.244; 13.U.175.228; 13.U.175.229;13.U.175.230; 13.U.175.231; 13.U.175.236; 13.U.175.237; 13.U.175.238;13.U.175.239; 13.U.175.154; 13.U.175.157; 13.U.175.166; 13.U.175.169;13.U.175.172; 13.U.175.175; 13.U.175.240; 13.U.175.244; 13.U.240.228;13.U.240.229; 13.U.240.230; 13.U.240.231; 13.U.240.236; 13.U.240.237;13.U.240.238; 13.U.240.239; 13.U.240.154; 13.U.240.157; 13.U.240.166;13.U.240.169; 13.U.240.172; 13.U.240.175; 13.U.240.240; 13.U.240.244;13.U.244.228; 13.U.244.229; 13.U.244.230; 13.U.244.231; 13.U.244.236;13.U.244.237; 13.U.244.238; 13.U.244.239; 13.U.244.154; 13.U.244.157;13.U.244.166; 13.U.244.169; 13.U.244.172; 13.U.244.175; 13.U.244.240;13.U.244.244;
13.Wのプロドラッグ
13.W.228.228; 13.W.228.229; 13.W.228.230; 13.W.228.231; 13.W.228.236;13.W.228.237; 13.W.228.238; 13.W.228.239; 13.W.228.154; 13.W.228.157;13.W.228.166; 13.W.228.169; 13.W.228.172; 13.W.228.175; 13.W.228.240;13.W.228.244; 13.W.229.228; 13.W.229.229; 13.W.229.230; 13.W.229.231; 13.W.229.236;13.W.229.237; 13.W.229.238; 13.W.229.239; 13.W.229.154; 13.W.229.157;13.W.229.166; 13.W.229.169; 13.W.229.172; 13.W.229.175; 13.W.229.240;13.W.229.244; 13.W.230.228; 13.W.230.229; 13.W.230.230; 13.W.230.231;13.W.230.236; 13.W.230.237; 13.W.230.238; 13.W.230.239; 13.W.230.154;13.W.230.157; 13.W.230.166; 13.W.230.169; 13.W.230.172; 13.W.230.175;13.W.230.240; 13.W.230.244; 13.W.231.228; 13.W.231.229; 13.W.231.230;13.W.231.231; 13.W.231.236; 13.W.231.237; 13.W.231.238; 13.W.231.239; 13.W.231.154;13.W.231.157; 13.W.231.166; 13.W.231.169; 13.W.231.172; 13.W.231.175;13.W.231.240; 13.W.231.244; 13.W.236.228; 13.W.236.229; 13.W.236.230;13.W.236.231; 13.W.236.236; 13.W.236.237; 13.W.236.238; 13.W.236.239;13.W.236.154; 13.W.236.157; 13.W.236.166; 13.W.236.169; 13.W.236.172;13.W.236.175; 13.W.236.240; 13.W.236.244; 13.W.237.228; 13.W.237.229;13.W.237.230; 13.W.237.231; 13.W.237.236; 13.W.237.237; 13.W.237.238;13.W.237.239; 13.W.237.154; 13.W.237.157; 13.W.237.166; 13.W.237.169;13.W.237.172; 13.W.237.175; 13.W.237.240; 13.W.237.244; 13.W.238.228;13.W.238.229; 13.W.238.230; 13.W.238.231; 13.W.238.236; 13.W.238.237;13.W.238.238; 13.W.238.239; 13.W.238.154; 13.W.238.157; 13.W.238.166;13.W.238.169; 13.W.238.172; 13.W.238.175; 13.W.238.240; 13.W.238.244;13.W.239.228; 13.W.239.229; 13.W.239.230; 13.W.239.231; 13.W.239.236;13.W.239.237; 13.W.239.238; 13.W.239.239; 13.W.239.154; 13.W.239.157;13.W.239.166; 13.W.239.169; 13.W.239.172; 13.W.239.175; 13.W.239.240;13.W.239.244; 13.W.154.228; 13.W.154.229; 13.W.154.230; 13.W.154.231;13.W.154.236; 13.W.154.237; 13.W.154.238; 13.W.154.239; 13.W.154.154;13.W.154.157; 13.W.154.166; 13.W.154.169; 13.W.154.172; 13.W.154.175;13.W.154.240; 13.W.154.244; 13.W.157.228; 13.W.157.229; 13.W.157.230;13.W.157.231; 13.W.157.236; 13.W.157.237; 13.W.157.238; 13.W.157.239;13.W.157.154; 13.W.157.157; 13.W.157.166; 13.W.157.169; 13.W.157.172;13.W.157.175; 13.W.157.240; 13.W.157.244; 13.W.166.228; 13.W.166.229;13.W.166.230; 13.W.166.231; 13.W.166.236; 13.W.166.237; 13.W.166.238;13.W.166.239; 13.W.166.154; 13.W.166.157; 13.W.166.166; 13.W.166.169;13.W.166.172; 13.W.166.175; 13.W.166.240; 13.W.166.244; 13.W.169.228;13.W.169.229; 13.W.169.230; 13.W.169.231; 13.W.169.236; 13.W.169.237;13.W.169.238; 13.W.169.239; 13.W.169.154; 13.W.169.157; 13.W.169.166;13.W.169.169; 13.W.169.172; 13.W.169.175; 13.W.169.240; 13.W.169.244;13.W.172.228; 13.W.172.229; 13.W.172.230; 13.W.172.231; 13.W.172.236;13.W.172.237; 13.W.172.238; 13.W.172.239; 13.W.172.154; 13.W.172.157;13.W.172.166; 13.W.172.169; 13.W.172.172; 13.W.172.175; 13.W.172.240;13.W.172.244; 13.W.175.228; 13.W.175.229; 13.W.175.230; 13.W.175.231;13.W.175.236; 13.W.175.237; 13.W.175.238; 13.W.175.239; 13.W.175.154;13.W.175.157; 13.W.175.166; 13.W.175.169; 13.W.175.172; 13.W.175.175;13.W.175.240; 13.W.175.244; 13.W.240.228; 13.W.240.229; 13.W.240.230;13.W.240.231; 13.W.240.236; 13.W.240.237; 13.W.240.238; 13.W.240.239;13.W.240.154; 13.W.240.157; 13.W.240.166; 13.W.240.169; 13.W.240.172;13.W.240.175; 13.W.240.240; 13.W.240.244; 13.W.244.228; 13.W.244.229;13.W.244.230; 13.W.244.231; 13.W.244.236; 13.W.244.237; 13.W.244.238;13.W.244.239; 13.W.244.154; 13.W.244.157; 13.W.244.166; 13.W.244.169;13.W.244.172; 13.W.244.175; 13.W.244.240; 13.W.244.244;
13.Yのプロドラッグ
13.Y.228.228;13.Y.228.229; 13.Y.228.230; 13.Y.228.231; 13.Y.228.236; 13.Y.228.237;13.Y.228.238; 13.Y.228.239; 13.Y.228.154; 13.Y.228.157; 13.Y.228.166;13.Y.228.169; 13.Y.228.172; 13.Y.228.175; 13.Y.228.240; 13.Y.228.244;13.Y.229.228; 13.Y.229.229; 13.Y.229.230; 13.Y.229.231; 13.Y.229.236;13.Y.229.237; 13.Y.229.238; 13.Y.229.239; 13.Y.229.154; 13.Y.229.157;13.Y.229.166; 13.Y.229.169; 13.Y.229.172; 13.Y.229.175; 13.Y.229.240;13.Y.229.244; 13.Y.230.228; 13.Y.230.229; 13.Y.230.230; 13.Y.230.231;13.Y.230.236; 13.Y.230.237; 13.Y.230.238; 13.Y.230.239; 13.Y.230.154;13.Y.230.157; 13.Y.230.166; 13.Y.230.169; 13.Y.230.172; 13.Y.230.175;13.Y.230.240; 13.Y.230.244; 13.Y.231.228; 13.Y.231.229; 13.Y.231.230;13.Y.231.231; 13.Y.231.236; 13.Y.231.237; 13.Y.231.238; 13.Y.231.239;13.Y.231.154; 13.Y.231.157; 13.Y.231.166; 13.Y.231.169; 13.Y.231.172;13.Y.231.175; 13.Y.231.240; 13.Y.231.244; 13.Y.236.228; 13.Y.236.229;13.Y.236.230; 13.Y.236.231; 13.Y.236.236; 13.Y.236.237; 13.Y.236.238;13.Y.236.239; 13.Y.236.154; 13.Y.236.157; 13.Y.236.166; 13.Y.236.169;13.Y.236.172; 13.Y.236.175; 13.Y.236.240; 13.Y.236.244; 13.Y.237.228;13.Y.237.229; 13.Y.237.230; 13.Y.237.231; 13.Y.237.236; 13.Y.237.237;13.Y.237.238; 13.Y.237.239; 13.Y.237.154; 13.Y.237.157; 13.Y.237.166; 13.Y.237.169;13.Y.237.172; 13.Y.237.175; 13.Y.237.240; 13.Y.237.244; 13.Y.238.228;13.Y.238.229; 13.Y.238.230; 13.Y.238.231; 13.Y.238.236; 13.Y.238.237;13.Y.238.238; 13.Y.238.239; 13.Y.238.154; 13.Y.238.157; 13.Y.238.166;13.Y.238.169; 13.Y.238.172; 13.Y.238.175; 13.Y.238.240; 13.Y.238.244;13.Y.239.228; 13.Y.239.229; 13.Y.239.230; 13.Y.239.231; 13.Y.239.236;13.Y.239.237; 13.Y.239.238; 13.Y.239.239; 13.Y.239.154; 13.Y.239.157;13.Y.239.166; 13.Y.239.169; 13.Y.239.172; 13.Y.239.175; 13.Y.239.240;13.Y.239.244; 13.Y.154.228; 13.Y.154.229; 13.Y.154.230; 13.Y.154.231;13.Y.154.236; 13.Y.154.237; 13.Y.154.238; 13.Y.154.239; 13.Y.154.154;13.Y.154.157; 13.Y.154.166; 13.Y.154.169; 13.Y.154.172; 13.Y.154.175;13.Y.154.240; 13.Y.154.244; 13.Y.157.228; 13.Y.157.229; 13.Y.157.230;13.Y.157.231; 13.Y.157.236; 13.Y.157.237; 13.Y.157.238; 13.Y.157.239;13.Y.157.154; 13.Y.157.157; 13.Y.157.166; 13.Y.157.169; 13.Y.157.172;13.Y.157.175; 13.Y.157.240; 13.Y.157.244; 13.Y.166.228; 13.Y.166.229;13.Y.166.230; 13.Y.166.231; 13.Y.166.236; 13.Y.166.237; 13.Y.166.238;13.Y.166.239; 13.Y.166.154; 13.Y.166.157; 13.Y.166.166; 13.Y.166.169;13.Y.166.172; 13.Y.166.175; 13.Y.166.240; 13.Y.166.244; 13.Y.169.228;13.Y.169.229; 13.Y.169.230; 13.Y.169.231; 13.Y.169.236; 13.Y.169.237;13.Y.169.238; 13.Y.169.239; 13.Y.169.154; 13.Y.169.157; 13.Y.169.166;13.Y.169.169; 13.Y.169.172; 13.Y.169.175; 13.Y.169.240; 13.Y.169.244;13.Y.172.228; 13.Y.172.229; 13.Y.172.230; 13.Y.172.231; 13.Y.172.236;13.Y.172.237; 13.Y.172.238; 13.Y.172.239; 13.Y.172.154; 13.Y.172.157;13.Y.172.166; 13.Y.172.169; 13.Y.172.172; 13.Y.172.175; 13.Y.172.240;13.Y.172.244; 13.Y.175.228; 13.Y.175.229; 13.Y.175.230; 13.Y.175.231;13.Y.175.236; 13.Y.175.237; 13.Y.175.238; 13.Y.175.239; 13.Y.175.154;13.Y.175.157; 13.Y.175.166; 13.Y.175.169; 13.Y.175.172; 13.Y.175.175;13.Y.175.240; 13.Y.175.244; 13.Y.240.228; 13.Y.240.229; 13.Y.240.230;13.Y.240.231; 13.Y.240.236; 13.Y.240.237; 13.Y.240.238; 13.Y.240.239;13.Y.240.154; 13.Y.240.157; 13.Y.240.166; 13.Y.240.169; 13.Y.240.172;13.Y.240.175; 13.Y.240.240; 13.Y.240.244; 13.Y.244.228; 13.Y.244.229;13.Y.244.230; 13.Y.244.231; 13.Y.244.236; 13.Y.244.237; 13.Y.244.238;13.Y.244.239; 13.Y.244.154; 13.Y.244.157; 13.Y.244.166; 13.Y.244.169;13.Y.244.172; 13.Y.244.175; 13.Y.244.240; 13.Y.244.244;
14.AHのプロドラッグ
14.AH.4.157; 14.AH.4.158; 14.AH.4.196; 14.AH.4.223; 14.AH.4.240; 14.AH.4.244;14.AH.4.243; 14.AH.4.247; 14.AH.5.157; 14.AH.5.158; 14.AH.5.196; 14.AH.5.223;14.AH.5.240; 14.AH.5.244; 14.AH.5.243; 14.AH.5.247; 14.AH.7.157; 14.AH.7.158;14.AH.7.196; 14.AH.7.223; 14.AH.7.240; 14.AH.7.244; 14.AH.7.243; 14.AH.7.247;14.AH.15.157; 14.AH.15.158; 14.AH.15.196; 14.AH.15.223; 14.AH.15.240;14.AH.15.244; 14.AH.15.243; 14.AH.15.247; 14.AH.16.157; 14.AH.16.158;14.AH.16.196; 14.AH.16.223; 14.AH.16.240; 14.AH.16.244; 14.AH.16.243;14.AH.16.247; 14.AH.18.157; 14.AH.18.158; 14.AH.18.196; 14.AH.18.223;14.AH.18.240; 14.AH.18.244; 14.AH.18.243; 14.AH.18.247; 14.AH.26.157;14.AH.26.158; 14.AH.26.196; 14.AH.26.223; 14.AH.26.240; 14.AH.26.244;14.AH.26.243; 14.AH.26.247; 14.AH.27.157; 14.AH.27.158; 14.AH.27.196;14.AH.27.223; 14.AH.27.240; 14.AH.27.244; 14.AH.27.243; 14.AH.27.247;14.AH.29.157; 14.AH.29.158; 14.AH.29.196; 14.AH.29.223; 14.AH.29.240;14.AH.29.244; 14.AH.29.243; 14.AH.29.247; 14.AH.54.157; 14.AH.54.158;14.AH.54.196; 14.AH.54.223; 14.AH.54.240; 14.AH.54.244; 14.AH.54.243;14.AH.54.247; 14.AH.55.157; 14.AH.55.158; 14.AH.55.196; 14.AH.55.223;14.AH.55.240; 14.AH.55.244; 14.AH.55.243; 14.AH.55.247; 14.AH.56.157;14.AH.56.158; 14.AH.56.196; 14.AH.56.223; 14.AH.56.240; 14.AH.56.244;14.AH.56.243; 14.AH.56.247; 14.AH.157.157; 14.AH.157.158; 14.AH.157.196;14.AH.157.223; 14.AH.157.240; 14.AH.157.244; 14.AH.157.243; 14.AH.157.247;14.AH.196.157; 14.AH.196.158; 14.AH.196.196; 14.AH.196.223; 14.AH.196.240; 14.AH.196.244;14.AH.196.243; 14.AH.196.247; 14.AH.223.157; 14.AH.223.158; 14.AH.223.196;14.AH.223.223; 14.AH.223.240; 14.AH.223.244; 14.AH.223.243; 14.AH.223.247;14.AH.240.157; 14.AH.240.158; 14.AH.240.196; 14.AH.240.223; 14.AH.240.240;14.AH.240.244; 14.AH.240.243; 14.AH.240.247; 14.AH.244.157; 14.AH.244.158;14.AH.244.196; 14.AH.244.223; 14.AH.244.240; 14.AH.244.244; 14.AH.244.243;14.AH.244.247; 14.AH.247.157; 14.AH.247.158; 14.AH.247.196; 14.AH.247.223;14.AH.247.240; 14.AH.247.244; 14.AH.247.243; 14.AH.247.247;
14.AJのプロドラッグ
14.AJ.4.157; 14.AJ.4.158; 14.AJ.4.196; 14.AJ.4.223; 14.AJ.4.240; 14.AJ.4.244;14.AJ.4.243; 14.AJ.4.247; 14.AJ.5.157; 14.AJ.5.158; 14.AJ.5.196; 14.AJ.5.223;14.AJ.5.240; 14.AJ.5.244; 14.AJ.5.243; 14.AJ.5.247; 14.AJ.7.157; 14.AJ.7.158;14.AJ.7.196; 14.AJ.7.223; 14.AJ.7.240; 14.AJ.7.244; 14.AJ.7.243; 14.AJ.7.247;14.AJ.15.157; 14.AJ.15.158; 14.AJ.15.196; 14.AJ.15.223; 14.AJ.15.240;14.AJ.15.244; 14.AJ.15.243; 14.AJ.15.247; 14.AJ.16.157; 14.AJ.16.158;14.AJ.16.196; 14.AJ.16.223; 14.AJ.16.240; 14.AJ.16.244; 14.AJ.16.243;14.AJ.16.247; 14.AJ.18.157; 14.AJ.18.158; 14.AJ.18.196; 14.AJ.18.223;14.AJ.18.240; 14.AJ.18.244; 14.AJ.18.243; 14.AJ.18.247; 14.AJ.26.157;14.AJ.26.158; 14.AJ.26.196; 14.AJ.26.223; 14.AJ.26.240; 14.AJ.26.244; 14.AJ.26.243;14.AJ.26.247; 14.AJ.27.157; 14.AJ.27.158; 14.AJ.27.196; 14.AJ.27.223;14.AJ.27.240; 14.AJ.27.244; 14.AJ.27.243; 14.AJ.27.247; 14.AJ.29.157;14.AJ.29.158; 14.AJ.29.196; 14.AJ.29.223; 14.AJ.29.240; 14.AJ.29.244;14.AJ.29.243; 14.AJ.29.247; 14.AJ.54.157; 14.AJ.54.158; 14.AJ.54.196;14.AJ.54.223; 14.AJ.54.240; 14.AJ.54.244; 14.AJ.54.243; 14.AJ.54.247;14.AJ.55.157; 14.AJ.55.158; 14.AJ.55.196; 14.AJ.55.223; 14.AJ.55.240;14.AJ.55.244; 14.AJ.55.243; 14.AJ.55.247; 14.AJ.56.157; 14.AJ.56.158;14.AJ.56.196; 14.AJ.56.223; 14.AJ.56.240; 14.AJ.56.244; 14.AJ.56.243;14.AJ.56.247; 14.AJ.157.157; 14.AJ.157.158; 14.AJ.157.196; 14.AJ.157.223;14.AJ.157.240; 14.AJ.157.244; 14.AJ.157.243; 14.AJ.157.247; 14.AJ.196.157;14.AJ.196.158; 14.AJ.196.196; 14.AJ.196.223; 14.AJ.196.240; 14.AJ.196.244;14.AJ.196.243; 14.AJ.196.247; 14.AJ.223.157; 14.AJ.223.158; 14.AJ.223.196;14.AJ.223.223; 14.AJ.223.240; 14.AJ.223.244; 14.AJ.223.243; 14.AJ.223.247;14.AJ.240.157; 14.AJ.240.158; 14.AJ.240.196; 14.AJ.240.223; 14.AJ.240.240; 14.AJ.240.244;14.AJ.240.243; 14.AJ.240.247; 14.AJ.244.157; 14.AJ.244.158; 14.AJ.244.196;14.AJ.244.223; 14.AJ.244.240; 14.AJ.244.244; 14.AJ.244.243; 14.AJ.244.247;14.AJ.247.157; 14.AJ.247.158; 14.AJ.247.196; 14.AJ.247.223; 14.AJ.247.240;14.AJ.247.244; 14.AJ.247.243; 14.AJ.247.247;
14.ANのプロドラッグ
14.AN.4.157; 14.AN.4.158; 14.AN.4.196; 14.AN.4.223; 14.AN.4.240; 14.AN.4.244;14.AN.4.243; 14.AN.4.247; 14.AN.5.157; 14.AN.5.158; 14.AN.5.196; 14.AN.5.223;14.AN.5.240; 14.AN.5.244; 14.AN.5.243; 14.AN.5.247; 14.AN.7.157; 14.AN.7.158;14.AN.7.196; 14.AN.7.223; 14.AN.7.240; 14.AN.7.244; 14.AN.7.243; 14.AN.7.247;14.AN.15.157; 14.AN.15.158; 14.AN.15.196; 14.AN.15.223; 14.AN.15.240;14.AN.15.244; 14.AN.15.243; 14.AN.15.247; 14.AN.16.157; 14.AN.16.158;14.AN.16.196; 14.AN.16.223; 14.AN.16.240; 14.AN.16.244; 14.AN.16.243;14.AN.16.247; 14.AN.18.157; 14.AN.18.158; 14.AN.18.196; 14.AN.18.223;14.AN.18.240; 14.AN.18.244; 14.AN.18.243; 14.AN.18.247; 14.AN.26.157;14.AN.26.158; 14.AN.26.196; 14.AN.26.223; 14.AN.26.240; 14.AN.26.244;14.AN.26.243; 14.AN.26.247; 14.AN.27.157; 14.AN.27.158; 14.AN.27.196;14.AN.27.223; 14.AN.27.240; 14.AN.27.244; 14.AN.27.243; 14.AN.27.247;14.AN.29.157; 14.AN.29.158; 14.AN.29.196; 14.AN.29.223; 14.AN.29.240;14.AN.29.244; 14.AN.29.243; 14.AN.29.247; 14.AN.54.157; 14.AN.54.158;14.AN.54.196; 14.AN.54.223; 14.AN.54.240; 14.AN.54.244; 14.AN.54.243;14.AN.54.247; 14.AN.55.157; 14.AN.55.158; 14.AN.55.196; 14.AN.55.223;14.AN.55.240; 14.AN.55.244; 14.AN.55.243; 14.AN.55.247; 14.AN.56.157;14.AN.56.158; 14.AN.56.196; 14.AN.56.223; 14.AN.56.240; 14.AN.56.244;14.AN.56.243; 14.AN.56.247; 14.AN.157.157; 14.AN.157.158; 14.AN.157.196;14.AN.157.223; 14.AN.157.240; 14.AN.157.244; 14.AN.157.243; 14.AN.157.247;14.AN.196.157; 14.AN.196.158; 14.AN.196.196; 14.AN.196.223; 14.AN.196.240;14.AN.196.244; 14.AN.196.243; 14.AN.196.247; 14.AN.223.157; 14.AN.223.158;14.AN.223.196; 14.AN.223.223; 14.AN.223.240; 14.AN.223.244; 14.AN.223.243;14.AN.223.247; 14.AN.240.157; 14.AN.240.158; 14.AN.240.196; 14.AN.240.223;14.AN.240.240; 14.AN.240.244; 14.AN.240.243; 14.AN.240.247; 14.AN.244.157;14.AN.244.158; 14.AN.244.196; 14.AN.244.223; 14.AN.244.240; 14.AN.244.244;14.AN.244.243; 14.AN.244.247; 14.AN.247.157; 14.AN.247.158; 14.AN.247.196;14.AN.247.223; 14.AN.247.240; 14.AN.247.244; 14.AN.247.243; 14.AN.247.247;
14.APのプロドラッグ
14.AP.4.157; 14.AP.4.158; 14.AP.4.196; 14.AP.4.223; 14.AP.4.240; 14.AP.4.244;14.AP.4.243; 14.AP.4.247; 14.AP.5.157; 14.AP.5.158; 14.AP.5.196; 14.AP.5.223;14.AP.5.240; 14.AP.5.244; 14.AP.5.243; 14.AP.5.247; 14.AP.7.157; 14.AP.7.158;14.AP.7.196; 14.AP.7.223; 14.AP.7.240; 14.AP.7.244; 14.AP.7.243; 14.AP.7.247;14.AP.15.157; 14.AP.15.158; 14.AP.15.196; 14.AP.15.223; 14.AP.15.240;14.AP.15.244; 14.AP.15.243; 14.AP.15.247; 14.AP.16.157; 14.AP.16.158;14.AP.16.196; 14.AP.16.223; 14.AP.16.240; 14.AP.16.244; 14.AP.16.243;14.AP.16.247; 14.AP.18.157; 14.AP.18.158; 14.AP.18.196; 14.AP.18.223;14.AP.18.240; 14.AP.18.244; 14.AP.18.243; 14.AP.18.247; 14.AP.26.157;14.AP.26.158; 14.AP.26.196; 14.AP.26.223; 14.AP.26.240; 14.AP.26.244;14.AP.26.243; 14.AP.26.247; 14.AP.27.157; 14.AP.27.158; 14.AP.27.196;14.AP.27.223; 14.AP.27.240; 14.AP.27.244; 14.AP.27.243; 14.AP.27.247;14.AP.29.157; 14.AP.29.158; 14.AP.29.196; 14.AP.29.223; 14.AP.29.240;14.AP.29.244; 14.AP.29.243; 14.AP.29.247; 14.AP.54.157; 14.AP.54.158;14.AP.54.196; 14.AP.54.223; 14.AP.54.240; 14.AP.54.244; 14.AP.54.243;14.AP.54.247; 14.AP.55.157; 14.AP.55.158; 14.AP.55.196; 14.AP.55.223;14.AP.55.240; 14.AP.55.244; 14.AP.55.243; 14.AP.55.247; 14.AP.56.157;14.AP.56.158; 14.AP.56.196; 14.AP.56.223; 14.AP.56.240; 14.AP.56.244;14.AP.56.243; 14.AP.56.247; 14.AP.157.157; 14.AP.157.158; 14.AP.157.196;14.AP.157.223; 14.AP.157.240; 14.AP.157.244; 14.AP.157.243; 14.AP.157.247;14.AP.196.157; 14.AP.196.158; 14.AP.196.196; 14.AP.196.223; 14.AP.196.240;14.AP.196.244; 14.AP.196.243; 14.AP.196.247; 14.AP.223.157; 14.AP.223.158;14.AP.223.196; 14.AP.223.223; 14.AP.223.240; 14.AP.223.244; 14.AP.223.243;14.AP.223.247; 14.AP.240.157; 14.AP.240.158; 14.AP.240.196; 14.AP.240.223;14.AP.240.240; 14.AP.240.244; 14.AP.240.243; 14.AP.240.247; 14.AP.244.157;14.AP.244.158; 14.AP.244.196; 14.AP.244.223; 14.AP.244.240; 14.AP.244.244;14.AP.244.243; 14.AP.244.247; 14.AP.247.157; 14.AP.247.158; 14.AP.247.196;14.AP.247.223; 14.AP.247.240; 14.AP.247.244; 14.AP.247.243; 14.AP.247.247;
14.AZのプロドラッグ
14.AZ.4.157; 14.AZ.4.158; 14.AZ.4.196; 14.AZ.4.223; 14.AZ.4.240; 14.AZ.4.244;14.AZ.4.243; 14.AZ.4.247; 14.AZ.5.157; 14.AZ.5.158; 14.AZ.5.196; 14.AZ.5.223;14.AZ.5.240; 14.AZ.5.244; 14.AZ.5.243; 14.AZ.5.247; 14.AZ.7.157; 14.AZ.7.158;14.AZ.7.196; 14.AZ.7.223; 14.AZ.7.240; 14.AZ.7.244; 14.AZ.7.243; 14.AZ.7.247;14.AZ.15.157; 14.AZ.15.158; 14.AZ.15.196; 14.AZ.15.223; 14.AZ.15.240;14.AZ.15.244; 14.AZ.15.243; 14.AZ.15.247; 14.AZ.16.157; 14.AZ.16.158;14.AZ.16.196; 14.AZ.16.223; 14.AZ.16.240; 14.AZ.16.244; 14.AZ.16.243;14.AZ.16.247; 14.AZ.18.157; 14.AZ.18.158; 14.AZ.18.196; 14.AZ.18.223;14.AZ.18.240; 14.AZ.18.244; 14.AZ.18.243; 14.AZ.18.247; 14.AZ.26.157;14.AZ.26.158; 14.AZ.26.196; 14.AZ.26.223; 14.AZ.26.240; 14.AZ.26.244;14.AZ.26.243; 14.AZ.26.247; 14.AZ.27.157; 14.AZ.27.158; 14.AZ.27.196;14.AZ.27.223; 14.AZ.27.240; 14.AZ.27.244; 14.AZ.27.243; 14.AZ.27.247;14.AZ.29.157; 14.AZ.29.158; 14.AZ.29.196; 14.AZ.29.223; 14.AZ.29.240; 14.AZ.29.244;14.AZ.29.243; 14.AZ.29.247; 14.AZ.54.157; 14.AZ.54.158; 14.AZ.54.196;14.AZ.54.223; 14.AZ.54.240; 14.AZ.54.244; 14.AZ.54.243; 14.AZ.54.247;14.AZ.55.157; 14.AZ.55.158; 14.AZ.55.196; 14.AZ.55.223; 14.AZ.55.240;14.AZ.55.244; 14.AZ.55.243; 14.AZ.55.247; 14.AZ.56.157; 14.AZ.56.158;14.AZ.56.196; 14.AZ.56.223; 14.AZ.56.240; 14.AZ.56.244; 14.AZ.56.243;14.AZ.56.247; 14.AZ.157.157; 14.AZ.157.158; 14.AZ.157.196; 14.AZ.157.223;14.AZ.157.240; 14.AZ.157.244; 14.AZ.157.243; 14.AZ.157.247; 14.AZ.196.157;14.AZ.196.158; 14.AZ.196.196; 14.AZ.196.223; 14.AZ.196.240; 14.AZ.196.244;14.AZ.196.243; 14.AZ.196.247; 14.AZ.223.157; 14.AZ.223.158; 14.AZ.223.196;14.AZ.223.223; 14.AZ.223.240; 14.AZ.223.244; 14.AZ.223.243; 14.AZ.223.247;14.AZ.240.157; 14.AZ.240.158; 14.AZ.240.196; 14.AZ.240.223; 14.AZ.240.240;14.AZ.240.244; 14.AZ.240.243; 14.AZ.240.247; 14.AZ.244.157; 14.AZ.244.158;14.AZ.244.196; 14.AZ.244.223; 14.AZ.244.240; 14.AZ.244.244; 14.AZ.244.243;14.AZ.244.247; 14.AZ.247.157; 14.AZ.247.158; 14.AZ.247.196; 14.AZ.247.223;14.AZ.247.240; 14.AZ.247.244; 14.AZ.247.243; 14.AZ.247.247;
14.BFのプロドラッグ
14.BF.4.157; 14.BF.4.158; 14.BF.4.196; 14.BF.4.223; 14.BF.4.240; 14.BF.4.244;14.BF.4.243; 14.BF.4.247; 14.BF.5.157; 14.BF.5.158; 14.BF.5.196; 14.BF.5.223;14.BF.5.240; 14.BF.5.244; 14.BF.5.243; 14.BF.5.247; 14.BF.7.157; 14.BF.7.158;14.BF.7.196; 14.BF.7.223; 14.BF.7.240; 14.BF.7.244; 14.BF.7.243; 14.BF.7.247;14.BF.15.157; 14.BF.15.158; 14.BF.15.196; 14.BF.15.223; 14.BF.15.240;14.BF.15.244; 14.BF.15.243; 14.BF.15.247; 14.BF.16.157; 14.BF.16.158;14.BF.16.196; 14.BF.16.223; 14.BF.16.240; 14.BF.16.244; 14.BF.16.243;14.BF.16.247; 14.BF.18.157; 14.BF.18.158; 14.BF.18.196; 14.BF.18.223;14.BF.18.240; 14.BF.18.244; 14.BF.18.243; 14.BF.18.247; 14.BF.26.157;14.BF.26.158; 14.BF.26.196; 14.BF.26.223; 14.BF.26.240; 14.BF.26.244;14.BF.26.243; 14.BF.26.247; 14.BF.27.157; 14.BF.27.158; 14.BF.27.196;14.BF.27.223; 14.BF.27.240; 14.BF.27.244; 14.BF.27.243; 14.BF.27.247;14.BF.29.157; 14.BF.29.158; 14.BF.29.196; 14.BF.29.223; 14.BF.29.240;14.BF.29.244; 14.BF.29.243; 14.BF.29.247; 14.BF.54.157; 14.BF.54.158;14.BF.54.196; 14.BF.54.223; 14.BF.54.240; 14.BF.54.244; 14.BF.54.243;14.BF.54.247; 14.BF.55.157; 14.BF.55.158; 14.BF.55.196; 14.BF.55.223;14.BF.55.240; 14.BF.55.244; 14.BF.55.243; 14.BF.55.247; 14.BF.56.157;14.BF.56.158; 14.BF.56.196; 14.BF.56.223; 14.BF.56.240; 14.BF.56.244;14.BF.56.243; 14.BF.56.247; 14.BF.157.157; 14.BF.157.158; 14.BF.157.196;14.BF.157.223; 14.BF.157.240; 14.BF.157.244; 14.BF.157.243; 14.BF.157.247;14.BF.196.157; 14.BF.196.158; 14.BF.196.196; 14.BF.196.223; 14.BF.196.240;14.BF.196.244; 14.BF.196.243; 14.BF.196.247; 14.BF.223.157; 14.BF.223.158;14.BF.223.196; 14.BF.223.223; 14.BF.223.240; 14.BF.223.244; 14.BF.223.243;14.BF.223.247; 14.BF.240.157; 14.BF.240.158; 14.BF.240.196; 14.BF.240.223;14.BF.240.240; 14.BF.240.244; 14.BF.240.243; 14.BF.240.247; 14.BF.244.157;14.BF.244.158; 14.BF.244.196; 14.BF.244.223; 14.BF.244.240; 14.BF.244.244;14.BF.244.243; 14.BF.244.247; 14.BF.247.157; 14.BF.247.158; 14.BF.247.196;14.BF.247.223; 14.BF.247.240; 14.BF.247.244; 14.BF.247.243; 14.BF.247.247;
14.CIのプロドラッグ
14.CI.4.157; 14.CI.4.158; 14.CI.4.196; 14.CI.4.223; 14.CI.4.240; 14.CI.4.244;14.CI.4.243; 14.CI.4.247; 14.CI.5.157; 14.CI.5.158; 14.CI.5.196; 14.CI.5.223; 14.CI.5.240;14.CI.5.244; 14.CI.5.243; 14.CI.5.247; 14.CI.7.157; 14.CI.7.158; 14.CI.7.196;14.CI.7.223; 14.CI.7.240; 14.CI.7.244; 14.CI.7.243; 14.CI.7.247; 14.CI.15.157;14.CI.15.158; 14.CI.15.196; 14.CI.15.223; 14.CI.15.240; 14.CI.15.244;14.CI.15.243; 14.CI.15.247; 14.CI.16.157; 14.CI.16.158; 14.CI.16.196;14.CI.16.223; 14.CI.16.240; 14.CI.16.244; 14.CI.16.243; 14.CI.16.247;14.CI.18.157; 14.CI.18.158; 14.CI.18.196; 14.CI.18.223; 14.CI.18.240;14.CI.18.244; 14.CI.18.243; 14.CI.18.247; 14.CI.26.157; 14.CI.26.158;14.CI.26.196; 14.CI.26.223; 14.CI.26.240; 14.CI.26.244; 14.CI.26.243;14.CI.26.247; 14.CI.27.157; 14.CI.27.158; 14.CI.27.196; 14.CI.27.223;14.CI.27.240; 14.CI.27.244; 14.CI.27.243; 14.CI.27.247; 14.CI.29.157;14.CI.29.158; 14.CI.29.196; 14.CI.29.223; 14.CI.29.240; 14.CI.29.244;14.CI.29.243; 14.CI.29.247; 14.CI.54.157; 14.CI.54.158; 14.CI.54.196;14.CI.54.223; 14.CI.54.240; 14.CI.54.244; 14.CI.54.243; 14.CI.54.247;14.CI.55.157; 14.CI.55.158; 14.CI.55.196; 14.CI.55.223; 14.CI.55.240;14.CI.55.244; 14.CI.55.243; 14.CI.55.247; 14.CI.56.157; 14.CI.56.158;14.CI.56.196; 14.CI.56.223; 14.CI.56.240; 14.CI.56.244; 14.CI.56.243;14.CI.56.247; 14.CI.157.157; 14.CI.157.158; 14.CI.157.196; 14.CI.157.223;14.CI.157.240; 14.CI.157.244; 14.CI.157.243; 14.CI.157.247; 14.CI.196.157;14.CI.196.158; 14.CI.196.196; 14.CI.196.223; 14.CI.196.240; 14.CI.196.244;14.CI.196.243; 14.CI.196.247; 14.CI.223.157; 14.CI.223.158; 14.CI.223.196;14.CI.223.223; 14.CI.223.240; 14.CI.223.244; 14.CI.223.243; 14.CI.223.247;14.CI.240.157; 14.CI.240.158; 14.CI.240.196; 14.CI.240.223; 14.CI.240.240;14.CI.240.244; 14.CI.240.243; 14.CI.240.247; 14.CI.244.157; 14.CI.244.158;14.CI.244.196; 14.CI.244.223; 14.CI.244.240; 14.CI.244.244; 14.CI.244.243;14.CI.244.247; 14.CI.247.157; 14.CI.247.158; 14.CI.247.196; 14.CI.247.223;14.CI.247.240; 14.CI.247.244; 14.CI.247.243; 14.CI.247.247;
14.COのプロドラッグ
14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244;14.CO.4.243; 14.CO.4.247; 14.CO.5.157; 14.CO.5.158; 14.CO.5.196; 14.CO.5.223;14.CO.5.240; 14.CO.5.244; 14.CO.5.243; 14.CO.5.247; 14.CO.7.157; 14.CO.7.158;14.CO.7.196; 14.CO.7.223; 14.CO.7.240; 14.CO.7.244; 14.CO.7.243; 14.CO.7.247;14.CO.15.157; 14.CO.15.158; 14.CO.15.196; 14.CO.15.223; 14.CO.15.240;14.CO.15.244; 14.CO.15.243; 14.CO.15.247; 14.CO.16.157; 14.CO.16.158;14.CO.16.196; 14.CO.16.223; 14.CO.16.240; 14.CO.16.244; 14.CO.16.243;14.CO.16.247; 14.CO.18.157; 14.CO.18.158; 14.CO.18.196; 14.CO.18.223;14.CO.18.240; 14.CO.18.244; 14.CO.18.243; 14.CO.18.247; 14.CO.26.157;14.CO.26.158; 14.CO.26.196; 14.CO.26.223; 14.CO.26.240; 14.CO.26.244;14.CO.26.243; 14.CO.26.247; 14.CO.27.157; 14.CO.27.158; 14.CO.27.196;14.CO.27.223; 14.CO.27.240; 14.CO.27.244; 14.CO.27.243; 14.CO.27.247;14.CO.29.157; 14.CO.29.158; 14.CO.29.196; 14.CO.29.223; 14.CO.29.240;14.CO.29.244; 14.CO.29.243; 14.CO.29.247; 14.CO.54.157; 14.CO.54.158;14.CO.54.196; 14.CO.54.223; 14.CO.54.240; 14.CO.54.244; 14.CO.54.243;14.CO.54.247; 14.CO.55.157; 14.CO.55.158; 14.CO.55.196; 14.CO.55.223;14.CO.55.240; 14.CO.55.244; 14.CO.55.243; 14.CO.55.247; 14.CO.56.157;14.CO.56.158; 14.CO.56.196; 14.CO.56.223; 14.CO.56.240; 14.CO.56.244;14.CO.56.243; 14.CO.56.247; 14.CO.157.157; 14.CO.157.158; 14.CO.157.196;14.CO.157.223; 14.CO.157.240; 14.CO.157.244; 14.CO.157.243; 14.CO.157.247;14.CO.196.157; 14.CO.196.158; 14.CO.196.196; 14.CO.196.223; 14.CO.196.240;14.CO.196.244; 14.CO.196.243; 14.CO.196.247; 14.CO.223.157; 14.CO.223.158;14.CO.223.196; 14.CO.223.223; 14.CO.223.240; 14.CO.223.244; 14.CO.223.243;14.CO.223.247; 14.CO.240.157; 14.CO.240.158; 14.CO.240.196; 14.CO.240.223;14.CO.240.240; 14.CO.240.244; 14.CO.240.243; 14.CO.240.247; 14.CO.244.157;14.CO.244.158; 14.CO.244.196; 14.CO.244.223; 14.CO.244.240; 14.CO.244.244;14.CO.244.243; 14.CO.244.247; 14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196;14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247.
上記の全ての文献および特許は、本明細書中のその引用場所で参考として明白に援用される。上記で引用された研究で特に引用された項目または頁は特に参考として援用される。本発明は、当業者が以下の特許請求の範囲の対象を作製し、使用するのに十分に詳細に記載されている。以下の特許請求の範囲の方法および組成物を本発明の範囲および精神の範囲内で一定の修正を行うことができることが明白である。
以下の特許請求の範囲では、所与の変数の下付き文字および上付き文字は異なる。例えば、Ｒ１はＲ１と異なる。
Claims (249)
- １つまたは複数のホスホネート基に結合した抗癌化合物を含む結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- １つまたは複数のＡ０基：
（式中、結合体が少なくとも１つのＡ１を含む場合、Ａ０は、Ａ１、Ａ２、またはＷ３であり；
Ａ１は、
であり；
Ａ２は、
であり；
Ａ３は、
であり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；Ｙ２が２つのリン原子と結合する場合、Ｙ２はＣ（Ｒ２）（Ｒ２）でもよく；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４ であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基に置換されているか、炭素原子で共に２つのＲ２基が３〜８個の炭素の環を形成し、前記環を０〜３個のＲ３基で置換することができ；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子と結合する場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂはＹ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５はＲ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または-ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して、１、２、または３個のＡ３基で置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である）で置換された式５００〜６０１の任意の１つの化合物である、請求項１に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 式：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
（式中、ＤＲＵＧは、式５００−６０１の任意の１つの化合物であり；ｎｎは、１、２、または３である）を有する、請求項２に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - １つのＡ０はＡ１であり、Ｘ５０はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｘ５１はＨまたはＣｌである、式１〜３３６の任意の１つを有する、請求項２に記載の結合体。
- 各Ａ１が式：
である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
（式中、Ｗ５ａは炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは独立して０または１個のＲ２基で置換されている）である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - Ｍ１２ａが１である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。
- 各Ａ１が式：
である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
（式中、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換された炭素環である）である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
（式中、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換された炭素環である）である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
（式中、Ｗ５ａは炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは独立して０または１個のＲ２基で置換されている）である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ１が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項４のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ２が式：
である、請求項２〜請求項１７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ２が式：
である、請求項２〜請求項１７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ｍ１２ｂは１である、請求項２〜請求項１７のいずれか１項に記載の結合体。
- Ｍ１２ｂは０であり、Ｙ２は結合であり、Ｗ５は炭素環または複素間であり、Ｗ５は任意選択的且つ独立して１個、２個、または３個のＲ２基で置換されている、請求項２０に記載の結合体。
- 各Ａ２が式：
（式中、Ｗ５ａは炭素環または複素間であり、Ｗ５ａは任意選択的且つ独立して１個、２個、または３個のＲ２基で置換されている）である、請求項２〜請求項１７のいずれか１項に記載の結合体。 - Ｍ１２ｂは１である、請求項２２に記載の結合体。
- 各Ａ２が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジル、および置換ピリジルから選択される、請求項２〜請求項１７のいずれか１項に記載の結合体。
- 各Ａ２が式：
である、請求項２〜請求項１７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ２が式：
である、請求項２〜請求項１７のいずれか１項に記載の結合体。 - Ｍ１２ｂは１である、請求項２６に記載の結合体。
- 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
；（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、またはＳである）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
；（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
；（式中、
Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - Ｍ１２ｄは１である、請求項３３に記載の結合体。
- 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - Ｗ５が炭素環である、請求項３６に記載の結合体。
- 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - Ｗ５はフェニルである、請求項３８に記載の結合体。
- Ｍ１２ｂは１である、請求項３９に記載の結合体。
- 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ａはＯ、Ｎ（Ｒｘ）、またはＳである）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - Ｒ１はＨである、請求項４３に記載の結合体。
- Ｍ１２ｄは１である、請求項４４に記載の結合体。
- 各Ａ３が式：
（式中、フェニル炭素環が０、１個、２個、または３個のＲ２基で置換されている）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、フェニル炭素環が０、１個、２個、または３個のＲ２基で置換されている）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ａはＯ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄはＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ａはＯ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄはＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - 各Ａ３が式：
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）である）である、請求項２〜請求項２７のいずれか１項に記載の結合体。 - Ａ０が式：
（式中、各Ｒは独立してアルキルである）である、請求項３に記載の結合体。 - 式：
（式中、
ＤＲＵＧは、抗癌化合物であり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（ Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２ または保護基であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであり、Ｒ３がヘテロ原子に結合する場合、Ｒ３はＲ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂはＹ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５はＲ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｍ２は、１、２、または３であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
ｎｎは、１、２、または３であり；
Ｌは、直接結合または結合基である）を有する、請求項１、請求項２、請求項３、または請求項４に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 各Ｒｘが式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである）である、請求項６４に記載の結合体。 - 各Ｒｘが式：
（式中、Ｙ１ａはＯまたはＳであり；
Ｙ２ｄはＯまたはＮ（Ｒｙ）である）である、請求項６４に記載の結合体。 - 各Ｒｘが式：
である、請求項６４に記載の結合体。 - 各Ｒｙは、独立して、Ｈまたは１〜１０個の炭素のアルキルである、請求項６５〜請求項６７のいずれか１項に記載の結合体。
- 各Ｒｘが式：
である、請求項６４に記載の結合体。 - 各Ｒｘが式：
である、請求項６４に記載の結合体。 - 各Ｒｘが式：
である、請求項６４に記載の結合体。 - 各Ｙ１はＯまたはＳである、請求項６４に記載の結合体。
- 各Ｙ２はＯ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである、請求項６４に記載の結合体。
- ｎｎは１である、請求項６４〜請求項７３のいずれか１項に記載の結合体。
- ｎｎは２である、請求項６４〜請求項７３のいずれか１項に記載の結合体。
- ｎｎは３である、請求項６４〜請求項７３のいずれか１項に記載の結合体。
- 前記抗癌化合物が、式５００〜６０１の任意の１つの化合物である、請求項６４に記載の結合体。
- 各Ｌの分子量が約２０ダルトンから約４００ダルトンまでである、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ｌの長さが約５Å〜約３００Åである、請求項７７に記載の結合体。
- 約５Å〜約２００Åの各Ｌが式５００〜６０１の任意の１つの化合物とホスホネート基のリンとを分離する、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ｌが、２〜２５個の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素であり、１つまたは複数の前記炭素原子が、任意選択的に（−Ｏ−）に置換されており、前記鎖が任意選択的に炭素上で１つまたは複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、水酸基、オキソ（=Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシから選択される置換基で置換されている、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ｌが式Ｗ−Ａ（式中、Ａは、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ２４）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ２４）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、またはその組み合わせであり、各Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｏ）−、−Ｃ（=Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（=Ｏ）−、−Ｃ（=Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（=Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ=Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）=Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または直接結合であり；各Ｒは、独立して、Ｈまたは１〜１０個の炭素のアルキルである）である、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ａは、１〜１０個の炭素のアルキレンである、請求項８２に記載の結合体。
- 各Ｌはペプチドから形成された二価のラジカルである、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ｌはアミノ酸から形成された二価のラジカルである、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ｌは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−トレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジン、またはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価のラジカルである、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ｌが、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは約１と約１０との間であり；Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｏ）−、−Ｃ（=Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（=Ｏ）−、−Ｃ（=Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（=Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ=Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）=Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または直接結合であり；各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ｌが、メチレン、エチレン、またはプロピレンである、請求項７７に記載の結合体。
- 各Ｌが、Ｌの炭素原子でＰに結合する、請求項７７に記載の結合体。
- 単離または精製された、請求項１〜請求項８９のいずれか１項に記載の結合体。
- 抗炎症化合物ではない、請求項１〜請求項９０のいずれか１項に記載の結合体。
- 抗感染性ではない、請求項１〜請求項９９のいずれか１項に記載の結合体。
- 免疫媒介性病態に活性な化合物ではない、請求項１〜請求項９２のいずれか１項に記載の結合体。
- 代謝性疾患に活性な化合物ではない、請求項１〜請求項９３のいずれか１項に記載の結合体。
- 抗ウイルス薬ではない、請求項１〜請求項９４のいずれか１項に記載の結合体。
- ヌクレオシドではない、請求項１〜請求項９５のいずれか１項に記載の結合体。
- ＩＭＰＤＨインヒビターではない、請求項１〜請求項９６のいずれか１項に記載の結合体。
- 代謝拮抗薬ではない、請求項１〜請求項９７のいずれか１項に記載の結合体。
- ＰＮＰインヒビターではない、請求項１〜請求項９８のいずれか１項に記載の結合体。
- 前記抗癌化合物が、式５０１、５１９、５９７、５４１、５１８、５５８、５９１、５９３、５９２、５０３、５０４、５０５、５０６、５４２、５４４、５４５、５４６、５１６、または５１２の任意の１つの化合物ではない、請求項１〜請求項１００のいずれか１項に記載の結合体。
- 本明細書中に記載の抗癌結合体。
- 式ＭＢＦの化合物。
- 表１００から選択される、請求項１０２に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤および請求項１〜請求項８９および請求項９１〜請求項１０１のいずれか１項に記載の結合体または請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 請求項１〜請求項８９および請求項９１〜請求項１０１のいずれか１項に記載の結合体または請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む単位投薬形態。
- 治療を必要とするサンプルを請求項１〜請求項８９および請求項９１〜請求項１０１のいずれか１項に記載の結合体または請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物に接触させる工程を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を阻害する方法。
- 前記接触をｉｎ ｖｉｖｏで行う、請求項１０６に記載の方法。
- 前記腫瘍が、哺乳動物の乳房、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿器生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢および末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頸部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心脈管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、子宮頸部、肛門、網膜、および／または心臓に存在する、請求項１０６〜請求項１０７のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１〜請求項８９および請求項９１〜請求項１０１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、動物の癌の症状または影響を治療する方法。
- 請求項１〜請求項８９および請求項９１〜請求項１０１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の新生物疾患を阻害する方法。
- 前記新生物が、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、または非ホジキンリンパ腫に由来する、請求項１１０に記載の方法。
- 前記化合物を薬学的に許容可能なキャリアを使用して処方する、請求項１０６〜請求項１１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記処方物が第２の有効成分をさらに含む、請求項１１２に記載の方法。
- 薬物療法用の請求項１〜請求項８９および請求項９１〜請求項１０１のいずれか１項に記載の結合体または請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物。
- 哺乳動物の腫瘍成長を阻害するための薬物を調製するための請求項１〜請求項８９および請求項９１〜請求項１０１のいずれか１項に記載の結合体または請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物の使用。
- 前記腫瘍が、哺乳動物の乳房、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿器生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢および末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頸部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心脈管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、子宮頸部、肛門、網膜、および／または心臓に存在する、請求項１１５に記載の方法。
- 哺乳動物の新生物疾患を阻害するための薬物を調製するための請求項１〜請求項８９および請求項９１〜請求項１０１のいずれか１項に記載の結合体または請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物の使用。
- 前記新生物が、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、または非ホジキンリンパ腫に由来する 、請求項１１７に記載の使用。
- 以下の式：
（式中、
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒドロキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、Ｃ=Ｃ（Ｒｙ）２、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、+Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、+Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ-ＮＲ２であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、+Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、+Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ-ＮＲ２、Ｓ、Ｓ-Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−+Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ +）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（=Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、 Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基、または式：
であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）を有する、請求項１に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨ３ +、-ＮＨＲ、-ＮＲ２、-ＮＲ３ +、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、-ＳＯ２Ｒ、-ＳＯ２Ａｒ、-ＳＯＡｒ、-ＳＡｒ、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＳＯＲ、-ＣＯ２Ｒ、-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、およびプロドラッグ部分から選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項１１９に記載の結合体。
- 前記保護基が、カルボキシルエステル、カルボキシアミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カルボネート、およびカルバメートから選択される、請求項１１９に記載の結合体。
- Ｗ５が構造：
から選択される、請求項１１９に記載の結合体。 - ＸはＯであり、ＲｙはＨである、請求項１１９に記載の結合体。
- ＸはＣ=ＣＨ２であり、ＲｙはＨである、請求項１１９に記載の結合体。
- Ｚ１はＯＨである、請求項１１９に記載の結合体。
- Ｚ２はＣ１-Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１-Ｃ８アルキルである、請求項１１９に記載の結合体。
- Ｚ２はＣＨ３である、請求項１２６に記載の結合体。
- 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - Ｚ１はＯＨである、請求項１３６に記載の結合体。
- Ｚ２はＣ１-Ｃ８アルキルまたはＣ１-Ｃ８置換アルキルである、請求項１３６に記載の結合体。
- Ｚ２はＣＨ３である、請求項１３８に記載の結合体。
- 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
（式中、Ｒ２はＨまたはＣ１-Ｃ８アルキルである）
を有する、請求項１４７に記載の結合体。 - 以下の式：
- 以下の式：
（式中、Ｙ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである）
を有する、請求項１４８に記載の結合体。 - 以下の式：
を有する、請求項１５０に記載の結合体。 - Ｙ２ｃはＯである、請求項１５１に記載の結合体。
- Ｙ２ｃはＮ（ＣＨ３）である、請求項１５１に記載の結合体。
- ＲｙはＨまたはＣ１-Ｃ８アルキルである、請求項１５１に記載の結合体。
- 前記置換トリアゾールが、構造：
を有する、請求項１１９に記載の結合体。 - 以下の式：
（式中、
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒドロキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから選択され；
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−+Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ +）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（=Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する組成物。 - 以下の式：
（式中、ＰＧは、エーテル形成基、チオエーテル形成基、エステル形成基、チオエステル形成基、シリルエーテル形成基、アミド形成基、アセタール形成基、ケタール形成基、カーボネート形成基、カルバメート形成基、尿素形成基、アミノ酸結合体、およびポリペプチド結合体から選択される保護基である）を有する、請求項１５６に記載の組成物。 - ヒトＰＢＭＣ中に蓄積することができる、請求項１１９に記載の結合体。
- 前記結合体または前記結合体の細胞内代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける生物学的利用能が、前記プロドラッグ部分（ホスホネート基）を含まない結合体のアナログと比較した場合に改善されている、請求項１５８に記載の結合体。
- 前記結合体または前記結合体の細胞内代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける細胞内半減期が、前記プロドラッグ部分を含まない結合体のアナログと比較した場合に改善されている、請求項１５８に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約５０％改善される、請求項１６０に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約１００％改善される、請求項１６０に記載の結合体。
- 前記結合体の代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける細胞内半減期が、前記プロドラッグ部分を含まない代謝産物のアナログと比較した場合に改善されている、請求項１５８に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約５０％改善される、請求項１５８に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約１００％改善される、請求項１５８に記載の結合体。
- 前記半減期が１００％を超えて改善される、請求項１５８に記載の結合体。
- 治療有効量の請求項１１９に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 以下の式：
（式中、
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒドロキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、+Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、+Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ-ＮＲ２であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、+Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、+Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ-ＮＲ２、Ｓ、Ｓ-Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−+Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ +）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（=Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基、または式：
であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）を有する請求項１に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨ３ +、-ＮＨＲ、-ＮＲ２、-ＮＲ３ +、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、-ＳＯ２Ｒ、-ＳＯ２Ａｒ、-ＳＯＡｒ、-ＳＡｒ、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＳＯＲ、-ＣＯ２Ｒ、-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、およびプロドラッグ部分から選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項１６８に記載の結合体。
- 保護基が、カルボキシルエステル、カルボキシアミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カルボネート、およびカルバメートから選択される、請求項１６８に記載の結合体。
- Ｗ５が、構造：
から選択される、請求項１６８に記載の結合体。 - ＸはＯであり、ＲｙはＨである、請求項１６８に記載の結合体。
- 式：
を有する、請求項１６８に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項１６８に記載の結合体。 - Ｚ１はＯＨである、請求項１７４に記載の結合体。
- Ｚ２はＣＨ３である、請求項１７４に記載の結合体。
- 構造：
を有する、請求項１７３に記載の結合体。 - Ｚ２はＣ１-Ｃ８アルキルＣ１-Ｃ８置換アルキルである、請求項１７７に記載の結合体。
- 構造：
- 構造：
を有する、請求項１７７に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項１７３に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項１８１に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項１８２に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項１８３に記載の結合体。 - 構造：
（Ｒ２はＨまたはＣ１-Ｃ８アルキルである）を有する、請求項１８４に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項１８５に記載の結合体。 - 構造：
（式中、Ｙ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである）を有する、請求項１８６に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項１８７に記載の結合体。 - Ｙ２ｃはＯである、請求項１８８に記載の結合体。
- Ｙ２ｃはＮ（ＣＨ３）である、請求項１８８に記載の結合体。
- 前記置換トリアゾールが、構造：
を有する、請求項１６８に記載の結合体。 - 以下の式：
（式中、
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒドロキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択され；
Ｘａは、Ｏ、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、およびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択され、
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−+Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ +）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（=Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）を有する請求項１に記載の結合体または薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 式ＩＩａ：
（式中、ＰＧは、エーテル形成基、チオエーテル形成基、エステル形成基、チオエステル形成基、シリルエーテル形成基、アミド形成基、アセタール形成基、ケタール形成基、カーボネート形成基、カルバメート形成基、尿素形成基、アミノ酸結合体、およびポリペプチド結合体から選択される保護基である）を有する請求項１９２に記載の結合体。 - ヒトＰＢＭＣ中に蓄積することができる、請求項１６８に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 前記結合体または前記結合体の細胞内代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける生物学的利用能が、前記プロドラッグ部分（ホスホネート基）を含まない結合体のアナログと比較した場合に改善されている、請求項１９４に記載の結合体。
- 前記結合体または前記結合体の細胞内代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける細胞内半減期が、前記プロドラッグ部分を含まない結合体のアナログと比較した場合に改善されている、請求項１９４に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約５０％改善される、請求項１９６に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約１００％改善される、請求項１９６に記載の結合体。
- 前記結合体の代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける細胞内半減期が、前記プロドラッグ部分を含まない代謝産物のアナログと比較した場合に改善されている、請求項１９４に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約５０％改善される、請求項１９９に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約１００％改善される、請求項１９９に記載の結合体。
- 前記半減期が１００％を超えて改善される、請求項１９９に記載の結合体。
- 治療有効量の請求項１６８に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 以下の式：
（式中、
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒドロキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、+Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、+Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ-ＮＲ２であり；
Ｙ２は、独立して、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、+Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、+Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ-ＮＲ２、Ｓ、Ｓ-Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｍ２は、０、１、または２であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−+Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ +）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（=Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基、または式：
であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
Ｗ４が、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５である場合、Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されている）を有する請求項１に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨ３ +、-ＮＨＲ、-ＮＲ２、-ＮＲ３ +、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、-ＳＯ２Ｒ、-ＳＯ２Ａｒ、-ＳＯＡｒ、-ＳＡｒ、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＳＯＲ、-ＣＯ２Ｒ、-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、およびプロドラッグ部分から選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項２０４に記載の結合体。
- 前記保護基は、カルボキシルエステル、カルボキシアミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カルボネート、およびカルバメートから選択される、請求項２０４に記載の結合体。
- Ｗ５が構造：
から選択される、請求項２０４に記載の結合体。 - ＸはＯであり、各ＲｙはＨである、請求項２０４に記載の結合体。
- 前記結合体が、構造：
を有する分割鏡像異性体である、請求項２０４に記載の結合体。 - 前記結合体が、構造：
を有する分割鏡像異性体である、請求項２０４に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項２０９に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項２０９に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項２１２に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項２１３に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項２１４に記載の結合体。 - 構造：
；（式中、Ｒ２はＨまたはＣ１-Ｃ８アルキルである）を有する、請求項２１５に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項２１６に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項２１７に記載の結合体。 - ＺはＨである、請求項２１７に記載の結合体。
- Ｂはアデニンである、請求項２１７に記載の結合体。
- 構造：
；（式中、Ｙ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである）を有する、請求項２１７に記載の結合体。 - 構造：
を有する、請求項２２１に記載の結合体。 - Ｙ２ｃはＯである、請求項２２２に記載の結合体。
- Ｙ２ｃはＮ（ＣＨ３）である、請求項２２２に記載の結合体。
- 前記置換トリアゾールが、構造：
を有する、請求項２０４に記載の結合体。 - 以下の式：
；（式中、
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒドロキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲ、およびＳから選択され；
Ｚは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され；
Ｙ２は、独立して、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、+Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、+Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ-ＮＲ２、Ｓ、Ｓ-Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−+Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（=Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（=Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（=Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（=Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（-ＮＨ２）、アンモニウム（-ＮＨ３ +）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（-ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（-ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（-ＳＯＡｒ）、アリールチオ（-ＳＡｒ）、スルホンアミド（-ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（-ＳＯＲ）、エステル（-Ｃ（=Ｏ）ＯＲ）、アミド（-Ｃ（=Ｏ）ＮＲ２）、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、ニトリル（-ＣＮ）、アジド（-Ｎ３）、ニトロ（-ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（-ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）、またはＷ３であるか、一緒になった場合、Ｒｙは３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、または保護基であり；
ＰＧは、エーテル形成基、エステル形成基、シリルエーテル形成基、アミド形成基、アセタール形成基、ケタール形成基、カーボネート形成基、カルバメート形成基、アミノ酸、およびポリペプチドから選択される保護基である）を有する請求項１に記載の結合体。 - ヒトＰＢＭＣ中に蓄積することができる、請求項２０４に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 前記結合体または前記結合体の細胞内代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける生物学的利用能が、前記プロドラッグ部分を含まない結合体のアナログと比較した場合に改善されている、請求項２２７に記載の結合体。
- 前記結合体または前記結合体の細胞内代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける細胞内半減期が、前記プロドラッグ部分を含まない結合体のアナログと比較した場合に改善されている、請求項２２７に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約５０％改善される、請求項２２９に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約１００％改善される、請求項２２９に記載の結合体。
- 前記結合体の代謝産物のヒトＰＢＭＣにおける細胞内半減期が、前記プロドラッグ部分を含まない代謝産物のアナログと比較した場合に改善されている、請求項２２７に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約５０％改善される、請求項２３２に記載の結合体。
- 前記半減期が少なくとも約１００％改善される、請求項２３２に記載の結合体。
- 前記半減期が１００％を超えて改善される、請求項２３２に記載の結合体。
- 治療有効量の請求項２０４に記載の結合体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 治療を必要とするサンプルを請求項１１９〜請求項２３５の任意の１つに記載の結合体に接触させる工程を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を阻害する方法。
- 前記接触をｉｎ ｖｉｖｏで行う、請求項２３７に記載の方法。
- 前記腫瘍が、哺乳動物の乳房、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿器生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢および末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頸部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心脈管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、子宮頸部、肛門、網膜、および／または心臓に存在する、請求項２３７に記載の方法。
- 請求項１１９〜請求項２３５のいずれか１項に記載の結合体を動物に投与する工程を含む、動物の癌の症状または影響を治療する方法。
- 請求項１１９〜請求項２３５のいずれか１項に記載の結合体を動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の新生物疾患を阻害する方法。
- 前記新生物が、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、または非ホジキンリンパ腫に由来する、請求項２４１に記載の方法。
- 前記化合物を薬学的に許容可能なキャリアを使用して処方する、請求項２４２に記載の方法。
- 前記処方物が第２の有効成分をさらに含む、請求項２４３に記載の方法。
- 薬物療法用の請求項１１９〜請求項２３５のいずれか１項に記載の結合体。
- 哺乳動物の腫瘍成長を阻害するための薬物を調製するための請求項１１９〜請求項２３５のいずれか１項に記載の結合体の使用。
- 前記腫瘍が、哺乳動物の乳房、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿器生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢および末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頸部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心脈管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、子宮頸部、肛門、網膜、および／または心臓に存在する、請求項２４６に記載の結合体の使用。
- 哺乳動物の新生物疾患を阻害するための薬物を調製するための請求項１１９〜請求項２３５のいずれか１項に記載の結合体の使用。
- 前記新生物が、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、または非ホジキンリンパ腫に由来する、請求項２４８に記載の結合体の使用。
Applications Claiming Priority (99)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46566803P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46534303P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46554503P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46553103P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46584403P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46571403P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46547103P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46564103P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46532503P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46539403P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46563103P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46555903P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46558903P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46541503P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46559403P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46528703P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46556903P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46546503P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46558803P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46557503P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46560303P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46533903P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46558603P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46556703P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46560703P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46537703P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46561403P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US46546703P | 2003-04-25 | 2003-04-25 | |
| US49330303P | 2003-08-07 | 2003-08-07 | |
| US49331003P | 2003-08-07 | 2003-08-07 | |
| US49578903P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49541603P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49542503P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49538203P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49529703P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49575103P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49536203P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49562903P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49553403P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49568203P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49556503P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49568503P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49548403P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49542603P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49564703P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49578403P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49552403P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49533903P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49552703P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49568603P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49538703P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49564503P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49552503P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49564403P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49576903P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49539303P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49566903P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US49573603P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
| US51396803P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51408403P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51415903P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51420703P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51394803P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51358803P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51432503P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51425803P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51439303P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51397403P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51411303P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51416103P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51356403P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51395603P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51443903P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51414403P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51398003P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51433003P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51392503P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51436803P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51442403P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51434503P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51439403P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51435903P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51393203P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51423503P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51429803P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51411503P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51356203P | 2003-10-24 | 2003-10-24 | |
| US51947603P | 2003-11-12 | 2003-11-12 | |
| US52434003P | 2003-11-20 | 2003-11-20 | |
| US53223003P | 2003-12-22 | 2003-12-22 | |
| US53196003P | 2003-12-22 | 2003-12-22 | |
| US53216003P | 2003-12-22 | 2003-12-22 | |
| US53194003P | 2003-12-22 | 2003-12-22 | |
| US53259103P | 2003-12-23 | 2003-12-23 | |
| US53600604P | 2004-01-12 | 2004-01-12 | |
| US53605404P | 2004-01-12 | 2004-01-12 | |
| US53600504P | 2004-01-12 | 2004-01-12 | |
| US53600704P | 2004-01-12 | 2004-01-12 | |
| PCT/US2004/013121 WO2004096235A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-04-26 | Anti-cancer phosphonate analogs |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007120311A Division JP2007238624A (ja) | 2003-04-25 | 2007-04-27 | 抗癌ホスホネートアナログ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010535701A true JP2010535701A (ja) | 2010-11-25 |
Family
ID=38584487
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006513405A Pending JP2010535701A (ja) | 2003-04-25 | 2004-04-26 | 抗癌ホスホネートアナログ |
| JP2007120311A Withdrawn JP2007238624A (ja) | 2003-04-25 | 2007-04-27 | 抗癌ホスホネートアナログ |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007120311A Withdrawn JP2007238624A (ja) | 2003-04-25 | 2007-04-27 | 抗癌ホスホネートアナログ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP2010535701A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014527071A (ja) * | 2011-08-31 | 2014-10-09 | マリンクロッド エルエルシー | Ｈ−ホスホネートによるナノ粒子ｐｅｇの改変 |
| JP2019055952A (ja) * | 2012-10-04 | 2019-04-11 | インヒビカーセ セラピューティクス，インコーポレーテッド | 新規な化合物、それらの調製及びそれらの使用 |
| JP2021529786A (ja) * | 2018-07-04 | 2021-11-04 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | ホスホ抗原プロドラッグ化合物 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2270021A1 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-05 | Centre National de la Recherche Scientifique | Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability |
| JP5951757B2 (ja) * | 2011-05-19 | 2016-07-13 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗ｈｉｖ剤を調製するためのプロセスおよび中間体 |
| WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
-
2004
- 2004-04-26 JP JP2006513405A patent/JP2010535701A/ja active Pending
-
2007
- 2007-04-27 JP JP2007120311A patent/JP2007238624A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014527071A (ja) * | 2011-08-31 | 2014-10-09 | マリンクロッド エルエルシー | Ｈ−ホスホネートによるナノ粒子ｐｅｇの改変 |
| JP2019055952A (ja) * | 2012-10-04 | 2019-04-11 | インヒビカーセ セラピューティクス，インコーポレーテッド | 新規な化合物、それらの調製及びそれらの使用 |
| JP2021529786A (ja) * | 2018-07-04 | 2021-11-04 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | ホスホ抗原プロドラッグ化合物 |
| JP2024116239A (ja) * | 2018-07-04 | 2024-08-27 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | ホスホ抗原プロドラッグ化合物 |
| JP7695789B2 (ja) | 2018-07-04 | 2025-06-19 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | ホスホ抗原プロドラッグ化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007238624A (ja) | 2007-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7452901B2 (en) | Anti-cancer phosphonate analogs | |
| JP5069463B2 (ja) | 抗ウイルス性ホスホネート類似物 | |
| WO2004096235A2 (en) | Anti-cancer phosphonate analogs | |
| KR101233824B1 (ko) | Ｈｉｖ 억제제 화합물인 포스포네이트 유사체 | |
| US20110071101A1 (en) | Nucleoside Phosphonate Analogs | |
| WO2004096233A2 (en) | Nucleoside phosphonate conjugates | |
| JP2007254479A (ja) | 免疫調節性ホスホネート抱合体 | |
| JP2007238624A (ja) | 抗癌ホスホネートアナログ | |
| CN1780643B (zh) | 抗病毒的膦酸酯类似物 | |
| CA2519840A1 (en) | Anti-cancer phosphonate analogs | |
| JP2007536194A (ja) | 免疫調節性ホスホネート抱合体 | |
| AU2011224011A1 (en) | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |