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JP2010534640A - １−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよび４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における適用 - Google Patents

１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよび４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における適用 Download PDF

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JP2010534640A JP2010517452A JP2010517452A JP2010534640A JP 2010534640 A JP2010534640 A JP 2010534640A JP 2010517452 A JP2010517452 A JP 2010517452A JP 2010517452 A JP2010517452 A JP 2010517452A JP 2010534640 A JP2010534640 A JP 2010534640A
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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボキサミドおよび４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド誘導体
Figure 2010534640

［式中、Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）、または他に、Ｒ１は、ＣＯＯＲまたはＳ（Ｏ）ｍＲ基、アリールまたはアラルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個または複数の基を表し（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）、または他に、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＳ（Ｏ）ｍ−ＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基を表し；Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子を表し、または他に、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している炭素原子と共に、３から６個の炭素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から１個のヘテロ原子を場合によって含有する飽和した環を形成し；Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロもしくはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８もしくはＣＯＯＲ基、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基から選択される基を表し、Ｘは炭素原子または窒素原子を表し；ｍは０から２の間の整数を表し、ｎは１から６の間の整数を表す。］に関する。調製の方法およびその治療における適用。

Description

本発明は、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよび１−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドの誘導体、その調製およびその治療としての使用に関する。
脳組織中の複数の老人斑の存在は、アルツハイマー病で観察される主な組織病理学の変化のうちの１つであり、これらの斑は、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドとして知られている４ｋＤａペプチド（４０−４２個のアミノ酸）の、繊維状の凝集物の堆積によって形成される。このペプチドの産生および徐々の蓄積は、アミロイドカスケード仮説（Ｄ．Ｓｅｌｋｏら、Ｎａｔｕｒｅ ３９９Ａ（１９９９）２３；Ｓ．Ｒｏｇｇｏら、Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２（２００２）３５９；Ａ．Ｇｈｏｓｈら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（２００２）１１３５）によると、アルツハイマー症状の始動および進行に重大な役割を果たすことがある。
ＡβペプチドはＡＰＰ（アミロイド前駆タンパク質）タンパク質を起源とし、少なくとも３種の異なるタンパク質分解活性によって開裂され得る：すなわち、１）α−セクレターゼ活性によるＡβ領域の開裂（したがって、Ａβの形成を防ぐ）；２）β−セクレターゼ活性によるＡβのＮ末端での開裂；３）γ−セクレターゼ活性によるＡβのＣ末端での開裂である。βおよびγの部位でのＡＰＰタンパク質の逐次開裂は、Ａβペプチドの形成をもたらす（Ｍ．Ｃｉｔｒｏｎ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（２００４）６７７−６８５；Ｄ．Ｂｅｈｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １４（２００５）１３８５−１４０９）。
したがって、Ａβペプチドの産生を抑制する化合物を見出すことに、実際の関心がある（Ｔ．Ｂ．Ｄｕｒｈａｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．９（２００６）７７６−７９１）。
Ｄ．Ｓｅｌｋｏら、Ｎａｔｕｒｅ ３９９Ａ（１９９９）２３ Ｓ．Ｒｏｇｇｏら、Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２（２００２）３５９ Ａ．Ｇｈｏｓｈら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（２００２）１１３５ Ｍ．Ｃｉｔｒｏｎ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（２００４）６７７−６８５ Ｄ．Ｂｅｈｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １４（２００５）１３８５−１４０９ Ｔ．Ｂ．Ｄｕｒｈａｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．９（２００６）７７６−７９１
化合物、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド、および１−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドの誘導体がβセクレターゼ活性に関して、強い抑制作用を有することがわかった。
本発明の１つの主題は式（Ｉ）に対応する化合物である：
Figure 2010534640
 ［式中：
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）、または他に、Ｒ１は、ＣＯＯＲ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、アリールまたはアラルキル基を表し；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアラルキル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、シアノ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基から選択される１個または複数の基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個または複数の基を表し（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）、または他に、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＳ（Ｏ）ｍ−ＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基から選択される１個または複数の基で可能であれば場合によって置換されており；
Ｒ３はトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は水素原子を表し、または他に、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している炭素原子と共に、３から６個の炭素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から１個のヘテロ原子を場合によって含有する飽和した環を形成し；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロもしくはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８もしくはＣＯＯＲ基、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基から選択される基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個または複数の基で場合によって置換されており；
Ｒ、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール基もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基から選択される１個または複数の基を表し、または他にＲ７およびＲ８は、５から７個の炭素原子を含有し、およびさらに、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を場合によって含有する飽和または部分的に不飽和または不飽和の環を、これらと結合している原子と共に、形成してもよく；
Ｘは炭素原子または窒素原子を表し；
ｍは、値０、１または２をとることができる整数を表し、ｎは、値１、２、３、４、５または６をとることができる整数を表し；
塩基または酸付加塩の形態で、Ｒ２で置換されたベンジル基と結合した炭素はＳ絶対配置であり；
ヒドロキシル基と結合した炭素は、Ｒ絶対配置である。］。
式（Ｉ）の化合物は１個または複数の不斉炭素原子を含んでいてもよい。したがって、これらは、鏡像体またはジアステレオ異性体の形で存在してもよい。これらの鏡像体またはジアステレオ異性体、およびまたそのラセミ混合物を含む混合物は、本発明の一部である。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形で存在してもよい。この種の付加塩は本発明の一部である。
これらの塩は薬学的に許容される酸を用いて調製されてもよい。しかし、式（Ｉ）の化合物の、例えば、精製または単離のための有用な他の酸の塩は、また、本発明の一部である。
本発明の文脈においては、以下の定義を適用する：
−Ｃｔ−Ｃｚは、ｔおよびｚが１から１０の値をとることができ、ｔからｚ個の炭素原子を有する炭素系鎖または環を意味するものと理解され、例えば、Ｃ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有する炭素系鎖を特徴とすることができる；
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
−アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基である。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基を挙げることができる；
−シクロアルキル基は環状アルキル基である。例として、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル、などの基を挙げることができる；
−アルキレン基は、直鎖状または分枝鎖状の二価飽和脂肪族基である。例として、Ｃ１−３アルキレン基は、メチレニル（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−メチルエチレニル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）またはプロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などの１−３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の二価炭素系鎖を表す。
−アルケニル基は、例えば、１または２個のエチレン性不飽和基を含む直鎖状または分枝鎖状の一価不飽和または多価不飽和脂肪族基である；
−アルキニル基は、例えば、１または２個のアセチレン性不飽和基を含む直鎖状または分枝鎖状の一価不飽和または多価不飽和脂肪族基である；
−アルコキシ基は、アルキル基が前に定義された−Ｏ−アルキル基である；
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基である。例として、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＣｌ３基を挙げることができる；
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、アルキル基が前に定義されたとおりであり、同一であるまたは異なる１個または複数のハロゲン原子で置換された−Ｏ−アルキル基である。例として、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＣｌ３基を挙げることができる；
−硫黄および窒素原子は酸化状態（Ｎ−オキシド、スルホキシド、スルホンなど）で存在してもよい；
−アリール基は、６から１４個の間の炭素原子を含む環状芳香族基である。アリール基の例として、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第１の化合物群は、Ｘが炭素原子を表す化合物で構成される。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第２の化合物群はＸが窒素原子を表す化合物で構成される。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第３の化合物群は、Ｒ１が、１個または複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合によって置換された、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し；Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し；ならびに、Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子から選択される基を表す化合物で構成される。
上に定義された群１から３の組合せもまた本発明の一部である。
本発明の主題である式（１）の化合物の中で、特に、化合物、
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）を挙げることができる。
本発明の別の主題は式（Ｉ）の化合物を調製する方法である。
以下に続く内容において、表現「保護基Ｐｇ」は、一方では、合成の間にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護し、他方では、合成の終わりに反応性官能基を損なわずに再生成することを可能にする基を意味するものと理解される。保護基、ならびにまた、保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９９１で与えられる。
表現「脱離基」は、以下に続く内容において、電子対の離脱で、異方性結合を破壊することによって分子から容易に開裂され得る基を意味するものと理解される。したがってこの基は、例えば、置換反応中に、別の基と容易に交換することができる。この種の脱離基は、例えばハロゲンまたはメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、酢酸などの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびまたその調製の参考例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５、３１０−３１６頁で与えられる。
以下のスキームにおいて、出発化合物および反応物は、これらの調製法が記載されない場合、市販である、もしくは文献に記載されている、またはほかに、その中に記載されているもしくは当業者に知られている方法に従って調製され得る。
合成の方法の記述および化合物の記述に使用された略語および記号は、下記の通りである：
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシラートに対してＢＯＣ、
−ジシクロヘキシルカルボジイミドに対してＤＣＣ、
−ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ、
−（１−エチル−３，３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドに対してＥＤＣｌ、
−Ｎ−メチル２−ピロリドンに対してＮＭＰ、
−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートに対してＰｙＢＯＰ、
−テトラヒドロフランに対してＴＨＦ。
本発明によれば、下のスキーム１によって示した方法による一般式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。
Figure 2010534640
スキーム１によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ６が一般式（Ｉ）に定義された一般式（ＩＩＩ）の化合物から調製され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義された一般式（ＩＩ）の化合物のアミン官能基は縮合される。この反応は、好ましくは不活性な（例えば窒素またはアルゴン）無水媒体中で、ＤＣＣおよびＰｙＢＯＰまたはＥＤＣｌなどのアミンと、酸をカップリングする通常試薬を利用することにより、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エーテルまたはクロロホルムなどの溶媒中で、２０℃から溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義された一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義された一般式（ＩＶ）の化合物から、酸（例えば塩酸）の作用による第一級アミンの脱保護によってエーテル化（例えばジエチルエーテル）および／または塩素化された（例えばジクロロメタン）溶媒または溶媒混合物の溶液中で、下のスキーム２で示された方法によって調製され得る。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義された一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義された一般式（ＶＩ）のベンジルアミン誘導体を、Ｒ２が一般式（Ｉ）に定義された一般式（Ｖ）のオキシランと、好ましくは不活性な（例えば窒素またはアルゴン）無水媒体中で、塩素化溶剤（例えばジクロロメタン）中で、およびトリフラート陰イオン（例えばスカンジウムトリフラート）の存在下で操作することによって反応させて調製することができる。
Figure 2010534640
Ｘが炭素原子を表し、Ｒ１が前に記載された一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下のスキーム３に記載された方法によって調製することができる。
Figure 2010534640
一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、（カリウムまたはナトリウム）酢酸イオン、アルカリ金属ヨウ化物（例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、パラジウム触媒（例えばパラジウム酢酸塩）、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で有機溶媒（例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中溶液で水の存在下で、一酸化炭素と反応させた一般式（ＸＸＶＩ）の化合物から得ることができる。この反応は、１から１００気圧の一酸化炭素の圧力下で、２０℃から１２０℃の間の温度で起こるが、これはＤ．Ｍｉｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９）８７４２およびＴ．Ｗ．Ｋｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９７）３１３１の研究と類似している。
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、一般式Ｒ１−Ｈａｌのアルキル化剤とアルキル化の後、文献（Ｍ．Ｄ．Ｔｈｒｅａｄｇｉｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（２００２）３３５）に記載されている５−ヨード−２Ｈ−イソキノリン−１−オンから調製することができる。この反応は、有機溶媒（例えばトルエンまたはジクロロメタン）中溶液で、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウム）およびテトラアルキルハロゲン化アンモニウム（例えばテトラブチルアンモニウムブロミド）の存在下、２０℃から溶媒の還流温度の間の温度で起こる。
Ｘが窒素原子を表し、Ｒ６がハロゲン原子（例えば塩素）を表し、Ｒ１が前に記載された一般式（ＩＩＩｂ）の化合物は、以下のスキーム４に記載された方法によって調製することができる。
Figure 2010534640
一般式（ＩＩＩｂ）の化合物は、一般式（ＩＩＩａ）の化合物の調製に使用された条件と同じ条件下で、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から得ることができる。
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、塩基（例えばナトリウムメタノラートまたはナトリウムエタノラート）の存在下、アルコール性溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中溶液で、一般式（ＸＸＩＸ）の化合物にオルトぎ酸エステル（例えば、オルトぎ酸メチル）を作用させることにより調製することができる。この反応は、好ましくは０℃から溶媒の還流温度の間の温度で起こす。
一般式（ＸＸＩＸ）の化合物は、有機溶媒（例えばトルエン）中のトリメチルアルミニウムの存在下、２０℃から溶媒の還流温度の間の温度で、メチル２−アミノ−５−クロロ−３−ヨードベンゾアートに、一般式Ｒ１−ＮＨ２のアミンを作用させることにより調製することができる。
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
所望の場合および必要な場合、式（Ｉ）の生成物を得るまたは式（Ｉ）以外の他の生成物に変換するために、式（Ｉ）の生成物を、任意の順に、以下の１つまたは複数の変換反応にかけることができる：
ａ）酸性官能基のエステル化またはアミド化反応；
ｂ）酸性官能基へのエステル官能基の加水分解反応；
ｃ）アルコキシ官能基へのヒドロキシル基官能基の変換反応；
ｄ）アルデヒド、ケトンまたは酸性官能基へのアルコール官能基の酸化反応；
ｅ）酸、アルデヒドまたはアルコール官能基へのケトン官能基の還元反応；
ｆ）アルデヒドまたはケトン官能基の還元的アミノ化反応；
ｇ）アルデヒドまたはケトン官能基へのアルケニル基の酸化反応；
ｈ）スルホンまたはスルホキシドに対するチオエーテルの酸化反応；
ｉ）スルホンアミドのアルキル化反応；
ｊ）アルケニル基へのヒドロキシアルキル基の脱水反応；
ｋ）ハロゲン化誘導体の脱ハロゲン化水素反応；
ｌ）アルケニルまたはアルキル基へのアルケニルまたはアルキニル基の全または部分水素化反応
ｍ）アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換基を導入するための、ハロゲン化誘導体と、スズ酸またはボロン酸誘導体などの有機金属誘導体との触媒カップリング反応；
ｎ）反応性官能基を保護するための反応；
ｏ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去するための反応；
ｐ）対応する塩を得るための、無機もしくは有機酸による、または塩基による塩化反応；
ｑ）このようにして得られた式（Ｉ）の前記物質が、ラセミ体、対掌体およびジアステレオ異性体のすべて形をとる可能性があると該当する場合には、対掌体へのラセミ体の分割反応；
ｒ）ニトロソまたはアミノ誘導体へのニトロ誘導体の還元反応；
ｓ）アミン官能基のモノアルキル化またはジアルキル化反応；
ｔ）第一級または第二級アミンのスルホニル化反応；および
ｕ）アミン官能基のアシル化反応。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって精製することができる。
スキーム１から４において、出発化合物および反応物は、これらの調製法が記載されていない場合、市販である、もしくは文献に記載されている、またはほかに、その中に記載されているもしくは当業者に知られている方法に従って調製され得る。
以下の実施例は、本発明に従う特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定することなく、単に本発明を説明する役目をするものである。例証された化合物の番号は、下表に与えられたものを指し、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を説明する。
例証された下記の化合物の命名はＡＣＤＬａｂｓ（登録商標）第１０．０版ソフトウェアを使用して確立された。
プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｅｋｅｒ機で２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで実施した。（３０３Ｋの温度で化学シフト（δ（ｐｐｍ））は−溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中−２．５０ｐｐｍ基準）。信号を特徴付けるために使用した略語は下記である：ｓ＝一重線、ｍ＝多重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線。
５−ヨード−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製は文献Ｔｈｒｅａｄｇｉｌｌ，Ｍ．Ｄ．ら（ｅｔ ｃｏｌｌ．）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２００２、３３５に記載されている：
１．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１．１．１：５−ヨード−２−（１−プロピルブチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
０．２ｇの５−ヨード−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２３４ｍｇの４−ブロモヘプタン、６２ｍｇの細かく粉砕した水酸化カリウム、７９ｍｇのテトラブチルアンモニウムブロミド、次いで２８ｃｍ３のトルエンを、不活性雰囲気下で溶媒を還流しながら６時間撹拌する。この反応混合物を、焼結ガラスを介してろ過する。ろ液を減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを使用して濃縮する。得られた３２０ｍｇの茶色の油をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（カラム：３５ｇ；粒径：２０−４０μｍ、球状；溶離液：８０％ヘプタン／２０％酢酸エチル）。減圧下で画分を濃縮した後、１６５ｍｇの５−ヨード−２−（１−プロピルブチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンが黄色固体の形で得られる。
・１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．１１（ｍ，４Ｈ）１．６８（ｍ，４Ｈ）５．０１（広幅なｍ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
・ＭＳ−ＥＩ：３６９（＋）＝Ｍ（＋）
１．１．２：１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
２０℃に近い温度で、撹拌し、一酸化炭素を用いてパージした三口フラスコに、２１０ｍｇの５−ヨード−２−（１−プロピルブチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、ジメチルホルムアミド６ｃｍ３、水０．３７ｃｍ３、０．２１２ｇの酢酸カリウム、９４ｍｇのヨウ化カリウム、２５ｍｇのパラジウム酢酸塩および６０ｍｇのトリフェニルホスフィンを連続的に導入する。反応混合物を一酸化炭素泡にさらし、次いで、１時間１００℃で加熱する。反応混合物は２０℃に冷却し、２０時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを使用して蒸発させる。得られた残渣は、水１０ｃｍ３および酢酸エチル１０ｃｍ３中に投入する。ｐＨは１ｃｍ３の５Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。水相を酢酸エチル１０ｃｍ３で洗浄する。次いで、これを、５Ｍ塩酸（ｐＨ＝１）１ｃｍ３で撹拌しながら酸性化し、次いで、ジクロロメタン１０ｃｍ３で抽出する。有機相は硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを用いて濃縮する。０．１４９ｇの１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボン酸が、ベージュ色の固体の形で得られる。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２８６（−）＝（ｍ−Ｈ）（−）；２８８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．０１−１．２２（ｍ，４Ｈ）１．５７−１．８２（ｍ，４Ｈ）５．０３（広幅なｍ，１Ｈ）７．４４−７．６１（ｍ，３Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．０４（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
１．１．３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボン酸７７ｍｇを２０℃に近い温度の不活性雰囲気の下で、ジクロロメタン４．５ｃｍ３に溶かす。１１０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）、５ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール、６１ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をこの溶液に添加する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２２ｃｍ３をこの反応媒体へ注ぐ。後者は室温で２０時間撹拌を続ける。水１０ｃｍ３を反応媒体に添加する。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを使用して濃縮する。得られた粗製生成物は、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（カラム：１５ｇ；粒径：２０−４０のμｍ、球状；流量：２０ｃｍ３／分；溶離液：１００％の酢酸エチル）。減圧の下で留分を濃縮した後、８４ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドが、白色固形物の形で得られる。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６０６（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６０８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）０．９７−１．１６（ｍ，４Ｈ）１．５３−１．７８（ｍ，４Ｈ）２．５６−２．７７（ｍ，３Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｍ，１Ｈ）５．００（広幅なｍ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．３４（ｍ，７Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（広幅なｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（広幅なｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（広幅なｓ，１Ｈ）８．２５（広幅なｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
１．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
８４ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝プロピル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドを２０℃に近い温度でエチルエーテル４ｃｍ３に溶かす。塩酸の４Ｍジオキサン中溶液０．２ｃｍ３を、撹拌しながらアルゴン下で添加する。反応混合物は沈殿し、撹拌を停止する。上澄みを除去し、エチルエーテル５ｃｍ３を添加する。この操作を３回行う。最後の懸濁液は減圧（５ｋＰａ）下で濃縮する。８７ｍｇのＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）が白色固形物の形で得られる。
・１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．９８−１．１９（ｍ，４Ｈ）１．６８（ｍ，４Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｍ，１Ｈ）４．２３（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｍ，２Ｈ）５．０１（広幅なｍ，１Ｈ）５．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．３３（ｍ，６Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（広幅なｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（広幅なｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（広幅なｓ，１Ｈ）８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）９．３２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６０６（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６０８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
２．１：塩基Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド
２．１．１．２−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミド
メチル２−アミノ−５−クロロ−３−ヨードベンゾアート３ｇの１００ｃｍ３トルエン中溶液に、不活性雰囲気下で、２０℃に近い温度で、４−アミノヘプタン２．２ｇ、次いで、トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン中溶液１２ｃｍ３を連続的に添加する。撹拌しながら、反応混合物を、１００℃１６時間加熱し、次いで２０℃に冷却して次に、２５０ｇの水／氷および酢酸エチル１５０ｃｍ３の混合物に注ぐ。得られた懸濁液は、セライト５４５ペレット上でろ過する。水相を３ロットの酢酸エチル１００ｃｍ３で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを使用して濃縮する。得られた１２ｇの粗製生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：１００％ジクロロメタン）。減圧下で画分を濃縮した後、３．２１ｇの２−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミドが得られる。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３９３（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３９５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１５−１．５２（ｍ，８Ｈ）３．９３（ｍ，１Ｈ）６．３７（広幅なｓ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
２．１．２：６−クロロ−８−ヨード−３−（１−プロピルブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
４．４３ｇのナトリウムエチラートのエタノール中溶液の２５０ｃｍ３へ、３．２１ｇの２−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミドのエタノール中溶液１２０ｃｍ３、次いでギ酸エチル３．３ｃｍ３を注ぐ。反応混合物をアルゴン下で還流しながら１６時間加熱する。次いで、この反応混合物は減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを用いて蒸発させるために冷却する。濃縮残分に、撹拌しながら、ジクロロメタン２００ｃｍ３および水１５０ｃｍ３を添加する。水相をジクロロメタン５０ｃｍ３で抽出する。有機相は混ぜ合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｃｍ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを使用して濃縮する。得られた黄土色の生成物は、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：１００％ジクロロメタン）。減圧下で画分を濃縮した後、２．０９ｇの６−クロロ−８−ヨード−３−（１−プロピルブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンが得られる。
・ＭＳ−ＥＩ：４０４（＋）＝Ｍ（＋）
・１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）１．０３−１．２９（ｍ，４Ｈ）１．６２−１．９７（ｍ，４Ｈ）４．７３−４．８２（広幅なｍ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）。
２．１．３：６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸
２０℃に近い温度で、撹拌され一酸化炭素を用いてパージされた三口フラスコへ、２．０５ｇの６−クロロ−８−ヨード−３−（１−プロピルブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、ジメチルホルムアミド６０ｃｍ３、水３ｃｍ３、１．８９ｇの酢酸カリウム、１６８ｍｇのヨウ化カリウム、４５５ｍｇのパラジウム酢酸および１．０６３ｇのトリフェニルホスフィンを連続的に導入する。反応混合物を一酸化炭素泡にさらし、次いで、１００℃で６時間３０分加熱する。これを２０℃に近い温度に冷却し、セライト５４５ペレットを通してろ過し、ジメチルホルムアミド２０ｃｍ３および酢酸エチル２０ｃｍ３ですすぐ。ろ液は減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを用いて蒸発させる。得られたオレンジ色の溶液は、１００ｇの氷／水および酢酸エチル１００ｃｍ３の混合物に投入する。ｐＨは５Ｍ水酸化ナトリウムで１０にする。デカント後に、水相を２ロットの酢酸エチル４０ｃｍ３で洗浄する。５Ｍ塩酸溶液（ｐＨ＝１）で撹拌しながら、水相を酸性化する。次いで、３ロットの酢酸エチルの４０ｃｍ３で抽出する。有機相は混ぜ合わせて、次いで、塩化ナトリウムの飽和水溶液３０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを使用して濃縮する。得られた黄／緑色の油は、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（カラム：９０ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールへのグラディエント）。減圧下で画分を濃縮した後に、０．２８ｇの６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸が得られる。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３２１（−３５ＣＩ）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３２３（＋）３５ＣＩ＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．０９−１．２８（ｍ，４Ｈ）１．６７−１．９３（ｍ，４Ｈ）４．８１（広幅なｍ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）１４．５０（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
２．１．４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド
２７０ｍｇの６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸、３４４ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）、１７ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２００ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のジクロロメタン懸濁液２７ｃｍ３に、２０℃に近い温度でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５７３ｃｍ３を注ぐ。この溶液は２０℃で２０時間撹拌を続ける。水１５ｃｍ３を反応媒体に添加する。この水相をジクロロメタン１５ｃｍ３で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧（５ｋＰａ）下でロータリーエバポレータを使用して濃縮する。得られた７４０ｍｇの生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（カラム：７０ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールのグラディエント）。減圧下で画分を濃縮した後、３００ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドが得られる。
・ＬＣ／ＭＳ ＥＬＳＤ Ｔｒ（分）＝４．０７；ＭＨ＋＝６４３＋；ＭＨ−＝６４１−；ＭＨ−＋ＨＣＯ２Ｈ＝６８７−；
・１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．０７−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．７０−１．９６（ｍ，４Ｈ）２．５９−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，２Ｈ）４．３２（ｍ，１Ｈ）４．７９（広幅なｍ，１Ｈ）５．０６（広幅なｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４５−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．６８（広幅なｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
２．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
１００ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドを２０℃に近い温度でエチルエーテル１．２ｃｍ３に溶解する。４Ｍ塩酸のジオキサン溶液０．３ｃｍ３を、アルゴン下で５℃の温度で撹拌しながら添加する。反応混合物を沈殿させ、次いで、沈殿物を溶解する。エチルエーテル５ｃｍ３を添加する。この溶液は減圧（５ｋＰａ）下で濃縮する。９５ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド塩酸塩（１：１）が無定形のベージュ色固体の形で得られる。
・ＬＣ／ＭＳ ＥＬＳＤ Ｔｒ（分）＝４．０４；ＭＨ＋＝６４３＋；ＭＨ−＝６４１−；ＭＨ−＋ＨＣＯ２Ｈ＝６８７
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２から１．２５（ｍ，４Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．１７から４．３１（ｍ，３Ｈ）；４．８１（広幅なｍ，１Ｈ）；５．８９（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；９．１０（未分割の広幅なｍ，２Ｈ）；１０．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
３．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝プロピル］−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド
１９５ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド、ジオキサン５ｃｍ３および炭素上の１０％（水に濡らした５０％）パラジウム３０ｍｇを、オートクレーブ中１０バール水素下で撹拌する。反応が進展しないので、炭素上の１０％乾燥パラジウム３０ｍｇを添加し、反応混合物をオートクレーブ中１５バール水素下で撹拌する。この触媒をろ過し、ろ液は減圧（５ｋＰａ）下で濃縮する。１８５ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドが得られる。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６５３（＋）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（＋）；６０９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．１１−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．７２−２．０１（ｍ，４Ｈ）２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．２８（部分マスクされたｍ，１Ｈ）３．９９（ｍ，１Ｈ）４．１７−４．３２（ｍ，３Ｈ）４．８６（広幅なｍ，１Ｈ）５．９３（広幅なｓ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７３（広幅なｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（広幅なｓ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）９．２０（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）１０．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
３．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
１８０ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドを２０℃に近い温度でエチルエーテル２．５ｃｍ３に溶解する。ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液０．５３ｃｍ３を、５℃の温度で撹拌しながら、アルゴン下で添加する。反応混合物を沈殿させる。この懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、撹拌は上澄みを除去するために停止する。エチルエーテル５ｃｍ３をもう一度添加する。この操作を３回行う。次いで、最後の懸濁液は減圧（５ｋＰａ）下で濃縮する。１６０ｍｇのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド塩酸塩（１：１）が浅黄色固体の形で得られる。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１９（ｍ，４Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；３．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．９９（部分マスクされたｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．８４（広幅なｍ，１Ｈ）；５．９６（未分割の非常に広幅なｍ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；９．０４（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．２２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；１０．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６５３（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）；６０９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・融点：１５２℃
下記の表１は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的性質を説明する。この表で：
−ＭＰ（℃）は、化合物の融点を摂氏で表す；
−「塩」の列において、「−」は遊離塩基の形の化合物を表す。「ＨＣｌ」は塩酸塩の形の化合物を表し、括弧内の比は（酸：塩基）比である；
−「ｎｄ」は、測定していないことを示す；
−Ｍｅはメチル基を表す；
−Ｒ３はトリフルオロメチル基を表す。
この表に記載された化合物は、前に記載された方法に従って調製された。
Figure 2010534640
本発明による化合物は、β−セクレターゼ活性に関してそれらの抑制効果が測定されることを可能にする薬理試験の主題であった。
この試験は、ＰａｎＶｅｒａ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から入手可能な「ＢＡＣＥ−１ ＦＲＥＴ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ， Ｒｅｄ」を使用することによって、本発明の化合物でβセクレターゼ活性の生体外の抑制を測定することにある。
測定されるβセクレターゼ活性は、ショウジョウバエ細胞の発現で生成された、ヒトＢＡＣＥ１アスパルチルプロテアーゼ（これはＣ末端位置にヘキサヒスチジン標識を含む）の精製された組み換えの形態の活性に対応する。精製酵素を、ＮａＣｌ（０．４５Ｍ）、ＭｎＣｌ２（０．９ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．９ｍＭ）、α−Ｄ−メチルマンノシドおよび１０％のグリセリンを含有する、トリス緩衝液（１８ｍＭ）中ｐＨ７．５で調整し、使用するまで−８０℃で保存する。
ＢＡＣＥ１活性を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから販売されている蛍光ペプチド基質（ＰａｎＶｅｒａ ＢＡＣＥ１／β−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ＦＲＥＴ ａｓｓａｙ ｋｉｔ，Ｒｅｄ；商品番号Ｐ２９８５）の開裂から測定する。これは蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の原理に基づき、Ｒｈ−ＥＶＮＬＤＡＥＦＫ消光物質配列に対応し、ペプチドの開裂を、ローダミン誘導体（Ｒｈ）によって放射される蛍光シグナルの増加から測定する。
この試験を、本発明の生成物による酵素活性の抑制を測定するために、９６ウェルマイクロプレートで行う。ペプチド基質（ＰａｎＶｅｒａ（商品番号Ｐ２９８６））の市販の溶液は、５０ｍＭ重炭酸アンモニウム中の７５μＭの濃度であり、使用するまで−２０℃で暗所に保存する。テストする生成物の希釈は、ＤＭＳＯ中で調製し１０ｍＭ原液から始める。本発明の生成物は、０．００３から１００μＭの最終濃度で、ペプチド基質（０．２５μＭの最終濃度）、精製酵素（１０ｎｍの最終濃度）を含む酢酸ナトリウム緩衝液（５０のｍＭ（ｐＨ４．５））（市販キット、商品番号Ｐ２９８８からの緩衝剤）を用いて、室温、暗所で、通常、６０分間培養する。ＤＭＳＯの最終百分率は１０％を上回らない。培養が終了すると、約５４３ｎｍの励起波長および約５８５ｎｍの発光波長で、蛍光を分光蛍光計で測定する。テストした各生成物濃度について、蛍光シグナルを、ペプチド基質が酵素のみで培養されるときに得られる最大信号と比較する。
次いで、本発明の生成物の抑制活性は、非線形回帰分析（コンピュータ利用ソフトウェアＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ商標））を使用して、ＩＣ５０（酵素活性の５０％の抑制を与える生成物の濃度）の測定によって評価する。
ＩＣ５０値は０．１μＭから５μＭの間にある。
例えば、化合物１および３は２．６μＭおよび０．８３μＭのＩＣ５０をそれぞれ示した。
したがって、本発明による化合物がβセクレターゼの活性に関して抑制活性を有すると考えられる。
したがって、本発明による化合物は、薬剤の調製、特にＡβの産生を抑制する薬剤に使用され得る。
したがって、本発明の別の主題は、その別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される酸とこの化合物の付加塩を含む薬剤である。
これらの薬剤は、治療、特にＡβペプチドの産生に関連した疾患の治療および防止に用途があり、挙げることができるそのような疾患は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レヴィ小体型認知症、老年認知症、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管障害、原発性および二次性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、片頭痛、気分障害、うつ病、不安、アテローム性動脈硬化症などの血管障害、脳血管虚血、腫瘍および細胞増殖障害である。
これらの薬剤は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、レヴィ小体型認知症、老年認知症、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管障害、原発性および二次性記憶障害および脳血管性虚血の治療および防止に、特に、用途がある。
本発明は、別の態様によると、本発明による化合物を有効成分として含む医薬品組成物に関する。これらの医薬品組成物は、少なくとも本発明による１種の化合物の有効量、または薬学的に許容される塩およびまた少なくとも薬学的に許容される１種の賦形剤を含む。
上記賦形剤は、医薬投与形態および所望の投与様式に依存して、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、またはその任意の塩、溶媒和物もしくは水和物は、従来の医薬賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに対して、投与単位の形態で投与することができる。
投与用の好適な単位形態は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、チューイングガムおよび経口溶液または懸濁液のような経口投与用形態、舌下、バッカル、気管内または鼻腔内投与用または吸入による投与用形態、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与用形態および直腸投与用形態およびインプラントを含む。局所適用に、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、下記成分を含んでもよい：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
別の態様によれば、本発明は、有効量の、本発明による化合物、または、その薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物のうちの１つの、患者への投与を含む上記の症状の治療方法にも関する。

Claims (11)

  1. 塩基または酸付加塩の形態での、式（Ｉ）に対応する化合物：
    Figure 2010534640
     ［式中：
    Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）、または他に、Ｒ１は、ＣＯＯＲ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、アリールまたはアラルキル基を表し；（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアラルキル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、シアノ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基から選択される１個または複数の基で場合によって置換されており；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個または複数の基を表し（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）、または他に、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＳ（Ｏ）ｍ−ＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基から選択される１個または複数の基で可能であれば場合によって置換されており；
    Ｒ３はトリフルオロメチル基を表し；
    Ｒ４およびＲ５は水素原子を表し、または他に、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している炭素原子と共に、３から６個の炭素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から１個のヘテロ原子を場合によって含有する飽和した環を形成し；
    Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロもしくはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８もしくはＣＯＯＲ基、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基から選択される基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個または複数の基で場合によって置換されており；
    Ｒ、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール基もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基から選択される１個または複数の基を表し、または他にＲ７およびＲ８は、５から７個の炭素原子を含有し、およびさらに、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を場合によって含有する飽和または部分的に不飽和または不飽和の環を、これらと結合している原子と共に、形成してもよく；
    Ｘは炭素原子または窒素原子を表し；
    ｍは、値０、１または２をとることができる整数を表し、ｎは、値１、２、３、４、５または６をとることができる整数を表し；
    Ｒ２で置換されたベンジル基と結合した炭素はＳ絶対配置であり；
    ヒドロキシル基と結合した炭素は、Ｒ絶対配置である。］。
  2. 塩基または酸付加塩の形で、Ｘが炭素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 塩基または酸付加塩の形で、Ｘが窒素を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 塩基または酸付加塩の形で、Ｒ１が、１個または複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し、
    Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素原子を表し、
    Ｒ６は、水素原子またはハロゲン原子から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. ・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
    ・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−６−クロロ−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
    ・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−４−オキソ−３−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）から選択されることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の式（１）の化合物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される酸とこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
  7. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、およびまた少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬品組成物。
  8. βセクレターゼ活性が関連する任意の病気の治療および予防を意図した薬剤の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レヴィ小体型認知症、老年認知症、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管障害、原発性および二次性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、片頭痛、気分障害、うつ病、不安、アテローム性動脈硬化症などの血管障害、脳血管虚血、腫瘍および細胞増殖障害の治療および予防を意図した薬剤の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、レヴィ小体型認知症、老年認知症、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管障害、原発性および二次性記憶障害とおよび脳血管性虚血の治療および予防を意図した薬剤の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レヴィ小体型認知症、老年認知症、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管障害、原発性および二次性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、片頭痛、気分障害、うつ病、不安、アテローム性動脈硬化症などの血管障害、脳血管虚血、腫瘍および細胞増殖障害の治療および予防を意図した薬剤の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
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