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JP2010532379A - 眼圧降下用の治療用置換シクロペンタン類 - Google Patents

眼圧降下用の治療用置換シクロペンタン類 Download PDF

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Abstract

本明細書においては、下記の式を有する化合物を開示する：
【化１】
Figure 2010532379

また、上記化合物に関連する治療方法、組成物および医薬品も開示する。

Description

本出願は、2007年7月3日に出願された米国出願第60/947,904号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる：
Figure 2010532379
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
本明細書においては、下記の式を有する化合物を開示する：
Figure 2010532379
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clおよび‐CNから選ばれ；
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
これらの化合物は、緑内障の治療および眼圧降下において有用である。上記化合物は、投与量剤形または医薬品に取込ませ、必要とするヒトのような哺乳類に投与する。例えば、液体組成物は点眼剤として投与し得、或いは、固体または液体投与量剤形は経口投与し得る。他のタイプの投与量剤形は、当該技術において周知であり、この場合も使用することができる。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を含む組成物であり、該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を含む医薬品であり、該医薬品は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、緑内障または眼圧上昇の治療のために、哺乳類に投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物含む組成物、容器、並びに上記組成物を緑内障または眼内圧上昇の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキットである。
本明細書において開示する化合物のような化合物を眼科および他の医薬製剤用に調合する方法は、当該技術において周知である。例えば、2006年9月18日に出願された米国特許出願第10/599,046号(本明細書に参考として合体させる)は、典型的な調合方法を記載している。
本発明の目的においては、“処置する(treat)”“処置(treating)”または“処理(treatment)”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置または予防における使用を称する。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物、非共有複合体およびそれら混合物を包含するものと広く解釈すべきである。
製薬上許容し得る塩とは、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、１種以上の相応する対イオンと結合した、共役酸または塩基のような化合物の１種以上のイオン形を含む。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(例えば、両性イオン)から生じるか或いはこれらを取込み得る。
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, p p. 496‐557の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。
互変体は、互いに急速に平衡にある異性体である。例えば、互変体は、プロトン、水素原子または水素化物イオンの移動に関連し得る。
立体化学的に明確に示さない限り、構造体は、純粋または任意の可能性ある混合物中双方の全ての可能性ある立体異性体を包含するものとする。
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固体形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
非共有複合体は、上記化合物と１種以上のさらなる化学種間で形成され得、上記化合物とさらなる化学種間で共有結合相互作用を含まない複合体である。非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
化合物は、数個の可能性ある立体中心を有するので、数種の立体異性体があり得る。従って、下記に示す構造を有するような化合物を意図する。
Figure 2010532379
二重結合は、シスまたはトランスであり得る。従って、下記に示す構造に従う化合物を意図する。
Figure 2010532379
また、点線は結合の存在または不存在を示すので、下記に示す式に従う化合物も意図する。
Figure 2010532379
Yは、有機酸官能基、またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。本開示の目的においては、Yは、0〜14個の炭素原子と任意の必要な水素原子に限られる。
有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
有機酸官能基のアミドおよびエステルは、窒素または酸素原子に直接結合したカルボニル基である。従って、カルボン酸、スルホン酸およびリン酸官能基のアミドまたはエステルを下記に示す。
Figure 2010532379
また、１つのアミドは、‐SO2‐成分も有し得る。例えば、アミド‐CONHSO2R3(式中、R3は、1〜14個の炭素原子を有するヒドロカルビルである)を意図する。R、R1、R2およびR3は、Yが14個よりも多い炭素原子を有し得ないという限定を条件として、ヒドロカルビルである。
ヒドロキシメチルのエーテルは、‐CH2ORである。
非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変体を下記に示す。
Figure 2010532379
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
Figure 2010532379
１つの実施態様においては、Yは、CO2R4、CONR5R6、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R4、SO2NR5R6および下記である：
Figure 2010532379
 (式中、R4、R5およびR6は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルであるが、Yは14個よりも多い炭素原子を有さないことを条件とする)。
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C-(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
従って、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
Figure 2010532379
また、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
Figure 2010532379
また、Aは、下記の１つ等のような、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
Figure 2010532379
また、ある種の実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2-CH2は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。換言すれば、
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個の‐CH2‐成分、またはb) 0、1または2個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C-Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) Oおよび0、1、2または3個の‐CH2‐成分、またはb) O、並びに0または1個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐O‐Ar‐、Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐OAr‐CH=CH‐、‐O‐Ar‐C≡C‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐O‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐O‐CH2Ar‐C≡C‐等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) Sおよび0、1、2または3個の‐CH2‐成分、またはb) S、並びに0または1個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；そして、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有する。
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。Arの置換基は、各々、0〜4個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜2個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子、0〜1個の臭素原子、0〜1個のヨウ素原子および0〜10個の水素原子を有する。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm‐インターフェニレンとして知られる。
Figure 2010532379
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
他の実施態様においては、Aは、下記の構造の１つを有する。
Figure 2010532379
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2OCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3‐メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
U1およびU2は、個々に、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clおよび‐CNから選択する。即ち、下記の構造式において示す化合物を意図する
Figure 2010532379
 １つの実施態様においては、U1はClであり、U2はOHである。
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素が、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
Bの置換基は、各々、0〜6個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜２個のイオウ原子、0〜2個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子、0〜1個の臭素原子、0〜1個のヨウ素原子および0〜14個の水素原子を有する。
B上の各置換基は、同一または異なるものであり得る。例えば、Bは2個のクロロ置換基を有し得、或いは、Bはクロロとヒドロキシメチル置換基を有し得る。
ArおよびBの置換基は独立しているが、意図する置換基のタイプは同様である。即ち、本明細書において説明している限定(即ち、置換基についての原子数の限定)を条件として、ArおよびBにおける置換基の例としては、限定するものではないが、下記がある：
限定するものではないが、下記のような炭素と水素のみからなる成分を意味するヒドロカルビル：
a. 限定するものではないが、下記のような、二重または三重結合を有さないヒドロカルビルを意味するアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、各枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. アルケニル、例えば、線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の二重結合を有するヒドロカルビル；
c. アルキニル、例えば、線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の三重結合を有するヒドロカルビル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
アルキル‐CN、例えば、‐CH2‐CN、‐(CH2)2‐CN、‐(CH2)3‐CN等；
ヒドロキシアルキル、即ち、アルキル‐OH、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等；
‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基；
‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基；
‐NH2、‐NH‐アルキル、‐N‐アルキル1アルキル2 (即ち、アルキル1およびアルキル2 は、同一または異なるものであって、共にNに結合している)、アルキル‐NH2、アルキル‐NH‐アルキル、アルキル‐N‐アルキル1アルキル2等のような、アミン置換基；
アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のようなアルキル‐アミンを意味するアミノアルキル；
‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
アルデヒド類；アシル(即ち、下記：
Figure 2010532379
 )等のようなケトン類等のような他のカルボニル置換基；とりわけ、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基を意図する。
フェニルまたは置換フェニル；
‐CF3、‐CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン類；および、
‐CN。
また、上記の組合せも、定義した限定を条件として可能である。
また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
とりわけ、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを置換基として意図する。
また、1〜4個の炭素原子を有するアルキルも意図する。
置換基は、ボトル内で標準大気下に室温で少なくとも12時間保存するのに十分に安定であるか或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるために十分に安定でなければならない。
置換基が、例えばカルボン酸またはアミンの塩である場合、この塩の対イオン、即ち、分子の残余部に共有結合していないイオンは、置換基中の重原子数を目的としては計数しない。従って、例えば、塩‐CO2 -Na+は、1個の炭素原子と2個の酸素原子からなる安定な置換基である、即ち、ナトリウムは計数しない。もう１つの例においては、塩‐NH(Me)2 +Cl-は1個の窒素原子、3個の炭素原子および7個の水素原子からなる安定な置換基である、即ち、塩素は計数しない。
１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニル、或いはピリジニルである。
１つの実施態様においては、Bの置換基は、Cl、F、CH3、CH2OHまたはOHである。
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である。
Figure 2010532379
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clおよび‐CNから選ばれ；
Bは、アリールまたはヘテロアリールである；
但し、U1が=Oである場合、U2は、‐OHまたは‐Hではないことを条件とする)。
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である。
Figure 2010532379
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
U1は、‐H、‐OH、‐F、‐Clまたは‐CNであり；
U2は、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clまたは‐CNであり；
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である。
Figure 2010532379
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
U1およびU2は、個々に、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clおよび‐CNから選ばれ；
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
もう１つの実施態様においては、U1は=Oである。
もう１つの実施態様においては、U1は‐Hである。
もう１つの実施態様においては、U1は‐OHである。
もう１つの実施態様においては、U1は‐Fである。
もう１つの実施態様においては、U1は‐Clである。
もう１つの実施態様においては、U1は‐CNである。
もう１つの実施態様においては、U2は=Oである。
もう１つの実施態様においては、U2は‐Hである。
もう１つの実施態様においては、U2は‐OHである。
もう１つの実施態様においては、U2は‐Fである。
もう１つの実施態様においては、U2は‐Clである。
もう１つの実施態様においては、U2は‐CNである。
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である。
Figure 2010532379
もう１つの実施態様においては、Bは、F、Cl、C1‐3アルキルおよび1〜3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから選ばれる置換基によって置換されている。
もう１つの実施態様においては、Bは、下記から選ばれる。
Figure 2010532379
もう１つの実施例は、下記から選ばれる化合物である。
Figure 2010532379
有用な化合物の幾つかの想定例を、下記に示す。
Figure 2010532379
Figure 2010532379
合成方法
Figure 2010532379
実施例１
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロペ‐1‐エニル)チオフェン‐2‐カルボン酸(８)：
工程１：２を得るための１のメシル化
トリエチルアミン(4.2mL、30.0ミリモル)と塩化メタンスルホニル(1.9mL、24.1ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (100mL)中の１(米国仮特許出願第60/805,285号参照；10.1g、19.9ミリモル)の溶液に順次添加した。反応混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(400mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×400mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を水(200mL)と塩水(200mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、11.5g(約98%)の所望するメシラート２を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：メシラート２の塩化物３およびアルコール４への転換
塩化テトラブチルアンモニウム(26.5g、95.4ミリモル)を、トルエン(200 mL)中２(11.5g、19.5ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を45℃で18時間加熱した。TLC分析は、出発メシラートの多くが残存していることを示し、従って、反応混合物を50℃で4時間加熱した。冷却した混合物を水(200mL)とEtOAc(500mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を水(4×20mL)で洗浄した。混ぜ合せた水性相をEtOAc (350mL)で逆抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を120gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、2.6g (25%)の塩化物３と1.8g (22%)のアルコール４を得た。
工程３：アルコール４を得るための３の脱シリル化
フッ化テトラブチルアンモニウム(14.7mLの1.0M THF溶液、14.7ミリモル)を、室温のTHF(15mL)中３(2.6g、4.91ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物をEtOAc (50mL)と水(50mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を水(3×50mL)で洗浄した。混ぜ合せた水性相をEtOAc (100mL)で逆抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、1.23g (60％)のアルコール４を得た。
工程４：５を得るための４の酸化
DMSO (1.5mL、21.1ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2 (5mL)中の塩化オキサリル溶液(CH2Cl2中2.0M溶液の4.4mL、8.8ミリモル)の溶液に添加した。30分後、CH2Cl2 (42mL)中のアルコール４(3.03g、7.30ミリモル)の溶液をシリンジでゆっくり添加した。−78℃で15分後、トリエチルアミン(9.0mL、64.6ミリモル)を添加した。−78℃で1.5時間後、反応物を室温に温めた。室温で2時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)とCH2Cl2 (300mL)間に分配させた。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×200mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、約3.0gの粗アルデヒド５を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程５：ジエン６を得るための５のウィッティヒ反応
炭酸カリウム(99.99%、5.0g、36.2ミリモル)と3,5‐ジクロロフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(Cullen等のUS 5,536,725号参照；6.7g、14.6ミリモル)を、室温のDMF (73mL)中のアルデヒド５(前工程からの粗生成物、約3.0g、約7.3ミリモル)の溶液に添加した。18時間後、反応混合物を水(100mL)とEtOAc (300mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を水(9×100mL)で洗浄した。混ぜ合せた水性相をEtOAc (300mL)で逆抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、3.0g(74%)のジエン６を得た。
工程６：７を得るための６の脱保護
ピリジニウム p‐トルエンスルホネート(PPTs；550mg、2.19ミリモル)を、窒素下室温のメタノール(100mL)中の６(3.0g、5.40ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃で18時間加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、1.7g(67%)のアルコール７をオレフィン異性体の混合物として得た。
工程７：８を得るための７の鹸化
水酸化リチウム(0.89mLの1.0M水溶液、0.89ミリモル)を、THF (0.89mL)中のエステル７(84mg、0.18ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を1.0MのHCl水溶液(5mL)とEtOAc (5mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、48mg(59%)の標示化合物をオレフィン異性体の混合物として得た。
Figure 2010532379
実施例２
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)スチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(1５a)：
工程１：１０を得るための９の酸化
DMSO (32μL、0.45ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2 (0.3mL)中の塩化オキサリル溶液(CH2Cl2中2.0M溶液の0.1mL、0.2ミリモル)の溶液に添加した。30分後、CH2Cl2 (0.54mL)中のアルコール９(米国仮特許出願第60/805,285号参照；70mg、0.17ミリモル)の溶液をシリンジにより添加した。−78℃で15分後、トリエチルアミン(187μL、1.34ミリモル)を添加し、反応物を室温に温めた。室温で5時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)とCH2Cl2 (20mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、69mgの粗アルデヒド１０を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：１１aを得るための１０のウィッティヒ反応
炭酸カリウム(99.99%、232mg、1.68ミリモル)を、室温のDMF (1.6mL)中のアルデヒド１０(前工程からの粗生成物；69mg、約0.17ミリモル)と3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド(下記の調製例１；150mg、0.33ミリモル)の溶液に添加した。18時間後、反応混合物を水(30mL)とEtOAc (50mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を水(3×30mL)と塩水(30mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、35mg (38%)のアルケン１１a (約5%のシス‐オレフィン１２aの混在)を得た。
工程３：１３aを得るための１１aの脱保護
PPTs (16mg、0.006ミリモル)を、窒素下室温のメタノール(0.6mL)中の１１a (35mg、0.06ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃で18時間加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、28mg (94%)のアルコール１３a (約5%のシス‐オレフィン１４aの混在)を得た。
工程４：１５aを得るための１３aの鹸化
水酸化リチウム(0.04mLの1.0M水溶液、0.04ミリモル)を、THF (0.05mL)中のエステル１３a (5mg、0.011ミリモル)の溶液に添加した。18時間後、混合物を1.0MのHCl水溶液(1mL)とCH2Cl2 (5mL)間に分配させた。相を分離し、水生相をCH2Cl2 (5mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→20%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、3mg (62%)の標示化合物(約5%のシス‐オレフィン１６aの混在)を得た。
実施例３
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((E)‐2‐(5‐クロロピリジン‐3‐イル)ビニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(1５b)：
工程１：１１bを得るための１０のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド１０(190mg、0.46ミリモル)と((5‐クロロ‐3‐ピリジニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(下記の調製例２；100mg、0.24ミリモル)を、104mg (84%)のアルケン１１b (約5%のシス‐オレフィン１２bの混在)に転換した。
工程２：１３bを得るための１１bの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル１１b (104mg、0.20ミリモル)を、40mg (46%)のアルケン１３b (約5%のシス‐オレフィン１４bの混在)に転換した。
工程３：１５bを得るための１３bの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、エステル13b (10mg、0.023ミリモル)を、3mg (31%)の標示化合物(約5%のシス‐オレフィン１６bの混在)に転換した。
実施例４
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((E)‐2‐(2,6‐ジクロロピリジン‐4‐イル)ビニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(1５c)：
工程１：１１cおよび１２cを得るための１０のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド１０(290mg、0.70ミリモル)と((2,6‐ジクロロ‐4‐ピリジニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(下記の調製例３；325mg、0.71ミリモル)を、200mg (51%)のアルケン１１c、8mg (2%)のアルケン12c、および108mg (28%)の１１cと１２cの混合物に転換した。
工程２：１３c/１４cを得るための１１c/１２cの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、１１cと１２cの混合物(229mg、0.41ミリモル)を、169mg (87%)のアルケン１３cと22mg (11%)のアルケン１４cに転換した。
工程３：１５cを得るための１３cの鹸化
水酸化リチウム(0.23mLの1.0M水溶液、0.23ミリモル)を、THF (0.46mL)中のエステル１３c(14mg、0.029ミリモル)の溶液に添加した。66時間後、混合物を窒素流下に濃縮し、水(2mL)で希釈し、1.0MのHCl水溶液(1mL)で酸性化した。混合物をEtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→15%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、4.5mg (33%)の標示化合物を得た。
実施例５
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((Z)‐2‐(2,6‐ジクロロピリジン‐4‐イル)ビニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(１６c)：
実施例４の工程３の手順に従い、エステル１４c (22mg、0.046ミリモル)を、18時間の反応時間を使用して、3.5mg (16%)の標示化合物を得た。
実施例６
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((E)‐3,5‐ジフルオロスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(1５d)：
工程１：１１dおよび１２dを得るための１０のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド１０(250mg、0.60ミリモル)と((3,5‐ジフルオロフェニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(下記の調製例４；422mg、0.90ミリモル)を、200mg (63%)のアルケン１１dとアルケン１２dの分離不能な混合物に転換した。
工程２：１３d/１４dを得るための１１d/１２dの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、１１dと１２dの混合物(200mg、0.38ミリモル)を、120mg (71%)のアルケン１３dと20mg (12%)のアルケン１４dに転換した。
工程３：１５dを得るための１３dの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、エステル１３d (20mg、0.045ミリモル)を、5mg (26%)の標示化合物に転換した。
実施例７
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((Z)‐3,5‐ジフルオロスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１６d)：
実施例２の工程４の手順に従い、エステル１４d (20mg、0.045ミリモル)を、3.9mg (20%)の標示化合物に転換した。
実施例８
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジメチルスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(1５e)：
工程１：１１eを得るための１０のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド１０(250mg、0.60ミリモル)と((3,5‐ジメチルフェニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(下記の調製例５；375mg、0.90ミリモル)を、250mg (80%)のアルケン１１e (約10%のシス‐オレフィン１２eの混在)に転換した。
工程２：１３eを得るための１１eの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、１１e (250mg、0.48ミリモル)を、195mg (93%)のアルケン１３e (約10%のシス‐オレフィン１４eの混在)に転換した。
工程３：１５eを得るための１３eの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、エステル１３e (10mg、0.023ミリモル)を、3mg (31%)の標示化合物(約10%のシス‐オレフィン１６eの混在)に転換した。
調製例１
(3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリド：
工程１：メチル 3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)ベンゾエート
水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、29.1ミリモル)を、メタノール(10mL)とCH2Cl2 (10mL)中のジメチル 5‐クロロイソフタレート(2.0g、8.7ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を35℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を水(50mL)で処理し、CH2Cl2 (3×200mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗メチル 3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)ベンゾエートを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：メチル 3‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)‐5‐クロロベンゾエート
イミダゾール(3.6g、52.9ミリモル)とTBSCl (4.0g、26.5ミリモル)を、DMF (100mL)中の粗メチル 3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(約8.7ミリモル)の溶液に添加した。18時間後、反応混合物を水(100mL)とEtOAc (200mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を水(4×100mL)と塩水(100mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗メチル 3‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)‐5‐クロロベンゾエートを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程３：(3‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)‐5‐クロロフェニル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、29.1ミリモル)を、メタノール(10mL)とCH2Cl2 (10mL)中の粗メチル 3‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)‐5‐クロロベンゾエート(約8.7ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。クエン酸(5%水性、50mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (50mL)で抽出した。有機相を水(50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、920mg (３工程に亘って37%)の(3‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)‐5‐クロロフェニル)メタノールを得た。
工程４：tert‐ブチル‐(3‐クロロ‐5‐(クロロメチル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン
トリエチルアミン(0.78mL、5.6ミリモル)と塩化メタンスルホニル(0.31mL、4.0ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (1.6mL)中の(3‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)‐5‐クロロフェニル)メタノール(460mg、1.6ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で処理し、CH2Cl2 (3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、100mg (20%)のtert‐ブチル‐(3‐クロロ‐5‐(クロロメチル)ベンジルオキシ)ジメチルシランを得た。
工程５：3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリド
トリフェニルホスフィン(128mg、0.49ミリモル)を、トルエン(0.6mL)中のtert‐ブチル‐(3‐クロロ‐5‐(クロロメチル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン(100mg、0.33ミリモル)の溶液に添加し、反応混合物を100℃に加熱した。18時間後、反応物を室温に冷却し、固形物を濾過によって単離した。過剰のトルエンで洗浄した後、真空中で乾燥させ、150mg(定量)の標示化合物を、無色固形物として単離した。
調製例２
((5‐クロロ‐3‐ピリジニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド：
工程１：メチル 5‐クロロニコチネート
濃H2SO4 (105μL、1.26ミリモル)を、メタノール(12.7mL)中5‐クロロニコチン酸(1.0g、6.35ミリモル)の溶液に添加し、混合物を還流下に加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却し、その後、水(200mL)とCH2Cl2 (200mL)間に分配し、固形K2CO3によって慎重に中和した。相を分離し、水相をCH2Cl2 (200mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、1.2gの粗メチル 5‐クロロニコチネートを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：(5‐クロロピリジン‐3‐イル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(790mg、20.9ミリモル)を、メタノール(10mL)とCH2Cl2 (10mL)中の粗メチル 5‐クロロニコチネート(約6.35ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。水(50mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×50mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、510mg (２工程に亘って56%)の(5‐クロロピリジン‐3‐イル)メタノールを得た。
工程３：3‐クロロ‐5‐(クロロメチル)ピリジン
トリエチルアミン(1.75mL、12.6ミリモル)と塩化メタンスルホニル(0.69mL、8.9ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (3.5mL)中の(5‐クロロピリジン‐3‐イル)メタノール(510mg、3.6ミリモル)の溶液に添加し、反応物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を水(50mL)とCH2Cl2 (50mL)間に分配させた。相を分離し、有機相をCH2Cl2 (20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、300mg (52%)の3‐クロロ‐5‐(クロロメチル)ピリジンを得た。
工程４：((5‐クロロ‐3‐ピリジニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド
調製例１の工程５の手順に従い、3‐クロロ‐5‐(クロロメチル)ピリジン(300mg、1.85ミリモル)を、100mg (13%)の標示化合物に転換した。
調製例３
((2,6‐ジクロロ‐4‐ピリジニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド：
調製例１の工程５の手順に従い、2,6‐ジクロロ‐4‐(クロロメチル)ピリジン(1.0g、5.1ミリモル)を、2.0g (86%)の標示化合物に転換した。
調製例４
((3,5‐ジフルオロフェニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド：
調製例１の工程５の手順に従い、1‐(ブロモメチル)‐3,5‐ジフルオロベンゼン(1.0g、4.8ミリモル)を、1.8g (79%)の標示化合物に転換した。
調製例５
((3,5‐ジメチルフェニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド：
工程１：1‐(クロロメチル)‐3,5‐ジメチルベンゼン
トリエチルアミン(7.2mL、51.7ミリモル)と塩化メタンスルホニル(2.86mL、36.8ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (25mL)中の(3,5‐ジメチルフェニル)メタノール(2.0g、14.7ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で処理し、CH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、1.5g (66%)の1‐(クロロメチル)‐3,5‐ジメチルベンゼンを得た。
工程２：((3,5‐ジメチルフェニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド
調製例１の工程５の手順に従い、5,1‐(クロロメチル)‐3,5‐ジメチルベンゼン(1.5g、9.7ミリモル)を、600mg (15%)の標示化合物に転換した。
この手順は、通常人によって容易に適応化して、侏儒の他の化合物を得ることができる。例えば、2006年7月11日に出願された米国仮特許出願第60/806,947号(本明細書に参考として合体させる)は、A、U1およびU2について種々の異なる成分を有する化合物を調製するように適応化し得る方法を記載している。
調製例６
((3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)メチル)トリフェニルホスホニウム クロリド：
工程１：(3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)メタノール
LiAlH4 (10.0mLのTHF中1.0M溶液、10.0ミリモル)を、THF (35mL)中のエチル 3‐(ブテ‐3‐エニル)ベンゾエート(Reike Metals, Inc社から商業的に入手し得る；1.94g、9.5ミリモル)の0℃の溶液に添加した。0℃で2時間後、反応物を水(50mL)で慎重に失活させた。10%NaOH水(50mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×50mL)で抽出した。抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、1.7g (若干不純、定量的粗生成物)の(3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)メタノールを得た。
工程２：1‐(ブテ‐3‐エニル)‐3‐(クロロメチル)ベンゼン
トリエチルアミン(2.0mL、14.4ミリモル)と塩化メタンスルホニル(0.90mL、11.6ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (20mL)中の(3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)メタノール(約9.5ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で処理し、CH2Cl2 (3×50mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、1.6g (93%)の1‐(ブテ‐3‐エニル)‐3‐(クロロメチル)ベンゼンを得た。
工程３：((3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド
調製例１の工程５の手順に従い、1‐(ブテ‐3‐エニル)‐3‐(クロロメチル)ベンゼン(1.6g、8.9ミリモル)を、2.2g (56%)の標示化合物に転換した。
実施例９
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐(3‐(ブテ‐3‐エニル)スチリル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１５f)：
工程１：１１fを得るための１０のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド１０(250mg、0.60ミリモル)と((3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(調製例6；450mg、1.02ミリモル)を、220mg (67%)のアルケン１１f (約5%のシス‐オレフィン１２fの混在)に転換した。
工程２：１３fを得るための１１fの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル１１f (220mg、0.41ミリモル)を、164mg (88%)のアルケン１３f(約5%のシス‐オレフィン１４fの混在)に転換した。
工程３：１５fを得るための１３fの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、エステル１３f (30mg、0.065ミリモル)を、8.3mg (29%)の標示化合物(１５f；約5%のシス‐オレフィン１６fの混在)に転換した。
調製例７
(E)‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド：
工程１：メチル 3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)ベンゾエート
ジヒドロピラン(1.5mL、16.4ミリモル)とPPT (290mg、1.15ミリモル)を、CH2Cl2 (20mL)中のメチル 3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(調製例１の工程１参照；1.30g、6.5ミリモル)の溶液に添加した。混合物を40℃で加熱した。18時間後、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、1.80g (98%)のメチル 3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)ベンゾエートを得た。
工程２：(3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)フェニル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(834mg、22.0ミリモル)を、メタノール(20mL)とCH2Cl2 (20mL)中のメチル 3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)ベンゾエート(1.80g、6.3ミリモル)の溶液に添加した。室温で3日後、反応混合物を真空中で濃縮した。水(100mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、790mg (49%)の(3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)フェニル)メタノールを得た。
工程３：3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)ベンズアルデヒド
DMSO (0.70mL、9.06ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2 (3 mL)中の塩化オキサリル溶液(2.0mLのCH2Cl2中2.0M溶液、4.0ミリモル)に添加した。−78℃で1時間後、CH2Cl2 (6mL)中の(3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)フェニル)メタノール(600mg、2.33ミリモル)の溶液を、シリンジによりゆっくり添加した。−78℃で5分後、トリエチルアミン(2.4mL、17.2ミリモル)を添加し、反応物を室温に温めた。3時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)とCH2Cl2 (150mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×50mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)ベンズアルデヒドを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：(E)‐2‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンジルオキシ)テトラヒドロ‐2H‐ピラン
カリウム t‐ブトキシド(1.11g、9.89ミリモル)を、0℃のTHF (20mL)中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.39g、6.44ミリモル)の溶液に添加した。この赤/橙色混合物に、0℃のTHF (20mL)中の粗3‐クロロ‐5‐((テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)メチル)ベンズアルデヒド(約2.33ミリモル)の溶液を添加した。5分後、反応混合物を0.1N HCl (50mL)とCH2Cl2 (200mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、400mg (64%)の(E)‐2‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンジルオキシ)テトラヒドロ‐2H‐ピランを得た。
工程５：(E)‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)フェニル)メタノール
実施例２の工程３の手順に従い、(E)‐2‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンジルオキシ)テトラヒドロ‐2H‐ピラン(470mg、1.76ミリモル)を、240mg (75%)の(E)‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)フェニル)メタノールに転換した。
工程６：(E)‐1‐(ブロモメチル)‐3-クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンゼン
臭素(72μL、1.40ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (1.5mL)中のトリフェニルホスフィン(415mg、1.58ミリモル)とイミダゾール(110mg、1.62ミリモル)の溶液に添加した。15分後、CH2Cl2 (4.5mL)中の(E)‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)フェニル)メタノール(240mg、1.31ミリモル)の溶液を添加した。0℃で30分後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、240mg (74%)の(E)‐1‐(ブロモメチル)‐3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンゼンを得た。
工程７：(E)‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド
調製例１の工程５の手順に従い、(E)‐1‐(ブロモメチル)‐3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンゼン(240mg、0.98ミリモル)を、430mg (87%)の標示化合物を得た。
実施例１０
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((E)‐3‐クロロ‐5‐((E)‐プロペ‐1‐エニル)スチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１５g)：
工程１：１１gを得るための１０のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド１０(250mg、0.60ミリモル)と(E)‐(3‐クロロ‐5‐(プロペ‐1‐エニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(調製例７；430mg、0.85ミリモル)を、204mg (60%)のアルケン１１gと１２gの混合物に転換した。
工程２：１３gおよび１４gを得るための１１gおよび１２gの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル１１gと１２g(204mg、0.36ミリモル)を、107mg (62%)のアルケン１３gと21mg (12%)のアルケン１４gに転換した。
工程３：１５gを得るための１３gの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、エステル１３g (49mg、0.10ミリモル)を、35mg (74%)の標示化合物(１５g)に転換した。
実施例１１
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((Z)‐3‐クロロ‐5‐((E)‐プロペ‐1‐エニル)スチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１６g)：
実施例２の工程４の手順に従い、エステル１４g (実施例１０の工程２；21mg、0.044ミリモル)を、10mg (49%)の標示化合物(１６g)に転換した。
実施例１２
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(3‐メチルスチリル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１５hおよび１６h)：
工程１：１１hを得るための１０のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド１０(250mg、0.60ミリモル)と(3‐メチルベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリド(483mg、1.20ミリモル)を、210mg (69%)のアルケン１１h(約10%のシス‐アルケン１２hの混在)に転換した。
工程２：１３hを得るための１１hの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、不純なTHP‐エーテル１１h(207mg、0.41ミリモル)を、166mg (96%)のアルケン１３h(約10%のシス‐アルケン１４hの混在)に転換した。
工程３：１５hを得るための１３hの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、不純なエステル１３h(45mg、0.11ミリモル)を、5mg (11%)の標示化合物(１５h；約10%のシス‐アルケン１６hの混在)に転換した。
調製例８
((2‐プロピルピリジン‐4‐イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド：
工程１：メチル 2‐プロピルイソニコチネート[Furstner, et al Angew. Chem Int. Ed. 2002, 41, 609‐612の手順に従う]
0℃で、n‐プロピルマグネシウムクロリド(16.0mLのTHF中2.0N溶液、32.0ミリモル)を、0℃のメチル 2‐クロロイソニコチネート(4.77g、27.8ミリモル)、Fe(acac)3 (610mg、1.73ミリモル)、THF(150mL)およびNMP(17mL)の溶液に添加した。1時間後、反応物をMTBE (200mL)で希釈し、1.0N HCl (20mL)でゆっくり失活させた。混合物を水(50mL)で希釈し、相を分離した。水性相をMTBE (2×200mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を200gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20％ヘキサン/EtOAc)により精製して、2.3g(46%)のメチル 2‐プロピルイソニコチネートを得た。
工程２：(2‐プロピルピリジン‐4‐イル)メタノール
調製例６の工程１の手順に従い、メチル 2‐プロピルイソニコチエート(2.15g、12.0ミリモル)を、1.2g (66%)の(2‐プロピルピリジン‐4‐イル)メタノールに転換した。
工程３：4‐(ブロモメチル)‐2‐プロピルピリジン
調製例７の工程６の手順に従い、(2‐プロピルピリジン‐4‐イル)メタノール(700mg、4.63ミリモル)を、600mg (61%)の4‐(ブロモメチル)‐2‐プロピルピリジンに転換した。
工程４：((2‐プロピルピリジン‐4‐イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド
調製例１の工程５の手順に従い、4‐(ブロモメチル)‐2‐プロピルピリジン(350mg、1.64ミリモル)を、710mg (91%)の標示化合物に転換した。
実施例１３
5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((E)‐2‐(2‐プロピルピリジン‐4‐イル)ビニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１５i)：
工程１：１１iを得るための１０のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド１０(250mg、0.60ミリモル)と((2‐プロピルピリジン‐4‐イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(430mg、0.90ミリモル)を、250mg (78%)のアルケン１１i (約10%のシス‐アルケン１２iの混在)に転換した。
工程２：１３iを得るための１１iの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、不純なTHP‐エーテル１１i (250mg、0.47ミリモル)を、201mg (95%)のアルケン１３i (約10%のシス‐アルケン１４iの混在)に転換した。
工程３：１５iを得るための１３iの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、不純なエステル１３i (20mg、0.045ミリモル)を、8mg (41%)の標示化合物(１５i；約10%のシス‐アルケン１６iの混在)に転換した。
Figure 2010532379
調製例９
エチル 2‐(2‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(ヒドロキシメチル)‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボキシレート(２４)：
工程１：ラクトン１７のジオール１８への還元
LiAlH4 (13.5mLのTHF中1.0M溶液、13.5ミリモル)を、窒素下0℃のTHF (45mL)中のラクトン１７(5.0g、13.5ミリモル)の溶液にゆっくり添加した(活発なガス発生が観察された)。0℃で3時間後、tlc分析は反応が完了したことを示し、水(50mL)をゆっくり添加した。室温への加温時に、CH2Cl2 (250mL)を、次いで、15%NaOH水(100mL)を添加した。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗ジオール１８(約5g)を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
工程２：ジ‐メシラート１９を得るためのジオール１８のメシル化
トリエチルアミン(4.4mL、31.6ミリモル)と塩化メタンスルホニル(1.8mL、23.2ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (100mL)中の１８(3.57g、9.53ミリモル)の溶液に順次添加した。反応混合物を室温に温め、室温で3日間撹拌した(注：この反応時間は、1日程度に短くてもよい)。飽和NaHCO3水溶液(100mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (300mL)で抽出した。有機相を塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を80gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、4.44g (88%)のジ‐メシラート１９を得た。
工程３：メシラート１９のチオアセテート２０への転換
チオ酢酸カリウム(1.51g、13.2ミリモル)を、室温のDMF (100mL)中のジ‐メシラート１９(4.44g、8.37ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間撹拌した後、混合物をEtOAc (400mL)と水(50mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を水(10×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上での伝統的なフラッシュカラムクロマトグラフィー(30％EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.93g (69%)のチオアセテート２０を得た。
工程４：チアゾール２２を得るための２０と２１との反応
トリ‐n‐ブチルホスフィン(0.25mL、1.0ミリモル)を、無水EtOH (20mL)中のチオアセテート２０(2.42g、4.74ミリモル)の溶液に添加した。窒素下に室温で5分後、エチル 2‐ブロモチアゾール‐4‐カルボキシレート(２１、CombiBlocks, Inc社から商業的に入手可能；1.30g、5.51ミリモル)と炭酸カリウム(1.09g、7.89ミリモル)を、続けざまに添加した。窒素雰囲気を再確立し、混合物を40℃で１夜加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、EtOAc (700mL)と水(200mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を80gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、1.10g (37%)のチアゾール２２を得た。
工程５：メシラート２２のクロリド２３への転換
トリエチルアミン(2.5mL、17.9ミリモル)と塩化テトラブチルアンモニウム(2.5g、9.0ミリモル)を、トルエン(20mL)中の２２(1.10g、1.76ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を40℃で18時間加熱した。冷却した混合物のTLC分析は、反応が不完全であることを示していた。さらなるトリエチルアミン(1.2mL、8.6ミリモル)と塩化テトラブチルアンモニウム(1.2g、4.3ミリモル)を添加し、混合物を40℃で18時間加熱した。冷却した混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc (300mL)で抽出した。有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、720mg (72%)のクロリド２３を得た。
工程６：アルコール２４を得るための２３の脱シリル化
フッ化テトラブチルアンモニウム(1.8mLのTHF中1.0M溶液、1.8ミリモル)を、室温のTHF (7mL)中の２３(720mg、1.28ミリモル)の溶液に添加した。室温で1時間後、反応混合物をEtOAc (200mL)とH2O (100mL)間に分配させた。相を分離し、有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、510mg (89%)の標示化合物(２４)を得た。
Figure 2010532379
実施例１４
2‐(2‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸(３０a)：
工程１：２５を得るための２４のスワン酸化
実施例２の工程１の手順に従い、アルコール２４(調製例９；150mg、0.34ミリモル)を、粗アルデヒド２５に転換し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：２６aおよび２７aを得るための２５のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド２４(約0.17ミリモル)と3,5‐ジクロロフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(210mg、0.46ミリモル)を、91mg (33%)のアルケン２６aと２７aの分離不能な混合物に転換した。
工程３：２８aおよび２９aを得るための２６aおよび２７aの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル２６aと２７a (91mg、0.15ミリモル)を、40mg (51%)のアルケン２８aと21mg (27%)のアルケン２９aに転換した。
工程４：３０aを得るための２８aの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、エステル２８a (10mg、0.020ミリモル)を、2mg (21%)の標示化合物(３０a)に転換した。
実施例１５
2‐(2‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐((E)‐3‐(ブテ‐3‐エニル)‐5‐クロロスチリル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸(３０b)：
工程１：２６bおよび２７bを得るための２５のウィッティヒ反応
実施例２の工程２の手順に従い、アルデヒド２５(141mg、0.31ミリモル)と3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(調製例６；317mg、0.72ミリモル)を、105mg (58%)のアルケン２６bと２７bの混合物に転換した。
工程２：２８bおよび２９bを得るための２６bおよび２７bの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル２６bと２７b (105mg、0.18ミリモル)を、67mg (75%)のアルケン２８bと12mg(13%)のアルケン２９bに転換した。
工程３：３０bを得るための２８bの鹸化
実施例２の工程４の手順に従い、エステル２８b (67mg、0.14ミリモル)を、30mg (47%)の標示化合物(３０b)に転換した。
実施例１６
2‐(2‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐((Z)‐3‐(ブテ‐3‐エニル)‐5‐クロロスチリル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸(３１b)：
実施例２の工程４の手順に従い、エステル２９b (12mg、0.24ミリモル)を、5mg (44%)の標示化合物(３１b)に転換した。
Figure 2010532379
実施例１７
5‐(3‐((1R,2S,3R)‐3‐ヒドロキシ‐5‐オキソ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(３８)：
工程１：３３を得るための共役付加およびシリル化
トリメチルアルミニウム(4.1mLのトルエン中2.0M溶液、8.2ミリモル)を、THF (20mL)を収容するフラスコに添加し、フラスコを−78℃に冷却した。リチウムフェニルアセチリド(8.2mLのTHF中1.0M溶液、8.2ミリモル)を添加し、反応物を−78℃で30分間撹拌した。別のフラスコに、THF (20mL)中のエノン３２(WO2007/115020号参照；該特許は、参考としてその全体を本明細書に合体させる)を投入し、−78℃に冷却し、TESOTf (1.80g、6.81ミリモル)を添加した(TESOTfの添加の前にエノンを−78℃冷却することが重要である)。−78℃で30分間撹拌した後、上記アルミニウム収容フラスコの内容物を、カニューレによって第２フラスコ(エノンを収容する)に−78℃で移し、反応物を30分間撹拌した。反応物を約−10℃に温め、飽和ロッシェル塩(Rochelle's Salt)水溶液(200 mL)を添加した(失活の5分後に、反応物が発泡した；最終フラスコは、この作用を可能にするように十分に大きくなければならない)。内容物の強い撹拌は数時間続行し、内容物を分液漏斗に移し、Et2OとCH2Cl2で１回洗浄した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、コンビフラッシュ(combiflash)クロマトグラフィーにより、1.20gの純粋生成物と5%ケトン混在の784mgの生成物を得た(約75%)。
工程２：３４および３５を得るための３３の脱保護
シリルエノールエーテル３３(260mg、0.43ミリモル)とMeCN (10mL)を、プラスチックボトルに加え、0℃に冷却した。HF‐ピリジン(0.05mL)を添加し、反応物を0℃で2時間撹拌した。その後、反応物を、飽和NaHCO3水溶液でゆっくり失活させ、混合物をEtOAcで１回、CH2Cl2で１回抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィーによって75mg (35%)のケトン３４を、その後、28.7mg (14%)の緩慢移動性の異性体ケトン３５を得た。
工程３：３６を得るための３４の脱保護
シリルエーテル３４(75mg、0.15ミリモル)とMeCN (3mL)を、プラスチックバイアルに加え、0℃に冷却した。HF‐ピリジン(0.05mL)を添加し、反応物を、１夜撹拌しながら室温に温めた。その後、反応物を、飽和NaHCO3水溶液でゆっくり失活させ、混合物をEtOAcで１回、CH2Cl2で１回抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィーによって45.6mg (79%)のケトン３６を得た。
工程４：３８を得るための３６の鹸化
エステル３６(10mg、0.026ミリモル)、DMSO (0.5mL)およびpH7.2のリン酸緩衝液(50mL)を100mLの丸底フラスコに添加し、その後、ウサギ肝臓エステラーゼ(RLE、Sigma社から商業的に入手可能、500単位)の添加を行った。室温で12時間の撹拌後、反応物を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50％EtOAc/ヘキサン→EtOAc中の1％AcOH)により精製して、7.3mg (76%)の標示化合物(３８)を得た。
実施例１８
5‐(3‐((1S,2S,3R)‐3‐ヒドロキシ‐5‐オキソ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(３９)：
工程１：３７を得るための３５の脱保護
実施例１７の工程３の手順に従い、シリルエーテル３５(28.7mg、0.058ミリモル)を、17.1mg (77%)のケトン３７に転換した。
工程４：３９を得るための３７の鹸化
実施例１７の工程４の手順に従い、エステル３７(17.1mg、0.045ミリモル)を、14.4mg (87%)の標示化合物(３９)に転換した。
Figure 2010532379
実施例１９
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐フルオロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(４３)：
工程１：４０を得るための３４の還元
L‐セレクトリド(1.14mLのTHF中1.0M溶液、1.14ミリモル)を、−78℃のTHF (5mL)中のケトン３４(170mg、0.34ミリモル)の溶液に添加した。1時間後、3%H2O2 (25mL)を添加し、反応物を室温に温めた。室温で0.5時間の撹拌後、飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAc (3×)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、150mg (88%)の所望アルコール４０を得た。
工程２：アルコール４０のフルオライド４１への転換
(ジエチルアミノ)イオウトリフルオライド(DAST；17μL、0.13ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2 (3mL)中のアルコール４０(30mg、0.060ミリモル)の溶液に添加した。30分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2 (3×)とヘキサン(1×)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、23mg (76%)のフルオライド４１を得た。
工程３：４２を得るための４１の脱保護
HF‐ピリジン(0.15 mL)を、プラスチックバイアル内のMeCN (2mL)中の４１(23mg、0.046ミリモル)の溶液に添加した。16時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、16mg (90%)のアルコール４２を得た。
工程４：４３を得るための４２の鹸化
水酸化リチウム(6.5mg、0155ミリモル)を、1：0.5のTHF/水溶液(1.5mL)中のエステル１１(8mg、0.021ミリモル)の溶液に添加した。72時間撹拌した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、8mg(定量)の標示化合物(４３)を得た。
Figure 2010532379
実施例２０
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(４７)：
工程１：４４を得るための４０のメシル化
塩化メタンスルホニル(37μL、0.48ミリモル)を、CH2Cl2 (3mL)中のアルコール４０(120mg、0.24ミリモル)とトリエチルアミン(0.10mL、0.72ミリモル)の溶液に添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で失活させた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、110mg (79%)のメシラート４４を得た。
工程２：メシラート４４の塩化物４５への転換
TBAC (245mg、0.88ミリモル)を、トルエン(2mL)中のメシラート４４(50mg、0.087ミリモル)の溶液に添加し、その後、混合物を45℃で6時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、水を添加した。水相をEtOAcで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、45mg (定量)の塩化物４５を得た。
工程３：４６を得るための４５の脱保護
実施例１９の工程３の手順に従い、シリルエーテル４５(45mg、0.087ミリモル)を、31mg (89%)のアルコール４6に転換した。
工程４：４７を得るための４６の鹸化
実施例１９の工程４の手順に従い、エステル４６(31mg、0.077ミリモル)を、15.8mg (53%)の標示化合物(４７)に転換した。
実施例２１
イソプロピル 5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレート(４８)：
2‐ヨードプロパン(使用直前に活性化した塩基性のBrockman I、標準級150メッシュアルミナの短カラムに通した；43mg、0.26ミリモル)を、アセトン(0.4mL)中の酸４７(5mg、0.013ミリモル)とDBU(7.8mg、0.051ミリモル)の混合物に添加した。16時間撹拌した後、混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機相を1%HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.9mg (52%)の標示化合物(４８)を得た。
Figure 2010532379
実施例２２
5‐(3‐((1S,2S,3R,5R)‐5‐シアノ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(５１)：
工程１：メシラート４４のニトリル４９への転換
シアン化カリウム(68mg、1.04ミリモル)を、DMSO (5mL)中のメシラート４４(60mg、0.104ミリモル)の溶液に添加し、その後、混合物を65℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水/塩水で希釈し、CHCl3 (4×)とEtOAcで抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、13mg (25%)のニトリル４９を得た。
工程２：５０を得るための４９の脱保護
実施例１９の工程３の手順に従い、シリルエーテル４９(13mg、0.026ミリモル)を、7.3mg (72%)のアルコール５０に転換した。
工程３：５１を得るための５０の鹸化
実施例１９の工程４の手順に従い、エステル５０(7.3mg、0.019ミリモル)を、5mg (71%)の標示化合物(５１)に転換した。
Figure 2010532379
実施例２３
5‐(3‐((1R,2S,3R)‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)‐5‐(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(急速溶出性HPLCジアステレオマー５８)：
工程１：３４の５２への転換
トリフルオロメチルトリメチルシラン(Fluka社；8mLのTHF中2.0M溶液、16ミリモル)を、室温のTHF (17mL)中のケトン３４(300mg、0.60ミリモル)の溶液に添加し、その後、4滴のフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF；THF中1.0M)を添加した；反応物は、薄黄色に変化した。45分後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でゆっくり失活させ、EtOAc (3×)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗シラン５２を、次の反応前に、高真空下に12時間乾燥させた。
工程２：５３を得るための５２の脱シリル化
固形K2CO3 (248mg、1.79ミリモル)を、MeOH (40mL)中の粗シラン５２に添加し、混合物を4時間撹拌した。その後、反応物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、170mg (50%2工程以上)のアルコール５３を得た。
工程３：アルコール５３のエステル５４への転換
塩化メチルオキサリル(183mg、1.49ミリモル)を、アルコール５３(170mg、0.30ミリモル)、ピリジン(0.73mL、9.0ミリモル)、4‐N,N‐ジメチルアミノピリジン(220mg、1.80ミリモル)およびCH2Cl2 (8mL)の混合物にゆっくり添加した。1.5時間撹拌した後、混合物を水で失活させ、EtOAc/ヘキサン(4：1；20mL)で抽出し、分配させた。有機相を再度水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、162mg (83%)のエステル５４を得た。
工程４：エステル５４の５５への転換
オキサリルエステル５４(162mg、0.25ミリモル)、AIBN (40mg)およびトルエン(2mL)の混合物を、窒素ガスで20分間バブリングした。別個に、トルエン(10mL)中のBu3SnH (727mg、2.50ミリモル)の溶液を窒素ガスで20分間バブリングし、その後、120℃にした。上記AIBN含有混合物を滴下により急速添加した。20分後、TLCにより出発物質が無いことを確認し、反応物を濃縮して、129mg (約94%)の粗５５を得た。
工程５：５６および５７を得るための５５の脱保護
実施例１９の工程３の手順に従い、粗シリルエーテル５５(129mg、約0.234ミリモル)を、HPLC分離(EtOAc/ヘキサン；1：3)の後、4mg (4%)の急速溶出性アルコール５６と10.4mg (10%)の緩慢溶出性アルコール５７に転換した。
工程６：５８を得るための５６の鹸化
実施例１９の工程４の手順に従い、エステル５６(4mg、0.009ミリモル)を、2.2mg (57%)の標示化合物(５８)に転換した。
実施例２４
5‐(3‐((1R,2S,3R)‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)‐5‐(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2-カルボン酸(緩慢溶出性HPLCジアステレオマー５９)：
実施例１９の工程４の手順に従い、エステル５７(10.4mg、0.024ミリモル)を、5mg (50%)の標示化合物(５９)に転換した。
Figure 2010532379
実施例２５
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3,5‐ジクロロフェニル)エチニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３a)：
工程１：６０を得るための１０の還元(Roth, et al., Synthesis 2004, 59‐62の手順による)
MeCN (15mL)中のトシルアジド(240mg、1.22ミリモル)と炭酸カリウム(415mg、3.0ミリモル)の混合物に、ジメチル‐2‐オキソプロピルホスホネート(166μL、1.20ミリモル)を添加した。室温で2時間の撹拌後、MeOH (3mL)中の粗アルデヒド１０(実施例２の工程１の手順に従って調製；約1.0ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。混合物を室温で１夜撹拌し、その後、真空中で濃縮した。水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc (20mL)で抽出した。有機相を水(10mL)と塩水(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、203mg (49%；トシルアミドが僅かに混在)のアルキン６０を得た。
工程２：６１aを得るための６０のアリール化(Gelman and Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5993‐5996の手順による)
炭酸セシウム(80mg、0.25ミリモル)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロリド(1.6mg、0.006ミリモル)、2‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐2',4',6'‐トリイソプロピルビフェニル(Xphos；8.8mg、0.018ミリモル)および1‐ブロモ‐3,5‐ジクロロベンゼン(27.5mg、0.12ミリモル)を、1ドラム(3.696cc)バイアル中で混合した。混合物を窒素で掃気し、室温で25分間撹拌し、その後、MeCN (0.25mL)中のアルキン６０(50mg、0.12ミリモル)の溶液を添加した。室温で3時間後、tlc分析は、反応が殆ど生じていないことを示し、従って、バイアルを窒素下に密閉し、50℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、34.5mg (51%)の６１aを得た。
工程３：６２aを得るための６１aの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６１a (34mg、0.061ミリモル)を、25mg (87%)のアルコール６２aに転換した。
工程４：６３aを得るための６２aの鹸化
実施例４の工程３の手順に従い、エステル６２a (25mg、0.053ミリモル)を、16.5mg (68%)の標示化合物(６３a)に転換した。
実施例２６
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐エチルフェニル)エチニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３b)：
工程１：６１bを得るための６０のアリール化
実施例２４の工程２の手順に従い、６０(50mg、0.12ミリモル)と1‐ブロモ‐3‐エチルベンゼン(26mg、0.14ミリモル)を、70℃で4時間加熱した後に、41mg (65%)の６１bに転換した。
工程２：６２bを得るための６１bの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６１b (41mg、0.080ミリモル)を、30mg (87%)のアルコール６２bに転換した。
工程３：６３bを得るための６２bの鹸化
実施例４の工程３の手順に従い、エステル６２b (30mg、0.070ミリモル)を、40℃で18時間加熱した後に、27mg (93%)の標示化合物(６３b)に転換した。
実施例２７
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐2‐((3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)エチニル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３c)：
工程１：６１cを得るための６０のアリール化
実施例２４の工程２の手順に従い、６０(36mg、0.088ミリモル)と1‐ブロモ‐3‐(ブテ‐3‐エニル)ベンゼン(18.5mg、0.088ミリモル)を、50℃で18時間加熱した後に、42mg (89%)の６１cに転換した。
工程２：６２cを得るための６１cの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６１c (42mg、0.078ミリモル)を、24mg (68%)のアルコール６２cに転換した。
工程３：６３cを得るための６２cの鹸化
実施例４の工程３の手順に従い、エステル６２c (24mg、0.070ミリモル)を、40℃で18時間加熱した後に、16mg (69%)の標示化合物(６３c)に転換した。
実施例２８
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(チオフェン‐2‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３d)：
工程１：６１dを得るための６０のアリール化
実施例２４の工程２の手順に従い、６０(65mg、0.16ミリモル)と2‐クロロチオフェン(15μL、0.16ミリモル)を、50℃で18時間加熱した後に、15mg (19%)の６１dに転換した。
工程２：６２dを得るための６１dの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６１d (15mg、0.030ミリモル)を、10mg (80%)のアルコール６２dに転換した。
工程３：６３dを得るための６２dの鹸化
実施例４の工程３の手順に従い、エステル６２d (5mg、0.012ミリモル)を、40℃で18時間加熱し且つ20%MeOH/CH2Cl2による分取り薄層クロマトグラフィー溶出によって精製した後に、2mg (41%)の標示化合物(６３d)に転換した。
実施例２９
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5-クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(チオフェン‐3‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３e)：
工程１：６１eを得るための６０のアリール化
実施例２４の工程２の手順に従い、６０(65mg、0.16ミリモル)と3‐クロロチオフェン(15μL、0.16ミリモル)を、50℃で18時間加熱した後に、25mg (32%)の６１eに転換した。
工程２：６２eを得るための６１eの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６１e (25mg、0.051ミリモル)を、20mg (96%)のアルコール６２eに転換した。
工程３：６３eを得るための６２eの鹸化
実施例４の工程３の手順に従い、エステル６２e (10mg、0.024ミリモル)を、40℃で18時間加熱し且つ20%MeOH/CH2Cl2による分取り薄層クロマトグラフィー溶出によって精製した後に、1mg (10%)の標示化合物(６３e)に転換した。
実施例３０
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(ピリジン‐2‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３f)：
工程１：６１fを得るための６０のアリール化
実施例２４の工程２の手順に従い、６０(107mg、0.26ミリモル)と2‐ブロモピリジン(50μL、0.52ミリモル)を、60℃で18時間加熱した後に、74mg (58%)の６１fに転換した。
工程２：６２fを得るための６１fの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６１f (74mg、0.15ミリモル)を、22mg (36%)のアルコール６２fに転換した。
工程３：６３fを得るための６２fの鹸化
実施例４、工程３の手順に従い、エステル６２f (10mg、0.025ミリモル)を、30%MeOH/CH2Cl2による分取り薄層クロマトグラフィー溶出によって精製した後に、5mg (52%)の標示化合物(６３f)に転換した。
実施例３１
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(ピリジン‐3‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３g)：
工程１：６１gを得るための６０のアリール化
実施例２４、工程２の手順に従い、６０(150mg、0.37ミリモル)と3‐ブロモピリジン(116mg、0.73ミリモル)を、65℃で18時間加熱した後に、93mg (52%)の６１gに転換した。
工程２：６２gを得るための６１gの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６１g (93mg、0.19ミリモル)を、２回目の当量のPPTsを18時間後に添加し且つ45℃でさらに24時間の加熱を行った後に、34mg (44%)のアルコール６２gに転換した。
工程３：６３gを得るための６２gの鹸化
実施例４、工程３の手順に従い、エステル６２g (11mg、0.027ミリモル)を、30%MeOH/CH2Cl2による分取り薄層クロマトグラフィー溶出によって精製した後に、7mg (66%)の標示化合物(６３g)に転換した。
実施例３２
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(ピリジン‐4‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３h)：
工程１：６１hを得るための６０のアリール化
実施例２４の工程２の手順に従い、６０(134mg、0.33ミリモル)と4‐ブロモピリジンヒドロクロリド(111mg、0.57ミリモル)を、、65℃で18時間加熱し且つ3.5当量のCs2CO3を使用した後に、107mg (67%)の６１hに転換した。
工程２：６２hを得るための６１hの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６１h (107mg、0.22ミリモル)を、２回目の当量のPPTsを18時間後に添加し且つ50℃でさらに24時間の加熱を行った後に、109mgの不純な粗アルコール６２hに転換した。
工程３：６３hを得るための６２hの鹸化
実施例４、工程３の手順に従い、不純なエステル６２h (15mg、約0.037ミリモル)を、20%MeOH/CH2Cl2による分取り薄層クロマトグラフィー溶出によって精製した後に、8mg (約55%)の標示化合物(６３h)に転換した。
Figure 2010532379
調製例１０
(3‐(3‐ブロモフェニル)プロポキシ)(tert‐ブチル)ジメチルシラン：
工程１：3‐(3‐ブロモフェニル)プロパン‐1‐オール
THF (2mL ＋ 0.5mL)中の1‐アリル‐3‐ブロモベンゼン(998mg、5.1ミリモル)の溶液を、THF (6.6mL)中の9‐BBNダイマー(806mg、3.3モル)の溶液に添加した。混合物を室温で１夜撹拌し、その後、3.0M NaOH (2mL)と30%H2O2 (2mL)を、反応混合物を氷浴中で冷却して発熱を制御しながら添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、その後、塩水(20mL)とEtOAc (20mL)間に分配させた。相を分離し、水相をEtOAc (20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を80gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→60％EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、637mg (58%)の3‐(3‐ブロモフェニル)プロパン‐1‐オールを得た。
工程２：(3‐(3‐ブロモフェニル)プロポキシ)(tert‐ブチル)ジメチルシラン
t‐ブチルジメチルシリルクロリド(3.26g、21.7ミリモル)を、CH2Cl2 (30mL)中の3‐(3‐ブロモフェニル)プロパン‐1‐オール(3.15g、14.7ミリモル)、トリエチルアミン(4.1mL、29.4ミリモル)およびDMAP (364mg、3.0ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)で失活させ、混合物をCH2Cl2 (50 mL)で抽出した。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を120gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(10％EtOAc/ヘキサン→35％EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、4.36g (90%)の標示化合物を得た。
実施例３３
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((3‐(3‐ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(６３i)：
工程１：６４を得るための６０の脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６０(121mg、0.29ミリモル)を、40gのシリカゲル上(ヘキサン→50%EtOAc/ヘキサン、勾配)で精製した後に、62mg (65%)のアルコール６４に転換した。
工程２：６２iを得るための６４のアリール化
実施例２４の工程２の手順に従い、６４(292mg、0.89ミリモル)と(3‐(3‐ブロモフェニル)プロポキシ)(tert‐ブチル)ジメチルシラン(調製例１０；286mg、0.87ミリモル)を、40gのシリカゲル上(ヘキサン→50%EtOAc/ヘキサン、勾配)で精製した後に、321mg (64%)の６２iに転換した。
工程３：６３iを得るための６２iの脱保護および鹸化
TBAF (0.10mLのTHF中1.0M溶液、0.10ミリモル)を、THF (0.10mL)中の６２i (13mg、0.023ミリモル)の溶液に添加した。室温で21時間撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)とEtOAc (20mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。その後、粗物質を実施例４の工程３の手順に従い処理し、5mg (49%)の標示化合物(６３i)を、60℃で18時間加熱した後で、7.5%MeOH/CH2Cl2による薄層クロマトグラフィー溶出によって精製した後に得た。
Figure 2010532379
実施例３４
2‐(2‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3,5‐ジクロロフェニル)エチニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸(６８a)：
工程１：６５を得るための２５の反応
実施例２４の工程１の手順に従い、粗アルデヒド２５(実施例２および１４の工程１の手順に従い調製；約5.85ミリモル)を、600mg (23%)のアルキン６５に転換した。
工程２：６６aを得るための６５のアリール化
実施例２４、工程２の手順に従い、６５(100mg、0.23ミリモル)と1‐ブロモ‐3,5‐ジクロロベンゼン(102mg、0.45ミリモル)を、60℃で18時間加熱した後に、21mg (16%)の６６aに転換した。
工程３：６７aを得るための６６aの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６６a (21mg、0.036ミリモル)を、4mg (22%)のアルコール６７aに転換した。
工程４：６８aを得るための６７aの鹸化
実施例４、工程３の手順に従い、エステル６７a (3mg、0.059ミリモル)を、20%MeOH/CH2Cl2による分取り薄層クロマトグラフィー溶出によって精製した後に、2mg (71%)の標示化合物(６８a)に転換した。
実施例３５
2‐(2‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸(６８b)：
工程１：６６bを得るための６５のアリール化
実施例２４の工程２の手順に従い、６５(100mg、0.23ミリモル)とブロモベンゼン(47μL、0.45ミリモル)を、60℃で18時間加熱した後に、20mg (17%)の６６bに転換した。
工程２：６７bを得るための６６bの脱保護
実施例２の工程３の手順に従い、THP‐エーテル６６b (20mg、0.038ミリモル)を、11mg (66%)のアルコール６７bに転換した。
工程３：６８bを得るための６７bの鹸化
実施例４の工程３の手順に従い、エステル６７b(6mg、0.014ミリモル)を、20%MeOH/CH2Cl2による分取り薄層クロマトグラフィー溶出によって精製した後に、4mg (71%)の標示化合物(６８b)に転換した。
生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(参考として本明細書にその全体を合体させる)は、下記の表における生体外データを得るのに使用した方法を記載している。
Figure 2010532379
Figure 2010532379
Figure 2010532379
Figure 2010532379
Figure 2010532379
Figure 2010532379
Figure 2010532379

Claims (23)

  1. 下記の式を有する治療上有効量の化合物を、必要とする対象に投与することを特徴とする眼圧の降下方法：
    Figure 2010532379
     (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
    Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
    Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
    U1およびU2は、個々に、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clおよび‐CNから選ばれ；
    Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
  2. 下記の式を有する化合物：
    Figure 2010532379
     (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
    Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
    Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
    U1およびU2は、個々に、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clおよび‐CNから選ばれ；
    Bは、アリールまたはヘテロアリールである；
    但し、U1が=Oである場合、U2は‐OHまたは‐Hではないことを条件とする)。
  3. 下記の式を有する化合物：
    Figure 2010532379
     (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
    Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
    Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
    U1は、‐H、‐OH、‐F、‐Clまたは‐CNであり；
    U2は、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clまたは‐CNであり；
    Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
  4. 下記の式を有する化合物：
    Figure 2010532379
     (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
    Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
    U1およびU2は、個々に、‐H、=O、‐OH、‐F、‐Clおよび‐CNから選ばれ；
    Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
  5. Bが、置換フェニルまたはピリジニルである、請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. U1が=Oである、、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. U1が‐Hである、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
  8. U1が‐OHである、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
  9. U1が‐Fである、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
  10. U1が‐Clである、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
  11. U1が‐CNである、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
  12. U2が=Oである、、請求項６〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. U2が‐Hである、請求項７〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  14. U2が‐OHである、請求項７〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  15. U2が‐Fである、請求項６〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  16. U2が‐Clである、請求項６〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  17. U2が‐CNである、請求項６〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  18. Bが、置換フェニルまたはピリジニルである、請求項１記載の方法。
  19. 下記の式を有する請求項３記載の化合物：
    Figure 2010532379
  20. Bが、F、Cl、C1‐3アルキルおよび1〜3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから選ばれる置換基によって置換されている、請求項５〜１７のいずれか１項記載の化合物。
  21. Bが、下記から選ばれる、請求項１９記載の化合物：
    Figure 2010532379
  22. 前記化合物が、下記から選ばれる、請求項２１記載の化合物：
    Figure 2010532379
  23. 前記化合物が、下記からなる群から選ばれる、請求項３記載の化合物：
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロペ‐1‐エニル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)スチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((E)‐2‐(5‐クロロピリジン‐3‐イル)ビニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((E)‐2‐(2,6‐ジクロロピリジン‐4‐イル)ビニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((Z)‐2‐(2,6‐ジクロロピリジン‐4‐イル)ビニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((E)‐3,5‐ジフルオロスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((Z)‐3,5‐ジフルオロスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジメチルスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐(3‐(ブテ‐3‐エニル)スチリル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((E)‐3‐クロロ‐5‐((E)‐プロペ‐1‐エニル)スチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((Z)‐3‐クロロ‐5‐((E)‐プロペ‐1‐エニル)スチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(3‐メチルスチリル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((E)‐2‐(2‐プロピルピリジン‐4‐イル)ビニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    2‐(2‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロスチリル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸；
    2‐(2‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐((E)‐3‐(ブテ‐3‐エニル)‐5‐クロロスチリル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸；
    2‐(2‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐((Z)‐3‐(ブテ‐3‐エニル)‐5‐クロロスチリル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R)‐3‐ヒドロキシ‐5‐オキソ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1S,2S,3R)‐3‐ヒドロキシ‐5‐オキソ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐フルオロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    イソプロピル 5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレート；
    5‐(3‐((1S,2S,3R,5R)‐5‐シアノ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R)‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)‐5‐(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(急速溶出性HPLCジアステレオマー)；
    5‐(3‐((1R,2S,3R)‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)‐5‐(トリフルオロメチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2-カルボン酸(緩慢溶出性HPLCジアステレオマー)；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3,5‐ジクロロフェニル)エチニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐エチルフェニル)エチニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐2‐((3‐(ブテ‐3‐エニル)フェニル)エチニル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(チオフェン‐2‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5-クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(チオフェン‐3‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(ピリジン‐2‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(ピリジン‐3‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(ピリジン‐4‐イルエチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((3‐(3‐ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸；
    2‐(2‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3,5‐ジクロロフェニル)エチニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸；および、
    2‐(2‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェニルエチニル)シクロペンチル)エチルチオ)チアゾール‐4‐カルボン酸。
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