JP2010529129A - キナーゼ阻害剤化合物 - Google Patents

Abstract

ピリミジノン誘導体は、タンパク質キナーゼの阻害剤として薬物特性を予想外に高め、炎症性疾患やある種の癌などの異常なタンパク質キナーゼ活性に関する疾病の治療に有用である。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年６月６日出願の米国特許仮出願第６０／９３３，３８５号の優先権を主張するものであり、この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
本発明は、新規のピリミジノン誘導体、およびその塩、溶媒和物、水和物、並びに多形体に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物も提供し、タンパク質キナーゼ調節に伴う疾患および症状を治療する方法におけるかかる組成物の使用についても提供する。

タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン、およびスレオニン残基上でヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞の一生（例：細胞の成長、分化、増殖、細胞周期、および生存）の多くの側面は、タンパク質キナーゼ活性に依存している。さらに、異常なタンパク質キナーゼ活性は、癌や炎症など多くの疾患に関係するとされてきた。従って、タンパク質キナーゼ活性の調節方法を同定することに多大な努力がなされてきた。特に、タンパク質キナーゼ阻害剤として作用する小分子の同定に多くの試みが行われてきた。

いくつかのピリミジノン誘導体は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤として優れた活性が実証されている（例：国際特許出願公開第２００４／０８７６７７号明細書、同第２００６／０４０６４９号明細書を参照されたい）。これらの化合物の臨床的有用性は、将来性に富んでいるが、比較的低い水溶解度および／または他の薬物特性のため部分的に損なわれている。阻害活性および高い有効性の両方、および／または、薬物特性を有する修飾ピリミジノン誘導体のクラスが必要とされている。

ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）やインターロイキン−１（ＩＬ−１）などの炎症誘発性サイトカインのみならず、細菌性リポ多糖、および、浸透圧ショックや紫外線照射などの環境的ストレスを含む様々なシグナルによって活性化される（Ｏｎｏ，Ｋ．ａｎｄ Ｊ．Ｈａｎ，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．１２：１，２０００）。ｐ３８キナーゼファミリーには、４つの異なるイソ酵素：ｐ３８アルファ、ｐ３８ベータ、ｐ３８ガンマ、およびｐ３８デルタがある。ｐ３８キナーゼファミリーは、転写因子（例えば、ＡＴＦ２、ＣＨＯＰ、およびＭＥＦ２Ｃ）だけでなく他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ−２、およびＭＡＰＫＡＰ−３）をリン酸化して活性化することによって活性化刺激の下流で機能する（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ７，３５３−３６１，１９９７；Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９，２１−３０，１９９９；ＥＭＢＯ Ｊ ２０，４６６−４７９，２００１）。活性化されると、ｐ３８キナーゼカスケードは、ＴＮＦ、インターロイキン−６、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、およびＨＩＶ末端反復配列を含む、炎症および免疫に関与するいくつかの因子の遺伝子発現を誘発する（Ｐａｕｌら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．９：４０３−４１０，１９９７）。ｐ３８リン酸化産物は、炎症性サイトカイン、ＴＮＦおよびＩＬ−１を含む他のタンパク質、およびシクロオキシゲナーゼ−２の産生を刺激し、それらの標的細胞におけるこれらのサイトカインの効果を調節することもでき、それにより炎症プロセスを刺激する（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３７２：３７６，１９９４）。

また、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、虚血中に心筋細胞のアポトーシスを促進することが示されており、これは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、虚血性心疾患の治療に使用することができることを示唆している（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，６２７２，１９９９）。それらは、Ｔ−細胞のＨＩＶ−１の複製にも必要であり、ＡＩＤＳ治療に有用なターゲットであるといえる。Ｐ３８経路の阻害剤は、癌治療に対する癌細胞の感受性を高めるために使用されており、喘息の治療にも用途が見いだされている（ＪＰＥＴ ２９３，２８１，２０００）。

ＴＮＦは、関節炎、喘息、敗血症性ショック、インスリン非依存型糖尿病、多発性硬化症、喘息、および炎症性腸疾患などの炎症状態に関係するサイトカインおよび強力な前炎症性メディエータである。従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ＴＮＦ産生に必要）の阻害剤は、関節炎などのサイトカインの過剰産生により生じる炎症性疾患の治療に有用であり得る（Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．Ｃ．ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ａｄａｍｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １０：２５，２０００，およびその中に引用されている文献）。ＴＮＦは、とりわけ、ＨＩＶ、インフルエンザウィルスなどのウィルス感染や、単純ヘルペスウィルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウィルスタイプ−２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウィルス、ヒトヘルペスウィルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウィルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウィルス−８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウィルス、仮性狂犬病、鼻気管炎にも関与している。

過剰な、あるいは、制御されてないＴＮＦ産生が、高レベルのＩＬ−１を生じることも分かっている。従って、ＴＮＦを阻害すると、ＩＬ−１のレベルが低下し、（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ ６，２２５，１９９５）、制御されてないＩＬ−１の合成によって生じる疾患状態が改善される。かかる疾患状態としては、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺肉腫（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）、骨吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、熱病、感染に起因する筋痛症、感染または悪性疾患の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳに伴う合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性結腸炎、および発熱症（ｐｙｒｅｓｉｓ）が挙げられる。

ＩＬ−１は、Ｔ−ヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンの刺激、またはコラゲナーゼ産生、好中性の化学走性、および血漿鉄レベルの抑制といったような様々な生物活性に介在することも分かっている（Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ，６，５１（１９８４））。高レベルのＩＬ−１は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、潰瘍性結腸炎、アナフィラキシー、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、１型および２型糖尿病、骨吸収疾患、虚血、再潅流障害、動脈硬化症、脳損傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、および毒素性ショック症候群を含む多くの疾患状態に介在するかまたは悪化させることにも関与している。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３などのＴＮＦ阻害に感受性のウイルスは、ＩＬ−１産生によっても影響を受ける。リウマチ様関節炎では、ＩＬ−１およびＴＮＦは、いずれもコラゲナーゼ合成を誘発し、最終的に関節炎の関節内で組織破壊に至る（Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．（１１）：２５３−２５６，（１９９２）ａｎｄ Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９８９：２４４−２５０，（１９９２））。

ＩＬ−６は、別の前炎症性サイトカインであり、これは炎症を含む多くの状態に関与する。従って、ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびＩＬ−６は、様々な細胞や組織に影響を及ぼし、様々な病態や病状の重要な炎症性メディエータである。ｐ３８キナーゼの阻害または調節によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの病態や病状の多くを抑制、低下、ならびに緩和するのに有益である。従って、本発明は、ｐ３８キナーゼの小分子阻害剤またはモジュレータ、およびｐ３８キナーゼ経路を見いだすことに関する。

従って、疾患、疾病、またはその症状の治療および予防に対処するための新規かつ別の方法を作成することが望ましい。

本発明は、ピリミジノン誘導体化合物、該化合物を含む組成物、および該化合物ならびに化合物組成物の使用方法に関する。化合物およびこれらを含む組成物は、タンパク質キナーゼ調節活性により介在される、または、それに伴った疾患または疾患症状の治療あるいは予防に有用である。

本発明は、式Ｉの単離化合物：

またはその塩；またはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；または水和物、溶媒和物、またはその多形体を提供することで上述の課題を解決するものであり；式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり；
Ｒ^７は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、式中、該アルキルは、独立して、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノである１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
Ｒ^８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０またはＮＨＲ^１１であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、あるいは、Ｒ^９およびＲ^１０は、これらに結合する窒素と共に、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環を形成し；
Ｒ^１１は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環であるが、但し、該シクロアルキルまたはヘテロ環は、独立して、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヘテロ環、アミド、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである１、２、３、または４つの基で置換され；
Ｘ^１、Ｘ^２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^４である。

本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、タンパク質キナーゼの調節疾患、疾病、またはその症状の治療またはその重症度を軽減するのに有用である。即ち、疾病は、タンパク質キナーゼの阻害剤、例えば、ｐ３８αにより有効に治療される。

別の態様では、本発明は、本明細書の式のいずれかの化合物、またはその医薬用塩、溶媒和物、あるいは水和物（もしくはその組成物）の有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象の疾患、疾病、またはその症状の治療方法に関する。疾患または疾患症状は、タンパク質キナーゼ（例：ｐ３８α）により調節されるいずれのものでもよい。疾患または疾患症状は、例えば、炎症性疾患または疾病、あるいは、癌または増殖性の疾患または疾病であり得る。

（定義）
「改善する」および「治療する」という用語は、区別なく使用され、両者とも、疾患（例：本明細書に記載の疾患または疾病）の進展または進行を減少する、抑制する、弱毒化する、軽減する、阻む、または安定化することを意味する。

「疾患」とは、細胞、組織、または器官の正常機能を損なうまたは妨げるあらゆる症状または疾病のことを意味する。

「マーカー」とは、疾患または疾病に伴うあらゆる変化のことを意味する。例えば、疾患または疾病に伴って発現量または活性が変化する任意のタンパク質又はポリヌクレオチドのことを意味する。

本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」等は、米国特許法で定義された意味とすることができ、なおかつ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味することができる。同様にして、「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、米国特許法で定義された意味とする。用語はオープンエンドであり、記載されている基本特徴または新規特徴が、記載されている以上のことで変化しない限りにおいて、記載されている以上のことを認めるものであるが、従来技術の実施形態は除外するものである。

本明細書で使用される「化合物」という用語は、本明細書の式の化合物の塩、プロドラッグ、およびプロドラッグ塩も含むものとする。この用語は、前述のいずれかの溶媒和物、水和物、および多形体も含む。本出願に記載されている本発明のある態様における「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」の具体的な記載は、「化合物」という用語をこれら他の形態について記載することなく用いる場合に、本発明の他の態様においてこれら形態を意図的に省略するものと解釈されるべきではない。

本発明の化合物の塩は、酸と、アミノ官能基などの化合物の塩基性基との間で形成されるか、あるいは、塩基と、カルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。別の好適な実施形態によれば、化合物は、医薬的に許容される酸付加塩である。

特に断りのない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、あるいは生物的条件下（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体のことを意味する。プロドラッグは、生物的条件下でのそのような反応時にのみ活性となってもよいが、反応していない形態で活性を有していてもよい。本発明で意図するプロドラッグの例としては、限定的ではないが、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、およぶホスフェート類似体などの生加水分解性部分を有する、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の類似体または誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，５ｔｈ ｅｄ）に記載の公知の方法を用いて調製することができる。Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”についても参照されたい。

特に断りのない限り、本明細書で使用される「生加水分解性部分」という用語は：１）化合物の生物活性を破壊することなく、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始など、ｉｎ ｖｉｖｏでの有利な性質をその化合物に付与するものであるか；または、２）それ自体は生物的に不活性であるが、ｉｎ ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換されるものであるかのいずれかの官能基（例：アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、およびホスフェート類似体）を意味する。

プロドラッグ塩は、酸と、アミノ官能基などのプロドラッグの塩基性基との間で形成されるか、あるいは、塩基と、カルボキシル官能基などのプロドラッグの酸性基との間で形成される化合物である。一実施形態では、プロドラッグ塩は、医薬的に許容される塩である。

特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグ塩は、かかる化合物を哺乳類に投与した場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの（例えば、血中により容易に吸収されるよう経口投与用の化合物にすることで）かあるいは、親種に対して親化合物の生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を高めるものである。好ましいプロドラッグとしては、腸膜を通じて水溶解度または能動輸送を高める基を本明細書に記載された式の構造に付加する誘導体が挙げられる。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８８，３１，３１８−３２２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；ｐｐ １−９２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７，３０，４５１−４５４；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌ．：Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，１９９１；ｐｐ １１３−１９１；Ｄｉｇｅｎｉｓ，Ｇ．Ａ．ら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７５，２８，８６−１１２；Ｆｒｉｉｓ，Ｇ．Ｊ．；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；２ｅｄ．；Ｏｖｅｒｓｅａｓ Ｐｕｂｌ．：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６；ｐｐ ３５１−３８５；Ｐｉｔｍａｎ，Ｉ．Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９８１，１，１８９−２１４を参照されたい。

本明細書で使用される「医薬的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなくヒトや他の哺乳類の組織に接触させて用いるのに適切であり、なおかつ、妥当な便益／リスク比に相応した成分のことを言う。「医薬的に許容される塩」とは、受容体への投与時に、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを直接的または間接的に提供することができる任意の非毒性塩のことを意味する。

医薬的に許容される塩を形成するのに一般的に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸のみならず、ｐ−トルエンスルホン酸、サルチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連の無機酸および有機酸が挙げられる。従って、かかる医薬的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、特に、マレイン酸などの有機酸で形成されたものが挙げられる。

本発明のプロドラッグの酸性官能基と医薬的に許容される塩を形成するのに適当な塩基としては、限定的ではないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および無置換もしくはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、又はトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびに、アルギニン、リシン等のアミノ酸が挙げられる。

本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。

本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒（水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなど）をさらに含む化合物を意味する。

本明細書で使用される「多形体」という用語は、例えば、Ｘ線粉末回折パターンまたは赤外線分光法などの物理的手段により特徴づけられる化合物またはその複合体の固体結晶形態を意味する。同一の化合物の異なる多形体は、異なる物理特性、化学特性、および／または分光学特性を示すことができる。異なる物理特性としては、限定的ではないが、（例えば、熱、光、または湿気への）安定性、（製剤及び製品製造に重要な）圧縮性および密度、吸湿性、溶解性、および（バイオアベイラビリティに作用できる）溶出速度が挙げられる。安定性の差は、化学反応性（例えば、剤形が、１種類の多形体からなる場合、別の種類の多形体からなる場合より速く変色するような酸化差異）、機械特性（例えば、キネティクス的に優れた多形体が、熱力学的に安定した多形体に変換する場合、錠剤は貯蔵時に崩壊する）、またはその両方（例えば、１種類の多形体の錠剤は、高湿度でより崩壊しやすい）の変化に起因する場合がある。多形体の異なる物理特性は、その加工処理に影響を与えることがある。例えば、１種類の多形体は、溶媒和物を形成しやすいか、あるいは、例えば、その粒子の形状又は寸法分布のため、別の種類の多形体よりも不純物を取り除くための濾過または洗浄を行うことが困難である。

本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、他の立体異性体を２５％未満、好ましくは他の立体異性体を１０％未満、より好ましくは他の立体異性体を５％未満、最も好ましくは他の立体異性体を２％未満、または他の立体異性体を「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０以上１００以下の数）含むことを意味する。ジアステレオマーを得るまたは合成する方法は、当該技術分野では周知であり、最終化合物または出発材料あるいは中間体に実用可能なものとして適用することができる。他の実施形態は、化合物が単離化合物であるものである。本明細書で使用される「鏡像異性的に少なくともＸ％富化された」という用語は、化合物の少なくともＸ％が単一エナンチオマーの形態であり、Ｘは０以上１００以下の数のものを意味する。

本明細書で使用される「安定化合物」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述した目的に有用な十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物のことを言う（例：治療薬に反応する疾患または症状を治療するための治療薬、治療化合物の製造に使用する中間体、単離可能または保存可能な中間体化合物への製剤）。

「立体異性体」とは、エナンチオマーおよびジアステレオマー両方のことを言う。

本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルのことを言う。

「ａｌｋ」または「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを言う。「低級アルキル」なる表現は、１〜４個の炭素原子（１と４を含む）のアルキル基のことを言う。「アリールアルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基で置換される部分のことを言う。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜１０個、好ましくは２〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを言う。アルケニル基が窒素原子に結合する場合、そのような基は二重結合をもつ炭素に直接結合しないのが好ましい。

「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルのことを言う。「アルキレンジオキソ」という用語は、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の構造の二価の種のことを言い、Ｒはアルキレンを表している。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜１０個、好ましくは２〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを言う。アルキニル基が窒素原子に結合する場合、そのような基は三重結合をもつ炭素に直接結合しないのが好ましい。

「アルキレン」という用語は、単結合により連結された１〜５個の炭素原子（例：−（ＣＨ_２）_Ｘ−、式中、ｘは１〜５である）の二価の直鎖架橋のことを言い、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。

「アルケニレン」という用語は、単結合により連結され、かつ、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい１つまたは２つの二重結合を有する２〜５個の炭素原子の直鎖架橋のことを言う。アルケニレン基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−ＣＨ＝ＣＨ−がある。

「アルキニレン」という用語は、中に三重結合を有し、単結合により連結され、かつ、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい２〜５個の炭素原子の直鎖架橋のことを言う。アルキニレン基の例としては、−ＣＣ−、−ＣＨ_２−ＣＣ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＣ−、および−ＣＣ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）ＣＨ_２−である。

本明細書で使用される「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、それぞれ、飽和および部分不飽和環の炭化水素基が挙げられ、炭化水素基は３〜１２個の炭素であり、好ましくは３〜８個の炭素であり、より好ましくは３〜６個の炭素である。

「Ａｒ」または「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む芳香環基（例えば、６員の単環、１０員の二環、または１４員の三環の環系）のことを言う。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびアントラセンが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣであり、さらに、完全に共役したｐｉ−電子系を有する５〜１２個の環原子の単環または縮合環（すなわち、隣接対の原子を共有する環）基のことを言い、各環の０、１、２、３、または４個の原子は置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定的ではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、プリン、およびカルバゾールである。

「ヘテロ環」、「複素環」、または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する完全飽和または部分不飽和の環基、例えば、３〜７員の単環、７〜１２員の二環、または１０〜１５員の三環の環系のことを言い、各環の０、１、２、または３個の原子は置換基により置換されていてもよい。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。複素環基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。

「置換基」という用語は、本明細書に記載された任意の官能基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基上で、その基の任意の原子で「置換された」基のことを言う。適当な置換基としては、限定的ではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１５、ＳＲ^１５、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_２ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２ペルフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＮＲ^１５Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ^１７、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１７、Ｒ^１６、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）ｎＯＨ、（ＣＨ_２）ｎＯＲ^１５、（ＣＨ_２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＮＲ^１５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１７が挙げられ、ｎは、独立して、０〜６（０と６を含む）である。各Ｒ^１５は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。各Ｒ^１６は、独立して、水素、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルである。各Ｒ^１７は、独立して、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルである。各Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７における各Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２ペルフルオロアルコキシ、または１，２−メチレンジオキシで任意に置換されていてもよい。

「オキソ」という用語は、炭素に結合するとカルボニルを、窒素に結合するとＮ−オキシドを、硫黄に結合するとスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子のことを言う。

「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基のことを言い、これらのいずれも、置換基によりさらに置換されていてもよい。

本明細書に記載の変数の任意の定義における化学基の一覧の記載内容は、任意の単一の基または一覧基の組み合わせとしてその変数の定義を含むものである。本明細書の変数に対する実施形態の記載内容は、任意の単一実施形態、または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせとしての実施形態を含むものである。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として生じることができる。これら化合物のかかる異性体の全ては、本発明に明示的に含まれる。本発明の化合物は、多数の互変異性型で表すこともでき、そのような場合、本発明は、本明細書に記載された化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。かかる化合物の全てのかかる異性体は、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載された化合物の全ての結晶形は、本発明に明示的に含まれる。

本発明は、式Ｉの化合物：

またはその塩；またはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；または水和物、溶媒和物、またはその多形体を提供し；式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり；
Ｒ^７は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、式中、該アルキルは、独立して、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノである１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
Ｒ^８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０またはＮＨＲ^１１であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、あるいは、Ｒ^９およびＲ^１０は、これらに結合する窒素と共に、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環を形成し；
Ｒ^１１は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環であるが、但し、該シクロアルキルまたはヘテロ環は、独立して、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヘテロ環、アミド、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである１、２、３、または４つの基で置換され；
Ｘ^１、Ｘ^２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^４である。

一態様では、化合物は、本明細書のいずれの式のものであり、式中、Ｒ^８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリルであり、あるいは、Ｒ^９およびＲ^１０は、これらに結合する窒素と共に、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環を形成する。

一態様では、化合物は、本明細書のいずれの式のものであり、式中、Ｒ^１１は、独立して、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヘテロ環、アミド、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである１、２、３、または４つの基で置換される３〜８員のシクロアルキルである。

一態様では、化合物は、本明細書のいずれの式のものであり、式中、Ｒ^１１は、独立して、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヘテロ環、アミド、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである１、２、３、または４つの基で置換される３〜８員のヘテロ環である。

一態様では、化合物は、本明細書のいずれの式のものであり、式中、Ｘ^１、Ｘ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^４である。

一態様では、化合物は、表１の化合物である。

本発明の代表的な化合物を表１に示す。これらの例では、キラル炭素原子の立体化学は、独立して、ＲＳ、Ｒ、またはＳのいずれかである。表１の構造は、ある−ＮＨ−（アミノ）および−ＯＨ（ヒドロキシル）基を含み、ここで、対応する水素原子は、明示的に記述していないが、場合に応じて、−ＮＨ−または−ＯＨと読まれるべきである。

表１

本明細書の式（例：式Ｉ）の化合物の合成は、合成化学の分野における当業者により容易に行うことができる。関連手順および中間体は、例えば、本明細書に開示のものである。従来の雑誌であれ、インターネットを通じてのみ入手可能なものであれ、本明細書で言及される特許、特許出願、および刊行物の各々は、その内容全体を参考として本願明細書に組込んだものとする。

本明細書の式（例：式Ｉ）の化合物を生成するための便利な方法は、共通中間体である３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸を合成し、その後、以下に示す異なるアミンを用いた誘導体化を含む：

本明細書の式（例：式Ｉ）の化合物を合成する他の手法は、本明細書で引用した参照文献から容易に適用することができる。これらの手順および最適化の変更形態は、通常の医師の技術の範囲内である。

前述の具体的な手法および化合物は、限定的なものではない。本明細書のスキームにおける化学構造は、同一の変数名（例：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ、Ｒ’、Ｘ等）によって識別されるか否か、本明細書の式の化合物における対応位置の化学基定義（部分、原子等）により整合的に定義される変数のことを示す。別の化合物構造の合成に用いるある化合物構造における化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。本明細書の式（例：式Ｉ）の化合物およびこれら合成前駆体の別の合成方法は、本明細書のスキームに明示的に示していない経路内のものを含み、当業者である化学者の通常の技術の範囲内である。反応条件を最適化する方法、必要に応じて競合する副生成物を最小限にする方法は、当業界において周知である。本明細書に記載の方法は、本明細書に具体的に記載した工程の前または後のいずれかで、本明細書の化合物を最終的に合成できるように適当な保護基を付加または除去する工程をさらに含んでいてもよい。さらに、種々の合成工程を交互順または順に行い、所望の化合物を得ることができる。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、およびその後の版に記載されているものが挙げられる。

本明細書に記載の合成方法は、どのスキームでも記載したどの工程でも、その前または後のいずれかに、本明細書に記載の式の化合物を最終的に合成できるように適当な保護基を付加または除去する工程をさらに含んでいてもよい。本明細書に記載の方法は、ある式の化合物を別の式の化合物に変換することを考える。変換プロセスとは、ｉｎ ｓｉｔｕで、あるいは、中間化学物を単離することで行うことが可能な１つ以上の化学変換のことを言う。変換には、本明細書で引用した参考文献に記載のものを含む当該技術分野で周知の技術およびプロトコルを用いて、出発化合物または中間体を添加試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製（例：濾過、蒸留、凝華、結晶化、粉末化、固相抽出、およびクロマトグラフィー）を伴い、または、伴わずに用いることができる。

本発明により想定された置換基および変数の組合せは、安定化合物の形成をもたらすもののみである。

本発明は、有効量の本明細書の式（例：式Ｉ）のいずれの化合物、または、適用可能な場合であれば、前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグと、許容される担体とを含む組成物も提供する。本発明の組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）用に調合され、ここで、担体は医薬的に許容される担体であるのが好ましい。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と相溶性があるという意味において「許容される」ものでなければならず、医薬的に許容される担体の場合、薬剤に通常使用される量でその受容体に無害なものでなければならない。

本発明の医薬組成物に用いることができる医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤としては、限定的ではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが挙げられる。

本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与に適するものが挙げられる。ある実施形態では、本明細書の式の化合物は、（例えば、経皮貼り剤を用いて）経皮投与される。他の製剤は、単位投与剤形（例えば、錠剤および徐放カプセル剤）や、リポソームで簡便に提供することができ、薬剤技術分野で周知のあらゆる方法で調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１７ｔｈ ｅｄ．１９８５）を参照されたい。

かかる調製方法としては、投与される分子を１つ以上の副成分を構成する担体などの成分と会合させる工程が挙げられる。一般に、組成物は、有効成分を液体担体、リポソームまたは微細な固体担体、もしくは両方と均一および密接に会合させることで調製され、必要に応じて、生成物を成形する。

ある好適な実施形態では、化合物は経口投与される。経口投与に適当な本発明の組成物は、各々が所定量の有効成分を含むカプセル剤、サッシェ剤、または錠剤などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油乳濁液または油中水乳濁液として、またはリポソーム中に包まれたもの、さらにはボーラス剤等として提供することができる。軟質ゼラチンカプセル剤は、かかる懸濁液を含めるのに有用な場合があり、これは、化合物の吸収率を有利に増加させ得る。

錠剤は、必要に応じて１つ以上の付属成分とともに圧縮または成形により作製してもよい。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した粉末または顆粒などの流動性のよい形状（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ ｆｏｒｍ）の有効成分を適当な機械で圧縮することで調製される。成形錠剤は、不活性な液体の希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより作製してもよい。錠剤は、必要に応じて被覆しても、割線入りであってもよく、錠剤中の有効成分をゆっくり放出、あるいは、制御放出するように調合してもよい。本明細書に記載のものや当該技術分野では周知の他の化合物などの、医薬的に有効な成分の徐放用または制御放出用組成物の調製方法は、当該技術分野では周知であり、いくつかの発行済米国特許に記載されている。そのうちの一部としては、限定的ではないが、米国特許第４，３６９，１７２号；同第４，８４２，８６６号、およびその中に引用されている文献が挙げられる。被覆することで、化合物を腸に送達することができる（例：米国特許第６，６３８，５３４号、同第５，２１７，７２０号、同第６，５６９，４５７号、同第６，４６１，６３１号、同第６，５２８，０８０号、同第６，８００，６６３号、およびその中に引用されている文献を参照されたい）。本発明の化合物の有用な製剤は、腸溶層が（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロースである腸溶ペレットである。

経口用途用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と組合せられる。所望の場合、特定の甘味料および／または香料および／または着色剤を添加してもよい。

局所投与に適当な組成物としては、芳香化基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に成分を含むトローチ剤；不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に有効成分を含む香錠が挙げられる。

非経口投与に適当な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を目的の受容体の血液と等張させる溶質を含んでいてもよい水性および非水性の無菌注射液；懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単回投与用または複数投与用の入れ物、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供してもよく、無菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することのみを必要とするフリーズドライ（冷凍乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製できる。

かかる注射液は、滅菌注射用水溶液または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を用いて調合することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容可能な賦形剤や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油であるので、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。

本発明の医薬組成物は、直腸内投与用に坐剤形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。かかる物質としては、限定的ではないが、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で公知の技術により調製され、なおかつ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、塩水中の溶液として調製することができる。

本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布により容易に達し得る領域または器官に関与する場合に特に有用である。皮膚への局所塗布では、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適当な軟膏で調合しなければならない。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定的ではないが、鉱油、液化石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームと調合することができる。適当な担体としては、限定的ではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適当な浣腸製剤により、腸管低部に局所塗布することもできる。局所経皮貼り剤およびイオン導入投与も、本発明に含まれる。

特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物を哺乳類に投与した場合に（例えば、血中により容易に吸収されるよう経口投与用の化合物にすることで）、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの、あるいは、親種に対して親化合物の生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を高めるものである。好ましいプロドラッグとしては、腸膜を通じて水溶解度または能動輸送を高める基を本明細書に記載された式の構造に付加する誘導体が挙げられる。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８８，３１，３１８−３２２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；ｐｐ １−９２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７，３０，４５１−４５４；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌ．：Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，１９９１；ｐｐ １１３−１９１；Ｄｉｇｅｎｉｓ，Ｇ．Ａ．ら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７５，２８，８６−１１２；Ｆｒｉｉｓ，Ｇ．Ｊ．；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；２ｅｄ．；Ｏｖｅｒｓｅａｓ Ｐｕｂｌ．：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６；ｐｐ ３５１−３８５；Ｐｉｔｍａｎ，Ｉ．Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９８１，１，１８９−２１４を参照されたい。

対象治療の適用は、対象部位に投与するように局所であってもよい。注射や、カテーテル、トロカール、投射物、プルロニックゲル、ステント、薬物徐放性ポリマー、または内部アクセスをもたらす他のデバイスを用いて対象部位に対象組成物をもたらす種々の技術を用いることができる。

別の実施形態によれば、本発明は、前記薬物放出機器を本発明の化合物または組成物に接触させる工程を含む、移植型の薬物放出機器の含浸方法を提供する。移植型の薬物放出機器としては、限定的ではないが、生分解性のポリマーカプセル剤または薬剤（ｂｕｌｌｅｔｓ）、非分解性、拡散性のポリマーカプセル剤、および生分解性のポリマーカシェ剤が挙げられる。

別の実施形態によれば、本発明は、治療効果がある化合物または本発明の前記化合物を含む組成物を被覆した移植可能な医療機器を提供する。

別の実施形態では、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬としては、単独投与あるいは本明細書の式のいずれの化合物と併用投与すると、有利な特性を有することが知られている、あるいは、有利な特性を示す任意の化合物または治療薬が挙げられる。これらの化合物と有用に組み合わせることができる薬剤としては、天然もしくは合成コルチコステロイド、特にプレドニゾン及びその誘導体、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメイト、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ、例えば、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、金塩（アウロチオマレイン酸ナトリウム、オーラノフィン）、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン（ＳＳＺ））、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ_４拮抗剤、ＬＴＡ_４ヒドロラーゼ阻害剤、免疫系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫もしくは非−免疫サイトカインを標的とする抗体または可溶性受容体もしくは受容体融合蛋白質、細胞分裂の小分子阻害剤、タンパク質合成、ＤＮＡ合成、ピリミジン合成、またはｍＲＮＡ転写もしくは翻訳、あるいは、免疫細胞分化もしくは活性化の阻害剤が挙げられる。

かかる薬剤は、当該技術分野で詳しく説明されている。第２の治療薬は、炎症性疾患（例：リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、および他の関節炎疾患）；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；血管増殖性疾患；線維疾患；メサンギウム細胞増殖性疾患；代謝障害；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、卒中、再潅流障害、ＣＮＳ損傷（神経損傷等）、虚血、乾癬、再狭窄、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺肉腫、骨吸収疾患（骨粗鬆症等）、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性結腸炎（炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および発熱を含む）；アレルギー；喘息；血栓症；神経系疾患；および癌（例：乳癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ）、卵巣癌（ｏｖａｒｙ）、結腸癌、肺癌、脳癌、咽頭癌、リンパ系癌、泌尿生殖器系癌、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ）、骨癌、および膵臓癌）から選択される疾患または症状の治療または予防に有用な薬剤であることが好ましい。

さらにより好ましくは、本発明の化合物とともに製剤化された第２の治療薬は、ｐ３８−介在疾患／疾病の治療に有用な薬剤である。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、互いに会合する第２の治療薬とを別々の剤形で提供する。本明細書で使用される「互いに会合する」という用語は、別々の剤形で販売し、一緒に投与すること（連続してまたは同時に互いに２４時間未満内）を意図することが容易に明らかとなるように、別々の剤形が一緒に包装されている、あるいは、互いに張り付けられていることを意味する。

本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は、有効量で存在する。本明細書で使用される、「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与すると、治療している疾患の重篤度、期間、または進行を軽減または改善するか、治療している疾患の促進を予防するか、治療している疾患を退行させるか、あるいは、別の治療の予防または治療効果（単数または複数）を高めるまたは向上させるのに十分な量のことを言う。

動物とヒトに対する用量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ判定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇである。また、有効量は、当業者により認識されるように、治療する疾患、疾患の重篤度、投与経路、患者の性別、年齢、および一般的健康状態、賦形剤の使用、他の治療処置に伴う、例えば、他の薬剤の使用との併用の可能性、および治療医の判断に応じて変わる。

第２の治療薬を含む医薬組成物において、第２の治療薬の有効量は、その薬剤のみを用いる単剤療法レジメンで通常使用される投与量の約２０％〜１００％の間である。有効量は、標準の単剤治療量の約７０％〜１００％の間であるのが好ましい。これら第２の治療薬の標準の単剤治療量は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照されたい。これら参照文献の各々は、参照により本明細書に完全に引用したものとする。

上記で参照した第２の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用すると考えられる。このような場合、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効薬量は、単剤療法で必要となる量より減らすことができる。これは、第２の治療薬または本発明の化合物のいずれかの毒性の副作用を最小限にし、効果を相乗的に改善し、投与または使用し易さを改善し、および／または、化合物の調製または製剤の総費用を削減するという利点を有する。
（治療方法）

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、疾患、疾病、またはその症状（例：本明細書に記載のもの）に苦しんでいるまたは罹患しやすい前記対象の治療方法を提供する。かかる疾患は、当該技術分野では周知であり、本明細書にも開示されている。

一態様では、治療方法は、タンパク質キナーゼ、例えば、ｐ３８により介在される疾病の治療を伴う。

より詳細には、本発明は、炎症；関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、および他の関節炎疾患；神経炎症；アレルギー、Ｔｈ２介在性疾患；疼痛、神経因性疼痛；熱病；肺疾患、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後兆候を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、高血圧症に伴う合併症、および／または心不全（血管系臓器障害、再狭窄等）；心筋症；卒中（虚血性および出血性卒中を含む）；再潅流障害；腎臓再潅流障害；虚血（卒中および脳虚血症を含む）、心臓／冠状動脈バイパスから生じる虚血；神経外傷や脳損傷（閉鎖性頭部外傷を含む）；脳浮腫；神経変性疾患；肝疾患や腎炎；胃腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性結腸炎；潰瘍性疾患、胃潰瘍；眼科疾患、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、眼組織に対する急性損傷および眼外傷（例：外傷後の緑内障、外傷性の視神経障害、および網膜中心動脈閉塞（ＣＲＡＯ））；歯周疾患；眼科的病気、網膜炎、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、非緑内障の視神経委縮症、および加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）（ＡＲＭＤ−萎縮性形態を含む）、角膜移植拒絶反応、眼の新生血管形成、レチナール新生血管形成、損傷または感染後の新生血管形成、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障；緑内障（原発開放隅角緑内症（ＰＯＡＧ）、若年性開始型原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、リーガー症候群、正常眼圧緑内障、新生血管緑内障、眼炎症およびコルチコステロイド−誘発性緑内障）；糖尿病；糖尿病性腎障害；皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、血管新生疾患；ウイルス性および細菌性感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染または悪性腫瘍の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳに伴う合併症）、肺炎、ヘルペスウィルス；感染に起因する筋痛症；インフルエンザ；内毒素性ショック；毒素性ショック症候群；自己免疫疾患、移植片対宿主反応、および同種移植片拒絶反応；骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症；多発性硬化症；女性生殖器系の障害、子宮内膜症；血管腫、乳児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死；良性および悪性腫瘍／新形成、癌、結直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来腫瘍（上皮性腫瘍）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞および／または基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、および全身の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；血管形成（新形成を含む）；転移；中枢神経系障害、炎症性またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および末梢神経疾患；イヌのＢ細胞リンパ腫の治療または予防方法を提供する。また、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２またはシクロオキシゲナーゼ−２活性の産生または発現の予防に有用である。

別の実施形態では、本発明は、細胞を本明細書の式のいずれかの１つ以上の化合物に接触させることを含む、細胞におけるタンパク質キナーゼ（例：タンパク質チロシンキナーゼ、本明細書に記載のキナーゼ）の活性を調節する方法を提供する。

別の実施形態では、上記の治療方法は、前記患者に１つ以上の第２の治療薬を同時投与する工程をさらに含む。第２の治療薬の選択は、本明細書の兆候に有用であることが知られているあらゆる第２の治療薬から行ってよい。

本明細書で使用される「同時投与する」という用語は、単一剤形（例えば、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬とを含む本発明の組成物）の一部として、あるいは、別個の複数剤形として、第２の治療薬を本発明の化合物とともに投与することを意味する。あるいは、本発明の化合物の投与前、投与に続けて、または投与後に、追加の薬剤を投与してもよい。かかる併用療法による治療では、本発明の化合物と第２の治療薬（単数または複数）の両方を従来の方法で投与する。本発明の化合物と第２の治療薬との両方を含む本発明の組成物を対象に投与することは、治療期間中に別時で、同一治療薬、任意の他の第２の治療薬、または本発明の任意の化合物を前記対象に個別投与することを妨げるものではない。

これら第２の治療薬の有効量は、当業者に公知であり、投与ガイダンスは、本明細書に引用した特許および特許出願公開のみならず、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）、および他の医療テキストに見ることができる。しかしながら、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を判断することは当業者の十分な範囲内である。

本発明の一実施形態では、第２の治療薬を対象に投与する場合、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬を投与しない場合におけるその有効量未満である。別の実施形態では、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物を投与しない場合におけるその有効量未満である。これにより、いずれの薬剤の高服用量に伴う望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的利点（限定的ではないが、投与計画の向上、および／または、薬剤費の削減を含む）は、当業者に明らかになるであろう。

さらに別の態様では、本発明は、上述の対象となる疾患、疾病、または症状を治療または予防するため、単一組成物または別々の剤形として、薬剤の製造において本明細書の式（例：式Ｉ）のいずれかの化合物を単体、または、１つ以上の上述の第２の治療薬とともに使用することを提供する。本発明の別の態様は、対象の本明細書に記載の疾患、疾病、または症状を治療または予防に使用する本明細書の式の化合物である。

他の態様では、本明細書の方法は、投与による治療に反応する対象を監視する工程をさらに含むものを含む。かかる監視としては、治療計画のマーカーもしくは指標として、対象の組織、体液、試験片、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質等を周期的にサンプリングすることを含み得る。他の方法では、対象は、かかる治療の適合性について関連するマーカーもしくは指標を評価することにより、かかる治療が必要かについてプレスクリーニングまたは同定される。

一実施形態では、本発明は、治療進展の監視方法を提供する。本方法は、本明細書に記載の疾病またはその症状に苦しんでいるまたは罹患しやすい対象の診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書の化合物によって調節される本明細書に記載のあらゆる標的または細胞型）、または、診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）のレベルを判定する工程を含み、ここで、対象は、疾患またはその症状を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物を投与されている。本方法で判定されたマーカーレベルは、健康な正常対照かまたは他の罹患患者の公知のマーカーレベルと比較し、対象の疾患状態を確立することができる。好ましい実施形態では、対象内の第２のマーカーレベルは、第１のレベルを判定した後の時点で決められ、２つのレベルを比較して、疾患の経過または治療効果を監視する。ある好ましい実施形態では、対象内の治療前のマーカーレベルは、本発明による治療を開始する前に判定され；その後、この治療前のマーカーレベルを治療開始後の対象内のマーカーレベルと比較し、治療効果を判定することができる。

ある実施形態の方法では、対象内のマーカーレベルまたはマーカー活性は、少なくとも１回は判定される。マーカーレベルの比較、例えば、同一患者、別の患者、または正常対象から予めまたは後に得られた別の測定のマーカーレベルは、本発明による治療が所望の効果を有しているかどうかを判定するのに有用であり、それにより、投与量レベルを必要に応じて調整することができる。マーカーレベルの判定は、当該技術分野で周知の、あるいは、本明細書に記載の任意の適当なサンプリング／発現アッセイ方法を用いて行うことができる。組織または液体試料を対象からまず最初に取り出すことが好ましい。適当な試料の例としては、血液、尿、組織、口腔または頬の細胞、および毛根を含む毛髪試料が挙げられる。他の適当な試料は、当業者には既知であるだろう。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例：マーカーレベル）の判定は、当該技術分野では周知の任意の適当な技術を用いて行うことができ、限定的ではないが、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射線標識／アッセイ技術、ブロット／化学発光方法、リアルタイムＰＣＲなどが挙げられる。

本発明は、本明細書に記載のものを含む疾患、疾病、またはその症状を治療するのに用いるキットも提供する。これらのキットは：ａ）明細書の式（例：式Ｉ）のいずれかの化合物またはその塩；またはそのプロドラッグまたはそのプロドラッグの塩；あるいは、その水和物、溶媒和物、または多形体を含む、入れ物に入った医薬組成物と；ｂ）本明細書に記載のものを含む疾患、疾病、またはその症状を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書と、を含む。

入れ物は、前記医薬組成物を保持できる任意の容器あるいは他の密閉されたまたは密閉可能な装置であってよい。例としては、ボトル、分割型ボトル、またはマルチチャンバ式ホルダボトル（各区分またはチャンバは単回投与の前記組成物を含む）、分割型ホイルパケット（各区分は単回投与の前記組成物を含む）、または単回投与の前記組成物を分注するディスペンサが挙げられる。入れ物は、医薬的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルあるいは瓶（ｊａｒ）、ジッパー付バッグ（例えば、異なる入れ物に配置するための「詰め替え」用錠剤を保持）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出す個別用量を備えたブリスターパックからなる当該技術分野で周知の任意の従来の形状または型であってよい。用いる入れ物は、関連する剤形そのものに左右される。例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するのに通常使用されないであろう。単一剤形を販売するため単一包装に複数の入れ物を一緒に使用することも可能である。例えば、錠剤は、ボトルに収容し、次いで、ボックス内に収容してもよい。入れ物はブリスターパックであるのが好ましい。

キットは、医師、薬剤師、または対象用の情報および／または説明書をさらに含んでもよい。かかる記憶補助としては、特定された錠剤またはカプセル剤を服用すべきかについての投与計画日数に対応する投与量を含有する各チャンバまたは区分上に印字された数字、または各チャンバまたは区分上に印字された週の曜日、あるいは同一形式の情報を含むカードが挙げられる。

本明細書で引用した全ての参照文献は、印刷であれ、電子的であれ、コンピュータ可読の記憶媒体であれ、あるいは他の形態であれ、その内容全体を本明細書に明確に引用するものであり、限定的ではないが、要約、記事、雑誌、刊行物、テキスト、論文、技術的データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願、および特許刊行物が挙げられる。

改良中間体：３−（４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸メチルエステル（Ａ）の調製

工程１：アセトン（２００ｍＬ）中のチオシアン酸アンモニウム（１３．０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）の十分に攪拌された溶液に塩化ベンジル（２１．８ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５分間還流させ、化合物Ａ１（２５．６ｇ、０．４５５ｍｏｌ）をゆっくりと少量ずつ加えた。１時間後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎいれ、鮮黄色の固体を濾過により単離した。メタノール（７００ｍＬ）中の過剰な無水炭酸カリウムとともに粗固体を室温で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。固体をエーテル中で１５分間攪拌し、濾過し、白色固体として化合物Ａ２（１１．５ｇ、３３％収率）を得た。

工程２：メタノール（２８０ｍＬ）中の化合物Ａ２（２８．３ｇ、０．１２６ｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、ヨードメタン（２０．６ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を加熱して、１５分間還流させ、透明溶液にした。減圧下濃縮し、残渣をｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）に溶解させた。溶液を−５℃に冷却し、ＮＭＭ（２５．５６ｇ、０．２５３ｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物Ａ４（２５．８７ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて一晩攪拌した。混合物を−５℃に冷却し、ＮＭＭ（８．９ｇ、０．０８８ｍｏｌ）およびＡ４（１２．０７ｇ、０．０８８ｍｏｌ）をさらに加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。界面固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、化合物Ａ（２７．９ｇ、７２．０％収率）を得た。

改良中間体：３−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−クロロ−２−メチルチオ−６−オキソヒドロピリミジニル｝−４−メチル安息香酸（Ｂ）の調製

工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６７７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｂ１（０．７４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。室温で３０分間攪拌後、ＤＭＦをｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、残渣をＥＡ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分画した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた材料をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてＢ２（１．０６ｇ、７５％収率）を得た。

工程２：２Ｎ水性ＮａＯＨ（４．９ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）中のＢ２（１．０６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）とジオキサン（２．７ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。得られた透明溶液を水で希釈し、５％クエン酸で酸性化し、ＥＡで抽出した。一体化した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｂ３（１．０１ｇ、９８％収率）を得た。

工程３：ジクロロ酢酸（０．７９１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（２０ｍＬ）中のＢ３（１．０１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０．３６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下６５℃で３時間加熱した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥＡと水の間に分画した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮し、Ｂ（０．９８６ｇ、８９％収率）を得た。

改良中間体：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（Ｃ）の調製

工程１：９８％ギ酸（９０ｍＬ）中のＢ（１５．４５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ_２Ｏ_２溶液（１５ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残渣をメタノールで３回粉末化し、Ｃ１およびＣ２の混合物を得た。（１６．０３ｇ、約９９％）。

工程２：ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中のＣ１およびＣ２の溶液（１６．０３ｇ、約３４ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ_４（２．５９ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、ＭｅＯＨを蒸発させ、水を８０ｍＬ加えた。混合物をｐＨ＝４になるまで３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで数回抽出した。一体化したＥＡ相を乾燥させ、濃縮し、ＥＡから再結晶化させ、白色固体としてＣ（６．０３ｇ、約４０％）を得た。

実施例１：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−イソオキサゾリジン−４−イル］−４−メチル−ベンズアミドの調製

工程１：化合物１ａ（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１ｂ（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１７４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２０ｍＬ）をマイクロウェーブバイアル中に混合した。得られた混合物をマイクロ波照射条件下１４０℃で１時間反応させた。冷却後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）で精製し、１ｃ（１３１ｍｇ、５０．４％）を得た。

工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１ｃ（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴下した。混合物を４時間攪拌し、蒸発させ、粗１ｄを得た。これを次の工程に直接用いた。

工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＣ（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程２からの化合物１ｄを滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣを用いて、反応の完了を検出した。ＤＭＦをｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製した後、Ｐｒｅｐ ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）を行い、表題化合物（１０７ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３２〜８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．４８〜５．６５（ｑ、２Ｈ）、５．１３〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．６８（ｔ、１Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５４９．１（Ｍ＋ｌ）^＋。

実施例２：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−イソオキサゾリジン−４−イル］−４−メチル−ベンズアミドの調製

工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１ａ（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、２ａ（１３６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２７３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌した後、６０℃に３時間に加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、２ｂ（６０ｍｇ、２４．７％）を得た。

工程２：以下の脱Ｂｏｃおよび最終カップリング工程は、実施例１のものと同様であり、白色固体として表題化合物（３６ｍｇ、４５．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．５８〜５．５９（ｑ、２Ｈ）、５．１３〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６１〜４．６７（ｔ、１Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５３３．０（Ｍ−ｌ）^＋。

実施例３：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−イソオキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミドの調製

工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１ａ（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）で精製し、３ｂ（１６４ｍｇ、７６．６％）を得た。

工程２：以下の脱Ｂｏｃおよび最終カップリング工程は、実施例１のものと同様であり、白色固体として表題化合物（８７ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９８〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．５９〜５．６０（ｑ、２Ｈ）、５．０８〜５．１１（ｔ、１Ｈ）、４．５９〜４．６５（ｔ、１Ｈ）、４．１３〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５０５．１（Ｍ＋ｌ）^＋。

実施例４：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾリジン−４−イル］−ベンズアミドの調製

工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１ａ（８００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、４ａ（６０６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（３．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＥＡＤ（２．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を徐々に室温まで温め、３日間攪拌した。その後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝４：１）で精製し、透明油として４ｂ（３６５ｍｇ、３２％）を得た。これはまだ、少量のＰＯＰｈ３を含有していた。

工程２：以下の脱Ｂｏｃおよびカップリング工程は、実施例１のものと同様であり、白色固体として表題化合物（９７ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９〜７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．５２〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５５〜５．６４（ｑ、２Ｈ）、５．１０〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．６７（ｔ、１Ｈ）、４．１２〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５７５．１（Ｍ＋ｌ）^＋。

実施例５：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−４−メチル−ベンズアミドの調製

工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５ａ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間攪拌後、混合物に化合物１ｂ（６７．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製し、５ｂ（６８ｍｇ、５４％）を得た。

工程２：以下の脱Ｂｏｃおよび最終カップリング工程は、実施例１のものと同様であり、白色固体として表題化合物（１０３ｍｇ、７６．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３２〜８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．７８〜７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５２〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．５５〜５．６５（ｑ、２Ｈ）、４．６８〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５４７．１（Ｍ＋ｌ）^＋。

実施例６：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−４−メチル−ベンズアミドの調製

合成は実施例１のものと同様であり、白色固体として表題化合物（１１５ｍｇ、８３．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３０〜８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５８〜５．５９（ｑ、２Ｈ）、４．６３〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．７４（ｑ、２Ｈ）、３．５４〜３．５７（ｔ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜３．１４（ｑ、１Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５６１．１（Ｍ＋ｌ）^＋。

実施例７：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−４−メチル−ベンズアミドの調製

合成は実施例２のものと同様であり、白色固体として表題化合物（６１ｍｇ、７７．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３１〜８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５５〜５．６４（ｑ、２Ｈ）、４．６４〜４．６９（ｑ、１Ｈ）、３．６９〜３．７０（ｔ、４Ｈ）、３．０７〜３．１６（ｑ、１Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５４７．１（Ｍ＋ｌ）^＋。

実施例８：３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミドの調製

合成は実施例３のものと同様であり、白色固体として表題化合物（９２ｍｇ、８０．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３１〜８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．８８〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．５３〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．５５〜５．６４（ｑ、２Ｈ）、４．６１〜４．６５（ｑ、１Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｑ、２Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１７．１（Ｍ＋ｌ）^＋。

ｐ３８α生化学アッセイ

ｐ３８α生化学的活性は、以下の手順に従って、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｔｄ（ダンディー、英国）により測定される。２５μｌの最終反応容積で、ｐ３８α（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、２５ｍＭ トリス（ｐＨ７．５）、０．０２ｍＭ ＥＧＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍｌ ミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ Ｍｇ酢酸塩、および［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性度、必要に応じておよそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ濃度）でインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液を５μｌ添加して反応を停止させる。次いで、反応物１０μｌをＰ３０フィルターマットの上にスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回、メタノール中で１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションを計数した。代表的な化合物は、ｐ３８α阻害活性を示す。

細胞アッセイ：ＴＨＰ−１細胞内のＬＰＳ刺激ＴＮＦ−α産生の阻害

ＴＨＰ−１細胞を、１０％ ＦＢＳと５％ ＣＯ_２とを含む３７℃のＲＰＭＩ１６４０で保存する。

ＴＨＰ−１細胞をＲＰＭＩ−１６４０＋３％ ＦＢＳ（３×１０５細胞／ウエル）に２×１０５細胞／ｍｌおよび１５０μｌ／ウエル（９６ウエルプレート）の密度でプレートする。化合物をＤＭＳＯ中で順次希釈し、１％ ＤＭＳＯの最終濃度になるようにＴＨＰ−１細胞に添加する。細胞を３７℃で一時間インキュベートする。１００ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳにより４時間３７℃で刺激することでサイトカイン分泌が誘発される。培養上清を採取し、上清内のサイトカイン分泌をＥＬＩＳＡにより定量化した。

Ｒ＆ＤヒトＴＮＦ−α／ＴＮＦＳＦＩＡ（ミネアポリス、ミネソタ州、ｃａｔ＃ ＤＹ２１０）ＥＬＩＳＡを以下の抗体希釈液：３μｇ／ｍｌ捕捉抗体、５０ｎｇ／ｍｌ検出抗体、および１：２００ストレプトアビジン−ＨＲＰ希釈液にキット説明書の通りに用いた。代表的な化合物は、＜１μＭでＬＰＳ阻害活性を示す。特に、置換複素環化合物（実施例２および３）は、このアッセイで、以下に示す対応する未置換類似体Ｄよりも＞１０倍以上強力である。

Claims (14)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   またはその塩；またはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；または水和物、溶媒和物、またはその多形体であって；式中：
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり；
   Ｒ^７は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、式中、該アルキルは、独立して、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノである１つまたは２つの基で置換されていてもよく；
   Ｒ^８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０またはＮＨＲ^１１であり；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクリル、あるいは、Ｒ^９およびＲ^１０は、これらに結合する窒素と共に、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環を形成し；
   Ｒ^１１は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環であるが、但し、該シクロアルキルまたはヘテロ環は、独立して、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヘテロ環、アミド、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである１、２、３、または４つの基で置換され；
   Ｘ^１、Ｘ^２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^４である化合物。
2. Ｒ^１１が、
   

   

   の１つで例示される置換（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１１が、
   

   

   の１つで例示される置換（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環である請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１１が、
   

   

   の１つで例示される置換（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロ環である請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^８が、
   

   

   の１つで例示されるＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０である請求項１に記載の化合物。
6. Ｘ^１およびＸ^２が、独立して、ＣＲ^４である請求項１に記載の化合物。
7. （Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオンの組成物および該アミンの合成。
8. 請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、前記対象の疾患を治療する方法。
9. 請求項１に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、前記対象の疾患を治療する方法。
10. 前記疾患が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより介在される請求項８に記載の方法。
11. 前記疾患が、炎症、関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、他の関節炎疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、熱病、肺疾患、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後兆候を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、並びに高血圧症に伴う合併症、および／または心不全（例えば、血管系臓器障害、再狭窄、心筋症）、卒中（虚血性および出血性卒中を含む）、再潅流障害、腎臓再潅流障害、虚血（卒中および脳虚血症を含む）、心臓／冠状動脈バイパスによる虚血、神経変性疾患、肝疾患、腎炎、胃腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性結腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス性および細菌性感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染または悪性疾患の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳに伴う合併症）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋痛症、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応、並びに同種移植片拒絶反応、骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫、結直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来腫瘍（上皮性腫瘍）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞および／または基底細胞の癌、前立腺癌、腎細胞癌、全身の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌、血管形成（新形成を含む）、転移、中枢神経系障害、炎症性成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊椎損傷、末梢神経障害、およびイヌのＢ細胞リンパ腫である請求項８に記載の方法。
12. 前記疾患が、炎症、関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、他の関節炎疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺疾患、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後兆候を含む）、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、白血病、およびリンパ腫である請求項８に記載の方法。
13. 炎症性疾患または疾病、あるいは、癌または増殖性の疾患または疾病をもつ対象の治療または予防のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
14. 炎症性疾患または疾病、あるいは、癌または増殖性の疾患または疾病をもつ対象の治療または予防に用いる請求項１に記載の化合物。