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JP2010529035A - キナーゼ調節剤としての置換ピロロピリジン類およびピラゾロピリジン類 - Google Patents

キナーゼ調節剤としての置換ピロロピリジン類およびピラゾロピリジン類 Download PDF

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JP2010529035A JP2010510494A JP2010510494A JP2010529035A JP 2010529035 A JP2010529035 A JP 2010529035A JP 2010510494 A JP2010510494 A JP 2010510494A JP 2010510494 A JP2010510494 A JP 2010510494A JP 2010529035 A JP2010529035 A JP 2010529035A
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ブレイニー，ジェフリー，エム．
ゴスバーグ，アンドレアス
グレイドル，ステファン，エヌ．
ハースト，ギャビン
ホプキンス，ステファニー，エー．
スプレンゲラー，ポール，エー．
スティーンスマ，ロー，ダブリュー．
ウイ，ジョニー
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エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド
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Abstract

本発明では、置換ピロロピリジンヘテロ環状体および置換ピラゾロピリジンヘテロ環状体、該ヘテロ環状体を含む医薬組成物、および疾患の治療において該ヘテロ環状体を使用する方法が提供される。ここで開示するヘテロ環状体は、キナーゼ調節剤として機能し、癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染症、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液疾患、変形神経疾患、循環器疾患または血管新生、新血管形成、または血管形成に関連する疾患のような疾患の治療において有用性がある。
【選択図】図１

Description

本発明は、置換ピロロピリジンヘテロ環状体および置換ピラゾロピリジンヘテロ環状体、該ヘテロ環状体を含む医薬組成物、および疾患の治療に関する。
（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年５月２９日出願の米国仮出願第６０／９４０，５８９号の利益を請求し、該出願はその全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
本願は、配列表テキストファイル「２０２６８−７２０．２０１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（１３キロバイト（ＫＢ）のファイルサイズ、２００８年５月１６日作成）として本明細書と同時に提出された、アミノ酸配列およびヌクレオチド配列に関する参考資料を含む。前記配列表は、米国特許施行規則第１．５２（ｅ）（５）条に従って、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載された全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願のそれぞれが、特別におよび別々に参照により組み込まれているかのように同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
哺乳動物のタンパク質キナーゼは、細胞機能の重要な調節剤である。タンパク質キナーゼ活性における機能障害は、数種の疾患および障害と関連しているので、タンパク質キナーゼは、薬剤開発の標的である。
チロシンキナーゼ受容体であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および骨髄形成異常のような白血病を始めとする癌に関連していることが示されている。ＡＭＬ患者の約１／４から１／３が、キナーゼの恒常的活性化および下流シグナリング経路へ導くＦＬＴ３突然変異体を有する。正常なヒトであれば、ＦＬＴ３は、正常な骨髄およびリンパ様前駆細胞によって主に発現しているが、ＦＬＴ３は、ＡＭＬおよびＡＬＬの患者の７０〜８０％の白血球細胞において発現している。ＦＬＴ３を標的とする阻害剤は、変異を起こしたおよび／または構成的に活性なＦＬＴ３を発現する白血球細胞に対して毒性があることが報告されている。したがって、白血病のような疾患および障害を治療するために使用できる強力なＦＬＴ３阻害剤を開発する必要がある。
エーベルソン（Ａｂｅｌｓｏｎ）非受容体チロシンキナーゼ（ｃ−Ａｂｌ）は、その基質タンパク質のホスホリル化によるシグナル伝達に関与する。細胞中では、細胞質と細胞核との間でｃ−Ａｂｌが往復し、その活性は、普通、数多くの別種のメカニズムにより、しっかりと調整されている。Ａｂｌは、成長因子およびインテグリンシグナル伝達、細胞周期、細胞分化および細胞新生、アポトーシス、細胞接着、細胞骨格構造、ならびにＤＮＡ損傷および酸化ストレスに対する応答のコントロールに関連することが示されてきた。
ｃ−Ａｂｌタンパク質は、約１１５０個のアミノ酸残基を含み、Ｎ末端キャップ領域、ＳＨ３およびＳＨ２ドメイン、チロシンキナーゼドメイン、核局在化配列、ＤＮＡ結合ドメイン、ならびにアクチン結合ドメインで構成されている。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、染色体９と２２との間のフィラデルフィア染色体転座に関連する。この転座により、ｂｃｒ遺伝子とｃ−Ａｂｌをエンコードする遺伝子との間に異常融合ができる。得られたＢｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質は、構成的に活性なチロシンキナーゼ活性を有する。キナーゼ活性の上昇は、ＣＭＬの中心的原因因子であると報告され、細胞形質転換、成長因子依存性の欠損、および細胞増殖の原因となる。
２−フェニルアミノピリミジン化合物イマチニブ（ＳＴＩ−５７１、ＣＧＰ５７１４８、またはグリベックとも言われる）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ならびに２個の他のチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔおよび血小板由来成長因子受容体の特異的で強力な阻害剤として同定されている。イマチニブは、これらのタンパク質のチロシンキナーゼ活性を遮断する。イマチニブは、ＣＭＬの全ての段階の治療に効果的な治療剤であると報告されている。しかし、進行期または急性転化ＣＭＬの患者の大部分は、薬に対する耐性が発生するため、イマチニブ治療を続けているにもかかわらず、再発する。この耐性の分子的根拠は、しばしば、Ｂｃｒ−Ａｂｌのキナーゼドメインのイマチニブ耐性変異体が出現するからである。最も一般的に観察される基本的なアミノ酸置換として、Ｇｌｕ２５５Ｌｙｓ、Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２９３ＰｈｅおよびＭｅｔ３５１Ｔｈｒが挙げられる。
ＭＥＴは、先ず、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−ニトロソグアニジン（Ｃｏｏｐｅｒら、１９８４）で処理されたヒト骨肉腫細胞株において、形質転換ＤＮＡ再編成（ＴＰＲ−ＭＥＴ）として同定された。ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ（肝細胞増殖因子受容体、ＨＧＦＲ、ＭＥＴまたはｃ−Ｍｅｔとしても知られる）およびそのリガンド肝細胞増殖因子（「ＨＧＦ」）は、増殖の刺激、生存、分化および形態形成、枝分かれ細管形成、細胞運動性ならびに浸潤性増殖を始めとする数多くの生物学的活性を有する。病理学的には、ＭＥＴは、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌および乳癌を含む多くの異なる癌の増殖、浸潤および転移に関連することが示されている。ＭＥＴにおける細胞体の活性化する突然変異体は、ヒト細胞腫転移において、および乳頭状腎細胞癌のような散発性癌において見出されている。ＭＥＴは、転移への進行をコントロールする長い間捜し求めてきた、したがって、非常に関心のある標的である発癌遺伝子の１つであるという証拠が浮かび上がりつつある。癌に加えて、ＭＥＴ阻害は、リステリア浸潤、多発性骨髄腫に関連する骨溶解、マラリア感染、糖尿病性網膜症、乾せんおよび関節炎を始めとする種々の徴候の治療に価値があるかもしれないという証拠もある。
チロシンキナーゼＲＯＮは、タンパク質を刺激するマクロファージ受容体であり、受容体チロシンキナーゼのＭＥＴファミリに属する。ＭＥＴのように、ＲＯＮも、胃癌および膀胱癌を含む数種の異なる形の癌の増殖、浸潤および転移に関連することが示されている。
セリン／スレオニンキナーゼのオーロラファミリは、有糸分裂進行に必須である。オーロラキナーゼの発現および活性は、細胞周期の間にしっかりと調整される。細胞分裂においてある役割を果たす種々のタンパク質は、オーロラキナーゼ基質として同定されている。オーロラキナーゼの既知の機能に基づくと、これらの活性の阻害は、細胞周期の混乱および増殖の、したがって腫瘍細胞生存能の遮断を引き起こすと考えられる。Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）。
３−ホスホイノシチド−依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）は、Ａｋｔ／ＰＫＢ、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ＰＫＣ関連キナーゼ（ＰＲＫ１およびＰＲＫ２）、ｐ７０リボソームＳ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）、ならびに血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を含むＡＧＣキナーゼスーパーファミリ中の数多くのキナーゼをリン酸化し、活性化するＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼである。第一に同定されたＰＤＫｌ基質は、癌原遺伝子Ａｋｔである。数多くの研究により、黒色腫および乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、血液癌および卵巣癌を始めとする通常の腫瘍型の高い割合（３０〜６０％）で、高レベルの活性化Ａｋｔが発見されている。したがって、ＰＤＫｌ／Ａｋｔシグナリング経路は、癌の治療に有用であり得る低分子阻害剤の開発の魅力的な対象を示す。
キナーゼは、癌のような数多くの疾患および状態に関連があることが示されているので、治療のために使用することができる新しく、強力なタンパク質キナーゼ調節剤を開発する必要がある。本発明は、これらおよび当技術分野における他の必要性を満たすものである。あるタンパク質キナーゼが、本明細書で特別に命名されているが、本発明は、これらのキナーゼ調節剤に限定されるものではなく、その範囲内に、関連タンパク質キナーゼの調整剤、および相同タンパク質の調節剤を含む。
Ｃｏｏｐｅｒら、１９８４ Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2010529035
 で表される化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマ、ラセミ体、あるいは医薬的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
（式中、
Ａ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数であり、ただし、Ａ１が−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７の場合、ｍは２ではない）であり、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、あるいは
Ｘ１は、独立して、−ＣＲ２＝または−Ｎ＝であり、
Ａ２は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数である）であり、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、あるいは
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮ６ＲＳ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数である）であり、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、あるいは
Ｒ１およびＡ１は、一緒に結合して、置換または非置換６〜９員シクロアルキル、または置換または非置換６〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、または置換または非置換アルキルであり、
Ｒ３は、独立して、水素、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で列挙された基はいずれも、それぞれ場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される。）
他の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法であって、タンパク質キナーゼによって調整される疾患を治療する方法、および式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
一実施形態において、式Ａ：
Figure 2010529035
 で表される化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマ、ラセミ体、または医薬的に許容し得る塩または溶媒和物が提供される。
（式中、
Ａ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケン、置換または非置換アルキン、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、ただし、Ａ１が−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７の場合、ｍは２ではない）であり、
Ｘ１は、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケン、置換または非置換アルキン、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、ただし、Ａ１がメチルの場合、Ａ２は、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、および−Ｃ（Ｏ）フェニルではなく、Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅではない）であり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮ６ＲＳ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８である）であり、あるいは
Ｒ１およびＡ１は、一緒になって、置換または非置換６〜１２員シクロアルキル、または置換または非置換６〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、置換または非置換アルキル、または置換または非置換ハロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で列挙された基はいずれも、それぞれ場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、オキソ、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される。）
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ａ１は、アリールまたはヘテロアリール基であって、それぞれ場合によっては、１〜５個のＲ１１基で置換された基であり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは、独立して、０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ１７である）であり、
Ｒ１２は、独立して、水素、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１７は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９で列挙された基はいずれも、それぞれ場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される、化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であって、それぞれ場合によっては、１〜５個の−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＲ２２基で置換された基であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｚ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは、独立して、０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ２８である）であり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は一緒になってオキソを形成し、あるいは
Ｒ２１およびＲ２２は、一緒に結合し、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２３は、独立して、水素、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ２４およびＲ２５は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ 、Ｒ２５ 、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０で列挙された基は、どれも場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルから選択される、化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ａ１は、置換６員アリール、置換６員ヘテロアリール、または置換５員ヘテロアリールである化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ａ１は、
Figure 2010529035
 （式中、ｘは独立して１〜３の整数である）である化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、２個のＲ１１基は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、置換または非置換環を形成し、ここで、前記置換または非置換環は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールである化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、ｘは１または２であり、Ｒ１１は２位または３位に結合する化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ａ２は、
Figure 2010529035
 （式中、前記基のいずれも、それぞれ独立して、場合によっては１〜５個の−Ｒ２２基で置換されている）である化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ２２は、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ２４およびＲ２５は、これらが結合する窒素と一緒に環化し、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５〜６員ヘテロアリールを形成する化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ２２は、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）である化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、ｎは１であり、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１は、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は、水素または置換または非置換アルキルである）である化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ２２は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換アルキルである）である化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、塩素、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルＣＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルケン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキン、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ３）ＳＨ、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである。
別の実施形態では、式：
Figure 2010529035
で表される、式Ａの化合物が提供される。
別の実施形態では、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ａの化合物が提供される。
別の実施形態では、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ａの化合物が提供される。
別の実施形態では、式：
Figure 2010529035
アルキル
（式中、Ｓは、それぞれ場合によっては、１または２個の酸素原子で置換される）で表される、式Ａの化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ａ１は、置換６員アリール、置換６員ヘテロアリール、または置換５員ヘテロアリールである化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ａ１は
Figure 2010529035
 （式中、ｘは独立して１〜３の整数である）である化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、２個のＲ１１基は、それらが結合する炭素と一緒に結合し、置換または非置換環を形成し、ここで、前記置換または非置換環は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールである化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ａ２は、
Figure 2010529035
 （式中、前記基のいずれも、それぞれ独立して、場合によっては１〜５個の−Ｒ２２基で置換される）である化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中
Ｒ２２は、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合する窒素とともに環化し、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５〜６員ヘテロアリールを形成する化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ２２は、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）である化合物が提供される。
別の実施形態では、式Ａの化合物であって、式中、Ｒ２２は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換アルキルである）である化合物が提供される。
別の実施形態では、下記構造で表される、式Ａの化合物が提供される。
Figure 2010529035
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、または置換または非置換ヘテロアルキル（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、ｘは１と３との間の整数であり、また
Ｒ２２は、それぞれ、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合する窒素と一緒になって環化し、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５〜６員ヘテロアリールを形成し、ｚは０と２との間の整数である。）
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、塩素、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルＣＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルケン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキン、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ３）ＳＨ、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換アルキルである）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。
別の実施形態では、タンパク質キナーゼを式Ａの化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法が提供される。別の実施形態では、タンパク質キナーゼを式Ａの化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法であって、タンパク質キナーゼが、エーベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、オーロラキナーゼ、ｐ２１−活性化キナーゼ−４または３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１およびヤヌスキナーゼファミリである方法が提供される。別の実施形態では、タンパク質キナーゼが、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓからなる群から選択される１種以上の突然変異体を有するＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼである、上記に記載の方法が提供される。別の実施形態では、タンパク質キナーゼがＴ３１５Ｉ突然変異体を有する、上記に記載の方法が提供される。
別の実施形態では、癌の治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、患者に治療的有効量の式Ａの化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の新規な特徴を、特に、添付の請求項に記載する。本発明の特徴および利点は、本発明の基本原理を利用する実施形態を記載する以下の詳細な説明および添付の図面を参考にすることに、よりよく理解される。図中、
エクソンＩａ（配列番号：１１）に従う野生型ＡＢＬナンバリングを示す。
定義
本明細書で使用される略語は、化学および生物分野でのそれらの通常の意味を持つ。
置換基が通常の化学式で左から右に特定されている場合、それらは、右から左への構造の記載から得られる、化学的に記載された置換基も同様に包含し、たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同じものである。
用語「アルキル」は、それ自身であってもまたは他の置換基の一部であっても、他に記載がない限り、直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐鎖状、または環状炭化水素ラジカル、あるいはこれらの組合せであって、完全に飽和でも、モノまたはポリ不飽和であってもよく、二価ラジカルおよび多価ラジカルを含むことができ、指定された炭素数を持つ（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）ラジカルを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、たとえば、Ｎ−ペンチル、Ｎ−ヘキシル、Ｎ−ヘプチル、Ｎ−オクチルの同族体および異性体のような基などが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基として、１個以上の二重結合または三重結合を持つものが挙げられる。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されたアルキル基を、「ホモアルキル」と言う。
用語「アルキレン」は、それ自身であってもまたは他の置換基の一部であっても、アルキルから誘導された二価のラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が例示されるが、これらに限定されない。概して、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、一方他のアルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下の炭素原子を有する。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自身でも他の用語と組み合わせても、他に記載がない限り、安定な直鎖または分岐鎖状、または環状炭化水素ラジカル、あるいはこれらの組合せであって、少なくとも１個の炭素原子と少なくとも１個のＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子とを含み、窒素、リン、およびイオウ原子は、場合によっては、酸化され、および窒素ヘテロ原子は、場合によっては、四級化しているラジカルを意味する。ヘテロ原子（複数を含む）Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の中間の位置で、あるいはアルキル基が分子の残りに結合する位置で、置き換わってもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。２個または３個までのヘテロ原子は、たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続して存在してもよい。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自身であってもまたは他の置換基の一部であっても、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例示されるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は、鎖末端のどちらかまたは両方を占めることができる（たとえば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の方向性が、連結基の式が記載された方向によって示されることはない。たとえば、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−も−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−も表している。先に記載したように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を介して分子の残りと結合する基、たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ２Ｒ’を含む。「ヘテロアルキル」が記載され、次いで−ＮＲ’Ｒ’’などのような特定のヘテロアルキル基が記載される場合、用語ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’は、重複ではないまたは相互に排他的ではないと考えられる。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確さを加えるために記載されているものである。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書では、−ＮＲ’Ｒ’’などのような特定のヘテロアルキル基を除外するものと解釈すべきではない。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自身でも他の用語と組み合わせても、他に記載がない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、ヘテロ環状体が分子の残りに結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例として、ｌ−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価の誘導体を言う。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自身でもまたは他の置換基の部分でも、他に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む。たとえば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなど（これらに限定されない）を含むものである。
用語「アリール」は、他に記載がない限り、ポリ不飽和、芳香族炭化水素置換基を意味し、互いに縮合または共有結合した単環または複数環（普通、１〜３個の環形態）であり得る。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子（複数環の場合、個々の環で）を含むアリール基（または環）を言い、該窒素およびイオウ原子は、場合によっては、酸化され、および窒素原子（複数を含む）は、場合によっては、四級化されている。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残りと結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の限定ではない例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。前記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容し得る置換基の群から選択される。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールの二価のラジカルを言う。
簡潔化のために、他の用語（たとえば、アリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合の用語「アリール」は、先に規定したアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（たとえば、メチレン基）が、たとえば酸素原子で置き換っているアルキル基（たとえば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（ｌ−ナフチルオキシ）プロピルなど）を始めとして、アリール基がアルキル基に結合するラジカル（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものである。しかし、本明細書で使用される用語「ハロアリール」は、１個以上のハロゲンで置換されているアリールのみを含むものである。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の数の員（たとえば、「３〜７員」）を含む場合、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子を言う。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合で結合する酸素を意味する。
前記用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」およびこれらの二価のラジカル誘導体）は、それぞれ、示されたラジカルの置換体および非置換体の両方を含むものである。ラジカルのそれぞれの種類の置換基の例を以下に示す。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価および二価の誘導体ラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと言われる基を含む）の置換基として、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される（これらに限定されない）種々の基の１種以上があり、ここで、数の範囲は、０〜（２ｍ’＋ｌ）であり、ｍ’は、該ラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール（たとえば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を言う。本発明の化合物が複数のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が複数存在する場合、各Ｒ基は、これらの基のそれぞれとして、独立して、選択される。Ｒ’およびＲ’’が、同じ窒素原子に結合する場合、これらは、該窒素原子と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成することができる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものであるが、これらに限定されない。置換基に関する先に記載した検討から、当業者は、用語「アルキル」は、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基、たとえば、ハロアルキル（たとえば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）、およびアシル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むものであることを理解するであろう。
前記アルキルラジカルで記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびに、これらの二価の誘導体）の代表的な置換基は、様々であり、たとえば、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソおよびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、数の範囲は、０から芳香族環系上の開かれた原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までであり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が複数のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が複数存在する場合、各Ｒ基は、これらの基のそれぞれとして、独立して、選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、場合によっては、式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である）の環を形成してもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、場合によっては、式：−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換で置き換えられてもよい。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、場合によっては、二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、場合によっては、式：−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置き換えられてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むものである。
本明細書で使用される「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合で結合するアミノ基を言う。アミノ基は、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、普通、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選択される）である。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも１種の置換基で置換されたもの、
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも１種の置換基で置換されたもの、
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１種の置換基で置換されたもの。
本明細書で使用される「サイズ限定置換」または「サイズ限定置換基」は、「置換基」に関し先に記載した置換基であって、置換または非置換アルキルは、それぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、置換または非置換ヘテロアルキルは、それぞれ、置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、置換または非置換シクロアルキルは、それぞれ、置換または非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルであり、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、置換または非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである基の全てから選択される基を意味する。
本明細書で使用される「低級置換」または「低級置換基」は、「置換基」に関して先に記載した置換基であって、置換または非置換アルキルは、それぞれ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、置換または非置換ヘテロアルキルは、それぞれ、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、置換または非置換シクロアルキルは、それぞれ、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルであり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである基の全てから選択される基を意味する。
本発明の化合物は、塩として存在してもよい。本発明はこのような塩も含む。適用可能な塩の形態の例として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（たとえば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩類は、当業者に既知の方法によって調製してもよい。また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、あるいは類似する塩のような塩基付加塩も含まれる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態の化合物に、十分な量の目的とする酸を、そのまま、あるいは適切な不活性溶剤中で接触させることにより得ることができる。許容し得る酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機塩から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。本発明のある特定の化合物は、化合物を、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性官能基の両方を含む。
化合物の中性の形態は、通常の方法で、該塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生してもよい。化合物の親の形態は、極性溶剤中での溶解性のようなある物性において、種々の塩形態と異なる。
本発明のある化合物は、非溶媒和物形態として存在することができ、また水和物形態を含む溶媒和物形態として存在することもできる。一般的に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、多重結晶形態またはアモルファス形態として存在してもよい。一般的に、全ての物理的形態は、本発明によって意図されている用途に関して等価であり、本発明の範囲内にあるものである。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学またはキラル中心）または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマ、互変異性体、幾何異性体、立体異性体、あるいは絶対立体化学の点からはアミノ酸に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−、あるいは（Ｄ）−または（Ｌ）−として規定されるもの、および単一の異性体も本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物には、合成および／または単離するには不安定すぎると当技術分野で知られているものは含まれない。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態である化合物も含むものである。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製してもよく、あるいは通常の方法を使用して分割してもよい。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性結合または他の幾何不斉性の他の中心を含み、他に記載がない場合、該化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。
本明細書で使用される用語「互変異性体」は、平衡状態にあり、１つの異性体形態から他へ簡単に変換する２個以上の構造的異性体の１個を言う。
本発明のある化合物は、互変異性体で存在してもよく、このような化合物の互変異性体は全て本発明の範囲内であることは当業者に明らかになるであろう。
他に記載がない限り、本明細書で示されている構造式は、該構造式の全ての立体化学的形態の全て、すなわち、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置も含むものである。したがって、本発明化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオマ混合物は、本発明の範囲内である。
他に記載がない限り、本明細書で示される構造式は、１個以上の同位体的に豊富な原子の存在だけが異なる化合物も含むものである。たとえば、水素を重水素または三重水素で置き換えたこと以外は、あるいは炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−が豊富な炭素で置き換えたこと以外は、本発明の構造式で表される化合物も、本発明の範囲内である。
また、本発明の化合物は、該化合物を構成する１個以上の原子で、自然ではない比率の原子同位体を含んでもよい。たとえば、該化合物は、たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識化されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
用語「医薬的に許容し得る塩」は、本明細書に記載される化合物で見出される特定の置換基部分に応じて、比較的毒性のない酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、中性形態の該化合物を、十分な量の目的とする塩基と、そのままあるいは適切な不活性溶剤中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容し得る塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、中性形態の該化合物を、十分な量の目的とする酸と、そのままあるいは適切な不活性溶剤中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機塩から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性官能基の両方を含む。
塩形態の他に、本発明は、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で簡単に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境下で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を含む経皮的パッチリザーバ中に置かれると、ゆっくり本発明の化合物に変換することができる。
用語「ａ」、「ａｎ」または「ａ（ｎ）」は、本明細書の置換基の記載で使用される場合、少なくとも１つを意味する。たとえば、化合物が「ａｎ」アルキルまたはアリールで置換される場合は、該化合物は、場合によっては、少なくとも１個のアルキルおよび／または少なくとも１個のアリールで置換される。さらに、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、該基は、「Ｒ置換」と記載してもよい。ある部分がＲ置換されている場合、該部分は、少なくとも１個のＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は場合によっては異なる。
本発明の化合物の記載は、当業者に既知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が１個以上の数の置換基によって置換されている場合、このような置換は、化学結合の原理に適合するように、および本質的に不安定ではないおよび／または水性、中性およびいくつかの既知の生理学的条件のような周辺条件下で不安定である可能性があることが当業者に知られているものではない化合物を提供するように選択される。たとえば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に知られている化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し、これによって、本質的に不安定な化合物を避けている。
記号
Figure 2010529035
 は、部分が分子の残りに結合する点を示す。
いくつかの医薬用語
本明細書で使用される障害などを患う個人に関する用語「対象」、「患者」または「個人」は、哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例として、哺乳動物のクラスの任意のメンバーである、ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿のような非ヒト霊長類、およびサル種、家畜、たとえば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ペット用動物、たとえば、ウサギ、イヌおよびネコ、げっ歯類を含む実験室動物、たとえば、ラット、マウスおよびモルモットなどが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例として、トリ、サカナなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法および組成物の一実施形態では、哺乳類はヒトである。
特定の疾患に関する用語「治療すること」または「治療」は、疾患の予防を含む。
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」、「治療」および他の文法的に等価の用語として、疾患または状態の症状を緩和する、寛解するまたは回復させること、さらなる症状を予防すること、根底にある代謝原因を回復させるまたは予防すること、疾患または状態を阻止する、たとえば、疾患または状態の発生を抑止すること、疾患または状態を取り除くこと、疾患または状態の退行を起こすこと、疾患または状態が原因の状態を取り除くこと、または疾患または状態の症状を止めることが挙げられ、予防も含むものである。該用語は、さらに、治療上の恩恵および／または予防上の恩恵を達成することも含む。治療上の恩恵という用語は、治療中の根底にある障害の根絶または回復を意味する。また、治療上の恩恵は、根底にある障害に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または回復によって、患者がまだ根底にある障害に苦しめられているにもかかわらず、患者に改善が観察されることでも達成される。いくつかの実施形態では、予防上の恩恵については、たとえこの疾患の診断がなされていなくても、組成物を、特定の疾患を発生する危険性がある時に患者に投与し、または疾患の１つ以上の生理学的症状が報告されている患者に投与する。
本明細書で使用される用語「癌治療」、「癌療法」などは、外科手術のような治療、放射線療法、化学療法薬の投与、およびこれらの方法の任意の２つまたは全ての組合せを包含する。いくつかの実施形態では、併用治療は、連続的にまたは同時に行う。外科手術の前に行われる放射線療法および／または化学療法のような治療（複数を含む）を、術前療法と言う。外科手術の後に行われる放射線療法および／または化学療法のような治療を、本明細書では、術後療法と言う。
いくつかの実施形態では、癌治療のために採用される外科手術の例として、前立腺全摘除術、冷凍手術、乳房切除術、乳腺腫瘍摘出術、前立腺の経尿道的前立腺切除術などが挙げられるが、これらに限定されない。
多くの化学療法薬は既知であり、本明細書でより詳しく検討する。いくつかの実施形態では、これらは多種多様な作用機序、たとえば、細胞障害性薬物、抗増殖剤、標的薬剤（たとえば、モノクローナル抗体）など（これらに限定されない）によって行う。化学療法薬の投与を含む併用療法の特質は、使用される薬剤の種類に依存するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物を、外科手術と組み合わせて術後補助薬剤としてまたは術前補助薬剤として投与する。他の実施例では、本明細書に記載される化合物は、放射線療法および化学療法が意図されている場合に、導入化学療法、一次（術前）化学療法、および術後放射線療法および術後化学療法の両方を含むこれらの治療の治療上の恩恵を強めるのに有用である。放射線療法および化学療法は、癌の治療において、しばしば、外科手術に対する補助として認められる。たとえば、いくつかの実施形態では、放射線は、直腸癌のための治療方法の要素として、術前および術後の両方で使用される。さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、放射線療法および／または化学療法と組み合わせて、癌の治療における手術後に有用である。
併用治療を想定する場合、本明細書に記載される化合物が組成物の特定の性質により限定されることはない。たとえば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単純な混合物および化学ハイブリッドとして混合物中で投与される。後者の例示は、化合物が、標的担体あるいは活性医薬品に共有結合している場合である。いくつかの実施形態では、共有結合は、多くの方法、たとえば、これに限定されるのではないが、市販の架橋化合物の使用によって行われる。
本明細書で使用される用語「医薬的併用」、「追加療法を施すこと」、「追加の治療剤を投与すること」などは、複数の活性成分を混合または組合せることによって得られる医薬療法を言い、活性生物の固定併用および非固定併用の両方を含む。用語「固定併用」は、少なくとも１種の本明細書に記載される化合物と少なくとも１種の共薬剤とを、患者に、単一のものまたは単一の投与量形態で同時に投与することを意味する。用語「非固定併用」は、少なくとも１種の本明細書に記載される化合物と少なくとも１種の共薬剤とを、患者に、分離したものとして同時に、同時に、あるいは、異なる時間間隔制限で逐次的に投与し、このような投与により、患者の体に２種以上の化合物の効果的なレベルを与えることを意味する。また、これらは、たとえば、３種以上の活性成分の投与のようなカクテル療法にも適用される。
本明細書で使用される用語「共投与」、「と組み合わせて投与される」およびこれらと等価の文法表現などは、選択された治療剤の単一の患者への投与を包含する意味であり、薬剤を同じまたは異なる投与経路によって同じまたは異なる時間に投与する治療レジメンを含むものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物を、他の薬剤と共投与する。これらの用語は、２種以上の薬剤を、両薬剤および／またはそれらの代謝物が同時に動物体内に存在するように、動物に投与することを包含する。共投与として、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時間での投与および／または両薬剤が存在する１つの組成物での投与が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と他の薬剤（複数を含む）とを、単一の組成物で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と他の薬剤（複数を含む）とを、組成物内で混合する。
本明細書で使用される用語「有効量」、「治療的有効量」または「医薬的有効量」は、投与される少なくとも１種の薬剤または化合物の量であって、治療している疾患または状態の１種以上の症状をある程度取り除くのに十分な量を言う。いくつかの実施形態では、結果は、疾患の徴候、症状または原因の軽減および／または緩和、あるいは生物システムの他の目的とする任意の変化である。たとえば、治療的用途に関する「有効量」は、臨床的に有意な疾患の減少を提供することが求められる本明細書に記載される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態では、いかなる個人のケースにおける適正な「有効」量を、用量漸増試験のような技術を使用して決定する。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、化合物または組成物の生物作用の目的部位への送達を可能にするために使用される方法を言う。これらの方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、血管内注射または注入を含む）、局所投与および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、投与技術は、たとえば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに開示するような、本明細書に記載される化合物および方法を採用する。他の実施例では、本明細書に記載される化合物および組成物を、経口的に投与する。
製剤、組成物または成分に関して、本明細書で使用される用語「許容し得る」は、治療されている対象の一般的健康状態に持続的な悪影響を持たないことを意味する。
本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る」は、本明細書に記載される化合物の生物学的活性または特性を阻害せず、かつ比較的無毒性な担体または希釈剤のような物質を言い、すなわち、他の実施例では、該物質は、望ましくない生物的効果を起こさず、該物質が含まれる組成物の任意の成分に有害なやり方で相互反応せずに個人に投与される。
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、場合によっては、少なくとも１種の医薬的に許容し得る化学生物、たとえば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤と混合された生物学的に活性な化合物を言う。
本明細書で使用される用語「担体」は、化合物の細胞や組織への導入を容易にする、比較的無毒性の化学化合物または化学剤を言う。
本明細書で使用される用語「アゴニスト」は、別の分子の活性または受容体部位の活性を強化する、化合物、薬物、酵素活性化薬またはホルモン調節剤のような分子を言う。
本明細書で使用される用語「拮抗剤」は、別の分子の作用または受容体部位の活性を減らすまたは予防する、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモン調節剤のような分子を言う。
本明細書で使用する用語「調整する」は、標的の活性を変える、たとえば、単なる例示であるが、標的の活性を強化する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、標的の活性を広げるように、標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。
本明細書で使用する用語「調節剤」は、標的に直接的または間接的に相互作用する分子を言う。相互作用として、アゴニストの相互作用および拮抗剤の相互作用が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る誘導体またはプロドラッグ」は、任意の医薬的に許容し得る塩、エステル、エステルの塩、または式Ｉの化合物の他の誘導体であって、受容者に投与した時、本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に活性な代謝物または残渣を、直接的または間接的に提供することができるものを言う。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、該化合物が患者に投与された時、本明細書に記載される化合物のバイオアベイラビリティを増やす（たとえば、経口投与された化合物をより簡単に体内に吸収できるようにする）もの、あるいは親化合物の生物学的区画（たとえば、脳、またはリンパ系）への送達を強化するものである。
本明細書で使用される用語「強化する」、または「強化すること」は、所望の効果の作用強度または期間を増加するまたは延長する意味である。したがって、治療剤の効果を高めることに関し、用語「強化」は、ある系上で他の治療剤の効果の作用強度または期間を増加するまたは延長する能力を言う。本明細書十分適正な量を言う。
本明細書で使用される用語「代謝物」は、化合物が代謝された時に形成する化合物の誘導体を言う。
本明細書で使用される用語「活性代謝物」は、化合物が代謝された時に形成する化合物の生物学的に活性な誘導体を言う。
本明細書で使用される用語「代謝された」は、特定の物質が微生物により変化するプロセス（加水分解反応および酵素で触媒される反応を含むがこれらに限定されない）の合計を言う。したがって、いくつかの実施形態では、酵素の特定の構造的変化により化合物が産生される。たとえば、シトクロムＰ４５０は、種々の酸化反応および還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール類、脂肪族アルコール類、カルボン酸類、アミン類および遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から入手できる。
４−置換ピロロピリジン類およびピラゾロピリジン類
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2010529035
 で表される化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマ、ラセミ体、あるいは医薬的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
（式中、
Ａ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数であり、ただし、Ａ１が−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７の場合、ｍは２ではない）であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、あるいはＸ１は、独立して、−ＣＲ２＝または−Ｎ＝であり、
Ａ２は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数である）であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮ６ＲＳ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数である）であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、あるいは
Ｒ１およびＡ１は、一緒に結合して、置換または非置換６〜９員シクロアルキル、または置換または非置換６〜９員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、または置換または非置換アルキルであり、
Ｒ３は、独立して、水素、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で列挙された基はいずれも、それぞれ場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される。）
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物に関する。
（式中、
Ａ１は、場合によっては、１〜５個のＲ１１基で置換されており、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは、独立して、０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ１７である）であり、
Ｒ１２は、独立して、水素、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１７は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９で列挙された基はいずれも、それぞれ場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される。）
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物に関する。
（式中、
Ａ２は、場合によっては、１〜５個の−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＲ２２基で置換されており、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換へテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｚ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは、独立して、０〜２の整数である）であり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は一緒になってオキソを形成し、あるいは
Ｒ２１およびＲ２２は、一緒に結合し、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ２８であり、
Ｒ２３は、独立して、水素、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換へテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ２４およびＲ２５は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換へテロアラルキルであり、あるいは
Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ 、Ｒ２５ 、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０で列挙された基はいずれも、場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルから選択される。）
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ１が、置換６員アリール、置換６員ヘテロアリール、または置換５員ヘテロアリールである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ａ１は、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリジニルＮ−オキシド、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ベンゾジオキソリル、置換または非置換ベンズイミダゾリル、または置換または非置換インドリル、置換または非置換フリル、置換または非置換チオフェニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イソキサゾリル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換インドリジニル、置換または非置換イソインドリル、置換または非置換インドリニル、置換または非置換ベンゾ［ｂ］フラニル、置換または非置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換ベンズイミダゾリル、置換または非置換ベンズチアゾリル、置換または非置換プリニル、置換または非置換キノリジニル、置換または非置換キノリニル、置換または非置換イソキノリニル、置換または非置換シンノリニル、置換または非置換フタラジニル、置換または非置換キナゾリニル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換ナフチリジニル、あるいは置換または非置換プテリジニルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換された化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ１はフェニルで置換された化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ１は、式：
Figure 2010529035
（式中、
ｘは独立して１〜３の整数である、あるいは
２個のＲ１１基は、置換または非置換の環を形成する）のいずれかを有する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、２位で結合するＲ１１が、３位で結合するＲ１１と組み合わされ、置換または非置換環を形成する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、３位で結合するＲ１１が、４位で結合するＲ１１と組み合わされ、置換または非置換環形成する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ｒ１１基は、場合によっては、これらが結合する炭素と一緒になって、置換または非置換環を形成し、該置換または非置換環は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換または非置換環へテロアリールである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、または置換または非置換アルキルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、場合によっては、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換アルキルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、ｘは１であり、かつＲ１１は２位で結合する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、ｘは１であり、およびＲ１１は３位で結合する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、少なくとも１個のＲ１１は、２位で結合する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、少なくとも１個のＲ１１は、３位で結合する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ１は、式：
Figure 2010529035
（式中、
ｗは、独立して、０〜２の整数であり、
ｘは、独立して、０〜３の整数であり、あるいは
２個のＲ１１基は、置換または非置換環を形成する）で表される化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ１は、式：
Figure 2010529035
 （式中、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、または置換または非置換アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、場合によっては、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成する）のいずれか１つで表される化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ１は、独立して、
Figure 2010529035
 （式中、
Ｘ１は、独立して、−ＣＲ２＝であり、
Ｒ２は、独立して、水素であり、および
Ａ２は、独立して、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピリジニル、または置換または非置換ピラジニルである）である化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ１は、独立して、
Figure 2010529035
（式中、
Ｘ１は、独立して、−Ｎ−であり、および
Ａ２は、独立して、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピリジニル、または置換または非置換ピラジニルである）である化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ａ２は、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリジニルＮ−オキシド、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換フリル、置換または非置換チオフェニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イソキサゾリル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換インドリジニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソインドリル、置換または非置換インドリニル、置換または非置換ベンゾ［ｂ］フラニル、置換または非置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換ベンズイミダゾリル、置換または非置換ベンズチアゾリル、置換または非置換プリニル、置換または非置換キノリジニル、置換または非置換キノリニル、置換または非置換イソキノリニル、置換または非置換シンノリニル、置換または非置換フタラジニル、置換または非置換キナゾリニル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換ナフチリジニル、または置換または非置換プテリジニルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ２は、式：
Figure 2010529035
（式中、いずれの基もそれぞれ独立して、場合によっては、１〜１〜５個の（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＲ２２基で置換されている）で表される化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、Ａ２は、式：
Figure 2010529035
 （式中、いずれの基もそれぞれ独立して、場合によっては、１〜３個の（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＲ２２基で置換されている）で表される化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換イミダゾリジニル、置換または非置換ピラゾリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換チオモルホリニル、置換または非置換チオモルホリニルスルホン、または置換または非置換ピペラジニルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、ここで、該置換または非置換５員ヘテロアリールは、置換または非置換ピロリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換ピラゾリルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２０は、水素であり、
Ｒ２１は、−ＯＲ２３であり、
Ｒ２３は水素である化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２３は、水素、または置換または非置換アルキルであり、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０であり、
Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素、または置換または非置換アルキルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２２は、独立して、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２２は、独立して、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換イミダゾリジニル、置換または非置換ピラゾリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換チオモルホリニル、置換または非置換チオモルホリニルスルホン、または置換または非置換ピペラジニルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２２は、独立して、−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、および
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、ここで、該置換または非置換５員ヘテロアリールは、置換または非置換ピロリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イソキサゾリル、置換または非置換イソチアゾリルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２２は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロアラルキルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２２は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ジオキソラニル、置換または非置換イミダゾリジニル、置換または非置換ピラゾリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換ジチアニル、置換または非置換チオモルホリニル、置換または非置換チオモルホリニルスルホン、または置換または非置換ピペラジニルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２２は、独立して、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルであり、ここで、該置換または非置換アリールは、置換または非置換フェニルであり、該置換または非置換アラルキルは、置換または非置換ベンジルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２２は、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、該置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換フリル、置換または非置換チオフェニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イソキサゾリル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換インドリジニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソインドリル、置換または非置換インドリニル、置換または非置換ベンゾ［ｂ］フラニル、置換または非置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換ベンズイミダゾリル、置換または非置換ベンズチアゾリル、置換または非置換プリニル、置換または非置換キノリジニル、置換または非置換キノリニル、置換または非置換イソキノリニル、置換または非置換シンノリニル、置換または非置換フタラジニル、置換または非置換キナゾリニル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換ナフチリジニル、または置換または非置換プテリジニルである化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合する炭素原子と一緒に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物であって、式中、
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合する炭素原子と一緒に結合して、置換または非置換ジオキソラニル、または置換または非置換ピリミドンを形成する化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式：
Figure 2010529035
 で表される、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼを本明細書に記載の化合物と接触させることによって、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法に関する。
別の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼを本明細書に記載の化合物と接触させることによって、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法であって、タンパク質キナーゼが、エーベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、オーロラキナーゼ、ｐ２１−活性化キナーゼ−４または３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１およびヤヌスキナーゼファミリである方法に関する。
別の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼを本明細書に記載の化合物と接触させることによって、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法であって、タンパク質キナーゼは、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓからなる群から選択される突然変異体を有するＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼである方法に関する。
別の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼを本明細書に記載の化合物と接触させることによって、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法であって、タンパク質キナーゼはＴ３１５Ｉ突然変異体を有する方法に関する。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象の癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染症、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液疾患、変形神経疾患、循環器疾患、あるいは血管新生、新血管新生、または血管形成に関連する疾患を、該対象に、治療的有効量の本明細書に記載される化合物を投与することにより治療する方法に関する。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象の癌を、該対象に治療的有効量の本明細書に記載される化合物を投与することにより治療する方法であって、該癌は、白血病または骨髄増殖性障害である方法に関する。
別の態様では、本発明は、医薬的に許容し得る賦形剤と、本明細書に記載される化合物とを有する医薬組成物に関する。
合成手順
一態様で、本明細書に記載される化合物を合成する方法を提示する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下に記載する方法によって製造することができる。以下の手順および例示は、それらの方法を説明するためのものである。該手順も該例示も、いかなる方法によっても、本開示の範囲を限定するように解釈すべきではない。また、本明細書に記載される化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して、あるいは当技術分野で既知の方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて使用して、合成してもよい。さらに、本明細書に提示されている溶剤、温度および他の反応条件は、当業者の慣例および知識に従って変えてもよい。
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）のような商業的供給源から入手することができ、あるいは該出発物質は合成することもできる。異なる置換基を有する本明細書に記載される化合物、および他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ第４編、（Ｗｉｌｅｙ１９９２）、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ第４編、ＡおよびＢ巻（Ｐｌｅｎｕｍ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ第３編（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらは全て、その全体を参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような、当業者に既知の技術および物質を使用して合成することができる。本明細書に開示する化合物の一般的調製方法は、当技術分野の既知の反応により得ることができ、本明細書にある式に見出される種々の部分の導入に関し、当業者により理解されるであろうように、反応を適切な試薬および条件の使用によって変更してもよい。参考のために、以下の合成方法を利用してもよい。
求電子試薬の求核試薬との反応による共有結合の形成
本明細書に記載される化合物は、種々の求電子試薬または求核試薬を使用して変更し、新しい官能基または置換基を形成することができる。「共有結合とその前駆体の例」と題された以下の表に、利用可能な、種々の求電子試薬および求核試薬の組合せに関する指針を得るためにおよび指針として使用することができる、共有結合および前駆体官能基の選ばれた例を列挙する。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示す。
Figure 2010529035
代表的な合成
三置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類の合成：
Figure 2010529035
本発明のある化合物の合成を、スキーム１で概説する。これらの化合物の多くは、商業的に入手可能な四置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類から適宜合成することができる。四置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１、式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルのような電子吸引基であり、Ｐｇは、適切な保護基、典型的には、トリイソプロピルシリル基であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９参照）を、有機リチウム化合物（たとえば、ｓｅｃ−ブチルリチウム）、またはリチウムアミド類（たとえば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）（これらに限定されない）のような強塩基で処理し、得られたアニオンを、Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００４，４５，２３１７頁）で概説する求電子試薬、たとえば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、四臭化炭素、またはトリイソプロポキシボラン（これらに限定されない）で急冷し、５位が適切な合成処理をされた四置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類を調製する［スキーム１のステップａ］。
当業者は、これらの合成処理により、化合物２の５位に芳香族、オレフィン、アルキン、または脂肪族置換基を導入し、一般式３の化合物を得、［スキーム１のステップｂ］を標準のハロゲンクロスカップリング方法により行うことができることを理解するであろう（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（ｅｄｓ．）−Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ−Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５参照）。臭化物２ａまたはヨウ化物（２、Ｘ＝Ｉ）を、購入した、あるいは化学文献で周知のまたは当業者によく知られているプロトコルによって得た適切な試薬、たとえば、ホウ素酸およびボロネート類、有機ボラン類、トリフルオロボレート塩（たとえば、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．−Ｓ．Ｙｕｎ，Ｍ．Ｒｉｂａｇｏｒｄａ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，５５３４、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，４３０２．）、有機スタンナン類、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィン類または末端アルキン類（これらに限定されない）を使用して行うカップリングは、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、およびホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下あるいは非存在下で、および必要に応じ、有機または無機塩基、たとえば、第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩、および必要な場合、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような変換反応を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、エタノールまたは水、あるいはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常過熱、あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて行う。
この方法は、たとえば、アルコール類、チオール類、第一または第二アミン類、窒素原子に結合する水素を含むヘテロ環（これらに限定されない）のような非炭素系求核試薬であって、アルコール類、チオール類またはアミン類の適切な保護基として化学文献で既知の基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に見出すことができる）を含んでもまたは含まなくてもよい非炭素系求核試薬の導入に、一例として、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１１５，５５５８、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｓ．Ｗａｇａｗ，Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８０５およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８５２．のような化学文献で周知の方法によって広げてもよい。当業者に明らかなように、該方法で得られた化合物は、さらに、化学文献で周知の方法により、本発明で請求されている他の化合物に変化させることができる。
先ず、ハロゲン化物２（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）を、有機金属誘導体２（Ｘ＝［Ｍ］）、たとえば、一例であり、限定ではないが、ホウ素酸またはエステル、トリフルオロボレート塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズ化合物に変換させることによって、先に記載した全ての炭素または非炭素原子にクロスカップリングを行うことが、都合のよい場合もある。このような化合物は、ハロゲン化物部分を、適正な金属または半金属で置換することにより到達することが可能であり、この場合、誘導体２に存在する任意の官能基、中でもピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２、Ｒ＝Ｐｇ）の１位の環窒素が、適切な保護基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる）により保護されてもよい。このような金属または半金属の導入は、数多くの方法、たとえば、アルカリ金属またはアルカリ土塁金属、あるいはこのような金属の活性化形態、たとえば、リチウム、マグネシウムまたはリチウムナフタリドのような金属を使用する還元的金属化によって、あるいは適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブロミド（これらに限定されない）を使用する金属−ハロゲン交換反応によって、および必要に応じて、続いて、有機金属中間体を、適切な溶解性および反応性金属化合物、たとえば、一例であり、限定ではないが、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド、トリメチルスズクロリド、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソプロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛で金属交換反応することによって、達成することができる。また、ホウ素酸ピナコールエステルの導入も、ハロゲン化物誘導体２を、ジクロロ［ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および酢酸カリウムまたはナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶剤中、８０〜１６０℃の範囲の温度で、通常加熱あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて、ビス（ピナコラート）ジボロンと直接反応させることによって、最も普通のやり方で達成することができる（類似の変換の先行文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．Ｍｕｒａｔａ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８に見出すことができる）。この方法で得たホウ素酸ピナコールエステルを、ホウ素酸、ボロネート類、またはトリフルオロボレート塩のような他のホウ素酸誘導体に変換する方法は、文献で既知であり、当業者によく知られている。
本発明の一実施形態では、四置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１、式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルのような電子吸引基であり、Ｒは、適切な保護基（Ｒ＝Ｐｇ）、典型的には、トリイソプロピルシリル基（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９参照）である）を、有機リチウム化合物（たとえば、ｓｅｃ−ブチルリチウム）、またはリチウムアミド類（たとえば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）（これらに限定されない）のような強塩基で処理し、得られたアニオンを、Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００４，４５，２３１７頁）に概説されるような求電子試薬、たとえば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド、トリメチルスズクロリド、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソプロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛（これらに限定されない）で急冷することによって、金属化された種２（Ｘ＝［Ｍ］）に直接誘導する。
金属化された誘導体２（Ｘ＝［Ｍ］）を、購入した、あるいは化学文献で周知のまたは当業者によく知られているプロトコルによって得た適切な試薬、たとえば、芳香族、ヘテロ芳香族またはオレフィン性塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフレートまたはアシルハロゲン化物（これらに限定されない）を使用して行うクロスカップリングは、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、およびホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下あるいは非存在下で、および必要に応じ、有機または無機塩基、たとえば、第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩、および必要な場合、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような変換反応を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、またはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常過熱、あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて行う。
また、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物のような、アルカリ性またはアルカリ土塁金属を含む有機金属化合物である、より反応性の高い有機求核試薬２も、様々な他の求電子性カップリングパートナ、たとえば、一例であり、限定ではないが、活性化オレフィン類（マイケルアクセプタ）、アルデヒド類、ニトリル類、芳香族ニトロ化合物（たとえば、Ｉ．Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，９３９０参照）、カルボン酸誘導体、有機ジスルフィド類または有機ハロゲン化物にカップリングすることができる。このようなカップリングは、触媒なしに、あるいは適切な遷移金属触媒、たとえば、一例であり、限定ではないが、適切な銅、コバルトまたは鉄化合物を使用して、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライムまたはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、−１００℃〜１００℃の範囲の温度で、リチウムハロゲン化物、アミン類またはジアミン類、あるいはこれらの誘導体のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下または非存在下で達成することができる。
本発明の別の実施形態では、シアン化第一銅を使用して（Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ，Ｔ．Ｍ．Ｒｏｍｎｅｙ−Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９８７）８７，７７９．）、あるいはシアン化亜鉛（ＩＩ）を使用して、適切なパラジウム触媒（Ｍ．Ａｌｔｅｒｍａｎ、Ｍ．Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）６５，７９８４参照）の存在下、ニトリルに変換し、続いて該ニトリルを、酸触媒または塩基性条件下、水または水とメタノール、エタノール、またはアセトンのような溶剤（複数を含む）との混合物中、当業者に周知の方法で加水分解することによって、あるいはマグネシウムを標準のグリニヤール反応条件下直接挿入、イソプロピルマグネシウムクロリドとの金属交換反応、またはｎ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムとのリチウム−臭素交換により５位の金属化を行い、続いて炭酸ガスと反応させることによって、あるいは適切な保護基、たとえばスルホンアミドを１位の窒素原子上に直接持つ２を使用して、再び化学文献で周知の方法をすることによって、２を対応する酸に変換してもよい。
アミド５（Ｒ２＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’）の形成は、酸の前活性化、その場で、直接縮合のいずれかによって、アミド形成の標準的な方法を使用して達成することができ、これらの方法および試薬は、化学文献に記載され、および当業者には既知である。アミド形成は、たとえば、ＤＭＡＰまたはＤＭＡＰのポリマー結合形態の存在下またはなしで、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ（これらに限定されない）のような適切なカップリング試薬を使用する直接的な方法によって達成してもよい。
あるいは、ブロモ誘導体５ａ（Ｒ２＝Ｂｒ）を、Ｊ．ＷａｎｎｂｅｒｇおよびＭ．Ｌａｒｈｅｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，５７５０）によって公開された手順に類似のまたは同じ手順によって、アミド５（Ｒ２＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’）に直接変換してもよい。５ａ（Ｘ＝Ｂｒ）を、たとえばモリブデンヘキサカルボニル（これに限定されない）のような金属カルボニル、たとえばｌ，８−ジアザ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（これに限定されない）のような強有機塩基、およびたとえばトランス−ジ（μ−アセタト）ビス［オルソ−（ジ−オルソ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン触媒）（これに限定されない）のような適切なパラジウム触媒の存在下、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン（これらに限定されない）のような非プロトン性溶剤中、８０℃〜１８０℃の範囲の温度で、通常加熱してまたはマイクロ波照射して、アミンで処理する。
中間体３は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン核の３位の官能基化の可能性がある。本発明の下で請求されている化合物である、あるいは本発明の下で請求されている化合物の合成において有用性を示す種々の官能基の導入は、たとえば構造的に関連するインドール類のように、当業者に直ちに明らかになるように、合理的に類似するシステムに関する文献に記載されている方法により達成することができる。このような変換として、ヨウ素または臭素原子を導入することが化学文献で知られている適切な試薬、たとえば臭素、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、一塩化ヨウ素、リン（Ｖ）−臭化物を用いて、たとえばクロロホルム、酢酸、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような適切な溶剤中、−５０℃〜２００℃の範囲の温度で３を反応させて、対応するヨウ化物または臭化物４（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｒ＝Ｈ）を得ること（Ｍ．Ｍ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ−Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．（１９５６）７８，１２４７参照）で、３位にヨウ素または導入することが挙げられるが、これは一例であり、限定ではない。
他の変換として、必要な場合は、１位の窒素原子上に適切な保護基（適切な基の例に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９を参照）を有する３の誘導体を十分に強い塩基、たとえば、一例として、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドまたは有機リチウム化合物を用いて行う脱プロトン化、または適切な有機マグネシウムまたは有機リチウム化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブロミド（これらに限定されない）を使用する、保護されたヨード化合物４（Ｘ＝Ｉ）の金属−ヨウ素交換（インドール誘導体に関し、Ｍ．Ｇ．Ｓａｕｌｎｉｅｒ，Ｇ．Ｗ．Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７，７５７に記載された変換に類似する変換）、続いて適切な求電子試薬、たとえば、一例であり、限定ではないが、活性化オレフィン類（マイケルアクセプタ）、アルデヒド類、ニトリル類、芳香族ニトロ化合物（たとえば、Ｉ．Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，９３９０参照）、カルボン酸誘導体、有機ジスルフィド類または有機ハロゲン化物との反応により、同等の金属化された誘導体を生成することが挙げられる。一般式５の化合物を得るこのような変換は、触媒を使用せず、あるいは適切な遷移金属触媒、たとえば、一例であり、限定ではないが、適切な銅、コバルトまたは鉄化合物を使用して、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、またはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、−１００℃〜１００℃の範囲の温度で、リチウムハロゲン化物、アミン類またはジアミン類、あるいはこれらの誘導体のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下または非存在下で達成することができる。
他の変換として、必要な場合は、１位の窒素原子上に適切な保護基（適切な基の例に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９を参照）を有する３の誘導体を十分に強い塩基、たとえば、一例として、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドまたは有機リチウム化合物を用いて行う脱プロトン化、または適切な有機マグネシウムまたは有機リチウム化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブロミド（これらに限定されない）を使用する、保護されたヨード化合物４（Ｘ＝Ｉ）の金属−ヨウ素交換（インドール誘導体に関し、Ｍ．Ｇ．Ｓａｕｌｎｉｅｒ、Ｇ．Ｗ．Ｇｒｉｂｂｌｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７，７５７に記載された変換に類似する変換）、続いて該有機金属中間体を、適切な溶解性および反応性金属化合物、たとえば、一例であり、限定ではないが塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド、トリメチルスズクロリド、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソプロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛で金属交換することにより同等の金属化された誘導体を生成することが挙げられる。ホウ素酸、ボロネート類、またはトリフルオロボレート塩のような他のホウ素酸誘導体を変換するこのような方法により得られる、ホウ素酸誘導体の変換方法は、文献で既知であり、当業者によく知られている。あるいは、適切に保護された３の誘導体を、Ｎ．Ｋ．Ｇａｒｇ，Ｒ．Ｓａｒｐｏｎｇ，Ｂ．Ｍ．Ｓｔｏｌｔｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，１３１７９に記載された方法により、対応する有機水銀化合物を経て、ホウ素酸誘導体４（Ｘ＝Ｂ（ＯＨ）２）に変換することができる。また、この方法の延長として、先に記載した方法により、必要に応じて窒素保護基を含んでもよい３または４から得られる、金属化された中間体を、適切なジスルフィド類との反応に利用し、対応するチオエーテル５（Ｒ３＝ＳＲ）を生成してもよい。
あるいは、類似するホウ素酸誘導体４は、３から、先に記載したように、３位でのヨウ素の導入、続いて得られたヨード誘導体を、ジクロロ［ｌ，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および酢酸カリウムまたはナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶剤中、５０〜１２０℃の範囲の温度で、通常加熱しまたはマイクロ波を照射して、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることにより得ることができる（類似の変換に関する先行文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．Ｍｕｒａｔａ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８に見出すことができる）。必要に応じ、１位の窒素原子を、たとえばスルホンアミド、たとえば４−トルオイルスルホンアミドとして、適切な保護基（適切な基の例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９参照）によって保護してもよい。
該方法のいずれか１つにより得られた有機マグネシウム、有機亜鉛、有機ホウ素または有機スズ化合物４は、購入した、あるいは化学文献で周知のまたは当業者によく知られているプロトコルによって得た適切な試薬、たとえば、芳香族、ヘテロ芳香族またはオレフィン性塩化物、臭化物、ヨウ化物またはトリフレートを使用して（これらに限定されない）、標準的なクロスカップリング法（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（ｅｄｓ．），Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５参照）によって結合することができる。このようなカップリング反応は、化学文献に先例があり（Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｄ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）６１５参照）、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、ホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下または非存在下で、および必要に応じ、有機または無機塩基、たとえば、第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩、および必要な場合、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような変換反応を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、エタノールまたは水、あるいはこれらの混合物（これらに限定されにない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、加熱せずあるいは通常加熱し、あるいはマイクロ波照射して行う。該方法によって、一般式５の化合物が得やすくなる。
化学文献で周知であり、当業者によく知られている他の変換として、フリーデル−クラフツ−アシル化、続いて、それぞれ、ケトン類およびエステル類を生成するバイヤー−ビリガータイプ酸化による方法が挙げられる。この方式で得られたエステル類は、対応する３−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得ることができる。必要に応じて１位の窒素原子上に適切な保護基（適切な基の例として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９参照）を有してもよい３−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類は、化学文献で既知の方法、たとえば、水素化ナトリウムのような十分に強い塩基の存在下、および銀塩の存在下または非存在下で、有機ハロゲン化物を使用するアルキル化によって、Ｑが酸素である本発明で請求している化合物の形成に利用することができる。また、３−ヒドロキシ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン類は、対応する有機ホウ素化合物４を利用し、化学文献で周知の方法、たとえば、過酸化水素のような酸化剤を使用する処理、または適切な銅化合物の存在下で、適切な酸素系求核試薬との反応（該方法は、一例として、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１１５、５５５８に記載されている）を利用することによっても、得ることができる。
種々のＲ１基を、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類の４位に脱離基、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルスルホニル置換基（これらに限定されない）を含む通常の前駆体から合成の任意の段階で得ることができる。求核性芳香族置換は、酸性または塩基性条件下、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−ピロリドン、エタノールまたは水、あるいはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、加熱せず、または通常加熱あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて行ってもよい。広い範囲のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５を得るために、商業的に入手可能な、あるいは合成された構成成分（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）、たとえば、アミン類、アルコキシド類、アルコール類、チオール類、マロネートのような炭素系求核試薬を使用してもよい。当業者は、Ｒ１置換基の性質に応じて、中間体１〜５を利用して異なる段階で置換基を導入することが有利であるをことを認識するであろう。
あるいは、Ｒ１は、官能基手がかり（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｈａｎｄｌｅ）として利用することができるヨウ素であってもよい。クロロ置換基のヨード置換基への相互交換を、合成の任意の適切な段階で達成してもよい。酸（たとえば、硫酸）の存在下、１ａ（Ｒ１＝Ｃｌ）または２ａａを、ヨウ化水素酸またはヨウ化ナトリウムで処理して、４−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類１ｂ（Ｒ１＝Ｉ）または２ａｂを構成してもよい。
当業者は、４−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類１ｂ（Ｒ１＝Ｉ）または２ａｂは、化合物１または２の４位で、芳香族、オレフィン、アルキン、または脂肪族置換基を導入させ、一般式１または２の化合物を得、該方法は、標準のハロゲンクロスカップリング方法（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（ｅｄｓ．）−Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ−Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５参照）によって達成することができることを認識するであろう。購入した、あるいは化学文献で周知のまたは当業者によく知られているプロトコルによって得た適切な試薬、たとえば、ホウ素酸およびボロネート類、有機ボラン類、トリフルオロボレート塩（たとえば、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．−Ｓ．Ｙｕｎ，Ｍ．Ｒｉｂａｇｏｒｄａ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，５５３４、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８、４３０２参照）、有機スタンナン類、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィン類または末端アルキン類（これらに限定されない）による、ヨウ化物１ｂまたはヨウ化物２ａｂのカップリングは、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、ホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下または非存在下、および必要に応じて第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩のような有機または無機塩基、および必要な場合、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような該変換反応を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、エタノールまたは水、あるいはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常加熱、あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて行う。
この方法は、たとえば、アルコール類、チオール類、第一または第二アミン類、窒素原子に結合する水素を含むヘテロ環（これらに限定されない）のような非炭素系求核試薬であって、アルコール類、チオール類またはアミン類の適切な保護基として化学文献で既知の基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に見出すことができる）を含んでもまたは含まなくてもよい非炭素系求核試薬の導入に、一例として、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１１５，５５５８、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｓ．Ｗａｇａｗ，Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８０５およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８５２．のような化学文献で周知の方法によって広げてもよい。当業者に明らかなように、該方法で得られた化合物は、さらに、化学文献で周知の方法により、本発明で請求されている他の化合物に変化させることができる。
先ず、ヨウ化物１ｂまたはヨウ化物２ａｂを、有機金属誘導体１または２（Ｒ１＝［Ｍ］）、たとえば、一例であり、限定ではないが、ホウ素酸またはエステル、トリフルオロボレート塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズ化合物に変換させることによって、先に記載した全ての炭素または非炭素原子にクロスカップリングを行うことが、都合のよい場合もある。このような化合物は、ヨウ化物部分を、適正な金属または半金属で置換することにより到達することが可能であり、この場合、誘導体１または２に存在する任意の官能基、中でもピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの１位の環窒素が、適切な保護基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる）により保護されてもよい。このような金属または半金属の導入は、数多くの方法、たとえば、アルカリ金属またはアルカリ土塁金属、あるいはこのような金属の活性化形態、たとえば、リチウム、マグネシウムまたはリチウムナフタリドのような金属を使用する還元的金属化によって、あるいは適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブロミド（これらに限定されない）を使用する金属−ハロゲン交換反応によって、および必要に応じて、続いて、有機金属中間体を、適切な溶解性および反応性金属化合物、たとえば、一例であり、限定ではないが、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド、トリメチルスズクロリド、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソプロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛で金属交換反応することによって、達成することができる。ホウ素酸ピナコールエステルの導入も、ハロゲン化物誘導体１または２を、ジクロロ［ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および酢酸カリウムまたはナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶剤中、８０〜１６０℃の範囲の温度で、通常加熱あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて、ビス（ピナコラート）ジボロンと直接反応させることによって、最も普通のやり方で達成することができる（類似の変換の先行文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．Ｍｕｒａｔａ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８に見出すことができる）。この方法で得たホウ素酸ピナコールエステルを、ホウ素酸、ボロネート類、またはトリフルオロボレートのような他のホウ素酸誘導体に変換する方法は、文献で既知であり、当業者によく知られている。
当業者は、Ｒ１置換基の性質に応じて、４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類１〜５を利用して、異なる段階で置換基を導入するのが有利であることを認識するであろう。
２のような構成成分は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類を、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、および過酸化水素（これらに限定されない）のような酸化剤で処理することにより得ることができ、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド類を生成する。該酸化物を、ＮＭＰのような適切な溶剤中、−２０℃未満の温度で、オキシ塩化リンを用いて処理し、４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類を得ることができる。当業者は、Ｒ２およびＲ３置換基の性質に応じて、３，５−二置換−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類（５、Ｒ１＝Ｈ）を利用して、合成の異なる段階で、４−クロロ−置換基を導入するのが有利であることを認識するであろう。
Figure 2010529035
また、３，４，５−三置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類は、スキーム４で概説されている他の方法（国際公開第２００４／０３２８７４号も参照）によって獲得することもできる。四置換２−アミノピリジン類（６）の臭素化は、これを、酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、アルコール類、水性塩基（たとえば、炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム溶液）のような適切な溶剤中で、求電子性臭素源、たとえば、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、または臭化水素酸および酸化剤（たとえば、過酸化水素）と反応させることによって達成することができる。四置換２−アミノ−５−ブロモピリジン（７）の導入は、これを、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような適切な溶剤中、１００〜２００℃の高温で、ヨウ素および過ヨウ素酸ナトリウムと反応させ、中間体８を得るることにより達成することができる。あるいは、酢酸中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用してもよい。この中間体８は、当業者に周知の標準的な条件下（たとえば、Ｎ−アセテート、またはＮ−トシレートとして）で保護することができる。ヨウ化物９をエチニルトリメチルシランとカップリングさせ、アルキン１０を得る方法は、標準的なハロゲンクロスカップリング方法（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（ｅｄｓ．），Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５参照）によって、たとえば、ヨウ化第一銅のような銅（Ｉ）塩の存在下およびトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、２５℃以上の温度で、適切なパラジウム化合物、たとえば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ［ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）を触媒として使用することによって達成することができる。得られたアルキニルピリジン１０の環化は、ＴＨＦまたはジオキサンのような適切な溶剤中、２５〜１１０℃の温度で、テトラブチルアンモニウムフルオリドのような溶解性フッ化物に曝すことにより、最も一般的に達成することができ、四置換５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類（２ａ）を得る。
中間体１１は、ＡｍｊａｄおよびＫｎｉｇｈｔ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４５（２００４）５３９頁に概説するように環化することができる。適切に保護された３−アルキニル−アミノピリジンを、ヨウ素で処理することにより、Ｎ−保護−３−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類縁体を４ａにすることが示されている。
Figure 2010529035
本発明のある化合物の代替の合成を、スキーム３に概説する。これらの化合物の多くは、商業的に入手可能なニコチン酸類１２から合成することができる。置換基Ｒ１として、種々の部分、たとえば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、縮合環、アミノ、オキシ、カルボキシ、チオ、シアノ、スルホキシ、スルフェニル、スルホニル、カルバミノ、アミドおよびハロゲンを挙げることができるが、これらに限定されない。これらの部分はそれぞれ、場合によっては、１個以上のＺ１で置換される可能性があり、ここで、たとえば、窒素または酸素に結合する水素原子のような酸性プロトンは、必要に応じて、化学文献で周知の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９）によって、適切な保護基で保護されていてもよい。当業者は、これらの部分の中には、先に概説した合成の途中でさらなる変換のために、官能基手がかりとして作用してもよいことは、認識するであろう。
置換基Ｙは、典型的には、遊離アミノ置換基として、あるいは適切に保護されたアミン、たとえば、ベンジル、トルエンスルホニル、またはアシル（Ｙ＝ＮＨＲ’またはＮＲ’Ｒ’’）としての窒素部分であろう。当業者は、合成の途中で保護基を変化させることが必要であることを認識するであろう。あるいは、置換基Ｙは、後の段階で、求核性芳香族置換によってアミノ置換基を導入するための官能基手がかりとして作用し得る部分、最も普通には、フルオリドまたはクロリド置換基（Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ）であってもよいが、ブロミド、メタンスルホニル、またはメトキシ置換基であってもよい。２−ヒドロキシ置換基（またはそれの適切に保護されたもの：Ｙ＝ＯＲ）、あるいは２−チオ置換基（またはそれの適切に保護されたもの：Ｙ＝ＳＲ）を使用することが都合のよい場合もあり、これらの基は、合成の途中で、当技術分野で十分確立された方法を使用して、２−アミノ置換基に変換されてもよい
適切なニコチン酸（Ｚ＝ＯＨ）またはエステル（Ｚ＝ＯＭｅまたはＯＥｔ）から出発して１３（Ｘ＝Ｂｒ）を導く５位の臭素化は、当業者に既知の種々の方法、たとえば、元素の臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化リン（ｖ）またはピリジニウムトリブロミドを使用する反応によって達成することができるが、この方法に限定されない［スキーム３のステップｎ］。
一般式１４（Ｘ＝Ｂｒ）のケトン中間体の合成は、対応するワインレブアミド１４ａ（Ｚ＝Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはその塩酸塩を、適切な有機金属種で、たとえば有機マグネシウムまたは有機リチウム化合物を使用して処理することにより、達成することができる［スキーム３のステップｐ］。（ケトン合成におけるＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド類（ワインレブアミド）の使用の例として、Ｓ．Ｎａｍ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，３８１５参照）。ワインレブアミド１４ａａ（Ｘ＝Ｂｒ）は、標準のアミド形成方法を使用して、酸の前活性化、その場で、直接縮合のいずれかで、親酸１３ａ（Ｚ＝ＯＨ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで縮合することによって得ることができる。両変換の方法および試薬は、化学文献に記載され、および当業者に周知である［スキーム３のステップｏ］。アミド形成は、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ（これらに限定されない）のような適切なカップリング試薬を使用する直接方法によって達成する。
１５（Ｘ＝Ｂｒ）中のケトン残基Ｒ２の導入［スキーム３のステップｐ］に必要な有機金属試薬は、商業的に入手可能であり、あるいは文献に記載の種々の方法により合成することができ、たとえば、有機塩化物、臭化物またはヨウ化物の、マグネシウムによるグリニヤール反応（Ｊ．Ｍａｒｃｈ−Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２）、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドまたは臭化物（これらに限定されない）のような適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物を使用する、有機臭化物またはヨウ化物の金属−ハロゲン交換反応（たとえば、Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ−Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，２００２、Ａ．Ｂｏｕｄｉｅｒ，Ｌ．Ｏ．Ｂｒｏｍｍ，Ｍ．Ｌｏｔｚ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ（２０００）３９，４４１４）、あるいは、たとえば、ピリミジン類、ピラジン類、２−クロロ−または２−フルオロピリジン類のような十分に酸性の化合物を、たとえばリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドのような適切な塩基を使用して脱プロトン化（Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ−Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，２００２、Ａ．Ｔｕｒｃｋ，Ｎ．Ｐｌe，Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｇ．Ｑｕeｇｕｉｎｅｒ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７，４４８９、Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｇ．Ｑｕeｇｕｉｎｅｒ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７，４０５９）が挙げられるが、これらに限定されない。前記基Ｒ２として、種々の部分があり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニルおよび縮合環が挙げられるが、これらに限定されない。これらの部分はそれぞれ、場合によっては、１個以上の基、Ｐｇ２で置換される可能性があり、ここで、たとえば、窒素または酸素に結合する水素原子のような酸性プロトンは、必要に応じて、化学文献で周知の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９）によって、適切な保護基で保護されてもよい。
得られたケトン類１５のオレフィン化［スキーム３のステップｑ］は、当業者に既知の数種の方法によって達成することができるが、商業的に入手可能なメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドから生成されるイリド、および適切な塩基、たとえば、ビス（トリメチルシリル）アミンのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のような非求核性アミド（これらに限定されない）のような強有機金属塩基（これに限定されない）を使用するウィッティヒ反応（Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ａ．Ｂ．Ｒｅｉｔｚ−Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９８９）８９，８６３）によって、最も都合よく行われる。
Ｅ−またはＺ−形態あるいはこれらの形態の混合物において利用することができる、後続の得られたオレフィン１６の環化［スキーム３のステップｓ］は、通常の酸触媒条件下、強無機または有機酸、たとえば、硫酸、過塩酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸（これらに限定されない）を使用して、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、水、メタノール、またはエタノール、あるいはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、０℃〜１６０℃の範囲の温度で達成することができる。類似の環化が、Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９２），３４（１２），２３７９−８４によって記載されている。そこで、著者は、２−ニトロ−３−（２−エトキシビニル）ピリジンの親のピロロ［２，３−ｂ］ピリジンへの変換を記載している。ビニル基の形成は、３−ブロモ類縁体のトリブチル−２−エトキシビニルスタンナンによるスティールカップリングによって達成している。
２−アミノニコチン酸の場合（Ｙ＝ＮＨ２）、このような変換により、中間体５ａに直接誘導される。保護基Ｐｇを使用する場合、保護基を脱離し、中間体５ａ（Ｒ＝Ｈ）を遊離するには、実際の置換基Ｐｇに応じて、化学文献で周知の適切な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９参照）によって達成することができる。先の記載により当業者には明らかなように、中間体５ａは、本発明下で請求しているピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類の合成のための重要な中間体として使用してもよい。
商業的に入手可能な四置換−２−ヒドロキシニコチン酸（１２、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝ＯＨ）からこの中間体を得る代替方法は、スキーム３の概要に倣う。２−ヒドロキシニコチン酸から出発して、５位の臭素化で（１３、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝ＯＨ）を得るには、種々の方法によって達成することができる（スキーム３のステップｎを経由して）が、酢酸のような適切な溶剤中、出発物質を臭素で処理するのが最も都合がよい。
次いで、ニコチン酸誘導体（１３、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝ＯＨ）は、化学文献で周知の条件下、たとえば、ピリジンの存在下または非存在下、２５℃〜１６５℃の範囲の温度で、１１を、オキシ塩化リンあるいは塩化リン（ｖ）のオキシ塩化リン溶液で処理することにより、５−ブロモ−２−クロロニコチノイルクロリド（１３、Ｙ＝Ｃｌ、Ｚ＝Ｃｌ）に変換することができる。５−ブロモ−２−クロロニコチノイルクロリド（１３、Ｙ＝Ｃｌ、Ｚ＝Ｃｌ）は、過剰のオキシ塩化リンを除去した後、適切な溶剤からの再結晶による、または１０−３ミリバール以下の圧力での留出による精製の後、あるいは粗生成物として直接使用することができる。
５−ブロモ−２−クロロニコチノイルクロリド（１３、Ｙ＝Ｃｌ、Ｚ＝Ｃｌ）を、有機マグネシウムまたは有機リチウム化合物および適切な銅（Ｉ）化合物（Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｉｎ Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ（ｅｄ．）−Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００２，６６５−８１６頁参照）から、その場で生成される有機銅化合物との反応（スキーム３のステップｐ）により、対応するケトン１５（Ｙ＝Ｃｌ）に変換してもよく、たとえば、有機銅試薬を、リチウム臭化物の存在下、有機マグネシウム化合物および銅（Ｉ）臭化物からその場で生成することが挙げられるが、これに限定されない。
本発明の一実施形態では、ケトン１５（Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、−ＳＯ２Ｒ、その他）を、先ず、ジクロロエタン、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノールまたはペンタノール（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜１８５℃の範囲の温度で、分子ふるいの存在下またはなしで、アンモニア、酢酸アンモニウムまたは炭酸アンモニウム（これらに限定されない）のような適切な弱酸のアンモニア塩、あるいはたとえば、アリル、ベンジルまたは置換ベンジル、たとえば４−メトキシベンジル（これらに限定されない）のような、簡単に脱離される基（保護基、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９参照）として化学文献で知られている残渣Ｐｇを含む第一アミンで処理し、続いて、該条件下で形成した任意のイミン（シッフ塩基）を、たとえば、塩酸または硫酸（これらに限定されない）のような強鉱酸を使用する水性溶剤中での加水分解（これに限定されない）のような、化学文献で周知でありかつ当業者に既知の方法により加水分解する（スキーム３のステップｒ）。このような一連の変換による生成物は、一般式１５ａ（Ｙ＝ＮＨＲ）のケトンであり、中心がピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの５への変換は、先に概説した、オレフィン化およびこれに続く環化と同じ方法で達成することができる。
２−フルオロ置換基（Ｙ＝Ｆ）を含む類似の有用性のある他のケトン誘導体１５（Ｒ１＝Ｈ）は、市販の５−ブロモ−２−フルオロピリジンから出発して、十分に強い塩基、たとえば、一例であるが、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドによるオルソ−金属化を経て、たとえば対応するリチウム化誘導体として、得られた金属化されたピリジンを、たとえば適切な銅塩、たとえば臭化銅（Ｉ）のような適切な遷移金属触媒、および、必要であれば、たとえば臭化リチウムのような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下、たとえば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、またはこれらの混合物のような適切な非プロトン性溶剤中、−１００℃〜２５℃の範囲の温度で、たとえば適切な塩化アシルのような適切なアシルハロゲン化物と反応させることによって得ることができる。ケトン１５の中間体５への変換（スキーム３のステップｑおよびｓの逐次ステップによる）は、アンモニアまたは適切なアミン置換基を導入し、先に概説した、２−アミノニコチン酸類縁体で示された方法と類似の方法で、ケトンの逐次オレフィン化、逐次環化、および必要な場合、中間体５の１位の窒素の脱保護により達成することができる。
アンモニアまたは適切なアンモニウム塩の場合、該変換は、直接中間体５を誘導する。第一アミンを使用する場合、保護基Ｐｇを脱離し、中間体５を遊離するには、実際の置換基Ｒ３に応じて、化学文献で周知の適切な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９参照）によって達成することができる。一実施形態ではＲ３が４−メトキシベンジルであり、この基の脱離は、水素またはシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン（これらに限定されない）のような適切な水素源の存在下、１〜５個の炭素原子の鎖長を持つ第一アルコール（これに限定されない）のような適切な溶剤中、１〜１０バールの範囲の圧力および２５℃〜１００℃の範囲の温度で、適切な遷移金属触媒、たとえば、炭素上のパラジウム（これに限定されない）を使用する水素化分解によって、あるいは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いる酸化によって、達成することができる。
三置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類の合成
Figure 2010529035
二置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類の合成
本発明の他の実施形態では、一般式１５のケトンを、トルエン、キシレン、エタノール、ブタノール、ペンタノール、またはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、酢酸、ギ酸、塩酸または硫酸（これらに限定されない）のような酸の存在下、あるいはなしで、−４０℃〜１５０℃の範囲の温度で、ヒドラジンまたは適切なヒドラジン塩、たとえば、塩酸塩または硫酸塩で縮合することによって３，４，５−三置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１７に変換する（スキーム４のステップｔ）。
臭化物１７の５位の芳香族、オレフィン性またはアルキン置換基を導入し、一般式１８の化合物を得るには、標準的なハロゲンクロスカップリング方法（スキーム２のステップｆ、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（ｅｄｓ．），Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５）によって達成することができる。購入した、あるいは化学文献で周知であり当業者によく知られたプロトコルにより得た、ホウ素酸およびボロネート、有機ボラン類、有機スタンナン類、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィンまたは末端アルキン類（これらに限定されない）のような適切な試薬を用いる、臭化物１７のカップリングは、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、ホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下またはなしで、および必要な場合、第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩のような有機または無機塩基、および必要な場合は、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンまたは水、あるいはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常加熱、あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて行われる。
この方法は、たとえば、アルコール類、チオール類、第一または第二アミン類（これらに限定されない）のような非炭素系求核試薬であって、アルコール類、チオール類またはアミン類の適切な保護基であることが化学文献で知られている基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる）を含んでもまたは含まなくてもよい非炭素系求核試薬の導入に、一例として、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１１５，５５５８、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｓ．Ｗａｇａｗ，Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８０５およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８５２．のような化学文献で周知の方法によって広げてもよい。当業者に明らかなように、該方法で得られた化合物は、さらに、化学文献で周知の方法により、本発明で請求されている他の化合物に変化させることができる。
先ず臭化物１７を、有機金属誘導体、たとえば、一例であり、限定ではないが、ホウ素酸またはエステル、トリフルオロボレート塩、有機マグネシウム、有機亜鉛、または有機スズ化合物に変換させることによって、先に記載した全ての炭素または非炭素原子にクロスカップリングを行うことが、都合がよい場合もある。このような化合物は、臭化物部分を、適正な金属または半金属で置換することにより到達することが可能であり、この場合、必要に応じて、誘導体１７に存在する任意の官能基、中でもピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの１位の環窒素が、適切な保護基ＰＧ（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる）により保護されてもよい。このような金属または半金属の導入は、当業者には基地の数多くの方法、たとえば、アルカリ金属またはアルカリ土塁金属、あるいはこのような金属の活性化形態、たとえば、リチウム、マグネシウムまたはリチウムナフタリドのような金属を使用する還元的金属化によって、あるいは適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブロミド（これらに限定されない）を使用する金属−ハロゲン交換反応によって、および必要に応じて、続いて、有機金属中間体を、適切な溶解性および反応性金属化合物、たとえば、一例であり、限定ではないが、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド、トリメチルスズクロリド、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソプロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛で金属交換反応することによって、達成することができる。また、ホウ素酸ピナコールエステルの導入も、臭化物誘導体１７を、ジクロロ［ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および酢酸カリウムまたはナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶剤中、８０〜１６０℃の範囲の温度で、通常加熱あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて、ビス（ピナコラート）ジボロンと直接反応させることによって、最も都合よく達成することができる（類似の変換の先行文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．Ｍｕｒａｔａ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８に見出すことができる）。この方法で得たホウ素酸ピナコールエステルを、ホウ素酸、ボロネート類、またはトリフルオロボレート塩のような他のホウ素酸誘導体に変換する方法は、文献で既知であり、当業者によく知られている。
購入した、あるいは化学文献で周知であり当業者によく知られたプロトコルにより得た、芳香族、ヘテロ芳香族またはオレフィン性塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフレートまたはアシルハロゲン化物（これらに限定されない）のような適切な試薬を用いる、金属化された誘導体のクロスカップリングは、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、ホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下またはなしで、および必要な場合、第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩のような有機または無機塩基、および必要な場合は、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、またはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常加熱、あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて行われる。
また、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物のような、アルカリ性またはアルカリ土塁金属を含む有機金属化合物である、より反応性の高い有機求核試薬も、様々な他の求電子性カップリングパートナ、たとえば、一例であり、限定ではないが、活性化オレフィン類（マイケルアクセプタ）、アルデヒド類、ニトリル類、芳香族ニトロ化合物（たとえば、Ｉ．Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，９３９０参照）、カルボン酸誘導体、有機ジスルフィド類または有機ハロゲン化物に結合することができる。このような結合は、触媒なしに、あるいは適切な遷移金属触媒、たとえば、一例であり、限定ではないが、適切な銅、コバルトまたは鉄化合物を使用して、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライムまたはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、−１００℃〜１００℃の範囲の温度で、リチウムハロゲン化物、アミン類またはジアミン類、あるいはこれらの誘導体のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下または非存在下で達成することができる。
本発明の別の実施形態では、１７を、シアン化第一銅（Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ，Ｔ．Ｍ．Ｒｏｍｎｅｙ−Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９８７）８７，７７９．）を使用して、または適切なパラジウム触媒（Ｍ．Ａｌｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）６５、７９８４参照）の存在下、シアン化亜鉛（ＩＩ）を使用してニトリルに変換し、次いで該ニトリルを、酸触媒または塩基性条件下、水または水とメタノール、エタノール、またはアセトンのような有機溶剤（複数を含む）との混合物中で、当業者に周知の方法によって加水分解することによって、あるいはマグネシウムを標準のグリニヤール反応条件下直接挿入、イソプロピルマグネシウムクロリドとの金属交換反応、またはｎ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムとのリチウム−臭素交換により５位の金属化を行い、続いて炭酸ガスと反応させることによって、あるいは適切な保護基、たとえば２−トリメチルシリルエトキシメチル基を１位の窒素原子上に直接持つ１７を使用して、再び化学文献で周知の方法によって、対応する酸１８（Ｒ２＝ＣＯＯＨ）に変換してもよい。
アミド類１８（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’）の形成は、その場での酸の前活性化、または直接縮合のいずれかによって、アミド形成の標準的な方法を使用して達成することができ、これらの方法および試薬は、化学文献に記載され、および当業者には既知である。アミド形成は、たとえば、ＤＭＡＰまたはＤＭＡＰのポリマー結合形態の存在下またはなしで、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ（これらに限定されない）のような適切なカップリング試薬を使用する直接的な方法によって達成してもよいが、これに限定されない。
あるいは、ブロモ誘導体１７を、Ｊ．ＷａｎｎｂｅｒｇおよびＭ．Ｌａｒｈｅｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，５７５０）によって公開された手順に類似のまたは同じ手順によって、アミド類１８（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’）に直接変換してもよく、該誘導体を、モリブデンヘキサカルボニル（これに限定されない）のような金属カルボニル、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（これに限定されない）のような強有機塩基、およびトランス−ジ（μ−アセタト）ビス［オルソ−（ジ−オルソ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン触媒）（これに限定されない）のような適切なパラジウム触媒の存在下、非プロトン性溶剤、たとえば、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、あるいはＤＭＦまたはＴＨＦ（これらに限定されない）のようなＮ−メチルピロリドン（これらに限定されない）中、８０℃〜１８０℃の範囲の温度で、通常加熱してまたはマイクロ波照射して、アミンで処理する。
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１８の１位の窒素原子が、保護基によって保護されている場合、保護されていない生成物への遊離は、化学文献および当業者に既知の適切な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９参照）によって達成することができる。該保護基としては、たとえば、２−トリメチルシリルエトキシメチル基でもよく、脱保護は、トリフルオロ酢酸、過塩酸または塩酸（これらに限定されない）のような酸によって達成する。
当業者は、Ｒ３置換基の導入を、合成の後段で行うことが有利であるかもしれないことを認識するであろう。アルデヒド類１５（Ｒ３＝Ｈ）を、先に概説したのと同じ条件下で環化し、臭化物１９を得てもよい。該臭化物を、先に概説した多種多様のＲ２置換基を持つ化合物２０を獲得するための官能基手がかりとして使用してもよい。最終化合物は、本明細書で記載した方法に類似する３位のヨウ素化および官能基化によって獲得によって、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類１８（２１を介して）を得ることができる。あるいは、臭化物１９を官能基化基し、四置換−５−ブロモ−３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類２１ａを得るのも有用である。より反応性の高い３位における選択的官能基化により広い範囲のＲ３変性に広がる臭化物１８ａに接近でき、さらにこれを変性して１８を得ることができる。
中間体１９の代替の合成は、Ｍｉｓｒａら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，Ｖｏｌ．ｌ３（１４），２００３、第２４０５頁）に記載されている。適切に保護された４−ヒドロキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２２、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝ＯＨ）は、２００℃を超える温度でカルボキシル化することができる。得られた４−ヒドロキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、エタノール中で臭素元素を使用して臭素化し、１９ａ（Ｘ＝ＯＨ）を得る。オキシ塩化リンを使用して塩素化することによって、５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１９ｂ（Ｘ＝Ｃｌ）を得る。
種々のＲ１基は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類の４位の脱離基、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルスルホニル置換基（これらに限定されない）を含む通常の前駆体から合成の任意の段階で到達することができる。求核性芳香族置換は、酸性または塩基性条件下、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−ピロリドン、エタノールまたは水、あるいはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常加熱、あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて行ってもよい。商業的に入手可能なまたは合成された構成成分、たとえば、アミン類、アルコキシド類、アルコール類、チオール類、マロネートのような炭素系求核試薬を、広い範囲のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５を得るために使用してもよい。当業者は、Ｒ１置換基の性質に応じて、中間体１〜５を利用して異なる段階で置換基を導入することが有利であるをことを認識するであろう。
あるいは、Ｒ１は、官能基手がかりとして利用することができるヨウ素置換基であってもよい。４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８、Ｒ１＝Ｃｌ）の４−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８、Ｒ１＝Ｉ）への相互交換は、合成の任意の適切な段階で達成してもよい。たとえば、酸（たとえば硫酸）の存在下で５−ブロモ−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１９ｂをヨウ化水素酸またはヨウ化ナトリウムで処理することにより、５−ブロモ−４−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１９ｃ（Ｒ１＝Ｉ）を得る。
当業者は、４−ヨードピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類１８（Ｒ１＝Ｉ）により、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類の４位での芳香族、オレフィン、アルキン、または脂肪族置換基が導入可能であり、これは、標準のハロゲンクロスカップリング方法（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（ｅｄｓ．）−Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ−Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５）により達成することができることを認識するであろう。適切な試薬、たとえば、購入した、あるいは化学文献で周知であり、当業者によく知られたプロトコルで得られたホウ素酸およびボロネート類、有機ボラン類、トリフルオロボレート塩（たとえば、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．−Ｓ．Ｙｕｎ，Ｍ．Ｒｉｂａｇｏｒｄａ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，５５３４、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，４３０２．）、有機スタンナン類、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィン類または末端アルキン類（これらに限定されない）によるヨウ化物１９（Ｒ１＝Ｉ）のカップリングは、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、ホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下またはなしで、および必要な場合、有機または無機塩基、たとえば、第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩、および必要な場合、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、エタノールまたは水、あるいはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常加熱、あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて行われる。
この方法は、たとえば、アルコール類、チオール類、第一または第二アミン類、窒素原子に結合する水素を含むヘテロ環（これらに限定されない）のような非炭素系求核試薬であって、アルコール類、チオール類またはアミン類の適切な保護基として化学文献で既知の基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に見出すことができる）を含んでもまたは含まなくてもよい非炭素系求核試薬の導入に、一例として、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１１５，５５５８、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｓ．Ｗａｇａｗ，Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８０５およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８５２．のような化学文献で周知の方法によって広げてもよい。当業者に明らかなように、該方法で得られた化合物は、さらに、化学文献で周知の方法により、本発明で請求されている他の化合物に変化させることができる。
先ず１９（Ｒ１＝Ｉ）を、有機金属誘導体（Ｒ１＝［Ｍ］）、たとえば、一例であり、限定ではないが、ホウ素酸またはエステル、トリフルオロボレート塩、有機マグネシウム、有機亜鉛、または有機スズ化合物に変換させることによって、先に記載した全ての炭素または非炭素原子にクロスカップリングを行うことが、都合がよい場合もある。このような化合物は、ヨウ化物部分を、適正な金属または半金属で置換することにより到達することが可能であり、この場合、誘導体１８に存在する任意の官能基、中でもピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの１位の環窒素が、適切な保護基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる）により保護されていてもよい。このような金属または半金属の導入は、数多くの方法、たとえば、アルカリ金属またはアルカリ土塁金属、あるいはこのような金属の活性化形態、たとえば、リチウム、マグネシウムまたはリチウムナフタリドのような金属を使用する還元的金属化によって、あるいは適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブロミド（これらに限定されない）を使用する金属−ハロゲン交換反応によって、および必要に応じて、続いて、有機金属中間体を、適切な溶解性および反応性金属化合物、たとえば、一例であり、限定ではないが、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド、トリメチルスズクロリド、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソプロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛で金属交換反応することによって、達成することができる。また、ホウ素酸ピナコールエステルの導入も、ハロゲン化物誘導体１８（Ｒ１＝Ｘ）を、ジクロロ［ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）およびカリウムまたは酢酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶剤中、８０〜１６０℃の範囲の温度で、通常加熱あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて、ビス（ピナコラート）ジボロンと直接反応させることによって、最も都合よく達成することができる（類似の変換の先行文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．Ｍｕｒａｔａ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８に見出すことができる）。この方法で得たホウ素酸ピナコールエステルを、ホウ素酸、ボロネート類、またはトリフルオロボレート塩のような他のホウ素酸誘導体に変換する方法は、文献で既知であり、当業者によく知られている。
当業者は、Ｒ１置換基の性質に応じて、４−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類１７〜２２を利用して、異なる段階で置換基を導入することが有利であることを認識するであろう。
二置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類の合成
Figure 2010529035
二置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類２３は、文献（Ｓｏｎｇら、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．）で十分に確立されている数多くの変換によって、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５から得ることができる。ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類の２位の脱プロトン化は、リチウムジイソプロピルアミドまたはアルキルリチウム試薬のような強塩基を使用し、次いで、該リチウム種を、有機ハロゲン化物、求電子性ハロゲン化剤（たとえば、臭素元素、ヨウ素、ＮＩＳ、ＮＢＳ、ＮＣＳ）、アルデヒド類、活性化オレフィン類（マイケルアクセプタ）、ニトリル類、芳香族ニトロ化合物（たとえば、Ｉ．Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，９３９０参照）、カルボン酸誘導体、または有機ジスルフィドのような求電子試薬で急冷することにより達成することができる。
置換基：Ｒ１〜Ｒ３の性質および酸性度に応じて、２位のプロトンの脱プロトン化用の配向基として作用し得るピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５の１−窒素の保護基、たとえば、トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）を使用するのが有用な場合もある。
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５の２位を官能基化する他の代替法は、直接Ｃ−Ｈ活性化である。Ｎａｋａｏら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００６）ＳＩＲ１２８（２５），８１４６）は、ホスフィンリガンドの存在下でニッケル複合体を使用することにより、２−アルケニルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類を合成することを報告した。アルキルカチオンによるフリーデルクラフツベンジル化により２−ベンジル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類を合成することは、Ｒｕｅｐｉｎｇら（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．（２００６）３４８（９），１０３３）により報告されている。２−ビニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類の生成は、Ｇｒｉｍｓｔｅｒら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００５）１１７（２０），３１８５）により、過酸化物の存在下、酢酸パラジウムを使用することにより達成されている。
当業者は、２−ハロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類２３ａを使用して、理想的には、先に記載したように合成することができる２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類を介して、種々の二置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類２３を合成するのが有利である場合があることを認識するであろう。２３ａの２位にアルキル、オレフィン性またはアルキン置換基を導入することによって一般式２３の化合物を得ることは、標準的なハロゲンクロスカップリング方法（スキーム２のステップｆ、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（ｅｄｓ．），Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５参照）によって達成することができる。適切な試薬、たとえば、購入した、あるいは化学文献で周知であり、当業者によく知られたプロトコルで得られた、ホウ素酸およびボロネート類、有機ボラン類、有機スタンナン類、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィン類または末端アルキン（これらに限定されない）によるヨウ化物２３ａ（Ｘ＝Ｉ）のカップリングは、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、ホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下またはなしで、および必要な場合、有機または無機塩基、たとえば、第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩、および必要な場合、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンまたは水、あるいはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常加熱、またはマイクロ波照射のいずれかを用いて行われる。
この方法は、たとえば、アルコール類、チオール類、第一または第二アミン類、窒素原子に結合する水素を含むヘテロ環（これらに限定されない）のような非炭素系求核試薬であって、アルコール類、チオール類またはアミン類の適切な保護基として化学文献で既知の基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に見出すことができる）を含んでもまたは含まなくてもよい非炭素系求核試薬の導入に、一例として、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１１５，５５５８、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｓ．Ｗａｇａｗ，Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８０５およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８５２．のような化学文献で周知の方法によって広げてもよい。当業者に明らかなように、該方法で得られた化合物は、さらに、化学文献で周知の方法により、本発明で請求されている他の化合物に変化させることができる。
先ずハロゲン化物２３ａを、有機金属誘導体２３ｂ、たとえば、一例であり、限定ではないが、ホウ素酸またはエステル、トリフルオロボレート塩、有機マグネシウム、有機亜鉛、または有機スズ化合物に変換させることによって、先に記載した全ての炭素または非炭素原子にクロスカップリングを行うことが、都合がよい場合もある。このような化合物は、臭化物部分を、適正な金属または半金属で置換することにより得ることができ、この場合、誘導体２３ａに存在する任意の官能基、中でもピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの１位の環窒素が、必要に応じて、適切な保護基ＰＧ（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる）により保護されてもよい。このような金属または半金属の導入は、当業者に既知の数多くの方法、たとえば、アルカリ金属またはアルカリ土塁金属、あるいはこのような金属の活性化形態、たとえば、ナトリウム、マグネシウムまたはリチウムナフタリドのような金属を使用する還元的金属化によって、あるいは適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブロミド（これらに限定されない）を使用する金属−ハロゲン交換反応によって、および必要に応じて、続いて、有機金属中間体を、適切な溶解性および反応性金属化合物、たとえば、一例であり、限定ではないが、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド、トリメチルスズクロリド、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソプロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛で金属交換反応することによって、達成することができる。また、ホウ素酸ピナコールエステルの導入も、ハロゲン化物誘導体２３ａを、ジクロロ［ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）およびカリウムまたは酢酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶剤中、８０〜１６０℃の範囲の温度で、通常加熱あるいはマイクロ波照射のいずれかを用いて、ビス（ピナコラート）ジボロンと直接反応させることによって、最も都合よく達成することができる（類似の変換の先行文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．Ｍｕｒａｔａ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８に見出すことができる）。この方法で得たホウ素酸ピナコールエステルを、ホウ素酸、ボロネート類、またはトリフルオロボレート塩のような他のホウ素酸誘導体に変換する方法は、文献で既知であり、当業者によく知られている。
適切な試薬、たとえば、購入した、あるいは化学文献で周知であり、当業者によく知られたプロトコルで得られた、芳香族、ヘテロ芳香族、またはオレフィン性塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフレート類、またはアシルハロゲン化物（これらに限定されない）による金属化された誘導体のクロスカップリングは、適切な遷移金属触媒、たとえば、適切なパラジウム化合物（これに限定されない）の存在下、ホスフィン類、ジホスフィン類またはアルシン類（これらに限定されない）のようなリガンドの存在下またはなしで、および必要な場合、有機または無機塩基、たとえば、第三または第二アミン類、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩、および必要な場合、塩化リチウム、銅ハロゲン化物または銀塩のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下で行われる。これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、またはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、非加熱、通常加熱、あるいはマイクロ照射のいずれかを用いて行われる。
たとえば、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物のようなアルカリ性またはアルカリ土塁金属を始めとする有機金属化合物である、より反応性の高い有機求核試薬も、様々な他の求電子性カップリングパートナ、たとえば、一例であり、限定ではないが、活性化オレフィン類（マイケルアクセプタ）、アルデヒド類、ニトリル類、芳香族ニトロ化合物（たとえば、Ｉ．Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，９３９０参照）、カルボン酸誘導体、有機ジスルフィド類または有機ハロゲン化物に結合することができる。このような結合は、触媒なしに、あるいは適切な遷移金属触媒、たとえば、一例であり、限定ではないが、適切な銅、コバルトまたは鉄化合物を使用して、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライムまたはこれらの混合物（これらに限定されない）のような適切な溶剤中、−１００℃〜１００℃の範囲の温度で、リチウムハロゲン化物、アミン類またはジアミン類、あるいはこれらの誘導体のような、該変換を補助または促進することが化学文献で知られている他の添加剤の存在下または非存在下で達成することができる。
本発明の別の実施形態では、２３ａを、シアン化第一銅（Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ，Ｔ．Ｍ．Ｒｏｍｎｅｙ−Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９８７）８７，７７９．）を使用して、または適切なパラジウム触媒（Ｍ．Ａｌｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）６５、７９８４参照）の存在下、シアン化亜鉛（ＩＩ）を使用してニトリルに変換し、次いで該ニトリルを、酸触媒または塩基性条件下、水または水とメタノール、エタノール、またはアセトンのような有機溶剤（複数を含む）との混合物中で、当業者に周知の方法によって加水分解することによって、あるいはマグネシウムを標準のグリニヤール反応条件下直接挿入、イソプロピルマグネシウムクロリドとの金属交換反応、またはｎ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムとのリチウム−臭素交換により５位の金属化を行い、続いて炭酸ガスと反応させることによって、あるいは適切な保護基、たとえば２−トリメチルシリルエトキシメチル基を１位の窒素原子上に直接持つ２３ａを使用して、再び化学文献で周知の方法によって、対応する酸２３（Ｒ４＝ＣＯＯＨ）に変換してもよい。
アミド類２３（Ｒ４＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’）の形成は、その場での酸の前活性化、直接縮合のいずれかによって、アミド形成の標準的な方法を使用して達成することができ、これらの方法および試薬は、化学文献に記載され、および当業者には既知である。アミド形成は、たとえば、ＤＭＡＰまたはＤＭＡＰのポリマー結合形態の存在下またはなしで、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ（これらに限定されない）のような適切なカップリング試薬を使用する直接的な方法によって達成してもよいが、これに限定されない。
あるいは、誘導体２３ａを、Ｊ．ＷａｎｎｂｅｒｇおよびＭ．Ｌａｒｈｅｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，５７５０）によって公開された手順に類似のまたは同じ手順によって、アミド類２３（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’）に直接変換してもよく、該誘導体を、モリブデンヘキサカルボニル（これに限定されない）のような金属カルボニル、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（これに限定されない）のような強有機塩基、およびトランス−ジ（μ−アセタト）ビス［オルソ−（ジ−オルソ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン触媒）（これに限定されない）のような適切なパラジウム触媒の存在下、非プロトン性溶剤、たとえば、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、あるいはＤＭＦまたはＴＨＦ（これらに限定されない）のようなＮ−メチルピロリドン（これらに限定されない）中、８０℃〜１８０℃の範囲の温度で、通常加熱してまたはマイクロ波照射して、アミンと反応させる。
保護基
用語「保護基」は、化合物のいくつかのまたは全ての反応性部分をブロックし、該保護基が脱離されるまで、反応性部分が化学反応に関与することを防ぐ化学部分であって、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３編．１９９９）に列挙および記載されている部分を言う。異なる保護基を使用する場合、各（異なる）保護基は異なる方法で脱離するのが有利であることがある。全く本質的に異なる反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の異なる脱離を可能にする。たとえば、保護基は、酸分解、塩基分解および水素化分解によって脱離し得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような基は酸に不安定で、水素化分解によって脱離可能なＣｂｚ基および塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用してもよい。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメートのような酸に不安定な基、または酸および塩基には安定であるが加水分解で脱離可能なカーバメートでブロックされたアミンの存在下で、メチル、エチルおよびアセチル（限定ではない）のような塩基に不安定な基でブロックしてもよい。
また、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基のような加水分解で脱離し得る保護基でブロックされてもよく、一方酸で水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃのような塩基に不安定な基でブロックしてもよい。カルボン酸反応性部分は、２，４−ジメトキシベンジルのような酸化的に脱離可能な保護基でブロックしてもよく、一方共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカーバメートでブロックしてもよい。
アリールをブロックする基は、酸保護基は安定で、引き続いて金属またはｐｉ酸触媒によって脱離することができるので、酸および塩基保護基の存在下で有用である。たとえば、アリールでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカーバメートまたは塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下、パラジウム（０）で触媒される反応によって脱保護することができる。さらに、保護基の他の形態は、化合物または中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から外れると、該官能基は反応することができる。
典型的なブロック基／保護基として、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2010529035
塩類
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、他の実施形態で、障害を治療するのに有用なそれらの医薬的に許容し得る塩として存在する。たとえば、該開示は、本明細書に記載される化合物を医薬的に許容し得る塩を投与することによって、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬的に許容し得る塩は、医薬組成物として投与される。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物を、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土塁イオン、またはアルミニウムイオンに置き換わるか、あるいは有機塩基と配位して形成される医薬的に許容し得る塩として調製する。また、他の実施形態では、塩基付加塩を、本明細書に記載される化合物の遊離の酸形態を、医薬的に許容し得る無機または有機塩基、たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどのような無機塩基（これらに限定されない）で反応させることによって、調製する。さらなる実施形態では、さらに、開示した化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用して調製する。
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、該化合物の遊離塩基形態を、医薬的に許容し得る無機または有機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸のような無機塩、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸のような有機酸（これらに限定されない）と反応させることによって形成された医薬的に許容し得る塩として調製される。
溶媒和物
また、他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は種々の溶媒和物形態で存在し、さらなる実施形態では、これらは障害を治療するのに有用である。たとえば、該開示は、本明細書に記載される化合物の溶媒和物を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、医薬組成物として投与される。他の実施形態では、溶媒和物は、医薬的に許容し得る溶媒和物である。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶剤を含み、さらなる実施形態では、これは、水、エタノールなどのような医薬的に許容し得る溶剤との結晶化の過程で形成される。溶剤が水の場合は水和物が形成し、溶剤がアルコールの場合はアルコラートが形成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書で記載するプロセス中で好都合に調製または形成される。ほんの一例であるが、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノール（これらに限定されない）を始めとする有機溶剤を使用して、水性／有機性溶剤混合物から再結晶化することにより都合よく調製される。さらに、他の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和物および溶媒和物形態として存在する。一般的に、溶媒和物形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的に関し、非溶媒和物形態と等価であると考えられる。
多形体
また、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、種々の多形体形態で存在し、これらは全て本発明で意図されており、他の実施形態では、これらは障害を治療するために有用である。たとえば、本開示は、本明細書に記載される化合物の多形体を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、種々の多形体は、医薬組成物として投与される。
したがって、本明細書に記載される化合物は、多形体として知られるそれらの結晶形全てを含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。いくつかの実施形態では、多形体は、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、溶融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気的特性、安定性、溶媒和物および安定性を有する。他の実施形態では、再結晶化溶剤、結晶速度、および貯蔵温度のような種々の要因により、単結晶形が形成され、これに支配される。
プロドラッグ
また、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態として存在し、他の実施形態では、これらは障害を治療するのに有用である。たとえば、該開示は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、医薬組成物として投与される。
プロドラッグは、一般的に、対象に投与され次いで吸収の後に、代謝経路による変換のようなあるプロセスにより、活性なまたはより反応性の高い種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、該プロドラッグ中に、活性を低くするおよび／または溶解性またはある他の特性を薬物に与える化学基を有する。該化学基が、一旦プロドラッグから切断されるおよび／または変性されると、活性な薬剤が生成される。プロドラッグは、いくつかの実施形態では、親薬物より投与が容易であるため、有用である場合が多い。さらなる実施形態では、親化合物は経口投与できなくても、プロドラッグは、経口投与による生体に適合したものである。いくつかの実施形態では、プロドラッグの医薬組成物における溶解性は、親薬物より改善されている。プロドラッグの例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、水溶解性が移動性を決定する細胞膜を貫通する送達を容易にし、次いで、一旦水溶性が有用である細胞の中に入れば、該エステルは、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解する本明細書に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、短鎖ペプチドが代謝され、活性部分を表した酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）である。
他の実施形態では、プロドラッグは、部位特異性組織への薬物輸送を強化する変性剤として使用するための可逆的薬物誘導体として設計される。今日まで、プロドラッグは、水が主要な溶剤である領域を標的とする治療化合物の水溶性を効果的に増すように設計されてきた。たとえば、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９５）、ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）、Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）、Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）、Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）、Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６４：１８１−２１０（１９７５）、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照。これらは全て、その全体を参照により本明細書に組み込む。
本明細書に記載される化合物の医薬的に許容し得るプロドラッグとして、エステル類、カーボネート類、チオカーボネート類、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三アミン類の４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役物、リン酸エステル類、金属塩、およびスルホン酸エステル類が挙げられるが、これらに限定されない。種々のプロドラッグの種々の形態が既知である。たとえば Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５およびＭｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ら、Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，第４２巻，３０９−３９６頁、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」 ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，第５章、第１１３−１９１頁、およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照。これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で記載されるプロドラッグとして、以下の基およびこれらの基の組合せ、アミン誘導プロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2010529035
ヒドロキシプロドラッグとして、アシルオキシアルキルエステル類、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル類、アルキルエステル類、アリールエステル類およびエステルを含むジスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、プロドラッグとして、アミノ酸残基、または２個以上（たとえば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に、共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基として、普通、３つの文字記号で指定される２０種の天然アミノ酸が挙げられ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含むが、これらに限定されない。追加の種類のプロドラッグも包含する。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書で記載される方法（たとえば、さらなる詳細に関しては、Ｓａｕｌｎｉｅｒら、（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４巻、第１９８５頁参照）によって調製することができる。ほんの一例だが、いくつかの実施形態では、適正なプロドラッグは、本明細書に記載される、誘導化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤、たとえば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリド、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど（これらに限定されない）で反応させることによって調製される。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書で記載される誘導体を産生する、本明細書に記載されるプロドラッグ形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の中には、他の誘導体または活性化合物のためにプロドラッグであるものもある。
いくつかの実施形態では、遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本明細書に記載される化合物は、プロドラッグに変換される。たとえば、いくつかの実施形態では、遊離のカルボキシル基は、アミド類またはアルキルエステル類として誘導体化される。他の実施形態では、遊離のヒドロキシ基を、ヘミスクシナート、リン酸エステル類、ジメチルアミノアセテート類、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（これらに限定されない）のような基を使用して、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６，１９，１１５に概説されているようにして、誘導体化する。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、カーボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル類および硫酸エステル類として含まれる。
アシル基がアルキルエステルであって、場合によっては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）のような基で置換されているアルキルエステル、またはアシル基が先に記載したアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル類として、ヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。いくつかの実施形態では、遊離のアミン類は、アミド類、スルホンアミド類またはホスホンアミド類として誘導体化される。いくつかの実施形態では、これらのプロドラッグ部分の全てが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含む基を含む。他の実施形態では、リン酸エステル官能基は、プロドラッグ部分として使用される。
他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の芳香族環部分の部位は、種々の代謝反応を受けやすく、したがって、芳香族環構造体上の適正な置換基の導入により、この代謝経路は減らされ、最小化され、または省かれる。
化合物のさらなる形態
異性体
本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有してもよい。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびにこれらの対応する混合物の全てを含む。ある状況では、化合物は、互変異性体として存在してもよい。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式の範囲で、全ての可能性のある互変異性体を含む。
本明細書に記載される化合物は、１個以上のキラル中心を有してもよく、各中心は、ＲまたはＳ配置として存在してもよい。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマ、鏡像異性体およびエピマー形態、ならびにこれらの対応する混合物を全て含む。本明細書で提供される化合物および方法の追加の実施形態では、単一の調製ステップ、混合、または相互交換により得られた鏡像異性体および／またはジア立体異性体の混合物も、本明細書で記載する用途に有用であるかもしれない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物または複合体を形成し、ジアステレオマを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製することができる。鏡像異性体の分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマ誘導体を使用して行うことができるが、解離性複合体（たとえば、結晶性ジアステレオマー塩）が好ましい。ジアステレオマは、相違する物性（たとえば、融点、沸点、溶解性、反応性、その他）を有し、これらの相違点を利用することにより、簡単に分離することができる。ジアステレオマは、クロマトグラフィにより、または好ましくは、溶解性の違いに基づく分離／分割技術により、分離することができる。次いで、高い光学純度（ｅｅ＞９０％）の単一の鏡像異性体を、ラセミ化を起こさせない任意の実用的な方法により、分割剤とともに回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分割に適用できる技術のさらに詳細な記載は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見出すことができ、これはその全体を参照により本明細書に組み入れる。
標識化合物
本明細書に記載される化合物が、それらの同位体的に標識された等価物、および障害を治療するためのそれらの使用を含むことは理解すべきである。たとえば、本開示は、同位体的に標識された、本明細書に開示される化合物を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。同位体的に標識された、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物として投与することができる。したがって、本明細書に記載される化合物は、１個以上の原子が、通常自然界で見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を持つ原子で置き換えられているという事実以外は、本明細書で列挙されたものと同じである、それらの同位体的に標識された異性体も含む。本開示の化合物に導入することができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８０、１７０、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌである。他の原子の先に記載した同位体および／または他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物、医薬的に許容し得る塩類、エステル類、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはこれらの誘導体は、本開示の範囲内である。ある同位体的に標識された化合物、たとえば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が導入されているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出の容易さから特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえば、重水素すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療的利点、たとえばインビボ半減期の増加または必要とされる投与量の減少をもたらすことができ、したがって、ある状況下では好ましい。同位体的に標識された化合物、医薬的に許容し得る塩類、エステル類、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはこれらの誘導体は、一般的に、本明細書で記載した手順を行い、同位体的に標識されていない試薬を、簡単に入手し得る同位体的に標識された試薬に置き換えることによって、調製することができる。
本明細書に記載される化合物は、発色団または蛍光性部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用（これらに限定されない）を含む、他の手段によって標識してもよい。
本開示は、本明細書で開示された実施形態による範囲に限定されず、実施形態は、本開示のひとつの態様を説明するためのものである。実際、本明細書に記載される態様の種々の修正も意図するものである。このような修正は、本開示の範囲内に入るものである。さらに、他のいくつかの実施形態では、本明細書で記載される範囲から逸脱しない限り、任意の実施形態の任意の一つ以上の特徴が、本明細書に開示される他の任意の実施形態の任意の一つ以上の特徴と組み合わされる。たとえば、本明細書で記載されるヘテロ環キナーゼ調節剤は、治療方法および本明細書で記載するキナーゼを阻害する方法に同じように適用可能である。
以下に挙げる例示および調製例により、本開示の化合物および該化合物を調製する方法を、さらに説明し、例示する。本開示の範囲は、以下の例示および調製例の範囲には、いかなる方法によっても限定されないことは理解されるべきである。
キナーゼの阻害方法
別の態様では、本発明は、本発明のキナーゼ調節剤を使用して、タンパク質キナーゼ活性を調節する方法を提供する。本明細書で使用される用語「キナーゼ活性を調整する」は、本発明のキナーゼ調節剤と接触した時、キナーゼ調節剤が存在しない場合の活性に対して、タンパク質キナーゼの活性を増加するまたは減少することを意味する。したがって、本開示は、タンパク質キナーゼを、本発明のキナーゼ調節剤と接触させることにより、タンパク質キナーゼ活性を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物を、タンパク質キナーゼと接触させる。
いくつかの実施形態では、本明細書で記載されるキナーゼ調節剤は、キナーゼ活性を阻害する。キナーゼ活性に関して本明細書で使用される用語「阻害する」は、キナーゼ調節剤と接触した時、キナーゼ調節剤が存在しない場合の活性に対して、キナーゼ活性が減少することを意味する。したがって、さらに本発明は、タンパク質キナーゼを、本明細書で記載するキナーゼ調節剤と接触させることにより、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
ある実施形態では、タンパク質キナーゼは、タンパク質チロシンキナーゼである。本明細書で使用されるタンパク質チロシンキナーゼは、ホスフェート供与体（たとえば、ＡＴＰのようなヌクレオチドホスフェート供与体）で、タンパク質中のチロシンのホスホリル化を触媒する酵素を言う。タンパク質チロシンキナーゼとして、たとえば、エーベルソンチロシンキナーゼ（「Ａｂｌ」）（たとえば、ｃ−Ａｂｌおよびｖ−Ａｂｌ）、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ（「ＲＯＮ」）、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ（「ＭＥＴ」）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（「ＦＬＴ」）（たとえば、ＦＬＴ３）、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ（たとえば、ｌｙｎ、ＣＳＫ）、およびｐ２１−活性化キナーゼ−４（「ＰＡＫ」）、ＦＬＴ３、オーロラキナーゼ、Ｂ−リンパ系チロシンキナーゼ（「Ｂｌｋ」）、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）（たとえば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５）、ｓｒｃ−ファミリー関連タンパク質チロシンキナーゼ（たとえば、Ｆｙｎキナーゼ）、グリコーゲン合成キナーゼ（「ＧＳＫ」）（たとえば、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３β）、リンパ球タンパク質チロシンキナーゼ（「Ｌｃｋ」）、リボソームＳ６キナーゼ（たとえば、Ｒｓｋ１、Ｒｓｋ２、およびＲｓｋ３）、精子チロシンキナーゼ（たとえば、Ｙｅｓ）、およびチロシンキナーゼ活性を示すこれらのサブタイプおよび同族体が挙げられる。ある実施形態では、タンパク質チロシンキナーゼは、Ａｂｌ、ＲＯＮ、ＭＥＴ、ＰＡＫまたはＦＬＴ３である。他の実施形態では、タンパク質チロシンキナーゼは、ＦＬＴ３またはＡｂｌファミリーメンバーである。
別の実施形態では、キナーゼは、突然変異体Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼまたはオーロラキナーゼのような突然変異体キナーゼである。有用な突然変異体Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼとして、以下の臨床的に単離された突然変異体、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓの少なくとも１種を有するものが挙げられる。いくつかの実施形態では、突然変異体Ａｂｌキナーゼは、Ｔ３１５Ｉ突然変異体を有する。前記アミノ酸突然変異体の位置を示すナンバリングシステムは、ＡＢＬ ｅｘｏｎ Ｉａに従う周知の野生型ＡＢＬナンバリングである。Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒ Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ，１０５（７）：２６４０（２００５）参照。ナンバリングシステムを、図１（配列番号：１１）に再現する。いくつかの実施形態では、突然変異体Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼは、先に挙げた突然変異体の少なくとも１種を含み、図１の配列に対し少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、突然変異体Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼは、先に挙げた突然変異体の少なくとも１種を含み、先に検討した、図１に対する配列同一性を有し、かつ少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０または１１００個のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、キナーゼは、エーベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、オーロラキナーゼ、ｐ２１−活性化キナーゼ−４、および３−ホスホイノシチド−依存性キナーゼ−１から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物を、キナーゼと接触させる。
いくつかの実施形態では、キナーゼは、既知のキナーゼに相同である（本明細書では、「相同キナーゼ」とも言う）。相同キナーゼの生物学的活性を阻害するのに有用な化合物および組成物は、たとえば、結合アッセイによって、初期にスクリーニングされる。相同酵素は、既知の完全長キナーゼのアミノ酸配列に対し、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％同一のアミノ酸配列、または既知のキナーゼ活性ドメインに対して７０％、８０％または９０％同族体であるアミノ酸配列を含む。同族体は、たとえば、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴ検索、たとえば、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｃ，２５：３３８９−３４０２（１９９７）に記載された検索（これに限定されない）を使用して測定してもよい。ある実施形態では、少なくとも５０％、または少なくとも７０％の配列を、この分析で整列させる。整列を行う他のツールとして、たとえば、ＰｏｓｔＳｃｒｉｐｔバージョンの整列を作るために使用してもよい、ＤｂＣｌｕｓｔａｌおよびＥＳＰｒｉｐｔが挙げられる。Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８：２９１９−２６（２０００）、Ｇｏｕｅｔら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，７５：３０５−０８（１９９９）参照。同族体は、たとえば、ＦＬＴ３、Ａｂｌ、または他の既知のキナーゼ、あるいはＦＬＴ３、Ａｂｌ、または他の既知のキナーゼの任意の機能ドメインに関し、少なくとも１００個のアミノ酸にわたって、のＢＬＡＳＴ Ｅ−値が１×１０−６であってもよい（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９−４０２（１９９７）。
また、同族体は、酵素の活性部位結合ポケットを、既知のキナーゼの活性部位結合ポケットと比較することによって測定してもよい。たとえば、相同酵素では、分子または同族体の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のアミノ酸が、約１．５Å、約１．２５Å、約ｌÅ、約０．７５Å、約０．５Å、およびまたは約０．２５Åまでのアルファ炭素原子の二乗平均平方根偏差値を持つキナーゼドメインとサイズにおいて比較し得るドメインのアミノ酸構造配位を有する。
本発明の化合物および組成物は、キナーゼ活性を阻害するのに有用であり、またＡＴＰに結合する他の酵素を阻害するのにも有用である。したがって、これらは、このようなＡＴＰ結合酵素活性を阻害することによって緩和することができ、疾患および障害の治療に有用である。このようなＡＴＰ結合酵素を測定する方法として、当業者に既知のもの、相同酵素の選択に関連する本明細書で検討されたもの、および酵素含有サイン、配列パターン、モチーフ、またはタンパク質ファミリーまたはドメインのプロファイルが同定されているＰＲＯＳＩＴＥのデータベースの使用によるものが挙げられる。
また、本発明の化合物およびこれらの誘導体は、キナーゼ結合剤として使用してもよい。結合剤として、該化合物および誘導体は、アフィニティークロマトグラフィ適用のための拘束基質として安定な樹脂に結合し得る。また、本発明の化合物およびその誘導体を、酵素またはポリペプチドの特徴、構造および／機能の調査において利用するために変性してもよい（たとえば、放射性標識または親和性標識、その他）。
別の実施形態では、本明細書に記載されたキナーゼ調節剤は、キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、キナーゼ阻害剤のＩＣ５０または阻害定数（Ｋｉ）が、１マイクロモル未満である。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤のＩＣ５０または阻害定数（Ｋｉ）は、５００マイクロモル未満である。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは、１０マイクロモル未満である。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは、５００ナノモル未満である。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは、１０ナノモル未満である。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは、１ナノモル未満である。
治療の方法
別の態様では、本発明は、このような治療を必要とする対象（たとえば、ヒトのような哺乳類）において、キナーゼ活性によって媒介される疾患（キナーゼ媒介疾患または障害）を治療する方法を提供する。「キナーゼ媒介」または「キナーゼ関連」疾患は、疾患または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって緩和され得る（たとえば、キナーゼが、疾患プロセスのシグナル伝達、媒介、調整、または調節に関与している場合）疾患を意味する。「疾患」は、疾患、または疾患症状を意味する。方法は、有効量の本明細書に記載されるキナーゼ調節剤を対象に投与することを含む。
キナーゼ関連疾患の例として、癌（たとえば、白血病、腫瘍、および転移腫瘍）、アレルギー、喘息、肥満、炎症（たとえば、炎症性気道疾患のような炎症性疾患）、血液疾患、閉塞性気道疾患、喘息、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染（たとえば、細菌性、ウィルス性、酵母菌、真菌性）、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、変形神経疾患、循環器疾患、および血管新生、新血管新生および血管形成に関連する疾患が挙げられる。例示的な実施形態では、化合物は、白血病を含む癌、および骨髄増殖性障害のような異常な細胞増殖に関連する他の疾患または障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物を、対象に投与する。
本発明の化合物で治療される癌のより具体的な例として、乳癌、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平細胞癌、神経膠芽腫、膵臓癌、カポジ肉腫、多発性骨髄腫および白血病（たとえば、骨髄性、慢性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ芽球性、ホジキンおよび他の白血病、ならびに血液学的癌）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は、固形腫瘍を形成する細胞のタイプにより、肉腫、上皮性悪性腫瘍およびリンパ腫のように分類することができる。また、固形腫瘍は、臓器の部位によっても分類することができる。臓器の部位によって分類された固形腫瘍の例として、頭頸部腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、食道腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、前立腺腫瘍、肉腫腫瘍、黒色腫瘍、乳腺腫瘍、子宮頸部腫瘍、子宮内膜腫瘍、卵巣腫瘍、肝臓腫瘍、胆汁性胆嚢腫瘍、小腸腫瘍、および肛門腫瘍が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される組成物および方法は、血液癌を治療するために使用される。血液癌として、白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性障害が挙げられる。白血病として、急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。リンパ腫として、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（顆粒球性および単球性の両方）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）が挙げられる。骨髄腫として、多発性骨髄腫、髄外性形質細胞腫、孤立性骨髄腫、および無痛性骨髄腫が挙げられる。骨髄異形成症候群として、クローン貧血症、クローン鉄芽球性貧血症、クローン汎血球減少症およびオリゴ芽細胞性骨髄性白血病が挙げられる。骨髄増殖性障害として、真正多血症、原発性血小板血症、および特発性骨髄線維症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された組成物および方法は、上皮由来の癌を治療するために使用される。一般的に、上皮由来の癌として、扁平上皮癌、腺癌、および移行上皮癌が挙げられる。具体的に、上皮由来の前癌性癌／腫瘍の限定ではない例として、光線角化症、ヒ素角化症、色素性乾皮症、ボーエン病、白斑症、異形成、粘膜、たとえば、口、舌、咽頭および喉頭の形成異常および乳頭腫、気管支粘膜の前癌性変化、たとえば、異形成および形成異常（特に、ヘビースモーカーおよびアスベストおよび／またはウランに晒されて働く人々に頻発する）、子宮頸部の形成異常および白斑症、外陰部ジストロフィ、膀胱の前癌性変化、たとえば、異形成および形成異常、膀胱の乳頭腫、および腸管のポリープが挙げられる。上皮由来の半悪性または悪性癌／腫瘍の限定ではない例は、乳癌、皮膚癌（たとえば、基底細胞癌）、膀胱癌（たとえば、表在性膀胱癌）、結腸癌、胃腸管（ＧＩ）癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、喉頭癌および肺癌である。
上皮由来の癌のさらに具体的な例として、腺癌、基底細胞癌、絨毛癌、嚢胞腺癌、胎児性癌、上皮性癌、肝細胞癌、肝細胞腫、大細胞癌、甲状腺髄様癌、乳頭癌、乳頭腺癌、皮脂腺癌、小細胞肺癌、扁平上皮癌、および汗腺癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、中枢神経系の癌を治療するために使用される。中枢神経系の癌として、血管芽腫、髄芽腫、髄膜腫および神経芽細胞腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、生殖器の癌を治療するために使用される。婦人科の癌として、子宮頸部癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、膣癌、ブドウ膜黒色腫、および外陰部癌が挙げられる。男性の生殖器の癌として、前立腺癌、睾丸癌、精上皮腫および陰茎癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、口腔癌を治療するために使用される。口腔癌として、口腔の癌および中咽頭の癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、皮膚癌を治療するために使用される。皮膚癌として、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞癌、日光角化症、黒色腫、皮膚性黒色腫および他の非上皮性皮膚癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、尿生殖器の癌を治療するために使用される。尿生殖器癌として、膀胱癌、腎臓細胞癌、副腎皮質癌、前立腺癌、精巣癌、睾丸癌、陰茎癌、腎盂癌および尿道癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、内分泌の癌を治療するために使用される。内分泌の癌として、甲状腺癌、副腎皮質癌、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、松果体腫および副甲状腺癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、腎臓癌を治療するために使用される。腎臓癌として、腎臓癌、腎臓細胞癌（ＲＣＣ）、ウィルムス腫瘍、明細胞癌、乳頭腎臓細胞癌および骨盤腎臓癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、胸部癌を治療するために使用される。胸部癌として、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、中皮腫、ＥＧＦＲ阻害剤抵抗性ＮＳＣＬＣ、食道癌、気管支癌、中皮腫および呼吸器官の他の癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、消化管癌を治療するために使用される。胃腸管癌として、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、食道癌、胃癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胆嚢癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肛門癌、肛門直腸癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、小腸癌、および胆汁性または消化性器官の他の癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、脳癌を治療するために使用される。脳癌は、癌が起こった細胞の種類により分類することができる。グリア細胞で起こった脳癌（神経膠腫または神経膠芽腫）として、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形の神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、芽細胞神経膠腫、視神経神経膠腫、上衣腫および乏突起神経膠腫が挙げられる。シュワン細胞で起こる脳癌（シュワン腫）として、聴神経腫瘍が挙げられる。グリア細胞以外の細胞で起こる脳癌として、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、頭蓋咽頭腫、生殖細胞腫瘍、脊索腫、頭蓋咽頭腫、および松果体領域腫瘍が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、肉腫を治療するために使用される。肉腫として、平滑筋肉腫、血管肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫、線維肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、粘液肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、肝細胞腫、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液線維肉腫、類腱腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、およびユーイング腫瘍が挙げられる。肉腫は、軟部組成基肉腫、骨肉腫および軟骨肉腫に分類することができる。軟部組織肉腫として、線維肉腫、粘液線維肉腫、類腱腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管肉腫、カポジ肉腫、およびユーイング腫瘍が挙げられる。骨肉腫として、ユーイング腫瘍が挙げられる。軟骨肉腫として、中枢軟骨肉腫、末梢軟骨肉腫、脱分化型軟骨肉腫、明細胞軟骨肉腫、間葉系軟骨肉腫、および傍骨性軟骨肉腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、膵臓癌を治療するために使用される。膵臓癌として、膵臓の腺癌および嚢胞腺癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、頭頸部の癌を治療するために使用される。頭頸部の癌として、喉頭癌、中咽頭癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、口腔癌、上咽頭癌、鼻腔および副鼻腔の癌、食道癌、および下咽頭癌が上げられる。
本発明の化合物または組成物による処置が治療または予防に有用な、疾患または障害の他の特定の例として、移植拒絶反応（たとえば、腎臓、肝臓、心臓、肺、島細胞、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片または異種移植片、および他の移植片）、移植片対ホストの疾患、骨関節炎、リウマチ関節炎、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、および他の腸の疾患）、腎臓疾患、悪液質、敗血症ショック、ループス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞の保護、自己または同種間の骨髄移植のためのエキソビボ選択またはエキソビボパージ、眼疾患、網膜症（たとえば、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、および他の網膜症）、角膜の疾患、緑内障、感染症（たとえば、細菌性、ウィルス性、または真菌性）、再狭窄（これに限定されない）を含む心臓疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物および投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、化合物を作用部位に送達することができる任意の方法によって行われる。これらの方法として、
経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈注射、皮下注射、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所、肺内、直腸投与、インプラントによる方法、化合物を含漬させた血管ステントによる方法、および当技術分野で普通に知られている他の適切な方法が挙げられる。たとえば、他の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、治療を必要とする範囲に局在的に投与する。他のいくつかの実施形態では、たとえば、手術の間局所注入、局所塗布、たとえば、クリーム、軟膏剤、注射、カテーテル、インプラント（これらに限定されない）によって達成することができ、前記インプラントは、サイラスティック膜のような膜、または繊維を含む、たとえば、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質で作られている。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍、あるいは新生物または新生物発生前組織の部位（または前部位）に直接注射をする。当業者は、本開示の化合物および方法を使用することができる薬剤処方および投与技術に精通しており、たとえば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａで検討されている。
いくつかの実施形態では、薬剤処方として、経口、非経口（皮下注射、皮内、筋肉内、静脈注射、関節内、髄内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および幹内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下、鼻腔内、眼球内、および膣を含む）投与に適切なものが挙げられるが、他の実施形態では、最も適切な経路は、たとえば、受容者の状態および障害に依存する。さらに他の実施形態では、薬剤処方は、単位用量形態で存在するのが都合よく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法は、本開示の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物（「活性成分」）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体と、組み合わせるステップを含む。一般的に、薬剤処方は、活性成分を、液体担体または微細化固体担体あるいは両方と均一および均質に調製し、次いで、必要であれば、生成物を所望の薬剤処方に造形する。
他の態様で、本開示は、受容体、チロシンキナーゼ調節剤を、医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。当業者は、該医薬組成物は、前記チロシンキナーゼ調節剤の医薬的に許容し得る塩を含むことを認識するであろう。
いくつかの実施形態では、治療および／または診断用途において、開示された化合物を、全身および局所、または局在化された投与を始めとする種々の投与形態のために処方する。さらなる実施形態では、一般的に、技術および薬剤処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）で見出される。
別の態様によれば、該開示は、本明細書で記載された式の化合物と、医薬的に許容し得る担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。本開示の組成物における化合物の量は、生体試料または患者において、タンパク質キナーゼを検出可能に阻害するのに有効な量である。
医薬的に許容し得る塩類は、一般的に既知であり、一例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の医薬的に許容し得る塩類は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出すことができる。いくつかの実施形態では、医薬的に許容し得る塩類として、たとえば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシレート、ナプシル酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療される特定の状態に応じて、該薬剤を、液体または固体の剤形に処方し、全身にあるいは局所に投与する。さらなる実施形態では、該薬剤を、たとえば、当業者に既知の徐放性または持続低放出形態で送達する。さらなる実施形態では、薬剤処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出される。他の実施形態では、適切な経路として、経口、頬側、吸入噴霧による、舌下、直腸、経皮、経膣、経粘膜、経鼻または腸管投与、非経口送達、たとえば、筋肉内、皮下注射、髄内注射およびくも膜下腔内、直接脳室内、静脈注射、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または眼球内注射、および他の送達形態が挙げられる。
他の実施形態では、注射に関し、本開示の薬剤を処方し、水溶液、たとえば、ハンクス液、リンゲル液および生理食塩緩衝液のような生理学的に適合性のある緩衝液で希釈する。経粘膜投与に関し、透過すべきバリアに対する適切な浸透剤を、薬剤処方において使用する。該浸透剤は、一般的に当技術分野において既知である。
全身投与に適切な投薬として本開示を実施するために、本明細書で開示する化合物を処方するための医薬的に許容し得る不活性担体を使用することは、本開示の範囲内である。担体の適正な選択および適切な製造慣行に関し、他の実施形態では、本開示の組成物、特に溶液として処方されたものは、非経口的に、たとえば静脈注射により投与される。さらに他の実施形態では、該化合物は、当技術分野で周知の医薬的に許容し得る担体を使用して、経口投与に適切な投薬に簡単に処方される。該担体により、本開示の化合物は、治療されるべき患者による経口消化のための錠剤、ピル、カプセル、液剤、ジェル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などとして処方することが可能になる。
他の実施形態では、経鼻または吸入送達に関しても、本開示の薬剤を、当業者に既知の方法によって処方することができ、該方法として、たとえば、生理食塩水、ベンジルアルコールのような防腐剤、吸収促進剤、およびフルオロカーボンのような物質を可溶化、希釈または分散させる例が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示における使用に適した医薬組成物として、活性成分が意図する目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物が挙げられる。有効量の決定は、とりわけ、本明細書で掲載する詳細な説明を踏まえて、当業者が十分に遂行できる範囲内にある。
他の実施形態では、活性成分に加えて、該活性化合物を医薬的に使用される製剤への加工を補助する、賦形剤および補助剤を含む、適切な医薬的に許容し得る担体を含んでもよい。いくつかの実施形態では、経口投与用に処方される製剤は、錠剤、糖衣錠剤、カプセルまたは溶液の形態である。
他の実施形態では、経口用途用の医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、場合によっては、得られた混合物を粉砕し、所望の場合は、適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠剤のコアを得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトールを始めとする糖類のような充填剤、セルロース系製剤、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望の場合は、他のいくつかの実施形態では、崩壊剤、たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、カンテン、またはアルギン酸またはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムを加える。
糖衣錠剤コアには、適切な被膜が塗布される。この目的のため、濃縮糖溶液を使用してもよく、該溶液には、いくつかの実施形態で、場合によっては、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物が含まれる。さらなる実施形態では、投与される活性化合物が異なる組合せであることを識別するためにあるいは特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠剤被膜に加える。
さらに他の実施形態では、経口的に使用される医薬製剤として、ゼラチンで作られたプッシュ−フィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で作られた軟質密閉カプセルが挙げられる。他のいくつかの実施形態では、プッシュ−フィットカプセルは、活性成分と、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および場合によっては安定剤とを組み合わせて含む。他の実施形態では、軟質カプセルに関し、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような適切な液剤に溶解または分散される。さらに、安定剤を加えてもよい。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、デポー製剤として処方される。他の実施形態では、該長期作用薬剤処方は、移植（たとえば皮下的にまたは筋肉内的に）、あるいは筋肉内注射によって投与する。したがって、たとえば、さらなる実施形態では、化合物は、適切な重合体材料または疎水性材料（たとえば、許容し得る油の乳化液）、あるいはイオン交換樹脂で処方され、あるいは難溶性誘導体、たとえば難溶性塩として処方される。
他のいくつかの実施形態では、頬側または舌下投与に関し、組成物は、従来の方法で処方された錠剤、ロゼンジー剤、トローチ剤またはゲルの形を取る。さらなる実施形態では、該組成物は、サッカロースおよびアカシアまたはトラガントのような香味基剤中に活性成分を含む。
さらに他の実施形態では、医薬製剤は、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む、座薬または滞留浣腸剤のような直腸組成物に処方される。
他のいくつかの実施形態では、医薬製剤は、局所的に投与、すなわち、非全身的に投与する。これには、表皮または頬側腔に外部から本開示の化合物を塗布すること、および該化合物が血流に有意に入り込まないように、該化合物を耳、目および鼻に滴下投与することが挙げられる。その一方で、全身投与は、経口、静脈注射、腹腔内および筋肉内投与を言う。
局所投与に適切な医薬製剤として、皮膚を通して炎症部位に浸透するのに適切な液剤または半液剤製剤、たとえば、目、耳または鼻の投与に適切なジェル、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏剤またはペースト、懸濁液、粉剤、溶液剤、スプレー、エアゾール、油剤および液滴剤が挙げられる。あるいは、薬剤処方は、活性成分と、場合によっては１種以上の賦形剤または希釈剤を含漬させた包帯または絆創膏のような、パッチまたは外傷用医療材料を含んでもよい。局所薬剤処方中に存在する活性成分の量は、大きく変わり得る。活性成分は、局所投与に関し、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ、たとえば、約１％〜約２重量％の薬剤処方を含んでもよい。しかし、約１０％ｗ／ｗと多く含んでもよいが、他の実施形態では、約５％ｗ／ｗ未満を含み、さらに他の実施形態では、約０．１％〜約１％ｗ／ｗの薬剤処方を含であろう。
口内の局所投与に適切な薬剤処方として、香味基剤、普通、サッカロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性成分を含むロゼンジー剤、ゼラチンおよびグリセリン、またはサッカロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤、および適切な液剤担体中に活性成分を含む含嗽水が挙げられる。
また、目への局所投与に適切な薬剤処方として、活性成分が適切な担体、とりわけ活性成分用の水性溶剤に溶解または懸濁した活性成分点眼薬が挙げられる。
吸入投与用の医薬製剤は、吸入器、ネブライザー加圧パック、または他のエアゾールスプレー送達に都合がよい方法により送達するのが都合がよい。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスのような適切な噴霧剤を含んでもよい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計測した量を送達するバルブを備えることによって測定してもよい。あるいは、吸入またはガス注入による投与に関し、医薬製剤は、乾燥粉末組成物、たとえば、該化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物の形をとってもよい。粉末組成物は、たとえば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたは粉末が吸入器または通気器の補助によって投与されるブリスターパック中、単位用量形態で存在してもよい。
他の実施形態では、治療または予防すべき特定の状態または疾患状況に応じて、その状態を治療または予防するために普通投与される追加の治療剤を、この開示の阻害剤と共に投与する。
本開示は、例示された実施形態による範囲に限定されず、実施形態は、該開示の単一の態様を説明するためのものである。実際、本明細書で記載されたものの他に、該開示の種々の修正が、先の記載から当業者には明らかになるであろう。このような修正も、本開示の範囲内に含まれるものである。さらに、本明細書で記載される範囲から逸脱しない限り、本開示の任意の実施形態の任意の一つ以上の特徴は、本開示の他の任意の実施形態の任意の１つ以上の特徴と組み合わされてもよい。本願全体で列挙されている参考文献は、当技術分野の技術の水準の例であり、全ての目的のために、先に具体的に組み込まれているかいないかにかかわらず、それらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
投薬
いくつかの実施形態では、投与剤を、連続的または非連続的に、たとえば治療のサイクルまたは途中で１回、２回またはそれ以上投与し、他の実施形態では、たとえば、７、１４、２１または２８日毎に繰り返される。
他の実施形態では、本開示の化合物を、対象に、全身的に、たとえば静脈注射で、経口的に、皮下注射で、筋肉内に、皮膚内にまたは非経口的に、連続的または非連続的に投与する。他の実施形態では、本開示の化合物を、対象に、局在的に、連続的または非連続的に投与する。局所送達システムの限定ではない例として、血管内薬物送達カテーテル、ワイヤ、薬理学的ステントおよび腔内ペービング（ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ ｐａｖｉｎｇ）を含む腔内医療機器の使用が挙げられる。
他の実施形態では、標的部位での化合物の高局所濃度を達成するため、標的薬剤と組み合わせて、本開示の化合物を、対象に連続的または非連続的に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、迅速放出または薬物または薬剤を標的組織に数時間から数週間の範囲の期間接触保つ目的の徐放として処方する。
他の実施形態では、連続的および非連続的投薬または投与最適方法および順序、ならびに投与量および投与計画は、本明細書で設定する情報に鑑み、通常の方法を使用して容易に決定される。
種々の実施形態で、本明細書に開示される化合物は、連続的および非連続的に投与される。
一実施形態では、化合物を、毎日１回または２回、２８日間患者に投与し、次いで治療の継続を評価する。別の実施形態では、化合物を、毎日１回または１回を１４日の期間投薬し、７日間投薬を停止する療法スケジュールで、２１日毎に繰り返す。種々の実施形態では、療法は、１２ヶ月間継続し得る。いくつかの実施形態では、療法は、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１１ヶ月間継続する。
先に記載した投与量、サイクルおよびサイクルのスケジュールの例および実施形態に加え、先に記載した化合物と、第二の化学治療化合物、放射線療法および手術との共投与のための投与量、サイクルおよびサイクルのスケジュールの数多くの置換えも本明細書で意図するものであり、該置換えは、いくつかの実施形態では、患者、癌の種類および／または適正な治療スケジュールに従って、資格のある医療専門家が決定して、投与される。
本開示による化合物は、広い投与量範囲にわたって効果的である。たとえば、成人のヒトの治療において、いくつかの実施形態で使用される投与量の例は、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ、約０．５〜約１，０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ／日、および約５〜約１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／日〜約５ｇ／日、または約８０ｍｇ／日〜約１ｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５〜約５００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５〜約２５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０〜約２００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０〜約１５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日以上の量で投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量、たとえば約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量、特に約６０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約４０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約６０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／日〜約５ｇ／日、または約８０ｍｇ／日〜約１ｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｇ〜約５００ｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｇ〜約２５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｇ〜約２００ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｇ〜約１５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日以上の量で投与される。
あるいは、投与量は、ｍｇ／ｍ２基準で決めてもよい。
種々の実施形態では、化合物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、または１日に４回投与される。特定の実施形態では、化合物は、１日に２回投与される。
正確な投与量は、投与経路、化合物を投与する形態、治療すべき対象、治療すべき対象の体重および担当医の選好および経験に依存するであろう。
併用療法
他の態様では、本開示は、対象における細胞増殖障害またはチロシンキナーゼに関連する障害の発病を治療または阻害する併用療法を提供する。一実施形態では、対象における細胞増殖障害またはＲＯＮ受容体チロシンキナーゼに関連する障害の発病を治療または阻害する併用療法である。別の実施形態では、対象における細胞増殖障害またはＡｂｌチロシンキナーゼに関連する障害の発病を治療または阻害する併用療法である。一実施形態では、対象における細胞増殖障害またはＭＥＴ受容体チロシンキナーゼに関連する障害の発病を治療または阻害する併用療法である。併用療法は、治療的にまたは予防的に有効な量の本明細書に記載された化合物と、化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を始めとする１種以上の抗細胞増殖療法とを、対象に、連続的および非連続的に投薬または投与することを含む。
他の態様では、本開示の化合物は、化学療法と組み合わせて、連続的および非連続的に投与される。本明細書で使用される化学療法は、化学療法薬に関連する療法を言う。いくつかの実施形態では、種々の化学療法薬が、本明細書で開示される併用治療方法において使用される。代表的な意図される化学療法薬として、白金化合物（たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、タキサン化合物（たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル）、カンポトテシン（ｃａｍｐｏｔｏｔｈｅｃｉｎ）化合物（イリノテカン、トポテカン）、ビンカアルカロイド類（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、カペシタビン）アルキル化剤（たとえば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）、エピポドフィロトキシン類／ポドフィロトキシン類（たとえば、エトポシド、テニポシド）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、抗エストロゲン化合物（たとえば、タモキシフェン、フルベストラント）、葉酸代謝拮抗薬（たとえば、ペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）ジナトリウム）、ハイポメチル化剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（たとえば、アザシチジン）、生物剤（たとえば、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ）、抗生物質／アントラサイクリン類（たとえば、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）、抗代謝物（たとえば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、メトトレキサート）、チューブリン結合剤（たとえば、コンブレタスタチン、コルヒチン、ノコダゾール）、トポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、カンプトテシン）、分化剤（たとえば、レチノイド類、ビタミンＤおよびレチノイン酸）、レチノイン酸代謝ブロック剤（ＲＡＭＢＡ）（たとえば、アキュテイン）、キナーゼ阻害剤（たとえば、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラバチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｉｎｉｂ）、テムシロリムス、ダサチニブ）、ファルネシル基転移酵素阻害剤（たとえば、ティピファニブ）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤（たとえば、ボルテゾミブ、ヨンデリス）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに有用な薬剤として、ベラパミル、認められた化学療法薬に対して抵抗性のある腫瘍細胞において化学受容性が確立され、薬物感受性悪性腫瘍において、害化合物の有効性が増強される抗悪性腫瘍薬と組み合わせると有用であることが見出されているカルシウム拮抗剤が挙げられる。Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｗ Ｇ，Ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５年１２月、６（６）：４４９−６７参照。さらに、本開示の化合物と組み合わせると有用性が現れる化学療法薬も意図される。
さらなる実施形態では、併用療法の特定の、限定ではない例として、本開示の化合物と、以下に示されるような薬物治療の分類に見られる薬剤との使用が挙げられる。これらのリストは、閉じられたものとして解釈するべきではなく、現在の関連する治療範囲に共通する説明的な例として役立つものである。さらに、他の実施形態では、併用レジメンとして、種々の投与経路が挙げられ、経口、静脈注射、眼球内、皮下注射、皮膚、および吸入局所が挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療剤として、化学療法薬、たとえば、抗癌剤、アルキル化剤、細胞毒薬剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
抗腫瘍物質の例は、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえば、ビンブラスチン、アルキル化剤、たとえば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド、抗代謝物、たとえば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウエア、または、たとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような、欧州特許出願第２３９３６２号に開示される好ましい抗代謝物の１つ、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、挿入抗生物質、たとえば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン、酵素、たとえば、インターフェロン、および抗ホルモン類、たとえば、ノルバデックス（商標）（タモキシフェン）のような抗エストロゲン、たとえば、カソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲンから選択されるものである。このような併合治療は、同時に、順番に、別々に治療の個々の成分を投薬することによって達成してもよい。
アルキル化剤は、水素イオンに代えてアルキル基を置換させる能力を持つ多官能性化合物である。アルキル化剤の例として、ビスクロロエチルアミン類（ナイトロジェンマスタード、たとえば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン類（たとえば、チオテパ）、アルキルアルカンスルホン酸塩（たとえば、ブスルファン）、ニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的なアルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジンおよびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、リン酸塩、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシルおよびイミダゾール基と反応する。生理的条件下で、これらの薬物は、イオン化し、感受性核酸およびタンパク質に結合する、プラスに帯電したイオンを産生し、細胞周期の抑止／または細胞死に導く。いくつかの実施形態では、本明細書で記載された化合物とアルキル化剤とを含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を持ち、これらの化学療法薬に関連する副作用を減らす。
細胞毒薬剤は、抗生物質に似た方法で天然物の変種として産生される一群の薬物である。細胞毒薬剤の例として、アントラサイクリン類（たとえば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エビルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの細胞毒薬剤は、異なる細胞成分を標的にすることによって、細胞増殖に干渉する。たとえば、アントラサイクリンは、一般的に、転写的に活性なＤＮＡの領域で、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を干渉し、それが、ＤＮＡストランド切断に導くと考えられている。ブレオマイシンは、一般的に、鉄をキレート化し、活性化された複合物を形成し、次いで、それがＤＮＡの塩基に結合し、ストランド切断および細胞死を起こすと考えられている。いくつかの実施形態では、本明細書で記載された化合物と細胞毒薬剤とを含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を持ち、これらの化学療法薬に関連する副作用を減らす。
抗代謝剤は、癌細胞の生理および増殖に対して重要な代謝プロセスを干渉する一群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質および他の重要な細胞構成要素の連続合成を必要とする。抗代謝物の多くは、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。また、抗代謝物の中には、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成および／またはアミノ酸代謝、およびタンパク質合成を干渉するものもある。重要な細胞構成要素の合成を干渉することによって、抗代謝物は、癌細胞の増殖を遅らせ、または抑止することができる。抗代謝剤の例として、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本明細書で記載された化合物と抗代謝剤とを含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を持ち、これらの化学療法薬に関連する副作用を減らす。
ホルモン剤は、それらの標的器官の成長および発生を制御する一群の薬物である。ほとんどのホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチンのような性ステロイド類、ならびにそれらの誘導体および類縁体である。これらのホルモン剤は、受容体発現および重要な遺伝子の転写を下方制御する性ステロイド類の拮抗剤として作用し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン類（たとえば、ジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメ（ｆｌｕｏｘｙｍｅ）ステロールおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。他の実施形態では、本明細書で記載された化合物とホルモン剤とを含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を持ち、これらの化学療法薬に関連する副作用を減らす。
植物由来薬剤は、植物から誘導される、または該薬剤の分子構造に基づいて変性された一群の薬物である。植物由来薬剤の例として、ビンカアルカロイド類（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン）、ポドフィロトキシン類（たとえば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン類（たとえば、パクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般的に、チューブリンに結合し有糸分裂を阻害する、抗有糸分裂剤として作用する。エトポシドのようなポドフィロトキシン類は、トポイソメラーゼＩＩと相互反応し、ＤＮＡストランド切断に導くことによって、ＤＮＡ合成を干渉すると考えられる。他の実施形態では、本明細書で記載された化合物と植物由来薬剤とを含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を持ち、これらの化学療法薬に関連する副作用を減らす。
生物薬剤は、単独で、あるいは化学療法および／または放射線療法と組み合わせて使用した場合、癌／腫瘍退行を誘発する一群の生体分子である。生物薬剤の例として、サイトカインのような免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本明細書で記載された化合物と生物薬剤との併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を持ち、患者の腫瘍化シグナルに対する免疫応答を強化し、この化学療法薬に関連する可能性のある副作用を減らす。
腫瘍的疾患、増殖性障害および癌の治療に関し、本開示による化合物を、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、副腎脂質ステロイド、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１および２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ニトロソウレア、抗悪性腫瘍抗代謝物、白金含有化合物、脂質またはタンパク質キナーゼ標的薬剤、ＩＭｉＤ、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的薬剤、抗血管新生剤、Ａｋｔ阻害剤、ＩＧＦ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３調節剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｍａｃ模倣体、ＨＤＡＣ阻害剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスホネート類、ラバマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシル経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アクチノマイシンＣ２、Ｃ３、ＤおよびＦ１、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、マイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバリシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エビルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エビルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンＡ、Ａ２およびＢ、カンプトテシン、イリノテカン（登録商標）、トポテカン（登録商標）、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、ボルテゾミブ、テモゾロミド、ＴＡＳ１０３、ＮＰＩ００５２、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ−２、コンブレタスタチンＡ−４、カリチアマイシン、ネオカルチノスタチン、エポチロンＡ、Ｂ、Ｃおよび半合成変異体、ハーセプチン（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ＣＤ４０抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、リュープロリドおよびペガスパルガーゼ、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、プトラフル（ｐｔｏｒａｆｕｒ）、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、ＭＩＴＣ、Ｓ−１カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トミュデックス、チミタク、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメタゾン、酢酸リュープロレリン、エストラムスチン、デュロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンＡ、ＢおよびＣ、プルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン、サリドマイド、レナリドマイド、ＣＩ−９７３、テロメスタチン、ＣＨＩＲ２５８、Ｒａｄ００１、ＳＡＨＡ、ツバシン、１７−ＡＡＧ、ソラフェニブ、ＪＭ−２１６、ポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タルセバ（登録商標）、イレッサ（登録商標）、イマチニブ（登録商標）、ミルテホシン（登録商標）、ペリホシン（登録商標）、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、２−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲンシタビン（ｇｅｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、５−アザシトシンアラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、リューロシン、リューロシジンおよびビンデシン、パクリタキセル、タキソテールおよびドセタキセルからなる群から選択される薬剤と共に投与してもよい。
サイトカイン類は、顕著な免疫調節活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロンのような、数種のサイトカイン類は、抗腫瘍活性を示し、転移性腎臓細胞癌および転移性悪性黒色腫を患う患者の治療に認可が下りている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介免疫応答の中心であるＴ細胞成長因子である。ある患者におけるＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己との間で識別する細胞媒介免疫応答の結果であると考えられる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載された化合物と共に使用されるインターロイキンの例として、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
インターフェロンは、２３種を超える、重なり合う活性を有する関連サブタイプを含み、ＩＦＮサブタイプの全てが本開示の範囲内である。ＩＦＮは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示しており、後者は、特に感受性が高いようである。
さらなる実施形態では、チロシンキナーゼ調節剤と共に使用される他のサイトカイン類として、造血および免疫機能で顕著な効果を示すサイトカイン類が挙げられる。サイトカイン類の例として、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態では、これらのサイトカインは、本明細書で記載された化合物と共に使用され、化学療法で誘発される骨髄発生毒性を減らす。
さらに他の実施形態では、サイトカイン以外の他の免疫調節剤を、本明細書に記載されたチロシンキナーゼ調節剤と共に使用し、異常な細胞成長を阻害する。このような免疫調節剤の例として、バチルスカルメット−ゲラン、レバミソールおよびオクトレオチド、天然ホルモンソマトスタチンの効果を模倣する持続性オクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現する抗原、好ましくは腫瘍特異性抗原に対して誘発される抗体である。たとえば、モノクローナル抗体ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌を始めとするいくつかの胸部腫瘍において過剰発現するヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して発生する。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床において、より悪性の疾患およびより不十分な予後と関連する。ハーセプチン（登録商標）を、ＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する腫瘍である転移性乳癌を患う患者の治療のために、単一の薬剤として使用する。いくつかの実施形態では、本明細書で記載された化合物とハーセプチン（登録商標）とを含む併用療法は、腫瘍、とりわけ転移性癌に対する治療的相乗効果を持つ。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の他の例は、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対して発生し、正常および悪性ＣＤ２０＋プレ−Ｂおよび成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させるリツキサン（登録商標）（リツキシマブ）である。リツキサン（登録商標）は、再発または難治性低悪性またはろ胞性ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を患う患者の治療のために、単一薬剤として使用される。別の実施形態では、本明細書で記載された化合物とリツキサン（登録商標）とを含む併用療法は、リンパ腫に対してのみでなく、他の形態または種類の悪性腫瘍に対しても、治療的相乗効果を持つ。
腫瘍抑制遺伝子は、細胞成長および分裂周期を阻害するように機能し、したがって、神経性の発症を予防する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子における突然変異体は、細胞に、阻害信号のネットワークの１種以上の成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを抑え、高い割合のコントロールされた細胞成長癌を作る。腫瘍抑制遺伝子の例として、ＤＰＣ−４、ＮＦ−Ｉ、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２が挙げられるが、これらに限定されない。
ＤＰＣ−４は膵臓癌に関与し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に参加する。ＮＦ−１は、Ｒａｓを阻害するタンパク質、細胞質阻害タンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系および骨髄性白血病の神経線維腫および褐色細胞腫に関与する。ＮＦ−２は、神経系の髄膜腫、シュワン細胞腫および上衣腫に関与する核タンパク質をエンコードする。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨、膀胱、小細胞肺および乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘発することができるｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の突然変異体および／または無活動は、広い範囲の癌に見出される。ＷＴ１は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は胸部および卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子は、その腫瘍抑制機能を発揮する腫瘍細胞に移植することができる。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物と腫瘍抑制因子とを含む併用療法は、種々の形態の癌を患う患者に対して治療的な相乗効果を持つ。
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特定の免疫応答を引き出す薬剤の一群である。研究開発および臨床下の殆どの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常な細胞上には存在しないまたは比較的少ない構造体（すなわち、タンパク質、酵素または炭水化物）である。腫瘍細胞に対して極めて固有なため、ＴＡＡは、それらの破壊を認識し発生する免疫系のための標的を提供する。ＴＡＡの例として、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、アルファ−フェトタンパク質（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌、たとえば、胸部、肺、胃、および膵臓癌によって産生される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウィルスＥ６およびＥ７断片、自己腫瘍細胞および同種間腫瘍細胞の全細胞または部分／溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＴＡＡに対する免疫応答高めるために、他の成分を組み合わせて使用される。補助剤の例として、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）、エンドトキシンリポ多糖類、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球−マクロファージ結腸刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびシトキサン、低用量で投与された場合、腫瘍誘発抑制が減らされると考えられる化学療法薬が挙げられるが、これらに限定されない。
他の態様では、本開示は、放射線療法と組み合わせて連続的および非連続的投与される化合物を提供する。本明細書で使用される「放射線療法」は、放射を必要とする対象に該放射を曝露することを含む療法を言う。このような療法は当業者に既知である。他の実施形態では、放射線療法適切なスキームは、放射線療法を単独で、または他の化学治療剤と組み合わせて使用する臨床治療ですでに採用されているスキームに類似する。
他の態様では、本開示は、遺伝子療法と組み合わせて、連続的および非連続的に投与される化合物を提供する。本明細書で使用される「遺伝子療法」は、腫瘍発症に関与する特定の遺伝子を標的とする療法を言う。可能性のある遺伝子療法方針として、欠損した癌阻害遺伝子の回復、成長因子およびそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡの細胞形質導入または形質移入、ＲＮＡに基づいた方針、たとえば、リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子および所謂「自殺遺伝子」が挙げられる。
他の態様では、該開示は、免疫療法と組み合わせて、連続的および非連続的投与される化合物を提供する。本明細書で使用する「免疫療法」は、タンパク質に特異的な抗体を介して腫瘍発生に関与する、特定のタンパク質を標的とする療法を言う。たとえば、血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体は、癌の治療において使用されている。
本開示の化合物に加えて第二の医薬品が使用される他の実施形態では、該２種の医薬品を、ほぼ同時に、あるいは別々の投薬計画で、同時に（たとえば、別々の組成物であるいは単一の組成物で）、どちらの順序でも逐次的に、連続的および非連続的に投与する。さらなる実施形態では、該２種の化合物を、有利な効果または相乗効果を達成することを十分確実にするような期間、量および方法で、連続的および非連続的に投与する。いくつかの実施形態では、該組成物の各成分に関し、投与の方法および順番、ならび投与量およびレジメンは、本開示の化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、および治療される特定のホストと共に、実施される特定の化学療法薬に依存することは理解されるであろう。
ある実施形態では、チロシンキナーゼを調節する本明細書に記載される化合物は、単独、または他の化合物と組み合わされる。一実施形態では、２種以上のチロシンキナーゼ調節化合物を、それを必要とする対象に投与する。
さらに別の実施形態では、１種以上のチロシンキナーゼ調節化合物を、たとえば、癌、糖尿病、神経変性疾患、循環器疾患、凝血、炎症、紅潮、肥満、加齢、ストレス、その他を始めとする種々の疾患を治療または予防するための１種以上の治療剤とともに投与する。種々の実施形態では、チロシンキナーゼ調節化合物を含む併用療法は、（１）１種以上のチロシンキナーゼ調節化合物を、１種以上の治療剤（たとえば、本明細書で記載された１種以上の治療剤）と組み合わせて含む医薬組成物、および（２）１種以上のチロシンキナーゼ調節化合物と、１種以上の治療剤との共投与であって、チロシンキナーゼ調節化合物および治療剤は、同じ組成物内に処方されていない（しかし、いくつかの実施形態では、ブリスターパックまたは他の多室パッケージのような、同じキットまたはパッケージの中、連結した、別々に密閉された容器（たとえば、ホイルパウチ）の中、ここで、さらなる実施形態では、これらは使用者により分離される、あるいはチロシンキナーゼ調節化合物（複数を含む）と他の治療剤（複数を含む）が別々の容器に入ったキットの中に存在する）共投与を言う。さらなる実施形態では、別々の薬剤処方を使用する場合、チロシンキナーゼ調節化合物を、他の治療剤の投与と同時に、該投与とは断続的に、該投与と互い違いに、該投与の前に、該投与の後に、または該投与と組み合わせて投与する。
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物、その医薬的に許容し得る塩類、プロドラッグ、溶媒和物、多形体、互変異性体または異性体は、他の癌療法（複数を含む）と組み合わせて投与される。他の実施形態では、これらの追加の癌治療は、たとえば、外科手術、本明細書に記載された方法、およびこれらの方法の任意のまたは全ての組合せである。さらなる実施形態では、併用治療は、順次または同時に行い、併用療法は、ネオアジュバント治療またはアジュバント療法である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤と共に、本明細書に記載される化合物を投与する。これらの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、追加の治療剤との固定併用、または追加の治療剤との非固定併用とされる。
ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１種を受けた時に患者が経験する副作用の一つが血圧上昇である場合、いくつかの実施形態では、該化合物と組み合わせて降圧薬を投与するのが適切である。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１種の治療的効果は、他の治療剤の投与により強化し、治療全体の患者に対する恩恵が増大する。あるいは、ほんの一例として、他の実施形態では、これも治療上の恩恵のある他の治療剤（これも治療レジメンを含む）とともに、本明細書に記載される化合物の１種を投与することにより、患者が経験する利益を増やす。いずれにせよ、いくつかの実施形態では、治療される疾患、障害または状態に関係なく、患者が経験する利益全体は、２種の治療剤の単なる和であり、あるいはさらなる実施形態では、患者は、相乗的利益を経験する。
いくつかの実施形態では、化学療法薬の適正な用量は、一般的に、化学治療剤を、単独であるいは他の化学治療剤と組み合わせて投与する臨床治療ですでに採用された用量と同じまたはそれより少ない。
ほんの一例として、一治療過程当たり、白金化合物は、約１〜約５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積の用量、たとえば約５０〜約４００ｍｇ／ｍ２、特にシスプラチンの場合約７５ｍｇ／ｍ２の用量、カルボプラチンの場合約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与するのが有利である。シスプラチンは経口的に吸収せず、したがって、静脈注射、皮下注射、腫瘍内注射、または腹腔内注射により送達しなければならない。
ほんの一例として、一治療過程当たり、タキサン化合物は、約５０〜約４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積の用量、たとえば約７５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルの場合約１７５〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量、ドセタキセルの場合約７５〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で連続的および非連続的に投与されるのが有利である。
ほんの一例として、一治療過程当たり、カンプトテシン化合物は、約０．１〜約４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積の用量、たとえば約１〜約３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンの場合約１００〜約３５０ｍｇ／ｍ２の用量、トポテカンの場合約１〜約２ｍｇ／ｍ２の用量で連続的および非連続的に投与されるのが有利である。
ほんの一例として、いくつかの実施形態では、一治療過程当たり、ビンカアルカロイドは、約２〜約３０ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積の用量、特にビンブラスチンの場合約３〜約１２ｍｇ／ｍの用量、ビンクリスチンの場合約１〜約２ｍｇ／ｍ２の用量、ビノレルビンの場合約１０〜約３０ｍｇ／ｍ２の用量で、連続的および非連続的に投与されるのが有利である。
ほんの一例として、さらなる実施形態では、一治療過程当たり、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、約２００〜約２５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積の用量、たとえば約７００〜約１５００ｍｇ／ｍ２の用量で連続的および非連続的に投与されるのが有利である。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、普通、約２００〜約５００ｍｇ／ｍ２（いくつかの実施形態では、約３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で、静脈注射投与によって使用される。一治療過程当たり、ゲムシタビンは、約８００〜約１２００ｍｇ／ｍ２の用量で連続的および非連続的に投与されるのが有利であり、カペシタビンは、約１０００〜約２５００ｍｇ／ｍ２で連続的および非連続的に投与されるのが有利である。
ほんの一例として、他の実施形態では、一治療過程当たり、アルキル化剤は、約１００〜約５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積、たとえば約１２０〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量、他の実施形態では、シクロホスファミドの場合約１００〜約５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルの場合約０．１〜約０．２ｍｇ／ｋｇの体重の用量、カルムスチンの場合約１５０〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量、ロムスチンの場合約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、連続的および非連続的に投与されるのが有利である。
ほんの一例として、さらに他の実施形態では、一治療過程当たり、ポドフィロトキシン誘導体は、約３０〜約３００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積、たとえば約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特にエトポシドの場合約３５〜約１００ｍｇ／ｍ２の用量、テニポシドの場合約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、連続的および非連続的に投与されるのが有利である。
ほんの一例として、他の実施形態では、一治療過程当たり、アントラサイクリン誘導体は、約１０〜約７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積、たとえば約１５〜約６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にドキソルビシンの場合約４０〜約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンの場合約２５〜約４５ｍｇ／ｍ２の用量、イダルビシンの場合約１０〜約１５ｍｇ／ｍ２の用量で、連続的および非連続的に投与されるのが有利である。
ほんの一例として、さらなる実施形態では、抗エストロゲン化合物は、特定の薬剤および治療される状態に応じて、毎日約１〜約１００ｍｇの用量で、連続的および非連続的に投与されるのが有利である。タモキシフェンは、毎日２回、約５〜約５０ｍｇ、約１０〜約２０ｍｇの用量で、経口的に投与されるのが有利であり、該療法は、治療効果を達成し、維持するのに十分な時間続く。トレミフェンは、１日１回約６０ｍｇの用量で、連続的および非連続的に経口投与されるのが有利であり、該療法は、治療効果を達成し、維持するのに十分な時間続く。アナストロゾールは、１日１回約１ｍｇの用量で、連続的および非連続的に経口投与されるのが有利である。デュロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で、連続的および非連続的に経口投与されるのが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの用量で、連続的および非連続的に経口投与されるのが有利である。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの用量で、連続的および非連続的に経口投与されるのが有利である。
ほんの一例として、さらなる実施形態では、生物薬は、約１〜約５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の体表面積の用量、異なる場合は当技術分野で既知のように、連続的および非連続的に投与されるのが有利である。たとえば、トラスツズマブは、一治療過程当たり、１〜約５ｍｇ／ｍ２の用量で、他の実施形態では、約２〜約４ｍｇ／ｍ２で投与されるのが有利である。
他の実施形態では、化合物を、放射線療法のような追加の治療とともに投与する場合、少なくとも１サイクルの化合物の投与の後に、放射線療法を、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日または２８日間行う。いくつかの実施形態では、少なくとも１サイクルの化合物の投与の前に、放射線療法を１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日または２８日間行う。追加の実施形態では、化合物に関し先に記載したサイクルの任意の変更とともに、放射線療法を時間的に変更して行う。他の実施形態では、さらに、放射線療法と複数のサイクルの化合物の共投与に関する追加の計画が、適切な試験、臨床試験によって決定され、または、いくつかの実施形態では、資格を持つ医療専門家により決定される。
化合物を、外科手術のような追加の治療とともに投与する場合、化合物を、外科手術前に１、２、３、４、５、６、７、１４、２１または２８日間投与する。追加の実施形態では、外科手術語、少なくとも１サイクルの化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、２１または２８日間投与する。さらなる実施形態では、さらに、外科手術を予想して、あるいは外科手術が行われた後の投与する化合物サイクルの追加の変更は、適正な試験および／または臨床試験によって決定され、あるいはいくつかの実施形態では、資格を持つ医療専門家の評価により決定される。
他の治療として、他の治療剤の投与、放射線療法、またはこの両方が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物を、他の治療剤と共に投与する場合、本明細書に記載される化合物を、他の治療剤と同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理的および化学的特徴を持つので、異なる経路で投与してもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、化合物／組成物は、それらの良好な血液濃度を作り、維持するために、経口投与され、一方、他の治療剤は、静脈注射で投与される。投与の形態、および可能な場合、同じ医薬組成物での投与の可否の決定は、本明細書に記載された教示を持つ、熟練した臨床医の知識の範囲内である。いくつかの実施形態では、初期投与は、確立されたプロトコルに従って行い、次いで、他の実施形態では、観察された効果、用量、投与の形態および投与の回数に基づいて、熟練した臨床医によって変更される。化合物（および適正な場合、他の治療剤および／または放射線）の特定の選択は、担当の医者の診断および患者の状態および適正な治療プロトコルに関する医者の判断に依存するであろう。
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物（および、適正な場合、化学療法薬および／または放射線療法）は、疾患の性質、患者の状態、および該化合物／組成物と共に（すなわち、単一治療プロトコル内）投与されるべき、化学療法薬および／または放射線療法の実際の選択に応じて、並行して（たとえば、同時に、実質的に同時に、あるいは同じ治療プロトコル内で）、あるいは逐次的に投与される。
併用適用および使用において、化合物／組成物および化学療法薬および／または放射線治療は、同時にまたは実質的に同時に投与する必要はなく、化合物／組成物の投与、および、他の実施形態では、化学療法薬および／または放射線の実施の最初の順番も重要ではない。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の化合物／組成物を最初に投与し、次いで化学治療剤および／または放射線を投与し、あるいは化学療法薬および／または放射線を最初に投与し、次いで本明細書に記載された化合物／組成物を投与する。さらなる実施形態では、この交互投与を単一治療プロトコルの間繰り返す。本明細書に記載された教示によって、投与の順番、および治療プロトコルの間の各治療剤の投与の繰り返し数の決定は、治療される疾患および患者の状態の評価の後、熟練した医者の知識の範囲内である。たとえば、いくつかの実施形態では、特にそれが細胞毒薬剤である場合、化学療法薬および／または放射線治療を最初に行い、次いで、治療プロトコルが完了するまで、化学療法薬および／または放射線の投与により、有利であると決定された場合、後の本開示の化合物／組成物の投与により治療などを続ける。したがって、他の実施形態においておよび経験および知識によれば、治療が進むにつれ、担当医師が、個々の患者の必要性に従って、治療のための化合物／組成物の投与の各プロトコルを変更する。投与された用量で治療が効果的かどうかの判断において、担当の臨床医は、患者の一般的な健康状態、ならびに疾患関連症状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害のようなより明確な徴候を考えるであろう。腫瘍のサイズは、放射線検査、たとえば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンのような標準の方法により測定することができ、逐次的な測定は、腫瘍の成長が遅延しているか、あるいは逆行しているかを判断するために使用することができる。さらなる実施形態では、疼痛のような疾患関連症状の軽減、全体状態の改善は、治療の効果を判断する助けとして使用される。
いくつかの実施形態では、１種以上の化学療法薬の投与の前に、本明細書に記載された組成物を投与する。この実施形態の限定ではない例として、本明細書に記載された組成物の投与の後に、化学療法薬を、時間単位で（たとえば１、５、１０、その他）あるいは日単位で（たとえば、１、２、３、その他）投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与の後、程なく（たとえば、１時間以内）に後続投与する。
制吐剤は、吐き気および嘔吐の治療に効果的な一群の薬物である。癌治療は、しばしば、嘔吐および／または吐き気をもよおす。多くの制吐薬は、嘔吐感覚のシグナルの伝達に関与する５−ＨＴ３セラトニン受容体を標的にする。これらの５−ＨＴ３拮抗剤として、ドラセトロン （アンゼメット（登録商標））、グラニセトロン（カイトリル（登録商標））、オンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））、パロノセトロンおよびトロピセトロンが挙げられるが、これらに限定されない。他の制吐剤として、ドーパミン受容体拮抗剤、たとえば、クロルプロマジン、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、メタクロプラミド（ｍｅｔａｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、プロメタジンおよびプロクロルペラジン、抗ヒスタミン類、たとえば、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジンおよびヒドロキシジン、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐｒａｍ）、スコポラミン、デキサメタゾン、エメトロール（登録商標）、プロポフォールおよびトリメトベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。先に記載した併用治療に加えてこれらの制吐剤を投与することにより、併用治療によって起こる、可能性のある吐き気および嘔吐の副作用を乗り切るだろう。
免疫回復剤は、多くの癌療法の免疫抑制効果に対抗する一連の薬物である。癌療法では、白血球細胞（白血球）の産生において、しばしば、骨髄機能抑制、実施的な減少を起こす。該減少は、患者を感染の高い危険性にさらす。好中球減少は、好中球、白血球の主要成分の濃度が大きく下げられた状態である。免疫回復剤は、ホルモンの合成類縁体、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）であり、骨髄中での好中球産生の刺激により作用する。これらの薬剤として、フィルグラスチム（ニューポジェン（登録商標））、ＰＥＧ−フィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））およびレノグラスチムが挙げられるが、これらに限定されない。先に記載した併用治療に加えて、これらの免疫回復剤を投与することにより、併用治療によって起こる可能性のある骨髄機能抑制を乗り切るだろう。
抗生物質製剤は、抗細菌性、抗真菌性および抗寄生虫特性を有する一群の薬物である。抗生物質は、細胞壁生成の阻害、ＤＮＡ複製の阻止、細胞増殖の停止のような種々のメカニズムにより、感染性微生物の成長を阻害し、死に至らしめる。致命的な感染症は、癌療法による骨髄機能抑制の副作用から起こる危険性がある。感染症は、敗血症が発熱した場合、広範な炎症を発症し、器官機能障害を起こす可能性がある。抗生物質は、感染症および敗血症に対処し、これらを消失させる。これらとして、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セルトリアキソン、セフェピム、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ベンゾールアミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、ジクロフェナミド、エトキシゾラミド、インダパミド、マフェニド、メフルシド、メトラゾン、プロベネシド、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スマトリプタン、キシパミド、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エタンブロール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムポロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、ダルホプリスチン、リファンピン、スペクチノマイシンおよびテリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。先に記載した併用治療に加えて、これらの抗生物質製剤を投与することにより、併用治療によって起こる可能性のある感染および敗血症副作用を乗り切るだろう。
貧血治療剤は、赤血球および血小板産生の低下の治療のための化合物である。骨髄機能抑制の他に、多くの癌療法は、貧血、赤血球および関連因子の濃度および産生における欠損も起こす。貧血治療剤は、糖タンパク質の組換え類縁体であり、赤血球新成、赤血球の生成を刺激する働きをする。貧血治療剤として、組換えエイスロポエチン（エポジェン（登録商標）、ダイノプロ（Ｄｙｎｏｐｒｏ）（登録商標））およびダルベポエチンアルファ（アラネスプ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。先に記載した併用治療に加えて、これらの貧血治療剤を投与することにより、併用治療によって起こる可能性のある貧血副作用を乗り切るだろう。
いくつかの実施形態では、本明細書で記載する併用治療から起こる疼痛および炎症副作用を、副腎脂質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、筋弛緩薬およびこれと他の薬剤との組合せ、麻酔薬およびこれと他の薬剤との組合せ、去痰薬およびこれと他の薬剤との組合せ、抗うつ剤、抗痙攣薬およびこれらの組合せ、血圧降下薬、オピオイド、局所カンナビノイド、およびカプサイシンのような他の薬剤からなる群から選択される化合物で治療する。
いくつかの実施形態では、疼痛および炎症副作用の治療のために、本開示による化合物を、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（増加したおよび増加しない）、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ジフロラゾン二酢酸エステル、ハロベタゾールプロピオン酸エステル、アムシノニド、デキサメタゾン、デキソシメタゾン（ｄｅｘｏｓｉｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、クロコルトロンピバル酸エステル、デスオキシメタゾン、フルランドレノロン、サリチル酸エステル類、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナム酸ナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコキシブ、シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザピリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベンザピリン、シクロベンザプリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プリロカイン、ＥＭＬＡクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベンザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタザピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベンザプリン、クロニジンを含む血圧降下剤、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メンソール、ウィンターグリーンオイル、樟脳、ユーカリ油、テレビン油、ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ）一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に誘発性一酸化窒素シンターゼの阻害剤、およびカプサイシンのような他の薬剤からなる群から選択される薬剤と共に投与する。先に記載した併用治療に加えて、これらの疼痛および炎症鎮痛剤を投与することにより、併用治療によって起こる可能性のある疼痛および炎症性副作用を乗り切るだろう。
キット／製造品
本明細書に記載された治療的適用の使用のために、キットおよび製造品も、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、キットは、バイアル、管などのような一種以上の容器を受けるように、仕切られた担体、パッケージまたは容器を含み、容器（複数を含む）はそれぞれ、本明細書で記載された方法で使用される別々の要素の一つを含む。適切な容器として、たとえば、ビン、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。他の実施形態では、容器は、ガラスやプラスチックのような種々の材料から形成される。
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬品生成物を包装するために使用される包装材料として、ブリスターパック、ビン、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ビン、および選択された薬剤処方および投与および治療の意図する形態に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
たとえば、一実施形態では、容器（複数を含む）は、本明細書に記載される１つ以上の化合物と、場合によっては、本明細書に開示されたような他の薬剤をと、組成物中にあるいは組み合わせて含む。容器（複数を含む）は、場合によっては、無菌のアクセス口（たとえば、別の実施形態では、容器は、静脈注射溶液バッグまたは皮下注射針で突き刺すことができるストッパーを持つバイアル）を有する。該キットは、場合によっては、化合物と、本明細書に記載された方法での使用に関して確認する記載、ラベルまたは指示書とを含む。
別の実施形態では、１つ以上の追加の容器で構成されるキットであり、該容器は、それぞれ、本明細書に記載される化合物の使用のために、商業的または使用者の立場から望ましい種々の材料（たとえば、場合によっては、濃縮された形の試薬および／または機器）を持つ。このような材料の限定ではない例として、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、内容物を列挙するおよび／または使用方法を指示する、キャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／または管ラベル、および使用方法を指示するパッケージ挿入物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態では、指示書のセットが含まれている。
さらに別の実施形態では、ラベルは、容器上にあるまたは容器に付随する。さらなる実施形態では、文字、数字または他のラベルを構成する記号が、容器そのものに接着され、成型され、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にある。一実施形態では、容器もたとえばパッケージ挿入物として保持する、容器またはキャリア内に存在する場合、ラベルは容器に付随する。別の実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途として使用されるべきものであることを示すために使用される。さらに別の実施形態では、ラベルは、本明細書に記載される方法におけるように、内容物の使用のための指示を示すものでもある。
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供された化合物を含む１つ以上の単位用量形態の１つ以上を含む、パックまたはディスペンサ装置中に存在する。さらなる実施形態では、該パックは、たとえば、ブリスターパックのように、金属またはプラスチック製フォイルを含む。さらなる実施形態では、パックまたはディスペンサ装置は、場合によっては、投与のための指示書を併せ持つ。別の実施形態では、パックまたはディスペンサは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって指定された形式で、容器に関連する通知書を伴い、該通知書は、ヒトまたは動物への投与用薬物の形態に関する機関による承認を反映するものである。たとえば、一実施形態では、このような通知書は、医療用医薬品に関し、米国食品医薬品局によって認可されたラベル貼付、または認可された製品説明書である。また、適合性のある医薬担体中に処方されている、本明細書で提供される化合物を含む組成物は適切な容器内に入れられ、示唆された状態の治療用のラベルが貼られることが意図される。
アッセイ
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼを調節する、タンパク質キナーゼを結合するおよび／または細胞成長または増殖を予防する能力を決定するために、簡単に検査することができる。有用なアッセイのいくつかの例を以下に掲載する。
キナーゼ阻害および結合アッセイ
種々のキナーゼ類の阻害を、当業者に既知の方法、たとえば、本明細書にある種々の方法、およびＵｐｓｔａｔｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、２００３年６月発行に考察されている方法により測定する。
たとえば、インビトロアッセイを行う場合、一般的に、キナーゼを適正な濃度に希釈して、キナーゼ溶液を形成する。キナーゼ基質およびＡＴＰのようなリン酸供与体をキナーゼ溶液に加える。キナーゼは、リン酸塩をキナーゼ基質に移行させ、リン酸化基質を形成する。リン酸化基質の形成は、任意の適正な手段、たとえば、放射活性（たとえば、［γ−３２Ｐ−ＡＴＰ］）、または検出可能な第二の抗体（たとえば、ＥＬＩＳＡ）を使用することにより、直接検出することができる。あるいは、リン酸化基質の形成は、任意の適正な技術、たとえば、ＡＴＰ濃度の検出（たとえば、キナーゼ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ））を使用して検出してもよい。キナーゼ阻害剤は、試験化合物の存在下および非存在下で、リン酸化基質の形成を検出することにより、同定される（実施例の項を参照）。
また、細胞中でキナーゼを阻害する化合物の能力は、当技術分野で周知の方法を使用して検査してもよい。たとえば、キナーゼを含む細胞を、キナーゼを活性化する活性化剤（たとえば、成長因子）に接触させてもよい。試験化合物の非存在下および存在下で形成した細胞内リン酸化基質の量を、該細胞を溶解し、存在するリン酸化基質を適正な方法（たとえば、ＥＬＩＳＡ）で検出して決定してもよい。試験化合物の存在下で産生したリン酸化基質の量が、試験化合物不存在下で産生した量に対して減少していた場合、キナーゼ阻害が認められる。さらに詳しい細胞キナーゼアッセイは、以下の実施例の項で考察する。
化合物のキナーゼへの結合を測定するためには、当業者に既知の任意の方法が使用できる。たとえば、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）によって製造された試験キット、ＥＤ−Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ ＮＳＩＰ（商標）酵素結合アッセイキット（米国特許第５，６４３，７３４号参照）を使用してもよい。また、キナーゼ活性を、２００３年７月８日に発行された米国特許第６，５８９，９５０号にあるように検査してもよい。
適切なキナーゼ阻害剤は、たとえばＡｎｔｏｎｙｓａｍｙら、国際公開公報第ＷＯ０３０８７８１６Ａ１号（該公報は、全ての目的に関し、その全体を参照により本明細書に組み込まれる）に考察されるような、タンパク質結晶学的スクリーニングによって、本発明の化合物から選択してもよい。
本発明の化合物は、コンピュータを使ってスクリーニングし、種々のキナーゼ類に結合するおよび／またはキナーゼ類を阻害する能力を検査および視覚化してもよい。構造物を、複数の本発明の化合物についてコンピュータを使ってスクリーニングし、種々の部位でのキナーゼに結合する能力を測定してもよい。該化合物は、標的として使用することができるか、あるいは医薬品化学の活動において、たとえば、可能性のある治療的重要性のある阻害剤の同定に誘導する（Ｔｒａｖｉｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２：１３７４（１９９３）。このような化合物の三次元構造体を、キナーゼ類またはその活性部位あるいは結合ポケットの三次元表示上に重畳し、該化合物が、該表示、したがって該タンパク質と空間的に適合するかどうか検査してもよい。このスクリーニングでは、このような構成要素または化合物の結合ポケットに対する適合の質を、形状相補性または推定されるエネルギ相互作用エネルギのいずれかによって判断してもよい（Ｍｅｎｇら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．，７５：５０５−２４（１９９２））。
キナーゼ類に結合するおよび／またはキナーゼ類を調節する（たとえば、キナーゼ類を阻害または活性化する）本発明の化合物の本発明によるスクリーニングは、一般的に、２つの要因の考えを含む。第一に、化合物は、共有結合的、あるいは非共有結合的にキナーゼと物理的および構造的に結合できなければならない。たとえば、共有結合的相互作用は、タンパク質の不可逆的または自殺阻害剤を設計するのに重要である。キナーゼと化合物との結合に重要な非共有結合性分子相互作用として、水素結合、イオン相互作用、ファンデルワールスおよび疎水性相互作用が挙げられる。第二に、該化合物は、キナーゼと結合させる結合ポケットに関する配座および配向を想定することが可能でなければならない。化合物のある部分が、このキナーゼとの結合に直接関与しなくても、それらの部分は、分子全体の配座に影響を与え、効力に有意な影響を持つ。配座の必要事項として、結合ポケットの全部または部分に関する化学結合または化合物の全体的な三次元構造および配向、キナーゼと直接相互反応する数種の化学基を含む化合物の官能基間の空間が挙げられる。
本明細書で記載される、たとえば、ＤＯＣＫまたはＧＯＬＤのような結合プログラムは、活性部位および／または結合ポケットに結合する化合物を同定するのに使用される。タンパク質の異なる分子動力学的配座を考慮しながら、化合物を、タンパク質構造の複数の結合ポケット、または同じタンパク質の複数組の配位に対してスクリーニングしてもよい。次いで、コンセンサススコアリングを使用して、タンパク質に最も適合する化合物を同定してもよい（Ｃｈａｒｉｆｓｏｎ Ｐ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：５１００−９（１９９９））。また、複数のタンパク質分子構造体から得たデータは、Ｋｌｉｎｇｌｅｒら、２００２年５月３日に出願された米国実用新案出願、タイトル「Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｖｉｒｔｕａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」に記載された方法に従って採点してもよい。次いで、最も適合する化合物を、化学ライブラリの製造業者から入手する、あるいは合成し、結合アッセイおよびバイオアッセイで使用する。
キナーゼ類上の化合物の潜在的な調節効果または結合効果を評価するために、コンピュータモデル技術を使用してもよい。コンピュータモデルが強い相互作用を示す場合、該分子を合成し、キナーゼに対する結合能力およびその活性に影響する（阻害するまたは活性化することによって）能力を試験する。
キナーゼ類の調節または他の結合化合物を、化学基または断片をスクリーニングし、個々の結合ポケット、またはキナーゼ類の他の場所と結合する能力に関して選択するという連続したステップによって、コンピュータを使用して評価してもよい。このプロセスは、たとえば、キナーゼ配位に基づき、コンピュータ画面上の活性部位の外観検査によって始めてもよい。次いで、選択された断片または化学基を、種々の配向で位置決めするか、あるいはキナーゼ類の個々の結合ポケット内で結合してもよい（Ｂｌａｎｅｙ Ｊ．Ｍ．およびＤｉｘｏｎ Ｊ．Ｓ．，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ，１：３０１（１９９３））。手動の結合は、Ｉｎｓｉｇｈｔ ＩＩ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）、およびＳＹＢＹＬ（Ｔｒｉｐｏｓ社，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，１９９２）のようなソフトウェアを使用し、次にＣＨＡＲＭＭ（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．，４：１８７−２１７（１９８３））、ＡＭＢＥＲ（Ｗｅｉｎｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１０６：７６５−８４（１９８４））およびＣ２ＭＭＦＦ（メルク分子力場、Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のような標準分子力学力場で、エネルギ最小化および／または分子動力学を行うことによって達成してもよい。より自動的な結合は、ＤＯＣＫ（Ｋｕｎｔｚら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１６１：２６９−８８（１９８２）であり、ＤＯＣＫは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡから入手可能である）、ＡＵＴＯＤＯＣＫ（Ｇｏｏｄｓｅｌｌ＆Ｏｌｓｅｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＦｕｎｃｔｉｏｎおよびＧｅｎｅｔｉｃｓ，８：１９５−２０２（１９９０）であり、ＡＵＴＯＤＯＣＫは、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡから入手可能である）、ＧＯＬＤ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｄａｔａ Ｃｅｎｔｒｅ（ＣＣＤＣ）、Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２４５：４３−５３（１９９５））、およびＦＬＥＸＸ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、Ｒａｒｅｙ Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６７：４７０−８９（１９９６）のようなプログラムを使用することによって達成してもよい。他の適切なプログラムは、たとえば、Ｈａｌｐｅｒｉｎらに記載されている。
前記方法により化合物を選択する間、該化合物がキナーゼ類に結合できる効率を、コンピュータ評価により試験し、最適化してもよい。たとえば、キナーゼ阻害剤として機能するように設計または選択された化合物は、天然基質が結合した場合、活性部位残渣によって占められる容積とオーバーラップしない容積を占めるが、主鎖および側鎖の再編成を可能にするいくらかの自由度があることを当業者は認識するであろう。さらに、当業者は、たとえば、誘導適合の結果となるような結合の場合、タンパク質再編成を行うことができる化合物を設計してもよい。効果的なキナーゼ阻害剤は、結合状態と遊離した状態との間で、エネルギの相違は比較的小さいことを示す（すなわち、これは、結合時、小さな結合変形エネルギおよび／または低い配座ひずみを持つはずである）。したがって、最も効率的なキナーゼ阻害剤は、たとえば、１０ｋｃａｌ／モル以下、７ｋｃａｌ／モル以下、５ｋｃａｌ／モル以下、または２ｋｃａｌ／モル以下の結合変形エネルギを持つように設計されるべきである。キナーゼ阻害剤は、全体的な結合エネルギが似ている複数の配座において、タンパク質と相互作用し得る。このような場合、結合の変形エネルギは、遊離の化合物のエネルギと阻害剤が酵素に結合する時に観察される配座の平均エネルギとの間の差とみなされる。
化合物変形エネルギおよび静電的相互作用を評価する特定のコンピュータソフトウェアは、当技術分野で入手可能である。該用途のために設計されたプログラムの例として、Ｇａｕｓｓｉａｎ９４、改訂Ｃ（Ｆｒｉｓｃｈ，Ｇａｕｓｓｉａｎ社，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ．（版権）１９９５）、ＡＭＢＥＲ、バージョン７．（Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，（版権）２００２）、ＱＵＡＮＴＡ／ＣＨＡＲＭＭ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、（版権）１９９５）、Ｉｎｓｉｇｈｔ ＩＩ／Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，（版権）１９９５）、ＤｅｌＰｈｉ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，（版権）１９９５）、およびＡＭＳＯＬ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）が挙げられる。これらのプログラムを、たとえば、当技術分野で周知の、たとえば、ＬＩＮＵＸ、ＳＧＩまたはＳｕｎワークステーションのようなコンピュータワークステーションを使用して導入してもよい。他のハードウェアシステムおよびソフトウェアパッケージは、当業者に既知であろう。
当業者は、当技術分野で既知の方法および本明細書で開示した方法を使用して、キナーゼタンパク質を発現することができる。本明細書に記載された天然および突然変異キナーゼポリペプチドを、当技術分野で周知の技術（たとえば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（１９８３）参照）を全体的にまたは部分的に使用して、化学的に合成してもよい。
天然および突然変異ポリペプチドの合成のために、遺伝子発現システムを使用してもよい。当業者に既知の、配列および適正な転写／翻訳制御シグナルをコードした天然または突然変異ポリペプチドを含む発現ベクタを構成してもよい。これらの方法として、インビトロでの組換えＤＮＡ技術、合成技術、およびインビボでの組換え／遺伝子組み換えが挙げられる。たとえば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２００１）、およびＡｕｓｕｂｅｌら、ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８９）に記載された技術を参照。
宿主発現ベクタ系を使用してキナーゼを発現してもよい。これらのシステムとして、微生物、たとえば、組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコード配列を含むコスミドＤＮＡ発現ベクタで形質転換された細菌、コード配列を含む組換え酵母発現ベクタで形質転換された酵母、コード配列を含む組換えウィルス発現ベクタ（たとえば、バキュロウィルス）で感染させた昆虫細胞系、組換えウィルス発現ベクタ（たとえば、カリフラワーモザイクウィルス、ＣａＭＶ、タバコモザイクウィルス、ＴＭＶ）で感染させたまたはコード配列を含む組換えプラスミド発現ベクタ（たとえばＴｉプラスミド）で形質転換された植物細胞系、動物細胞系が挙げられるが、これらに限定されない。また、タンパク質を、たとえば、個体中のタンパク質の量を高める、または改変治療用タンパク質を発現するタンパク質の発現を含む、ヒト遺伝子療法システムで発現させてもよい。これらのシステムの発現要素は、その強さおよび特性において変化する。
特異的に設計されたベクタにより、細菌−酵母または細菌−動物細胞のような宿主間のＤＮＡのシャトリングを行うことができる。適切に構成された発現ベクタは、宿主細胞中に自己複製のための複製起点、１個以上の選択マーカー、少数の有用な制限酵素部位、高コピー数の可能性および活性プロモータを含み得る。プロモータは、ＲＮＡポリメラーゼをＤＮＡに結合させ、ＲＮＡ合成を開始させるＤＮＡ配列と定義される。強いプロモータは、ｍＲＮＡを高頻度で開始させるものである。
また、発現ベクタは、たとえば、構成プロモータおよび誘導性プロモータを始めとする、転写および翻訳に影響する種々の要素も含む。これらの要素は、宿主および／またはベクタ依存性であることが多い。たとえば、細菌系におけるクローニングの場合、Ｔ７プロモータ、バクテリオファージλのｐＬ、ｐｌａｃ、ｐｔｒｐ、ｐｔａｃ（ｐｔｒｐ−ｌａｃハイブリッドプロモータ）などのような誘導性プロモータが使用でき、昆虫細胞系におけるクローニングの場合、バキュロウィルスポリヘドリンプロモータのようなプロモータが使用でき、植物細胞系におけるクローニングの場合、植物細胞のゲノムから誘導されたプロモータ（たとえば、熱ショックプロモータ、ＲＵＢＩＳＣＯの小サブユニットのプロモータ、クロロフィルａ／ｂ結合タンパク質のプロモータ）または植物ウィルスから誘導されたプロモータ（たとえば、ＣａＭＶの３５Ｓ ＲＮＡプロモータ、ＴＭＶのコートタンパク質プロモータ）が使用でき、哺乳動物細胞系におけるクローニングの場合、哺乳動物プロモータ（たとえば、メタロチオネインプロモータ）または哺乳動物ウィルス性プロモータ（たとえば、アデノウィルス後期プロモータ、ワクシニアウィルス７．５Ｋプロモータ、ＳＶ４０プロモータ、ウシパピローマウィルスプロモータ、およびエプスタイン−バーウィルスプロモータ）が使用できる。
ベクタを宿主細胞に誘導するのに、種々の方法、たとえば、変換、形質移入、感染、プロトプラスト融合、および電気穿孔法を使用してもよい。発現ベクタ含有細胞は、クローン的に増殖され、個々に分析してそれらが適切なポリペプチドを産生しているか否か決定する。たとえば、抗生物質抵抗性を始めとする種々の選択方法を使用して、形質転換されている宿主細胞を同定することができる。宿主細胞クローンを発現するポリペプチドの同定は、たとえば、抗キナーゼ抗体を用いる免疫学的反応性、および宿主細胞関連活性の存在（これらに限定されない）などの数種の方法によって行うことができる。
また、ｃＤＮＡの発現は、インビトロで産生した合成ｍＲＮＡを使用して行ってもよい。合成ｍＲＮＡは、種々のコムギ胚芽抽出物および網状赤血球抽出物（これらに限定されない）を始めとする無細胞系において効率的に翻訳され得るとともに、カエル卵母細胞への顕微注入（これに限定されない）を始めとする細胞系システムにおいても効率的に翻訳され得る。
活性および／またはタンパク質の最適レベルを得るｃＤＮＡ配列（複数を含む）を決定するため、変性ｃＤＮＡ分子が構成される。変性ｃＤＮＡの限定ではない例として、ｃＤＮＡにおけるコドンの使用が、ｃＤＮＡが発現するであろう宿主細胞用に最適化されている場合が挙げられる。宿主細胞をｃＤＮＡ分子で形質転換し、キナーゼＲＮＡおよび／またはタンパク質の濃度を測定する。
宿主細胞中のキナーゼタンパク質の濃度は、免疫親和性および／またはリガンド親和性技術のような種々の方法により定量化する。キナーゼ特異的親和性ビーズまたは特異的抗体を使用して、３５Ｓ−メチオニン標識または非標識タンパク質を単離する。標識または非標識タンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析する。非標識タンパク質は、ウェスタンブロッティング法、特異的抗体を使用するＥＬＩＳＡまたはＲＩＡによって検出する。
組換え宿主細胞におけるキナーゼの発現後、ポリペプチドを回収し、活性形態でタンパク質を得ることができる。数種の精製手順が使用可能であり、使用に適している。組換えキナーゼは、細胞溶解液から、または調整された培養液から、当技術分野で既知の画分法またはクロマトグラフィステップを種々に組み合わせて、あるいは単一の適用によって精製することができる。
さらに、組換えキナーゼは、完全長新生タンパク質またはそのポリペプチド断片に対して特異的なモノクローナルまたはポリクローナル抗体で作られた免疫親和性カラムを使用することにより、他の細胞タンパク質から分離することができる。当技術分野で既知の他の親和性を基にする精製技術を使用してもよい。
あるいは、ポリペプチドを、折り畳まれていない、活性形態の宿主細胞、たとえば、細菌の含有体から回収してもよい。この形態で回収されたタンパク質を、変性剤、たとえば、グアニジニウム塩酸塩を使用して可溶化し、次いで透析のような当業者に既知の方法を使用して、活性形態に再度折り畳みを行う。
細胞成長アッセイ
種々の細胞成長アッセイが当技術分野で既知であり、細胞成長および／または増殖を阻害（たとえば、減少）し得る化合物を同定するのに有用である。
たとえば、種々の細胞が、成長および／または増殖のために特異的なキナーゼを必要とすることが知られている。試験化合物の存在下での細胞を成長させるこのような能力を査定し、試験化合物の不存在下での成長と比較することによって、試験化合物の抗増殖特性を同定する。このタイプの一般的な一つの方法は、トリチウム化チミジンのような標識の分裂細胞のＤＮＡへの取り込みの程度を測定することである。あるいは、細胞増殖の阻害を、細胞数と関連する代理マーカーで細胞の総代謝活性を決定することによって、アッセイしてもよい。細胞を、試験化合物の存在下および非存在下で、代謝指示薬を用いて処理してもよい。生細胞は代謝指示薬を代謝し、それによって、検出可能な代謝生成物を形成する。試験化合物が存在しない場合に比べて、試験化合物が存在する場合のほうが、検出可能な代謝生成物の濃度が減少する場合、細胞成長および／または増殖の阻害が示される。代表的な代謝指示薬として、たとえば、テトラゾリウム塩およびアラマーブルー（登録商標）（以下の実施例の項を参照）が挙げられる。
医薬組成物および投与
他の態様では、本発明は、医薬的に許容し得る賦形剤と混合された本明細書で記載するキナーゼ調節剤を含む医薬組成物を提供する。当業者は、該医薬組成物が、明細書に記載したキナーゼ調節剤の医薬的に許容し得る塩類を含むことを認識するだろう。
治療および／または診断用途において、本発明の化合物を、全身および局所投与、または局在化投与を始めとする種々の投与の形態に処方することができる。その技術および処方は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編、２０００）に見出すことができる。
本発明による化合物は、広い投与量範囲で効果的である。たとえば、成人ヒトの治療においては、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ／日および５〜４０ｍｇ／日の投与量が、使用可能な投与量の例として挙げられる。別の投与量範囲は、１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投与量は、投与の経路、化合物が投与される形態、治療すべき対象、治療すべき対象の体重、担当医の選好および経験に依存する。
医薬的に許容し得る塩類は、一般的に当業者に周知であり、ほんの一例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の医薬的に許容し得る塩類は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編、２０００）に見出すことができる。他の医薬的に許容し得る塩類として、たとえば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシレート、ナプシル酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩が挙げられる。
治療される特定の状態に応じて、薬剤は、液体または固形剤形に処方され、全身的にまたは局在的に投与されうる。薬剤は、該薬剤を、当業者に既知のような、持続または徐放性低放出形態で送達されうる。薬剤処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編、２０００）に見出される。適切な経路として、経口、頬側、吸入噴霧による、舌下、直腸、経皮、経膣、経粘膜、経鼻または腸管投与、非経口送達、たとえば、筋肉内、皮下注射、髄内注射およびくも膜下腔内、直接脳室内、静脈注射、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または眼球内注射、および他の送達の態様が挙げられる。
注射に関し、本開示の薬剤を処方し、水溶液、たとえば、ハンクス液、リンゲル液および生理食塩緩衝液のような生理学的に適合性のある緩衝液で希釈し得る。経粘膜投与に関し、透過すべきバリアに対する適正な浸透剤を、薬剤処方において使用する。該浸透剤は、一般的に当技術分野において既知である。
全身投与に適切な投薬として本開示を実施するために、本明細書で開示する化合物を処方するための医薬的に許容し得る不活性担体を使用することは、本開示の範囲内である。担体の適正な選択および適切な製造慣行に関し、本発明の組成物、特に溶液として処方されたものは、静脈注射によるように、非経口的に投与される。該化合物は、当技術分野で周知の医薬的に許容し得る担体を使用して、経口投与に適切な投与形態に簡単に処方される。該担体は、本発明の化合物を、治療されるべき対象（たとえば、患者）による経口摂取のための、錠剤、ピル、カプセル、液剤、ジェル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などとして処方することを可能にする。
経鼻または吸入送達に関しても、本発明の薬剤を、当業者に既知の方法によって処方することができ、該方法として、たとえば、生理食塩水、ベンジルアルコールのような防腐剤、吸収促進剤、およびフルオロカーボンのような物質を可溶化、希釈または分散させる例が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明における使用に適切な医薬組成物として、活性成分が意図する目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物が挙げられる。有効量の決定は、とりわけ、本明細書で掲載する詳細な説明に従って、当業者が十分に遂行できる範囲内にある。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物を、医薬的に使用することができる製剤への加工を補助する、賦形剤および補助剤を含む、適切な医薬的に許容し得る担体を含んでもよい。いくつかの実施形態では、経口投与用に処方される製剤は、錠剤、糖衣錠剤、カプセルまたは溶液の形態であってもよい。
経口用途用の医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、場合によっては、得られた混合物を粉砕し、所望の場合は、適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠剤の核が得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトールを始めとする糖類のような充填剤、セルロース系製剤、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望の場合は、崩壊剤、たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩を加える。
糖衣錠剤コアには、適切な被膜がコーティングされる。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、該溶液には、場合によっては、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物が含まれる。活性化合物の投与が異なる組合せであることを識別するために、あるいは特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠剤被膜に加えてもよい。
経口的に使用し得る医薬製剤として、ゼラチンで作られたプッシュ−フィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で作られた軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュ−フィットカプセルは、活性成分と、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および場合によっては安定剤とを組み合わせて含むことができる。軟質カプセルに関して、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような適切な液剤に溶解または分散されてもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。
治療または予防すべき特定の状態または疾患状況に応じて、その状態を治療または予防するために普通投与される追加の治療剤を、本発明の阻害剤と共に投与してもよい。たとえば、増殖疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬剤を、本発明の阻害剤と組み合わせてもよい。既知の化学療法薬の例として、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の阻害剤と組み合わせてもよい薬剤の他の例として、抗炎症剤、たとえば、副腎脂質ステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン、免疫調節剤および免疫抑制剤、たとえば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎脂質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン、神経栄養因子、たとえば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン病薬、循環器疾患を治療する薬剤、たとえば、ベータ−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断剤、およびスタチン類、肝臓疾患を治療する薬剤、たとえば、副腎脂質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウィルス剤、血液障害を治療する薬剤、たとえば、副腎脂質ステロイド、抗白血病剤、および成長因子、糖尿病を治療する薬剤、たとえば、インスリン、インスリン類縁体、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、およびインスリン感受性改善薬、および免疫不全症を治療する薬剤、たとえば、ガンマグロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。
これらの追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、阻害剤含有組成物から分離して投与してもよい。さらに、これらの薬剤は、単一組成物内の阻害剤と一緒に混合された単一の剤形の一部であってもよい。
本発明は、例示された実施形態による範囲に限定されず、実施形態は、本発明の単一の態様を説明するためのものである。実際、本明細書で記載されたものの他に、該発明の種々の修正が、先の記載から当業者には明らかになるであろう。このような修正も、本発明の範囲内に含まれるものである。さらに、本発明の範囲から逸脱しない限り、本発明の任意の実施形態の任意の一つ以上の特徴は、本発明の他の任意の実施形態の任意の１つ以上の特徴と組み合わされてもよい。本願全体で列挙されている参考文献は、当技術分野の技術水準の例であり、全ての目的のために、先に具体的に組み込まれているかいないかにかかわらず、それらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
化学的合成
方法１
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＮＭＰに懸濁した。３−クロロ過安息香酸（４０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の１００ｍＬのＮＭＰ溶液を、３０分かけて滴下した。該溶液を２３℃で１時間攪拌し、その後６００ｍＬのエーテルを加えた。灰色の析出物をろ過し、エーテルで洗浄し、１８ｇの５−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イウム−３−クロロ安息香酸塩を得た。ろ液を２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および２５０ｍＬの水とともに攪拌し、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（４．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を得た。ろ過した５−ブロモ−７−ヒドロキシ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イウム３−クロロ安息香酸塩を２００ｍＬの水および２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に懸濁し、１時間激しく攪拌した。灰色の固体をろ過し、水洗し、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドの第二クロップ（１１．１５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、７１％の合計収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（１９．１８ｇ、９０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＮＭＰに懸濁し、−２０℃に冷却した。オキシ塩化リン（４１ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。混合物を１時間かけて２３℃に温め、その後氷浴で冷却し、水（８００ｍＬ）で急冷した。固体をろ過し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化し、５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２５（ｂｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０．８／２３２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法１を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法２
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．１９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（５．５５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトンに懸濁した。混合物を２３℃で２時間攪拌し、１５０ｍＬの水および２０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で希釈した。析出物をろ過し、乾燥ベンゼン中に固体を溶解することにより、残った水を除去し、次いで蒸発（２×１００ｍＬ）することにより、５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．６８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６５（ｂｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６．８／３５８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法２を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．６８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、１．０３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を５分かけて慎重に加えた。混合物を−４２℃に冷却し、２−トリメチルシラニル−エトキシメチルクロリド（５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり加えた。混合物を−４２℃で２時間攪拌し、２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液および２００ｍＬの水で急冷した。混合物溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮して、５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、−０．１１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．７／４８８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法３を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法２および方法３を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法４
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（５８３ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と混合し、無水メタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。反応物をマイクロ波を用い１７５℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の（酢酸エチル／メタノール９：１）の勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、５−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２７％）を薄黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６．９／２２８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法５
Figure 2010529035
 ４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．１５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（５７０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を２３℃で１時間攪拌した。トルエンスルホニルクロリド（２．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃で２時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。析出物を集め、水洗した。固体をジクロロメタンに溶解し、該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、５．２４ｇの褐色固体を得た。
ヨウ化銅（４．８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１．４６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をシュレンク管中で混合し、固体が淡緑色に変わるまで高真空下で乾燥した。上で得られた固体（５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（２５ｍＬ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタン（３．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、窒素下５時間攪拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム（水中７Ｍ）に注入し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水酸化アンモニウム（水中７Ｍ、３回）、塩酸（１Ｎ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。褐色油状物をヘキサン中のジクロロメタンの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、透明な油状物を得た。
該油状物をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム溶液（水中５０％ｗ／ｗ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間攪拌し、反応物を酢酸で急冷した。混合物を濃縮し、水に懸濁し、ろ過し、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２７（ｂｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ １８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法６
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
ステップ１：４−トリフルオロメチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（３９０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。トリイソプロピルシリルクロリド（２．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃で１２時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で急冷し、水（５ｍＬ）で希釈した。混合物をバリアンケムエリュート（Ｖａｒｉａｎ ｃｈｅｍｅｌｕｔ）カートリッジに入れ、酢酸エチルで溶出した。ヘキサン中のジクロロメタンの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、４−トリフルオロメチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ、９０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１８Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
４−トリフルオロメチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。四臭化炭素（４．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、−７８℃で迅速に加え、混合物を１５分間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。混合物を周囲温度に温め、層分離を行った。有機層をマグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の（酢酸エチルおよびメタノール９：１）の勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４９（ｂｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２６４．９／２６６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法７
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．８４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）に懸濁した。混合物を十分脱ガスし、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３日間攪拌した。混合物を水（８０ｍＬ）に注入し、ろ過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を合わせた。有機層を分離し、水およびブリンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。油状物残渣をヘキサンで粉砕し、溶液をデカントし、溶剤を蒸発させ、１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（６７６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、２５％の収率）を得た。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３８０μＬ、２．２５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（６１３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。四臭化炭素（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で素早く加え、混合物を１５分間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。混合物を周囲温度に温め、バリアン・ケムエリュート・カートリッジに入れ、酢酸エチルで溶出した。粗生成物を、ヘキサン中のジクロロメタンの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１８Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．０／３８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法８
Figure 2010529035
 ４−アジド−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．１１ｇ、３２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．７３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁した。反応物を１１０℃に１９時間で加熱した。反応混合物を水で希釈し、固体を集めた。該固体をアセトンおよび酢酸エチルの混合物に溶解し、該溶液をろ過し、濃縮し、４−アジド−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８．０／２４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法９
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をナトリウムチオメトキシド（１５１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５ｍＬ）に溶解した。追加のナトリウムチオメトキシド（７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた時、該溶液は８０℃で１５時間経過していた。該溶液を８０℃で２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、析出物を真空ろ過により集め、５−ブロモ−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、＞９９％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，Ｊ６−ＤＭＳＯ］δ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ ２４３．０、２４４．９
方法１０
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１３．０ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）と混合し、無水アセトニトリル（１６０ｍＬ）に懸濁した。塩化アセチル（３．６９ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間還流攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加えた。固体をろ過により集め、水（２×５０ｍＬ）で濯ぎ、６．４８ｇの薄い白色がかった黄色の粗中間体、ｌ−（５−ブロモ−４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを得た。該中間体をメタノール（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ、１Ｎ）に再懸濁した。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体をろ過により集め、水（１００ｍＬ）で濯ぎ、５−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．２０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、７５％）を黄色−白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，Ｊ６−ＤＭＳＯ］δ：１２．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：３２２．９、３２４．９
方法１１
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を混合し、オーブン乾燥した丸底フラスコ中で無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジメチル亜鉛（５５２μＬ、１．１１ｍｍｏｌ、２．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液）。該溶液を２３℃で１時間攪拌した。混合物に水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層をよく混合し有機層を硫酸ナトリウム上で攪拌し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、５−ブロモ−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０７ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、４１％）を褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，Ｊ６−ＤＭＳＯ］δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，２Ｈ）、０．０（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：３４１．１、３４３．０
方法１１を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法１２
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−３−ヨード−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を無水１，２ジクロロエタン（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１９８ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２３℃で１５時間攪拌し、酢酸エチルを加えた。水（２５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の溶液を加えた。層をよく混合した。有機層を硫酸ナトリウム上で攪拌し、ろ過し、真空で濃縮した。粗油状物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、５−ブロモ−３−ヨード−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、３９％）を白色軟固体として得た。８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，２Ｈ）、−０．１１（ｓ，８Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４６６．９、４６８．９
方法１２を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法１３
Figure 2010529035
 ３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
アセトニトリル（１ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、４５（２００４）第２３１７−２３１９頁の方法を使用して製造）、［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル］ホウ素酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を使用して、１２０℃で１５分照射した。硫酸ナトリウムを粗反応混合物に加え、固体をセライトでろ過した。該固体を酢酸エチルで濯ぎ、合わせたろ液を濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、７１ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ＋］
該固体を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１ｍＬのテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、これをシリカゲルに直接供給し、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、３５ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｊ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ１＝ ３Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ＋］
方法１４
Figure 2010529035
２−｛５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成。
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ／２０ｍｌ／２０ｍｌ）中の４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブリンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾固した。粗生成物の酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィにより、２−｛５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．３ｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，６Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９６、（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法１５
Figure 2010529035
 ３−［４−クロロ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの合成
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を３．５ｍＬのアセトンに溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２３℃で１時間攪拌し、水およびチオ硫酸ナトリウム溶液で希釈し、ろ過し、水洗した。黄色粉末を５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が鎮静化した後（１０分）、トルエンスルホニルクロリド（１４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。懸濁液をろ過し、水洗し、３−［４−クロロ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを薄褐色固体（３１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、定量）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、２．９７（ｂｓ，３Ｈ）、２．９３（ｂｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法１６
Figure 2010529035
 ３−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
５ｍＬのパーソナル・ケミストリ・マイクロ波反応バイアルに、３−［４−クロロ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−フェニルホウ素酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１０３μＬ）を加えた。該バイアルを窒素でパージし、密封し、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを使用して１２０℃で１５分間照射した。硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、スラリーをセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィで精製し、トルエンスルホニルで保護された標題化合物を、オフホワイト粉末（３９ｍｇ、ｍ／ｚ５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋））として得た。該粉末を３ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬの水および２ｍＬのイソプロパノールの混合物に溶解することによって、脱保護を行った。水酸化リチウム水溶液（４Ｎ、２００μＬ）を加え、混合物を２３℃で５時間攪拌した。酢酸（２００μＬ）を加え、反応物を急冷し、混合物を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、３−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを白色固体（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｂｓ，３Ｈ）、２．９４（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法１３〜方法１６を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法１７
Figure 2010529035
 ５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ニコチン酸エチルエステルの合成
１．５９ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１．４８２ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）の３−（エトキシカルボニル）ピリジン−５−ホウ素酸ピナコールエステルおよび１８１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物を、７ｍＬのアセトニトリル、７ｍＬのトルエンおよび８ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に混合物に溶解した。得られた混合物を、閉じたバイアル中、１１０℃に１５時間で加熱した。得られた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで３回および酢酸エチルで１回抽出した。酢酸エチル層をブリンで洗浄し、他の有機相と混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって、１．０７０３ｇ（２．４８ｍｍｏｌ、５６％）の５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ニコチン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，Ｊ６−ＤＭＳＯ］δ：９．１５（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、−０．０８（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４３２＋４３４。
方法１７を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法１８
Figure 2010529035
 ５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ニコチン酸
１．０７０ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ニコチン酸エチルエステルを、１０ｍＬのエタノールに溶解した。２ｍＬの水酸化カリウムの５０％ｗ／ｖ水溶液および１０ｍＬの水を加え、得られた溶液を周囲温度で１６時間放置した。続いて、濃塩酸の添加によりｐＨを約４に調整し、該混合物を１００ｍＬの水で希釈した。得られた析出物をろ過し、吸引乾燥し、１．１１５３ｇ（２．７６ｍｍｏｌ、定量）の５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ニコチン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ：９．１３（ｄ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，１Ｈ）、８．３９３（ｍ，１Ｈ）、８．３８８（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、−０．０８（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４０４、［Ｍ−Ｈ−］ｍ／ｚ：４０２。
方法１８を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法１９
Figure 2010529035
 ５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
材料を７５ｍＬのジクロロメタン中の２０％ｖ／ｖアセトニトリルに溶解した。１．１０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび３ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のジメチルアミンの２Ｍ無水ＴＨＦ溶液を加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。１ｍＬの氷酢酸を加え、混合物をさらに３０分攪拌した。該混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、１．２１１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ、２ステップで１１３％）の５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ：８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４３１。
方法１９を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法２０
Figure 2010529035
 ５−［４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの
合成
１．１１７ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の５−［４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを１９ｍｌの無水１，２−ジクロロエタンに溶解した。１．５０６ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを加え、混合物をマイクロ波反応器を用い、１４０℃で３０分照射した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で攪拌し、次いで水およびジクロロメタンで希釈した。水相を分離し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン中の１０％ｖ／ｖメタノールの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、９０４．７ｍｇ（６２％、１．６２５ｍｍｏｌ）の（５−［４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，Ｊ６−ＤＭＳＯ］δ：８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、−０．０９（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：５５７。
方法２１
Figure 2010529035
 ５−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
７８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（５−［４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、２１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−フェニルホウ素酸および６ｍｇ（７μｍｏｌ）の（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物を、２．６ｍＬのアセトニトリル、２．６ｍＬのトルエンおよび１．５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。得られた混合物を、閉じたバイアル中、２２時間で１１０℃に加熱した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン中の１０％ｖ／ｖメタノールの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、５６．６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の５−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，Ｊ６−ＤＭＳＯ］δ：８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：５２５。
方法２２
Figure 2010529035
５−［４−クロロ−３−−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
５−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを、ジクロロメタンに取り、５００μＬのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を周囲温度で１０時間放置し、次いで蒸発させた。残渣を３ｍＬのジクロロメタンおよび１００μＬの１，２−エチレンジアミンに再溶解した。周囲温度で６時間放置した後、混合物を蒸発乾固した。得られた粗生成物をジメチルスルホキシドに溶解し、マス−トリガード（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）逆層ＨＰＬＣによって精製し、１８．２ｍｇ（４６μｍｏｌ、３３％）の５−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドをオフホワイト固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，Ｊ６−ＤＭＳＯ］δ：１２．５０（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：３９５。
方法１７〜方法２２により合成された他の化合物
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
方法２３
Figure 2010529035
 ２−｛５−［４−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
ジメチル−アセトアミド（１ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコール）ジボラン（１７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１２０℃で３０分照射した。５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（水中２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、ジメチル−アセトアミド（２ｍＬ）および追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃でさらに３０分照射した。硫酸ナトリウムを粗反応混合物に加え、固体をセライトでろ過した。該固体を酢酸エチルおよびアセトニトリルで濯ぎ、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、２−［５−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（３５ｍｇ）を得た。該物質をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で３日間攪拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｎ、１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で急冷した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに懸濁し、シリカに供給した。ジクロロメタン中の（ジクロロメタン、メタノールおよび濃水酸化アンモニウム８０：２０：１）の勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、２−［５−（３−ヨード−４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４６ｍｇ、ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．９（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。該物質をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４２℃に冷却し、２−トリメチルシラニル−エトキシメチルクロリド（１８０μＬ）を１０分かけてゆっくり加えた。混合物を−４２℃で２時間攪拌し、２ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液および２ｍＬの水で急冷した。混合物溶液をバリアン・ケムエリュート・カートリッジに入れ、酢酸エチルで溶出した。粗生成物を、ヘキサン中の（酢酸エチルおよびメタノール９：１）の勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、２−｛５−［４−シアノ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−トリメチル−シラニルエトキシメトキシ）−アセトアミド（４９ｍｇ）を得た。該物質を５ｍＬのパーソナル・ケミストリ・マイクロ波反応バイアルに供給し、２−メトキシ−フェニルホウ素酸（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、７１μＬ）を加えた。該バイアルを窒素でパージし、密封し、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１２０℃で３０分照射した。硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、スラリーをセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物をトリフルオロ酢酸に溶解し、２３℃で１時間振盪した。混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドおよびエチレンジアミンに溶解した。マス−トリガード逆層ＨＰＬＣにより精製し、２−｛５−［４−シアノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを白色固体（２．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法２４
Figure 2010529035
５−ブロモ−４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−フェニルホウ素酸（３２１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）を、１０ｍＬのアセトニトリルおよび１０ｍＬのＴＨＦに窒素雰囲気下で溶解した。混合物を、Ｎ２下、迅速に攪拌しながら、６０℃で２時間加熱した。硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、スラリーをセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、標題化合物（４５２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、−０．０９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１／４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法２４を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
方法２５
Figure 2010529035
 ステップ１：５−ブロモ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−フェニル）−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）フェニルホウ素酸（２２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１ｍＬの炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのアセトニトリルおよび５ｍＬのＴＨＦに窒素雰囲気下で溶解した。混合物を、Ｎ２下、迅速に攪拌しながら６０℃で２時間加熱した。硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、スラリーをセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、標題化合物（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１２％の収率）を得た。
ステップ２：５−ブロモ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−フェニル）−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンの合成
５−ブロモ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−フェニル）−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、２３℃で１５時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、得られた油状物をメタノール（１ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．２ｍＬ）に溶解し、２３℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、［２−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノールを得、さらに精製することなくこれを次のステップで使用した。
ステップ３：５−ブロモ−２Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−２，３−ジアザ−ジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレンの合成
２−［５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノール（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、ガス発生が止まるまでＮａＨを加えた。混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で急冷した。混合物をバリアン・ケムエリュート・カートリッジに入れ、酢酸エチルで溶出した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィ、次いでマス−トリガード逆層ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（１．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、２ステップで２．２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１．０／３０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法２６
Figure 2010529035
５−ブロモ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３−ジアザ−ベンゾシクロオクタ［ｃｄ］インデンの合成
ステップ１：２−｛２−［５−ブロモ−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エタノールの合成
５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、［２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル］ホウ素酸（２８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１．０３ｍＬの炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、２．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。混合物を、Ｎ２下迅速に攪拌しながら、６０℃で１２時間加熱した。硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、スラリーをセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、５−ブロモ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色油状物（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４１％）として得た。該物質をアセトニトリル（５ｍＬ）、ジオキサン（５ｍＬ）および塩酸（０．１Ｎ、５ｍＬ）に溶解した。１２時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で急冷し、有機溶剤を回転蒸発器で除去した。混合物溶液をバリアン・ケムエリュート・カートリッジに入れ、酢酸エチルで溶出した。粗生成物を、ヘキサン中の（酢酸エチル／メタノール９：１）の勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、２−｛２−［５−ブロモ−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エタノールを無色油状物（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、−０．１０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．０／４８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：５−ブロモ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３−ジアザ−ベンゾシクロオクタ［ｃｄ］インデンの
合成
２−｛２−［５−ブロモ−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エタノールをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１００ｍｇ）をガス発生が止まるまで加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で急冷し、濃縮した。固体を水（２０ｍＬ）に懸濁し、バリアン・ケムエリュート・カートリッジに入れ、酢酸エチルで溶出した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィ、次いでマス−トリガード逆層ＨＰＬＣで精製し、５−ブロモ−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３−ジアザ−ベンゾシクロオクタ［ｃｄ］インデン（２８．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２３％の収率）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．０／３１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）および５−ブロモ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３−ジアザ−ベンゾシクロオクタ［ｃｄ］インデン（４５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２６％の収率）を得た。
方法２７
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミンの合成
４−アジド−５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および水（４４μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。反応物を２３℃で１時間攪拌した。水（１００μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルに直接供給し、ヘキサン中の（酢酸エチルおよびメタノール９：１）の勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィを使用して精製し、５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミンを得た。（ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１／４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法２８
Figure 2010529035
 ５−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびメトキシベンジルアルコール（７２３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１６７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１２０℃で５分間照射した。反応物を水で急冷し、バリアン・ケムエリュート・カートリッジに入れ、酢酸エチルで溶出した。粗生成物を、ヘキサン中の（酢酸エチルおよびメタノール９：１）の勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、５−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，４Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、−０．０８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５６９．４／５７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法２９
Figure 2010529035
２−｛［５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの合成
密閉管中で、５−ブロモ−４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を２−（メチルアミノ）エタノール（１６１μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）と混合し、１４５℃で１５時間加熱した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、２−｛［５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（６７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、６６％の収率）を、透明な油状物として得た。
方法２９を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３０
Figure 2010529035
 ｛３−［５−ブロモ−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンの合成
１−ブタノール（５ｍｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１．１ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中４０％）の混合物を窒素で洗い流し、１２０℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブリンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィにより、｛３−［５−ブロモ−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（０．３ｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法３１
Figure 2010529035
 ２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
５−ブロモ−４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（２８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水ＤＭＡに懸濁した。混合物をＮ２下、１２０℃で２時間加熱した。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、スラリーをセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、９％の収率）を得た。
５ｍＬのパーソナル・ケミストリ・マイクロ波反応バイアルに、４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、以下に記載するように製造）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５μＬ）を加えた。該バイアルを窒素でパージし、密閉し、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１２０℃で３０分照射した。硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、スラリーをセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＴＦＡに溶解し、２３℃で１５分攪拌した。溶剤を蒸発させ、得られた油状物を１ｍＬのＤＭＳＯおよび５０μＬのエチレンジアミンに溶解し、マス−トリガード逆層ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法３１を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３２
Figure 2010529035
 ２−ヒドロキシ−２−｛５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドおよび２−｛５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成
アセトニトリル（２ｍＬ）および炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシｌ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１２０℃で３０分照射した。硫酸ナトリウムを粗反応混合物に加え、固体をセライトでろ過した。該固体を酢酸エチルで濯ぎ、合わせたろ液を濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによる精製により、８０ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５６１［ＭＨ＋］
前記固体をジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、メタノール（５ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．１ｍＬ）に溶解した。炭素上の水酸化パラジウム（２０％、２０ｍｇ）を加え、混合物を十分にガス抜きし、水素雰囲気下に置いた。混合物を２４時間激しく攪拌し、容器を窒素でパージし、セライトでろ過した。マス−トリガード逆層ＨＰＬＣにより、２−ヒドロキシ−２−｛５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１２．１ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｂｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋））、および２−｛５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（４．１ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ １０．０６（ｂｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
方法３２を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３３
Figure 2010529035
 ２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
ジメチル−アセトアミド（１ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコール）ジボラン（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１２０℃で３０分照射した。５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（水中２Ｍ、０．３９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、および追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃でさらに３０分照射した。硫酸ナトリウムを粗反応混合物に加え、固体をセライトでろ過した。該固体を酢酸エチルで濯ぎ、合わせたろ液を濃縮した。固体を酢酸エチルに再懸濁し、シリカのプラグでろ過し、溶出物を濃縮した。得られた油状物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、５分間振盪した。溶液を濃縮し、混合物をジメチルスルホキシドおよびエチレンジアミンに再溶解した。マス−トリガード逆層ＨＰＬＣによる精製で、２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ １２．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８（ｂｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法３３を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３４
Figure 2010529035
 ２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドおよび２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
ジメチル−アセトアミド（２ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコール）ジボラン（４３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１２０℃で１２時間攪拌した。５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（水中２Ｍ、２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）および追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃でさらに２時間攪拌した。硫酸ナトリウムを粗反応混合物に加え、固体をセライトでろ過した。該固体を酢酸エチルおよびアセトニトリルで濯ぎ、合わせたろ液を濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３４％の収率）、および２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た。
方法３５
Figure 2010529035
 ２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
５ｍＬのパーソナル・ケミストリ・マイクロ波反応バイアル中で、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（１．１４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラート）ジボロン（１．４２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１９１ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）と混合した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを加えた（８ｍＬ）。バイアルを窒素でパージし、密封し、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１２０℃で２０分照射した。硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、該スラリーをセライト（登録商標）でろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（５５６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、３２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．２０（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，２６Ｈ）、２．７７（ｓ、１７Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ、１８Ｈ）、１．８９（ｓ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ）、−０．８（ｍ，ＨＨ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：５５８．２
方法３５を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３６
Figure 2010529035
２−｛［５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−エタノールの合成
２−｛［５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（１０ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に溶解し、２３℃で１．５時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、得られた油状物を１ｍＬのＤＭＳＯおよび１００μＬのエチレンジアミンに溶解し、マス−トリガード逆層ＨＰＬＣによって精製し、２−｛［５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール（１．１ｍｇ、０．００２６６、１３％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９６、（ｔｄ，１Ｈ）、６．６７、（ｓ，５Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：３７６，３７８。
方法３６を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
Figure 2010529035
方法３５＋方法３６を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
方法３７
Figure 2010529035
 ２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（７６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、２３℃で４５分攪拌した。溶液真空濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）に取った。エチレンジアミン（１００μＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で２０分攪拌した。メタノールを真空除去した。粗生成物をメタノール（０．５ｍＬ）に取り、水（１ｍＬ）を加えた。得られた析出物をろ過により集め、２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（４９．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４５８。
方法３５＋方法３７を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３８
Figure 2010529035
 ２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（３７６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、２３℃で３０分攪拌した。溶液を真空濃縮した。残渣にエチレンジアミン（３００μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）、次いでメタノール（５ｍＬ）を加えた。溶液を４０℃で１時間攪拌した。得られたスラリーを２３℃に冷却し、周囲温度で３時間攪拌した。固体をろ過により集め、冷メタノール（１０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）で濯いだ。固体を高真空下で乾燥し、２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（１８７ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、６５％の収率）を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ ８．１６３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｔ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４４０。
方法３５＋方法３８を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３９
Figure 2010529035
 ２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
２０ｍＬのパーソナル・ケミストリ・マイクロ波反応バイアル中に、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミド（１．５５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５８ｇ，（３．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１２９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（３．１５ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水溶液）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えた。該バイアルを窒素でパージし、密封し、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１２０℃で３０分照射した。混合物を真空で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に取り、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１×１５０ｍＬ）およびブリン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィによって精製し、２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（１．０２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、５５％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，２Ｈ）、−０．０８（ｓ、８Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４８６
方法３９を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法３９次いで方法１８を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法４０
Figure 2010529035
 ３−アミノ−６−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成
１．３０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび７５０ｍｇ（１７．６９ｍｍｏｌ）の真空乾燥した無水塩化リチウムを窒素下、５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。得られた溶液を−２５℃に冷却し、２．０ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリドの無水ＴＨＦ２Ｍ溶液を滴下した。得られた混合物を−２５から〜−５℃で２時間攪拌した。２．０ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルスズクロリドを得られた混合物にゆっくり加えた。添加が完了し、周囲温度に温めながら、反応混合物を１８時間攪拌した。得られた反応混合物を、ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによて精製し、２．２９８ｇ（３．４５ｍｍｏｌ、１２１％）の４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリブチルスタンニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、１．６３〜１．４７＊（ｍ，６Ｈ）、１．３４〜１．０８＊（ｍ，１２Ｈ）、０．８９〜０．８０＊（ｔ，９Ｈ）、−０．１２（ｓ，９Ｈ）［＊：シフト範囲で他のトリ−ｎ−ブチルスズ副生物（複数を含む）によって汚染されている化合物は、目的生成物と同じ組込みを持つピークの異なる組として現れることを示した。］、ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：６６５＋６６７。
１２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリブチルスタンニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、６４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３．５ｍｇ（９．１μｍｏｌ）のビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、３．４ｍｇ（１８μｍｏｌ）の銅（Ｉ）ヨウ化物および８５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のフッ化セシウムを、バイアル中に置いた。該バイアルを窒素で洗い流し、２ｍＬの無水ＤＭＦ、次いで６０μＬのヘキサン中の１０％ｗ／ｖトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを加えた。得られた混合物を、密閉管中、８０℃で５．５時間加熱した。得られた混合物を蒸発させ、粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン中の１０％ｖ／ｖのメタノールの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、５９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、３０％）の３−アミノ−６−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３］δ ８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，６Ｈ）、０．９（ｍ，２Ｈ）、−０．１（ｓ，９Ｈ）。
得られた物質をジクロロメタンに溶解し、６５０μＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を周囲温度で２４時間放置し、次いで蒸発させた。残渣を、１５０μＬの１，２−エチレンジアミンを含むジクロロメタンに溶解した。混合物を周囲温度で２４時間放置した後、揮発分を除去し、得られた残渣をマス−トリガード逆層ＨＰＬＣによって精製し、１．４ｍｇ（３．４μｍｏｌ、２ステップで２％）の３−アミノ−６−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを象牙色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、２Ｈ）、７．２３（ｔ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４１１。
方法４０により合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法４１
Figure 2010529035
 ３−アミノ−６−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成
ステップ１：４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−ホウ素酸の合成
７７０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４７０ｍｇ（１１．０９ｍｍｏｌ）の真空乾燥した無水塩化リチウムを、３０ｍＬの無水ＴＨＦに窒素下で溶解した。混合物を−２５℃に冷却し、１．１ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリドの無水ＴＨＦ２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を−２５〜０℃で１．５時間攪拌し、次いで−５℃に冷却し、０．６ｍＬ（２．６ｍｍｏｌのトリ−イソプロピルボレートを加えた。得られた混合物を１６時間攪拌し、周囲温度にゆっくり温めた。得られた混合物を−４０℃に冷却し、１．１ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリドの無水ＴＨＦ２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を９時間攪拌し、周囲温度に温めた。得られた反応混合物を、ジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、１７９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、２３％）の回収された出発物質および、１３９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、回収された出発物質に対して２５％）の４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−ホウ素酸を淡いベージュ色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４５１。
ステップ２：３−アミノ−６−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成
４２ｍｇ（９３μｍｏｌ）の４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−ホウ素酸、５ｍｇ（６μｍｏｌ）の（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物および４１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ヨード−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、１ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬのトルエンの混合物に溶解した。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を、閉じたバイアル中、１１０℃で２０時間加熱した。水層を除去し、有機相を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン中の１０％ｖ／ｖのメタノールの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、２５ｍｇ（４４μｍｏｌ、４７％）の３−アミノ−６−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを得た。
ステップ３：３−アミノ−６−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸
ジメチルアミドの合成
該物質を、ジクロロメタン中の３ｍＬの２５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸に溶解し、周囲温度で１６時間放置した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、１００μＬの１，２−エチレンジアミンを加えた。周囲温度で１時間放置した後、揮発分を除去し、残渣を、マス−トリガード逆層ＨＰＬＣによって精製し、３．４ｍｇ（７．７μｍｏｌ、８％）の３−アミノ−６−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを象牙色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ １２．２２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：
方法４１により合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法４２
Figure 2010529035
 ６−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成
５８０ｍｇ（１３．６９ｍｍｏｌ）の真空乾燥した無水塩化リチウムを、３０ｍＬの無水ＴＨＦに窒素下で溶解した。混合物を０℃に冷却し、１．５ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）のイソ−プロピルマグネシウムクロリドの無水ＴＨＦ２Ｍ溶液を加えた。この混合物に、窒素下０℃で、１．０６４ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、その後１．０ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）のトリ−イソ−プロピルボレートを０℃で加えた。得られた混合物を該温度で２．５時間攪拌した。９９０ｍｇ（８．３８ｍｍｏｌ）のピナコールを加え、混合物を２４時間攪拌し、室温に温めた。得られた反応混合物を、ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、５６９ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、４８％）の４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをベージュ色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ（ｍ），２Ｈ）、７．２７（ｔ（ｍ），２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）、−０．０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：５０３
方法４３
Figure 2010529035
 ４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
イソプロピルマグネシウムクロリド／Ｌｉ−Ｃｌ複合体（１０．７ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ−ＴＨＦ中１４％）を、５−ブロモ−４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に窒素下、−２０℃で滴下した。反応を−２０℃でさらに２時間進行させた。次いで、ＴＨＦ中のトリイソプロピルボレート（３．１ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を−２０℃でさらに１時間続けた。この時、ピナコール（１．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空除去した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィに供し、４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、６３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．０１（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，２Ｈ）、１．５８（ｓ、１２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法４３を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法４４
Figure 2010529035
 ４−クロロ−３−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−３−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．１、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で一晩攪拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブリンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィに供し、４−クロロ−３−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン（０．９ｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．０２（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，５Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法４５
Figure 2010529035
 ６−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成
４５ｍｇ（８４μｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５ｍｇ（６μｍｏｌ）の（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物および２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、１ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬのトルエンの混合物に溶解した。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を閉じたバイアル内、１１０℃で１８時間加熱した。水層を除去し、有機相を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン中の１０％ｖ／ｖのメタノールの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、４６ｍｇ（８１μｍｏｌ、９７％）の６−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを得た。
該物質をジクロロメタン中の３ｍＬの２５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸に溶解し、周囲温度で１６時間放置した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、１００μＬの１，２−エチレンジアミンを加えた。周囲温度で１時間放置した後、揮発分を除去し、残渣をマス−トリガード逆層ＨＰＬＣにより精製し、１２．２ｍｇ（２９μｍｏｌ、２ステップで３５％）の６−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを象牙色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ（ｍ），２Ｈ）、７．１７（ｔ（ｍ），２Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：３９６。
方法４５により合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法４６
Figure 2010529035
 ｛５−［４−クロロ−３−（フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌ）中の４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ｌ００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７ｍｇ、０．０ｌｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を使用し、１２０℃で２０分攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブリンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィに供し、｛５−［４−クロロ−３−（フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチル−シラニルエトキシ−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１０２ｍｇ、８８％の収率）を得た。
該物質をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１ｍｌ／１ｍｌ）中、室温で２時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物をジクロロメタン／エチレンジアミン（１ｍｌ／１ｍｌ）中、室温で２時間攪拌した。再び、溶剤を真空除去し、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、逆層ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、｛５−［４−クロロ−３−（フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２５ｍｇ、３２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．１４（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法４６を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
方法４７
Figure 2010529035
 ２−アミノ−５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
ステップ１：ｌ−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−ベンゼンの合成
トリフルオロ酢酸銀（２３．２ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（５ｇ、２９．２ｍｍｏｌｓ）のクロロホルム（２５０ｍｌ）溶液に加え、次いでヨウ素（１５．８ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を水、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィに供し、１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−ベンゼン（６．８ｇ、８１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．８３（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）。
ステップ２：５−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
イソプロピルマグネシウムクロリド／Ｌｉ−Ｃｌ複合体（２０．４ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ−ＴＨＦ中１４％）を、窒素下−４０℃で、１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−ベンゼン（２．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に滴下した。反応を−４０℃でさらに２時間進めた。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン（４．２ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を−４０℃、次いで室温で一晩続けた。溶剤を真空除去した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィに供し、２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを得た。
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌ）中の２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロ−３−ヨード−１−（２−トリメチル−シラニルエトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、ｌ．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブリンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィに供し、５−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（０．３ｇ、５８％の収率）を得た。
ステップ３：２−アミノ−５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３，ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（３１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−ニコチンアミド（５２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で２０分攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブリンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィに供し、２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを得、これをジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１ｍｌ／１ｍｌ）中、室温で２時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物をジクロロメタン／エチレンジアミン（１ｍｌ／１ｍｌ）中、室温で２時間攪拌した。再び溶剤を真空除去し、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、逆層ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、２−アミノ−５−［４−クロロ−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（２７ｍｇ、９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法４８
Figure 2010529035
 ３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの合成
５ｍＬのパーソナル・ケミストリ・マイクロ波反応バイアルに、３−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１ｍＬ）を加えた。該バイアルを窒素でパージし、密封し、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１４０℃で６０分照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、濃縮した。粗生成物を、マス−トリガード逆層ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（２．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｂｓ，３Ｈ）、２．９３（ｂｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法４９
Figure 2010529035
２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（５７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液を加えた（７７４μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ水溶液）。水酸化パラジウム（１．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、炭素上２０重量％、湿潤）の添加の前後に、フラスコを窒素ガスでパージした。フラスコを水素ガスでパージし、１気圧の水素ガス下、２３℃で１５時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、濃縮し、２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７９ｍｇ、定量的収率）を橙褐色油状物として得た。ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：５７３．０
方法５０
Figure 2010529035
 ２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成。
トルエン（５ｍｌ）中の２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、９−ＢＢＮ−ダイマー（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、逆層ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１８ｍｇ、５０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，２Ｈ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法５１
Figure 2010529035
 ステップ１：｛３−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノールの合成
｛３−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノン（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（１．５９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）冷懸濁液（０℃）に加えた。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウムの添加により急冷し、溶液を濃縮し固体にした。残渣を酢酸エチルで粉砕し、｛３−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノール（１６ｍｇ，７２．８２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：｛３−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノールの合成
｛３−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノール（０．０４０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの純粋なＴＦＡで処理した。１時間後、ＴＦＡを真空除去した。残渣をエチレンジアミン（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）で２０分処理した。混合物を濃縮し、分取ＬＣＭＳによって精製し、｛３−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノール（２．７ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８８（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。
方法５１を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法５２
Figure 2010529035
 ２−｛５−［４−ジメチルアミノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
２−｛５−［４−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１８ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（２ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）および１，４ジオキサン（１ｍＬ）の溶液に溶解した。混合物を密封容器中、１５０℃で１５時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４．５ｍｇ、０．０３８１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗生成物を１ｍＬのＴＦＡに溶解し、２３℃で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、得られた油状物を１ｍＬのＤＭＳＯおよび５０μＬのエチレンジアミンに溶解し、マス−トリガード逆層ＨＰＬＣによって精製し、２−｛５−［４−ジメチルアミノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．６０ｍｇ、０．００３５９ｍｍｏｌ、１．１％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ：８．５６（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）．３．６８（ｓ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４４６。
方法５２を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法５３
Figure 2010529035
 ５−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
ステップ１：５−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
６８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の５−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ニコチン酸エチルエステルをメタノールに溶解し、１００μＬの５０％ｗ／ｖの水酸化カリウム水溶液を加えた。得られた混合物を室温で８時間放置した。混合物を１００μＬの濃含水塩酸の添加によりｐＨ３に調整し、溶剤を完全に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中の５０ｍＬの５０％ｖ／ｖメタノールに溶解した。不溶性残渣をろ過し、ろ液を蒸発させた。得られた物質をジクロロメタン中の１０ｍＬの５０％ｖ／ｖアセトニトリルに溶解した。１００μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のジ−イソ−プロピルエチルアミン、次いで９２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。得られた懸濁液を、均質な溶液が得られるまで音波処理した。０．５ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のジメチルアミンの無水ＴＨＦ２Ｍ溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で２４時間放置した。得られた溶液をジクロロメタンと１０％ｗ／ｖクエン酸水溶液との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、２４ｍｇ（４５μｍｏｌ、３７％）の５−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ：８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，２Ｈ）、−０．２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：５５５．２。
ステップ２：５−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成
得られた物質を、７％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液に溶解し、周囲温度で２４時間放置した。揮発分を除去し、ジクロロメタン中の１５０μＬ（２．２４ｍｍｏｌ）のエチレンジアミンを加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間放置した。溶剤を除去し、得られた残渣をマス−トリガード逆層ＨＰＬＣにより精製し、８ｍｇ（１９μｍｏｌ、１６％）の５−［４−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ：１２．３６（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（（ｍ）、１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ：４２５．１。
方法５４
Figure 2010529035
 ３−アミノ−６−ヨード−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成
５３４ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ヨード−ピラジン−２−カルボン酸を、３５０μＬ（２．０１ｍｍｏｌ）のジイソプロピル−エチルアミンを含むジクロロメタン中の２０ｍＬの５０％ｖ／ｖアセトニトリルに溶解した。８１８ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。周囲温度で３分間攪拌し、無水ＴＨＦ中の２．５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）の２．０Ｍジメチルアミンを加え、攪拌を２３時間続けた。得られた溶液を、ジクロロメタンと１０％ｗ／ｖクエン酸水溶液との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、３６３ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ、６２％）の３−アミノ−６−ヨード−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを淡黄色結晶性固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ：８．２５（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ ２９３。
方法５５
Figure 2010529035
 ６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの合成
１．０００ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸を、２．８１０ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートを含むジクロロメタン中の７５ｍＬの５０％ｖ／ｖアセトニトリルに溶解し、次いで８．０ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミンを加え、１８時間攪拌し続けた。得られた溶液を、酢酸エチルと炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液との間で分配した。有機相をブリンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、６９５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ、５９％）の６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ：８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ １８６。
方法５６
Figure 2010529035
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１６．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１２ｍＬ）に懸濁した。トリメチルシリルシアニド（８．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２３℃で３０分攪拌した。反応混合物を濃縮し、１０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬの水に注入した。４Ｎの水酸化カリウムを用い、ｐＨをｐＨ３に調整し、得られた析出物をろ過し、水およびイソプロパノールで洗浄し、１０．２ｇの黄色固体を得た。
固体の一部（３．４ｇ）を１００ｍＬのＴＨＦに懸濁し、１１ｍＬのジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．６５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１時間攪拌した。該溶液を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に再溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を、ブリンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシアノ変性シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標題化合物（１．３９ｇ、５．４ｍｍｏｌ、３０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．１（Ｍ＋Ｈ−）。
方法５７
Figure 2010529035
 ステップ１：Ｎ−ベンズヒドリル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドの合成。
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−酢酸ＨＣｌ塩（１．１９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルメチルアミン（１．３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９４ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）を全てＴＨＦ（４３．０ｍＬ）中で混合し、閉じたバイアル中、６０℃で２０分加熱した。該溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１×）およびブリン（１×）で洗浄した。該物質を、ヘキサンおよび酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−ベンズヒドリル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（１．５ｇ、７３．５％）を、白色のワックス状固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法５８
Figure 2010529035
 ステップ１：２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、新しく調製したリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド（６．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。該オレンジ色の懸濁液を、カニューレを介して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−オキサルアミド酸エチルエステルの（９２５．６ｕＬ、６．８１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に素早く加えた。−７８℃で１．５時間後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により急冷し、室温に温めた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、生成物をヘキサンおよび酢酸エチル（０〜１００％勾配）を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（１．０１ｇ、６５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０（ｄ，６Ｈ）、８．６（ｄｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，１Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（９４８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、アンモニアの飽和エチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を用い、密閉バイアル中５０℃で１時間処理した。反応が完了し、混合物を真空乾燥し、粗生成物をステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
ナトリウムボロハイドライド（８５．５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（５ｍＬ）に加えた。５分後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（４０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により急冷し、混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２３４ｍｇ、５７．１％）を褐色油状固体として得た。該物質を次のステップで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法５９
Figure 2010529035
 （５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノールの合成
市販の３，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷水槽で０℃に冷却した。市販のイソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド溶液（１Ｍ、２．１ｍＬ）を滴下した。０℃で２０分後、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２３２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。アルデヒドの添加により析出物が形成した。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により急冷した。溶液をジエチルエーテル（２×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、油状物を得た。該粗生成物、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノールを以下の反応で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法５９を使用して合成された他の化合物
Figure 2010529035
方法６０
Figure 2010529035
 ２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミドの合成
窒素ガス下で、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（７．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．７４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１．７７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．４２ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５６ｍＬ）中で混合し、４本の別々の２０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れた。該バイアルを、窒素でパージし、密封し、パーソナル・ケミストリ・オプティマイザを用い、１１０℃で２０分照射した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で音波処理し、得られたスラリーをセライト（登録商標）でろ過した。ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）で濯いだ。ジクロロメタンで濯いでいる間に得られたろ液を真空で濃縮し、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチンアミド（５．３９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、６５％の収率）を黒褐色粉末として得た。１Ｈ− ＮＭＲ［５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ］δ：８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、２．７８８（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１３Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］ｍ／ｚ ２１０。
バイオアッセイ
当業者に知られているキナーゼアッセイを、本発明の化合物および組成物の阻害活性を試験するために使用してもよい。キナーゼアッセイとして、以下の実施例が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの実施例では、先ず、突然変異体Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ（「Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ ＫＤ」）のキナーゼドメインを使用するが、キナーゼアッセイは、たとえば、タンパク質全体、キナーゼドメイン、またはその一部（たとえばＡｂｌ Ｙ３９３Ｆ）を始めとする突然変異体および野生型酵素の種々の形態を使用してもよい。また、該アッセイにおいて使用されるキナーゼは、様々なホスホリル化状態であってもよい。ｃ−Ａｂｌ実施例では、ゼロホスホリル化状態での突然変異体キナーゼを使用した。
ｃ−Ａｂｌピルビン酸塩キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ結合酵素アッセイ
ｃ−Ａｂｌピルビン酸塩キナーゼ（ＰＫ）／乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）結合アッセイでは、基質ペプチドのタンパク質キナーゼ依存性ホスホリル化と、ＮＡＤＨの酸化とを組み合わせた。ＮＡＤＨのＮＡＤ＋への酸化は、３４０ｎｍでの吸光度の減少をモニタすることにより検出した。
物質：Ａｂｌ基質ペプチド＝ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＯＨ（配列番号：１）（Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、□ＮＡＤＨ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｎ−８１２９、ＦＷ＝７０９．４）、２ＭのＭｇＣｌ２、１ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、ホスホエノールプルビン酸（ＰＥＰ）（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｐ−７００２、ＦＷ＝２３４）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃａｔ＃２７５６）、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｐ−９１３６）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ａ−３３７７、ＦＷ＝５５１）、グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ）３８４ウェルＵＶスタープレート、および精製され、脱リン酸エステル化されたＴ３１５Ｉ Ａｂｌキナーゼドメイン。
ストック液：毎日新しく作られる１０ｍＭのＮＡＤＨ（ミリＱＨ２Ｏ中７．０９ｍｇ／ｍｌ）、１０ｍＭのＡｂｌ基質ペプチド（ミリＱ水中１３．４ｍｇ／ｍｌ）、−２０℃で保存、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（５ｍｌの１Ｍストック＋４５ｍｌのミリＱＨ２Ｏ）、１００ｍＭのＭｇＣｌ２（５ｍｌの２ＭのＭｇＣｌ２＋９５ｍｌのｄＨ２Ｏ）、１００ｍＭのＰＥＰ（ｄＨ２Ｏ中２３．４ｍｇ／ｍｌ）、−２０℃で保存、１０ｍＭのＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中５．５１ｍｇ／ｍｌ）−２０℃で保存（毎日５０μｌを合計１０ｍｌのミリＱＨ２Ｏに希釈＝５０μＭのＡＴＰ通常ストック）、１０００Ｕ／ｍｌのＰＫ（Ｕ／ｍｇ、ロットにより変化）液体Ｎ２下でフラッシュ冷凍し、−８０℃で保存、および１０００Ｕ／ｍｌのＬＤＨ（Ｕ／ｍｇ、ロットにより変化）液体Ｎ２下でフラッシュ冷凍し、−８０℃で保存。
３８４ウェルフォーマット（５０μｌ反応）のための標準的なアッセイ・セットアップ：３００μＭのＮＡＤＨ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＰＥＰ、４５Ｕ／ｍｌのＰＫ、６０Ｕ／ｍｌのＬＤＨ、２００μＭのＡｂｌ基質ペプチド、２．５μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中）、２μｇ／ｍｌのＡｂｌキナーゼドメイン、１０μＭのＡＴＰ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液。陽性対照は、試験化合物のないＤＭＳＯを含んでいた。陰性対照は、５μｌの０．５ＭのＥＤＴＡ（アッセイ中５０ｍＭ）を含んでいた。生化学スクリーニングアッセイで、ｃ−Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ突然変異体の脱リン酸エステル化形態を使用した。キナーゼ反応は、ＡＴＰの添加により、時間ｔ＝０で開始した。
活性を、３４０ｎｍで吸光度測定法によりＮＡＤＨの時間依存的低下を追跡することにより測定した。次いで、得られた進行曲線の直線部分を直線回帰により分析し、吸光度単位／時間で活性を得、最適線の傾斜（モル／単位時間は、３４０ｎｍ、６２５０Ｍ−１ｃｍ−１でのＮＡＤＨのモル吸光係数を使用して計算することができる）として報告した。
スクリーニングデータは、式：Ｚ’＝ｌ−［３＊（σ＋＋σ−）／｜μ＋−μ−｜］（式中、μは平均を示し、σは標準偏差を示す）（Ｚｈａｎｇら、１９９９ Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ４（２）６７−７３）を使用して評価した。下付文字は、陽性対照または陰性対照を示す。ロバスト・スクリーニング・アッセイのＺ’スコアは、≧０．５０であった。典型的なしきい値＝μ＋−３＊σ＋。しきい値未満を下回るいかなる値も、「ヒット」とした。
用量応答を、式：ｙ＝ｍｉｎ＋｛（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋１０［化合物］−ｌｏｇＩＣ５０）｝（式中、ｙは観察された初期傾斜、ｍａｘ＝阻害剤不存在下での傾斜、ｍｉｎ＝無限大の阻害剤での傾斜、およびＩＣ５０は、観察された全振幅の１／２に対応する［化合物］（振幅＝ｍａｘ−ｍｉｎ））を使用して分析した。
Ａｂｌ ＫＤの調節、活性化または阻害を測定するため、試験化合物を様々な濃度でアッセイに加えた。阻害剤は、マイクロモル範囲、ナノモル範囲、またはたとえばサブナノモル範囲のＩＣ５０で、Ａｂｌ ＫＤ活性を阻害できる。
追加のキナーゼアッセイ
ｃ−Ａｂｌ ＰＫ／ＬＤＨ結合アッセイ（前記）の他に、ｃ−Ａｂｌ、ＭＥＴ、ＡｕｒＡおよびＰＤＫ１キナーゼ（とりわけ）用に、均一発光に基づく阻害剤スクリーニングアッセイが開発された。これらのアッセイはそれぞれ、キナーゼ活性を定量化するために、ＡＴＰ枯渇アッセイ（キナーゼ−Ｇｌｏ（商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を利用した。キナーゼ−Ｇｌｏ（商標）フォーマットは、キナーゼ反応後、溶液に残っているＡＴＰから発光シグナルを作るため、耐熱性ルシフェラーゼを使用する。発光シグナルは、その量のキナーゼ活性で反比例的に相関させる。
ｃＡｂＩ発光に基づく酵素アッセイ
物質：Ａｂｌ基質ペプチド＝ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＯＨ（配列番号：１）（Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ａ−３３７７、ＦＷ＝５５１）、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｒｏｃｈｅ ９２４２３４２０）、ＭｇＣｌ２、スタウロスポリン（ストレプトマイセス ｓｐ．Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃８５６６０−１ＭＧ）、白色のＣｏｓｔａｒ３８４ウェル平底プレート（ＶＷＲ Ｃａｔ＃２９４４４−０８８）、Ａｂｌキナーゼ（以下参照）、キナーゼ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｔ＃Ｖ６７１２）。
ストック液：１０ｍＭのＡｂｌ基質ペプチド（ミリＱＨ２Ｏ中１３．４ｍｇ／ｍｌ）−２０℃で保存、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（５ｍｌの１Ｍストック＋４５ｍｌのミリＱＨ２Ｏ）、１０ｍＭのＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中５．５１ｍｇ／ｍｌ）、−２０℃で保存（毎日５０μｌを合計１０ｍｌのミリＱＨ２Ｏに希釈＝５０μＭのＡＴＰ通常ストック）、１％のＢＳＡ（１００ｍｌの０．１ＭのＨＥＰＥＳ中１ｇのＢＳＡ、ｐＨ７．５、−２０℃で保存）、１００ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのスタウロスポリン、２×キナーゼ−Ｇｌｏ（商標）試薬（新しく作る、または−２０℃で保存）。
３８４ウェルフォーマット用の標準アッセイ・セットアップ（２０μｌのキナーゼ反応、４０μｌの検出反応）：１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｌ００μＭのＡｂｌ基質ペプチド、０．１％のＢＳＡ、１μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中）、０．４μｇ／ｍｌのＡｂｌキナーゼドメイン、ｌ０μＭのＡＴＰ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液。陽性対照は、試験化合物のないＤＭＳＯを含んでいた。陰性対照は、１０μＭのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応を、ＡＴＰの添加により時間ｔ＝０で開始した。キナーゼ反応物を２１℃で３０分培養し、次いで２０μｌのキナーゼ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに加え、キナーゼ反応を急冷し、発光反応を開始した。２１℃で２０分の培養の後、発光をプレート・リーディング・ルミノメータで検出した。
タンパク質キナーゼ発現
商業的に入手可能なキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用し、以下のプライマを使用するＰＣＲによって、新しく採取したマウス肝臓から製造したハツカネズミ（マウス）ｃＤＮＡライブラリから、ｃ−Ａｂｌ用の読取り枠を増幅した。
順方向プライマ：ＧＡＣＡＡＧＴＧＧＧＡＡＡＴＧＧＡＧＣ（配列番号２）
逆方向プライマ：ＣＧＣＣＴＣＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣ（配列番号３）
ＰＣＲクリーンアップキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ＰＣＲ反応混合物からＰＣＲ産生物（８４６塩基対、予想）を精製した。精製ＤＮＡを、トポイソメラーゼとともにｐＳＧＸ３−ＴＯＰＯに室温で５分間連結した。ベクタｐＳＧＸ３−ＴＯＰＯは、トポイソメラーゼ活性化された、ｐＥＴ２６ｂの変性バージョン（Ｎｏｖａｇｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）であり、以下の配列：ＣＡＴＡＴＧＴＣＣＣＴＴ（配列番号：４）がＮｄｅＩ部位に挿入され、および以下の配列：ＡＡＧＧＧＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＣＴＧＡＴＣＣ（配列番号：５）がＢａｍＨＩ部位に挿入されていた。シャイン−ダルガーノ配列から停止部位およびＢａｍＨＩ部位を通る、得られたプラスミドの配列は、以下の通りである。ＡＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＴＧＴＣＣＣＴＴ（配列番号：６）［ＯＲＦ］ＡＡＧＧＧＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＣＴＧＡＴＣＣ（配列番号：７）。このベクタを使用して発現させたｃ−Ａｂｌは、そのＮ末端に付加した３個のアミノ酸（ＭｅｔＳｅｒＬｅｕ）、およびＣ末端に付加した８個のアミノ酸（ＧｌｕＧｌｙＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓ）（配列番号：８）を有していた。
次いで、ホスファターゼを、実施例１のオーロラ共発現プラスミドから前記プラスミドにサブクローニングすることにより、ｃ−Ａｂｌ／ホスファターゼ共発現プラスミドを作製した。オーロラ共発現プラスミドもＡｂｌ非共発現プラスミドも、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩによって、３時間で消化された。ＤＮＡ断片をゲル精製し、オーロラプラスミドからのホスファターゼ遺伝子を、消化ｃ−Ａｂｌプラスミドに１６℃で８時間連結し、Ｔｏｐ１０細胞に形質転換した。得られた構造体中のホスファターゼ遺伝子の存在を、制限消化分析により確認した。
このプラスミドは、ｃ−Ａｂｌおよびラムダホスファターゼ共発現をコードする。これは、他の標的タンパク質をホスファターゼ共発現プラスミドにサブクローニングするのに使用することができる標的遺伝子の上流に、２つの固有の制限部位、ＸｂａＩおよびＮｄｅＩの追加的な利点を有する。
Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉのプラスミドは、Ｑｕｉｃｋ Ｃｈａｎｇｅ突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して、製造業者の指示する手順および以下のオリゴヌクレオチドで、Ａｂｌプラスミドを変性することによって調製した。
Ｍｍ０５５８２ｄＳ，４ ５’−ＣＣＡＣＣＡＴＴＣＴＡＣＡＴＡＡＴＣＡＴＴＧＡＧＴＴＣＡＴＧＡＣＣＴＡＴＧＧＧ−３’（配列番号９）
Ｍｍ０５５８２ｄＡ４ ５’−ＣＣＣＡＴＡＧＧＴＣＡＴＧＡＡＣＴＣＡＡＴＧＡＴＴＡＴＧＴＡＧＡＡＴＧＧＴＧＧ−３’（配列番号１０）
ホスファターゼ共発現プラスミドからのタンパク質を以下のようにして精製した。非共発現プラスミドを化学的に適格性のあるＢＬ２１（ＤＥ３）コドン＋ＲＩＬ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）細胞に形質転換し、該共発現プラスミドを、ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＳＡ０１４５（λファージの溶解性遺伝子を発現し、凍結および解凍時に溶解する株（Ｃｒａｂｔｒｅｅ Ｓ、Ｃｒｏｎａｎ ＪＥ Ｊｒ．Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ １９８４年４月、１５８（ｌ）：３５４−６））に形質転換し、カナマイシンを含有するＬＢ寒天を含むペトリ皿にプレートした。単離した単一コロニーを中期対数期まで成長させ、１５％グリセロールを含有するＬＢに−８０℃で保存した。このグリセロールストックを、カナマイシンを含有するＬＢ寒天プレート上でストリークし、単一コロニーを、１０ｍｌのカナマイシンおよびクロラムフェニコールを含有するＬＢの培養物に接種するために使用し、これを振盪しながら、３０℃で一晩培養した。この培養物を、５００ｍｌのカナマイシンおよびクロラムフェニコールを含有するＬＢが入った２Ｌフラスコに接種するために使用し、これを、３７℃で中期対数期まで成長させ、ＩＰＴＧを０．５ｍＭの最終濃縮物に添加することによって誘発した。誘発した後、フラスコを振盪しながら２１℃で１８時間培養した。
ｃ−Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ ＫＤ（キナーゼドメイン）を以下のようにして精製した。細胞を遠心分離により集め、希釈したクラッキング緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭのＫＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのイミダゾール、音波処理および遠心分離し、細胞片を除去）に溶解した。可溶性画分を、ニッケルを搭載したＩＭＡＣカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で精製し、５０ｍＭのトリスｐＨ７．８、５００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのメチオニン、１０％グリセロール中、２０ｍＭから５００ｍＭへのイミダゾールの勾配を使い、自然状態で溶出した。次いで、さらにタンパク質を、ＧＦ５緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのメチオニン、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、および１０％グリセロール）中で平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ７５分取グレードカラムを使用するゲルろ過によって精製した。精製ｃ−Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ ＫＤキナーゼドメインを含有する画分をプールした。得られたタンパク質をＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で電気泳動で判定したところ、９８％に純度であった。精製タンパク質の質量分光分析は、優勢的に単独でリン酸エステル化されていることを示した。次いで、該タンパク質を、以下の条件下、エビアルカリホスファターゼ （ＭＢＩ Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｃａｎａｄａ）を用い、脱リン酸エステル化した。１００Ｕのエビアルカリホスファターゼ／ｍｇのｃ−Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ ＫＤ、１００ｍＭのＭｇＣｌ２および２５０ｍＭの追加のＮａＣｌ。反応は、２３℃で一晩行った。タンパク質を、質量分光分析により、リン酸エステル化されていないものとして測定した。析出物はいかなるものも回転分離し、溶解性画分を、ＧＦ４緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのメチオニン、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴおよび１０％グリセロール）で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ７５分取グレードカラムを使用するゲルろ過によって、反応物から分離した。
細胞アッセイ
ＭＶ４−１１およびＴＨＰ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）およびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したイスコフ改変ダルベッコ培地中に保持し、Ｂａ／Ｆ３細胞を、１０％のＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ−３を添加したＲＰＭＩ１６４０に保持した。
細胞生存アッセイ
化合物の以下のアッセイを２回試験した。
９６ウェルＸＴＴアッセイ：細胞（たとえば、ＢａＦ３ ３１５Ｉ、Ｍ３５１Ｉ、またはＥ２５５Ｋ細胞）を、９６ウェルプレートの種々の濃度の化合物（２通り）を含む成長培地中、３７℃で７２時間成長させた。出発細胞の数は、１ウェル当たり５０００〜８０００個であり、容積は１２０μｌであった。７２時間培養の最後に、４０μｌのＸＴＴ標識化混合物（ナトリウム３’−［ｌ−（フェニルアミノ−カルボニル）−３，４−テトラゾリウム）−ビス（４−メトキシ６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸水和物および電子結合試薬：ＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）をプレートの各ウェルに加えた。３７℃でさらに２〜６時間培養した後、４０５ｎｍで読める吸光度および６５０ｎｍのバックグラウンド補正を、分光光度計を用い測定した。
３８４ウェルアラマー・ブルー・アッセイ：９０μｌの細胞懸濁液を、ＤＭＳＯ中０．５μｌの化合物、またはＤＭＳＯのみでプレプリントした３８４ウェルプレートの各ウェルに置いた。出発細胞の数は、１ウェル当たり４０００個であった。７２時間培養後、１０μｌのアラマーブルー溶液（ＰＢＳ中４４０μＭのレサズリン）をプレートの各ウェルに加えた。３７℃でさらに２時間培養した後、蛍光強度を、ＴＥＣＡＮプレート・リーディング・フルオロメータを使用して、励起を５３５ｎｍでおよび発光を５９１ｎｍで測定した。
ＢＣＲ−ＡＢＬホスホ−ＥＬＩＳＡアッセイ
以下の表に、ＢＣＲ−ＡＢＬホスホ−ＥＬＩＳＡ（「Ｐ−ＥＬＩＳＡ」）アッセイで典型的に使用した試薬を示す。
表７６：ＢＣＲ−ＡＢＬホスホ−ＥＬＩＳＡ（ｐ−ＥＬＩＳＡ）の典型的な試薬リスト
Figure 2010529035
細胞（ＷＴ ＢＣＲ−ＡＢＬで形質移入されたＢａ／ＺＦ３細胞、他のキナーゼ類、またはＴ３１５Ｉ、Ｙ２５３Ｆ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ２５５Ｋ、あるいはＢＣＲ−ＡＢＬの他の突然変異体）を、アッセイの前に、ＩＬ−３の不存在下、少なくとも１／２週間成長させた。アッセイの前日、細胞をアッセイの時に細胞が対数期にあるように、新しい培養液で満たした。ＩＬ−３の不存在下で少なくとも１／２週間成長させたＢａ／Ｆ３細胞を、９６ウェルプレートの各ウェルが約２００，０００個の細胞を含むように、ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁させた。細胞を、連続して希釈した濃度の試験化合物を含む９６ウェルプレートに分配した。細胞を、一般的に、試験化合物ありまたはなしで、５％ＣＯ２、３７℃で６０〜１２０分間培養した。他の添加剤、たとえば、１０％ＦＣＳまたは５０％ヒト血症ありまたはなしで培養を行った。化合物の培養の後、溶解緩衝液を加え、１０〜１５分培養し、溶解物を遠心分離により透明とした。
ＥＬＩＳＡプレートを作るために、商業的に入手可能な抗ＡＢＬ抗体（たとえば（Ａｂ−３、カルバイオケムＯＰ２０）を、コーティング緩衝液（０．１Ｍの炭酸Ｎａ、ｐＨ９．５）中、０．１２５μｇ／ｍｌの濃度で調製し、１プレート当たり１０ｍｌ（１２．５μｌ、ｌ００μｇ／ｍｌのＡｂ／１０ｍｌ）で置いた。高結合マルチウェルプレートで、コーティング緩衝液中１００μｌのＡｂを各ウェルに加え、各プレートをプレートシールで被い、４℃で一晩培養した。
余剰の抗体を除去し、ＥＬＩＳＡプレートを２００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中の０．０５％Ｔｗｅｅｎ、ｐＨ７．４）で３〜４回洗浄した。１５０μｌの溶解物（前記参照）をＥＬＩＳＡプレートに移した。プレートを密封し、室温で２時間培養した。検出抗体（たとえば、ＨＲＰ共役抗ｐＴｙｒまたは非共役α−ｐ−Ｙ４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ）を、アッセイ希釈剤中で調製した。抗体を、アッセイ希釈剤中で１：１０００（ストック＝２μｇ／μｌ、ｌ００μｌ中２００μｇ、ｆ．ｃ．＝２μｇ／ｍｌ）に希釈し、１プレート当たり１０ｍｌの希釈抗体を加えた。溶解物をＥＬＩＳＡプレートから除去し、ウェルを、１ウェル当たり２００μｌの洗浄緩衝液で４回洗浄した。１００μｌの検出抗体を各ウェルに加え、プレートを被い、室温（２１℃）で１時間培養した。余剰の検出抗体をＥＬＩＳＡプレートから除去し、ウェルを、１ウェル当たり２００μｌの洗浄緩衝液で４回洗浄した。
必要な場合（すなわち、非共役抗ｐＴｙｒ抗体に関して）、第二抗体（ヤギ抗ウサギＨＲＰ）をアッセイ希釈剤（３．３３μｌ／１０ｍｌの希釈剤）で１：３０００に希釈し、１プレート当たり１０ｍｌの希釈抗体で加えた。余剰の第二抗体をＥＬＩＳＡプレートから除去し、プレートを、１ウェル当たり２００μｌの洗浄緩衝液で４回洗浄した。
基質試薬Ａおよび基質試薬Ｂ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔ＃３７０７０ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ化学発光基質）を、使用直前に加えた（得られた溶液は１プレート当たり１０ｍｌ）。１ウェル当たり１００μｌの基質を加え、１分間混合し、化学発光シグナルをルミノメータで測定した。
本明細書で記載した方法によって調製し、先に記載したように評価した化合物の生物学的活性を、以下の表に示す。表にあるＩＣ５０測定の範囲Ａ：＞１．０μＭ、Ｂ：１．０〜０．１μＭ、Ｃ：０．１〜０．０１μＭ、Ｄ：＜０．０１μＭ、ＮＤ：検出せず
Figure 2010529035
Figure 2010529035
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Figure 2010529035
Figure 2010529035
Figure 2010529035
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し記載してきたが、このような実施形態は、ほんの一例として挙げたものであることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱しない範囲で、当業者は数多くの変形、変更および置換に気づくであろう。本発明を実施する際、本明細書で記載された本発明の実施形態に対し種々の変更が行われることは理解すべきである。以下の請求項は、本発明の範囲を規定するものであり、これらの請求項の範囲内の方法および構造物、およびこれらの等価物は、請求項によって包含されるものである。

Claims (40)

  1. 式：
    Figure 2010529035
    で表される化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマ、ラセミ体、または医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
    （式中、
    Ａ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケン、置換または非置換アルキン、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、ただし、Ａ１が−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７の場合、ｍは２ではない）であり、
    Ｘ１は、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
    Ａ２は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケン、置換または非置換アルキン、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、ただし、Ａ１がメチルの場合、Ａ２は、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、および−Ｃ（Ｏ）フェニルではなく、Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅではない）であり、
    Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮ６ＲＳ（Ｏ）２Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは独立して０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８である）であり、あるいは
    Ｒ１およびＡ１は、一緒になって、置換または非置換６〜１２員シクロアルキル、または置換または非置換６〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２は、独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、置換または非置換アルキル、または置換または非置換ハロアルキルであり、
    Ｒ３は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、あるいは
    Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
    Ｒ８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、あるいは
    Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で列挙された基はいずれも、それぞれ場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、オキソ、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される。）
  2. Ａ１は、アリールまたはヘテロアリール基であって、それぞれ場合によっては、１〜５個のＲ１１基で置換された基であり、
    Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、パーフルオロアルキル、ジフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（＝Ｚ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは、独立して、０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ１７である）であり、
    Ｒ１２は、独立して、水素、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
    Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
    Ｒ１７は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
    Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
    Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
    ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９で列挙された基はいずれも、それぞれ場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であって、それぞれ場合によっては、１〜５個の−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＲ２２基で置換された基であり、
    ｎは、０〜２の整数であり、
    Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｚ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは、独立して、０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ２８である）であり、あるいは
    Ｒ２０およびＲ２１は一緒になってオキソを形成し、あるいは
    Ｒ２１およびＲ２２は、一緒に結合し、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２３は、独立して、水素、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
    Ｒ２４およびＲ２５は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
    Ｒ２８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
    Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
    Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
    ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４ 、Ｒ２５ 、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０で列挙された基は、どれも場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それぞれ場合によっては、１〜５個の−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｎＲ２２基で置換され、
    ｎは、０〜２の整数であり、
    Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｚ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、または−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、ｊはそれぞれ独立して０〜６の整数であり、ｍは、独立して、０〜２の整数であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ２８である）であり、あるいは
    Ｒ２０およびＲ２１は、一緒になって、オキソを形成し、あるいは
    Ｒ２１およびＲ２２は、一緒に結合して、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２３は、独立して、水素、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
    Ｒ２４およびＲ２５は、これらが結合する窒素と一緒に結合して、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
    Ｒ２８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
    Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、あるいは
    Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合する窒素と一緒に結合し、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５員ヘテロアリールを形成し、
    ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５ 、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０で列挙された基は、どれも場合によっては独立して、１〜３個の基で置換され、置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ａ１は、置換６員アリール、置換６員ヘテロアリール、または置換５員ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ａ１は、
    Figure 2010529035
     （式中、ｘは独立して１〜３の整数である）である、請求項４に記載の化合物。
  7. ２個のＲ１１基は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、置換または非置換環を形成し、ここで、前記置換または非置換環は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
  10. ｘは、１または２であり、およびＲ１１は、２位または３位に結合する、請求項６に記載の化合物。
  11. Ａ２は、
    Figure 2010529035
     （式中、前記基のいずれも、それぞれ独立して、場合によっては１〜５個の−Ｒ２２基で置換されている）である、請求項４に記載の化合物。
  12. Ｒ２２は、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ２４およびＲ２５は、これらが結合する窒素と一緒に環化し、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５〜６員ヘテロアリールを形成する）である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２２は、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）である、請求項１１に記載の化合物。
  14. ｎは１であり、
    Ｒ２０は水素であり、
    Ｒ２１は、−ＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は、水素または置換または非置換アルキルである）である、請求項４に記載の化合物。
  15. Ｒ２２は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換アルキルである）である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 式：
    Figure 2010529035
     で表される、請求項１に記載の化合物。
  17. 式：
    Figure 2010529035
     で表される、請求項１に記載の化合物。
  18. 式：
    Figure 2010529035
     で表される、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１は、塩素、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルＣＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルケン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキン、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ３）ＳＨ、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
  20. 式：
    Figure 2010529035
     （式中、Ｓは、それぞれ場合によっては、１または２個の酸素原子で置換される）で表される、請求項４に記載の化合物。
  21. Ａ１は、置換６員アリール、置換６員ヘテロアリール、または置換５員ヘテロアリールである、請求項１９または請求項２０に記載の化合物。
  22. Ａ１は
    Figure 2010529035
     （式中、ｘは独立して１〜３の整数である）である、請求項２１に記載の化合物。
  23. ２個のＲ１１基は、それらが結合する炭素と一緒に結合し、置換または非置換環を形成し、ここで、前記置換または非置換環は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ａ２は、
    Figure 2010529035
     （式中、前記基のいずれも、それぞれ独立して、場合によっては１〜５個の−Ｒ２２基で置換される）である、請求項２２に記載の化合物。
  27. Ｒ２２は、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であり、ここで、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合する窒素とともに環化し、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５〜６員ヘテロアリールを形成する、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ２２は、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）である、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ２２は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換アルキルである）である、請求項２６に記載の化合物。
  30. 式：
    Figure 2010529035
     （式中、
    Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、または置換または非置換ヘテロアルキル（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、ｘは１と３との間の整数であり、および
    Ｒ２２は、それぞれ、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であり、
    Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合する窒素と一緒になって環化し、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換５〜６員ヘテロアリールを形成し、ｚは０と２との間の整数である。）
    で表される、請求項４に記載の化合物。
  31. Ｒ１は、塩素、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルＣＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルケン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキン、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ３）ＳＨ、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）２ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ２２は、それぞれ独立して、−（Ｃ０−Ｃ３）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、または−（Ｃ０−Ｃ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである）である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ２２は、それぞれ独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、置換または非置換アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換アルキルである）である、請求項３１に記載の化合物。
  34. Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または非置換（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  35. タンパク質キナーゼの活性を調整する方法であって、前記タンパク質キナーゼを、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
  36. 前記タンパク質キナーゼが、エーベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、オーロラキナーゼ、ｐ２１−活性化キナーゼ−４または３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１およびヤヌスキナーゼファミリである、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記タンパク質キナーゼは、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓからなる群から選択される１種以上の突然変異体を有するＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記タンパク質キナーゼは、Ｔ３１５Ｉ突然変異体を有する、請求項３７に記載の方法。
  39. 癌の治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に治療的有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
  40. 治療的有効量の請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
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