JP2010528014A - ドライアイを処置するための処方物および方法 - Google Patents

Abstract

ドライアイを罹患している個体では、一つ以上の涙の成分の不十分または非健康的な生成の結果として、眼の表面を普通は保護する涙の保護層が損なわれている。このことは、眼の表面の曝露を生じ得、最終的に、表面細胞の乾燥および損傷を促進する。本発明は、ドライアイおよび／または眼の炎症に関連する徴候および症状を処置および／または予防するための組成物、およびそれらの使用の方法を提供する。そのような組成物は、眼における点眼に際して苦痛のない新規の眼用処方物中で提供される。

Description

（関連出願）
本願は、２００７年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／１２４，８００号、２００７年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／０６６，１５３号、および２００７年８月２日に出願された米国仮特許出願第６１／１２４８０４号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６１／１２４，８００号、米国仮特許出願第６１／０６６，１５３号、および米国仮特許出願第６１／１２４８０４号の内容は、その全体が参考として本明細書中にそれぞれ援用される。

（発明の分野）
本発明は、一般的に眼の疾患を処置するための組成物、そしてより特異的には涙代用物、一つ以上のその成分、および急性または慢性のドライアイ疾患の処置のための第二の薬剤に関する。本発明はさらに、涙代用物、または一つ以上のその成分および第二の薬剤を含む組成物の投与のための物質および方法に関する。

（発明の背景）
ドライアイ疾患は、人口の約１０〜２０％に影響する目の疾患である。この疾患は、年齢とともに人口のより大きな割合に累進的に影響し、これらの患者の大部分は女性である。加えて、ほとんどだれもが、長期の視作業をすること（例えば、コンピューターでの労働）乾燥環境にいること、眼の乾燥を引き起こす薬物を使用すること等のような随時の特定の状況下、眼の炎症または状態としてのドライアイの症状および／もしくは徴候を経験する。

ドライアイを罹患している個体では、一つ以上の涙の成分の不十分または非健康的な生成の結果として、眼の表面を普通は保護する涙の保護層が損なわれている。このことは、眼の表面の曝露を生じ得、最終的に、表面細胞の乾燥および損傷を促進する。ドライアイの徴候および症状は、限定されるものではないが、角膜炎、結膜および角膜の汚染、赤み、ぼやけた視覚、涙液膜の崩壊時間の減少、涙の生成、涙の量、および涙の流れの減少、結膜の赤みの増加、涙液膜における過剰な残渣、眼の乾燥、眼のざらつき、眼の灼熱感、眼における異物感、過剰な涙、まぶしがり症、眼部刺痛、屈折障害、眼の過敏症、および眼の炎症を含む。患者は、これらの症状の一つ以上を経験する。過剰に涙ぐむ応答は、反直観的であると思われ得るが、しかしドライアイにより生じる炎症および異物感に対する自然な反射応答である。いくらかの患者は、眼のアレルギーおよびドライアイ症状の組み合わせによる眼の痒みをまた経験し得る。

循環ホルモンのレベル、多様な自己免疫疾患（例えば、シューグレン症候群および全身紅斑性狼瘡）、ＰＲＫまたはＬＡＳＩＫを含む眼の手術、多くの薬物、環境条件、コンピュータの使用のような視作業、眼の疲労、コンタクトレンズ着用、および角膜過敏症のような機械的影響、部分的閉瞼、表面不整（例えば、翼状片）、および瞼の不整（例えば、眼瞼下垂症、眼瞼内反／眼瞼外反、瞼裂斑）を含む、患者のドライアイの徴候または症状に影響し得る、起こり得る多くの変動要素があり得る。デフロスターを稼動した車の中に座るか、または乾燥気候地帯に住むといった、低湿度の環境（例えば、脱水を引き起こす環境）は、ドライアイ症状を悪化または引き起こし得る。加えて、視作業は、症状を悪化させ得る。症状に大きく影響し得る作業は、長時間テレビを見ること、またはコンピューターを使用することを含み、ここでまばたきの率は減少する。

商業的に入手可能な、ドライアイの処置のための多くの生産品がある。しかしながら、そのような生産品は、急性の症状を一時的に軽減し、短期間の使用にのみ適しており、そして／または眼における導入において眼の不快感を引き起こす。例えば、人工涙および軟膏は、ドライアイを一時的に軽減させ得るが、いずれの障害状況もほとんど停止または逆転させない。角膜が炎症を起こしているドライアイのより重症の例には、抗炎症剤がしばしば処方される。局部的なコルチコステロイド（目薬中の）は、炎症と戦うための短期間の使用には安全であるが、限定されるものではないが創傷治癒の低下、白内障、およびいくつかの症例においては長時間使用した場合の患者における眼内圧の上昇のリスクの増大を含む副作用を生じ得る。同様に、現用の眼用投薬形態における非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、短期間の使用（例えば、眼の手術後に関連した炎症および疼痛）のためにのみ認可されており、そしてそのような状況に対して前もって処置された患者における角膜の損傷、反復投与後の創傷治癒の遅延、または眼の不快感を引き起こし得る（例えば、非特許文献１；非特許文献２を参照のこと）。

市販のシクロスポリン−Ａ（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）−Ａｌｌｅｒｇａｎ）は、ドライアイの処置のための最初に認可された治療薬であり、長期間の使用に適している。しかしながら、添付文書で言及された主要な副作用は、点眼での眼の灼熱感および眼部刺痛であり、そしてＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）は患者の１７％のみに有効であることが示されただけである。シクロスポリン治療の誘導期の間の患者の不快感を改善するため、臨床医は、シクロスポリン−Ａとともに局部的なコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ（目薬形態において）を処方し得る（例えば、非特許文献３を参照のこと）。しかしながら、現用の眼用投薬形態において、そのような薬剤は、起こり得る角膜への障害、創傷治癒の遅延、およびそのような投薬形態に関連する不快感の有害反応により、シクロスポリン治療の開始の間にのみ用いられるべきである。それなりに、眼への点眼において苦痛のない、そして長期間の使用に特に適した安全な投薬である、急性または慢性ドライアイ疾患の処置のための眼の治療に対する必要がある。本発明は、この必要性および他の必要性にかなう。

Ｃｏｎｇｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｒｅｆｒａｃｔ Ｓｕｒｇ．２００１ Ａｐｒ；２７（４）：６２２−３１ Ｆｌａｃｈ Ａ．，Ｔｒ Ａｍ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｓｏｃ ２００１；９９：２０５−２１２ Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ Ｂ．，Ｊ Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００６ Ａｐｒ；２２（２）：１５０−４

（発明の要旨）
本発明は、眼の不快感を改善し、涙液膜の完全性を延長するように相乗的に作用し得る成分の組み合わせを含む、急性または慢性ドライアイ疾患の処置のために適切な眼用処方物を提供する。特に、本明細書中に記載される処方物は、眼に点眼された場合に苦痛のない眼用処方物での眼での使用に適切なＮＳＡＩＤを提供する。特に提供されたのは、涙代用物の一つ以上の成分、ならびに涙液膜崩壊時間（ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｂｒｅａｋ ｕｐ ｔｉｍｅ）（ＴＦＢＵＴ）および眼球保護インデックス（ｏｃｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（ＯＰＩ）を増大させ、ならびに眼の不快感を低減し、それによりドライアイ疾患に関係する徴候および症状を処置ならびに／または予防するために有効なＮＳＡＩＤの低投与量を含む、眼用処方物である。ドライアイ疾患に関係する徴候および／または症状は、限定されるものではないが、刺痛、痒み、灼熱感、ちくちく感、および／または眼における異物感、眼におけるもしくは眼のまわりの糸をひく粘液、眼の赤み、煙および／もしくは風からの眼の炎症の増加、読書もしくはテレビを見た後の眼の疲労、光に対する過敏症、コンタクトレンズを着用する困難、涙液膜の完全性の低下、およびもしくは、まばたき、過剰な涙、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本明細書中で提供される眼用処方物は、単独または他の付随治療と合わせてのいずれかで、慢性ドライアイ疾患の処置のための断続的および／または反復長期使用に適切である。

本発明の眼用処方物は、涙液膜の安定性を効果的に増強する。涙液膜の安定性の一つの尺度は、涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）の増加である。ＴＦＢＵＴにおける臨床的に意味のある増加を決定する方法は、眼球保護インデックス（ＯＰＩ）における増加である。

いくつかの実施形態において、本発明の眼用処方物は、ケトロラクトロメタミン（ケトロラクとして本明細書中にまた言及される）、インドメタシン、フルビプロフェンナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、スプロフェンおよびジクロフェナクからなる群より選択される非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の低投与量を含む。他の適切なＮＳＡＩＤが使用され得る。

本発明の一実施形態において、本発明の眼用処方物におけるＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．１０％〜約０．３２％、より好ましくは約０．１５％〜約０．３２％、さらにより好ましくは約０．１５％〜約０．２６％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）（または前記範囲内の任意の特定の値）である。一つの特定の実施形態において、本発明の眼用処方物におけるＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．３０％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）である。別の特定の実施形態において、本発明の眼用処方物におけるＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．１８％ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）である。さらに別の特定の実施形態において、本発明の眼用処方物におけるＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．２５％ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）である。一実施形態において、ＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．０１％〜約０．１０％、好ましくは約０．０３％〜約０．０８％、より好ましくは約０．０４０％〜約０．０６５％インドメタシン（ｗｔ／ｖｏｌ）である。別の実施形態において、ＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．００９％〜約０．０２４％フルビプロフェンナトリウム（ｗｔ／ｖｏｌ）である。別の実施形態において、ＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．０１％〜約０．０８％ネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）である。さらに別の実施形態において、ＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．０１％〜約０．０７２％ブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）である。別の実施形態において、ＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．３０％〜約０．８％スプロフェン（ｗｔ／ｖｏｌ）である。さらに別の実施形態において、ＮＳＡＩＤの低投与量は、約０．０１％〜約０．０８％ジクロフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）である。

いくつかの実施形態において、本発明の眼用処方物は、制限されるものではないが、ポリオール、デキストラン、水溶性タンパク質、カルボマー、ゴム、セルロース誘導体、またはそれらの組み合わせを含み得る活性成分を含む涙代用物を含む。当該分野で公知の他の適切な涙代用物が、本発明の処方物において使用され得る。本発明の眼用処方物における使用のために適切なセルロース誘導体は、制限されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはそれらの組み合わせを含む。好ましい実施形態において、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはカルボキシメチルセルロースナトリウムである。

好ましい実施形態において、涙代用物、または一つ以上のその成分の粘度は、かすみ、まぶたの粘り等を最小にする間、涙液膜を支持する効率を最適にする範囲にある。好ましくは、涙代用物、または一つ以上のその成分の粘度は、約３０〜１５０センチポアズ（ｃｐｉ）、好ましくは約３０〜１３０ｃｐｉ、より好ましくは約５０〜１２０ｃｐｉ、さらにより好ましくは約６０〜１１５ｃｐｉ（または前記範囲内の任意の特定の値）の範囲にある。特定の実施形態において、涙代用物、または一つ以上のその成分の粘度は、約６０〜８０ｃｐｉ、または前記範囲内の任意の特定の値（例えば、制限されるものではないが７０ｃｐｉ）である。

いくつかの実施形態において、本発明は、約５０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物成分、ならびにドライアイ疾患の少なくとも一つの徴候および／または症状の処置および／または予防のために有用な低投与量のＮＳＡＩＤの組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。一つの実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．２５％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）および約５０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．３０％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）および約５０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０５％のネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約５０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。さらに別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０４５％のブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約５０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。

他の実施形態において、本発明は、約７６０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物成分、ならびにドライアイ疾患の少なくとも一つの徴候および／または症状の処置および／または予防のために有用な低投与量のＮＳＡＩＤの組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。一つの実施形態において、本発明は、約０．１８％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約６０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。別の実施形態において、本発明は、約０．２５％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約６０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。さらに別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．３０％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）および約６０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０５％のネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約６０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。さらに別の好ましい実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０４５％のブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約６０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。

他の実施形態において、本発明は、約７０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物成分、ならびにドライアイ疾患の少なくとも一つの徴候および／または症状の処置および／または予防のために有用な低投与量のＮＳＡＩＤの組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。一つの実施形態において、本発明は、約０．１８％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約７０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。別の実施形態において、本発明は、約０．２５％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約７０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。さらに別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．３０％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）および約７０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０５％のネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約７０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。さらに別の好ましい実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０４５％のブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約７０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。

さらに別の実施形態において、本発明は、約９０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物成分、ならびにドライアイ疾患の少なくとも一つの徴候および／または症状の処置および／または予防のために有用な低投与量のＮＳＡＩＤの組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。一つの実施形態において、本発明は、約０．１８％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約９０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。別の実施形態において、本発明は、約０．２５％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約９０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。さらに別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．３０％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）および約９０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。さらに別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０５％のネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約９０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。さらに別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０４５％のブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約９０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。

さらに別の実施形態において、本発明は、約１００ｃｐｉの粘度を有する涙代用物成分、ならびにドライアイ疾患の少なくとも一つの徴候および／または症状の処置および／または予防のために有用な低投与量のＮＳＡＩＤの組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。一つの実施形態において、本発明は、約０．１８％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約１００ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。別の実施形態において、本発明は、約０．２５％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約１００ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．３０％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）および約１００ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０５％のネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約１００ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。さらに別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０４５％のブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約１００ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。

さらに別の実施形態において、本発明は、約１３０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物成分、ならびにドライアイ疾患の少なくとも一つの徴候および／または症状の処置および／または予防のために有用な低投与量のＮＳＡＩＤの組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。一つの実施形態において、本発明は、約０．１８％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約１３０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。別の実施形態において、本発明は、約０．２５％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約１３０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む眼用処方物を特徴とする。別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．３０％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）および約１３０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０５％のネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約１３０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。さらに別の実施形態において、本発明の眼用処方物は、約０．０４５％のブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、および約１３０ｃｐｉの粘度を有する涙代用物、またはその一つ以上の成分の組み合わせを含む。

本発明の眼用処方物の粘度は、当業者に公知の標準的な方法により測定される。特定の実施形態において、粘度は、標準的な粘度計装置またはその同等物を用いて、２０℃＋／−１℃で、そしてせん断速度約２２．５０，＋／−約１０（１／秒）で測定される（例えば、ＣＰ４０もしくは同等のスピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｃｏｎｅ ａｎｄ Ｐｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ＋で約２２．５０＋／−約１０（１／秒）のせん断速度で、またはＳＣ４−１８もしくは同等のスピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＬＶＤＶ−Ｅで約２６＋／−約１０（１／秒）のせん断速度で）。

特徴とされるのはまた、眼の不快感を改善し、緩和し、処置し、予防し、またはさもなければ減少させる方法、ならびに本発明の処方物の投与によりドライアイおよび／または眼の炎症に関連する徴候および／または症状の処置および予防のために（本明細書中にさらに記載されるように）涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させる方法である。一つの実施形態において、ドライアイおよび／または眼の炎症を処置するための方法は、ａ）被験体において涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）および／または眼球保護インデックス（ＯＰＩ）、および／または非侵襲性涙液膜崩壊時間および／または眼の不快感の最初の測定値を決定する工程；ｂ）被験体に本発明の眼用処方物を投与する工程；ｃ）被験体においてＴＦＢＵＴおよび／またはＯＰＩおよび／または非侵襲性涙液膜崩壊時間および／または眼の不快感の第二の測定値を決定する工程を含み、ここで第一の測定値と比較して、ＴＦＢＵＴおよび／またはＯＰＩおよび／または非侵襲性涙液膜崩壊時間および／または眼の不快感の第二の測定値の上昇は、該眼用処方物が該被験体の処置において有効であることを示す、方法である。

付加的な特徴は、眼への点眼のための苦痛のない眼用処方物の製造におけるＮＳＡＩＤの使用であり、ここで該処方物は、眼での使用に適切な低投与量のＮＳＡＩＤおよび一つ以上の涙代用物成分を含む。また特徴とされるのは、眼での使用に適切な低投与量のＮＳＡＩＤおよび一つ以上の涙代用物成分を含む、眼における点眼で苦痛のない眼用処方物であり、ここで涙代用物成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。

さらに、特徴とされるのは、前記処方物の輸送、貯蔵または使用のためのキット、ならびに前記方法の実施である。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲より明白である。

図１は、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラクトロメタミン ０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）、「Ａｃｕｌａｒ」または「ケトロラク」としてまた本明細書中に言及される）とＲｅｆｒｅｓｈ（登録商標）人工涙の、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性の比較を示すグラフである。 図２は、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラクトロメタミン ０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づく人工涙の組み合わせ（１：１希釈、ケトロラクトロメタミン最終濃度０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ））の、人工涙単独と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図３は、Ａｃｕｌａｒ ＬＳ（登録商標）（ケトロラクトロメタミン ０．４％（ｗｔ／ｖｏｌ））と約５０ｃｐｉの粘度を有する人工涙の組み合わせ（１：１希釈、ケトロラクトロメタミン最終濃度０．２％（ｗｔ／ｖｏｌ））の、人工涙単独と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図４は、Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）（ネパフェナク ０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ））と約５０ｃｐｉの粘度を有する人工涙の組み合わせ（１：１希釈、ネパフェナク最終濃度０．０５％（ｗｔ／ｖｏｌ））の、人工涙単独と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図５は、Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）（ブロムフェナク ０．０９％（ｗｔ／ｖｏｌ））と約５０ｃｐｉの粘度を有する人工涙の組み合わせ（１：１希釈、ブロムフェナク最終濃度０．０４５％（ｗｔ／ｖｏｌ））の、人工涙単独と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図６は、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）（ジクロフェナク ０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ））と約５０ｃｐｉの粘度を有する人工涙の組み合わせ（１：１希釈、ジクロフェナク最終濃度０．０５％（ｗｔ／ｖｏｌ））の、人工涙単独と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図７は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）と約７０ｃｐｉの粘度を有する人工涙を含む眼用処方物の、人工涙単独と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させることにおける、眼の不快感を減少させる上での有効性を示すグラフである。 図８は、ケトロラクトロメタミン ０．１２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）と約７０ｃｐｉの粘度を有する人工涙を含む眼用処方物の、人工涙単独と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図９は、ケトロラクトロメタミン ０．０．０６％（ｗｔ／ｖｏｌ）と約７０ｃｐｉの粘度を有する人工涙を含む眼用処方物の、人工涙単独と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図１０は、三つの異なる眼用処方物；１）ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約５０ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシメチルプロピルセルロースに基づく人工涙（Ｃ−２として示される）；２）ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約５０ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシメチルプロピルセルロースに基づく人工涙（Ｄ−２として示される）；および約８０ｃｐｉの粘度を有するカルボキシメチルセルロースに基づく人工涙で１：１に希釈された０．５％のケトロラク（Ａｃｕｌａｒ（登録商標））（ケトロラク最終濃度０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）、Ｌｉｑｕｉｇｅｌとして示される）の、投薬後６０分を超えてＴＦＢＵＴを測定する方法を用いる、涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）の増加における有効性の比較を示すグラフである。 図１１は、三つの異なる眼用処方物；１）ケトロラク ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約５０ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシメチルプロピルセルロースに基づく人工涙（Ｃ−２として示される）；２）ケトロラク ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約５０ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシメチルプロピルセルロースに基づく人工涙（Ｄ−２として示される）；および約８０ｃｐｉの粘度を有するカルボキシメチルセルロースに基づく人工涙で１：１に希釈された０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のケトロラク（Ａｃｕｌａｒ（登録商標））（ケトロラク最終濃度０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）、Ｌｉｑｕｉｇｅｌとして示される）の、投薬後６０分を超えての眼球保護インデックス（ＯＰＩ）の増加における有効性の比較を示すグラフである。 図１２は、Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）（ネパフェナク ０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ））およびＳｙｓｔａｎｅ（登録商標）人工涙溶液の組み合わせ処方物（１：１希釈、ネパフェナク最終濃度０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）（ＮＥＶＡＮＡＣとして示される）の、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）人工涙単独（ＳＹＳＴＡＮＥとして示される）と比較しての、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図１３は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌおよび約７７ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（７０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過での涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）の増加における有効性を示すグラフである。 図１４は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約７７ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（７０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過での眼球保護インデックス（ＯＰＩ）の増加における有効性を示すグラフである。 図１５は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約７７ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（７０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過でのまぶたの粘りに対する効果を示すグラフである。 図１６は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約７７ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（７０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過でのかすみに対する効果を示すグラフである。 図１７は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約７７ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（７０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図１８は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約９２ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（９０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過での涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）の増加における有効性を示すグラフである。 図１９は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約９２ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（９０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過での眼球保護インデックス（ＯＰＩ）の増加における有効性を示すグラフである。 図２０は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約９２ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（９０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過でのまぶたの粘りに対する効果を示すグラフである。 図２１は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約９２ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（９０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過でのかすみに対する効果を示すグラフである。 図２２は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約９２ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（９０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。 図２３は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約１３５ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（１２０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過での涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）の増加における有効性を示すグラフである。 図２４は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約１３５ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（１２０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過での眼球保護インデックス（ＯＰＩ）の増加における有効性を示すグラフである。 図２５は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約１３５ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（１２０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過でのまぶたの粘りに対する効果を示すグラフである。 図２６は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約１３５ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（１２０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過でのかすみに対する効果を示すグラフである。 図２７は、ケトロラクトロメタミン ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）および約１３５ｃｐｉの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙の組み合わせの（１２０’ｓ ｃｐとして示される）、６０分を超える時間経過で、制御された悪環境（ＣＡＥ）槽に曝露された患者における眼の不快感を減少させる有効性を示すグラフである。

（発明の詳細な説明）
便宜上、本発明のさらなる記述の前に、本明細書、実施例、および添付の請求項において用いられる特定の用語をここに集める。これらの定義は、本開示の残りに照らして読まれるべきであり、そして当業者によるように理解されるべきである。

本明細書中で用いられる場合、用語「急性の」は、迅速な始まり、および重症であるが持続期間が短い症状を有する状態を表す。

本明細書中で用いられる場合、用語「鎮痛剤」は、長期間の使用に適した、間欠性および／または慢性の身体の不快感の統御のための化合物／処方物を表す。

本明細書中で用いられる場合、用語「麻酔薬」または「麻酔」は、短期間、一時使用に適した、急性の身体の疼痛の統御のための化合物／処方物を表し、該化合物／処方物は、該化合物／処方物が投与される身体の部分／器官における麻痺または感度の低下（例えば、眼の角膜の感度の低下）を生じる効果を有する。

用語「水性」は、担体が、水重量で＞５０％、より好ましくは＞７５％および特別には２９０％の範囲までである水性組成物を一般的に示す。

本明細書中で規定されるように、用語「慢性」は、持続性の、永続する状態、または頻繁な繰り返しにより特徴付けられる状態、好ましくは３ヶ月より長く、より好ましくは６ヶ月より長く、より好ましくは１２ヶ月より長く、そしてさらにより好ましくは２４ヶ月より長く持続／繰り返す状態である。

本明細書中で用いられる場合、用語「苦痛のない」は、身体の痛みの感覚、灼熱感、刺痛、痒み、炎症、または他の身体の不快感に関連する症状とは対照的に、身体の健康または安心の感覚に関する。

本明細書中で用いられる場合、用語「苦痛のない眼用処方物」は、ドライアイ疾患および／または眼の不快感に関連する症状からの身体の解放を与える眼用処方物に関し、眼に点眼された場合、市場で通用している濃度での投与で見られるよりも少ない、眼の不快感に関する許容可能なレベルの疼痛、灼熱感、刺痛、痒み、炎症、または他の症状のみを引き起こす。

本明細書中で用いられる場合、用語「ドライアイ」は、不適切な涙の生成および／または異常な涙の組成物に関する。本明細書中で規定されるように、ドライアイ疾患の原因は、限定されるものではないが、以下を含む：突発性の無涙液症、先天的な無涙液症、眼球乾燥症、涙腺切除、および脱感覚神経；関節リューマチを含む膠原血管病、ヴェゲナー肉芽腫症、および全身性紅斑性狼瘡；シェーグレン症候群およびシェーグレン症候群に関連する自己免疫疾患；眼瞼炎または酒さにより引き起こされる脂質涙層の異常；ビタミンＡ欠乏により引き起こされるムチン涙層の異常；トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎；皮膚粘膜の障害；加齢；閉経；および糖尿病。本明細書中で規定されるように、ドライアイの徴候および／または症状は、限定されるものではないが、以下を含む他の環境によりまた引き起こされ得る：長期の視作業；コンピューターでの労働；乾燥環境にいること；眼の炎症；コンタクトレンズ、ＬＡＳＩＫおよび他の屈折性の手術；疲労；および薬剤（例えば、イソトレチノイン、鎮静剤、利尿剤、三環形抗鬱薬、抗項血圧薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻のうっ血除去薬、ベータ遮断薬、フェノチアジン、アトロピン）、および鎮痛アヘン剤（例えば、モルヒネ）。

「有効量」の句は、当該分野で認識されている用語であり、本発明の薬学的組成物中に組み込まれた場合、任意の医学的処置に適用できる妥当な利益／危険性比でいくらかの所望の効果を生じる薬剤の量に関する。特定の実施形態において、その用語はドライアイおよび／または眼の炎症の徴候および／または症状を除去、減少または維持（例えば拡がりを予防する）するため、あるいはドライアイおよび／または眼の炎症を予防または処置するために必要または十分な量に関する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の組成物、または疾患もしくは状態の重症度といった因子に依存して変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく特定の薬剤の有効量を経験的に決定し得る。

本明細書中で用いられる場合、用語「ＮＳＡＩＤ」は、眼科的に許容される非ステロイド抗炎症薬または薬学的に許容されるその塩を意味する。用語「低用量ＮＳＡＩＤ」は、知覚麻痺を生じることなく眼の不快感を低減し、制限されるものではないが、角膜の損傷、創傷治癒の遅延、および眼の不快感を含む急性の眼の炎症および疼痛の処置のために市販されているＮＳＡＩＤの現在のＦＤＡ認可処方物に関連する有害反応の減少が期待される、眼科的に許容される非ステロイド抗炎症薬または薬学的に許容されるその塩の量を意味する。

本主題の方法により処置される「患者」、「被験体」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、霊長類、哺乳動物、および脊椎動物）のいずれかに関する。

「薬学的に許容される」の句は、当該分野で認識されており、そして確かな医学的判断の範囲において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または妥当な利益／危険性比に釣り合った他の問題もしくは合併症をともなわずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適切な組成物、ポリマーならびに他の物質および／またはそれらの塩および／または投与形態に関する。

「薬学的に許容される担体」の句は、当該分野で認識されており、そして例えば、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクル（例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒もしくはカプセル化物質）を指し、それらは、任意のサプリメントもしくは組成物またはその成分を、一つの器官または身体の部分から、別の器官または身体の部分へ、運搬または輸送することに関与するか、または薬剤を眼の表面に送達するためのものである。各担体は、組成物の他の成分と適合性であり、そして患者に有害でないという意味で、「許容される」でなければならない。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は、非発熱性である。薬学的に許容される担体として役割を果たし得る物質のいくつかの例は以下を含む：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびバレイショデンプン）；（３）セルロース、およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート）；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン：（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐薬ワックス）；（９）油（例えば、ピーナッツオイル、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、エチルオレエートおよびエチルラウレート）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含有水；（１７）等張性食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸塩緩衝液；（２１）ゴム（例えば、ＨＰ−ガー）；（２２）ポリマー；および（２３）薬学的処方物において用いられる他の非毒性の適合性物質。

用語「薬学的に許容される塩」は、当該分野で認識されており、そして本発明の組成物またはそれらの任意の成分の比較的非毒性の、無機および有機の酸付加塩に関し、限定されるものではないが、治療剤、賦形剤、他の物質等を含む。薬学的に許容される塩の例は、無機酸（例えば、塩酸および硫酸）由来の塩、および有機酸（例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）由来の塩を含む。塩の形成のために適切な無機塩基の例は、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩を含む。塩はまた、非毒性で、そしてそのような塩を形成するために十分に強い有機塩基を含む適切な有機塩基でも形成され得る。説明の目的のため、そのような有機塩基のクラスは、モノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリエチルアミン）；モノ−、ジ−、またはトリヒドロキシアルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミン）；アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジン）；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサルニン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃｏｓａｒｎｉｎｅ）；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノエタン；トロメタミン等を含み得る。例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。

状態（例えばドライアイおよび／または眼の炎症）に関して用いられる場合、用語「予防する」は、当該分野で認識されており、そして該組成物を受け取っていない被験体と比較して、被験体における医学的状態の徴候および／または症状の頻度を低下させるか、開始を遅らせる組成物の投与に関する。

本明細書中で用いられる場合、用語「涙代用物」および「人工涙」は、交換して用いられ得、そしてそれぞれは眼での投与に際して、滑らかにし、「濡らし」、内生的な涙の粘稠度に近づけ、本来の涙の増大を助け、またはさもなければドライアイの徴候および／または症状ならびに状態の一時的な軽減を与える一つ以上の分子または組成物に関し、限定されるものではないが、ポリマー（例えば、セルロースのポリマー）、眼の表面の保護剤、緩和薬、または涙代用物のためのＦＤＡのモノグラフに見い出される他の成分を含む。用語「涙代用物成分」は、それらの一つ以上の成分に関する。

用語「処置する」は、当該分野で認識されている用語で、任意の状態または疾患の少なくとも一つの徴候および／または症状を軽減または改善することに関する。

１．薬学的組成物
本発明は、薬学的に許容される担体中に有効量のＮＳＡＩＤおよび一つ以上の涙代用物成分を含む新規の薬学的組成物を特徴とする。ＮＳＡＩＤ成分は、眼の不快感の軽減または予防を提供し、そして一つ以上の涙代用物成分は、涙液膜の増強を介して（涙液膜崩壊時間の増加により明らかなように）眼の表面の保護を提供する。有効量の処方物が、ドライアイおよび／または一般的な眼の炎症に関連する徴候および症状を処置および／または予防するために用いられ得、そして別の眼の障害を処置するために、該障害に対する薬物を含む場合は用いられ得る。そのような処方物は、眼に点眼された場合、苦痛のない眼用処方物を提供し、そしてそのような薬剤と併用されていないＮＳＡＩＤの処方物を越える増強された有効性および作用期間を有す。好ましくは、本発明の処方物中に存在する有効量のＮＳＡＩＤは、慢性のドライアイおよび／または眼の炎症に関連した不快感を軽減するに十分であるが、麻痺作用を生じるレベルより低い。

これらの処方物の並外れた有効性は、特に、処方物における成分の組み合わせの相乗効果に帰する。ＮＳＡＩＤおよび涙代用物または一つ以上のその成分の組み合わせは、ドライアイの徴候および症状を処置するために相乗的に作用し、そのことは二つの別々の成分を含む一つの生成物で達成されると従来は決して予期されなかった。涙代用物成分は、涙液膜の完全性を増強し、それにより眼の表面の保護を（例えば、涙液膜崩壊時間および／または眼球保護インデックスを増加させることにより）提供する。ＮＳＡＩＤは、ドライアイに関連する眼の不快感を減少させる。従って本発明の組成物は、眼への点眼に際して苦痛がなく、急性または慢性のドライアイ疾患の軽減のために用いられ得、そして間欠的使用および長期間の使用の両方に特に適切である。ＮＳＡＩＤの濃度は、麻痺作用を生じることなく、不快感を軽減するために十分なレベルである。涙代用物成分との組み合わせにおけるＮＳＡＩＤの濃度はまた、限定されるものではないが、角膜損傷、創傷治癒の遅延、および眼の不快感を含む急性の眼の炎症および疼痛の処置のために市販されているＮＳＡＩＤの現在のＦＤＡ認可処方物に関連する有害反応の減少が期待されるレベルである。従って、本明細書中に記載される苦痛のない眼用処方物は、ドライアイの徴候および症状を処置し、ドライアイ疾患および／または眼の不快感に関連する徴候および症状の処置および／または予防のためのそのような処方物の使用における患者の遵守を増加させる。

本発明の組成物における使用に適切な例示的なＮＳＡＩＤは、限定されるものではないが、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｘｙｇｅｎａｓｅ）（ＣＯＸ）−１および／またはシクロオキシゲナーゼ−２酵素を阻害する薬剤を含み、それらにはプロピオン酸（例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、オキサプロジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン）；ケトロラクトロメタミン（および１９８４年６月１２日に発行され、その関連する部分が本明細書中に参考として援用される、Ｗａｔｅｒｂｕｒｙに対する米国特許第４，４５４，１５１号において眼科的に有効であることが記載されている他の化合物）；酢酸誘導体（例えば、スリンダク、インドメタシン、およびエトドラク）；フェニル酢酸（例えば、ジクロフェナク（および１９９０年１０月２日に発行され、その関連する部分が本明細書中に参考として援用される、Ｎａｇｙに対する米国特許第４，９６０，７９９号において眼科的に有効であることが記載されている他の化合物）、ブロムフェナク、およびスプロフェン）；アリル酢酸プロドラッグ（例えば、ネパフェナク、およびアンフェナク）；サリチル酸（例えば、アスピリン、サルサラート、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチラート（ＣＭＴ））；パラ−アミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）；ナフチルアルカノン（例えば、ナブメトン）；エノール酸誘導体（例えば、ピロキシカムおよびメロキシカム）；フェマナート（ｆｅｍａｎａｔｅ）（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸塩およびフルフェナム酸）；ピロール酢酸（例えば、トルメチン）；およびピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、およびルアリコキシブ（ｌｕａｒｉｃｏｘｉｂ））；それらの全てのエステルおよび薬学的に許容される塩を含むが、それらに限定されるものではない。

本発明の組成物は、繰り返しの、長期間の投与に際して麻痺または角膜への損傷を引き起こすことなく、急性または慢性の角膜の不快感を軽減するために有効な量の低投与量のＮＳＡＩＤを含む。麻痺は、当該分野で公知の方法（例えば、Ｃｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ試験）または他の型の知覚計を用いて眼において測定され得る。本明細書中で用いられる場合、「低投与量ＮＳＡＩＤ」は、急性の眼の炎症（例えば、眼の手術後に関連する炎症）の処置のために市販されている現在のＦＤＡ認可眼用ＮＳＡＩＤ処方物よりもより低い投与量に関する。例えば、急性の眼の炎症および疼痛の処置のために現在市販されている眼用ＮＳＡＩＤ処方物の投与量は、以下のとおりである：ケトロラクトロメタミン ０．５％（Ａｃｕｌａｒ（登録商標））、ケトロラクトロメタミン ０．４％（Ａｃｕｌａｒ ＬＳ（登録商標））、ジクロフェナク ０．１％（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、ブロムフェナク ０．０９％（Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標））、ネパフェナク ０．１％（Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標））、フルルビプロフェン ０．０３％（Ｏｃｕｆｅｎ（登録商標））、およびスプロフェン １％。好ましくは、本発明の薬学的組成物における低投与量ＮＳＡＩＤは、急性の眼の炎症の処置のために市販されている眼用ＮＳＡＩＤ処方物の投与量の約１０〜８０％、より好ましくは約３０〜８０％、さらにより好ましくは約４０〜６５％である。

本発明の薬学的な眼用処方物は、一般的に、急性または慢性の状態の処置のための短期間および長期間の使用に適切な、有効な低投与量（例えば、０．００１％〜１％ ｗｔ／ｖｏｌ、好ましくは約０．００３％〜０．８％ ｗｔ／ｖｏｌの活性成分（例えば、ＮＳＡＩＤ））を含む。活性成分の量は、特定の処方物およびそれが向けられている疾患の状態とともに変化する。例えば、ケトロラクトロメタミン（ケトロラクとしてまた本明細書中で言及される）の有効量は、約０．０４％〜約０．３２％ ｗｔ／ｖｏｌ、好ましくは約０．１０％〜約０．３２％ ｗｔ／ｖｏｌ、より好ましくは約０．１５％〜約０．３２％ ｗｔ／ｖｏｌ、さらにより好ましくは約０．１５％〜約０．２６％ ｗｔ／ｖｏｌの範囲（または該範囲内の任意の特定の値）である。一つの特定の実施形態において、ケトロラクトロメタミンの有効量は、約０．３０％ ｗｔ／ｖｏｌである。別の特定の実施形態において、ケトロラクトロメタミンの有効量は、約０．１８％ ｗｔ／ｖｏｌである。別の特定の実施形態において、ケトロラクトロメタミンの有効量は、約０．２５％ ｗｔ／ｖｏｌである。フルルビプロフェンの有効量は、約０．００３％〜約０．０２４％ ｗｔ／ｖｏｌ、好ましくは約０．００９％〜約０．０２４％ ｗｔ／ｖｏｌ、より好ましくは約０．０１２％〜約０．０１９５％ ｗｔ／ｖｏｌの範囲（または該範囲内の任意の特定の値）であり；ネパフェナクの有効量は、約０．０１％〜約０．０８％ ｗｔ／ｖｏｌ、好ましくは約０．０３％〜約０．０８％ ｗｔ／ｖｏｌ、より好ましくは約０．０４％〜約０．０６５％ ｗｔ／ｖｏｌの範囲（または該範囲内の任意の特定の値）であり；スプロフェンの有効量は、約０．３０％〜約０．８％ ｗｔ／ｖｏｌ、より好ましくは約０．４％〜約０．６５％ ｗｔ／ｖｏｌの範囲（または該範囲内の任意の特定の値）であり；ブロムフェナクの有効量は、約０．０１％〜約０．０７２％ ｗｔ／ｖｏｌ、好ましくは約０．０２７％〜約０．０７２％ ｗｔ／ｖｏｌ、より好ましくは約０．０３６％〜約０．０５９％ ｗｔ／ｖｏｌの範囲（または該範囲内の任意の特定の値）であり；ジクロフェナクの有効量は、約０．０１％〜約０．０８％ ｗｔ／ｖｏｌ、好ましくは約０．０３％〜約０．０８％ ｗｔ／ｖｏｌ、より好ましくは約０．０４％〜約０．０６５％ ｗｔ／ｖｏｌの範囲（または該範囲内の任意の特定の値）であり；そしてインドメタシンの有効量は、約０．０１％〜約０．１％ ｗｔ／ｖｏｌ、好ましくは約０．０３％〜約０．０８％ ｗｔ／ｖｏｌ、より好ましくは約０．０４％〜約０．０６５％ ｗｔ／ｖｏｌの範囲（または該範囲内の任意の特定の値）である。

多様な涙代用成分が当該分野で公知であり、限定されるものではないが、ポリオール（例えば、グリセロール、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、およびエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、およびポリビニルピロリドン；セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとしても公知である）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロース）；デキストラン（例えば、デキストラン７０）；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；カルボマー（例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐ）；およびゴム（例えば、ＨＰ−ガー）、またはそれらの組み合わせを含む。

そのような成分を含む多くの涙代用物が商業的に入手可能であり、それらは、限定されるものではないが、セルロースエステル（例えばＢｉｏｎ Ｔｅａｒｓ（登録商標）、Ｃｅｌｌｕｖｉｓｃ（登録商標）、ＧｅｎＴｅａｌ（登録商標）、ＯｃｃｕＣｏａｔ（登録商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）、Ｔｅａｒｇｅｎ ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ Ｆｒｅｅ（登録商標）、およびＴｈｅｒａＴｅａｒｓ（登録商標））；およびポリビニルアルコール（例えば、Ａｋｗａ Ｔｅａｒｓ（登録商標）、ＨｙｐｏＴｅａｒｓ（登録商標）、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｅｙｅｓ（登録商標）、Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ（登録商標）、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ Ｅｙｅ Ｄｒｏｐｓ、およびＶｉｓｉｎｅ Ｔｅａｒｓ（登録商標））を含む。涙代用物はまた、パラフィン（例えば、商業的に入手可能なＬａｃｒｉ−Ｌｕｂｅ（登録商標）軟膏）から構成され得る。涙代用物として用いられる他の商業的に入手可能な軟膏は、Ｌｕｂｒｉｆｒｅｓｈ ＰＭ（登録商標）、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｅｙｅｓ ＰＭ（登録商標）、およびＲｅｆｒｅｓｈ ＰＭ（登録商標）を含む。

好ましい実施形態において、涙代用物、または一つ以上のその成分は、かすみ、まぶたの粘り等を最小にする間、涙液膜を支持する効率を最適にする範囲にある粘度を有する水溶液である。好ましくは、涙代用物、または一つ以上のその成分の粘度は、３０〜１５０センチポアズ（ｃｐｉ）、好ましくは３０〜１３０ｃｐｉ、より好ましくは５０〜１２０ｃｐｉ、さらにより好ましくは６０〜１１５ｃｐｉの範囲（または前記範囲内の任意の特定の値）にある。特定の実施形態において、涙代用物、または一つ以上のその成分の粘度は、約６０〜８０ｃｐｉ、または前記範囲内の任意の特定の値（例えば、制限されるものではないが７０ｃｐｉ）である。

本発明の眼用処方物の粘度は、当該分野で公知の標準的な方法（例えば、粘度計またはレオメーターの使用）により測定され得る。当業者は、温度およびせん断速度のような因子が、粘度測定に影響することを認識する。特定の実施形態において、本発明の眼用処方物の粘度は、２０℃＋／−１℃で、せん断速度約２２．５０＋／−約１０（１／秒）で、ＣＰ４０もしくは同等のスピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｃｏｎｅ および Ｐｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ^＋を用いて、または約２６＋／−約１０（１／秒）のせん断速度で、ＳＣ４−１８もしくは同等のスピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＬＶＤＶ−Ｅを用いて測定される。

いくつかの実施形態において、涙代用物、またはその一つ以上の成分は、適切な塩（例えば、リン酸塩）を用いて、ｐＨ５．０〜９．０、好ましくはｐＨ５．５〜８．５、さらに好ましくはｐＨ６〜８（または前記範囲内の任意の特定の値）に緩衝化される。いくつかの実施形態において、涙代用物は、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコール、グリシン、ホウ酸ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化亜鉛を含む一つ以上の成分をさらに含む。

本発明の一つの好ましい実施形態において、涙代用物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。例えば、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む涙代用物は、ＧｅｎＴｅａｌ（登録商標）潤滑点眼薬である。ＧｅｎＴｅａｌ（登録商標）（ＣｉｂａＶｉｓｉｏｎ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ｍｇ／ｇを含む滅菌潤滑点眼薬であり、過ホウ酸ナトリウムで保存される。ＨＰＭＣに基づく涙の他の例が、提供される。

別の実施形態において、涙代用物は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。例えば、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む涙代用物は、Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標） Ｔｅａｒｓである。Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標） Ｔｅａｒｓは、非感作性の穏やかな保存剤である安定化されたオキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ^ＴＭ）を含む、自然の涙に類似した潤滑処方物であり、使用された場合、最終的に自然の涙の成分に変化する。

特定の実施形態において、一つ以上の涙代用物成分が、薬学的担体として作用する。

特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、少なくとも二つのＮＳＡＩＤおよび一つ以上の涙代用物成分の組み合わせを含み得る。他の実施形態において、本発明の局所的処方物は、一つ以上の抗アレルギー剤および一つ以上の涙代用物成分の組み合わせを含み得る。

上述の本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、血管収縮剤、抗アレルギー剤、抗感染症薬、ステロイド、麻酔薬、抗炎症剤、鎮痛剤、ドライアイ薬（例えば、分泌促進剤、粘液模倣物（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、ポリマー、脂質、抗酸化剤）等を含む他の活性成分を付加的に含み得るか、または限定されるものではないが、血管収縮剤、抗アレルギー剤、抗感染症薬、ステロイド、麻酔薬、抗炎症剤、鎮痛剤、ドライアイ薬（例えば、分泌促進剤、粘液模倣物、ポリマー、脂質、抗酸化剤）等を含む他の活性成分を含む薬学的組成物とともに（同時または連続的に）投与され得る。

例えば、本発明のＮＳＡＩＤ／涙代用組成物は、別の薬学的組成物（例えば、Ｒｅｓｔａｓｉｓ^ＴＭ（シクロスポリン眼用乳剤、０．０５％）のような処方薬）との組み合わせで用いられ得る。それは、別の薬学的組成物と同時に、または連続して用いられ得る。例えば、本発明のＮＳＡＩＤ／涙代用組成物は、別の投与された薬剤が被験体に効き始める前の、増加期間中に被験体に投与され得る。特定の実施形態において、本発明のＮＳＡＩＤ／涙代用組成物は、Ｒｅｓｔａｓｉｓ^ＴＭのような処方薬の代わりとしてはたらくような様式で用いられ得る。

前記薬学的組成物のＮＳＡＩＤおよび他の活性成分は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。

好ましくは、本発明による薬学的組成物は、溶液、懸濁物、軟膏、ゲル、持続放出処方物、および局所的投与または持続放出送達のための他の投薬形態として処方され得る。処方の容易さ、ならびに冒された眼において１〜２滴の溶液を点眼することによりそのような組成物を患者が容易に投与できることに基づいて、水溶液が一般的に好まれる。しかしながら、該組成物はまた、懸濁物、粘性もしくは半粘性のゲル、または他の型の固体もしくは半固体組成物、または持続放出のために適切な組成物であり得る。

任意の多様な担体が、本発明の処方物において用いられ得、それらは、水、水と水に混和性の溶媒（例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノール）の混合物、０．５〜５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油もしくは鉱物油、天然産物（例えば、ゼラチン、アルギン酸塩、ぺクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラギーナン、寒天およびアカシア）、デンプン誘導体（例えば、スターチアセテートおよびヒドロキシプロピルスターチ）、および他の合成産物（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド）、好ましくは架橋したポリアクリル酸（例えば、中性Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、またはこれらのポリマーの混合物を含む。担体の濃度は、一般的に活性成分の濃度の１〜１０００００倍である。

処方物に含まれ得る付加的な成分は、張性増強剤、保存剤、可溶化剤、安定化剤、非毒性賦形剤、粘滑剤、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、助溶剤および粘度上昇剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む。

ｐＨの調整（好ましくは生理的ｐＨへの）ために、緩衝剤が特に有用であり得る。本願の溶液のｐＨは、４．０〜８．０、より好ましくは約４．０〜６．０、より好ましくは約６．５〜７．８の範囲内に維持されるべきである。適切な緩衝剤（例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）および種々の混合リン酸塩緩衝剤（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４およびＫＨ_２ＰＯ_４の組み合わせを含む）ならびにそれらの混合物）が、加えられ得る。一般的に、緩衝剤は、約０．０５〜２．５重量パーセント、そして好ましくは０．０５〜１．５％の範囲の量で用いられ得る。

張性は、必要な場合、一般的に張性増強剤より調整される。そのような薬剤は、例えば、イオン性および／または非イオン性の型であり得る。イオン性の張性増強剤の例は、例えば、ＣａＣｌ_２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒもしくはＮａＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_４ようなアルカリ金属もしくはハロゲン化土類金属またはホウ酸である。非イオン性張性増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、またはデキストロースである。本発明の水性溶液は、塩化ナトリウムの０．９％溶液またはグリセロールの２．５％溶液と同等である、自然の涙の流体の近似の浸透圧に一般的に調整される。約２２５〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、より好ましくは２８０〜３２０ｍＯｓｍのオスモル濃度が好ましい。

特定の実施形態において、本発明の処方物は、保存剤をさらに含む。保存剤は、一般的に、４級アンモニウム３０化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム等）から選択され得る。塩化ベンザルコニウムは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１８アルキル）−Ｎ，Ｎジメチルアンモニウムクロリドとして、よりよく記載される。４級アンモニウム塩とは異なる保存剤の例は、例えばチオマーサル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀もしくはホウ酸フェニル水銀のようなチオサリチル酸のアルキル水銀塩、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、例えばメチルパラベンもしくはプロピルパラベンのようなパラベン、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノールのようなアルコール、例えばクロロヘキシジンもしくはポリヘキサメチレンビグアニドのようなグアニジン誘導体、過ホウ酸ナトリウム、Ｇｅｒｍａｌ（登録商標）またはソルビン酸である。好ましい保存剤は、４級アンモニウム化合物、特に塩化ベンザルコニウムまたはその誘導体（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（米国特許第４，４０７，７９１号参照））、アルキル水銀塩およびパラベンである。そして適切な十分な量の保存剤が、使用の間に細菌および真菌により生じる二次的汚染に対する保護を確実にするために眼用組成物に加えられる。

他の実施形態において、本発明の処方物は、保存剤を含まない。そのような処方物は、保存剤への曝露の制限がより望ましくあり得る、ドライアイの患者、コンタクトレンズを装着している患者、またはいくつかの局部的な点眼薬を使用している患者および／または既に障害を生じた眼の表面（例えばドライアイ）をもつ患者にとって有用である。

本発明の処方物は、特に活性または不活性成分が懸濁物または乳濁液を形成する傾向がある場合、可溶化剤の存在をさらに必要とし得る。上記にかかわる組成物のために適切な可溶化剤は、例えばチロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエステル、シクロデキストリン（例えば、α−、β−またはγ−シクロデキストリン、例えばアルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化もしくはアルキルオキシカルボニルアルキル化誘導体、あるいはモノ−またはジグリコシル−α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、モノ−またはジマルトシル−α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンあるいはパノシル−シクロデキストリン）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはそれらの化合物の混合物からなる群より選択される。特に好ましい可溶化剤の特定の例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物（例えば、市販品のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（登録商標））である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物は、眼により非常によく許容される特に良い可溶化剤であることが証明された。別の好ましい可溶化剤は、チロキサポールおよびシクロデキストリンから選択される。用いられる濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。加えられる量は、一般的に活性成分を可溶化するために十分なものである。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の０．１〜５０００倍である。

処方物は、例えば、乳化剤、湿潤剤または充填剤（例えば、２００、３００、４００および６００で示されるポリエチレングリコール、または１０００、１５００、４０００、６０００および１００００で示されるＣａｒｂｏｗａｘなど）のような非毒性賦形剤をさらに含み得る。加えられる賦形剤の量および型は、特定の要求に従い、そして一般的に約０．０００１〜約９０重量％の範囲である。

他の化合物がまた、担体の粘度を増加させるために本発明の処方物に加えられ得る。粘度上昇剤の例は、限定されるものではないが、ポリサッカライド（例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチンサルフェートおよびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの多様なポリマー）；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーを含む。

２．包装
本発明の処方物は、単一回投与生産物または複数回投与生産物のいずれかとして包装され得る。単一回投与生産物は、包装の開封に先立っては滅菌されており、そして包装内の全ての組成物は、患者の一つまたは両方の眼への一回または数回の適用で消費されるように意図されている。包装が開封された後の組成物の無菌状態を維持するための抗微生物保存剤の使用は、一般的に不必要である。軟膏処方物の場合、処方物は、当業者に公知であるように、軟膏に適切なように包装され得る。

複数回投与生産物もまた、包装の開封に先立っては滅菌されている。しかしながら、組成物のための容器は、容器中の全ての組成物が消費される前に多数回開封され得ることから、複数回投与生産物は、繰り返される開封および容器の取り扱いの結果として、組成物が微生物により汚染されないことを確実にするため、十分な抗微生物活性を有さなければならない。この目的のために必要な抗微生物活性のレベルは、当業者には周知であり、そして公的な出版物（例えば、米国薬局方（「ＵＳＰ」）および食品医薬品局による他の出版物）、および他の国々における対応する出版物に明記されている。微生物汚染に対する眼用の薬学的生産物の保存のための明細および特定の処方物の保存の有効性を評価するための手順の詳細な記述は、これらの出版物中に提供される。米国では、保存の有効性の標準は、「ＵＳＰ ＰＥＴ」要件として一般的に言及される。（頭字語「ＰＥＴ」は、「保存有効性試験（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｔｅｓｔｉｎｇ）」を示す。）
単一回投与包装の取り合わせの使用は、組成物中の抗微生物保存剤に対する必要性を排除し、それは医学的な見地から顕著に有利な点である。なぜならば、眼用組成物を保存するために使用される普通の抗微生物剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）が、特にドライアイ状態もしくは既存の眼の炎症に罹患している患者、または複数の保存された生産物を使用している患者において、眼の炎症を引き起こし得るからである。しかしながら、現在入手可能な単一回投与包装の取り合わせ（例えば、「形成し、充填しそして封印する」として公知の工程により調製される小量プラスチックバイアル）は、製造者および消費者にとっていくつかの不利益を有す。単一回投与包装系の重要な欠点は、必要とされる包装材料の量がより大きいことであって、それは無駄および高コストの両方であり、消費者にとって不便である。また、消費者が、眼への１または２滴の投与後、単一回投与容器を指示されているように廃棄せず、そのかわり、開封した容器およびその中に残っているいくらかの組成物を後の使用のために保存するリスクがある。単一回投与生産物のこの不適切な使用は、単一回投与生産物の微生物汚染のリスクおよび汚染された組成物が眼に適用された場合の眼の感染の関連したリスクを生じる。

この発明の処方物は、「即時使用可能」水溶液として好ましくは処方されるが、代替処方物も本発明の範囲内あると考慮される。したがって、例えば、活性成分、界面活性剤、塩、キレート剤、もしくは眼用溶液の他の成分、またはそれらの混合物が凍結乾燥され得るか、またはさもなければ水（例えば、脱イオン水、または蒸留水）に即時溶解する乾燥粉末または錠剤として提供され得る。該溶液の自己保存性の性質のため、滅菌水は必要とされない。

３．使用の方法
本発明は、上に記載した新規処方物の使用を含む、被験体においてドライアイおよび／または眼の炎症に関連する徴候および症状を処置および／または予防する方法を特徴とする。例えば、ドライアイおよび／または眼の炎症を処置および／または予防する方法は、薬学的に許容される担体中の有効量の少なくとも一つのＮＳＡＩＤおよび涙代用物、またはそれらの一つ以上の成分を含む処方物を、それを必要とする被験体の眼の表面に投与する工程を含み得る。

提供されるのはまた、薬学的に許容される担体中の有効量の少なくとも一つのＮＳＡＩＤおよび涙代用物、またはそれらの一つ以上の成分を含む処方物を、それを必要とする被験体の眼の表面に投与する工程を含む、被験体の涙液膜の涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）を増加させる方法である。

提供されるのはまた、薬学的に許容される担体中の有効量の少なくとも一つのＮＳＡＩＤおよび涙代用物、またはそれらの一つ以上の成分を含む処方物を、それを必要とする被験体の眼の表面に投与する工程を含む、被験体の眼の眼球保護インデックス（ＯＰＩ）を増加させる方法である。

提供されるのはまた、薬学的に許容される担体中の有効量の少なくとも一つのＮＳＡＩＤおよび涙代用物、またはそれらの一つ以上の成分を含む処方物を、それを必要とする被験体の眼の表面に投与する工程を含む、被験体の眼の不快感を改善、処置、低減、阻害、予防、またはさもなければ減少させる方法である。

さらに、提供されるのは、有効量の少なくとも一つのＮＳＡＩＤおよび涙代用物、またはそれらの一つ以上の成分を含む処方物をその被験体の眼の表面に投与する工程を含む、眼へのＮＳＡＩＤの投与に関連する有害反応を減少させる方法である。眼へのＮＳＡＩＤの投与に関連する有害反応の例は、限定されるものではないが、角膜の損傷、創傷治癒の遅延、および眼の不快感を含む。

処方物中のＮＳＡＩＤの有効量は、薬物の吸収、不活化、および排出速度ならびに処方物からの化合物の送達速度に依存し、そしてそれぞれ急性または慢性の状態の処置のための短期間または長期間の使用に適する。投与量の値はまた、緩和される前記状態の重症度とともに変化し得ることに注目すべきである。任意の特定の被験体にとって、特定の投与量の処方計画は、個々の必要性およびその組成物の投与を施行または監視する人の専門的な判定により時間に渡って調整すべきであることが、さらに理解される。一般的に投与量は、当業者に公知の技法を用いて決定される。

本発明の任意の化合物の投与量は、患者の症状、年齢および他の身体的特徴、処置または予防される障害の性質および重症度、所望される快適さの程度、投与の経路、および補充するものの形態に依存して変化する。任意の本主題の処方物が、単一回投与量または分割された投与量で投与され得る。本発明の処方物の投与量は、当業者に公知の技法または本明細書中に教示される技法により容易に決定され得る。

有効な投与量または量、および処方物の投与のタイミングにおける任意の可能性のある効果が、本発明の任意の個々の処方物のために同定される必要があり得る。これは、本明細書中に記載されるようにごく普通の実験により達成され得る。任意の処方物および処置または予防の方法の有効性は、該処方物を投与してその投与効果を、本明細書中に記載されるように、ＮＳＡＩＤ組成物の効果および患者の快適さの程度に関連する一つ以上のインデックスを測定することにより、および、これらのインデックスの該処置後の値を、処置前の同じインデックスの値と比較することにより、またはこれらのインデックスの処置後の値を異なる処方物を用いての同じインデックスの値と比較することにより評価することによって評価し得る。

所定の患者において最も効果的な処置を生じる、投与の正確な時間および任意の特定の処方物の量は、特定の化合物の活性、薬物動態学、およびバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の型と段階、一般的な身体状態、与えられた投与量および薬剤の型に対する応答性を含む）、投与の経路等に依存する。本明細書中に示されるガイドラインは、処置を最適化する（例えば、投与の最適の時間および／または量を決定する）ために用いられ得、被験体のモニタリングならびに投与量および／またはタイミングの調整からなるごく普通の実験を必要するに過ぎない。

本発明の組成物中に処方されるいくつかのＮＳＡＩＤの組み合わせた使用は、異なる成分の効果の開始および持続が相補的であり得ることから、任意の個々の成分のために必要とされる投与量を減少させ得る。そのような併用療法では、異なるＮＳＡＩＤが、一緒にまたは別々に、そして同時にまたは１日の異なる時間に送達され得る。

ドライアイ疾患および／または眼の炎症に関連する徴候および症状の処置および予防における本発明の処方物および組成物の有効性は、涙液膜崩壊時間における変化、眼球保護インデックスにおける変化、および眼の快適さのレベルを測定することにより評価され得る。本発明の処方物および組成物の投与後の涙液膜崩壊時間および／または眼球保護インデックスの、投与前のＴＦＢＵＴおよび／またはＯＰＩと比較しての増加は、該処方物が、ドライアイ疾患および／または眼の炎症に関連する徴候および症状の処置および予防において有効であることを示す。

本発明の眼用処方物は、涙液膜の安定性を効果的に増強する。涙液膜の安定性の一つの尺度は、眼用処方物の眼への点眼に先立って測定された涙液膜崩壊時間（すなわちベースラインＴＦＢＵＴ）と比較しての、眼用処方物の点眼後に測定した場合の涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）における増加である。例えば、限定されるものではないが、涙液膜崩壊時間は、眼用処方物の眼への点眼に先立って測定された涙液膜崩壊時間（すなわちベースラインＴＦＢＵＴ）と比較して、眼への眼用処方物の点眼後に測定した場合、約２倍を超えて、約３倍を超えて、約４倍を超えて、約５倍を超えて、または約６倍を超えて増加する。

ＴＦＢＵＴにおける臨床的に意味のある増加を決定する一つの方法は、眼用処方物の眼への点眼後に測定した場合の眼球保護インデックス（ＯＰＩ）の、眼用処方物の眼への点眼に先立って測定されたＯＰＩ（すなわちベースラインＯＰＩ）と比較しての、増加である。例えば、限定されるものではないが、眼球保護インデックスは、眼用処方物の眼への点眼に先立って測定されたＯＰＩ（すなわちベースラインＯＰＩ）と比較して、眼への眼用処方物の点眼後に測定した場合、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、または約６倍以上増加する。眼の炎症／不快感は、眼用処方物の眼への点眼に先立って測定された眼の不快感と比較して、眼用処方物の眼への点眼後に測定した場合、眼の不快感の患者の評価が低いことにより、有効に低減される。

ＴＦＢＵＴは、限定されるものではないが、眼におけるフルオレセインナトリウム、またはその同等物の点眼後の眼の照明法を含む多様な方法により測定され得る。投与に先立つ眼の快適さのレベルと比較しての、本発明の処方物および組成物の、投与後の被験体における眼の快適さの増加または眼の不快感の減少は、ドライアイ疾患および／または眼の炎症と関連する徴候および症状の処置および予防において該処方物が有効であることを示す。眼の快適さのレベルは、限定されるものではないが、主観的な尺度（例えば、限定されるものではないが、眼の不快感を、軽度、中程度、重度、もしくは０、１、２、３、４等として決定する標準化された主観的尺度、または他の適切な尺度）、反射応答（例えば、しりごみ応答（ｆｌｉｎｃｈ−ｒｅｆｌｅｘ）、および生理学的応答（限定されるものではないが、心拍数、血圧、および発汗レベルの変化を含む）を含む多様な方法により評価され得る。

４．キット
さらに別の実施形態において、この発明は、本明細書中に記載される処方物の包装および／または貯蔵および／または使用のためのキット、ならびに本明細書中に記載される方法の実施のためのキットを提供する。したがって、例えば、キットは、この発明の一つ以上の眼用溶液、軟膏、ゲル、持続放出処方物もしくは装置、処方物の懸濁物、錠剤、またはカプセルを含む一つ以上の容器を含み得る。該キットは、輸送、使用、および貯蔵の一つ以上の局面を容易にするように設計され得る。

キットは、その中に提供される処方物の使用の方法を開示する指示（すなわちプロトコル）を含む教材を随意に含み得る。説明書は一般的に、書かれたかまたは印刷された資料を含むが、それに限定されるものではない。そのような説明書を貯蔵し、そしてそれらを末端の使用者に伝えることが可能な媒体は、この発明により意図される。そのような媒体は、限定されるものではないが、電子貯蔵媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ ＲＯＭ）等を含む。そのような媒体は、そのような教材を提供するインターネットサイトへのアドレスを含み得る。

本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、それぞれ個々の公報または特許が参考として援用されることが特異的および個々に示されるように、その全体が参考として本明細書中に援用される。矛盾する場合は、本明細書中の任意の定義を含めて、本出願が支配する。

本発明は今ここに一般的に記載され、本発明の特定の局面および実施形態の説明の目的だけに含まれ、いずれの場合であっても本発明を制限するものではない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解される。

実施例１： カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に基づく人工涙とのＡｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラクトロメタミン ０．５％眼用溶液）処方物：
以下の研究は、眼の不快感の低減における、ＣＭＣに基づく人工涙（Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）と組み合わせたケトロラクトロメタミン ０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）眼用溶液（Ａｃｕｌａｒ（登録商標）（１：１希釈、ケトロラクトロメタミン最終濃度０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ））とＲｅｆｒｅｓｈ（登録商標）単独の有効性を比較した。

制御された悪環境（ＣＡＥ）と呼ばれる特に開発した槽を、炎症により生じる眼の不快感を評価するためのモデルとして用いた。ＣＡＥは、湿度を低レベルに調整し、そして温度、風の流れ、照明および視作業を全て調整した槽である。ＣＡＥに入る患者は、時間にわたって眼の不快感を起こす。このモデルは、ドライアイおよび／または眼の炎症を処置するように作用し得る薬剤の正確な評価を可能にする。

ベースラインの眼の試験を、１８人の被験体で眼科医により実施した。被験体は、その後、ＣＡＥに入り、６０分間残った。各眼の眼不快感を５分毎に、標準化した０〜４の眼不快感尺度上で被験体により評価し、そして研究スタッフにより記録した。眼が、二つの連続的な評価で少なくとも３のスコアを表した場合、１〜２滴の、ケトロラクトロメタミン０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）眼用溶液、ケトロラクトロメタミン０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）／Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）組み合わせ処方物、またはプラセボ（Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）人工涙単独）を眼に点眼した。被験体は、滴の点眼後すぐに０〜９の快適さスケール（ｃｏｍｆｏｒｔ ｓｃａｌｅ）（０＝きわめて快適、および９＝きわめて不快）で滴の快適さを記録し、そして眼の不快感評価のＣＡＥ中にさらなる９０分の間、残った。

初期のＣＡＥ曝露の間の二つの連続的な測定で少なくとも３のスコアに到達した場合、各眼に投与し、そして別々に評価した。

引き続いての９０分のＣＡＥ曝露後、眼科医による出口眼試験を実施した。

ケトロラクトロメタミン ０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）眼用溶液（Ｎ＝８眼）は、被験体をＣＡＥに曝露した場合、投与後、プラセボ（Ｎ＝７眼）と比較して、眼の不快感のスコアにおける減少を示した。投与後ＣＡＥでの曝露１５分での開始で明白に減少した。ケトロラク ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）／Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）組み合わせ処方物（Ｎ＝５）がまた、被験体がＣＡＥに曝露された場合、プラセボ（Ｎ＝５）と比較して投与後、眼の不快感スコアにおける減少を示した。ケトロラク ０．２５％／Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）組み合わせ処方物で、点眼の処置の４０分後において明白に減少した。ケトロラク ０．２５％／Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）組み合わせ処方物での効果は、ケトロラク０．５％のそれよりも少なかったが、ケトロラク ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）／Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）組み合わせ処方物が不快感を低減させることは、なお明白であった。

眼における点眼後に迅速に続く滴の快適さは、ケトロラク０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）眼用溶液で処置した眼よりも、プラセボおよびケトロラク ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）／Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）組み合わせ処方物で処置した眼において、まさっていた。ケトロラク ０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）／Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）組み合わせ処方物とプラセボ滴の快適さの間に違いはなかった。したがって、現在入手可能なＡｃｕｌａｒ（登録商標）（０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）ケトロラク眼用溶液）より低い濃度からなる滴は、眼に置いた場合、より快適であるが、なお炎症による眼の不快感を処置するように作用した。さらなる投与量範囲試験が、０．５％より快適であるが０．２５％より快適である、０．２５％より高いが０．５％より少ない濃度を同定し得ることが期待できる。これらの特徴を有する他の濃度がまた、この発明において包含されることが意図される。

データ（図１）は、眼の不快感を低減することができる局部的なＮＳＡＩＤの濃度が、同定され得ることを示す。

実施例２： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく人工涙とのＡｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラクトロメタミン ０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）眼用溶液）処方物：
以下の研究は、眼の不快感の低減における、ＨＰＭＣに基づく人工涙の有効性を、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）およびＨＰＭＣに基づく人工涙の組み合わせ処方物（１：１希釈、ケトロラク最終濃度０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ））と比較する。

ベースラインの眼の試験を８人の被験体で、眼科医により実施した。被験体は、その後、ＣＡＥに入り（実施例１で記載した）、９０分間まで残った。各眼の眼不快感を５分毎に、標準化した０〜４の眼不快感尺度で被験体により評価し、そして研究スタッフにより記録した。眼が、二つの連続的な評価で少なくとも３のスコアを表した場合、１〜２滴のＨＰＭＣに基づく涙を一つの眼に点眼し、そしてＡｃｕｌａｒ（登録商標）／ＨＰＭＣに基づく涙の組み合わせ処方物の１〜２滴を、反対側の眼に点眼した。被験体は、滴の点眼後すぐに０〜９の快適さスケール（ｃｏｍｆｏｒｔ ｓｃａｌｅ）（０＝きわめて快適、および９＝きわめて不快）で滴の快適さを記録し、そしてＣＡＥ中に５分毎に眼の不快感の評価をともなって、さらなる６０分間、残った。

初期のＣＡＥ曝露の間に二つの連続的な測定で少なくとも３のスコアに到達した場合、各眼に投与し、そして別々に評価した。

引き続いての６０分のＣＡＥ曝露後、眼科医による出口眼試験を実施した。

図２は、本研究の結果を描く。Ａｃｕｌａｒ（登録商標）／ＨＰＭＣに基づく涙の組み合わせ処方物（ケトロラク最終濃度０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ））は、ＣＡＥ攻撃の間の眼の不快感を顕著に改善した。ＨＰＭＣに基づく涙は、点眼に際し、一般的にケトロラクと関連する眼部刺痛を低減した。

実施例３：涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）の評価：
ドライアイ症候群の重症度のインデックスである「涙液膜崩壊時間」試験または「ＴＦＢＵＴ」試験は、涙液膜の維持における溶液の有効性を測定するために用いられ得る。それは、被験体が感じ得る眼の不快感の程度と相関する。数百の被験体を含む研究において、７０％を超える被験体が、涙液膜崩壊の１秒以内に眼の不快感を報告した。平均では、正常な眼における涙液膜は、７．１秒で崩壊する。対照的に、「ドライアイ」における涙液膜は、平均３．２秒で崩壊する。したがって、ＴＦＢＵＴを増加させる能力を有する薬剤は、ドライアイの処置および予防に用いられ得る。

例えば、ＴＦＢＵＴは、以下のように評価され得る。患者の眼を最初に２％フルオレセインナトリウムで点眼した。フルオレセインの点眼後、患者は彼または彼女の頭を細隙灯に位置し、そして調査者は、コバルトブルーの照明下でその眼を調べる。患者に、３回まばたきし、そして３回目のまばたきの後、通常の開き口で眼を開いておくように指示する。

３回目のまばたき後、眼が開いた時にストップウォッチをスタートし、そして広がり始めた涙液膜の崩壊の領域を調査者が確認した時、停止する。涙液膜崩壊の領域は、涙液膜に現れる黒い空所によって、さもなければ融合らしい涙液膜により確認できる。眼は、試験の間、録画した。

ドライアイ患者におけるＴＦＢＵＴの実施例１および２に記載された眼用溶液の有効性は、以下のように試験され得る。最初に、各患者のＴＦＢＵＴのベースラインを確立する。１または２滴の眼用処方物をそれから各患者の一つの眼に適応し、そして適応後、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、および６０分でＴＦＢＵＴを測定した。

ＴＦＢＵＴは、眼球保護インデックス（ＯＰＩ）を得るために用いられ得（Ｎａｌｌｙ Ｌ，Ｏｕｓｌｅｒ ＧＷ，Ａｂｅｌｓｏｎ ＭＢ． Ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ ａｎｄ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｂｒｅａｋ−ｕｐ ｔｉｍｅ ｉｎ ｄｒｙ ｅｙｅ ２５ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ．ＩＯＶＳ ２０００ ４１；４（ＡＲＶＯ Ａｂｓｔｒａｃｔ）：１４３６）、それはまばたきの間の時間（秒）（まばたき間間隔、または「ＩＢＩ」）でＴＦＢＵＴを割ることにより得る。１以上のＯＰＩ（すなわち、ＴＦＢＵＴがＩＢＩより大きいか等しい）は、ドライアイの徴候または症状が最小である、涙で保護された眼の表面を示す。１より小さいＯＰＩ（すなわち、ＴＦＢＵＴがＩＢＩより小さい）は、ドライアイの悪化した徴候または症状をともなう、保護されていない眼の表面を示す。

実施例４：ＨＰＭＣに基づく人工涙とともに種々のＮＳＡＩＤを含む処方物：
以下の研究は、種々の１：１の涙：ＮＳＡＩＤ組み合わせ処方物を有するＨＰＭＣに基づく人工涙の有効性を比較する。以下の商業的に入手可能な眼用ＮＳＡＩＤをＨＰＭＣに基づく人工涙で１：１に希釈した：ケトロラクトロメタミン ０．４％（ｗｔ／ｖｏｌ）（Ａｃｕｌａｒ−ＬＳ（登録商標））、０．２％（ｗｔ／ｖｏｌ）のケトロラクトロメタミンの有効濃度を生じる；ジクロフェナク ０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、０．０５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のジクロフェナクの有効濃度を生じる；ブロムフェナク ０．０９％（ｗｔ／ｖｏｌ）（Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標））、０．０４５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のブロムフェナクの有効濃度を生じる；およびネパフェナク ０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）（Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標））、０．０５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のネパフェナクの有効濃度を生じる。

本研究で用いたＨＰＭＣに基づく涙は、０．８％塩化ナトリウム、０．７％ ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍからなり、７．４±０．１のｐＨおよび５０センチポアズ（ｃｐｉ）の粘度を有した。処方物の粘度は、ＣＰ４０スピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＣｏｎｅおよびＰｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ＋を用いておよび約２２．５０（１／秒）のせん断速度で２０℃＋／−１℃で測定した。

実施例１に記載したＣＡＥ槽を、炎症により生じる眼の不快感を評価するためのモデルとして用いた。被験体は、ＣＡＥに入り、そして３０分まで残った。各眼の眼不快感を５分毎に、標準化した０〜４の眼不快感尺度で被験体により評価し（０＝不快感なし、４＝最も悪い不快感）、そして研究スタッフにより記録した。眼が、二つの連続的な評価で３以上のスコアを表した場合、１〜２滴のＨＰＭＣに基づく涙を一つの眼に、そしてＮＳＡＩＤ／ＨＰＭＣに基づく涙の組み合わせ処方物の１〜２滴を、反対側の眼に、無作為様式で点眼した。被験体は、滴の点眼後すぐに０〜９の快適さスケール（０＝きわめて快適、および９＝きわめて不快）で滴の快適さを記録し、そしてＣＡＥ中に５分毎に眼の不快感の評価をともなって、さらなる６０分間、残った。

図３〜６は、本研究の結果を描く。４つのうち３つのＮＳＡＩＤ／ＨＰＭＣに基づく涙組み合わせ処方物で、ＣＡＥ攻撃の間に眼の不快感の減少を観察した（図３〜５参照）。Ａｃｕｌａｒ ＬＳ（登録商標）／ＨＰＭＣに基づく涙の組み合わせ処方物（ケトロラク最終濃度０．２％（ｗｔ／ｖｏｌ）が、所定の濃度で試験された他のＮＳＡＩＤと比較して、眼の不快感における最大の減少を生じた。試験した濃度でＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）／ＨＰＭＣに基づく涙の組み合わせ処方物は、ＨＰＭＣに基づく涙処方物単独より、より効果的ではなかったが、該処方物はなお眼の不快感を低減するのに有効であった（図６参照）。種々の人工涙（限定するものではないが、ＣＭＣおよびＨＰＭＣに基づく人工涙を含む）と組み合わせたＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）の濃度範囲を試験し、涙代用物と組み合わせたＶｏｌｔａｒｅｎが、粘度においてそろえて、ＣＡＥ攻撃に曝露された被験体における眼の不快感を低減するうえより有効である適切な処方物を決定するために、さらなる研究を設計する。

実施例５：ＨＰＭＣに基づく人工涙との０．２５％、０．１２５％、および０．０６％ケトロラクの処方物
以下の試験は、ＨＰＭＣ涙成分との処方物を有するケトロラクトロメタミンの種々の濃度の有効性を比較する。この研究で用いたＨＰＭＣに基づく涙は、０．８％塩化ナトリウム、０．７２％ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍからなり、７．４±０．１のｐＨおよび７０センチポアズ（ｃｐｉ）の粘度を有した。処方物の粘度は、ＣＰ４０スピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＣｏｎｅおよびＰｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ＋を用いておよび２２．５０（１／秒）のせん断速度で２０℃＋／−１℃で測定した。

ケトロラクトロメタミンは、ＨＰＭＣに基づく人工涙中０．２５％、０．１２５％、および０．０６％（ｗｔ／ｖｏｌ）の最終濃度で以下のように処方した：

上記表に記載した処方物において、全てのパーセントは、重量／容積パーセントであることに注意のこと。

実施例１に記載したＣＡＥ槽を、炎症により生じる眼の不快感を評価するためのモデルとして用いた。被験体は、ＣＡＥに入り、そして３０分まで残った。各眼の眼不快感を５分毎に、標準化した０〜４の眼不快感尺度で被験体により評価し（０＝不快感なし、４＝最も悪い不快感）、そして研究スタッフにより記録した。眼が、二つの連続的な評価で３以上のスコアを表した場合、１〜２滴のＨＰＭＣに基づくビヒクルを一つの眼に、そしてケトロラク／ＨＰＭＣ処方物の１〜２滴を、反対側の眼に、無作為様式で点眼した。被験体は、滴の点眼後すぐに０〜９の快適さの尺度（０＝きわめて快適、および９＝きわめて不快）で滴の快適さを記録し、そしてＣＡＥ中に５分毎に眼の不快感の評価をともなって、さらなる６０分間、残った。

図７〜９は、本研究の結果を描く。ケトロラク０．２５％／ＨＰＭＣに基づく涙の組み合わせ処方物が眼の不快感を低減させることにおいて有効であることを観察したが、一方で、ケトロラク０．１２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）／涙およびケトロラク０．０６％（ｗｔ／ｖｏｌ）／涙の組み合わせ処方物は有効でなかった。いずれの理論によっても拘束されることを意図するものではないが、これらの結果は、ケトロラク０．１２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）とケトロラク０．２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の間のある点での薬学的活性の喪失を示唆する。

実施例６：種々のＮＳＡＩＤ／人工涙処方物を用いるＴＦＢＵＴ試験
以下の研究は、ケトロラクを有する人工涙成分（約５０〜８０ｃｐｉ）の３つの処方物の、ＴＦＢＵＴおよび眼球保護インデックス（ＯＰＩ）の増加における有効性を評価する。処方物の粘度は、ＣＰ４０スピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＣｏｎｅおよびＰｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ＋を用いておよび２２．５０（１／秒）のせん断速度で２０℃＋／−１℃で測定した。二つの涙成分はＨＰＭＣに基づいており（以下の表、ならびに図１０および１１において、処方物Ｃ−２およびＤ−２として表す）、そして一つはＣＭＣに基づく（以下の表ならびに図１０および１１において、Ｌｉｑｕｉｇｅｌとして表す）。この研究で用いた処方物は、以下の表で与えられる。

１〜２滴の処方物を各眼に点眼し、そして上の実施例３に記載したように、ＴＦＢＵＴを評価し、同様にＯＰＩを計算するためにまばたき率を評価した。ＴＦＢＵＴは、ベースライン、および投与後５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分で評価した。ＴＦＢＵＴおよびＯＰＩにおける各処方物の比較をそれぞれ図１０および１１に示す。

実施例７：ポリエチレングリコール４００／プロピレングリコール／ＨＰ−ガーに基づく人工涙（Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標））とのＮＳＡＩＤ処方物：
以下の研究は、粘滑剤のポリエチレングリコール４００およびＨＰ−ガーをともなうプロピレングリコール（Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標））を含む人工涙溶液と組み合わせたＮＳＡＩＤの、眼の不快感の低減における有効性を、人工涙溶液単独と比較する。この研究でＮＳＡＩＤは、Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）を用いた。有効濃度のネパフェナク ０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）を生成するため、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）は、ＮＳＡＩＤのＮｅｖａｎａｃ（登録商標）（ネパフェナク ０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ））と１：１の割合で処方した。

実施例１に記載したＣＡＥ槽を、炎症により生じる眼の不快感を評価するためのモデルとして用いた。被験体は、ＣＡＥに入り、そして３０分まで残った。各眼の眼不快感を５分毎に、標準化した０〜４の眼不快感尺度で被験体により評価し（０＝不快感なし、４＝最も悪い不快感）、そして研究スタッフにより記録した。眼が、二つの連続的な評価で３以上のスコアを表した場合、１〜２滴の人工涙を一つの眼に、そしてＮＳＡＩＤ／人工涙処方物の１〜２滴を、反対側の眼に、無作為様式で点眼した。被験体は、滴の点眼後すぐに０〜９の快適さの尺度（０＝きわめて快適、および９＝きわめて不快）で滴の快適さを記録し、そしてＣＡＥ中に５分毎に眼の不快感の評価をともなって、さらなる６０分間、残った。

図１２は、本研究の結果を描く。ＣＡＥ攻撃の間に、ネパフェナク／人工涙の組み合わせ処方物が眼の不快感を低減することを観察した。

実施例８：変化する粘度でのＨＰＭＣに基づく人工涙との０．２５％ケトロラク処方物：
以下の研究は、ケトロラク０．２５％（ｗｅｔ／ｖｏｌ）をともなう種々の粘度（約７０〜１２０ｃｐｉ）の人工涙成分の３つの処方物の、ＴＦＢＵＴおよび眼球保護インデックス（ＯＰＩ）の増加における有効性を評価する。滴の快適さ、まぶたの粘りおよびかすみをまた評価した。処方物の粘度は、ＣＰ４０スピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＣｏｎｅおよびＰｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ＋を用いて２２．５０（１／秒）のせん断速度で２０℃＋／−１℃で測定した。

この研究で用いた三つの処方物を以下の表に列挙する：

１〜２滴の各処方物を各眼に点眼し、そして上の実施例３に記載したように、ＴＦＢＵＴを評価し、同様にＯＰＩを計算するためにまばたき率を評価した。ＴＦＢＵＴは、ベースライン、および投与後５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分で評価した。ＴＦＢＵＴおよびＯＰＩにおける各処方物の比較をそれぞれ図１３、１８および２３ならびび図１４、１９および２４に示す。

さらに、まぶたの粘りおよびかすみの存在または非存在は、投与後１分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分で各被験体により、１＝存在、および０＝非存在である主観的なスコアに基づいて評価した。まぶたの粘りおよびかすみにおける各処方物の比較をそれぞれ図１５、２０および２５ならびに図１６、２１および２６に示す。

実施例１に記載したＣＡＥ槽を、炎症により生じる眼の不快感を評価するためのモデルとして用いた。被験体は、ＣＡＥに入り、そして３０分まで残った。各眼の眼不快感を５分毎に、標準化した０〜４の眼不快感尺度で被験体により評価し（０＝不快感なし、４＝最も悪い不快感）、そして研究スタッフにより記録した。眼が、二つの連続的な評価で３以上のスコアを表した場合、１〜２滴の人工涙を一つの眼に、そしてＮＳＡＩＤ／人工涙処方物の１〜２滴を、反対側の眼に、無作為様式で点眼した。被験体は、滴の点眼後すぐに０〜１０の快適さの尺度（０＝きわめて快適、および１０＝きわめて不快）で滴の快適さを記録し、そしてＣＡＥ中に５分毎に眼の不快感の評価をともなって、さらなる６０分間、残った。各処方物の快適さの比較を図１７、２２および２７に示す。

図１３〜２７に示すように、三つの処方物のそれぞれは、眼に苦痛がなく、ＴＦＢＵＴおよびＯＰＩの増加に有効であり、まぶたの粘りまたはかすみが最小またはない一方で、７７ｃｐｉの粘度を有する処方物は、６０分間に渡ってＴＦＢＵＴおよびＯＰＩにおける最も高い増加を生じた。

実施例９：ＨＰＭＣにもとづく人工涙をともなう０．１８％、０．２５％、および０．３０％ケトロラク（ｗｔ／ｖｏｌ）の処方物
以下の研究は、ＨＰＭＣ涙成分をもつ処方物中のケトロラクトロメタミンの三つの濃度（０．１８％、０．２５％、および０．３０％ケトロラク（ｗｔ／ｖｏｌ））のＴＦＢＵＴおよび眼球保護インデックス（ＯＰＩ）の増加における有効性を比較する。滴の快適さ、まぶたの粘りおよびかすみがまた、評価された。この研究で用いられたＨＰＭＣに基づく涙は、０．８８％ ＨＰＭＣ、０．０１５％ エデト酸二ナトリウム、および０．８％ 塩化ナトリウムからなり、１００ｃｐｉの粘度を有する。処方物の粘度は、ＣＰ４０スピンドルを持つＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＣｏｎｅおよびＰｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ＋を用いておよび２２．５０（１／秒）のせん断速度で２０℃＋／−１℃で測定した。

上の実施例３において記載したように、ＴＦＢＵＴを評価し、同様にＯＰＩを計算するためにまばたき率を評価した。ＴＦＢＵＴは、ベースライン、および投与後５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分で評価した。

まぶたの粘りおよびかすみの存在または非存在は、投与後１分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分で各被験体により、１＝存在、および０＝非存在である主観的なスコアに基づいて評価した。

実施例１に記載したＣＡＥ槽を、炎症により生じる眼の不快感を評価するためのモデルとして用いた。被験体は、ＣＡＥに入り、そして３０分まで残った。各眼の眼不快感を５分毎に、標準化した０〜４の眼不快感尺度で被験体により評価し（０＝不快感なし、４＝最も悪い不快感）、そして研究スタッフにより記録した。眼が、二つの連続的な評価で３以上のスコアを表した場合、１〜２滴の人工涙を一つの眼に、そしてＮＳＡＩＤ／人工涙処方物の１〜２滴を、反対側の眼に、無作為様式で点眼した。被験体は、滴の点眼後すぐに０〜１０の快適さの尺度（０＝きわめて快適、および１０＝きわめて不快）で滴の快適さを記録し、そしてＣＡＥ中に５分毎に眼の不快感の評価をともなって、さらなる６０分間、残った。

参照
本明細書中で言及した全ての出版物および特許は、あたかも各個々の出版物または特許が特異的および個々に参考として援用されるように、その全体が参考として本明細書中に援用される。相容れない場合は、本明細書中の任意の定義を含む本願が支配する。

等価物
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態への多くの等価物を認識し、または日常の実験を超えることなく確かめることができる。主題の発明の特定の実施形態が討論されたが、上記明細書は説明のためであって、制限するものではない。本発明の多くの変化は、この明細書の検討において、当業者に明白となる。本発明の全ての範囲は、等価物の完全な範囲とともに特許請求の範囲への参考により、そしてそのような変化とともに明細書への参考により決定される。そのような等価物は、以下の請求項により含まれるように意図される。

Claims (26)

1. １）涙代用物成分；および
   ２）ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、およびブロムフェナクからなる群より選択される低投与量のＮＳＡＩＤ、
   の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
2. １）涙代用物成分；および
   ２）ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、およびブロムフェナクからなる群より選択される低投与量のＮＳＡＩＤ、
   の組み合わせを含む眼用処方物であって、該低投与量が、麻痺作用を生じることなく、眼の表面の不快感を低減するために有効な量である、眼用処方物。
3. 約０．１５％〜約０．３２％のケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）を含む、請求項１に記載の眼用処方物。
4. 約０．０１％〜約０．０８％のネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）を含む、請求項１に記載の眼用処方物。
5. 約０．０１％〜約０．０７２％のブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）を含む、請求項１に記載の眼用処方物。
6. 前記涙代用物成分が、約６５〜１１５ｃｐｉの範囲の粘度を有する、請求項１に記載の眼用処方物。
7. １）２２．５０＋／−１０（１／秒）のせん断速度を用いて２０℃＋／−１℃で測定した場合、約６０〜１１５ｃｐｉの範囲の粘度を有する涙代用物成分；および
   ２）ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、およびブロムフェナクからなる群より選択される低投与量のＮＳＡＩＤ、
   の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
8. 前記涙代用物成分が、ポリオール、デキストラン、水溶性タンパク質、カルボマー、ゴム、およびセルロース誘導体からなる群より選択される成分を含む、請求項１に記載の眼用処方物。
9. 前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、および一つ以上のそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の眼用処方物。
10. 前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項９に記載の眼用処方物。
11. 前記セルロース誘導体が、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）である、請求項９に記載の眼用処方物。
12. 前記セルロース誘導体が、ＣＭＣおよびＨＰＭＣの組み合わせである、請求項９に記載の眼用処方物。
13. １）約５０センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．２％ ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
14. １）約５０センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．０５％ ネパフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
15. １）約５０センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．０４５％ ブロムフェナク（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
16. １）約６０〜８０センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．１８％ ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
17. １）約６０〜８０センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．２５％ ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
18. １）約６０〜８０センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．３０％ ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
19. １）約９０センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．２５％ ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
20. １）約１００センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．１８％ ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
21. １）約１００センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．２５％ ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
22. １）約１００センチポアズの粘度を有する、ＨＰＭＣに基づく涙代用物、および
    ２）０．３０％ ケトロラクトロメタミン（ｗｔ／ｖｏｌ）、
    の組み合わせを含む眼用処方物であって、該組み合わせが、涙液膜崩壊時間および眼球保護インデックスを増加させるために、そして眼の不快感を低減するために有効であり、それによりドライアイの少なくとも一つの徴候または症状を処置または予防する、眼用処方物。
23. 前記処方物が、エデト酸二ナトリウムおよび塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の眼用処方物。
24. 前記エデト酸二ナトリウムが、０．０１５％ ｗｔ／ｖｏｌで、そして前記塩化ナトリウムが、０．８％ ｗｔ／ｖｏｌで存在する、請求項２３に記載の眼用処方物。
25. 粘度が、２２．５０（１／秒）のせん断速度で２０℃＋／−６℃で測定される、請求項６または１３〜２２のいずれかに記載の眼用処方物。
26. ドライアイおよび／または眼の炎症を有する被験体を処置する、および該処置を評価する方法であって：
    （ａ）被験体において涙液膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）または眼球保護インデックス（ＯＰＩ）または非侵襲性涙液膜崩壊時間の最初の測定値を決定する工程および該患者の眼の不快感を評価する工程；
    （ｂ）請求項１に記載の眼用処方物を投与する工程；
    （ｃ）該被験体においてＴＦＢＵＴまたはＯＰＩまたは非侵襲性涙液膜崩壊時間の第二の測定値を決定する工程；
    を含み、ここで該第一の測定値と比較して、ＴＦＢＵＴまたはＯＰＩまたは非侵襲性涙液膜崩壊時間の該第二の測定値の上昇は、該眼用処方物が該被験体の処置において有効であることを示す、方法。

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