JP2010518063A

JP2010518063A - １１−β−ＨＳＤ１阻害剤としてのピラゾール誘導体

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Publication number: JP2010518063A
Application number: JP2009548741A
Authority: JP
Inventors: パッカー，マーティン・ジョン; スコット，ジェームズ・スチュアート; ストッカー，アンドリュー; ホウィッタモア，ポール・ロバート・オーウェン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2007-02-12
Filing date: 2008-02-11
Publication date: 2010-05-27
Also published as: CA2676154A1; NZ578568A; US7816391B2; RU2462456C2; US8344016B2; RU2012125372A; CN102503891A; WO2008099145A1; EP2292228A1; AU2008215976A1; KR20090108726A; ZA201000838B; ECSP099571A; BRPI0808450A2; SA08290055B1; TW200836719A; CL2008000422A1; US20090221663A1; MX2009008506A; RU2009133259A

Abstract

式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩（式中、可変基は、本明細書に定義される）；１１βＨＳＤ１の阻害におけるそれらの使用、それらを製造するための方法と、それらを含んでなる医薬組成物についても記載する。

Description

本発明は、化学化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。これらの化合物は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１βＨＳＤ１）阻害活性を保有するので、代謝症候群が含まれる病態の治療に有益であり、ヒトのような温血動物の治療の方法に有用である。本発明はまた、前記化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。

グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、齧歯動物ではコルチコステロン）は、逆調節ホルモンであり、即ち、それらはインスリンの作用に対抗する（Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347）。それらは、糖新生に関与する肝酵素の発現を調節して、脂肪組織よりグリセロールを放出させること（脂肪分解の増加）とアミノ酸を筋肉より放出させること（タンパク合成の減少とタンパク分解の増加）によって基質供給を高める。グルココルチコイドは、前脂肪細胞の成熟脂肪細胞（トリグリセリドを保存することができる）への分化にも重要である（Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196）。このことは、「ストレス」により誘発されるグルココルチコイドが、それ自体が２型糖尿病、高血圧、及び心臓血管系疾患の強い危険因子である中心肥満と関連している病態ではきわめて重要になり得る（Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85）。

グルココルチコイド活性がコルチゾールの分泌によってだけでなく、組織レベルでは、１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、１１βＨＳＤ１（コルチゾンを活性化する）及び１１βＨＳＤ２（コルチゾールを不活性化する）による、活性コルチゾールと不活性コルチゾンの細胞内の相互変換によっても制御されていることは、今や定説である（Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453）。この機序がヒトにおいて重要であり得ることは、カルベノキソロン（１１βＨＳＤ１及び２をともに阻害する抗潰瘍薬）治療を使用して、初めて示された。これは、インスリン感受性の増加をもたらして（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159）、１１βＨＳＤ１が活性グルココルチコイドの組織レベルを減少させることによってインスリンの効果を調節している可能性があることを示している（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159）。

臨床的に言えば、クッシング症候群は、コルチゾール過剰に関連していて、そのことがグルコース不耐性、中心肥満（この貯留槽における前脂肪細胞分化の刺激により引き起こされる）、脂質異常症、及び高血圧症に関連する。クッシング症候群は、代謝症候群との明瞭な類似点をいくつか示す。代謝症候群は、一般的には、過剰の循環コルチゾールレベルに関連していないが（Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114）、組織内部の異常に高い１１βＨＳＤ１活性があれば、同じ効果を及ぼすと予測されている。肥満男性では、痩身対照と同等又はより低い血漿コルチゾールレベルを有するにもかかわらず、皮下脂肪中の１１βＨＳＤ１活性は、きわめて高まっていることが示された（Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421）。さらに、代謝症候群に関連した中心脂肪は、皮下脂肪よりずっと高いレベルの１１βＨＳＤ１活性を発現する（Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213）。このように、グルココルチコイド、１１βＨＳＤ１、及び代謝症候群の間には、ある連関があるらしい。

１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスは、絶食に応答して、糖新生酵素の減弱したグルココルチコイド誘発性の活性化を示し、ストレス又は肥満に応答して、より低い血糖値を示し（Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929）、２型糖尿病患者において血糖と肝臓の糖産出を下げることにおける１１βＨＳＤ１の阻害の有用性を示唆している。さらに、これらのマウスは、抗アテローム形成性のリポタンパクプロフィールを発現し、低いトリグリセリド、増加したＨＤＬコレステロール、及び増加したアポリポタンパク質Ａ１レベルを有する（Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300）。この表現型は、脂肪異化作用の酵素とＰＰＡＲαの肝での発現が増加しているためである。やはりこのことも、代謝症候群の脂質異常症の治療における１１βＨＳＤ１の阻害の有用性を示唆する。

代謝症候群と１１βＨＳＤ１の間の連関についての最も確実な実証は、１１βＨＳＤ１を過剰発現するトランスジェニックマウスに関する最近の研究に由来する（Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170）。脂肪組織特異的なプロモーターの制御下で発現されるとき、１１βＨＳＤ１トランスジェニックマウスは、高い脂肪レベルのコルチコステロン、中心肥満、インスリン抵抗性の糖尿病、高脂血症、及び過食症を有する。最も重要には、これらのマウスの脂肪における１１βＨＳＤ１活性の増加レベルは、肥満被検者に見られるものに類似している。肝臓の１１βＨＳＤ１活性と血漿コルチコステロンレベルは正常であったが、コルチコステロンの肝門脈レベルは３倍増加していて、このことが肝臓における代謝効果の原因であると考えられている。

概して言えば、単に脂肪中の１１βＨＳＤ１だけを肥満男性に類似したレベルで過剰発現させることによって、マウスにおいて完全な代謝症候群を模倣し得ることが、今や明らかである。

１１βＨＳＤ１の組織分布は広汎であり、グルココルチコイド受容体のそれと重なっている。従って、１１βＨＳＤ１の阻害は、いくつかの生理学的／病理学的な役割におけるグルココルチコイドの効果に潜在的に対抗する可能性がある。１１βＨＳＤ１はヒト骨格筋に存在して、タンパク代謝回転とグルコース代謝に対するインスリンの同化促進効果へグルココルチコイドが対抗することは、十分に報告されている（Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308）。故に、骨格筋は、１１βＨＳＤ１に基づく療法にとって重要な標的になるに違いない。

グルココルチコイドはまた、インスリン分泌を減少させて、このことは、グルココルチコイド誘発性のインスリン抵抗性の効果を悪化させる可能性がある。膵島は、１１βＨＳＤ１を発現して、カルベノキソロンは、インスリン放出に対する１１−デヒドロコルチコステロンの効果を阻害することができる（Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844）。このように、糖尿病の治療において、１１βＨＳＤ１阻害剤は、組織レベルでインスリン抵抗性に作用するだけでなく、インスリン分泌それ自体を増加させる可能性がある。

骨格の発達と骨の機能もグルココルチコイド作用により調節されている。１１βＨＳＤ１は、人骨の破骨細胞及び造骨細胞に存在して、健常ボランティアのカルベノキソロンでの処置は、骨形成マーカーの無変化とともに骨再吸収マーカーの減少を示した（Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381）。１１βＨＳＤ１活性の骨における阻害は、骨粗鬆症の治療において保護的な機序として使用し得る。

グルココルチコイドは、緑内障のような眼の疾患に関与している場合がある。１１βＨＳＤ１は、ヒトの眼内圧に影響を及ぼすことが示されていて、１１βＨＳＤ１の阻害は、緑内障に関連する眼内圧の増加を軽減すると期待してよい（Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042）。

齧歯動物とヒトの両方で、１１βＨＳＤ１と代謝症候群の間には確実な連関があるように見える。証拠は、２型の肥満糖尿病患者において１１βＨＳＤ１を特異的に阻害する薬物が肝臓の糖新生を抑えることによって血糖を下げ、中心肥満を抑え、アテローム形成性リポタンパク表現型を改善し、血圧を下げて、インスリン抵抗性を抑えることを示唆する。筋肉におけるインスリン効果が高められて、膵島のβ細胞からのインスリン分泌も増加する可能性がある。

現行では、代謝症候群について認められている２つの主要な定義がある。
１）代謝症候群の成人治療パネル（Adult Treatment Panel：ＡＴＰＩＩＩ２００１ＪＭＡ）定義は、患者が以下の症状の３以上を有するならばそれが存在することを示すものである：
男性では少なくとも４０インチ（１０２ｃｍ）、女性では少なくとも３５インチ（８８ｃｍ）のウェスト測定；
少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ（１．６９ミリモル／ｌ）の血清トリグリセリドレベル；
男性では４０ｍｇ／ｄｌ（１．０４ミリモル／ｌ）未満、女性では５０ｍｇ／ｄｌ（１．２９ミリモル／ｌ）未満のＨＤＬコレステロールレベル；
少なくとも１３５／８０ｍｍＨｇの血圧；及び／又は少なくとも１１０ｍｇ／ｄｌ（６．１ミリモル／ｌ）の血糖（血清グルコース）。

２）ＷＨＯ専門家会議は以下の定義を推奨しているが、これは因果関係を含意するものではなく、今後改善すべき作業定義として提案されている：
患者は、以下の状態の少なくとも１つを有する：糖不耐性、糖耐性不全（ＩＧＴ）又は糖尿病、及び／又はインスリン抵抗性；同時に、以下の２以上を伴う：
動脈圧上昇；
血漿トリグリセリド上昇；
中心肥満；
微小アルブミン尿症。

我々は、本発明において定義する化合物、又はその医薬的に許容される塩が有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、それ故に代謝症候群に関連した病態の治療に有益であることを見出した。我々はまた、本発明の化合物が、それらを医薬品としての使用により良好な候補品とする、改善された諸特性を有することも見出した。例えば、全般に、本発明の化合物は、効力を保持する一方で、良好な経口バイオアベイラビリティを有する。故に、この化合物の群は、より低い用量で優れた経口曝露を提供して、それにより１１βＨＳＤ１を阻害することによって治療可能な疾患又は医学的状態の治療又は予防における使用に特に適していることが期待されよう。

本発明の化合物はまた、当該技術分野で知られている他の１１βＨＳＤ１阻害剤と比較して、より優れた効力、及び／又は有利な物理特性、及び／又は好ましい毒性プロフィール、及び／又は好ましい代謝プロフィールを有する可能性がある。例えば、全般に、本発明の化合物は、血漿タンパク結合実験により測定されるように、受容される遊離薬物レベルを有する。

従って、式（１）：

［式中：
Ｑは、Ｏ、Ｓ、又は単結合であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ_１−３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルキニルであり［このそれぞれは、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ^５ＣＯＮ（Ｒ^５’）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５’“）−、Ｒ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５”）−、及び（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＳＯ_２−より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい（ここでＲ^５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；そしてＲ^５’とＲ^５”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択されるか、又はＲ^５’とＲ^５”は、それらが付く窒素原子と一緒に４〜７員の飽和環を形成する）］；
Ｒ^２は、ヘテロシクリル、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキルＣ_３−５シクロアルキル、及びＣ_３−５シクロアルキルメチルより選択され（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよい）；
Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素及びイオウより選択される１又は２の追加の環原子を含有してもよい飽和の単環系、二環系、又は架橋の環系を形成して、それは、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系の環へ縮合していてもよく、ここで生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^６とＲ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）Ｎ−、Ｒ^９Ｓ（Ｏ）_ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ^９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＳＯ_２−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９”）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９’“）−、フェニル、及びヘテロアリールより独立して選択され［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和若しくは一部飽和の５若しくは６員環へ縮合していてもよく、生じる環系は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい］；
Ｒ^９は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ^９’、Ｒ^９”、及びＲ^９’”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され）；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環であり（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ^１０基により、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ^１１により置換されていてもよい）；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓＣ_１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ^１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
Ｙは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−、又は−Ｃ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）Ｃ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）−であり；
ここでＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ_１−４アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用されるので、「Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」には、１−（Ｃ_１−４アルコキシ）プロピル、２−（Ｃ_１−４アルコキシ）エチル、及び３−（Ｃ_１−４アルコキシ）ブチルが含まれよう。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。

任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。

４〜７員の飽和環（例えば、Ｒ^５’及びＲ^５”とそれらが付く窒素原子の間で形成される）は、その窒素原子を唯一の環原子として含有する単環系の環である。
「ヘテロアリール」は、他に特定されなければ、その少なくとも１、２又は３の環原子が窒素、イオウ、又は酸素より独立して選択される５若しくは６の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素連結していてよい、完全不飽和の単環系の環である。環窒素原子は、酸化されて対応するＮ−オキシドを形成していてもよい。用語「ヘテロアリール」の例と好適な意義は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリジルである。特に「ヘテロアリール」は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、又はピラゾリルを意味する。

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及びイオウより選択される１〜３の環ヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環系の環である。環のイオウは、ＳＯ_２へ酸化されていてもよい。

Ｃ_３−７シクロアルキル環は、３〜７の環原子を含有する飽和炭素環である。
Ｃ_３−４シクロアルカンジイル環は、３又は４の環原子を含有する飽和炭素環である。それは、残基が異なる環炭素原子上にあるジラジカルである。

Ｃ_３−４シクロアルカニリデン環は、３又は４の環原子を含有する飽和炭素環である。それは、残基が同じ環炭素原子上にあるジラジカルである。
ポリシクロアルキル環は、少なくとも２つの環が一緒に縮合しているか、又は２つの環が１つの環原子を共有している（スピロ）環系である。

「窒素、酸素及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい飽和の単環系、二環系、又は架橋の環系」は、他に特定されなければ、４〜１４の環原子を含有する。特に、単環は、４〜７の環原子を含有し、二環系の環は、６〜１４の環原子を含有して、架橋の環系は、６〜１４の環原子を含有する。単環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。二環系の環の例には、デカリンと２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンが含まれる。

架橋の環系は、２以上の構成環に共通した２以上の結合がある環系である。架橋の環系の例には、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、１及び２−アダマンチルが含まれる。

「飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系の環」は、他に特定されなければ、４〜７員の環である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びフェニルが含まれる。

「窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和若しくは一部飽和の５若しくは６員環」には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。

「Ｃ_１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」の例には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び２−プロポキシエチルが含まれる。「Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ここでｎは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル（ここでｑは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、メシルメチル、及びエチルスルホニルメチルが含まれる。「Ｃ_１−４アルカノイル」の例には、プロピオニルとアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノとエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）_２アミノ」の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ_２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ_２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルとエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）_２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルとメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルカルキル」の例には、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルカルケニル」の例には、２−シクロプロピルエテニル、２−シクロペンチルエテニル、及び２−シクロヘキシルエテニルが含まれる。「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルカルキニル」の例には、２−シクロプロピルエチニル、２−シクロペンチルエチニル、及び２−シクロヘキシルエチニルが含まれる。

「Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−」の例には、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。Ｃ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−の例には、ノルボルニルビシクロ［２．２．２］オクタン（ＣＨ_２）_ｍ−、ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＨ_２）_ｍ−、及び１及び２−アダマンチル（ＣＨ_２）_ｍ−が含まれる。

本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

式（１）の化合物の中には、キラル中心及び／又は幾何異性中心を有するもの（Ｅ及びＺ−異性体）があり得て、本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有するすべてのそのような光学、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。

本発明は、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する式（１）の化合物のどのすべての互変異性型にも関する。
また、式（１）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルに関する。in vivo 加水分解可能エステルは、動物の体内で分解されて元のカルボン酸を産生するエステルである。

本発明の１つの態様において、式（１）の化合物を提供する。別の態様において、式（１）の化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の１つの側面において、式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記に定義した通りであり、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４アルキルＳ−より選択される］の化合物を提供する。別の側面において、Ｒ^１０は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びメチルチオより選択される。別の側面において、Ｒ^１０は、水素である。

本発明の別の側面において、式（Ｉｂ）：

可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、式（１）の化合物について上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３とその基内の可変基の定義は、式（Ｉａ）の化合物にも使用してよい：
Ｑの定義
ａ）１つの側面において、本発明は、ＱがＯである、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物に関する。

ｂ）別の側面において、ＱはＳである。
ｃ）別の側面において、Ｑは単結合である。
Ｒ ^１の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルである。

ｂ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_３−６シクロアルキルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキルである。

ｄ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_３−４シクロアルキルＣ_１−２アルキルである。
ｅ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである。

ｆ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルである。
ｇ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−３アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよいプロピルである。

ｈ）別の側面において、Ｒ^１は、プロピルである。
Ｒ ^２の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^２は、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。

ｂ）別の側面において、Ｒ^２は、Ｃ_５−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−及びＣ_８−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。ｃ）別の側面において、Ｒ^２は、Ｃ_５−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_１０トリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。

ｄ）なお別の側面において、Ｒ^２は、Ｃ_５−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びアダマンチル（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。

ｍの定義
ａ）１つの側面において、ｍは、０又は１である。
Ｒ ^３の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキルである。

ｂ）別の側面において、Ｒ^３は、水素、メチル、又はエチルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ^３は、水素である。
ｄ）別の側面において、Ｒ^３は、メチルである。

ｅ）別の側面において、Ｒ^３は、エチルである。
ｆ）別の側面において、Ｒ^３は、シクロプロピルである。
一緒のＲ ^２及びＲ ^３の定義
ａ）別の側面において、Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく、そして飽和、一部飽和、又はアリールの単環系の環へ縮合していてもよい、飽和の５若しくは６員の単環系、６〜１２員の二環系、又は６〜１２員の架橋の環系を形成し、ここで生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい。

Ｒ ^６の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^６は、ヒドロキシル、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、及びＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ^９は、上記に定義した通りである。

ｂ）別の側面において、Ｒ^６は、ヒドロキシル、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、及びＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ^９は、Ｃ_１−４アルコキシ又はカルボキシにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルである。

ｃ）別の側面において、Ｒ^６は、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９”）−、及び（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９’“）−より独立して選択され；ここでＲ^９は、上記に定義した通りである。

ｄ）別の側面において、Ｒ^６は、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９”）−、及び（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９’“）−より独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１−４アルコキシ又はカルボキシにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^９’、Ｒ^９”、及びＲ^９’”は、水素と、Ｃ_１−４アルコキシ又はカルボキシにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択される。

ｅ）別の側面において、Ｒ^６は、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）Ｎ−より独立して選択され；ここでＲ^９’とＲ^９”は、上記に定義した通りである。

ｆ）別の側面において、Ｒ^６は、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）Ｎ−より独立して選択され；ここでＲ^９’とＲ^９”は、水素と、Ｃ_１−４アルコキシ又はカルボキシにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択される。

ｇ）１つの側面において、Ｒ^６は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノより選択される。

ｈ）別の側面において、Ｒ^６は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリミジルである。
ｉ）別の側面において、Ｒ^６は、置換されていてもよいピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである。

Ｒ ^７の定義
ａ）別の側面において、Ｒ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、及びＲ^９Ｏ−（ここでＲ^９は、上記に定義した通りである）より独立して選択される。

ｂ）別の側面において、Ｒ^７は、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、及びＲ^９Ｏ−（ここでＲ^９は、上記に定義した通りである）より独立して選択される。
Ｒ ^９の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^９は、Ｃ_１−３アルキルより独立して選択される。

Ｒ ^９’ 、Ｒ ^９” 、及びＲ ^９’” の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^９’、Ｒ^９”、及びＲ^９’”は、水素とＣ_１−３アルキルより独立して選択される。

Ｙの定義
ａ）１つの側面において、Ｙは、直結合、−ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−より独立して選択される。

ｂ）１つの側面において、Ｙは、−ＣＨ_２−と−ＣＨ_２ＣＨ_２−より独立して選択される。
ｃ）別の側面において、Ｙは、直結合である。

Ａの定義
ａ）１つの側面において、Ａは、Ｒ^１０により置換されていてもよいフェニルである。
ｂ）別の側面において、Ａは、Ｒ^１０及びＲ^１１により置換されていてもよいヘテロアリールである。

ｃ）別の側面において、Ａは、Ｒ^１０及びＲ^１１により置換されていてもよいチエニルである。
ｄ）別の側面において、Ａは、Ｒ^１０及びＲ^１１により置換されていてもよいピリジルである。

ｅ）別の側面において、Ａは、フェン−１，４−ジイルである。
Ｒ ^１０の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルより独立して選択される。

ｂ）別の側面において、Ｒ^１０は、メチル、エチル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、及びエトキシメチルより独立して選択される。

ｃ）別の側面において、Ｒ^１０は、メチル、エチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、メトキシ、エトキシより独立して選択される。

Ｒ ^１１の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^１１は、Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルより独立して選択される。

ｂ）１つの側面において、Ｒ^１１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルより独立して選択される。
Ｘの定義
ａ）１つの側面において、Ｘは、直結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より独立して選択される。

ｂ）１つの側面において、Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より独立して選択される。
ｃ）別の側面において、Ｘは、シクロプロパニリデン、シクロブタニリデン、シクロプロパン−１，２−ジイル、及びシクロブタン−１，２−ジイルより独立して選択される。

ｄ）別の側面において、Ｘは、直結合である。
１つの側面において、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素である。

１つの側面において、Ｒ^１は、０の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^１は、１の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^１は、２の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^１は、３の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２は、０の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２は、１の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^２は、２の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２は、３の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^３は、０の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^３は、１の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^３は、２の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^３は、３の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^２とＲ^３により一緒に形成される基は、０の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２とＲ^３により一緒に形成される基は、１の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^２とＲ^３により一緒に形成される基は、２の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２とＲ^３により一緒に形成される基は、３の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ａは、０の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ａは、１の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ａは、２の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ａは、３の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^６及びＲ^７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、０の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^６及びＲ^７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、１の置換基により置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^６及びＲ^７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、２の置換基により置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^６及びＲ^７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、３の置換基により置換されていてもよい。
本発明の１つの側面において、Ｑは直結合であり、Ｘは直結合である。

本発明の化合物の特別な群を、上記に記載した定義の組合せを使用して、表Ａに開示する。例えば、この表中のＲ^２が先頭にあるカラム中の「ａ」は、Ｒ^２について上記に付与した定義（ａ）を意味して、「Ｉ」は、式（Ｉ）の化合物中の可変基について本明細書のはじめに付与した最初の定義を意味する。Ｒ^６とＲ^７は、Ｒ^２上とＲ^２及びＲ^３により一緒に形成される基上の任意選択の置換基である。Ｒ^２とＲ^３は、当然ながら、未置換であっても、Ｒ^６とＲ^７について列挙した意義により置換されていてもよい。Ｒ^６及びＲ^７についてのカラム中の「−」は、関連するＲ^２基、又はＲ^２及びＲ^３により一緒に形成される基が未置換であることを意味する。表Ａは、式（１）の化合物に関連する。

表Ａ

式（１ａ）の化合物の特別な群を、表Ａと同じやり方で、上記に記載した定義の組合せを使用して、表Ｂに開示する。
表Ｂ

式（１ｂ）の化合物の特別な群を、表Ａと同じやり方で、上記に記載した定義の組合せを使用して、表Ｃに開示する。
表Ｃ

さらなる化合物の群は、式（１）［式中：
Ｑは、単結合であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ_１−３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルキニルであり［このそれぞれは、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ^５ＣＯＮ（Ｒ^５’）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５’“）−、Ｒ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５”）−、及び（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＳＯ_２−より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい（ここでＲ^５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；そしてＲ^５’とＲ^５”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択されるか、又はＲ^５’とＲ^５”は、それらが付く窒素原子と一緒に４〜７員の飽和環を形成する）］；
Ｒ^２は、ヘテロシクリル、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキルＣ_３−５シクロアルキル、及びＣ_３−５シクロアルキルメチルより選択され（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよい）；
Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい飽和の単環系、二環系、又は架橋の環系を形成して、それは、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系の環へ縮合していてもよく、ここで生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^６とＲ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）Ｎ−、Ｒ^９Ｓ（Ｏ）_ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ^９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＳＯ_２−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９”）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９’“）−、フェニル、及びヘテロアリールより独立して選択され［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和若しくは一部飽和の５若しくは６員環へ縮合していてもよく、生じる環系は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい］；
Ｒ^９は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ^９’、Ｒ^９”、及びＲ^９’”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環であり（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ^１０基により、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ^１１により置換されていてもよい）；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓＣ_１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ^１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
Ｙは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−、又は−Ｃ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）Ｃ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）−であり；
ここでＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

なおさらなる化合物の群は、式（１）［式中：
Ｑは、単結合であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ_１−３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルキニルであり［このそれぞれは、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ^５ＣＯＮ（Ｒ^５’）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５’“）−、Ｒ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５”）−、及び（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＳＯ_２−より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい（ここでＲ^５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；そしてＲ^５’とＲ^５”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択されるか、又はＲ^５’とＲ^５”は、それらが付く窒素原子と一緒に４〜７員の飽和環を形成する）］；
Ｒ^２は、ヘテロシクリル、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキルＣ_３−５シクロアルキル、及びＣ_３−５シクロアルキルメチルより選択され（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよい）；
Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい飽和の単環系、二環系、又は架橋の環系を形成して、それは、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系の環へ縮合していてもよく、ここで生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^６とＲ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）Ｎ−、Ｒ^９Ｓ（Ｏ）_ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ^９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＳＯ_２−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９”）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９’“）−、フェニル、及びヘテロアリールより独立して選択され［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和若しくは一部飽和の５若しくは６員環へ縮合していてもよく、生じる環系は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい］；
Ｒ^９は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ^９’、Ｒ^９”、及びＲ^９’”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環であり（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ^１０基により、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ^１１により置換されていてもよい）；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓＣ_１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ^１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合であって、Ｙは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−、又は−Ｃ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）Ｃ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）−である；又は
Ｘは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であって、Ｙは、直結合であるのいずれかであり；
ここでＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

なおさらなる化合物の群は、式（１）［式中：
Ｑは、単結合であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ_１−３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルキニルであり［このそれぞれは、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ^５ＣＯＮ（Ｒ^５’）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５’“）−、Ｒ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５”）−、及び（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＳＯ_２−より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい（ここでＲ^５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；そしてＲ^５’とＲ^５”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択されるか、又はＲ^５’とＲ^５”は、それらが付く窒素原子と一緒に４〜７員の飽和環を形成する）］；
Ｒ^２は、ヘテロシクリル、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキルＣ_３−５シクロアルキル、及びＣ_３−５シクロアルキルメチルより選択され（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよい）；
Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい飽和の単環系、二環系、又は架橋の環系を形成して、それは、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系の環へ縮合していてもよく、ここで生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^６とＲ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）Ｎ−、Ｒ^９Ｓ（Ｏ）_ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ^９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＳＯ_２−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９”）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９’“）−、フェニル、及びヘテロアリールより独立して選択され［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和若しくは一部飽和の５若しくは６員環へ縮合していてもよく、生じる環系は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい］；
Ｒ^９は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ^９’、Ｒ^９”、及びＲ^９’”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環であり（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ^１０基により、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ^１１により置換されていてもよい）；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓＣ_１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ^１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合であり；Ｙは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−、又は−Ｃ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）Ｃ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）−である；又は、
Ｘは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり、Ｙは、直結合である；
ここでＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、「実施例」のいずれか１以上、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、以下のいずれか１以上又はその医薬的に許容される塩である：
４−［４−［［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−カルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（オキサン−４−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−プロピルスルファニル−４−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−シクロプロピル−４−［（４−ヒドロキシ−１−アダマンチル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］安息香酸；
２−［４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸；
２−［４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸；
４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸；
３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸；
３−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル］−安息香酸；
４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル］−安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロパン−２−イルピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロブチルピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−シクロヘキシルスルファニル−４−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−シクロヘキシルスルファニル−４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル；
４−［５−シクロペンチルスルファニル−４−［［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル；
４−［４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−シクロヘプチルスルファニル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシ−安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；又は
４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸。

本発明の別の側面は、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、該方法（ここで可変基は、他に特定しなければ、式（１）に定義した通りである）は、方法ａ）又はｂ）：
ａ）式（２）：

［式中、Ｒ^２２は、アルキル又はアリール基である］のエステルの加水分解；又は
ｂ）式（３）：

の化合物中のＺをカルボキシ基へ変換すること（ここでＺは、カルボン酸への変換の可能な官能基である）のいずれか１つを含み、そしてその後必要であるか又は望まれるならば：
ｉ）式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）鏡像異性体を分割すること；
ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成することを含む。

当業者によく知られている、式（１）のある化合物の式（１）の別の化合物への変換の例には、加水分解、水素化、水素添加分解、酸化、又は還元のような官能基相互変換、及び／又はアミド又は金属触媒カップリング又は求核置換反応のような標準反応によるさらなる官能化が含まれる。

上記の方法ａ）〜ｂ）に適した条件は、以下の通りである。
方法ａ）は、エステル基（Ｒ^２２）の性質に依存して、酸性又は塩基性のいずれの条件で行ってもよいが、典型的には、例えば水酸化ナトリウム水溶液を伴って、例えばメタノールのような好適な溶媒を使用する塩基性条件の下で行ってよい。典型的には、この反応は、周囲温度で行うが、エステルによっては、例えば３０〜１００℃の間の温度でマイクロ波又は慣用の加熱を使用する切断を必要とする場合もある。Ｒ^２２に適した意義の例には、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、及びパラメトキシベンジル、特にメチル又はエチルが含まれる。

式（２）の化合物は、当該技術分野で知られている方法によって、そして典型的には、式（４）の化合物の式（５）の化合物との反応：

によって作製してよい。
このような反応は、エステルのアミンでの直接的な処理によって行っても、あるいは、Ｒ^２３エステル基の中間体カルボン酸への加水分解に続く慣用のアミドカップリング反応によって行ってもよい。エステル基のオルソゴナル（orthogonal）除去についての方法及び標準条件は当業者に知られていて、例えば、Ｒ^２２がエチルであり、Ｒ^２３がｔｅｒｔ−ブチルであるならば、Ｒ^２３は、酸性条件の下で選択的に切断してよい。

アミド形成は、例えばジクロロメタンのような好適な溶媒において、例えばＨＯＢＴ及びＥＤＣＩのような好適なカップリング剤（又は薬剤の組合せ）の添加により、任意選択的に、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような好適な塩基の存在下で行うことができる。典型的には、この反応は、０〜６０℃の間の周囲温度又は上昇温度で行う。

Ｑが、イオウ、酸素、又は窒素原子である式（４）の化合物は、当該技術分野で知られている方法によって、そして典型的には、式（６）：

［式中、Ｌは、好適な脱離基、例えばハロ又はトリフレート（特に、フルオロ又はクロロ）であり、Ｒ^２２は、アルキル又はアリール基であり、Ｒ^２４は、−ＯＲ^２３又はＮＲ^２Ｒ^３のいずれかである］の化合物の適正な脱離基（Ｌ）の置換を伴う反応により作製してよい。

置換は、例えば、例えばＤＭＦのような好適な溶媒において、例えば適正な塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）の存在下に、好適な求核試薬、例えばプロパンチオールを使用して行なってよい。典型的には、この反応は、Ｌがクロロであるときに周囲温度で行うが、反応によっては、例えば３０〜１００℃の間の温度でマイクロ波又は慣用の加熱を使用することが必要とされる場合もある。

式（６）の化合物は、当該技術分野で知られている方法によって、そして典型的には、式（７）：

［式中、Ｒ^２２は、アルキル又はアリール基であり、Ｒ^２４は、−ＯＲ^２３又はＮＲ^２Ｒ^３のいずれかである］の化合物の官能基相互変換によって作製してよい。
このような方法の例は、当該技術分野で知られていて、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような試薬のハロゲン化銅との組合せを、例えばアセトニトリルのような好適な溶媒において使用して行ってよい。典型的には、この反応は、例えば、Ｌがクロロであるときに、マイクロ波又は慣用の加熱を例えば６０〜１００℃の間の温度で使用して、上昇温度で行う。

式（７）の化合物は、当該技術分野で知られている方法によって、そして典型的には、式（８）のヒドラジンの式（９）のエノールエーテルとの反応：

［式中、Ｒ^２２は、アルキル又はアリール基であり、Ｒ^２４は、−ＯＲ^２３又はＮＲ^２Ｒ^３のいずれかであり、Ｒ^２５は、アルキル基である。特に、Ｒ^２５は、メチル又はエチルである］によって作製してよい。

このような方法の例は、当該技術分野で知られていて、典型的には、例えばエタノールのような好適な溶媒において、例えばＤＩＰＥＡのような好適な塩基の存在下に、を使用して行う。典型的には、この反応は、マイクロ波又は慣用の加熱を例えば６０〜１００℃の間の温度で使用して、上昇温度で行う。式（８）のヒドラジンは、化学文献に知られているか、又は当業者に知られている標準条件を使用して製造してよい。

式（９）の化合物は、当該技術分野で知られている方法によって、そして典型的には、式（１０）：

［式中、Ｒ^２４は、−ＯＲ^２３又はＮＲ^２Ｒ^３のいずれかである］のケトニトリルの官能化によって作製してよい。
そのような方法の例は、当該技術分野で知られていて、典型的には、試薬、例えば純正の無水酢酸及びオルトギ酸トリエチルの組合せを使用して行う。典型的には、この反応は、マイクロ波又は慣用の加熱を例えば６０〜１００℃の間の温度で使用して、上昇温度で行う。式（１０）のケトニトリルは、化学文献に知られているか、又は当業者に知られている標準条件を使用して製造してよい。

Ｑが単結合である式（４）の化合物は、当該技術分野で知られている方法によって製造してもよく、典型的には、式（１１Ｂ）［式中、Ｘは、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノのような）又は低級アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）のいずれかを表す］の官能化ケトエステルの形成と、式（８）のヒドラジンとの後続の反応：

を伴う。式（１１Ｂ）のケトエステルは、化学文献に知られているか、又は、ジクロロメタンのような不活性溶媒における、ピリジンのような塩基の存在下での、酸塩化物のメルドラム（Meldrum）酸との反応（例えば、J. Org. Chem. 2001, 26, 6756 を参照のこと）に続く、生じる中間体のアルコール：ＨＯＲ^２３との反応（例えば、J. Org. Chem. 1978, 43, 2087 を参照のこと）が含まれる、当業者に知られている標準条件を使用して製造してよい。

Ｑが単結合である式（２）の化合物は、当該技術分野で知られている方法によって製造してもよく、典型的には、式（１２）［式中、Ｘ’は、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノのような）又は低級アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）のいずれかを表す］の官能化ケトアミドの形成と、式（８）のヒドラジンとの後続の反応：

を伴う。式（１３）のケトアミドは、化学文献に知られているか、又は、対応の酸より in situ 製造してもよい好適な酸塩化物とアミンとの反応によるか、又はケトンを強塩基（ＬＤＡのような）で処理することによって産生されるエノレートアニオンの適正なイソシアネートとの反応によることが含まれる、当業者に知られている標準条件を使用して製造してもよい。

方法ｂ）の例は、金属触媒によるカルボニル化の使用による、ハロゲン化アリールのアリールカルボン酸への変換である。そのような方法の例は、当該技術分野で知られていて、エタノール／ジオキサンのような好適な溶媒において、例えば、好適な触媒又は触媒の組合せ（例えば、Fu 塩と一緒の Herrmann 触媒）を一酸化炭素の好適な供給源（例えば、モリブデンヘキサカルボニウム又は気体のＣＯ）の存在下に、典型的には好適な塩基、又は塩基の組合せ（例えば、ＤＭＡＰ／ＤＩＰＥＡ）の存在下に使用して行う。典型的には、この反応は、マイクロ波又は慣用の加熱を例えば１００〜１８０℃の間の温度で使用して、上昇温度で行う。当業者には、溶媒の選択が、単離する生成物の性質に依存することが理解されよう（例えば、アルコール性の溶媒は、エステルの単離をもたらす傾向があり、これは、引き続いて、この反応の後処理時に切断して、適正な酸を得ることができる）。当業者にはまた、式（２）の化合物の合成について記載するために使用するすべての方法により式（３）の化合物を入手し得ることが理解されよう。

さらに、式（３）の化合物は、式（３）の前駆体を提供する、式（３Ａ）の好適に官能化された部分の、式（３Ｂ）のＮ未置換ピラゾールとの反応によって製造することができる：

［式中、Ｌ’は、ＳＮ２反応（Ｙがｓｐ３炭素により環へ結合されるとき）において、又はＳＮＡｒ反応（Ｙがｓｐ２炭素により環へ結合されるとき；適正な遷移金属触媒により触媒されてもよい、例えば、Buchwald 置換）において置換されることが可能な脱離基であり、そしてここでは、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基によるピラゾール（３Ｂ）の脱プロトン化を伴ってもよい。Ｌ’は、クロロ、ブロモ、又はヨードのような脱離基である］。

上記に記載の反応は、当業者に知られている標準条件の下で実施してよい。上記に記載の中間体は、市販品を利用可能であるか、当該技術分野で知られているか、又は既知の手順により、及び／又は上記に示した手順により製造してよい。

本発明の化合物中の様々な置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。

本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。

アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばヒドロキシルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。

ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。

カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外すことができる）である。

保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
上記に述べたように、本発明において定義した化合物は、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する。これらの特性は、以下のアッセイを使用して評価してよい。

アッセイ
１１βＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性による、コルチゾンの活性ステロイド、コルチゾールへの変換は競合均一時間分割蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ）（ＣｉｓＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒ＆Ｄ，管理及び欧州局（Administration and Europe Office）、ＩｎＶｉｔｒｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ-ＨＴＲＦ（登録商標）／ＢｉｏａｓｓａｙｓＢＰ８４１７５，３０２０４Ｂａｇｎｏｌｓ／ＣｅｚｅＣｅｄｅｘ，フランス、コルチゾールバルク、ＨＴＲＦキット：カタログ番号６２ＣＯＲＰＥＣ）を使用して測定することができる。

本明細書に記載の化合物の評価は、バキュロウイルス発現Ｎ末端６−Ｈｉｓタグ付き全長ヒト１１βＨＳＤ１酵素（^＊１）を使用して行った。この酵素は、銅キレートカラムを使用して、界面活性剤により可溶化した細胞溶解液より精製した。１１βＨＳＤ１の阻害剤は、コルチゾンのコルチゾールへの変換を抑制して、それは、上記のアッセイにおいて、シグナルの増加により確認される。

試験すべき化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かして１０ｍＭとして、１％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液において、最終アッセイ濃度の１０倍までさらに希釈した。次いで、希釈した化合物を黒い３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ，ニューハンプシャー州ハドソン、アメリカ）へプレートした。

アッセイは、コルチゾン（シグマ、ドーセット州プール、イギリス、１６０ｎＭ）、グルコース−６−リン酸（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，１ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（シグマ、ドーセット州プール、１００μＭ）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，１２．５μｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（シグマ、ドーセット州プール、イギリス、１ｍＭ）、アッセイ緩衝液（Ｋ_２ＨＰＯ_４／ＫＨ_２ＰＯ_４，１００ｍＭ，ｐＨ７．５）、組換え１１βＨＳＤ１［適正な希釈を使用して、実施可能なアッセイ範囲を得る−好適な希釈の例は、ストック酵素の１０００倍希釈であり得る］＋試験化合物からなる全量２０μｌにおいて行った。アッセイプレートを３７℃で２５分間インキュベートして、その時間の後で、０．５ｍＭグリセルレチン酸＋包接コルチゾール（ＸＬ６６５又はＤ２）の添加により、この反応を止めた。次いで、１０μｌの抗コルチゾールＣｒｙｐｔａｔｅを加えて、プレートを密封して、室温で６時間インキュベートした。６６５ｎｍと６２０ｎｍでの蛍光を測定して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して６６５ｎｍ：６２０ｎｍ比を計算した。

次いで、上記のデータを使用して、各化合物についてのＩＣ_５０値（Ｏｒｉｇｉｎ７．５，Ｍｉｃｒｏｃａｌソフトウェア、マサチューセッツ州ノーサンプトン、アメリカ）及び／又は３０μＭの化合物の阻害（％）を計算した。

^＊１ The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, pp 16653-16658。
本発明の化合物は、典型的には、３０μＭ未満、そして好ましくは５μＭ未満のＩＣ_５０を示す。

例えば、以下の結果を入手した：

以下の表は、３０μＭの化合物の試験濃度でのヒト１１−βＨＳＤの阻害（％）を表示する。

本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、以下のように試験してよい：
ＰＫ試験におけるバイオアベイラビリティの決定
化合物をソレンソン（sorrensons）緩衝液（ｐＨ５．５）製剤中２５％ＨＰＢＣＤにおいて、静脈内では２ｍｇ／ｋｇ（２ｍｌ／ｋｇ）そして経口では５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）で投薬する。血液試料（２００μｌ）を両経路について投薬前、投薬後０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、８及び２４時間で採取して、遠心分離により血漿を調製する。血漿試料について以下のように分析する。好適なＰＫソフトウェア（ＷｉｎＮｏｎ−Ｌｉｎ）を使用する標準ＰＫ法により、ＰＫパラメータ（クリアランス、分布容積、バイオアベイラビリティ、吸収分画、等）を計算する。

血漿試料の生体分析
記載のガイドラインは、探索ＤＭＰＫ内で使用するすべてのＰＫ種目に対する、プロジェクト化合物の単一化合物又はカセット投薬後の血漿試料のマニュアル調製のためのものである。オープンアクセス（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）又はマニュアルアプローチ（ＬＣ−ＭＳ）による分析について記載する。

内容
１．材料
２．一般抽出法
３．一般プレートレイアウトを使用する例示試料リスト
４．オープンアクセスバッチ提出（submission）及びシステムチェック
５．バッチ合格の受入れ基準
１．材料
溶媒：メタノール、アセトニトリル、及びＤＭＳＯ
水：精製又はＨＰＬＣグレード
１ｍｌの浅い９６ウェルプレート又はエッペンドルフ管
２ｍｌの深い蓋付き９６ウェルプレート
ブランク（対照）血漿
２．一般抽出法
もしあれば塩ファクター（salt factors）を考慮して、ＤＭＳＯを使用して化合物（複数）を１ｍｇ／ｍｌへ可溶化する。このＤＭＳＯストック（複数）は、すべての較正及び品質管理（ＱＣ）試料を作製するために使用してよい：
２．ｉ単一化合物分析
２．ｉ．ａ較正及びＱＣ試料の調製：
１．標準溶液を以下のように調製する：

２．５０μｌのブランク血漿を１ｍｌ９６ウェルプレート（浅いウェル）のウェルへ移す。
３．標準溶液のそれぞれの５μｌをプレートのさらなるウェルへ移す。

４．５０μｌのブランク血漿をこれらのウェルのそれぞれへ移す。
５．ＱＣ試料を作製するために、そのプレートへ１００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、及び１０，０００ｎｇ／ｍｌの標準溶液の３つの５μｌアリコートを加える（各濃度で３つのＱＣ）。

６．これらのそれぞれへ５０μｌのブランク血漿を加える。
７．先の１ｍｌ９６ウェルプレートへ各ＰＫ試料の５０μｌを移す。
８．このＰＫ試料のそれぞれへ５μｌメタノール（−化合物）を加える。

９．すべての投薬製剤が十分混合されることをボルテックス混合により確実にする。
１０．予測濃度の静脈内（ＩＶ）及び経口投薬（ＰＯ）製剤をメタノール中１０μｇ／ｍｌへ希釈する（例えば、２ｍｇ／ｍｌの予測濃度へ作製した製剤を２００倍希釈すれば、１０μｇ／ｍｌの溶液が得られる）。

１１．プレートへ血漿の６ｘ５０μｌアリコートを加える。ウェルの３つへ５μｌの希釈ＩＶ製剤を加えて、ＰＯ製剤と残る３つのウェルで繰り返す。
１２．プロジェクト関連内部標準を（１μｇ／ｍｌで）含有する１００μｌアセトニトリルをすべての較正、ＱＣ、ＰＫ、及び製剤試料へ加えることによって、タンパク質を沈殿させる。

１３．プレートをボルテックス混合した後で、４，０００ｇで１０分間遠心分離する。
１４．２ｍｌの９６ウェルプレートのウェルへ１００μｌの上清を移す（以下のプレートマップを参照のこと）。ペレットを乱さないように注意すべきである。

１５．最後のウェルへ約１．５ｍｌの（５０：５０）メタノール：水を加える。
１６．三重四重極システムでの分析のために：各試料へ４００μｌの水（ＨＰＬＣグレード）を加える。穏やかに撹拌する。

１７．先の２ｍｌプレートへ標準溶液のそれぞれの１００，０００ｎｇ／ｍｌストックの１００μｌを加えて、９００μｌの水を加える。内部標準の試料をさらなるウェルへ加える（プレートマップを参照のこと）。これらは、化合物調整のためである（プレートマップでは、調整溶液として示す）。

１８．プラットフォームシステムでの分析のために：各試料へ１００μｌの水（ＨＰＬＣグレード）を加える。穏やかに撹拌する。
１９．５，０００ｎｇ／ｍｌへ調製した（９００μｌの水へ５０，０００ｎｇ／ｍｌ標準溶液の１００μｌを加える）化合物溶液を使用して、すべての化合物をマニュアル調整する。

２．ｉｉカセット投薬分析
２．ｉｉａ較正及びＱＣ試料の調製：
註：カセット投薬では、１ｍｇ／ｍｌストックを希釈するのに必要とされるメタノールの量は、存在する化合物の数に従って補正する。

１．必要とされる各１ｍｇ／ｍｌストックの１００μｌをバイアルへ加える。
２．必要量のメタノールを加えて、１ｍｌの全量を得る。
３．すべてのさらなる工程（上記の工程２〜１６）を単一化合物分析と同様に実施する。

２．ｉｉｉＰＫ試料が定量上限（ＵＬＯＱ）を超える場合。
１．上記（工程１〜６）のように、さらなる較正曲線とＱＣ試料を調製する。
２．ＵＬＯＱを超えるＰＫ試料の５０μｌ未満（例、２５μｌ）を移す。

３．上記の試料へ十分な対照血漿を加えて、５０μｌの最終血漿量を得る。行った希釈について記録をとる。
４．残るすべてのＰＫ試料の５０μｌを移す。

５．上記（工程８〜１５）に記載のように、すべての製剤試料を調製して、すべての試料を抽出する。
註：より高い濃度を使用して較正曲線を作成することを検討してよいが、ＨＰＬＣカラム又はＭＳ機器の飽和を回避するように注意しなければならない。ＰＫ試料の希釈を推奨するのはこの理由からである。

２．ｉｖ低感度（高い定量下限：ＬＬＯＱ）の場合
註：ほとんどの血漿濃度が定量下限未満にあるとき、又はＬＬＯＱが１０ｎｇ／ｍｌより大きい場合は、ＬＬＯＱが高いとみなされる。これらのシナリオのいずれかに遭遇する場合は、以下の方法を適用すべきである。

本発明のさらなる側面により、上記に定義したような、「実施例」の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。一般に、経口使用に適した形態の組成物が好ましい。

本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。

錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。

経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分が混合している硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分が混合している軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。

一般に、水性懸濁液剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤は、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）も含有してよい。

油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤を含有してもよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。

水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に言及したものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。

シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有してもよい。

本医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってもよく、これは、上記に言及した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってもよい。

吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。

製剤に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．２章が読者の参考になる。

１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、治療される宿主と特別な投与経路に依存して変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．３章が読者の参考になる。

我々は、本発明に定義した化合物、又はその医薬的に許容される塩が有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、それ故に代謝症候群に関連した病態の治療に有益であることを見出した。

用語「代謝症候群」を本明細書に使用する場合、これは、１）及び／又は２）に定義されるような代謝症候群、又はこの症候群の他のあらゆる認識された定義に関すると理解されたい。当該技術分野において使用する「代謝症候群」の同義語には、リーヴェン（Reaven）症候群、インスリン抵抗性症候群、又はシンドロームＸが含まれる。用語「代謝症候群」を本明細書において使用する場合、それは、リーヴェン症候群、インスリン抵抗性症候群、及びシンドロームＸも意味すると理解されたい。

本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物の予防的又は療法的な治療の方法における使用に提供する。

従って、本発明のこの側面により、上記に定義したような式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明の別の特徴により、上記に定義したような式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における１１βＨＳＤ１阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

１１βＨＳＤ１阻害効果の産生又はそれを産生することについて言及される場合、好適には、それは、代謝症候群の治療に関連する。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、糖尿病、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、又は高血圧、特に糖尿病及び肥満の治療に関連する。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、緑内障、骨粗鬆症、結核、痴呆、認知障害、又はうつ病の治療に関連する。

あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、個体の認知能力を改善すること（例えば、言語の流暢さ、言語記憶、又は論理記憶の改善による）のような認知障害の治療、又は軽度認知障害の治療に関連する。例えば、ＷＯ０３／０８６４１０とそこに含まれる参考文献、及び Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS) 2001, 98(8), 4717-4721 を参照のこと。

あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、動脈硬化症の治療、その発現を遅延させること、及び／又はそのリスクを抑制することに関連する。例えば、J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527 を参照のこと。

あるいは、１１βＨＳＤ１阻害効果の産生について言及される場合、それは、アルツハイマー病及び／又は神経変性障害の治療に関連する。
本発明のこの側面のさらなる特徴により、そのような治療を必要とする、ヒトのような温血動物において１１βＨＳＤ１阻害効果を産生するための方法を提供し、該方法は、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。

治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における１１βＨＳＤ１の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。

本明細書に記載する１１βＨＳＤ１の阻害は、単独療法として適用しても、本発明の主題に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい。同時治療は、単一の錠剤であっても、別々の錠剤であってもよい。例えば、１１βＨＳＤ１阻害剤、特に本発明のものと同時投与してもよい薬剤には、以下の主要な治療薬のカテゴリーを含めてよい：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後グルコース調節剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト（ＧＬＰ１アゴニスト）（例えば、エキセナチド、リラグルチド）、及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）が含まれる、インスリン分泌促進剤；
３）ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）が含まれる、インスリン増感剤；
４）肝臓の糖産出を抑制する薬剤（例えば、メトホルミン）；
５）グルコースの腸からの吸収を抑制するように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
６）長期化した高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
７）ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、グルコース６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼアクチベータ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グルタミン：フルクトース−６−ホスファターゼアミドトランスフェラーゼ阻害剤が含まれる、他の抗糖尿病剤；
８）抗肥満剤（例えば、シブトラミン及びオルリスタット）；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例、スタチン、例えば、プラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えば、ジェムフィブロジル）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；回腸胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、コレステロールエステル転移タンパク阻害剤、並びに、ニコチン酸及び類似体（ニアシンと徐放性製剤）のような、抗脂質異常症薬剤；
１０）βブロッカー（例、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例、カンデサルタン）、αアンタゴニスト、及び利尿剤（例、フロセミド、ベンズチアジド）のような抗高血圧剤；
１１）抗血栓症、フィブリン溶解のアクチベータ、及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝固薬（ヘパリンと低分子量類似体、ヒルジン）、及びワルファリンのような、止血変調剤；
１２）非ステロイド性抗炎症薬（例、アスピリン）及びステロイド性抗炎症剤（例、コルチゾン）のような、抗炎症剤；並びに
１３）グルコースの腎臓による再吸収を妨げる薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）。

上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴においては、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
実施例
これから本発明を以下の実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は、摂氏（℃）で示す；各種操作は、室温又は周囲温度（即ち、１８〜２５℃の範囲の温度）で、アルゴンのような不活性気体の雰囲気下に行った；
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータを減圧（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣにより追跡して、反応時間は例示のためにのみ示す；
（ｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされるならば、製造を繰り返した；
（ｖｉ）示す場合、ＮＭＲデータ（^１Ｈ）は、主要な診断プロトンへのδ値の形式であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に述べなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を溶媒として使用して（他に述べなければ）３００又は４００ＭＨｚで決定した；ピーク多重度を以下のように示す；ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；指定される場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する；
（ｘ）以下に、又は上記の方法セクションでは、以下の略語を使用する場合がある：
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン
ＭｅＯＨメタノール
ＥｔＯＨエタノール
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＤアゾジカルボン酸ジエチル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＭｇＳＯ_４硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＭＤＳナトリウムヘキサメチルジサラジド
実施例１
４−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸

４−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（０．３４ミリモル）（中間体＃１）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．８４ｍＬ，１．７ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌してから、メタノールを減圧での蒸発により除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、２ＭＨＣｌでｐＨ４へ酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させると、表題化合物（７４ｍｇ，４８％）が白い固形物として残った。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.66 (3H, t), 1.18-1.30 (2H, m), 1.42 (2H, d), 1.58-1.80 (6H, m), 1.88 (2H, d), 2.06 (3H, s), 2.62 (2H, t), 3.95-4.06 (1H, m), 4.42 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.95 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.16 (1H, s), 13.19 (1H, s)。MS m/z 456 M+H。

実施例２
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（１９０ｍｇ，０．４２ミリモル）（中間体＃２）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍＬ，２．１ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、６５℃までさらに２時間加熱した。メタノールを減圧での蒸発により除去して、この澄明な溶液を水（２５ｍｌ）で希釈した。２ＭＨＣｌをｐＨ４まで加えて、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、表題化合物（１７４ｍｇ，９４％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.65 (3H, t), 1.17-1.29 (2H, m), 1.60 (2H, d), 1.73 (2H, s), 1.83 (6H, s), 1.91-2.05 (4H, m), 2.62 (2H, t), 4.09 (1H, d), 7.75 (2H, d), 8.03 (1H, d), 8.13 (2H, d), 8.20 (1H, s)。MS m/z 440 M+H。

実施例３
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（１４３ｍｇ，０．３２ミリモル）（中間体＃３）をメタノールに溶かして、周囲温度に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。メタノールを減圧での蒸発により除去して、澄明な溶液を水（２５ｍｌ）で希釈した。２ＭＨＣｌをｐＨ４まで加えて、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、表題化合物（１３２ｍｇ，９４％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.69 (3H, t), 1.25 (2H, q), 1.66 (6H, s), 2.06 (9H, s), 2.65 (2H, t), 7.51 (1H, s), 7.66-7.69 (2H, m), 8.07-8.10 (3H, m)
MS m/z 440 M+H。

実施例４
４−［４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−カルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃４）（１６２ｍｇ，０．３９ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９６ｍＬ，１．９５ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。メタノールを減圧での蒸発により除去して、澄明な溶液を水（２５ｍｌ）で希釈した。２ＭＨＣｌをｐＨ４まで加えて、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、表題化合物（１５０ｍｇ，９６％）を白い固体のフォームとして得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.68 (3H, t), 1.10-1.41 (4H, m), 1.42-1.85 (8H, m), 2.58 (2H, t), 2.86 (3H, s), 3.45-3.60 (0.5H.m), 4.21-4.38 (0.5H,m), 7.74 (2H, d), 7.89 (1H, s), 8.09 (2H, d)。MS m/z 402 M+H。

実施例５
４−［４−（オキサン−４−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（オキサン−４−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃５）（１０４ｍｇ，０．２６ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶かして、周囲温度に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ，１．２９ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。メタノールを減圧での蒸発により除去して、澄明な溶液を水（２５ｍｌ）で希釈した。２ＭＨＣｌをｐＨ４まで加えて、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、生成物（８９ｍｇ，８５％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.68 (3H, t), 1.19-1.31 (2H, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.77-1.81 (2H, m), 2.71 (2H, t), 3.29-3.43 (2H, m), 3.85-3.89 (2H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 7.67 (2H, d), 8.03 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.16 (1H, s)。MS m/z 390 M+H。

実施例６
４−［５−プロピルスルファニル−４−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［５−プロピルスルファニル−４−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃６）（１７７ｍｇ，０．３４ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム（０．８５５ｍＬ，１．７１ミリモル）の混合物において周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、メタノールを除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶かして、２ＭＨＣｌでｐＨ４へ酸性化した。生じる白い沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１１６ｍｇ，６８％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.64 (3H, q), 1.14-1.26 (2H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.42-2.59 (3H, m), 3.62-3.82 (1H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 5.24-5.43 (1H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.58-7.75 (4H, m), 8.00-8.20 (3H, m), 13.18 (1H, s)。MS m/z 503 M+H。

実施例７
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（３６３ｍｇ，０．９４ミリモル）（中間体＃１１）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３５ｍＬ）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、揮発物質を減圧での蒸発により除去した。残渣を水（２５ｍｌ）に溶かして、２ＭＨＣｌをｐＨ＝４まで加えた。この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、表題生成物（３００ｍｇ，８５％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.68 (3H, t), 1.14-1.39 (7H, m), 1.57-1.61 (1H, m), 1.72 (2H, d), 1.84 (2H, d), 2.70 (2H, t), 3.75-3.78 (1H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.07-8.13 (2H, m), 8.14 (1H, s), 13.20 (1H, s)。MS m/z 388 M+H。

実施例８
３−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

３−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（１７５ｍｇ，０．４５ミリモル）（中間体＃１２）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１２５ｍＬ）で処理して、周囲温度で１８時間撹拌した。メタノールを減圧での蒸発により除去して、澄明な溶液を水（２５ｍｌ）で希釈した。２ＭＨＣｌをｐＨ４まで加えて、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、表題生成物（１１５ｍｇ，６５％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.67 (3H, t), 1.14-1.39 (7H, m), 1.57-1.61 (1H, m), 1.70 (2H, d), 1.82-1.85 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.74-3.79 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.03-8.06 (2H, m), 8.13 (1H, s), 13.29 (1H, s)。MS m/z 388 M+H。

実施例９
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸エチル（１３０ｍｇ，０．３４ミリモル）（中間体＃２１）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、メタノールを減圧での蒸発により除去した。残存する水溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ＝２へ酸性化した。白い固形物が溶液より析出し、これを濾過し、真空で乾燥させて、所望の生成物（１２０ｍｇ，定量的な反応）として同定した。

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.73 (3H, t), 1.12 (1H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.28 (3H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 1.59-1.63 (1H, m), 1.73 (2H, d), 1.80 (2H, s), 2.97 (2H, t), 3.73 (1H, m), 7.59-7.61 (2H, d), 7.95 (1H, d), 8.09-8.11 (2H, d), 8.21 (1H, s), 13.27 (1H, s)。MS m/z 356 M+H。

実施例１０
４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−５−プロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−５−プロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸エチル（中間体＃２３，１０５ｍｇ，０．２６ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、メタノールを減圧での蒸発により除去した。残存する水溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ＝２へ酸性化した。白い固形物が溶液より析出し、これを濾過し、真空で乾燥させて、所望の生成物（９６ｍｇ，定量的な反応）として同定した。

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.71 (3H, t), 1.12-1.50 (6H, m), 1.59-1.77 (6H, m), 2.79 (2H, t), 2.89 (3H, s), 7.45-7.65 (1H, m), 7.67 (2H, d), 7.84-7.86 (1H, m), 8.10 (2H, d), 13.24 (1H, s)。MS m/z 370 M+H。

実施例１１
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃２５）（１１１ｍｇ，０．２９ミリモル）、モリブデンヘキサカルボニル（３８ｍｇ，０．１４ミリモル）、ＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０．５７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ，０．５７ミリモル）、及びｔｒａｎｓ−ジ（−アセタート）ビス［ｏ−（ジｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ，０．０１５ミリモル）をマイクロ波バイアルへ加えて、ジオキサン（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）の混合物に懸濁させた。このバイアルに蓋をして、１５０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させて、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。２ＭＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、この混合物を振り混ぜて、相分離フィルターに通過させた。このＤＣＭ溶液をＣｅｅｌｉｔｅ上へ乾燥ロードして、生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により回収した。純粋な分画を合わせて蒸発させて、生成物を白い固形物として得た。この白い固形物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、２ＭＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）で処理して、周囲温度で５時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、２ＭＨＣｌでｐＨ４へ酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させて、４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（４０ｍｇ，４０％）を白い固形物として得た。

以下の実施例は、適正なブロモフェニル出発材料を使用して、実施例＃１１に類似したやり方で製造した：

実施例１６
２−［４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸

２−［４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸メチル（中間体＃３３）（２１０ｍｇ，０．５１ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（１．２７ｍＬ，２．５３ミリモル）で処理した。この混合物を一晩撹拌してから、メタノールを減圧での蒸発により除去した。この澄明な水溶液を水（２０ｍＬ）で希釈して、２ＭＨＣｌでｐＨ３へ酸性化した。生じる白い沈殿を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）へ抽出した。合わせた抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ＮＨ_３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、２−［４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸（８４ｍｇ，４１％）を得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.72 (3H, t), 1.20-1.36 (7H, m), 1.60 (1H, d), 1.73 (2H, d), 1.85 (2H, d), 2.69 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.77 (1H, d), 7.42-7.47 (4H, m), 7.86 (1H, d), 8.10 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 402。

実施例１７
２−［４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸

２−［４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸メチル（中間体＃３４）（２２０ｍｇ，０．４７ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（１．１７ｍＬ，２．３５ミリモル）で処理した。この混合物を一晩撹拌してから、メタノールを減圧での蒸発により除去した。この澄明な水溶液を水（２０ｍＬ）で希釈して、２ＭＨＣｌでｐＨ３へ酸性化した。生じる白い沈殿を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）へ抽出した。合わせた抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ＮＨ_３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、２−［４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸（６６ｍｇ，３１％）を得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.70 (3H, t), 1.23-1.32 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.74 (2H, s), 1.86 (6H, d), 1.99 (4H, d), 2.62 (2H, t), 3.70 (2H, s), 4.11 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.50-7.52 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.12 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 454。

実施例１８
４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸

４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１１６ｍｇ，０．２８ミリモル）（中間体＃４０）及びＬｉＯＨ（４７ｍｇ，１．１２ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）／水（１ｍｌ）溶液を周囲温度で一晩撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を真空で除去して、生じる溶液をクエン酸（約１０ｍｌ）で処理してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ約１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（約１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（１０２ｍｇ，９１％）を白い固形物として得た。

1H NMR (700.03 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (3H, t), 1.22-1.30 (4H, m), 1.41-1.46 (2H, m), 1.48-1.53 (2H, m), 1.62-1.64 (1H, m), 1.71-1.73 (1H, m), 1.98-2.00 (2H, m), 2.56 (2H, t), 3.99-4.04 (1H, m), 5.59 (2H, s), 7.27 (2H, d), 7.37 (1H, d), 8.05 (2H, d), 8.16 (1H, s)。MS m/e MH⁺ 402。

以下の実施例は、４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを対応の出発材料で置き換えて、上記の手順を使用して作製した。

実施例２２
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

メタノール（１００ｍＬ）中の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃５６）（４．５ｇ，１０．３３ミリモル）へ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５１．７ｍＬ，１０３．３２ミリモル）を加えた。この混合物を７０℃で１時間撹拌してから、周囲温度へ冷やし、減圧で濃縮して、水（１００ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を２ＭＨＣｌでｐＨ３へ調整した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出して、水（２ｘ１００ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、薄黄色い固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過により採取して真空で乾燥させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（３．８９ｇ，８９％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70-1.96 (10H, m), 2.09 (2H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d), 13.30 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422。融点：308.8℃（開始)。

実施例２２は、以下のように製造してもよい：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃５６）（１．０当量）のメタノール（１０容量）撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（２．５当量）を２０℃で５分にわたり少量ずつ加えた（発熱２０〜２７℃）。生じる懸濁液を７０℃（ジャケット温度）まで１時間加熱した（バッチは、ほぼ６０〜６５℃で還流する）（ＬＣＭＳにより完了）。この橙色の反応混合物を２０℃へ冷やして（溶液は、やや濁ったままである）、セライトに通して濾過して、少量の固形物を除去した。次いで、濾液をフランジフラスコへ注いで、水（２５容量）を加えた。次いで、この混合物を２ＭＨＣｌ（ほぼ８００〜８５０ｍｌ）でｐＨ３へ調整した（きわめて濃厚になる）。次いで、この水溶液を濾過して、うす黄色い固形物を水で洗浄し、一晩吸引乾燥させて、アセトニトリルで、そして最後に（１：１）アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃の真空で７２時間（週末）乾燥させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（８０％）を固形物として得た。

上記のように製造したほぼ５０ｍｇの４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（１型）を磁気撹拌子付きのバイアルに入れて、ほぼ２ｍｌのアセトニトリルを加えた。次いで、このバイアルを蓋できつく密封した。次いで、このスラリーを磁気撹拌能力のある加熱撹拌ブロックにおいて５０℃でそのまま撹拌した。３日後、試料をプレートより取り出し、蓋を外し、スラリーを周囲条件でそのまま乾燥させた後で、それをＸＲＰＤとＤＳＣにより分析した。この形態（２型）は、ＸＲＰＤにより結晶性であると決定されて、先の形態とは異なっていることがわかった。この材料は、３１０．３℃（開始）の融点を有した。それは、ＣｕＫａ放射線を使用して測定される２θピークを１８．０及び１７．７に有した。

ほぼ２０ｍｇの４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（１型）を磁気撹拌子付きのバイアルに入れて、ほぼ２ｍｌのメタノールを加えてから、このバイアルを蓋できつく密封して、磁気撹拌プレート上でそのまま撹拌した。３日後、試料をプレートより取り出し、蓋を外し、スラリーを周囲条件でそのまま乾燥させた後で、それをＸＲＰＤとＤＳＣにより分析した。この形態（３型）は、ＸＲＰＤにより結晶性であると決定されて、先に見られた諸形態とは異なっていることがわかった。この材料は、３０９．４℃（開始）の融点を有した。それは、ＣｕＫａ放射線を使用して測定される２θピークを１８．７及び１１．７に有した。

ほぼ２０ｍｇの１型としての４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸と２０ｍｇの３型材料を磁気撹拌子付きのバイアルに入れて、ほぼ２ｍｌの酢酸エチルを加えてから、このバイアルを蓋できつく密封して、磁気撹拌プレート上でそのまま撹拌した。３日後、試料をプレートより取り出し、蓋を外し、スラリーを周囲条件でそのまま乾燥させた後で、それをＸＲＰＤとＤＳＣにより分析した。この形態（４型）は、ＸＲＰＤにより結晶性であると決定されて、先に見られた諸形態とは異なっていることがわかった。この材料（４型）は、３０９．１℃（開始）の融点を有した。それは、ＣｕＫａ放射線を使用して測定される２θピークを１６．２及び２０．６に有した。

上記のように製造した４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（１型）をアセトニトリル（７容量）に懸濁させ、５ｇの（４型）を種入れして、還流（ジャケット温度：８５℃）で３日間スラリー化させた。試料を取り出して、ＤＳＣにより検査した（２つのピークを示す）。この試料を還流でさらに３日間（週末）撹拌し、２０℃へ冷やし、濾過し、アセトニトリルに次いでジエチルエーテルでよく洗浄し、吸引乾燥させ、５０℃の真空で４８時間乾燥させて、薄黄色い固形物（４型）（９６０ｇ，９０％）を得た。

実施例２３
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃５７，１．２２１ｇ，２．８２ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）撹拌溶液へ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．４５ｍＬ，１６．９０ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を７０℃で１時間、そして室温で一晩撹拌した。

この反応混合物を蒸発乾固させて、水（１５ｍＬ）に再び溶かして、２ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）へ抽出して、水（１０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾール−１−イル］安息香酸（１．０５５ｇ，８９％）を白い固形物として得た。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 420 ; HPLC t_R = 2.56 分。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.51-0.53 (2H, m), 0.68-0.69 (2H, m), 1.54-1.58 (5H, m), 1.73 (2H, s), 1.84-1.87 (6H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.06 (2H, d), 4.03-4.09 (1H, m), 7.44 (1H, d), 7.67 (2H, d), 8.06 (1H, s), 8.11 (2H, d), 13.16 (1H, s)。

実施例２４
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃６２，６１１ｍｇ，１．３７ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液へ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．１０ｍＬ，８．１９ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を７０℃で１時間撹拌した。

この反応混合物を蒸発乾固させて、水（１５ｍＬ）に再び溶かして、２ＭＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化した。次いで、得られた懸濁液を濾過した。回収した生成物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（５７６ｍｇ，９７％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.43 -1.55 (4H, m), 1.74-1.85 (12H, m), 1.94 (2H, s), 2.03-2.12 (4H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.98-4.03 (1H, m), 7.53-7.55 (2H, m), 7.74 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.10-8.12 (2H, m), 13.30 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC t_R =2.80分。

実施例＃２４に使用したのと同じ方法により、適正な中間体より以下の実施例を製造した。

実施例２８
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（４−シアノフェニル）−５−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃６６）（１．２５ｇ，３．４７ミリモル）のジオキサン（２５ｍＬ）撹拌懸濁液へ１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２４．２８ｍＬ，２４．２８ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を１００℃で７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈して、セライトに通して濾過した。濾液を１Ｍクエン酸で酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空で乾燥させた。この粗生成物を、極性が減少する水（１％ギ酸を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８１１０Ａ（ａｘｉａ）カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（５５０ｍｇ，４２％）を薄黄色の粉末として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.54 (2H, m), 1.70-1.88 (8H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.67 (2H, d), 8.11 (2H, d), 8.29 (1H, s), 13.25 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 380。

実施例２９
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸

１−（４−ブロモフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃８２）（１３２ｍｇ，０．３３ミリモル）、モリブデンヘキサカルボニル（４３．１ｍｇ，０．１６ミリモル）、ｔｒａｎｓ−ジ（−アセタート）ビス［ｏ−（ジｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（１５．３４ｍｇ，０．０２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ，０．６５ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１３ｍＬ，０．６５ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波管へ封入した。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで１時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈してから、２ＭＨＣｌでｐＨ３へ調整して、セライトに通して濾過した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た．
この粗生成物を、極性が減少する水（０．１％ＮＨ_３を含有する）及びＭｅＣＮの混合物を溶出液として使用する分取用逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（１８ｍｇ，１４．９２％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (1H, s), 1.20 (9H, s), 1.25-1.4 (4H, m), 1.58 (1H, s), 1.71-1.74 (2H, m), 1.82 (2H, d), 3.18 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.05-8.10 (3H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 370。

実施例３０
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

メタノール（１０ｍＬ）中の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃８４）（３３０ｍｇ，０．６７ミリモル）へ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．６７１ｍＬ，３．３４ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈して、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を２ＭＨＣｌでｐＨ３へ調整してＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出物を水（２ｘ２０ｍＬ）と飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（３２１ｍｇ，１００％）を得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.11 (5H, m), 1.41 (1H, s), 1.50-1.57 (4H, m), 1.64 (2H, d), 1.75 (2H, s), 1.85 (6H, s), 1.93-2.05 (4H, m), 2.94 (1H, s), 4.12 (1H, d), 7.72-7.76 (2H, m), 8.05 (1H, d), 8.10-8.13 (2H, m), 8.18 (1H, s), 13.20 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 480。

以下の実施例は、適正なエステル出発材料を使用して、実施例＃３０に類似したやり方で製造した。

実施例３４
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

メタノール（１０ｍＬ）中の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃９０）（３２５ｍｇ，０．６８ミリモル）へ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．６９４ｍＬ，３．３９ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈して、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を２ＭＨＣｌでｐＨ３へ調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出物を水（２ｘ２０ｍＬ）と飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（３０７ｍｇ，９７％）を得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.25 (2H, m), 1.41 (4H, d), 1.65 (4H, d), 1.74 (2H, s), 1.85 (6H, s), 1.96-2.02 (4H, m), 3.31-3.33 (1H, m), 4.12 (1H, d), 7.75-7.77 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.10-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, s), 13.20 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 466。

以下の実施例は、適正な出発材料を使用して、実施例＃３４に類似したやり方で製造した。

実施例３７
４−［４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸

メタノール（１０ｍＬ）中の４−［４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃９５）（４５９ｍｇ，０．８２ミリモル）へ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０５０ｍＬ，４．１０ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間、そしてさらに５５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈して、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を２ＭＨＣｌでｐＨ３へ調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出物を水（２ｘ２０ｍＬ）と飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−［４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸（２８４ｍｇ，６３．５％）を得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.08 (5H, m), 1.41-1.54 (7H, m), 1.93 (6H, d), 2.05 (2H, d), 2.18 (3H, d), 2.96 (1H, d), 4.10 (1H, t), 6.88 (1H, t), 7.73 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.12 (2H, d), 8.18 (1H, s), 13.20 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 506。

実施例３８
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃９６，２３３ｍｇ，０．５５ミリモル）のメタノール（７ｍＬ）撹拌溶液へ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ，８ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌した。

この反応混合物を蒸発乾固させ、水（１５ｍＬ）に再び溶かして、２ＭＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に抽出して、水（１０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（２１７ｍｇ，９６％）を白い固形物として得た。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 414。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21-1.45 (11H, m), 1.58-1.74 (5H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 7.70 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, d), 8.11 (2H, d), 8.16 (1H, s), 13.19 (1H, s)。

実施例３９
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃９７）より、実施例＃３８に使用したのと同じ方法によって、４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を製造した。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 428; HPLC t_R = 2.67 分。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.09 (4H, m), 1.19-1.30 (2H, m), 1.33 -1.41 (5H, m), 1.51-1.58 (5H, m), 1.71-1.75 (2H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 7.71 (2H, d), 7.89-7.90 (1H, d), 8.09-8.11 (2H, m), 8.16 (1H, s), 13.20 (1H, s)。

実施例４０
４−［５−シクロヘプチルスルファニル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［５−シクロヘプチルスルファニル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃９８）より、実施例＃３８に使用したのと同じ方法によって、４−［５−シクロヘプチルスルファニル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸を製造した。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 442。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.52 (15H, m), 1.58-1.67 (3H, m), 1.71-1.75 (2H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.78-3.81 (1H, m), 7.67-7.70 (2H, d), 7.90 (1H, d), 8.09-8.12 (2H, d), 8.16 (1H, s), 13.18 (1H, s)。

実施例４１
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

メタノール（２０ｍＬ）中の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃９９）（４３０ｍｇ，０．９８ミリモル）へ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．４４６ｍＬ，４．８９ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈して、２ＭＨＣｌでｐＨ３へ調整した。沈殿を濾過により採取し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（３８３ｍｇ，９２％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.94 (3H, t), 1.63 (2H, d), 1.74 (2H, s), 1.86 (6H, d), 1.99 (4H, d), 2.68 (2H, q), 4.11 (1H, t), 7.72-7.76 (2H, m), 8.04 (1H, d), 8.10-8.13 (2H, m), 8.19 (1H, s), 13.2 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 426。

実施例４２
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃１００）より、実施例＃４１と同じ方法によって製造した。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.61 (2H, d), 1.74 (2H, s), 1.86 (6H, d), 2.00 (4H, d), 2.30 (3H, s), 4.11 (1H, t), 7.72-7.75 (2H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.19 (1H, s), 13.2 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 412。

実施例４３
４−［４−（５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸

４−［４−（５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体＃１０５）（１１６ｍｇ，０．２２ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）懸濁液へ水酸化リチウム一水和物（２７．５ｍｇ，０．６５ミリモル）を周囲温度で加えた。生じる懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。有機溶媒の大部分を真空で除去し、生じる溶液を水（１０ｍＬ）で希釈して、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＭＨＣｌで約ｐＨ４へ酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水（５ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−［４−（５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸（１１３ｍｇ，１００％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (3H, t), 1.22-1.31 (2H, m), 1.57 (2H, d), 1.96 (2H, s), 2.00-2.16 (7H, m), 2.20 (2H, s), 2.65 (2H, t), 2.87 (3H, s), 4.09 (1H, m), 7.74 (2H, d), 8.05 (1H, d), 8.12 (2H, m), 8.19 (1H, s), 13.20 (1H, s)
MS m/e MH⁺ 518。

実施例４４
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシ−安息香酸

メタノール（１０ｍＬ）中の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシ−安息香酸メチル（中間体＃１０６）（２４３ｍｇ，０．５０ミリモル）へ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２５６ｍＬ，２．５１ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。

この反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈して、２ＭＨＣｌでｐＨ３へ調整した。沈殿を濾過により採取し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシ−安息香酸（２０２ｍｇ，８６％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.70 (3H, t), 1.23-1.32 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.74 (2H, s), 1.86 (6H, d), 1.92-2.05 (4H, m), 2.65 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.11 (1H, d), 7.23-7.25 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.17 (1H, s), 12.92 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 470。

実施例４５
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−安息香酸

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−安息香酸エチル（中間体＃１１３）（３５３ｍｇ，０．７６ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化ナトリウム溶液（１．９０４ｍＬ，３．８１ミリモル）を１分量で加えた。生じる懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。生じる混合物を蒸発させてメタノールを除去して、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を２ＭＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過により採取し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−安息香酸（２６６ｍｇ，８０％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, dmso) δ 1.16 (s, 9H), 1.50 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.74-1.88 (m, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 5H), 3.99 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.05 (d, 1H)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 436。

実施例４６
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−安息香酸エチル（中間体＃１１７）より、実施例＃４５に使用したのと同じ方法によって、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を製造した。

1H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.29 (9H, s), 1.71-1.79 (6H, m), 1.91 (6H, s), 2.07 (2H, s), 4.24 (1H, d), 6.20 (1H, d), 7.63-7.66 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.80 (1H, m), 8.00 (1H, d)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 490。

実施例４７：４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸

Ｎ−アダマンタン−２−イル−１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃１２４）（２５０ｍｇ，０．６０ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化ナトリウム溶液（１．０５６ｍＬ，２．１１ミリモル）を空気下に１分量で加えた。生じる溶液を６５℃で４５時間撹拌した。生じる混合物を蒸発乾固させ、残渣を氷／水（２５ｍＬ）に溶かして、この混合物を２ＭＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過により採取し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸（２４３ｍｇ，９３％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC t_R = 2.57 分。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.49-1.53 (2H, m), 1.71 (2H, s), 1.80 (5H, s), 1.84 (1H, s), 1.93 (2H, s), 2.05 (2H, d), 3.98-4.05 (1H, m), 7.63 (2H, d), 8.11-8.14 (3H, m), 8.34 (1H, d), 13.30 (1H, s)。

中間体＃１：４−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル

１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃７）（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（８４ｍｇ，０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ，０．６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ，１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かして、周囲温度にＥＤＣＩ（１１５ｍｇ，０．６ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させると茶褐色のゴムが残り、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２シリカ：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１５９ｍｇ，６９％）を得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.65 (3H, t), 1.17-1.29 (2H, m), 1.42 (2H, d), 1.60-1.80 (6H, m), 1.89 (2H, d), 2.06 (3H, s), 2.62 (2H, t), 3.90 (3H, s), 4.00 (1H, d), 4.43 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.95 (1H, d), 8.13 (2H, d), 8.17 (1H, s)。MS m/z 470 M+H。

中間体＃２：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃７）（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）、２−アダマンチルアミン塩酸塩（９４ｍｇ，０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ，０．６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（２６１μＬ，１．５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かして、周囲温度にＥＤＣＩ（１１５ｍｇ，０．６ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させると白い固形物が残り、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇシリカ：０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２０３ｍｇ，９２％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.65 (3H, t), 1.17-1.29 (2H, m), 1.60 (2H, d), 1.73 (2H, s), 1.83 (6H, s), 1.91-2.05 (4H, m), 2.62 (2H, t), 3.90 (3H, s), 4.09 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.03 (1H, d), 8.13 (2H, d), 8.16 (1H, s)。MS m/z 454 M+H。

中間体＃３：４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃７）（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）、１−アダマンチルアミン（７６ｍｇ，０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ，０．６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ，１．０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かして、周囲温度にＥＤＣＩ（１１５ｍｇ，０．６ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇシリカ：０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１４３ｍｇ，６３％）を無色のゴムとして得た。

MS m/z 454 M+H。
中間体＃４：４−［４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−カルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃７）（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（５７ｍｇ，０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ，０．６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ，１．０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かして、周囲温度にＥＤＣＩ（１１５ｍｇ，０．６ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇシリカ：０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１６２ｍｇ，７８％）を無色のゴムとして得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.67 (3H, t), 1.01-1.41 (4H, m), 1.42-1.85 (8H, m), 2.58 (2H, t), 2.86 (3H, s), 3.40-3.60 (0.5H, m), 3.89 (3H, s), 4.20-4.40 (0.5H, m) 7.78 (2H, d), 7.91 (1H, s), 8.12 (2H, d)。MS m/z 416 M+H。

中間体＃５：４−［４−（オキサン−４−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃７）（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）、４−アミノテトラヒドロピラン（６１ｍｇ，０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ，０．６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ，１．０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かして、周囲温度にＥＤＣＩ（１１５ｍｇ，０．６ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、揮発物質を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇシリカ：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１１４ｍｇ，５６％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.68 (3H, t), 1.18-1.30 (2H, m), 1.47-1.60 (2H, m), 1.77-1.81 (2H, m), 2.72 (2H, t), 3.36-3.43 (2H, m), 3.81-3.89 (5H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 7.71 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.12 (2H, d), 8.17 (1H, s)。MS m/z 403 M+H。

中間体＃６：４−［５−プロピルスルファニル−４−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃７）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした。１滴のＤＭＦと塩化オキサリル（７１μＬ，０．８３ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌してから、揮発物質を減圧での蒸発により除去した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かして、３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジンＨＣｌ（１０５ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２１７μＬ，１．２５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ加えた。水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を激しく撹拌して、相分離カラムに通過させた。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより濾液を精製して、表題化合物（１７７ｍｇ，８１％）を無色澄明なオイルとして得た。

MS m/z 518 M+H。
中間体＃７：１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸

１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃８）（２．８６ｇ，７．９７ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かして、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌してから、減圧で蒸発させると、淡褐色のオイルが残った。このオイルのイソヘキサンでの摩砕により淡褐色の固形物を得て、これを濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物（２．２３ｇ，８９％）を得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.67 (3H, t), 1.20-1.32 (2H, m), 2.81 (2H, t), 3.90 (3H, s), 7.71 (2H, d), 8.12 (2H, d), 8.17 (1H, s), 12.73 (1H, s)。MS m/z 321 M+H。

中間体＃８：１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

５−クロロ−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃９）（２．０１６ｇ，６．０ミリモル）をブチロニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２．４８ｇ，１８ミリモル）とプロパンチオール（６７８μＬ，７．５ミリモル）を加えて、この混合物を加熱して５時間還流させた。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、この混合物を水（４ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ：０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２．０１ｇ，８９％）を、静置時に白い固形物へゆっくり結晶化する澄明な薄黄色いオイルとして得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.67 (3H, t), 1.25 (2H, q), 1.54 (9H, s), 2.76 (2H, t), 3.89 (3H, s), 7.70 (2H, d), 8.11 (3H, d)。MS m/z 321 M-tBut。
中間体＃９：５−クロロ−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アセトニトリル（１５０ｍＬ）へ亜硝酸ｔ−ブチル（２．９ｍＬ，２４．２２ミリモル）と塩化銅（４．０６ｇ，３０．２７ミリモル）を加えて、６５℃まで加熱した。５−アミノ−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１０）を固形物として加えると、激しいガス発生を生じた。添加が完了した後で、加熱をさらに１５分間続けた。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、水（５００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％）により精製して、表題化合物（５．６８ｇ，８３％）をオイルとして得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.53 (9H, s), 3.87-3.90 (3H, m), 7.78 (2H, d), 8.15 (2H, d), 8.20 (1H, s)。MS m/z 281 M-tBut。
中間体＃１０：５−アミノ−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

シアノ酢酸ｔ−ブチル（１４．１ｇ，１００ミリモル）をオルトギ酸トリエチル（２４．８ｍＬ，１５０ミリモル）に溶かした。無水酢酸（９．６２５ｍＬ，１００ｍＬ）を加えて、この混合物を１２５℃まで３時間加熱してから、揮発物質を減圧での蒸発により除去した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶かして、４−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩（中間体＃１２３）（６．０６ｇ，３０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（５．２３ｍＬ，３０ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して５時間還流させてから、減圧で蒸発させると茶褐色のオイルが残り、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％）により精製して、表題化合物（７．１ｇ）を黄色い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.51 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.43 (2H, s), 7.67 (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.08 (2H, d)。MS m/z 262 M-tBut。
中間体＃１１：４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

プロパンチオール（８８ｍｇ，１．１６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かして、周囲温度にＮａＨＭＤＳの１ＭＴＨＦ溶液（１．１６ｍＬ）で処理した。１５分間撹拌後、この澄明な溶液を４−［５−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃１５）（３７８ｍｇ，１．０５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液へ加えた。撹拌を周囲温度で２時間続けてから、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ２５ｍＬ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。揮発物質を減圧での蒸発により除去して澄明なオイルを得て、これを酢酸エチル／ヘキサン勾配（０〜５０％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６３ｍｇ，８６％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.67 (3H, t), 1.14-1.39 (7H, m), 1.59 (1H, d), 1.71-1.74 (2H, m), 1.84 (2H, d), 2.70 (2H, t), 3.74-3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 7.72 (2H, d), 7.92 (1H, d), 8.10-8.16 (3H, m)。MS m/z 402 M+H。

中間体＃１２：３−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

プロパンチオール（４８ｍｇ，０．５７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かして、周囲温度にＮａＨＭＤＳの１ＭＴＨＦ溶液（０．６３ｍＬ，０．６３ミリモル）で処理した。１５分間撹拌後、３−［５−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃１９）（２０５ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えて、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、この混合物を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させてオイルを得て、これをＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配（０〜２５％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７５ｍｇ，７５％）を無色澄明なオイルとして得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.67 (3H, t), 1.14-1.39 (7H, m), 1.57-1.61 (1H, m), 1.71-1.74 (2H, m), 1.84 (2H, d), 2.68-2.72 (2H, m), 3.71-3.85 (1H, m), 3.89 (3H, s), 7.72 (1H, t), 7.83-7.94 (2H, m), 8.05-8.08 (2H, m), 8.14 (1H, s)。MS m/z 402 M+H。

中間体＃１５：４−［５−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

アセトニトリル（１５ｍＬ）へ亜硝酸ｔ−ブチル（２１０ｍｇ，２．０４ミリモル）と塩化銅（３４２ｍｇ，２．５５ミリモル）を加えて、６５℃まで加熱した。４−［５−アミノ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃１６）（５８１ｍｇ，１．７ミリモル）を固形物として少量ずつ加えると、激しいガス発生を生じた。添加が完了した後で、この反応混合物を６５℃でさらに１５分間撹拌し、囲温度へ冷やし、水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させて固形物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３０％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８５ｍｇ，６５％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ1.21 (3H, d), 1.31-1.45 (2H, m), 1.57-1.71 (3H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 3.87-3.99 (4H, m), 6.02 (1H, d), 7.56-7.60 (2H, m), 8.08-8.14 (3H, m)。MS m/z 362 M+H。

中間体＃１６：４−［５−アミノ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−エトキシ−プロプ−２−エンアミド（中間体＃１７）（６０５ｍｇ，２．７３ミリモル）と４−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩（中間体＃１２３）（５５２ｍｇ，２．７３ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（３５１ｍｇ，２．７３ミリモル）を加えて、この混合物を７０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、生じる沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（６１８ｍｇ，６６％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13 (1H, d), 1.22-1.35 (4H, m), 1.60 (1H, d), 1.76 (4H, d), 3.69-3.74 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.56 (2H, s), 7.62 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.05-8.09 (2H, m)。MS m/z 343 M+H。

中間体＃１７：２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−エトキシ−プロプ−２−エンアミド

２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド（中間体＃１８）（１．３５ｇ，８．０９ミリモル）を無水酢酸（２０ｍＬ）に懸濁させた。オルトギ酸トリエチル（３．９１ｇ，２１ミリモル）を加えて、この混合物を加熱して５時間還流させた。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、揮発物質を真空での蒸発により除去すると茶褐色のオイルが残り、これをＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配（０〜１０％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３７ｍｇ，３５％）を固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01-1.35 (8H, m), 1.51-1.82 (5H, m), 3.54-3.61 (1H, m), 4.32 (2H, q), 7.57 (1H, d), 8.11 (1H, t)。MS m/z 223 M+H。
中間体＃１８：２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド

シアノ酢酸（４．２６ｇ，５０ミリモル）とシクロヘキシルアミン（４．９６ｇ，５０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした。ＥＤＣＩ（１０．５１ｇ，５５ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させると黄色い固形の残渣が残り、これをＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配（０〜１００％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．６６ｇ，６８％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.06-1.32 (5H, m), 1.51-1.55 (1H, m), 1.63-1.75 (4H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 3.55 (2H, s), 8.06-8.09 (1H, m)。
中間体＃１９：３−［５−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

アセトニトリル（１０ｍＬ）へ亜硝酸ｔ−ブチル（１４５ｍｇ，１．３８ミリモル）と塩化銅（２３６ｍｇ，１．７６ミリモル）を加えて、６５℃まで加熱した。３−［５−アミノ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃２０）（４００ｍｇ，１．３８ミリモル）を固形物として少量ずつ加えると、激しいガス発生を生じた。添加が完了した後で、加熱をさらに１５分間続けてから、周囲温度へ冷やし、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて茶褐色のオイルを得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５０％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５６ｍｇ，５１％）を無色澄明なオイルとして得た。

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 1.15-1.25 (3H, m), 1.32-1.43 (2H, m), 1.58 (1H, d), 1.65-1.71 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m), 6.04 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.66-7.68 (1H, m), 8.08-8.10 (2H, m), 8.15 (1H, t)。MS m/z 360 M-H。

中間体＃２０：３−［５−アミノ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−エトキシ−プロプ−２−エンアミド（中間体＃１７）（６０５ｍｇ，２．７３ミリモル）と３−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩（５５２ｍｇ，２．７３ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（３５２ｍｇ，２．７３ミリモル）を加えて、この混合物を７０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、少量まで濃縮した。水（５０ｍＬ）を加えて、生じる固形物を濾過により回収し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて茶褐色の固形物を得て、これをエーテルでスラリー化させ、濾過により回収して、表題化合物（４４３ｍｇ，４７％）を淡褐色の固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 (5H, d), 1.61 (1H, d), 1.72-1.75 (2H, m), 1.80 (2H, d), 3.70-3.74 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.47 (2H, s), 7.59-7.69 (2H, m), 7.84-7.88 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.12 (1H, t)。MS m/z 343 M+H。

中間体＃２１：４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸エチル

１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−プロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃２２）（１５９ｍｇ，０．４６ミリモル）、モリブデンヘキサカルボニル（６１ｍｇ，０．２３ミリモル）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（Ｔｒａｎｓ−ジＭｕ−アセタートビス［２−（ジＯ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ），２２ｍｇ，０．０２ミリモル）、ＤＭＡＰ（１１３ｍｇ，０．９２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１６１μＬ，０．９２ミリモル）、Ｆｕ塩（テトラフルオロホウ酸水素トリ（ｔ−ブチル）ホスホニウム塩、２７ｍｇ，０．０９ミリモル）、ジオキサン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）をマイクロ波管へ混合した。次いで、この反応混合物をマイクロ波により１５０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧で蒸発させて、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、黒いゴムを得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリサイクルカラム、勾配：１：０〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、適正な分画を合わせ、真空で濃縮して、所望の化合物（１３０ｍｇ，７４％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 0.76-0.81 (3H, t), 1.09-1.21 (3H, m), 1.36 (5H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.67-1.72 (2H, m), 1.96-1.98 (2H, m), 2.89-2.93 (2H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.35 (2H, q), 5.62 (1H, d), 7.41-7.44 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.10-8.13 (2H, m)。MS m/z 384 M+H。

中間体＃２２：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−プロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド

１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−ピラゾール−４−カルボニル塩化物（市販品を入手可能、３０２ｍｇ，１．０７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液へ１滴のＤＭＦに続いてシクロヘキシルアミン（３０６μＬ，２．６８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、止めた。

それをＤＣＭ（１０ｍＬ）に抽出し、２ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）、２ＮＨＣｌ（５ｍＬ）、水（ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧で蒸発させて白い固形物（２００ｍｇ，５４％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.73 (3H, t), 1.13 (1H, d), 1.22-1.31 (4H, m), 1.35-1.44 (2H, m), 1.60-1.63 (1H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 1.80-1.82 (2H, m), 2.91 (2H, t), 3.72-3.75 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 7.84 (1H, d), 8.13 (1H, s)。MS m/z 346 M+H。

中間体＃２３：４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−５−プロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸エチル

１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−５−プロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃２４，１０１ｍｇ，０．２８ミリモル）、モリブデンヘキサカルボニル（３７ｍｇ，０．１４ミリモル）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（Ｔｒａｎｓ−ジＭｕ−アセタートビス［２−（ジＯ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ），１４ｍｇ，０．０１ミリモル）、ＤＭＡＰ（６９ｍｇ，０．５６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（９８μＬ，０．５６ミリモル）、Ｆｕ塩（テトラフルオロホウ酸水素トリ（ｔ−ブチル）ホスホニウム塩、１７ｍｇ，０．０６ミリモル）、ジオキサン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）をマイクロ波管へ混合した。次いで、この反応混合物をマイクロ波により１５０℃で１時間加熱した。

ＬＣ−ＭＳは、生成物への完全な変換を示した。別のマイクロ波管において同じ反応を繰り返して、２つの反応混合物を後処理と精製のために合わせた。溶媒を減圧で蒸発させて、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、黒いゴムを得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリサイクルカラム、勾配：１：０〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、適正な分画を合わせ、真空で濃縮して、所望の化合物（１０５ｍｇ，６１％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (400.13 MHz, CDCl₃) δ 0.71-0.79 (3H, t), 1.02-1.10 (1H, m), 1.19 (2H, t), 1.31-1.40 (5H, m), 1.55-1.72 (4H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.73-2.79 (2H, m), 2.89 (3H, m), 4.05 (1H, q), 4.35 (2H, q), 6.99-7.11 (1H, m), 7.46 (2H, d), 7.55 (1H, s), 8.10-8.13 (2H, d)。MS m/z 398 M+H。

中間体＃２４：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−５−プロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド

１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−ピラゾール−４−カルボニル塩化物（市販品を入手可能、３０２ｍｇ，１．０７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液へ１滴のＤＭＦに続いてＮ−メチルシクロヘキシルアミン（３４９μＬ，２．６８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、止めた。

それをＤＣＭ（１０ｍＬ）に抽出し、２ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）、２ＮＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧で蒸発させて無色のゴム（２６３ｍｇ，７３％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.70 (3H, t), 1.20-1.46 (5H, m), 1.58-1.63 (5H, m), 1.76-1.79 (2H, m), 2.73-2.74 (3H, m), 2.89 (4H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m)。MS m/z 360 M+H。

中間体＃２５：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド

１−（４−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃３０）（２３７ｍｇ，０．７７ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させた。１滴のＤＭＦを加えてから、塩化オキサリル（２００μＬ，２．３２ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌してから、減圧で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かして、シクロヘキシルアミン（９７μＬ，０．８５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（４０３μＬ，２．３２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を相分離フィルターに通過させた。この濾液よりフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，溶出勾配：イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって生成物を回収した。純粋な分画を合わせて蒸発させて、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド（２７７ｍｇ，９２％）を白い固形物として得た。

¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.39-0.43 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.12-1.20 (1H, m), 1.24-1.36 (4H, m), 1.61 (1H, d), 1.69-1.75 (2H, m), 1.87 (2H, d), 2.14-2.21 (1H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 7.73-7.79 (3H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.07-8.10 (2H, m), 13.17 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 390。

以下の中間体は、適正なアミン出発材料を使用して、１−（４−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃３０）より中間体＃２５に類似したやり方で製造した：

中間体＃３０：１−（４−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボン酸

１−（４−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体＃３１）（４２３ｍｇ，１．２９ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かして、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．２３ｍＬ，６．４６ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌してから、メタノールを減圧での蒸発により除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かし、２ＭＨＣｌでｐＨ４へ酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させると、１−（４−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボン酸（３４３ｍｇ，８７％）が白い固形物として残った。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.46-0.57 (2H, m), 0.82-0.87 (2H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.94 (1H, s), 12.32 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 309。

中間体＃３１：１−（４−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

２−（シクロプロパンカルボニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エン酸エチル（中間体＃３２）（３１６ｍｇ，１．５ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした。４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（３３５ｍｇ，１．５ミリモル）とＤＩＰＥＡ（２６４μＬ，１．５ミリモル）を加えて、この混合物を加熱して２時間還流させた。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、減圧で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、水で洗浄して、相分離管へ注いだ。この濾液より、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，溶出勾配：イソヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって生成物を回収した。純粋な分画を合わせて蒸発させて、１−（４−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３４３ｍｇ，８７％）を、静置時に結晶化するオイルとして得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.43-0.49 (2H, m), 0.84-0.90 (2H, m), 1.29 (3H, t), 2.05-2.14 (1H, m), 4.24 (2H, q), 7.55-7.60 (2H, m), 7.71-7.76 (2H, m), 7.98 (1H, d)。MS m/z (ESI+) (M+) 335。

中間体＃３２：２−（シクロプロパンカルボニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エン酸エチル

３−シクロプロパン−３−オキソプロピオン酸エチル（３１２ｍｇ，２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４０２μＬ，３ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かして、加熱して２時間還流させた。この反応混合物を周囲温度へ冷やして減圧で蒸発させると黄色いオイルが残り、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，溶出勾配：イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を合わせて蒸発させて、２−（シクロプロパンカルボニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エン酸エチル（３１６ｍｇ，７４％）をオイルとして得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.69-0.80 (4H, m), 1.15-1.24 (3H, m), 2.26-2.34 (1H, m), 2.94 (6H, s), 4.11 (2H, q), 7.57 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 212。
中間体＃３３：２−［４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸メチル

１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃３５）（２２０ｍｇ，０．６６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かして、１滴のＤＭＦを加えた。塩化オキサリル（１７６μＬ，１．９６ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発物質を減圧での蒸発により除去して、生じるゴムをＤＣＭ（２ｍＬ）に再び溶かして、シクロヘキシルアミン（６６ｍｇ，０．６６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２３０μＬ，１．３２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−［４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸メチル（２２０ｍｇ，８８％）を白い固形物として得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.69 (3H, t), 1.20-1.32 (7H, m), 1.58 (1H, d), 1.69-1.74 (2H, m), 1.83 (2H, d), 2.68 (2H, t), 3.64 (3H, s), 3.74-3.82 (1H, m), 3.80 (2H, s), 7.44 (4H, s), 7.84-7.89 (1H, m), 8.08 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 416。

中間体＃３４：２−［４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸メチル

１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃３５）と２−アダマンチルアミン塩酸塩より、中間体＃６に使用したのと同じ手順によって製造した。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.67 (3H, t), 1.15-1.31 (2H, m), 1.61 (2H, d), 1.73 (2H, s), 1.83 (6H, s), 1.96 (4H, d), 2.61 (2H, t), 3.64 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.09 (1H, d), 7.40-7.52 (4H, m), 8.02 (1H, d), 8.11 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 468。

中間体＃３５：１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸

１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃３６）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。次いで、揮発物質を減圧で蒸発させ、残渣を真空で乾燥させて、１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ，９８％）を淡褐色のオイルとして得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.70 (3H, t), 1.21-1.33 (2H, m), 2.79 (2H, t), 3.64 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.44 (4H, s), 8.10 (1H, s)。
中間体＃３６：１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

５−クロロ−１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃３７）（７６７ｍｇ，２．１９ミリモル）をブチロニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（９０６ｍｇ，６．５７ミリモル）とプロパンチオール（２８４μＬ，２．７４ミリモル）を加えて、この混合物を９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を水（４ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２７ｍｇ，６２％）を黄色いオイルとして得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 0.70 (3H, t), 1.27 (2H, q), 1.53-1.54 (9 s, 2.75 (2H, t), 3.64 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.44 (4H, s), 8.07-8.12 (1H, m)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 391。

中間体＃３７：５−クロロ−１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アセトニトリル（１０ｍＬ）へ亜硝酸ｔ−ブチル（４１９μＬ，３．４９ミリモル）と塩化銅（ＩＩ）（５８５ｍｇ，４．３７ミリモル）を加えて、６５℃まで加熱した。５−アミノ−１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃３８）（９６５ｍｇ，２．９１ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液として加えると、激しいガス発生を生じた。添加が完了した後で、加熱をさらに１５分間続けた。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて茶褐色のオイルを得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（７８５ｍｇ，７７％）を黄色いオイルとして得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.52 (9H, s), 3.62-3.64 (3H, m), 3.81 (2H, s), 7.48-7.54 (4H, m), 8.12 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 351。
中間体＃３８：５−アミノ−１−［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

シアノ酢酸ｔ−ブチル（３．５２５ｇ，２５ミリモル）をオルトギ酸トリエチル（６．２ｍＬ，３７．５ミリモル）に溶かした。無水酢酸（２．４１ｍＬ，２５ミリモル）を加えて、この混合物を１２５℃まで３時間加熱した。次いで、揮発物質を減圧での蒸発により除去すると、橙色のオイルが残った。この粗製オイルをメタノールに溶かして、２−（４−ヒドラジニルフェニル）酢酸メチル塩酸塩（中間体＃３９）（１．６２ｇ，７．５ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ，７．５ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して２時間還流させてから、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させると粗生成物が残り、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９７４ｍｇ，３９％）を黄色い固形物として得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.51 (9H, d), 3.63 (3H, s), 3.76 (2H, s), 6.20 (2H, s), 7.41 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.60 (1H, s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ 331。
中間体＃３９：２−（４−ヒドラジニルフェニル）酢酸メチル塩酸塩

４−ヨードフェニル酢酸メチルの溶液（４．２５ｇ，１５．３９ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした。ＢＯＣ−カルバザート（２．４４ｇ，１８．４７ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（２７８ｍｇ，１．５４ミリモル）、ヨウ化銅（１４７ｍｇ，０．７７ミリモル）、及び炭酸セシウム（７．０ｇ，２１．５５ミリモル）を加えて、この混合物を１２０℃で６０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させると茶褐色のオイルが残り、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のオイルを得た。このオイルを４ＭＨＣｌジオキサン（２０ｍＬ）に溶かして、周囲温度で３時間撹拌して、濃厚な沈殿を得た。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて、沈殿を濾過により回収し、エーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させると、２−（４−ヒドラジニルフェニル）酢酸メチル塩酸塩（１．６３ｇ，４９％）が淡褐色の固形物として残った。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 3.59 (5H, s), 6.93 (2H, d), 7.16 (2H, d), 8.21 (1H, s), 10.20 (3H, s)。
中間体＃４０：３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル

１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃４４）（１１８ｍｇ，０．３５ミリモル）、シクロヘキシルアミン（４９μｌ，０．４２ミリモル）、ＥＤＡＣ（７５ｍｇ，０．３９ミリモル）、及びＤＭＡＰ（９ｍｇ，０．０７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、生じる残渣をＥｔＯＡｃ（約３０ｍｌ）とクエン酸（約２０ｍｌ）の間で分画した。層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（約１０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を塩水（約１０ｍｌ）で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して蒸発させて、オイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（４ｇＳｉ，ＩＨ（イソヘキサン）中２０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、表題化合物（１１６ｍｇ，７９％）を薄黄色のオイルとして得た。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 0.81 (3H, t), 1.13-1.25 (3H, m), 1.30-1.48 (4H, m), 1.52-1.69 (3H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.47 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.88-3.98 (1H, m), 5.49 (2H, s), 7.18 (2H, d), 7.24 (1H, d), 7.92 (2H, d), 8.07 (1H, s)。MS m/e MH⁺ 416。

以下の中間体は、対応する出発材料を使用して、上記の手順によって作製した：

中間体＃４４：１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体＃４６）（２７４ｍｇ，０．７０ミリモル）のＤＣＭ（６ｍｌ）撹拌溶液へＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で３時間撹拌してから、真空で蒸発させた。生じるゴムをイソヘキサンとともに音波処理すると、固形物を生じた。溶媒を除去してから、この白い固形物をＥｔＯＡｃに溶かし、真空で蒸発させて、表題化合物（２３６ｍｇ，１００％）をオフホワイトの固形物として得た。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 0.84 (3H, t), 1.35-1.50 (2H, m), 2.81 (2H, t), 3.83 (3H, s), 5.53 (2H, s), 7.18-7.21 (2H, d), 7.91-7.94 (2H, d), 8.05 (1H, s)。MS m/e MH⁺ 335。

中間体＃４５：１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

この化合物は、１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体＃４７）で置き換えて、中間体４４に類似したやり方で製造した。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 0.85 (3H, t), 1.37-1.49 (2H, m), 2.82 (2H, t), 3.83 (3H, s), 5.52 (2H, s), 7.33-7.34 (2H, m), 7.88-7.91 (2H, m), 8.05 (1H, s)。MS m/e [M-H]^- 333。

中間体＃４６：１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

５−クロロ−１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体＃４８）（３９７ｍｇ，１．１３ミリモル）をブチロニトリル（８ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４７０ｍｇ，３．４０ミリモル）とプロパンチオール（１２８μｌ，１．４１ミリモル）を加え、この混合物を加熱して還流させて、この温度で一晩撹拌した。この反応混合物をマイクロ波へ移し（約５ｍｌの余分なブチロニトリルを使用して、完全な移動を確実にする）、さらに３当量のプロパンチオールを加えて、この反応物を１８０℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を加えて、この混合物を水（３ｘ約２０ｍＬ）と塩水（約２０ｍｌ）で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して蒸発させて、黄色いオイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉ，ＩＨ中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、表題化合物（２７４ｍｇ，６２％）を黄色いオイルとして得た。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H, t), 1.40-1.52 (2H, m), 1.55 (9H, s), 2.84 (2H, t), 3.90 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.96-8.00 (3H, m)。MS m/e MH⁺ 391。

中間体＃４７：１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

この化合物は、５−クロロ−１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５−クロロ−１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えて、中間体＃４６に類似したやり方で製造した。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t), 1.42-1.54 (2H, m), 1.56 (9H, s), 2.84 (2H, t), 3.90 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.37-7.41 (2H, m), 7.93-7.97 (3H, m)。MS m/e MH⁺ 391。

中間体＃４８：５−クロロ−１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

アセトニトリル（２０ｍＬ）へ亜硝酸ｔ−ブチル（４１７μｌ，３．４８ミリモル）と塩化銅（５８３ｍｇ，４．３５ミリモル）を加えて、６５℃まで加熱した。５−アミノ−１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体＃５０）のアセトニトリル（約４ｍｌ）溶液を滴下した。添加が完了した後で加熱をさらに１５分間続けた。周囲温度へ冷やし、水（約１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ約４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ約２０ｍＬ）と塩水（約２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して蒸発させて、オイルとした。クロマトグラフ処理（４０ｇシリカカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜５０％）によって、表題化合物（３９７ｍｇ，３９％）をオフホワイトの固形物として得た。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.93 (2H, d)。MS m/e [M+Na]⁺ 373。
中間体＃４９：５−クロロ−１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

この化合物は、５−アミノ−１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５−アミノ−１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体＃５１）で置き換えて、中間体＃４８に類似したやり方で製造した。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 3.84 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.33-7.35 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.88-7.93 (2H, m)。MS m/e [M-^tBu+H]⁺295。
中間体＃５０：５−アミノ−１−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シアノ酢酸ｔ−ブチル（６００ｍｇ，４．２５ミリモル）をオルトギ酸トリエチル（１．０６ｍｌ，６．３８ミリモル）に溶かし、無水酢酸（０．４０ｍｌ，４．２５ミリモル）を加えて、この混合物を１２５℃まで２時間加熱した。この溶液を蒸発させると、黄色いオイルが残った。このオイルをエタノール（５ｍｌ）に再び溶かして、４−ヒドラジノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（中間体＃５２）（２３０ｍｇ，１．０６ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１８４μｌ，１．０６ミリモル）で処理した。生じる混合物を加熱して２時間還流させてから、周囲温度へ冷やして蒸発させると、茶褐色のオイルが残った。このオイルを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して蒸発させた。この残渣をクロマトグラフ処理（４０ｇシリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％）して、表題化合物（２１４ｍｇ，４３％）を黄色い固形物として得た。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 1.55 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.62 (1H, s), 8.00 (2H, d)。MS m/e [M-H]^- 330。
中間体＃５１：５−アミノ−１−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

この化合物は、４−ヒドラジノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩を３−ヒドラジノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（中間体＃５３）で置き換えて、中間体＃５０に類似したやり方で製造した。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (9H, s), 3.84 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.26 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.55 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.90 (1H, d)。MS m/e MH⁺ 332。

中間体＃５２：４−ヒドラジノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩

４−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アミノ］メチル］安息香酸メチル（中間体＃５４）（３．３ｇ，８．６７ミリモル）のジオキサン中４ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去して、生じる固形物を温ＭｅＯＨに溶かした。この熱い懸濁液を濾過してから、真空で蒸発させて、固形物を得た。この固形物をエーテルで摩砕し、濾過してから、高真空で乾燥させて、表題化合物（１．５ｇ，８０％）を黄色い固形物として得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, d)。
中間体＃５３：３−ヒドラジノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩

この化合物は、４−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アミノ］メチル］安息香酸を３−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アミノ］メチル］安息香酸（中間体＃５５）で置き換えて、中間体＃５２に類似したやり方で製造した。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 3.86 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.52 (1H, t), 7.70 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.77 (4H, br s)。MS m/e MH⁺ 181。
中間体＃５４：４−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アミノ］メチル］安息香酸メチル

ヒドラゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，８．６１ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液へＮａＨ（３６２ｍｇ，９．０４ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度で１０分間撹拌してから、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．９８ｇ，８．６１ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液で処理した。この反応物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応物をエーテル（約１００ｍｌ）と水（約１００ｍｌ）の間で分画した。層を分離させ、水層をエーテル（約５０ｍｌ）で再抽出した。エーテル層を合わせ、塩水（約５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（３．３ｇ，１００％）を得た。

¹H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.38 (18H, s), 3.84 (3H, s), 4.52 (2H, br s), 7.42 (2H, d), 7.90 (2H, d), 9.19 (1H, s)。MS m/e [M+Na]⁺ 403。
中間体＃５５：３−［［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アミノ］メチル］安息香酸メチル

この化合物は、４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを３−（ブロモメチル）安息香酸メチルで置き換えて、中間体＃５４に類似したやり方で製造した。
¹H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.39 (18H, s), 3.86 (3H, s), 4.50-4.58 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.85-7.90 (2H, m), 9.25 (1H, s)。MS m/e [M+Na]⁺ 403。

中間体＃５６：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

エタノール（１００ｍＬ）中の（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（中間体＃５８）（４．９９ｇ，１５ミリモル）へ４−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩（中間体＃１２３）（３．０４ｇ，１５．００ミリモル）を１分量で加えた。５滴の酢酸を加えて、生じる溶液を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して、水（２００ｍＬ）と飽和塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（４．６６ｇ，７１．３％）を黄色い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (9H, s), 1.50 (2H, d), 1.69-1.95 (10H, m), 2.09 (2H, d), 3.91 (3H, s), 3.99 (1H, d), 7.53-7.56 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.09-8.12 (2H, m), 8.20 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 436。

中間体＃５６は、以下のように製造してもよい：
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノ−メチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（中間体＃５８）（１当量）のメタノール（２００容量）溶液へ２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジニウム塩化物（中間体＃１２３）（１当量）に次いで酢酸（０．０２３当量）を窒素下に加えた。この混合物を還流で１．５時間撹拌し、冷やし、３．５容量未満まで濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（９６容量）で希釈した。この懸濁液を水（３４．４容量）で洗浄して溶液を得て、これを塩水（３４．４容量）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮乾固させた。この粗生成物をＭＴＢＥ（９容量）中でスラリー化させて、１５分間撹拌した。この薄黄色い固形物を濾過し、ＭＴＢＥ（１１．４容量）で洗浄し、６０℃の真空で乾燥させた。

ＴＬＣＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９：１，生成物：Ｒ_ｆ０．８６（微量の不純物：Ｒ_ｆ０．６８）。
融点：１９３．６〜１９４．５℃。

中間体＃５７：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

エタノール（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−ジメチルアミノ−２−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）プロプ−２−エンアミド（中間体＃５９，１．３２０ｇ，３．９９ミリモル）へ４−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩（中間体＃１２３）（０．８０９ｇ，３．９９ミリモル）を１分量で加えた。５滴の酢酸を加えて、生じる溶液を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（１．２２１ｇ，７０．５％）をクリーム色の固形物として得た。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC t_R = 2.98 分。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.48-0.51 (2H, m), 0.67-0.69 (2H, m), 1.54-1.57 (5H, m), 1.73 (2H, s), 1.83-1.86 (6H, m), 1.97 (2H, s), 2.04-2.07 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.05-4.10 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.71 (2H, d), 8.09 (1H, s), 8.13 (2H, d)。

中間体＃５８：（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド

Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（中間体＃６０）（５．２５ｇ，１８．９３ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）撹拌懸濁液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０２ｍＬ，２２．７１ミリモル）を窒素下に加えた。生じる混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、生じる薄いクリーム色の固形物を真空で乾燥させて、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（５．８３ｇ，９３％）を得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13 (9H, s), 1.47 (2H, d), 1.69-1.83 (10H, m), 2.03 (2H, d), 2.92 (6H, s), 3.90 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.94 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 333。

中間体＃５８は、以下のように製造してもよい：
Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（中間体＃６０）（１当量）の１，４−ジオキサン（９．６容量）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２当量）を窒素下に加えた。この混合物を還流で５時間加熱してから、室温へ冷やした。溶媒を真空で除去して、この薄黄色い固形物を次の段階にそのまま使用した。

ＴＬＣヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１，生成物：Ｒ_ｆ０．９４（不純物：Ｒ_ｆ０．０６＋０．６６）。
融点：１４３．６〜１４７．６℃。

中間体＃５９：（Ｚ）−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−ジメチルアミノ−２−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）プロプ−２−エンアミド

Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−プロパンアミド（中間体＃６１）より、中間体＃５８に使用したのと同じ方法によって製造した。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.54-0.55 (2H, m), 0.91-0.94 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.51 (2H, d), 1.69 (2H, s), 1.72-1.85 (8H, m), 1.92 (2H, d), 3.00 (6H, s), 3.90-3.92 (1H, m), 7.57 (1H, s), 8.08 (1H, s)。

中間体＃６０：Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド

ＴＨＦ（２５ｍＬ）へリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭＴＨＦ溶液（２２．８４ｍｌ，２２．８４ミリモル）を加えて、窒素下に−７８℃へ冷やした。３，３−ジメチル−２−ブタノン（２．２８７ｇ，２２．８４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を５分の時間にわたり滴下した。生じる溶液を窒素下に−７８℃で１５分間撹拌した。２−イソシアネートアダマンタン（２−アダマンチルアミン塩酸塩より、R. Reck & C. Jochims Chem. Ber. 115 (1982) p864 の方法によって製造した）（３．６８ｇ，２０．７６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を５分の時間にわたり加えた．生じる溶液を−７８℃で１時間撹拌してから、そのまま２０℃へ１時間にわたり温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、黄色いオイルを得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（４．６４ｇ，８１％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.08-1.09 (9H, m), 1.50 (2H, d), 1.66-1.89 (10H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.53 (1.4H, s), 3.80-3.94 (1H, m), 5.30 (0.3H, s), 7.77- 7.87 (1H, m), 14.43 (0.3H, s)。(ケト型及びエノール型の２：１混合物)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 278。

中間体＃６０は、以下のように製造してもよい：
２−アダマンチルアミン塩酸塩（１当量）の水（５容量）撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）（５容量）を加えた。生じる濃厚な懸濁液へＤＣＭ（５容量）を加えて、相を分離させた。水相をＤＣＭ（４ｘ５容量）で抽出し、合わせた有機物を濃縮して、遊離アミンを白い固形物として得た。

この遊離アミンのキシレン（６．５容量）懸濁液へピバロイル酢酸エチル（１当量）を窒素下に加えて、この混合物を還流で６．５時間撹拌した。このバッチを室温へ冷やして、濃縮乾固させた。残渣をトルエン（３ｘ１容量）に続いてヘキサン（３ｘ１容量）でパージした。生じる固形物をヘキサン中に５０℃で５分間蒸解させてから、室温へ冷やした。この白い固形物を濾過し、ヘキサン（２容量）で洗浄して、空中で乾燥させた。

ＴＬＣヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１，生成物：Ｒ_ｆ０．６６。
融点１２４．５〜１２５．１℃。
中間体＃６１：Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−プロパンアミド

１−（１−メチルシクロプロピル）エタノンより、中間体＃６０に使用したのと同じ方法によって製造した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 276; HPLC t_R = 2.26 分。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.76-0.78 (2H, m), 1.18-1.20 (2H, m), 1.25 (3H, s), 1.50 (2H, d), 1.70-1.80 (11H, m), 1.95 (2H, d), 3.82 (1H, d), 7.83 (1H, d)。

中間体＃６２：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

エタノール（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（シクロペンタンカルボニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エンアミド（中間体＃６７，１．２１ｇ，３．５１ミリモル）へ４−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩（中間体＃１２３）（０．７１２ｇ，３．５１ミリモル）を１分量で加えた。５滴の酢酸を加えて、生じる溶液を８０℃で２時間撹拌してから、周囲温度へ冷やして、沈殿を得た。この反応混合物を濾過して生成物を回収し、エタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で洗浄した後で、真空で乾燥させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（０．６２０ｇ，３９．４％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.48-1.53 (4H, m), 1.71-1.85 (12H, m), 1.94 (2H, s), 2.02-2.12 (4H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.98-4.03 (1H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 7.74-7.76 (1H, m), 8.10-8.15 (3H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 448; HPLC t_R = 3.26 分。

中間体＃６２に使用したのと同じ方法によって、適正な出発材料より以下の中間体を製造した。

中間体＃６６：Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（４−シアノフェニル）−５−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド

エタノール（４０ｍＬ）中の（２Ｅ）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−３−オキソ−ブタンアミド（中間体＃７１）（１．４５ｇ，４．９９ミリモル）及び４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（０．８４７ｇ，４．９９ミリモル）へ酢酸（０．０３１ｍＬ，０．５０ミリモル）を１分量で加えた。生じる懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（４−シアノフェニル）−５−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．３ｇ，７２％）を橙色の固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.58 (2H, m), 1.70-1.9 (8H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.57 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.32 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 361。

中間体＃６７：（Ｚ）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（シクロペンタンカルボニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エンアミド

１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮ−（２−アダマンチル）−３−シクロペンチル−３−オキソ−プロパンアミド（中間体＃７２）（１．０２３ｇ，３．５３ミリモル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５８７ｍＬ，４．４２ミリモル）を加えた。生じる溶液を１００℃で２時間撹拌した。生じる混合物を蒸発乾固させて、（Ｚ）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（シクロペンタンカルボニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エンアミド（１．２１０ｇ，９９％）を得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.50 (4H, m), 1.54-1.68 (8H, m), 1.72-1.85 (8H, m), 2.00 (2H, d), 2.97 (6H, s), 3.05-3.15 (1H, m), 3.95 (1H, d), 7.42 (1H, s), 8.30 (1H, d)。

中間体＃６７に使用したのと同じ方法によって、適正な出発材料より、以下の中間体を製造した。

中間体＃７２：Ｎ−（２−アダマンチル）−３−シクロペンチル−３−オキソ−プロパンアミド

トルエン（３０ｍＬ）中の５−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体＃７７）（２．１ｇ，８．７４ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．５１２ｍＬ，８．７４ミリモル）へ２−アダマンタンアミン塩酸塩（１．６４１ｇ，８．７４ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）と水（２ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−アダマンチル）−３−シクロペンチル−３−オキソ−プロパンアミド（１．０３０ｇ，４０．７％）を、静置時に結晶化する茶褐色のオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.46-1.59 (7H, m), 1.60-1.78 (16H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.84 (0.9H, d), 3.90 (0.1H, d), 7.78 (0.1H, d), 7.93 (0.9H, d), 14.21 (0.1H, s)（９：１ケトン：エノール型）。

中間体＃７２に使用したのと同じ方法によって、適正な出発材料より以下の中間体を製造した。

中間体＃７７：５−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン

イソプロピリデンマロネート（１．３０４ｇ，９．０５ミリモル）及びピリジン（１．４６４ｍＬ，１８．１０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液へシクロペンタンカルボニル塩化物（１．１００ｍＬ，９．０５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を窒素下に５℃で１０分の時間にわたり滴下した。生じる溶液を５℃で１時間撹拌してから、そのまま２０℃へ温めて、さらに１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２ＭＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物、５−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．１００ｇ，９７％）を茶褐色のオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.51-1.60 (5H, m), 1.61-1.68 (3H, s), 1.70-1.79 (4H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 4.04 (1H, s)。
中間体＃７７に使用したのと同じ方法によって、適正な出発材料より以下の中間体を製造した。

中間体＃８２：１−（４−ブロモフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

（２）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチル（中間体＃８３）（１．２４ｇ，５．８８ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした。４−ブロモフェニルヒドラジンＨＣｌ（１．３２ｇ，５．８８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ，５．８８ミリモル）を加えた。この混合物を加熱して２時間還流させ、周囲温度へ冷やして、減圧で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、１−（４−ブロモフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６２７ｍｇ，３２％）を得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (9H, s), 1.29 (3H, t), 4.24 (2H, q), 7.39-7.41 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.92 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 353。
中間体＃８３：（２）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチル

ピバロイル酢酸エチル（１．７２ｇ，１０ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６８ｍＬ，１２．５ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かして、加熱して３時間還流させた。この反応混合物を周囲温度へ冷やして減圧で蒸発させると、粗生成物が残った。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチル（１．２４ｇ，５４％）を、静置時に結晶化する無色のオイルとして得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d₆) δ 1.11 (9H, d), 1.18 (3H, t), 2.82 (6H, s), 4.04 (2H, q), 7.31 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 228。
中間体＃８４：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−（シクロヘキシルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃８８）（３００ｍｇ，０．８３ミリモル）、２−アダマンタンアミン塩酸塩（１７２ｍｇ，０．９２ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４３２ｍＬ，２．５０ミリモル）へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ，１．００ミリモル）を窒素下に２０℃で、１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。

この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（３４９ｍｇ，８５％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (5H, d), 1.39-1.54 (5H, m), 1.62 (2H, d), 1.73 (2H, s), 1.83 (6H, s), 1.94-2.01 (4H, m), 2.92 (1H, s), 3.89 (3H, s), 4.09 (1H, d), 7.76 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.12 (2H, d), 8.17 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 494。

以下の中間体は、５−（シクロヘキシルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃８８）と適正なアミンより、中間体＃８４に類似したやり方で製造した。

中間体＃８８：５−シクロヘキシルスルファニル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の５−（シクロヘキシルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃８９）（２．５６ｇ，６．１５ミリモル）へトリフルオロ酢酸（４．７２ｍＬ，６１．４６ミリモル）を加えた。生じる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ジオキサン（２０ｍＬ）に再び溶かし、再び蒸発乾固させて、５−（シクロヘキシルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．２５ｇ，１００％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.11 (5H, m), 1.42 (1H, s), 1.51 (2H, s), 1.59 (2H, d), 3.31-3.22 (1H, m), 3.91 (3H, s), 7.70-7.73 (2H, m), 8.11-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, s), 12.66 (1H,s)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 361。

中間体＃８９：５−シクロヘキシルスルファニル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のシクロヘキサンチオール（１．３０７ｍＬ，１０．６９ミリモル）へナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．６９ｍＬ，１０．６９ミリモル）を窒素下に滴下した。生じる溶液を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、５−クロロ−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃９）（３ｇ，８．９１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して、生じる混合物を２０℃で２時間撹拌した。

この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、５−（シクロヘキシルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ，６９．０％）を、静置時に結晶化する無色のオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.05 (5H, m), 1.35 (1H, s), 1.42-1.55 (13H, d), 3.12 (1H, d), 3.81 (3H, s), 7.69-7.72 (2H, m), 8.11-8.14 (2H, m), 8.16 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 417。

中間体＃９０：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−（シクロペンチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃９３）（３００ｍｇ，０．８７ミリモル）、２−アダマンタンアミン塩酸塩（１７９ｍｇ，０．９５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ，１．０４ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４５０ｍＬ，２．６０ミリモル）へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９９ｍｇ，１．０４ミリモル）を窒素下に２０℃で、１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。

この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（３３６ｍｇ，８１％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.25 (2H, m), 1.35-1.42 (4H, m), 1.65 (4H, d), 1.74 (2H, s), 1.87 (6H, d), 1.96-2.02 (4H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.12 (1H, t), 7.78-7.82 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.13-8.16 (2H, m), 8.19 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 480m/z (ESI+) (M+H)+ = 480。

以下の中間体は、５−（シクロペンチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃９３）と適正なアミンより、中間体＃９０に類似したやり方で製造した。

中間体＃９３：５−シクロペンチルスルファニル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の５−（シクロペンチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃９４）（１．３８ｇ，３．４３ミリモル）へトリフルオロ酢酸（２．６３ｍＬ，３４．２９ミリモル）を加えた。生じる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ジオキサン（２０ｍＬ）に再び溶かし、再び蒸発乾固させて、５−（シクロペンチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．１８０ｇ，９９％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.26 (2H, m), 1.37-1.47 (4H, m), 1.65-1.73 (2H, m), 3.65-3.71 (1H, m), 3.86-3.96 (3H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 8.11-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, s), 12.84 (1H, s)。MS m/z (ESI-) (M-H)- = 345。

中間体＃９４：５−シクロペンチルスルファニル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のシクロペンタンチオール（０．７６１ｍＬ，７．１３ミリモル）へナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．１３ｍＬ，７．１３ミリモル）を窒素下に滴下した。生じる溶液を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、５−クロロ−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃９）（２ｇ，５．９４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して、生じる混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、５−（シクロペンチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８０ｇ，５７．７％）を、静置時に結晶化する無色のオイルとして得た。

1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.24 (2H, m), 1.35-1.47 (4H, m), 1.54 (9H, s), 1.60-1.77 (2H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.71 (2H, d), 8.11 (2H, d), 8.14 (1H, d)。MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 403。

中間体＃９５：４−［４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−プロピルスルファニルピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃７）（３４９ｍｇ，１．０９ミリモル）、５−（ジフルオロメトキシ）アダマンタン−２−アミン（中間体＃１２１）（２６０ｍｇ，１．２０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７６ｍｇ，１．３１ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３７６ｍＬ，２．１８ミリモル）へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ，１．３１ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で５時間撹拌した。

この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（３３８ｍｇ，５９．８％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (3H, t), 1.21-1.30 (2H, m), 1.51 (2H, d), 1.90-1.97 (6H, m), 2.05 (2H, d), 2.15-2.20 (3H, m), 2.65 (2H, t), 3.91 (3H, s), 4.09 (1H, d), 6.88 (1H, t), 7.76-7.79 (2H, m), 7.98 (1H, d), 8.13-8.16 (2H, m), 8.19 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 520。

中間体＃９６：４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

シクロペンチルメルカプタン（０．０７１ｍｌ，０．６６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液へＮａＨＭＤＳの１ＮＴＨＦ溶液（０．６６ｍｌ，０．６６ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度で２分間撹拌してから、４−［５−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃１５）（２００ｍｇ，０．５５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液へ加えた。

この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再び溶かして、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。それをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させて、固形物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（２３３ｍｇ，９８％）を固形物として得た。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 428。
中間体＃９７：４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

シクロヘキシルチオールと４−［５−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃１５）より、中間体＃９６に使用したのと同じ方法によって、４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸メチルを製造した。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 442。
中間体＃９８：４−［５−シクロヘプチルスルファニル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

シクロヘプチルチオールと４−［５−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃１５）より、中間体＃９６に使用したのと同じ方法によって、４−［５−シクロヘプチルスルファニル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸メチルを製造した。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 456; HPLC tR = 3.27 分。1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.48 (15H, m), 1.56-1.72 (5H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.84-2.93 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.93-4.02 (1H, m), 7.57-7.65 (3H, m), 8.08-8.12 (2H, d), 8.22 (1H, s)。

中間体＃９９：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アダマンタンアミン塩酸塩（３２４ｍｇ，１．７２ミリモル）、５−（エチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５２８ｍｇ，１．７２ミリモル）（中間体＃１０１）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７９ｍｇ，２．０７ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．８８５ｍＬ，５．１７ミリモル）へＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９６ｍｇ，２．０７ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（４３０ｍｇ，５６．８％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.94 (3H, t), 1.62 (2H, d), 1.74 (2H, s), 1.86 (6H, d), 1.96-2.02 (4H, m), 2.68 (2H, q), 3.91 (3H, s), 4.11 (1H, t), 7.76-7.80 (2H, m), 8.04 (1H, d), 8.13-8.16 (2H, m), 8.20 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 440。

中間体＃１００：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル（中間体＃１０２）より、中間体＃１０１と同じ方法によって製造した。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.61 (2H, d), 1.74 (2H, s), 1.86 (6H, s), 1.95-2.04 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.11 (1H, t), 7.76-7.79 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.13-8.16 (2H, m), 8.19 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 426。

中間体＃１０１：５−（エチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の５−（エチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１０３）（６２５ｍｇ，１．７２ミリモル）へトリフルオロ酢酸（１．３２４ｍＬ，１７．２４ミリモル）を加えた。生じる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。

この反応混合物を蒸発乾固させ、ジオキサン（２０ｍＬ）に再び溶かし、再び蒸発乾固させて、５−（エチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５２８ｍｇ，１００％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.96 (3H, t), 2.88 (2H, q), 3.91 (3H, s), 7.70-7.74 (2H, m), 8.12-8.15 (2H, m), 8.19 (1H, s), 12.72 (1H,s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 307。

中間体＃１０２：５−（メチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１０４）より、中間体＃１０１と同じ方法によって製造した。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 2.40 (3H, s), 3.90 (3H, d), 7.72-7.75 (2H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.17 (1H, s), 12.77 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 293。
中間体＃１０３：５−（エチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエタンチオール（０．２６４ｍＬ，３．５６ミリモル）へナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５６ｍＬ，３．５６ミリモル）を窒素下に滴下した。生じる溶液を２０℃で３０分間撹拌した。５−クロロ−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃９）（１ｇ，２．９７ミリモル）を１分量で加えて、生じる懸濁液を２０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて、５−（エチルチオ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２５ｇ，５８．１％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.96 (3H, t), 1.55-1.56 (9H, m), 2.84 (2H, q), 3.91 (3H, s), 7.70-7.73 (2H, m), 8.10-8.15 (3H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 363。
中間体＃１０４：１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（中間体＃９）とメタンチオール酸ナトリウムより、（中間体＃１０３）に使用したのと類似の方法によって製造した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.56 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.72-7.74 (2H, m), 8.10-8.17 (3H, m)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 349。

中間体＃１０５：４−［４−（５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル

ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃７）（１５２ｍｇ，０．４７ミリモル）、５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルアミン（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 527-532 に記載の方法によって製造した）（１０９ｍｇ，０．４７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１１．５９ｍｇ，０．０９ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１３２ｍＬ，０．９５ミリモル）へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ，０．６６ミリモル）を窒素下に周囲温度で加えた。生じる溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。

この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再び溶かして、１Ｎクエン酸（２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及び飽和塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（１１６ｍｇ，４６．０％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.76 (3H, t), 1.31-1.40 (2H, m), 1.71 (2H, d), 1.96 (2H, d), 2.11 (2H, s), 2.15-2.30 (5H, m), 2.33 (2H, s), 2.54 (2H, t), 2.78 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 7.71 (2H, d), 8.07 (1H, d), 8.20 (2H, d), 8.30 (1H, s)。MS m/e MH⁺ 532。

中間体＃１０６：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシ−安息香酸メチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アダマンタンアミン塩酸塩（１６１ｍｇ，０．８６ミリモル）、１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃１０７）（３００ｍｇ，０．８６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３９ｍｇ，１．０３ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４４０ｍＬ，２．５７ミリモル）へＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９７ｍｇ，１．０３ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシ−安息香酸メチル（２４３ｍｇ，５８．７％）を無色のオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.69 (3H, t), 1.24-1.32 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.74 (2H, s), 1.86 (6H, d), 1.95-2.02 (4H, m), 2.65 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.11 (1H, d), 7.26-7.29 (1H, m), 7.44 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.18 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 484。

中間体＃１０７：１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１０８）（６３２ｍｇ，１．５５ミリモル）へトリフルオロ酢酸（１．１９４ｍＬ，１５．５５ミリモル）を加えた。生じる溶液を２０℃で２４時間撹拌した。

この反応混合物を蒸発乾固させ、ジオキサン（２０ｍＬ）に再び溶かし、蒸発乾固させて、１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５４０ｍｇ，９９％）を静置時に固化する無色のオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.72 (3H, t), 1.25-1.34 (2H, m), 2.85 (2H, t), 3.57 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.19-7.22 (1H, m), 7.36-7.36 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.18 (1H, s), 12.6 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 351。

中間体＃１０８：１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−プロパンチオール（０．３２６ｍＬ，３．６０ミリモル）へナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭＴＨＦ溶液（３．６０ｍＬ，３．６０ミリモル）を窒素下に滴下した。生じる溶液を２０℃で３０分間撹拌した。５−クロロ−１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１０９）（１．１ｇ，３．００ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液として加えて、生じる混合物を２０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて、１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４２ｇ，５２．７％）を無色のオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.72 (3H, t), 1.29 (2H, q), 1.55 (9H, s), 2.79 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.19-7.22 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.14 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 407。

中間体＃１０９：５−クロロ−１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アセトニトリル（２５ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４９ｍＬ，５．４６ミリモル）へ塩化銅（ＩＩ）（０．９１７ｇ，６．８２ミリモル）を１分量で加えて、５０℃まで温めた。生じる混合物を５０℃で撹拌しながら、５−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１１０）（１．５８ｇ，４．５５ミリモル）を固形物として少量ずつ加えた。添加が完了した後で、この反応混合物を５０℃で１５分間撹拌してから、２０℃へ冷やした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ５０ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。分画を蒸発乾固させて、５−クロロ−１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２０ｇ，６７．１％）を黄色いオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.55 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.20 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 367。

中間体＃１１０：５−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２９ｍＬ，３０ミリモル）とオルトギ酸トリエチル（７．４８ｍＬ，４５．００ミリモル）へ無水酢酸（２．８３ｍＬ，３０．００ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を１２５℃で３時間撹拌してから、揮発物質を減圧での蒸発により除去した。生じるオイルをエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、４−ヒドラジニル−２−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（中間体＃１１１）（２．０９４ｇ，９．００ミリモル）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．５７２ｍＬ，９．００ミリモル）で処理して、８０℃で４時間撹拌した。

この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ１００ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、５−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６４０ｇ，５２％）を橙色の固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.52 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.47 (2H, s), 7.21-7.23 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.81 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 348。

中間体＃１１１：４−ヒドラジニル−２−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩

塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（６１．５ｍＬ，２４６ミリモル）へ１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１１２）（４．８６ｇ，１６．４０ミリモル）を加えた。生じる溶液を２０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗製の残渣をＥｔ_２Ｏで摩砕して固形物を得て、これを濾過により採取し、真空で乾燥させて、４−ヒドラジニル−２−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（３．５０ｇ，９２％）を薄緑色の固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 3.73 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.53-6.56 (1H, m), 6.79 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.79 (1H, s), 10.44 (3H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 197。

中間体＃１１２：１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１，１０−フェナントロリン（０．４０３ｇ，２．２４ミリモル）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５５ｇ，２６．８３ミリモル）、炭酸セシウム（１０．２０ｇ，３１．３０ミリモル）、及び４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチル（６．５３ｇ，２２．３６ミリモル）へヨウ化銅（Ｉ）（０．２１３ｇ，１．１２ミリモル）を窒素下に加えた。生じる混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ１００ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。

この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、１−（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８６ｇ，７３．４％）を固形物として得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.50 (9H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.64 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 297。

中間体＃１１３：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−安息香酸エチル

Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃１１４）（６４７ｍｇ，１．５２ミリモル）、モリブデンヘキサカルボニル（０．１０２ｍＬ，０．７６ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（３７１ｍｇ，３．０４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２９ｍＬ，３．０４ミリモル）、ｔｒａｎｓ−ジｍｕ−アセタートビス［２−（ジｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（７１．４ｍｇ，０．０８ミリモル）、及びテトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８８ｍｇ，０．３０ミリモル）をエタノール（６ｍＬ）及びジオキサン（６．００ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波管へ封入した。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで１時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物を蒸発乾固させて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過してから、２ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）と飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−安息香酸エチル（３５２ｍｇ，５０．０％）を無色のオイルとして得た。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 3.22; HPLC t_R = 464 分。¹H NMR (300.072 MHz, cdcl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.42 (t, 3H), 1.66-1.95 (m, 12H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 4.22 (d, 1H), 4.41 (q, 2H), 6.14 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)。

中間体＃１１４：Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アダマンタンアミン塩酸塩（４２０ｍｇ，２．２４ミリモル）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５５ｍｇ，２．２４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６３ｍｇ，２．６８ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．１４９ｍＬ，６．７１ミリモル）へＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（中間体＃１１５）（５１５ｍｇ，２．６８ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、水（３ｘ２５ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、所望の生成物、Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−カルボキサミド（８６０ｍｇ，９０％）を得た。
¹H NMR (300.072 MHz, cdcl3) δ 1.26 (s, 9H), 1.51-2.18 (m, 17H), 4.22 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)。

中間体＃１１５：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体＃１１６）より、中間体＃１１９に使用したのと同じ方法によって、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を製造した。

¹H NMR (300.072 MHz, cdcl3) δ 1.30 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 293。
中間体＃１１６：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

エタノール（３０ｍＬ）中の（４−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．７３３ｇ，８．９７ミリモル）及び２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸（Ｚ）−エチル（中間体＃８３）（２．０４ｇ，８．９７ミリモル）へＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．５５３ｍＬ，８．９７ミリモル）を加えた。生じる溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再び溶かして、水（２ｘ１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．８９１ｇ，３０．９％）を橙色のオイルとして得た。

¹H NMR (300.072 MHz, cdcl3) δ 1.29 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.04 (s, 1H)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 321。

中間体＃１１７：４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル

Ｎ−（２−アダマンチル）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃１１８）より、中間体＃１１３に使用したのと同じ方法によって、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを製造した。

¹H NMR (300.072 MHz, CDCl₃) δ 1.27-1.33 (9H, m), 1.42 (3H, t), 1.74-1.79 (5H, m), 1.85-1.91 (7H, m), 2.06 (2H, s), 4.23 (1H, d), 4.44 (2H, q), 6.13 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.75-7.76 (1H, m), 7.92 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 518。

中間体＃１１８：Ｎ−（２−アダマンチル）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−カルボキサミド

５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃１１９）より、中間体＃１１４に使用したのと同じ方法によって、Ｎ−（２−アダマンチル）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−カルボキサミドを製造した。

¹H NMR (300.072 MHz, cdcl3) δ 1.29 (s, 9H), 1.55-1.97 (m, 12H), 2.06 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 480。

中間体＃１１９：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体＃１２０）（１ｇ，２．６７ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化ナトリウム溶液（６．６７ｍＬ，１３．３４ミリモル）を１分量で加えた。生じる懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。生じる混合物を蒸発させてメタノールを除去し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を２ＭＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、純粋な５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．７６６ｇ，８３％）を得た。

¹H NMR (300.072 MHz, cdcl3) δ 1.36 (s, 9H), 7.47 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 345。
中間体＃１２０：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸（Ｚ）−エチル（中間体＃８３）と（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩より、中間体＃１１６に使用したのと同じ方法によって、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを製造した。

¹H NMR (300.072 MHz, cdcl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 375。
中間体＃１２１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−アダマンタン−２−イルアミン

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体＃１２２）（２５５ｍｇ，０．７３ミリモル）及びパラジウム（１０％担持カーボン）（２５ｍｇ，０．２３ミリモル）を１気圧の水素の雰囲気下に周囲温度で２２時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−アダマンタン−２−イルアミン（１３０ｍｇ，８２％）を澄明なオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.44 (5H, m), 1.91-2.00 (9H, m), 2.14 (1H, s), 3.05 (1H, s), 6.15-6.54 (1H, t)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 218。
中間体＃１２２：（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル

（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３４６ｍｇ，１．１５ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（７．７８μＬ，０．２３ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液へ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．２３７ｍＬ，２．３０ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を窒素下に４５℃で１時間の時間にわたり滴下した。生じる溶液を４５℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再び溶かして、水（５０ｍＬ）と飽和塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２６９ｍｇ，６６．７％）を無色のオイルとして得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (2H, d), 1.86 (4H, d), 1.94 (4H, t), 2.06 (3H, s), 3.65 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.65-7.03 (1H, t), 7.29-7.42 (6H, m)。
中間体＃１２３：４−ヒドラジニル安息香酸メチル塩酸塩

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヒドラジノ安息香酸（１５．２ｇ，９９．９０ミリモル）へ塩化水素（ジオキサン中４Ｍ，１００ｍＬ，３９９．６０ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を９０℃で５時間撹拌した。２０℃へ冷却後、沈殿を濾過により採取し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジニウム塩化物（１６．５０ｇ，８２％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。

m/z (ESI-) (M-H)- = 165; HPLC t_R = 1.12 分。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.98 (1H, s), 10.47 (3H, s)。
中間体＃１２３は、以下のように製造してもよい：
４−ヒドラジノ安息香酸（１当量）のメタノール（１２．６容量）懸濁液へメタノール性塩酸溶液（４Ｍ）（４当量、用時調製）を窒素下に加えた。

この混合物を還流で３時間撹拌してから、１５℃未満へ冷やした。この固形物を濾過により採取し、ＭＴＢＥ（６．５容量）で洗浄し、空中で乾燥させて、生成物を固形物として得た。

ＴＬＣＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９：１，生成物：Ｒ_ｆ０．８７。
融点：２３３．８〜２３４．６℃。
中間体＃１２４：Ｎ−アダマンタン−２−イル−１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体＃１２５）（０．５６２ｇ，２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２９７ｇ，２．２０ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．３８４ｍＬ，８．００ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４６０ｇ，２．４０ミリモル）へ２−アダマンタンアミン塩酸塩（０．３７５ｇ，２．００ミリモル）を窒素下に１分量で加えた。

生じる溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（７５ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、ベージュ色の固形物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、Ｎ−アダマンタン−２−イル−１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．４８０ｇ，５７．９％）を白い固形物として得た。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 415; HPLC t_R = 2.82 分。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.51 (2H, d), 1.70 (2H, s), 1.81 (5H, s), 1.84 (1H, s), 1.92 (2H, s), 2.04 (2H, d), 4.01 (1H, t), 7.73 (2H, d), 8.08-8.11 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.34 (1H, d)。

中間体＃１２５：１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体＃１２６）（２．４ｇ，７．７６ミリモル）へトリメチルシアノール酸カリウム（３．３２ｇ，２３．２８ミリモル）を窒素下に１分量で加えた。生じる懸濁液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かして、０．１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗製固形物をイソヘキサンで摩砕して固形物を得て、これを濾過により採取し、真空で乾燥させて、１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．６００ｇ，７３．３％）を橙色の固形物として得た。次の段階にそのまま使用した。

m/z (ESI+) (M-H)- = 280; HPLC t_R= 1.86 分。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78-7.80 (2H, m), 8.07-8.10 (2H, m), 8.26 (1H, s), 13.39 (1H, s)。
中間体＃１２６：１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

−１０℃へ冷やした４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（１．７０２ｇ，１０．０３ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液へ２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチル（２．４１ｇ，１０．０３ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を滴下した。生じる溶液をそのまま室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かして、水（５０ｍＬ）と飽和塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカ（１２０ｇ）クロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、１−（４−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．４００ｇ，７７％）を白い固形物として得た。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 310; HPLC t_R = 2.51 分。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (3H, t), 4.33 (2H, q), 7.81-7.84 (2H, m), 8.10-8.13 (2H, m), 8.38-8.38 (1H, m)。

Claims

式（１）：

［式中：
Ｑは、Ｏ、Ｓ、又は単結合であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ_１−３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルキニルであり［このそれぞれは、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ^５ＣＯＮ（Ｒ^５’）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５’“）−、Ｒ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５”）−、及び（Ｒ^５’）（Ｒ^５”）ＮＳＯ_２−より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい（ここでＲ^５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；そしてＲ^５’とＲ^５”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択されるか、又はＲ^５’とＲ^５”は、それらが付く窒素原子と一緒に４〜７員の飽和環を形成する）］；
Ｒ^２は、ヘテロシクリル、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキルＣ_３−５シクロアルキル、及びＣ_３−５シクロアルキルメチルより選択され（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよい）；
Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい飽和の単環系、二環系、又は架橋の環系を形成して、それは、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系の環へ縮合していてもよく、ここで生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^６とＲ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）Ｎ−、Ｒ^９Ｓ（Ｏ）_ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ^９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＳＯ_２−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９”）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９’“）−、フェニル、及びヘテロアリールより独立して選択され［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、又は窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和若しくは一部飽和の５若しくは６員環へ縮合していてもよく、生じる環系は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい］；
Ｒ^９は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノにより置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ^９’、Ｒ^９”、及びＲ^９’”は、水素と、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環であり（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ^１０基により、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ^１１により置換されていてもよい）；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓＣ_１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ^１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
Ｙは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−、又は−Ｃ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）Ｃ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）−であり；
ここでＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
ＱがＳである、請求項１に記載の化合物。
Ｑが単結合である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃ_５−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_１０トリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−より選択され（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ^６は、請求項１に定義される通りである）、ｍは、０、１又は２であり、そしてＲ^３は水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘが直結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｙが、直結合、−ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
式（１ａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、請求項１に定義される通りであり、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４アルキルＳ−より選択される］の請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
式（１ｂ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、請求項１に定義される通りであり、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４アルキルＳ−より選択される］の請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
４−［４−［［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−カルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（オキサン−４−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−プロピルスルファニル−４−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−シクロプロピル−４−［（４−ヒドロキシ−１−アダマンチル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］安息香酸；
２−［４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸；
２−［４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］フェニル］酢酸；
４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸；
３−（４−シクロヘキシルカルバモイル−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸；
３−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル］−安息香酸；
４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イルメチル］−安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロパン−２−イルピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロブチルピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−シクロヘキシルスルファニル−４−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−シクロヘキシルスルファニル−４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（１−アダマンチルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル；
４−［５−シクロペンチルスルファニル−４−［［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］カルバモイル］ピラゾール−１−イル］安息香酸メチル；
４−［４−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アダマンチル］カルバモイル］−５−プロピルスルファニルピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロペンチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−５−シクロヘキシルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［５−シクロヘプチルスルファニル−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−エチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−メチルスルファニル−ピラゾール−１−イル］安息香酸；
４−［４−（５−メタンスルホニル−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−プロピルスルファニル−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシ−安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−安息香酸；
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；及び
４−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸より選択される請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
ヒトのような温血動物の予防的又は療法的な治療の方法における使用のための、請求項１に記載の式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
医薬品としての使用のための、請求項１に記載の式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の式（１）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における１１βＨＳＤ１阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって、方法ａ）又はｂ）：
ａ）式（２）：

［式中、Ｒ^２２は、アルキル又はアリール基である］のエステルの加水分解；又は
ｂ）式（３）：

の化合物中のＺをカルボキシ基へ変換すること（ここでＺは、カルボン酸への変換の可能な官能基である）のいずれか１つを含み、そしてその後必要であるか又は望まれるならば：
ｉ）式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）鏡像異性体を分割すること；
ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。