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JP2010514721A - シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体 - Google Patents

シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体 Download PDF

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JP2010514721A
JP2010514721A JP2009543377A JP2009543377A JP2010514721A JP 2010514721 A JP2010514721 A JP 2010514721A JP 2009543377 A JP2009543377 A JP 2009543377A JP 2009543377 A JP2009543377 A JP 2009543377A JP 2010514721 A JP2010514721 A JP 2010514721A
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ヨッヘン・ゲルリッツァー
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サンドリーヌ・ビスカラ
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Abstract

本発明は、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患の治療及び／又は予防に対して有用な、式（Ｉ）の６−置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体、及びそのような化合物を含む組成物に関する。
【化１】

Description

本発明は、特許請求の範囲に記載の新規なイソキノリン及びイソキノリノン誘導体、それらの製造、及びＲｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、それに続くＲｈｏキナーゼへの結合及び活性化を引き起こす。２つのアイソフォームとして、Ｒｈｏキナーゼ１及びＲｈｏキナーゼ２が公知である。Ｒｈｏキナーゼ２は血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏキナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化媒介阻害を通して平滑筋細胞のカルシウム感作を引き起こし、それによってミオシン調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
Ｒｈｏキナーゼが、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４、５）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７、８）及び高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、アンギナ（非特許文献１１、１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４、１５）、心肥大及び心不全（非特許文献１６、１７、１８）、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（非特許文献１９、２０、２１）、糖尿病、糖尿病合併症、グルコース利用及びメタボリックシンドローム（非特許文献２２、２３）、性的機能不全、例えば陰茎勃起障害（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、内分泌機能異常、例えば高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６、２７、２８、２９）、脳血管攣縮（非特許文献３０、３１）、疼痛、例えば、神経因性疼痛（非特許文献３２、３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖と転移を阻害することが示されている新形成（非特許文献３４、３５）、血管新生（非特許文献３６、３７）、血管平滑筋細胞増殖と運動性（非特許文献３８、３９）、内皮細胞増殖、内皮細胞退縮及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１、４２）、血栓疾患（非特許文献４３、４４、４５、４６）及び白血球凝集（非特許文献４７、４８、４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、ＮａＨ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）を含む血管収縮に、並びにＳＲＥＢ（ステロール応答結合要素）シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に、関与することは公知である。
従って、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のように、一次及び二次疾患の原因としてＲｈｏキナーゼを含む心血管及び非心血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。
特許文献２には、神経保護剤として有用な、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は−（ＣＨ2）0-6−が結合したヘテロ環基で、場合により置換されたイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
特許文献３には、イソキノリン環の１位に、エーテル又はエステル基を有する、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤ファスジルのプロドラッグが記載されている。
特許文献４には、細菌感染の治療に有用な、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールで置換したシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
特許文献５には、胃炎、癌又は潰瘍などの、Helicobacter pylori菌で引き起こされる疾患の治療用として有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、１位がＯＨで置換され、そして好ましくは、５位がＸ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ、ここで、Ｘは酸素であり（Ｙはアリール又はヘテロ環基である）で置換されてもよい。
Hagiharaらは、Helicobacter pylori菌で引き起こされる感染症の治療用として、６−ベンジルオキシ−イソキノリンを開示している（非特許文献５５）。
特許文献６には、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤としての、式「ＡｒＩ−Ｘ−ＡｒＩＩ」（ここで、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）n、例えばＺ−ＣＨ2であり、そしてＺは、Ｏであり、Ｒ1は水素又はアルキルであり、ＡｒＩはとりわけ場合により置換されるイソキノロンであり、そしてＡｒＩＩはとりわけ場合により置換されるＣ3−Ｃ7単環飽和ヘテロ環系である）の化合物が、一般的に記載されている。
特許文献７では、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、６位において場合により（ＣＲeＲf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されるＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
特許文献８には、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全の治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシル基で置換されてもよく、そして、６位において、場合により（ＣＲeｆf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又は、Ｒ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の、不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されたＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
特許文献９には、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、以下の式：
Figure 2010514721
 のイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。
国際公開公報第９８／０６４３３号 国際公開公報第０１／６４２３８号 国際公開公報第２００４／１０６３２５号（Schering AG） 国際公開公報第２００１／０３９７２６号 特開平１０−第０８７６２９号 米国特許第５４８０８８３号 国際公開公報第２００５／０３０７９１号（Merck & Co.） 国際公開公報第２００５／０３０１３０号（Merck & Co.） 国際公開公報第０３／０５３３３０号（Ube）
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本発明の実施態様は、式Ｉ：
Figure 2010514721
 〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ'］ 2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ'］ 2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又はＲ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基における少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ'］ 2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ'］ 2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；
ｒは、０、１又は２であり；そして
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’ は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；そして
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして、
ここで、Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基により、１回又はそれ以上置換され；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基により、１〜３回置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接して、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり、５〜８員環を形成し；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基における、アリール又はヘテロ環の置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基では置換されなくてもよい〕の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
本発明の１つの実施態様において、Ｒ1はＨであり、化合物は式（ＩＩ）：
Figure 2010514721
 で特徴付けられる。
本発明の別の実施態様において、Ｒ1はＯＨであり、化合物は式（ＩＩＩ）：
Figure 2010514721
 で特徴付けられる。
Ｒ1がＯＨである式（Ｉ）のイソキノリン誘導体は、式（ＩＩＩ’）：
Figure 2010514721
 で特徴付けられる、対応する互変異性体の１−イソキノリノン誘導体を含む。
この互変異性体も、また、本発明の実施態様である。
更なる実施態様において、Ｒ1はＮＨ2であり、化合物は式（ＩＶ）：
Figure 2010514721
 で特徴付けられる。
以下の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）及び（ＩＶ）の化合物に関数する。
Ｒ1は、好ましくは、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はＮＨＲ’’である。最も好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、Ｎ原子を１つ又はそれ以上含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルである。最も格別に好ましくは、Ｒ3はＨである。
Ｒ3置換基の例は、
Figure 2010514721
 である。
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ4はＨである。
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。最も好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。
最も特に好ましいＲ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。
Ｒ5の例は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、ベンジル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン又はＮ−アセチルであり、好ましくは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、Ｒ5はＨである。
好ましくは、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
更に好ましい実施態様において、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
より好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；そして
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
更に特に好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
更に特により好ましい実施態様において、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
であり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成する。
好ましくは、形成されるヘテロ環基は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又はピペラジノである。より好ましくは、ヘテロ環基は、モルホリノ又はピペラジノである。
格別好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。
更に格別好ましい実施態様において、Ｒ6はＨであり、そしてＲ6’は、Ｈ、好ましくは無置換の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は好ましくは無置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ6及びＲ6’はＨである。
これらの実施態様の例として、Ｒ6又はＲ6’は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、ブチル、ペン
チル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は以下の基：
Figure 2010514721
Figure 2010514721
Figure 2010514721
 から成るグループから選択される置換基である。
アステリスク（*）は、結合がアミンのＮ原子に連結する位置を示す。
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も格別に好ましいＲ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。より格別に好ましいＲ7は、Ｈ又はクロロであり、最も格別に好ましいＲ7はＨである。
Ｒ8は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましいＲ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ8はＨである。
好ましくは、Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ'］ 2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又はＲ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基における少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成し；
より好ましくは、Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又はＲ2は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるが、該アルキル残基における少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成し；
最も好ましくは、Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；，
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成する。
更により好ましいＲ2は、無置換、又は１回若しくは２回、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ又はＣＦ3で置換されるフェニル；無置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、好ましくはアリルであり；
又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成する。
Ｒ2は、連結基Ｌが結合する位置を含んで、環のいかなる炭素原子に結合しても良く、好ましくは−ＮＲ6、Ｒ6’基が結合する炭素原子に結合する。
これらの実施態様の例として、Ｒ2は、以下の基：
Figure 2010514721
 である。
他の実施例において、Ｒ2は、以下の基：
Figure 2010514721
 である。
アステリスク（*）は、結合が、環のＣ原子に連結する位置を示す。
Ｒ2が、環状アミンと第二の環系を形成する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンである実施態様の例は、以下の基：、
Figure 2010514721
 を含む。
他の例は、以下の基：
Figure 2010514721
 である。
格別な実施態様において、作出される環系は、以下の基：
Figure 2010514721
 である。
アステリスク（*）は、Ｌとの結合を示す。
作出された二環のシクロアルキルアミン残基におけるアミノ基は、一般式（Ｉ）において、上記で定義した通りのＲ6及びＲ6’で置換される。
好ましくは、ｎは１、２又は３である。より好ましくは、ｎは１又は２である。最も好ましくは、ｎは１である。
好ましくは、ｍは２、３又は４である。より好ましくは、ｍは３である。更なる実施態様において、ｍは１、２、４又は５である。
好ましくは、ｒは０又は１であり、より好ましくは、ｒは０である。
連結基Ｌは、環炭素原子を経由して、環のいかなる位置に結合しても良い。より好ましい実施態様において、ｍは３であり、Ｌは、全ての立体化学形態で、アミノシクロヘキサン環の４−位に結合し；
Figure 2010514721
 又はＬは、アミノシクロヘキサン環の４−位に結合する。
Figure 2010514721
特に好ましい実施態様において、Ｌは、アミノシクロヘキサン環の４−位に結合する。
別の実施態様において、ＬはＯ（ＣＨ2）pである。Ｌの更なる実施態様において、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである。別の実施態様において、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−アリール］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環］−（ＣＨ2）pであり、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pがさらにより好ましい。好ましいＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、より好ましくは、ＮＣＨ3又はＮＣＨ2ＣＨ3であり、ＮＣＨ3がさらにより好ましい。更により好ましいＬは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pである。最も好ましいＬは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｏは、特に好ましい。
好ましくは、ｐは、０、１、２又は３であり、より好ましくは、０又は１であり、０は最も好ましい。
より好ましくは、ｍは３であり、そしてＬは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、そしてアミノシクロヘキサン環の４−位に結合する。
残基Ｒ2〜Ｒ8において、アルキル又はアルキレンは、場合により、ハロゲンで１回又はそれ以上置換され得る。好ましくは、アルキル又はアルキレンは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンで１〜３回置換されるが、しかし、フルオロで１回又はそれ以上置換されても良く、例えばペルフルオロ化されても良い。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。より好ましいアルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されていない。
残基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で置換されてもよい。
置換される場合、置換基の数は、好ましくは１、２、３又は４個の間にある。より好ましくは、１又は２個であり、１個は更により好ましい。好ましくは、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。より好ましくは、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。更なる実施態様において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8におけるアルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定された基の、任意の好ましい、より好ましい若しくは最も好ましい定義、又はその基の定義及び上記で特定された好ましい定義の全ての組合せによって構成される、任意の１つ若しくはいくつかの特定された意味、本発明の主題であるより好ましい若しくは最も好ましい意味及び／若しくは特定された意味を有することができる。また、全ての好ましい全ての実施態様に関して、本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、及び任意の比率での立体異性体の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
上で例示された置換基において、記号「*−」は、置換基の結合点を示し、例えばＲ3置換基が以下の基：
Figure 2010514721
 であり、そしてｒ＝０であり、ｍが３である場合、下式：
Figure 2010514721
 の化合物を意味する。
好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ'］ 2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又はＲ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基における少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成する。
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
ｒは、０、１又は２であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
更なる好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又はＲ2は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるが、該アルキル残基における少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ'；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｒは、０、１又は２であり；そして
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０又は１である；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−フェニルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；
ｒは、０又は１であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
実施態様において、本発明は、以下の化合物：
６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０）；
６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１）；
６−（４−アミノ−４−ベンジル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６９）；
６−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７１）；
６−（４−アミノメチル−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０８）；
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０９）；
６−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１０）；
６−［４−アミノメチル−４−（３−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１１）；
６−［４−アミノメチル−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１２）；
６−［４−アミノメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１３）；
６−［４−アミノメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１４）；
６−［４−アミノメチル−４−（４−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１５）；
６−［４−アミノメチル−４−（３，４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１６）；又は
Ｃ−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチルアミン（１２０）；
のグループから選択される式（Ｉ）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
実施態様において、本発明は、以下の化合物：
６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−４，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２）；
６−（ｃｉｓ−４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２４）；
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）；
６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４２）；
６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３）；
６−（ｃｉｓ−１−アミノ−ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４４）；
６−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５）；
６−（５−アリル−５−アミノ−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４６）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−メトキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４７）；
６−［ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−（３−メトキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４８）；
６−（ｔｒａｎｓ−４−ベンジルアミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４９）；
７−クロロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピル−４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０）；
７−クロロ−６−（４−シクロプロピル−４−エチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５１）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４）；
６−［ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５５）；
６−［４−アミノ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５７）；
６−［５−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６０）；
６−［５−アミノ−５−（３−メトキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）；
６−［５−アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６４）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８１）；
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８２）；
６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８３）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８４）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８５）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８６）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８７）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８８）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８９）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９０）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９１）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９２）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９３）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９４）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９５）；
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９６）；
６−（（１Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０３）；
６−（（１Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０４）；
６−（（１Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イルオキシ）−４−ベンジル−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０５）；
６−（４−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０６）；
６−｛［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２６）；
６−｛［（３−ｅｘｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３１）；
６−｛［（３−ｅｎｄｏ，８−ｓｙｎ）−３−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３３）；又は
６−｛［（３−ｅｎｄｏ，８−ａｎｔｉ）−３−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３４）；
のグループから選択される式（Ｉ）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明のいずれかの実施態様におけると同様に、本発明化合物の、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は典型的な定義を含む前述の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された任意の好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又はその定義によって構成され、及び上記で特定された任意の１つ又はいくつかの意味を有することができる。
イソキノリンの置換パターンは、ＩＵＰＡＣの規則に基づいて付番される。
Figure 2010514721
「式（Ｉ）の化合物」という全ての言及は、これ以降、上で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）及び（ＩＶ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体、多形体及び溶媒和物を意味する。本明細書に記載した生理学的機能性誘導体もまた含まれる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的、化学的安定性及び溶解性の故に、酸性基にとっては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基にとっては、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及び天然の塩基又はカルボン酸のアミノ酸の塩が好ましい。立体異性体を含んで、塩の生成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬と安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成し、又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、又はその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンと塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸で製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。塩酸塩が好ましい塩である。
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、同様に、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えば、イン・ビトロ用途への使用のための有用な中間体として、本発明の構成の範囲内に属する。
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を（直接に又は間接に）形成することができる、Ｎ−オキシド体を意味する。
生理学的機能性誘導体としては、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、そうでなくても良い。
本発明は、それらの立体異性体の形態における、式（Ｉ）の化合物に関し、これらの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。
本発明の化合物は、また、種々の多形の形態、例えば非晶性、結晶性の多形の形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。
基又は置換基が、式（Ｉ）の化合物内に１回以上現われる場合、それらは、全て、互いに独立に、記載の意味を有し、そして同一であっても、異なっていても良い。
用語（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びそれらに対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を、それぞれ有する炭化水素残基として当然に理解される。このことは、また、アルキル基が別の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基の場合にも、当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル；全てのこれらの基のｎ−異性体：イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、特に他の記述のない限り、１回又はそれ以上ハロゲン化されても良く、例えばアルキル基はフッ素化、例えばペルフルオロ化されても良い。ハロゲン化アルキルの例としては、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
用語（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルは、炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、２〜６個の炭素原子を含み、そして、鎖長に応じて、１、２又は３個の二重結合を有し、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。二重結合は、可能ならば、Ｅ又はＺ−配位を有しても良い。二重結合は、内部及び端末の両者であっても良い。
用語（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルは、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖で、２〜６個の炭素原子を有し、そして、鎖長に応じて、１又は２個の三重結合を有する炭化水素残基を意味し、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。三重結合は、内部及び端末の両方に有しても良い。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、それはまた置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよく、任意の炭素原子を経由して結合可能である。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、芳香族環、又は縮合した、さもなくば連結した２つの芳香族環を含む環系、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イル基を意味する。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、１個又はそれ以上の炭素原子が、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組合せで置き換えられ得る単環又は二環系を意味する。ヘテロ環残基は、いかなる位置においても、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位においても結合可能である。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］又は（２）飽和型、又は（３）芳香族／飽和混合型であっても良い。
好適な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両者を意味する。フリルは、２−及び３−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するＮ−オキシド体、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルがある。
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基における置換は、空いている炭素原子又は窒素原子上で起こり得る。
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基の好ましい例は、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル及びトリアゾリルである。好ましい（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環である。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、無置換、又は特に他の記述がない限り、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回置換され、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；又はここで（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で、隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、アリール又はヘテロ環を含む基で更に置換されなくともよい。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールがあり、ここで、（Ｃ6−Ｃ1
0）アリールは、更に１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリールに対するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯ−ＣＨ3；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳＯ2−ＣＨ3若しくはＳＯ2−ＣＦ3；又はＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、特にＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2である。
一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に位置することが可能であり、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有る場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することが可能である。
フェニル基に関する上記の説明は、フェニル基から誘導される二価の対応する基、例えば無置換、又は置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニレン基にも当てはまる。上記の説明は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基にも、対応して当てはまる。無置換、又はアリールサブ基及びアルキレンサブ基に置換されたアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基についての好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基により、隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子に結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基に対するより好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルであり、ここで、フェニルは、更に１〜３回、好ましくは１回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されても良い。
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基の、一般的な及び好ましい置換基は、上に記載したＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ8、ｎ、ｍ及びＬの一般的な及び好ましい定義と組み合わせても良い。
従って本発明は、また、医薬（又は薬剤）として使用するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、そしてまた、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患即ち高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性の腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作（stroke）、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん、及びそれらの転移を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
更に本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の有効量、並びに薬学的に許容される担体、即ち１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は添加剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
薬剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形態で、経口投与することができる。また一方、投与は直腸経由で、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経由で、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他の方法により、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形態でも実施可能である。
本発明の薬剤は、それ自体公知で当業者によく知られた方法で製造されるが、薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及びゼラチン硬カプセルの製造では、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐剤の担体物質は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体である。薬剤は、通常約０.５から９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。薬剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０.５から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇである。
式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び担体物質に加えて、薬剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれ以上の添加物を含む。それらは、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含むこともできる。薬剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は薬剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目標とすることができる。例えば、より短時間作用型の高活性化合物はより低活性の長時間作用型化合物と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性は、化合物の生物学的又は物理化学的性質の少なからぬコントロールを可能にし、それゆえこのような所望化合物の選択を可能にする。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬剤は１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性成分を含むこともできる。
式（Ｉ）の化合物を使用する場合、医師には通例で知られているようにその用量は広い限界内で変動可能であり、各個体の症例において個体の状態（condition）に適しているものでなければならない。それは、例えば使用される特定の化合物、治療しようとする疾患の性質と重症度、投与様式とスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するのか、若しくは予防を行なうのかに依存する。適切な用量は、医学分野で公知の臨床的方法を用いて確立することができる。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望する結果を達成するための１日用量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合で体重ｋｇ当りのｍｇとして）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量の投与のケースでは、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。例によって、個体の挙動に依存して、適応の１日用量から上方又は下方にずらすことが必要なこともあり得る。
更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬剤活性成分の、製造用の合成中間体として使用することができ、その成分は、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式（Ｉ）の化合物から取得することができる。
一般に、カップリング反応で得られる生成物中になお存在する保護基は、次いで標準操作によって除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基を保護する形態の１つであるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸による処理で脱保護することができ、即ちアミノ基に変換することができる。既に説明したように、カップリング反応後は、官能基も好適な前駆体基から生成し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換も、次いで公知の方法により行うことができる。
一般に、式（Ｉ）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望の場合、生成物は次いで当業者に公知の通常の方法で精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷又は疎水性に基づく他の分離法などの既知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られた方法を、本発明の化合物を確認するのに使用することができる。
(２，２−ジメトキシ−エチル)−（4−フルオロ−ベンジル)−アミン(１)
Figure 2010514721
 ４−フルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、２−アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（１０．５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．９０ｇ）とディーン・スターク（Dean Stark）装置で２時間反応させた。この溶液を室温に冷えるにまかせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ）を少量ずつ加えた。一夜攪拌を継続した。後処理のため、ガスの発生が見られなくなるまで酢酸を加えた。その後、溶液を蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗生成物（２０ｇ）は精製することなく更なる反応に使用した。Ｒt＝０．８６分（方法Ｂ）。検出質量：１８２．１（Ｍ−ＯＭｅ-）、２１４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（２）
Figure 2010514721
 (２，２−ジメトキシ−エチル)−（４−フルオロ−ベンジル)−アミン（粗製、１）（２０ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（２０ｍＬ）を加えた。０℃で、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２３．８ｇ）のジクロロメタン溶液を滴下しながら加えた。反応液を室温に温まるにまかせ、変換が完了するまで攪拌を継続した。後処理のため、反応混合物を２Ｍの塩酸で２回、重炭酸ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（２２．９５ｇ）をオレンジ色の油状物質として得た。Ｒt＝１．７１分（方法Ｃ）。検出質量：３３６．１（Ｍ−ＯＭｅ-）。
６−フルオロ−イソキノリン（３）
Figure 2010514721
 ＡｌＣｌ3（４１．６ｇ）をジクロロエタン（４００ｍｌ）に懸濁した。室温で、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）（２２．９５ｇ）の溶液を加えた。室温で一夜攪拌を継続し、溶液を氷上に注ぎ、層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、次いで有機層を合わせて重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして得られた粗生成物（８．７５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物３（収量：２．７４ｇ）を得た。Ｒt＝０．３０分（方法Ｃ）。検出質量：１４８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（４）
Figure 2010514721
 ３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、６−フルオロ−イソキノリン（３）の合成のために使用したのと同じ反応順序により標題の化合物を製造した。Ｒt＝０．７７分（方法Ａ）。検出質量：１８２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン２−オキシド（５）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（４）（２５ｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。室温でｍ−クロロ過安息香酸（７０％）（５０．９ｇ）を加え、混合物を変換が完全に達成されるまで室温で攪拌した。後処理のため、沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた固形物質（１８．４ｇ）は、更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８７分（方法Ｃ）。検出質量：１９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
１，７−ジクロロ−6−フルオロ−イソキノリン（６）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン２−オキシド（５）（２．６ｇ）を、ＰＯＣｌ3（４０ｍｌ）中、還流下で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、混合物を氷上に注いだ。水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、標題の化合物６（２．９１ｇ）を得、この化合物を更に精製することなく使用した。Ｒt＝２．３４分（方法Ａ）。検出質量：２１６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７）
Figure 2010514721
 １，７−ジクロロ−6−フルオロ−イソキノリン（６）（４１．１３ｇ）を酢酸（６７０ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（１４８．８ｇ）を加えた後、溶液を１００℃で攪拌した。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に注いだ。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を酢酸エチル：ヘプタンから結晶化して、所望の生成物（収量：１４．８５ｇ）を得た。母液を蒸発及びシリカゲルクロマトグラフィーにより、更に４．５ｇを得ることができた。
沈殿物を濾過し、乾燥して、標題の化合物（９．９１ｇ）を得た。Ｒt＝１．３３分（方法Ｂ）。検出質量：１９８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
６−フルオロ−イソキノリノン（８）
Figure 2010514721
 塩化チオニル（４．８ｍＬ）を、クロロホルム（４４ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中３−フルオロ珪皮酸（１０ｇ）の溶液に少量ずつ加えた。反応液を還流下で２．５時間加熱した。その後、溶媒を蒸留して未精製の酸クロリド（１１．４ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。
この酸クロリドをアセトン（４５ｍＬ）に溶解した。０℃でＮａＨ3（８．０３ｇ）を少量ずつ加えた。その後、温度を５℃より低く保ちながら水（４１ｍＬ）を加えた。反応液を更に１．５時間攪拌した。その後、クロロホルム（５５ｍＬ）を加えた。混合物を水（８０ｍＬ）、次いでブライン（４０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後、ジフェニルエーテル（１４ｍＬ）を加えて、大部分のクロロホルムを減圧下で（加熱せずに）除去した。全てのクロロホルムの除去は避けるべきである。
アジド、ジフェニルエーテル、及び残留クロロホルムを含む溶液を、ジフェニルエーテル（９７ｍＬ）中トリブチルアミン（１０ｍＬ）の溶液に、２６０℃で１５分以内に滴下しながら加えた。添加中に活発な反応を認めることができた。反応液を２６０℃で更に２０分間攪拌した。室温に冷却後、ｎ−ヘプタン（２７０ｍＬ）を加えた。沈殿した生成物を濾別し、エーテルで洗浄して、標題の化合物（５．６５ｇ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）検出質量：１６４．０（Ｈ＋Ｈ+）
６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９）
Figure 2010514721
 ｐ−メトキシベンジルクロリド（１６９μＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中６−フルオロ−イソキノリノン（８）（２００ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（３６８ｍｇ、１．３６ミリモル、１.２当量）の懸濁液に加えた。この混合物を２時間攪拌し、その後氷上に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、標題の化合物（３００ｍｇ）を得た。Ｒt＝１．７６分（方法Ｂ）。検出質量：２８４．１４（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７）を出発物質として、６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９）について記載したプロトコルに従って、標題の化合物を製造した。Ｒt＝１．６６分（方法Ｃ）。検出質量：３１８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７）（１４．７ｇ）を、トルエン（１５０ｍｌ）に溶解した。炭酸銀（３０．９ｇ）及び臭化ベンジル（１５．３ｇ）を加えた後、混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。分取型ＨＰＬＣによる最終的な精製により、標題の化合物（１１．６ｇ）を得た。Ｒt＝２．５１分（方法Ｂ）。検出質量：２８８．１／２９０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）
Figure 2010514721
 アセトン（８０ｍｌ）中３−フルオロ−４−メチル−珪皮酸（１０．０ｇ）の溶液に、０℃でアセトン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（６．７４ｇ）、次いでクロロギ酸エチル（７．８３ｇ）を加えた。０〜５℃で２時間攪拌した後、水（９．５ｍｌ）中アジ化ナトリウム（４．０ｇ）の溶液を加えた。更に１時間攪拌後、反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ジフェニルエーテル（４０ｍｌ）を加え、クロロホルムを減圧下で注意深く除去した。その後、残留物を、予め２４５℃に加熱しておいたジフェニエーテル（５０ｍｌ）に滴下しながら加えた。添加の完了後、２３０〜２５０℃で更に１時間攪拌した。１５０℃に冷却後、反応混合物をヘプタン（２７０ｍｌ）中に注ぎ、氷浴で更に冷却後、沈殿した生成物を吸引により濾過し、６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）（４．１ｇ）を得た。Ｒt＝１．２５分（方法Ｂ）。検出質量：１７８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）
Figure 2010514721
 ＤＭＦ（８０ｍｌ）中６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）（９．１７ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（２０．２ｇ）、次いで４−メトキシベンジルクロリド（８．９２ｇ）を加えた。室温で９０分間攪拌後、反応混合物を水（６００ｍｌ）中に注ぎ、１時間攪拌し、次いで沈殿した生成物を吸引により濾過した。母液から、ヘプタン／酢酸エチル（８０：２０）を用いたクロマトグラフィーにより、更なる生成物を単離した。生成物を合わせて酢酸エチルから再結晶し、６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）（８．３９ｇ）を得た。Ｒt＝１．８３分（方法Ｂ）。検出質量：２９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
１−ベンジルオキシ−６−フルオロ−７−メチルイソキノリン（１４）及び４−ベンジル−１−ベンジルオキシ−６−フルオロ−７−メチル−イソキノリン（１５）
Figure 2010514721
 ６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）（１３．２３ｇ）をＴＨＦ（１７５ｍｌ）に溶解した。炭酸銀（４１．１７ｇ）を加えた後、臭化ベンジル（１５．３ｇ）を滴下しながら加えた。混合物を一夜攪拌した。混合物を７０℃に加熱し、更に臭化ベンジル（３ｍＬ）を加えた。更なる変換が確認されなくなるまで加熱を継続した。混合物を大量の酢酸エチルに溶解し、セライトで濾過し、蒸発させ、残留物を少量の酢酸エチルに溶解した。生成した沈殿物を濾別して、化合物１４（３．０ｇ）を得た。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、更に化合物１４（８．６ｇ）を得た。反応の副生物として生成された化合物１５を、更なるシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。１４：Ｒt＝４．００分（方法Ｈ）。検出質量：２６８．１（Ｍ＋Ｈ+）：１５：Ｒt＝４．００分（方法Ｈ）。検出質量：３５８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
４−アリル−４−アミノ−シクロヘキサノール（１６）
Figure 2010514721
 ａ）１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミン
室温で予め１５分間攪拌しておいた、７Ｎのアンモニアメタノール溶液（６．２ｍＬ、４３．８ミリモル）中４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノン（１．０ｇ、４．３８ミリモル）の溶液に、メタノール中２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロランの２Ｍの溶液（３．５ｍＬ、７．０ミリモル）を滴下しながら加えた。室温で反応混合物を１６時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／ＮＨ3水溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができた。Ｒt＝１．１９分（方法Ｃ）。検出質量：２７０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）４−アリル−４−アミノ−シクロヘキサノール（１６）
粗製の１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１６、工程ａ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解した。次いで１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を滴下しながら加え、得られた二相混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄し、固形の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８に調整した。その後、懸濁液をジクロロメタン及び２−プロパノールの３：１混合物で抽出し、有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮して、標題の化合物（０．５４ｇ）をジアステレオマー混合物（１．５：１）として得た。Ｒt＝０．１５分、０．２７分（方法Ｃ）。検出質量：１５６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１７）
Figure 2010514721
 水素化ナトリウム（６０％）（１５５ｍｇ、３．８６ミリモル）をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に懸濁し、ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解した４−アリル−４−アミノ−シクロヘキサノール（１６）（２２０ｍｇ、１．４２ミリモル）を滴下しながら加えた。１時間後、更にジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）（４０９ｍｇ、１．２９ミリモル）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を室温で攪拌した。水を滴下しながら加えて混合物をクエンチし、ジクロロメタン及び２−プロパノール（３：１）の混合物で抽出し、有機層を合わせて蒸発させた。水を加え、粗製の生成物を凍結乾燥に付して残留しているジメチルアセトアミドを除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（１７）（１４８ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒt＝１．３５分、１．４０分（方法Ｂ）。検出質量：４５３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８）
Figure 2010514721
 ２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９）（６４１ｍｇ、２．２６ミリモル）及び４−アリル−４−アミノ−シクロヘキサノール（１６）（３７０ｍｇ、２．３８ミリモル）を出発物質として、６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１７）について記載したプロトコルに従って、６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８）（４２２ｍｇ）をジアステレオマー混合物として合成した。Ｒt＝１．０７分、１．１０分（方法Ｃ）。検出質量：４１９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（ｃｉｓ−４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１９）
Figure 2010514721
 ６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）（２．４９ｇ、８．３７ミリモル）及び４−アリル−４−アミノ−シクロヘキサノール（１６）（１．３０ｇ、８．３７ミリモル）を出発物質として、６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１７）について記載したプロトコルに従って、６−（ｃｉｓ−４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１９）（９５７ｍｇ）を合成した。Ｒt＝１．１４分（方法Ｃ）。検出質量：４３３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０）
Figure 2010514721
 ６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１７）（１３８ｍｇ、０．３０ミリモル）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中、１５０℃で２時間加熱した。メタノールを加え、反応混合物を蒸発させた。粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣを介して分離して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩酸塩を得るため、得られたトリフルオロ酢酸塩を１ＮのＨＣｌに溶解し、２回凍結乾燥した。それぞれの残留物を水に溶解し、再び凍結乾燥して６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０）（４２ｍｇ）のジアステレオマー混合物を塩酸塩として得た。Ｒt＝１．０２分、１．０８分（方法Ｂ）。検出質量：３３３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１）
Figure 2010514721
 ６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８）（１１４ｍｇ、０．２７ミリモル）から、６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０）の手順に従って、６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１）（３０ｍｇ）をジアステレオマー混合物の塩酸塩として合成した。Ｒt＝０．９３分、０．９８分（方法Ｂ）。検出質量：２９９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−４，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２）
Figure 2010514721
 ２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１２及び１３の合成について記載した手順に従って、３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ブタ−２−エン酸から製造することができた）を用いて、（２０）の合成について記載したのと類似の方法で、６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−４，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２）をジアステレオマー混合物の塩酸塩として合成した。Ｒt＝２．１１分、２．１８分（方法Ｈ）。検出質量：３２７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（ｃｉｓ−４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３）
Figure 2010514721
 化合物２１のジアステレオマー混合物を分取型ＨＰＬＣを介して分離し、そしてそれぞれ塩酸塩とするため、２ＮのＨＣｌ及び水からの残留物の凍結乾燥することにより、純粋化合物２３を得た。Ｒt＝１．０１分（方法Ｂ）。検出質量：２９９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（ｃｉｓ−４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２４）
Figure 2010514721
 ６−（４−アリル−４−アミノ−シクロへキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０）の手順に従って、６−ｃｉｓ−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１９）（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）から、６−（ｃｉｓ−４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２４、塩酸塩）（１１ｍｇ）を合成した。Ｒt＝１．０１分（方法Ｆ）。検出質量：３１３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン］−アミド（２５）
Figure 2010514721
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノン（５．００ｇ、２１．９ミリモル）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（９．１８ｍＬ、４３．８ミリモル）及び２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．７８ｇ、２３．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を還流下で１２時間攪拌し、その後急速に攪拌しながら、同容量の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、セライトを通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（２５）（５．１２ｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒt＝１．８７分、１．９２分（方法Ｃ）。検出質量：３３２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−シクロプロピル−シクロヘキシル］−アミド（２６）
Figure 2010514721
 ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン］−アミド（２５）（３．００、９．０５ミリモル）の溶液を、予め−７８℃に冷却したシクロプロピルマグネシウムブロミド（５４．３ｍＬ、２７．１ミリモル）の０．５Ｍのジエチルエーテル溶液（５４．３ｍＬ）に滴下しながら加えた。反応溶液を−７８℃で１時間攪拌し、一夜放置して室温に戻した。この溶液を、飽和Ｎａ2ＨＣＯ3水溶液を滴下しながら加えることによりクエンチし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（２６）（８００ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒt＝２．２２分、２．２５分（方法Ｃ）。検出質量：３７４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビシクロヘキシル−１−イル］−アミド（２７）
Figure 2010514721
 ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−シクロプロピル−シクロヘキシル］−アミド（２６）についての手順に従って、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン］−アミド（２５）（２．００ｇ、６．０３ミリモル）及び２ＭのシクロプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１５ｍＬ、３０．２ミリモル）から、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビシクロヘキシル−１−イル］−アミド（２７）（１．１３ｇ）を合成した。Ｒt＝１．９０分、２．００分（方法Ｉ）。検出質量：４１６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキサノール（２８）
Figure 2010514721
 ２−プロパノール（６ｍＬ）中２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−シクロプロピル−シクロヘキシル］−アミド（２６）（１．００ｇ、２．６８ミリモル）の溶液に、２Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加え、この混合物を変換が完了するまで室温で攪拌した。反応混合物をジメチルエーテルで洗浄し、水相を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキサノール（２８）をジアステレオマー混合物の塩酸塩として得、これを次の工程で粗製のまま使用した。Ｒt＝０．２１分（方法Ｃ）。検出質量：１５６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
１−アミノ−ビシクロヘキシル−４−オール（２９）
Figure 2010514721
 ４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキサノール（２８）についての手順に従い、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビシクロヘキシル−１−イル］−アミド（２７）（１．１３ｇ、２．７２ミリモル）から、１−アミノ−ビシクロヘキシル−４−オール（２９）のジアステレオマー（４２５ｍｇ）を塩酸塩として合成した。Ｒt＝０．６１分、０．７６分（方法Ｃ）。検出質量：１９８．３（Ｍ＋Ｈ+）、１６３．０（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ+）。
５−アリル−５−アミノ−シクロオクタノール（３０）
Figure 2010514721
 ４−アリル−４−アミノ−シクロヘキサノール（１６）について記載したプロトコルに従い、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロオクタノン（１．５０ｇ、５．８５ミリモル）、７Ｎのアンモニアメタノール溶液（８．４ｍＬ、５８．５ミリモル）、及び２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７ｍＬ、９．３６ミリモル）を出発物質として、５−アリル−５−アミノ−シクロオクタノール（３０）（０．８９ｇ）を、ジアステレオマー混合物として合成した。Ｒt＝０．４４分、０．４９分（方法Ｃ）。検出質量：１８４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
［１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）
Figure 2010514721
 ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１６、工程ａ）（３．００ｇ、１１．１ミリモル）の溶液に、０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９２ｇ、１３．４ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、その後水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。標題の化合物を、以後の変換に十分な純度で単離することができた。Ｒt＝１．８５分（方法Ｉ）。検出質量：２７０．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ+）。
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２）
Figure 2010514721
 ０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１６．２ｍＬ、８．１２ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中［１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）（１．００ｇ、２．７１ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を一夜放置して室温に戻し、その後０℃に冷却した。次いで、３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（２０ｍL）をゆっくり加え、混合物を１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。標題の化合物３２（０．８５ｇ）を、以後の変換に十分な純度でジアステレオマー混合物として単離することができた。Ｒt＝２．０３分、２．１０分（方法Ｃ）。検出質量：３８８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
４−アミノ−４−（３−メトキシ−プロピル）−シクロへキサノール（３３）
Figure 2010514721
 ａ）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２）（２５０ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液を、０℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中水素化ナトリウム（６０％）（２８．３ｍｇ、０．７１ミリモル）の懸濁液に滴下した。ヨードメタン（１２０μＬ、１．９４ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌後、更にヨードメタン（１２０μＬ、１．９４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、その後メタノール（５ｍＬ）を加え、減圧下で揮発性物質を除去した。Ｒt＝２．３２分、２．３７分（方法Ｃ）。検出質量：４０２．３（Ｍ＋Ｈ+）、３０２．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ+）。
ｂ）４−アミノ−４−（３−メトキシ−プロピル）−シクロへキサノール（３３）
粗製の［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−シクロへキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３、工程ａ）（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３７０μＬ）で処理した。完全な変換が完了されるまで室温で攪拌後、２Ｍの塩酸水溶液を加え、混合物を更に６０分間攪拌し、水相を蒸発させた。粗製のアミノアルコールを水から凍
結乾燥し、次の反応で粗製のまま塩酸塩として使用した。Ｒt＝０．１８分、０．３７分（方法Ｃ）。検出質量：１８８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃｉｓ−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−シクロプロピル−シクロヘキシルアミン（３４）及びｔｒａｎｓ−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−シクロプロピル−シクロヘキシルアミン（３５）
Figure 2010514721
 ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）中水素化ナトリウム（６０％）（３１２ｍｇ、７．８０ミリモル）の懸濁液に、ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキサノール（２８）（４０４ｍｇ、２．６０ミリモル）の溶液を加えた。室温で６０分間攪拌後、ジメチルアセトアミド（１２ｍｌ）中１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）(８２３ｍｇ、２．８６ミリモル)の溶液を加え、最初は室温で、次いで５０℃で、反応が完了するまで攪拌を継続した。水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、反応混合物をジクロロメタンと２−プロパノールの混合物（３：１）で３回抽出した。有機層を合わせて蒸発させ、水を加え、粗生成物を凍結乾燥して、残留しているジメチルアセトアミドを除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、シス−異性体３４（６３ｍｇ）、トランス−異性体３５（７８ｍｇ）及びジアステレオマー混合物としての標題の化合物（１４８ｍｇ）を得た。Ｒt＝１．３０分（３４）、１．３５（３５）（方法Ｃ）。検出質量：４２３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）又は１−ベンジルオキシ−７−メチル−６−フルオロ−イソキノリン（１３）及び対応するアミノアルコールを用いて、化合物３４／３５の合成について記載したのと同じ手順により、以下の生成物を得た。
Figure 2010514721
Figure 2010514721
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２
Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）
Figure 2010514721
 ２−プロパノール（９ｍＬ）中ｃｉｓ−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロローイソキノリン−６−イルオキシ）−１−シクロプロピル−シクロヘキシルアミン（３４）（６３ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を２Ｎの塩酸水溶液（３ｍＬ）で処理し、完全な変換が確認されるまで室温で攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、２−プロパノールから再結晶した。標題の化合物（３０ｍｇ）を塩酸塩として単離することができた。Ｒt＝０．９９分（方法Ｂ）。検出質量：３３３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）の合成について記載した標準的な脱保護手順を使用して、以下の生成物を塩酸塩として合成した。ジアステレオマーが予め分離できない場合は、脱保護生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製し、１ＮのＨＣｌ及び水で凍結乾燥した。
Figure 2010514721
Figure 2010514721
６−（ｔｒａｎｓ−４−ベンジルアミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４９）
Figure 2010514721
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４２）（５５．０ｍｇ、０．１７ミリモル）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、４オングストロームのモレキュラーシーブを加えた。その後、トリエチルアミン（４５．８μＬ、０．３４ミリモル）、酢酸（９４．５μＬ、１．６５ミリモル）及びベンズアルデヒド（５２．６ｍｇ、０．４９ミリモル）を加えた。６０分間攪拌した後、メタノール（０．５ｍＬ）中シアノ水素化ホウ素ナトリウム(３１．２ｍｇ、０．４９ミリモル)の溶液を滴下しながら加え、混合物を最初は室温で、次いで７０℃で変換が完了するまで攪拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで３回再抽出し、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を２−プロパノールで摩砕し、濾過し、そして沈殿物を水から凍結乾燥した。標題の化合物（２４ｍｇ）を塩酸塩として単離することができた。Ｒt＝２．５０分（方法Ｈ）。検出質量：４２３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのジアステレオマー混合物（化合物３４及び３５）又は純粋のトランス異性体（３５）、及び対応するアルデヒド又はケントンを用いて、６−（ｔｒａｎｓ−４−ベンジルアミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４９）の合成について記載した還元的アミノ化反応の一般法により、以下の２つの生成物を塩酸塩として得た。モノアルキル化生成物を、分取型ＨＰＬＣにより精製し、１ＮのＨＣｌ及び水から凍結乾燥した。
Figure 2010514721
［１−アリル−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２）
Figure 2010514721
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１−アリル−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（３８）（１．２１、２．８７ミリモル）の溶液に、０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９３８ｍｇ、４．３０ミリモル）及びトリエルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、セライトで濾過し、蒸発させた。標題の化合物（１．１４ｇ）を、立体異性体混合物として、以後の変換に十分な純度で単離することができた。Ｒt＝１．８３分、１．８８分（方法Ｉ）。検出質量：５２３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３）
Figure 2010514721
 ０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２．８７ｍＬ、１．４３ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中［１−アリル−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液（５２）（２５０ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を一夜放置して室温に戻し、その後０℃に冷却した。次いで、３Ｍの水酸化ナトリウム水（５ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。標題の化合物５３（１９６ｍｇ）を、ジアステレオマーの混合物として、以後の変換に十分な純度で単離することができた。Ｒt＝２．０５分（方法Ｃ）。検出質量：５４１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４）及び６−［ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５５）
Figure 2010514721
 ６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）の合成について記載した標準的な脱保護手順を使用して、［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３）（１８４ｍｇ）から、６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４）（１３．２ｍｇ）及び６−［ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５５）（１９．６ｍｇ）を合成した。ジアステレオマーを分取型ＨＰＬＣにより分離し、１ＮのＨＣｌ及び水から凍結乾燥した。Ｒt＝１．９３分（５４）、２．０１分（５５）（方法Ｈ）。検出質量：３５１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）
Figure 2010514721
 水（２５０μＬ）及びアセトン（５００μＬ）の混合物中［１−アリル−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２）（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液をＮ−メチルモルホリンオキシド・一水和物（３６．２ｍｇ、０．２７ミリモル）及び２．５％の四酸化オスミウムｔｅｒｔブタノール溶液（２４．０μＬ、１．９１μモル）で処理した。完全な変換がＬＣＭＳにより示されるまで、混合物を室温で攪拌した。次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製の［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）（６８ｍｇ）を、立体異性体の混合物として単離することができた。Ｒt＝１．９２分（方法Ｃ）。検出質量：５５７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノ−４−（２，３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５７）
Figure 2010514721
 ６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）の合成について記載した標準的な脱保護手順に従い、［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）を出発物質として、６−［４−アミノ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５７）（１６．４ｍｇ）を、立体異性体の混合物の塩酸塩として単離することができた。Ｒt＝０．８０分、０．８５分（方法Ｃ）。検出質量：３６７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
［１−アリル−５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）
Figure 2010514721
 ［１−アリル−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２）の合成について記載した手順に従って、１−アリル−５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロオクチルアミン（３９）（４．００ｇ、８．８７ミリモル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９０ｇ、１３．３ミリモル）及びトリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．３ミリモル）から、［１−アリル−５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）（２．３４ｇ）をジアステレオマーの混合物として合成した。シリカゲルクロマトグラフィーにより標題の化合物５８を精製した。Ｒt＝１．９７分（方法Ｉ）。検出質量：５５１．０（Ｍ＋Ｈ+）。
［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）
Figure 2010514721
 ［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３）の合成について記載した手順を使用して、［１−アリル−５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）（１．１７ｇ、２．１２ミリモル）及び９−ＢＮＮ（０．５ＭのＴＨＦ溶液）（１２．７ｍＬ、６．３７ミリモル）を出発物質として、［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（１．１４ｇ）を合成した。Ｒt＝１．７１分（方法Ｉ）。検出質量：５６９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［５−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６０）
Figure 2010514721
 ６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）の合成について記載した標準的な脱保護手順を使用して、［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（３００ｍｇ、０．５３ミリモル）から、６−［５−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６０）（１６８ｍｇ）を、ジアステレオマー混合物の塩酸塩として合成した。Ｒt＝２．０７分、２．１２分（方法Ｈ）。検出質量：３７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−プロピル）シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１）
Figure 2010514721
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（４０５ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（６０％）（３１．３ｍｇ、０．５８ミリモル）の懸濁液に滴下した。ヨードメタン（８８．６μＬ、１．４２ミリモル）を加え、そして室温で１時間攪拌後、更に（８８．６μＬ、１．４２ミリモル）を加えた。ＬＣＭＳにより変換の完了が示されるまで反応混合物を室温で攪拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）を加え、減圧下で揮発性物質を除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１）（１９６ｍｇ）を、ジアステレオマー混合物として単離することができた。Ｒt＝１．８９、２．０２分（方法Ｉ）。検出質量：５８３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［５−アミノ−５−（３−メトキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）
Figure 2010514721
 ［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１）（９４ｍｇ、０．１６ミリモル）を出発物質として、６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）の合成について記載した標準的な脱保護手順に従って、６−［５−アミノ−５−（３−メトキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）のジアステレオマー混合物（４８ｍｇ）を、塩酸塩として製造した。
［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３）
Figure 2010514721
 ［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）の合成について記載した手順を使用して、［１−アリル−５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）（９０．０ｍｇ、０．１６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンオキシド・一水和物（３０．９ｍｇ、０．２３ミリモル）及び２．５％四酸化オスミウムｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１６．６μＬ、１．６３μモル）を出発物質として、［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３）（５８ｍｇ）を合成した。Ｒt＝１．５８（方法Ｉ）。検出質量：５８５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［５−アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６４）
Figure 2010514721
 ［５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３）（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を出発物質として、６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４１）の合成について記載した標準的な脱保護手順に従って、６−［５−アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６４）（１２ｍｇ）を、ジアステレオマー混合物の塩酸塩として製造した。Ｒt＝０．８２、０．８４分（方法Ｃ）。検出質量：３９５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６５）
Figure 2010514721
 ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（１．４９ｇ、９．４４ミリモル）をジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）（２８３ｍｇ、１１．８ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）（２．５０ｇ、７．８７ミリモル）の溶液を加え、室温で攪拌を継続した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標題の化合物（１．８４ｇ）を得た。Ｒt＝２．００分（方法Ｂ）。検出質量：４５６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（４−オキソ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６６）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６５）（１．００ｇ、２．１９ミリモル）を６ＮのＨＣｌ／アセトン（１：２）（９ｍｌ）中、室温で攪拌した。２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（６３０ｍｇ）を得た。Ｒt＝１．８１分（方法Ｂ）。検出質量：４１２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
７−クロロ−６−（４−オキソ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６７）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６５）（８００ｍｇ、１．９４ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中、１５０℃で３時間加熱した。メタノールを加え、反応混合物を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−６−（４−オキソ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６７）（２３０ｍｇ）を得た。Ｒt＝１．０２分（方法Ｃ）。検出質量：２９２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[１−ベンジル−４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル]−アミド（６８）
Figure 2010514721
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（４−オキソ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６６）（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６１．９ｍｇ、０．５１ミリモル）及びチタニウム（ＩＶ）エトキシド（２０４μＬ、０．９７ミリモル）を加え、混合物を還流で一夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍのベンジルマグネシウムクロリド・ＴＨＦ溶液（１．２２ｍＬ、２．４３ミリモル）を滴下しながら加えた。完全な変換が達成されるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応液を水に注ぎ、生成した懸濁液をセライトを通して濾過した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮した。標題の化合物を、ジアステレオマー混合物として、更なる変換に十分な純度で単離した。Ｒt＝１．８９分、１．９３分（方法Ｃ）。検出質量：６０７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（４−アミノ−４−ベンジル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６９）
Figure 2010514721
 ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[１−ベンジル−４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル]−アミド（粗製、６８）（５０ｍｇ、０．０８ミリモル）を、水（２００μＬ）を含有するトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中、１５０℃で１時間加熱した。メタノールを加え、反応混合物を蒸発させた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣを介して分離した。得られたトリフルオロ酢酸塩を２回１ＮのＨＣｌに溶解し、凍結乾燥した。それぞれの残留物を水に再溶解し、再び凍結乾燥して、６−（４−アミノ−４−ベンジル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６９）の分離したジアステレオマー（３ｍｇ及び２ｍｇ）を、それぞれ塩酸塩として得た。Ｒt＝１．１４分、１．２１分（方法Ｂ）。検出質量：３８３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（７−クロロ−１−オキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−アミド（７０）
Figure 2010514721
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中７−クロロ−６−（４−オキソ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６７）（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４４ｍｇ、０．３６ミリモル）及びチタニウム（ＩＶ）エトキシド（１４４μＬ、０．６９ミリモル）を加え、混合物を還流下で一夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍのフェニルマグネシウムクロリド・ＴＨＦ溶液（０．８６ｍＬ、１．７２ミリモル）を滴下しながら加えた。完全な変換が達成されるまで反応混合物を室温で攪拌した。反応液を水に注ぎ、得られた懸濁液をセライトを通して濾過した。混合物をジクロロメタン／２−プロパノール（３：１）で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮した。標題の化合物を、分離不能なジアステレオマー混合物として、更なる転換に十分な純度で単離した。Ｒt＝１．３８分（方法Ｃ）。検出質量：４７３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７１）
Figure 2010514721
 標題の化合物７１（４．４ｍｇ）を、完全な変換まで２−プロパノール／０．５ＮのＨＣｌ水溶液（２：１）の混合物中攪拌することにより、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−アミド（粗製、７０）（１９０ｍｇ、０．４０ミリモル）を出発物質として、ジアステレオマ混合物として製造した。反応混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣにより精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩を１ＮのＨＣｌに２回溶解し、凍結乾燥した。それぞれの残留物を水に再溶解し、再び凍結乾燥して塩酸塩を得た。Ｒt＝０．９１分、０．９４（方法Ｃ）。検出質量：３６９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
５−シアノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（７２）
Figure 2010514721
 アクリル酸メチル（７０ｍＬ）及び４−フルオロフェニルアセトニトリル（４４．４ｍＬ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。３０％ナトリウムメチラート・メタノール溶液（１５０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１５時間、そして５０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、冷却した２ＮのＨＣｌに注いだ。水層を酢酸エチルで３回洗浄し、有機層を合わせて水及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物（１０１．５ｇ）を得た。これは、更なる変換に十分な純度であった。Ｒt＝１．６０分（方法Ｃ）。検出質量：２７６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（７３）
Figure 2010514721
 粗製の５−シアノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（７２）（１０２．５ｇ）をエタノール（６８０ｍＬ）に溶解した。濃硫酸（１７０ｍＬ）を加え、反応混合物を４０時間還流した。混合液を蒸発乾固し、残留物を水に溶解し、ジクロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５０．４ｇ）を得た。Ｒt＝１．２６分（方法Ｃ）。検出質量：２１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（７４）
Figure 2010514721
 １−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（７３）（２５ｇ）をトルエン（８５０ｍＬ）に溶解した。エチレングリコール（９ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｇ）を加え、混合物をディーン・スターク装置で６時間還流した。混合物を放置して室温に戻し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出し、ブラインで１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物（３０．１５ｇ）を得た。これは、更なる変換に十分な純度であった。。Ｒt＝１．４７分（方法Ｃ）。検出質量：２６２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７５）
Figure 2010514721
 ８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（７４）（３０．１ｇ）をエチレングリコール（９１ｍＬ）に溶解した。粉末の水酸化カリウム（１９．４ｇ）を加え、変換が完了するまで混合物を還流下で加熱した。混合物を放置して室温に戻し、水（３００ｍＬ）中に注いだ。２ＨのＨＣｌを添加してｐＨを４に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、所望の生成物（２９．８５ｇ）を得た。Ｒt＝１．８１分（方法Ｂ）。検出質量：２８１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
［８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７６）
Figure 2010514721
 ８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（７５）（３ｇ）及びトリエチルアミン（３．３ｍＬ）を無水トルエン（５０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（２．８３ｍＬ）を滴下しながら加えた。混合物を変換が完了するまで室温で攪拌し、その後、ガスの発生が止まるまで溶液を９０℃に加熱した。ベンジルアルコール（３．４ｍＬ）を加え、更に１８時間９０℃で攪拌を継続した。混合物を放置して室温に戻し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。有機層を１ＮのＨＣｌで２回、ブラインで１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．８５ｇ）を得た。Ｒt＝２．５２分（方法Ｅ）。検出質量：３８６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７７）
Figure 2010514721
 ［８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７６）（２．７５ｇ）を、アセトン（３０ｍＬ）及び５ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解した。変換が完了した後、混合物を注意深く飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、所望の生成物（２．３６ｇ）を得た。Ｒt＝２．３５分（方法Ｅ）。検出質量：３２４．２．２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ+）。
［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７８）
Figure 2010514721
 ［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７７）（１．５ｇ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ）を加えた。変換が完了した後、混合物を水（１５ｍＬ）中に注いだ。２ＮのＨＣｌを加えることによりｐＨを２に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、所望の生成物（１．３８ｇ）をシス及びトランス異性体の混合物として得た。シス異性体（アルコール及びＺ−アミンの位置に関して）が主要な異性体であった。Ｒt＝２．２０分（方法Ｅ）。検出質量：３４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（７９）
Figure 2010514721
 ［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７８）（０．５ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭（１０％）（５７ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で、変換が完了するまで攪拌した。触媒を濾去し、有機層を蒸発乾固して、所望の生成物（２９０ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．７３分（方法Ｅ）。検出質量：１７５．２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ−ＮＨ3 +）。
ｃｉｓ−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン（８０）
Figure 2010514721
 ４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（７９）（２８５ｍｇ）をトルエンと共に２回共蒸留し（codistilled）、アルゴン下で無水ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％）（９８ｍｇ）及び１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）（４３１ｍｇ）を加え、攪拌を一夜継続した。水（約１０ｍＬ）を注意深く加え、混合物をジクロロメタン：イソプロパノール（３：１）で抽出した。有機層を合わせて水で２回、ブラインで１回抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を水に溶解し、凍結乾燥して残留しているＤＭＡを除去し、残留物を少量のメタノールに溶解した。残留している沈殿物を濾別して、所望の生成物（３３７ｍｇ）をシス異性体（アルコール及びアミンの位置に関して）の塩酸塩として得た。Ｒt＝２．３５分（方法Ｅ）。検出質量：４７７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
必要に応じて、母液の蒸発により得られた残留物のシリカゲルクロマトグラフィーから、更なる物質を単離することができた。
６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８１）
Figure 2010514721
 ［ｃｉｓ−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン（８０）（３１６ｍｇ）をイソプロパノール（３．５ｍＬ）に懸濁し、１ＮのＨＣｌ（３．５ｍＬ）を加えた。混合物を一夜攪拌し、蒸発乾固した。水を加え、混合物を凍結乾燥した。ＨＰＬＣ分離又は小量のイソプロパノールで粗生成物を摩砕することによって、精製を達成することができた。この場合、摩砕により所望の生成物（２５４ｍｇ）を塩酸塩として単離する結果を得た。Ｒt＝１．７２分（方法Ｅ）。検出質量：３８７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
場合により、母液を蒸発させてＨＰＬＣで精製することにより、少量の対応するトランス異性体を単離することができた。
実施例８１について記載したのと類似の順序に従って、示した出発物質から、以下の実施例を製造した。
Figure 2010514721
Figure 2010514721
Figure 2010514721
Figure 2010514721
Figure 2010514721
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２，６−ジオン−モノエチレンケタール（９７）
Figure 2010514721
 ビシクロ［３．３．１］ノナン−２，６−ジオン（５ｇ）を無水エチレングリコール（２７ｍＬ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（２８３ｍｇ）を加えた。２時間後、全ての出発物質が変換した。水（８０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．５ｇ）を、ジケタール（６．７５ｇ）と共に得た。ジケタールをアセトン（１３５ｍＬ）に溶解し、２ＭのＨＣｌ（１３．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌するにまかせた。混合物を２ＮのＮａＯＨを加えて中和し、減圧下でアセトンを除去し、残りの水層を酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、更なる所望の生成物（４．３８ｇ）を得た。Ｒt＝０．８４分（方法Ｃ）。検出質量：１９７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン−エチレンケタール（９８）
Figure 2010514721
 ビシクロ［３．３．１］ノナン−２，６−ジオン−モノエチレンケタール（９７）（４．２ｇ）を２Ｍのアンモニア・エタノール溶液（５４ｍＬ）に溶解し、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１２．６ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で一夜攪拌した。これ以上変換が認められなくなるまで加熱を継続し、更にアンモニア・エタノール溶液（２２ｍＬ）を反応の進行中少量ずつ加えた。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を２時間攪拌し、２Ｍのアンモニア水（１００ｍＬ）中に注いだ。生成した沈殿物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物（１．９７ｇ）を得た。Ｒt＝０．５２分（方法Ｃ）。検出質量：１９８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン−エチレンケタール（９９）
Figure 2010514721
 ６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン−エチレンケタール（９８）（１．９７ｇ）を無水ジクロロメタン（３０ｍｇ）に溶解し、無水トリエチルアミン（１．５２ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジル（１．４２ｍＬ）を加えた。混合物を一夜攪拌し、水に溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（０．９２ｇ）を得た。Ｒt＝３．１８分（方法Ｅ）。検出質量：３３２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
（６−オキソ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１００）
Figure 2010514721
 ６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン・エチレンケタール（９９）（９１５ｍｇ）をアセトン（７．６ｍＬ）に懸濁し、５ＮのＨＣｌ（２．９ｍＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、アセトンを蒸発させ、残りの液体を飽和ＮａＨＣＯ3溶液にゆっくり加えた。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、所望の生成物（０．７９ｇ）を得た。Ｒt＝２．８７分（方法Ｅ）。検出質量：２８８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
（６−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０１）
Figure 2010514721
 （６−オキソ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１００）（７８０ｍｇ）を、アルゴン下でＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、水を加え、２ＭのＨＣｌを加えて溶液のｐＨを２に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、所望の生成物（０．７２ｇ）を得た。Ｒt＝１．２３分（方法Ｃ）。検出質量：２９０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オール（１０２）
Figure 2010514721
 ６-ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０１）（０．７２ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭（１０％）（９７ｍｇ）を加えた。混合物を変換が完了するまで水素雰囲気下で攪拌した。触媒を濾去し、有機層を蒸発乾固して、所望の生成物（４０７ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．１７分（方法Ｃ）。検出質量：１５６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
示したイソキノリン及びアミノアルコールを用い、化合物８０及び８１の合成について記載したのと類似の手順に従って、以下の実施例を製造した。
Figure 2010514721
Figure 2010514721
６−（４−アミノメチル−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０８）
Figure 2010514721
 ４−アミノメチル−４−フェニル−シクロヘキサノール（１１０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。混合物を２０分間攪拌するにまかせ、その後、１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）（１４３ｍｇ）を加えた。変換が完了するまで室温での攪拌を継続した。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。カップリング生成物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、一夜放置した。
得られたＴＦＡ塩を２ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させた。残留物を水に溶解し、凍結乾燥した後、標題の化合物（７８ｍｇ）を塩酸塩として単離した。Ｒt＝１．１７分（方法Ｂ）。検出質量：３８３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０９）
Figure 2010514721
 ４−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノール（１１０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。混合物を２０分間攪拌するにまかせ、その後、７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）（１２７ｍｇ）を加えた。変換が完了するまで室温で攪拌を継続した。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製して、カップリング生成物（１２１ｍｇ）を得た。これをトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中で、完全な変換が認められるまで１５０℃で加熱した。混合物を１ＮのＨＣｌとジクロロメタンの間で分配した。生成物を含有する層（この場合は有機層である）を濃縮し（又は凍結乾燥し）、粗製物質をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（８ｍｇ）をトリフルオロ酢酸として得た。Ｒt＝１．２５分（方法Ｂ）。検出質量：４１７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１０）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）及び４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノールを出発物質として、化合物１０９について記載したようにして、６−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１０）を、トリフルオロ酢酸塩として得ることができた。Ｒt＝１．２４分（方法Ｂ）。検出質量：４１７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノメチル−４−（３−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１１）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）及び４−アミノメチル−４−（３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノールを出発物質として、化合物１０９について記載したようにして、６−［４−アミノメチル−４−（３−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１１）を、塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝１．２２分（方法Ｂ）。検出質量：３９７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノメチル−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１２）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）及び４−アミノメチル−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキサノールを出発物質として、化合物１０９について記載したようにして、６−［４−アミノメチル−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１２）を、塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝１．１３分（方法Ｂ）。検出質量：４４３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１３）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）及び４−アミノメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノールを出発物質として、化合物１０９について記載したようにして、６−［４−アミノメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１３）を、塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝１．２３分（方法Ｂ）。検出質量：４０１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１４）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）及び４−アミノメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノールを出発物質として、化合物１０９について記載したようにして、６−［４−アミノメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１４）を、トリフルオロ酢酸塩として得ることができた。Ｒt＝１．２４分（方法Ｂ）。検出質量：４１３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノメチル−４−（４−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１５）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）及び４−アミノメチル−４−（４−メチル−フェニル）−シクロヘキサノールを出発物質として、化合物１０９について記載したようにして、６−［４−アミノメチル−４−（４−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１５）を、トリフルオロ酢酸塩として得ることができた。Ｒt＝１．２４分（方法Ｂ）。検出質量：３９７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
６−［４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１６）
Figure 2010514721
 ７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）及び４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノールを出発物質として、化合物１０９について記載したようにして、６−［４−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１６）を、トリフルオロ酢酸塩として得ることができた。Ｒt＝１．３５分（方法Ｂ）。検出質量：４５１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
７−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリン（１１７）
Figure 2010514721
 ３−ブロモ−４−ベンズアルデヒドを出発物質として、６−フルオロ−イソキノリン（３）の合成で使用したのと同じ反応順序により、標題の化合物を製造した。Ｒt＝０．９１分（方法Ｂ）。検出質量：２２６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｃ−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチルアミン（１２０）
Figure 2010514721
 ４−アミノメチル−４−フェニル−シクロヘキサノール（１２３．３ｍｇ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、その後、７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（４）（９１ｍｇ）を加えた。変換が完了するまで室温で攪拌を継続した。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物を分取型ＨＰＬＣを介して精製した。得られたＴＦＡ塩を２ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させた。残留物を水に溶解し、凍結乾燥した後、標題の化合物を塩酸塩として単離した。Ｒt＝０．９７分（方法Ｂ）。検出質量：３６７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
（３−ｅｎｄｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチル（１２１）
Figure 2010514721
 発表されている方法（Tetrahedron 1974，633-640）に従って、市販の３−ブロモ−２−ブロモメチル−プロピオン酸メチルエステル（２４．５ｇ、９４．２１ミリモル）を、無水アセトニトリル（１８０ｍＬ）中１−シクロヘキサ−１−エニル−ピロリジン（１５．９６ｍＬ、９９．１７ミリモル）及びトリエチルアミン（１３．１３ｍＬ、９４．２１ミリモル）の溶液に、攪拌しながら滴下して加えた。添加後、混合物を９０℃に加熱して２時間攪拌した後、５％酢酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、更に１時間加熱を継続した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと水の間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製の（３−ｅｎｄｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチル（１７．７ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。
［（３−ｅｎｄｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルボン酸ベンジル（１２２）
Figure 2010514721
 無水エタノール（１５０ｍＬ）中粗製（３−ｅｎｄｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチル（１２１．５ｇ、２５．４８ミリモル）の溶液を、攪拌しながら１ＮのＮａＯＨ水溶液（１２７ｍＬ）で処理し、混合物を５０℃で１時間加熱した。エタノールを蒸発させ、１ＮのＨＣｌ水溶液をゆっくり加えてこの混合物を酸性にした。得られた水相をジエチルエテールで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製（３−ｅｎｄｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４．４５ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。
粗製の（３−ｅｎｄｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（３ｇ、１６．４６ミリモル）を無水トルエン（３０ｍＬ）に懸濁し、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（３．９ｍＬ、１８．１１ミリモル）及びトリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８，１１ミリモル）を続けて加えた。混合物を室温で２時間維持し、その後ゆっくり１１０℃まで加熱し、この温度で２時間攪拌した。イソシアネート溶液を少し冷却し、無水ベンジルアルコール（１７.０４ｍＬ、０．１６４モル）で処理した。得られた溶液を１１０℃で一夜加熱し、冷却して水及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。油状の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物（３．３６ｇ）を得た。Ｒt＝４．６１分（方法Ｌ）。検出質量：２８８（Ｍ＋Ｈ+）。
［（３−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２３）
Figure 2010514721
 無水エタノール（２５ｍＬ）中［（３−ｅｎｄｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２２．０７ｇ、２．４４ミリモル）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、３．６５ミリモル）を攪拌しながら加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、氷上に注ぎ０．５時間攪拌した。減圧下でエタノールを蒸発させ、得られた水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の［（３−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２３、０．７ｇ）をシン／アンチ混合物として得、この化合物を更に精製することなく次の工程で使用した。Ｒt＝４．５３分、４．６７（方法Ｌ）。検出質量：２９０（Ｍ＋Ｈ+）。
（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１２４）
Figure 2010514721
 [（３−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル]カルバミン酸ベンジル（１２３、０．８４ｇ、２．９０ミリモル）の水素化分解を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2（１６３ｍｇ、１．１６ミリモル）を含有するメタノール（３０ｍＬ）中、室温で行なった。得られた懸濁液をＨ2雰囲気（１バール）下で１時間攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、蒸発乾固して、（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１２４、０．４５ｇ）をシン／アンチ混合物として得た。得られた粗製物質は、更に精製することなく次の工程で使用した。検出質量：１５５（ｍ／ｚ、Ｅｌ）。
（３−ｅｎｄｏ）−９−[［１−（ベンジルオキシ）−７−クロロイソキノリン−６−イル］オキシ]ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン（１２５）
Figure 2010514721
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）中（３−ｅｎｄｏ）−９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１２４、０．１４８ｇ、０．９６ミリモル）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％）（０．１０４ｇ、２．６１ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロイソキノリン（１１、０．２５０ｇ、０．８７ミリモル）を加え、攪拌を一夜継続した。懸濁液を氷上に注ぎ、得られた水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物（２．１８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（１％アンモニア水含有の０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）で精製し、（３−ｅｎｄｏ）−９−[［１−（ベンジルオキシ）−７−クロロイソキノリン−６−イル］オキシ]ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン（１２５、０．２６ｇ）をシン／アンチ混合物として得た。Ｒt＝５．８２分、６．０２分（方法Ｌ）。検出質量：４２３（Ｍ＋Ｈ+）。
６−[［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ]
−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２６）
Figure 2010514721
 （３−ｅｎｄｏ）−９−[［１−（ベンジルオキシ）−７−クロロイソキノリン−６−イル］オキシ]ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン（１２５、０．２６、０．６１ミリモル）を２−プロパノール（５ｍＬ）に懸濁し、ジエチルエーテル（３．１ｍＬ）中１ＮのＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌し、その後、減圧下で濃縮乾固した。得られた固形物をメタノール及びジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、エーテルでリンスし、減圧下で乾燥して、標題の化合物（０．２１７ｇ）を、シン／アンチ混合物の塩酸塩として得た。Ｒt＝６．２９分、７．０４（方法Ｍ）。検出質量：３３３（Ｍ＋Ｈ+）。
（３−ｅｘｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチル（１２７）
Figure 2010514721
 若干改変した発表済みの方法（Organic Letters 2006，3963-3966）に従って、アンバーリスト（Amberlyst）15（０．１ｇ）を、無水メタノール中（３−ｅｎｄｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチル（３ｇ、１５．２９ミリモル）及びオルトギ酸トリメチル（５．０２ｍＬ、４５．８６ミリモル）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、その後、この混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粗製の（３−ｅｎｄｏ）−９，９−ジメトキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチル（１５．２９ミリモル）を、室温で０．５Ｍのナトリウムメトキシド・メタノール溶液（４６．４３ｍＬ、２３．２１ミリモル）に加えた。得られた混合物を還流下で１２時間加熱し、その後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌの間で分配した。有機層を分離し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物１２７を得、これを更に精製することなく使用した。
［（３−ｅｘｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２８）
Figure 2010514721
 （３−ｅｘｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチル（１２７）を出発物質として、［（３−ｅｘｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２２）の合成について記載した反応順序に従って、標題の化合物を製造した。Ｒt＝７．７５分（方法Ｋ）。検出質量：２８８（Ｍ＋Ｈ+）。
［（３−ｅｘｏ）−９−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２９）
Figure 2010514721
 ［（３−ｅｘｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２３）について記載したようにして、［（３−ｅｘｏ）−９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２８）を還元した。標題の化合物をシン／アンチ混合物として得た。Ｒt＝７．４７分、７．８０分（方法Ｋ）。検出質量：２９０（Ｍ＋Ｈ+）。
（３−ｅｘｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１３０）
Figure 2010514721
 ［（３−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２４）について記載したようにして、［（３−ｅｘｏ）−９−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２９）を水素化分解に供した。標題の化合物をシン／アンチ混合物として得た。検出質量：１５５（ｍ／ｚ、Ｅｌ）。
６−[［（３−ｅｘｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ]−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３１）
Figure 2010514721
 （３−ｅｘｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１３０）及び１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロイソキノリン（１１）を出発物質として、６−[［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ]−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２６）について記載した手順に従って、標題の化合物をシン／アンチ混合物の塩酸塩として得た。Ｒt＝５．５７分、５．８５分（方法Ｋ）。検出質量：３３３（Ｍ＋Ｈ+）。
（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１３２）
Figure 2010514721
 （３−ｅｎｄｏ）−８−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸メチル（欧州特許第０１３０８８２号に記載された製造）を出発物質として、（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１２４）について記載した反応順序に従って、標題の化合物を塩酸塩として製造した。
６−[［（３−ｅｎｄｏ、８−ｓｙｎ）−３−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキシ]−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３３）及び６−[［（３−ｅｎｄｏ、８−ａｎｔｉ）−３−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキシ]−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３４）
Figure 2010514721
 （３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］オクタン−８−オール（１３２）及び１−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−６−フルオロイソキノリン（１１）を出発物質として、化合物１２６について記載した反応順序に従って、標題の化合物を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．６２分、０．６３分（方法Ｎ）。検出質量：３１９（Ｍ＋Ｈ+）。
ＬＣ／ＭＳ−方法：
方法Ａ：
固定相： Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント： ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
流速： １ｍＬ／分
方法Ｂ:
固定相： Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント： ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
流速： １ｍＬ／分
方法Ｃ：
固定相： Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント： ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）
流速： １ｍＬ／分
方法Ｄ：
固定相： Col YMC Jsphere、３３×２．１
グラジエント： ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速： １．３ｍＬ／分
方法Ｅ：
固定相： Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント： ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜５：９５（０．５分）〜９５：５（３．５分）〜９５：５（４分）
流速： １．３ｍＬ／分
方法Ｆ：
固定相： Col YMC Jsphere、３３×２．１
グラジエント： ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＦＡ
２：９８（０分）〜２：９８（１分）〜９５：５（５分）〜９５：５（６．２５分）
流速： １ｍＬ／分
方法Ｇ：
固定相： Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント： ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
７：９３（０分）〜９５：５（１．２分）〜９５：５（１．４分）
流速： １．１ｍＬ／分
方法Ｈ：
固定相： Waters XBridge C18
グラジエント： ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９３（０分）〜５：９５（０．３分）〜９５：５（３．５分）〜９５：５（４分）
流速： １．３ｍＬ／分
方法Ｉ：
固定相： Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント： ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
２０：８０（０分）〜９８：２（１．６分）〜９８：２（２．４分）
流速： １ｍＬ／分
方法Ｊ：
固定相： Waters XBridge C18 4
グラジエント： Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ
９７：３（０分）〜４０：６０（３．５分）〜２：９８（５分）
流速： １．３ｍＬ／分
方法Ｋ：
固定相： Column Kromasil C18、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ
グラジエント： Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０００／３０／０．５）：ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０００／０．５）
１００：０（０分）〜０：１００（１２分）〜０：１００（１５分）
流速： ０．５ｍＬ／分
方法Ｌ：
固定相： Column Gemini C18、３０×４．６ｍｍ、３μｍ
グラジエント： Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＦＡ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ
９５：５(０分）〜０：１００(５．５分）〜０：１００(７．５分)
流速： １ｍＬ／分
方法Ｍ：
固定相： Column Gemini C18、３０×４．６ｍｍ、３μｍ
グラジエント： Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＦＡ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ
９５：５（０分）〜９５：５（１分）〜０：１００（９分）〜０：１００（１２分）
流速： １ｍＬ／分
方法Ｎ：
固定相： Column Acquity BEH C18、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
グラジエント： Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
９８：２（０分）〜０：１００（１．６分）〜０：１００（２．１分）〜９８：２（３分）
流速： １ｍＬ／分
Ｒｈｏキナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏキナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を以下のプロトコールに従って測定した。
活性ヒト組換えＲＯＣＫ ＩＩ（Ｎ−末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−ＩＩ残基１１−５５２）は、Upsate Ltd.社（Dundee、英国）から購入した。ペプチド基質、フルオレセイン−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨはJPT Peptide Technologies社（Berlin、ドイツ）から入手した。アデノシン−５′−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、Ｂｒｉｊ−３５及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）は、Sigma‐Aldrich社（Munich、ドイツ）から購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ及びＥＤＴＡはMerck Biosciences社（Darmstadt、ドイツ）から入手した。「完全」プロテアーゼ阻害剤は、Roche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）からのものであった。
試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び３％ＤＭＳＯ）中で適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫ ＩＩ酵素は、緩衝液２（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７.４、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中で１００ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを緩衝液２中で、それぞれ３μＭ及び１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物を、３８４ウェルの小容量マイクロタイタープレート（Greiner社（Bio‐One、Frickenhausen、ドイツ)）中で２μｌの希釈酵素と混合し、そしてペプチド基質とＡＴＰを含有する２μｌの溶液の添加によって酵素反応を開始した。３２℃で６０分インキュベーションした後、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.４、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２２７％のチップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc社（Hopkinton、ＭＡ））を含有する溶液（２０μｌ）の添加により反応を停止した。次いで基質ペプチドのリン酸化を、基本的にPommereau et al (J.Biomol. Screening 9 (5), 409-416, 2004)によって記述された通りCaliper 3000装置で検出した。分離条件は以下の通りである：圧力−１.３ｐｓｉ、上流電圧−１５６２Ｖ、下流電圧−５００Ｖ、試料シップ時間−２００ｍｓ。
陽性対照（化合物の代わりに緩衝液１）及び陰性対照（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレートで並列に作動させた。
以下の生成物／化合物を、上記実施例で得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いることによって上記のアッセイで試験し、以下の活性を測定した。
Figure 2010514721
得られた活性は、以下のようにＩＣ50の負の１０を底とする対数（ｐＩＣ50）で表示される。
＋： ｐＩＣ50 ≦ ３.０
＋＋： ３.０ ≦ ｐＩＣ50 ＜ ４.０
＋＋＋： ４.０ ≦ ｐＩＣ50 ＜ ５.０
＋＋＋＋： ５.０ ≦ ｐＩＣ50 ＜ ６.０
＋＋＋＋＋： ６.０ ≦ ｐＩＣ50

Claims (58)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010514721
     〔式中、
    Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
    Ｒ2は、
    Ｒ’；
    （Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    であり；
    又はＲ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基における少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
    又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミン環の別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒に第二の４〜８員環を形成し；
    Ｒ3は、
    Ｈ；
    ハロゲン；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    ＯＨ；
    Ｏ−Ｒ’’；
    ＮＨ2；
    ＮＨＲ’’；
    ＮＲ’’Ｒ’’；又は
    ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
    であり；
    Ｒ4は、
    Ｈ；
    ハロゲン；
    ヒドロキシ；
    ＣＮ；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    であり；
    Ｒ5は、
    Ｈ；
    ハロゲン；
    ＣＮ；
    ＮＯ2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
    Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    ＮＨ2；
    ＮＨ−Ｒ’；
    ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
    ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
    ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    であり；
    Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
    Ｈ；
    Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    であり；又は
    Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成し；
    Ｒ7は、
    Ｈ；
    ハロゲン；
    ＣＮ；
    ＮＯ2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
    Ｒ’；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    ＮＨ2；
    ＮＨ−Ｒ’；
    ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
    ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
    ＳＯ2−ＮＨ2；
    ＳＯ2−ＮＨＲ’；
    ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    であり；
    Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｎは、１、２、３又は４であり；
    ｍは、１、２、３、４又は５であり；
    ｒは、０、１又は２であり；そして
    Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p；Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
    ｐは、０、１、２、３又は４であり；
    ここで、
    Ｒ’は、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    であり；そして
    Ｒ’’は、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
    であり；そして
    ここで、Ｒx及びＲyは、互いに独立に
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
    であり；
    ここで、残基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換されても良く；
    ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
    ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で１回又はそれ以上置換され；
    ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン， ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；
    又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接して、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
    そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基では置換されなくてもよい〕；
    の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1はＨであり、式（ＩＩ）：
    Figure 2010514721
     で特徴付けられる化合物。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1はＯＨであり、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010514721
     で特徴付けられる化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1はＯＨであり、式（ＩＩＩ’）：
    Figure 2010514721
     で特徴付けられる化合物。
  5. Ｒ1がＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ3がＨ又はＮＨＲ’’である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ3がＨ；ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ3がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ8がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ8が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ8がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ4がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ5がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ5がＨである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ7がＨである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. ｍが２、３又は４である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. ｍが３である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ2は、
    Ｒ’；
    （Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    であり；
    又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
    又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成する；
    化合物。
  31. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ2は、
    Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    であり；
    又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
    又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成する；
    化合物。
  32. 請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ2は、
    Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；，
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    であり；
    又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成する；
    化合物。
  33. ｎが１、２又は３である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. ｎが１又は２であるである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. ｎが１である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. ｒが０又は１である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ6およびＲ6’は、互いに独立に
    Ｈ；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｒ’；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；又は
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
    であり；
    又はＲ6およびＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
    化合物。
  38. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
    Ｈ；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    であり；
    又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
    化合物。
  39. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；そして
    Ｒ6’は、
    Ｈ；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル：
    （Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ5−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    であり；又は
    Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
    化合物。
  40. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
    Ｒ6’は、
    Ｈ；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    であり；又は
    Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
    化合物。
  41. 請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
    Ｒ6’は、
    Ｈ；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
    であり；
    又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成する；
    化合物。
  42. Ｒ6はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ6はＨであり、そしてＲ6’はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ6及びＲ6’はＨである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. ｍは３であり、そしてＬはアミノシクロヘキサン環の３−位又は４−位に結合する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. ｍは３であり、そしてＬはアミノシクロヘキサン環の４−位に結合する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. ＬがＳ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. ＬがＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  49. ＬがＯ（ＣＨ2）pである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  50. ｐが０である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
    Ｒ2は、Ｒ’、（Ｃ7−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
    又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
    又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成し；
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
    Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環 又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
    Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
    又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し；
    Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
    Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍは、２、３又は４であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｒは、０、１又は２であり；
    Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（ＣＨ2）pであり；そして
    ｐは、０、１又は２である；
    化合物。
  52. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
    Ｒ2は、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
    又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
    又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成し；
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りであり；
    Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
    Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
    Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
    Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ｍは、２、３又は４であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｒは、０又は１であり；
    Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；そして
    ｐは、０又は１である；
    化合物。
  53. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
    Ｒ2は、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
    又はＲ2は、シクロアルキルアミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキルアミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そしてシクロアルキルアミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成し；
    Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
    Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
    Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−フェニルであり；
    Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
    Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    ｍは３であり；
    ｎは、１であり；
    ｒは、０又は１であり；そして
    Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである；
    化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
  54. 請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
    ６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（４−アミノ−４−ベンジル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（４−アミノメチル−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノメチル−４−（３−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノメチル−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノメチル−４−（４−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノメチル−４−（３，４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
    Ｃ−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−メチルアミン；
    のグループから選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
  55. 請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
    ６−（４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−４，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｃｉｓ−４−アリル−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｃｉｓ−１−アミノ−ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（５−アリル−５−アミノ−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−メトキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−（３−メトキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｔｒａｎｓ−４−ベンジルアミノ−４−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ７−クロロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピル−４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ７−クロロ−６−（４−シクロプロピル−４−エチルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［４−アミノ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［５−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［５−アミノ−５−（３−メトキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［５−アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロオクチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｃｉｓ−４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−［ｃｉｓ−４−アミノ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（（１Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（（１Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（（１Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イルオキシ）−４−ベンジル−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−（４−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
    ６−｛［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
    ６−｛［（３−ｅｘｏ）−３−アミノビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
    ６−｛［（３−ｅｎｄｏ，８−ｓｙｎ）−３−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；又は
    ６−｛［（３−ｅｎｄｏ，８−ａｎｔｉ）−３−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
    のグループから選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
  56. 請求項１〜５５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
  57. 請求項１〜５５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための使用。
  58. 請求項１〜５５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量、生理学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び／又は他の活性成分を含む薬剤。
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